UA124784C2 - Сполуки, які інгібують білок mcl-1 - Google Patents

Abstract

У даному документі передбачені інгібітори білка 1 клітин мієлоїдного лейкозу (Mcl-1), способи їх одержання, відповідні фармацевтичні композиції та способи їх застосування. Наприклад, у даному документі передбачені сполуки формули (I) , (I) або їхні стереоізомери та їхні фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки. Сполуки та композиції, передбачені в даному документі, можна застосовувати, наприклад, у лікуванні захворювань або станів, таких як рак.

Description

ко / є а п 7А

ВА. у НВА Кк , во ль ВА вс во в! ; во ві

ЗК Ух в'А / дос о

ВА в -- М 7 ВО» дос | ех ча а ДК (о) в ; () або їхні стереоізомери та їхні фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки. Сполуки та композиції, передбачені в даному документі, можна застосовувати, наприклад, у лікуванні захворювань або станів, таких як рак. ко / м

Го! еЕ

ВА. му що кА во

Її да во го 4 У Ге В

А

/ дос Од вс ш-- М 7 ВО» нас | ШЕ маЗ а ЖК ге) в? ()

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/479171, поданою 30 березня 2017 р., і попередньою заявкою на патент США Мо 62/479230, поданою 30 березня 2017 р., обидві з яких включено у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті та для всіх цілей, як якщо б вони повністю були викладені у даному документі.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Даний винахід стосується сполук, які інгібують білок 1 клітин мієлоїдного лейкозу (МеЇі-1, також скорочено МСІ-1, МОІ-1 або МС 1); способів лікування захворювань або станів, таких як рак, із застосуванням сполук і фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Однією спільною характеристикою раку людини є надекспресія МсІ-1. Надекспресія Меї1-1 попереджує піддавання ракових клітин запрограмованій загибелі клітин (апоптозу), даючи змогу клітинам виживати, незважаючи на великі генетичні пошкодження.

МсіІ-1 є представником сімейства білків Всі-2. Сімейство Всі-2 включає проапоптотичних представників (таких як ВАХ і ВАК), які під час активації утворюють гомоолігомер у зовнішній мітохондріальній мембрані, що зумовлює утворення пор і вихід вмісту мітохондрій, стадію при запуску апоптозу. Антиапоптотичні представники сімейства Всі-2 (такі як Всі-2, ВсіІ-ХІ. і МеїІ-1) блокують активність ВАХ і ВАК. Інші білки (такі як ВІЮ, ВІМ, ВІК ї ВАЮ) виявляють додаткові регуляторні функції.

Під час вивчення було показано, що інгібітори МсіІ-1 можуть бути застосовні для лікування видів раку. МСІ-1 надекспресується за багатьох видів раку. Див. ВегоиКпіїт еї аї. (2010) Маїшиге 463, 899-90. Ракові клітини, що містять ампліфікації, які оточують антиапоптотичні гени Меїі-1 і

Всі-2-І-1, залежать від експресії цих генів щодо виживання. ВегоиКпїт еї а. МсІ-1 являє собою відповідну мішень для повторної ініціації апоптозу в багатьох ракових клітинах. Див. 0. І е5зепе,

Р. Сгароїаг апа Р. СоІтап, Маї. Нем. Огид. Оівсом., 2008, 7, 989-1000; С. АКкКаші Сеїї. Мої. І їе Зсі.

Мо. 66, 2009 та Агіпиг М. Мапавеїїп ІІ, Кіспага М. Роре, Ехрепі Оріп. Тег. Тагдеїв (2007) 11(3):363- 373.

Нові композиції та способи одержання та складання інгібіторів МсіІ-1 були б корисними.

СТИСЛИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

Зо В одному аспекті даний винахід передбачає сполуку формули Ї,

Ге /

НА. му о шкі ТА (4 во ль ВА 1 в й в к / де у ї го ВА -- М 7 ВО» вс шк ра | -

Ів рак в (), її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С або М;

О являє собою О, 5, САУАДУВ або Маре;

М являє собою СЕМА, -С-0 або є відсутнім;

ВУХА та БУВ незалежно вибрані з Н, -С:-залкілу, -Сго-залкенілу, -Сг-залкінілу, галогену, -ОН або -О-С.-залкілу; р, представлений символом ------, являє собою одинарний або подвійний хімічний зв'язок, який може бути цис або транс;

АВ незалежно вибраний з Н, галогену, С.:-валкілгалогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, - (СнНгСНгО) ва, -5028Н2, -С(-0)На, -0(-0)ОН82 або -С(-О)МВаре;

В? вибраний з Н, галогену, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкілу, О-С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сч- валкенілену, -С1і-валкіл-О-Сі-валкілу, -«"СНаСНегО) На, -502Н82, -С(-0)На, -С(-0)0Н2а, -0ОС(-О) На, -

С(-О)МВере, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, або 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної, або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна або гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна (і гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505;

ВЗ вибраний з Н, -С:-валкілгалогену, -С1-валкілу, -Сгвалкенілу, -«СНаСНгО)Ваг, -С(-0)На, -

С(-Ф0О82 або -С(-О)МВаве; кожен з 28, 2гс, ІВя, ІН5, Не, ВД" та 28 незалежно вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -

Сі-валкілу, -0-С1-валкілу, -Сгвалкенілу, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -«"СНаСНгО) ваг, -502Н2, -(-О)На, -К(-00На, -00(-0)На, -С(-О0)МВаре, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно КЗ та КК" разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12- членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, додатково до атомів 5 та М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; і при цьому кільце може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА; де ВЗА вибраний з Н, галогену, -ОН, С.-вгалогеналкілу, С:-валкілу, О-С:-валкілу, Сговалкенілу, -

Сі-валкіл-О-Сівалкілу, -(СН»СНоО)нве, -5028Н2а, -0(-0)Н2, -5(-0)0Н8, -00(-0)82 або -

Коо) С(-О)МАере; кожен з ЕХ, 5А, ДА, ВД» та ВВА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену або -С.-валкілу;

А": та Р8А відсутні, якщо р являє собою подвійний хімічний зв'язок; альтернативно К" та КЗ разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12- членне кільце, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок;

АВ? незалежно вибраний з Н, ОН, -(-0), -Сівгалогеналкілу, -С:-валкілу, -С:-єалкенілену, - (СнНгСНгоО) ваг, -С(-0)8а, -С(-0)ОНа, -С(-О)МАаВе, -С:-валкіл-О-С:-валкілу, ціано, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12--ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна або гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, і при цьому циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505;

ВА незалежно вибраний з Н, -ОН, галогену, ціано, -Сі-єгалогеналкілу, -С:-валкілу, -С2-

Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -С1--алкенілену, -"СНаСНгО)пВа, -Р(--О0О)ОВгОНВЬ, -С5Н82, -С5(-0О) НУ, - зна, -5ОН2, -0502На2, -502На, -«СНаСНгО) СН», -(-0), -С(-0), -Ф(-0)На, -С(-0)0 82, -С(-О)МВеРе, -бно-Мвеве, -МАае, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -ОСи-валкілу, -0-С:-валкіл-О-С;:-валкілу, фенілу, 6-12- членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12--ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть містити подвійний зв'язок і можуть містити групу С-0О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-О або 505; де ВА не являє собою Н, якщо МУ є відсутнім; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи замісника, що являє собою ВХ, можуть бути незаміщеними або 60 заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К'о, незалежно вибраними з ОН,

галогену, -МАеВе, -Сі-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, -00(-0)Не, -С(-0)ОН:, 6-12-членної арильної, 6-12-ч-ленної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; альтернативно В" та КА разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12- членне кільце, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; альтернативно Р? та ВА разом із СО), М/ та С, з яким зв'язані МУ та СО, можуть утворювати 3- 12-ч-ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до СО), який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, що являють собою В";

А" незалежно вибраний з Н, -ОН, галогену, -С:-валкілу, -ОС:-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -С- валкіл-О-С:-валкілу, -С:івгалогеналкілу, -О-галогенс: валкілу, -50282, -СМ, -МА2ВУ, -С(-О)МА:НУ, -

Ф(-0у)Не, -ОС(-0)Н8е, -0(-0)0Нг, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати подвійний зв'язок, і де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50»; де Сті-валкіл, Сгвалкеніл, Сгвалкініл та -ОС:-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою В", В2, ВЗ, Вл, 85, Вб, В, Ве, ВУ, В, В", ВА, ВА, ВеА, ВА, ВВА, ДА ДВУА та ВУ, є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або 3 замісниками, що являють собою В", незалежно вибраними з ОН, -ОСі-валкілу, -С:і-валкіл-О-Сі-валкілу, галогену, -О-галогенСі-валкілу, -СМ, - мааве, -(Мвадьне), -О50»2Н2, -50282, -"СНаСНгО)СНз, -(-0), -0(-0), -С(-0)На, -0С(-О) На, - с(-ФоНна -С(-0)Ммнане, -О-5іваньве, -5БІНаВеНВе, -0-(3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл), 6-12- членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50»; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в будь-якому із замісників, що являють собою В, ВУ, В», Не, В,

ВВ, В, ВА, Во, А", ВИ: ВУ та ВУ, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою В", незалежно вибраними з ОН, галогену, -МА-НУ, -С:-валкілу, -

ОС: -валкілу, -Сі-валкіл-«ОН, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, С:-галогеналкілу, -О-галогенсС:-валкілу, - 5Огне, -СМ, -0(-0)МАеНУ, -0(-0)Н8е, -О0(-0)Не, -С(-0)ОНг, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-ч-ленної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи в В": містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в ВЗ або гетероциклоалкільна група в ВЗ можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-О або 505; де кожен з Ваг, Ве, В: та Во незалежно являє собою водень, ОН, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Со- валкініл, -С1-вєалкіл-«МА'Я8"я, -МАТЯАТЯ, -502815,. «СНаСНгоО) СН, -(-0), -Ф(-0)08, -ОС(-О)8"Я, - бо с(-Ф0О8, -Ф(-0О)МА В, -С: вгалогеналкіл, -О-галогенсС-валкіл, -С1-вєалкіл-О-С.і-валкіл, бензил,

феніл, -С1-валкіл-С(-О)ОН, -С1-валкіл-С(-0)-0-С.-валкіл, -Сі-валкілциклоалкіл, -б1- валкілгетероциклоалкіл, -С1-валкіл-6-10-членний арил, -С:1-валкіл-6-10-членний гетероарил, 6-12- членну арильну або гетероарильну, 5-12-членну спіроциклоалкільну або спірогетероциклоалкільну, або 3-12-членну циклоалкенільну, 3-12-членну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну, або 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна групи або -С- валкілгетероциклоалкільна група містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, і при цьому циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна групи в Не, Не, Не та ВО, або гетероциклоалкільна група, або -С:- валкілгетероциклоалкільна група можуть включати подвійний зв'язок і можуть містити групу

С-О, і спірогетероциклоалкіл або гетероциклоалкіл можуть включати 5-О або 505; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, циклоалкільна або гетероциклоалкільна групи в Не, В», В: та ВУ та гетероциклоалкільна група -С:-валкілгетероциклоалкільної групи в Не, Ве, В: та ВЗ можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою В", де кожен з В'" незалежно вибраний з Н, -ОН, -М-М-М, галогену, -С:-валкілу, -С1-єгалогеналкілу, -ОС:-валкілу, -

Сі-валкіл-О-С.і-валкілу, -С1- вгалогеналкілу, -О-галогенсСі-валкілу, фенілу, толілу, -С(-0)С:-валкілу, -б(-0)0-С.-валкілу, М(СНз)2 або -502-М(СНЗ)»2; та де п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.

В іншому аспекті даний винахід передбачає сполуку формули Г,

Ге / м взА--му о ВВА д'я (4 во ль роб

Ге в! /; ва в ва х ВА / о

ВА пох у; 7 о, ре Те ще

ЖК

(Ф,; ви (1, її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С або М;

О являє собою О або 5;

МУ являє собою СЕУМАДВУВ або СО;

Зо ВУХА та БУВ незалежно вибрані з Н, С.-залкілу, галогену, -«ОН або -О-С.залкілу; р, представлений символом ------, являє собою одинарний або подвійний хімічний зв'язок, який може бути цис або транс;

В' незалежно вибраний з Н, галогену, С.:-валкілгалогену, С:-валкілу, -«"СНаСНгО) Ва, -502Н58, -

Ф(-0)нВа, -С(-0)О82 або -С(-О)Ммваве;

В? вибраний з Н, галогену, -Сі-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С1- валкіл-О-Сі-валкілу, -««СНаСНгО) ваг, -502На2, -С(-0)На, -0(-0)0 На, -0С(-О)8а або -С(-О)МВаНе,

ВЗ незалежно вибраний з Н, -С:-валкілгалогену, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -«"СНаСНгО) Ва, -

Ф(-0)нВа, -С(-0)О82 або -С(-О)Ммваве; кожен з ВУ, В», Не, ДВ" та ЕК? незалежно вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -С:-валкілу,

-0-С..валкілу, -Сгвалкенілу, -С1-валкіл-О-С.і-валкілу, -«СНаСНгО) Ва, -502Н2, -С(/-0)8а, -С(-0)0 На, -00(-0)На, -С(-0)МНаВе, 6-12--ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно КЗ та К" разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12- членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, додатково до атомів 5 та М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; і при цьому кільце може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА;

ВЗА незалежно вибраний з Н, галогену, -ОН, Сі-вгалогеналкілу, С:-валкілу, О-С:-валкілу, Сео- валкенілу, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -СНаСНегО)аНе, -50282, -С(-0у)0Н2, -0(-03)0Н2, -0ОС(-О)НУ, -

С(-О)МАере; кожен з ЕХ, ІД5А, Де, ДА та ВА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену, -С:-валкілу;

А": та ЕХ відсутні, якщо 5 являє собою подвійний хімічний зв'язок;

АВ? незалежно вибраний з Н, -С:-вгалогеналкілу, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СнНгСНгО) ва, -С(-0)Ва, -С(-0)О На, -С(-О)МВаРВУ, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12- членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505;

Ко) ВА незалежно вибраний з Н, Сі-вгалогеналкілу, С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СНаСНгО) Ве, -50282, -С(-0)8На, -С(-0)082, -С(-0О)МВаВе, -МАеВе, -М-М-М, -Счі-валкіл-О-С1- валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи замісника, що являє собою ВХ, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою ВБ'о, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МАеВе, -Сі-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, -00(-0)На, -С(-0)ОН:, 6-12-членної арильної, 6-12-ч-ленної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно ЕР: та РА разом із О, УМ та С, з яким зв'язані УМ та О, можуть утворювати 3- 12-ч-ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до ОО, який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, що являють собою К';

А" незалежно вибраний з ОН, галогену, -МАеНУ, -С:-валкілу, -ОС:-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -С- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, во -00(-0)Не, -С(-0)0Не, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 6-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна група містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де -Сі-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою Е', В, ВУ, В", В», Не, В", Не, РУ,

ВО, В", А, ВА, Де, ІД7А, ДА та ЕХ, є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, що являють собою "2, незалежно вибраними з ОН, -ОС;:-валкілу, -С1і-валкіл-О-С.-валкілу, галогену, -

О-галогенс..валкілу, -СМ, -МАаре, -«"Мвавьвг) и, -502Н8, -СНаСНгО) СН, (-0), -С(-0), -С(-0)На, - оФ(-о)Ва, -(-Ф)0 На, -С(-О)Ммваве, -о-51Вавьне, -0О-(3-12-членний гетероциклоалкіл), фенілу, 6- 12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в будь-якому із замісників, що являють собою Кг, В", В», Не, В",

ВВ, Я, В'Є, А" та Кг, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К"З, незалежно вибраними з ОН, галогену, -С:-валкілу, -ОСи-валкілу, -С:-валкіл-

ОН, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, -О-галогенС:і-валкілу, -50282, -МА2НЯУ, -СМ, -

С(-О)МАеВЯ, -0(-0)8е, -О0(-0)На, -0(-0)0Не, -В(ОН)», 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна,

Зо спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де кожен з Ба, ВР, Де та БО незалежно являє собою Н, ОН, -С:і-валкіл, -Сі-валкеніл, -С2- валкініл, -С1-вєалкіл-МА'ЯАТЯ, МАЯ, -502874,. -«СНаСНгО)СНз, (-0), -С(-0318!Я, -0ОС(-0О)8У, -

С(-ФООВ8 -С(-0)МАА, Су вгалогеналкіл, -О-галогенСі-валкіл, -С:1-валкіл-О-Сі-валкіл, -04- валкіл-ОН, бензил, феніл, -С1-валкіл-3-12-членну гетероциклоалкільну, 6-12-ч-ленну арильну або гетероарильну, 5-12-ч-ленну спіроциклоалкільну або спірогетероциклоалкільну, 3-12-членну циклоалкенільну, 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну або 3-12-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи та гетероциклоалкільна група -С-- валкілгетероциклоалкільної групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи -Сі-валкілгетероциклоалкільної групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи -

С:-валкілгетероциклоалкільних груп в Ка, В», Ве та КО можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К'", незалежно вибраними з Н, ОН, -

М-М-АМ, галогену, -Сі-валкілу, -ОСі-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, -О-галогенсС:-валкілу, фенілу, толілу, -С(О)С:-валкілу, -С(О)ОСН», 5О2-фенілу або -502-М(СНЗз)»; та при цьому п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.

В іншому аспекті сполука формули ! характеризується формулою ІГа,

Ге

ВА о сі / во

Ге (6)

М луВо»

М

Н о (Га), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

В іншому аспекті даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з будь-яким із варіантів здійснення або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

В іншому аспекті даного винаходу передбачено спосіб лікування раку. Такі способи включають введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких таких способах рак являє собою гемобластоз. У деяких таких способах рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. У деяких інших таких способах рак являє собою множинну мієлому. У деяких інших таких способах рак являє собою гострий мієлогенний лейкоз. У деяких інших таких способах рак являє собою неходжкінську лімфому. В іншому аспекті спосіб додатково включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості додаткової фармацевтично активної сполуки. Наприклад, у деяких таких способах додаткова фармацевтично активна сполука являє собою карфілзоміб. В інших: додаткова фармацевтично активна сполука являє собою венетоклакс. У ще одних таких способах додаткова фармацевтично активна сполука являє собою цитарабін.

Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, застосовувані в даному документі, мають те саме значення, яке зазвичай розуміє звичайний фахівець у даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. У даному документі описані способи та матеріали для застосування в даному винаході; можна також застосовувати інші придатні способи та матеріали, відомі з рівня техніки. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними та не призначені для обмеження. Усі публікації, заявки на патенти, патенти, послідовності, значення в базі даних та інші посилання, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті. У разі протиріччя даний опис, включаючи визначення, буде мати переважну

Зо силу.

Інші ознаки та переваги даного винаходу стануть очевидними з наступного докладного опису та фігур та з формули винаходу.

СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

На фігурі 1 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 1 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі 2 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 2 та прикладу З відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі З продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 4 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі 4 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 10 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі 5 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 11 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі 6 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 13 та прикладу 14 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

На фігурі 7 продемонстрована переважаюча ефективність іп мімо прикладу 18 відносно еталонної сполуки 1 у моделі дослідження РО щодо пухлини. Обидві сполуки вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини

ОРМ-2 І пс.

На фігурі 8 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 1 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

На фігурі 9 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 4 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

На фігурі 10 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 10 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

Зо На фігурі 11 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 11 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

На фігурі 12 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 13 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

На фігурі 13 продемонстрована ефективність іп мімо прикладу 18 у ксенотрансплантатній моделі ефективності з використанням ОРМ-2. Приклад 1 вводили перорально самицям безтимусних мишей, що не мають волосся, яким інокулювали клітини ОРМ-2 І ис.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Символ "-" представляє ковалентний зв'язок, а також може застосовуватися в радикальній групі для позначення точки приєднання до іншої групи. У хімічних структурах символ "-" зазвичай застосовується для представлення метильної групи в молекулі.

Під час використання в даному документі передбачається, що хімічні структури, які містять один або декілька стереоцентрів, зображених із переривчастими та жирними зв'язками (тобто чача ота -)», позначають абсолютну стереохімію стереоцентру(-ів), наявного(-их) у хімічній структурі. Під час використання в даному документі зв'язки, символічно позначені простою лінією, не вказують на стереоконфігурацію. Якщо не вказано інше в протилежному сенсі, хімічні структури, що включають один або декілька стереоцентрів, які проілюстровані в даному документі без зазначення абсолютної або відносної стереохімії, охоплюють усі можливі стереоізомерні форми сполуки (наприклад, діастереомери, енантіомери) та їх суміші. Структури з однією жирною або переривчастою лінією та щонайменше однією додатковою простою лінією охоплюють сукупності окремих енантіомерів з усіх можливих діастереомерів.

Використовуваний у даному документі термін "приблизно" призначений для врахування змін, які виникають через експериментальну помилку. Вважається, що всі вимірювання, вказані в даному документі, модифіковані терміном "приблизно", незалежно від того, чи застосовується термін явно або ні, якщо в контексті явно не вказано інше. У контексті даного документа форми іменника однини також позначають форми множини, якщо в контексті явно не вказано інше.

Термін "алкіл" означає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг. Ілюстративні приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, бо втор-бутил, пентил і гексил. Типові алкільні групи являють собою алкільні групи, що містять від

1 до 8 атомів вуглецю, при цьому ці групи зазвичай представлені у вигляді С:-валкілу.

Передбачається, що термін "сполука", використовуваний у даному документі, включає всі стереоїзомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи зображених структур.

Передбачається, що сполуки в даному документі, ідентифіковані за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не вказано інше.

Усі сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, гідрати та сольвати).

Термін "циклоалкіл" означає циклічний, неароматичний вуглеводень. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Циклоалкільна група може містити один або декілька подвійних зв'язків.

Ілюстративні приклади циклоалкільних груп, які містять подвійні зв'язки, включають циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл і циклобутадієніл. Звичайні циклоалкільні групи являють собою Сз-вциклоалкільні групи.

Термін "допоміжна речовина", використовуваний у даному документі, означає будь-які фармацевтично прийнятну добавку, носій, розріджувач, допоміжний засіб або інший інгредієнт, відмінні від активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ), які зазвичай включають для складання та/або введення пацієнту. Напароок ої Рпагтасешіса! Ехсіріепі5, 5 Еайіоп, В.С.

Вожше, Р.У. ЗпезКеу та 5.С. Омеп, еайог5, РІаптасешіса! Ргеб55, 2005, НагавраскК, 928, 0853696187.

Вважається, що терміни "наприклад" і "такий як" та їхні граматичні еквіваленти відповідають фразі "і без обмеження", якщо явно не вказано інше.

Термін "галоген" або "галогено" означає ЕН, СІ, Вг або І.

Термін "пацієнт" означає суб'єктів, у тому числі тварин, таких як собаки, кішки, корови, коні, вівці та люди. Конкретними пацієнтами є ссавці. Термін "пацієнт" включає самців і самиць.

Термін "пацієнт, який потребує" означає пацієнта, у якого наявне одне або декілька захворювань або станів, в яких бере участь білок Мсі-1, таких як види раку, або є ризик їхнього виникнення. Ідентифікація пацієнта, який потребує, може залежати від рішення суб'єкта або фахівця в галузі охорони здоров'я та може бути суб'єктивною (наприклад, здійснюватися згідно з думкою) або об'єктивною (наприклад, вимірюватися за допомогою тесту або діагностичного

Зо способу).

Фрази "парентеральне введення" та "введений парентерально", застосовувані в даному документі, означають способи введення, відмінні від ентерального та місцевого введення, зазвичай за допомогою ін'єкції, і включають без обмеження внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньокапсульну, внутрішньоочну, внутрішньосерцеву, інтрадермальну, внутрішньочеревинну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну та інтрастернальну ін'єкцію та інфузію.

Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції можуть передбачати фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії та стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або середовищ-носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин тощо), їх придатні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) та ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом застосування покриття, такого як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у разі дисперсій і шляхом застосування поверхнево-активних речовин.

Термін "фармацевтично прийнятний" під час використання в даному документі стосується тих лігандів, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які в межах зваженого медичного рішення є придатними для введення пацієнту, співвідносяться з прийнятним співвідношенням користь/ризик.

Фраза "фармацевтично прийнятний носій", використовувана в даному документі, означає фармацевтично прийнятні матеріал, композицію або середовище-носій, таке як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулювальний матеріал. Використовуваний у даному документі вираз "фармацевтично прийнятний носій" включає буфер, стерильну воду для ін'єкцій, розчинники, дисперсійне середовище, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, що сповільнюють абсорбцію, тощо, сумісні з фармацевтичним уведенням. Кожен носій має бути "прийнятним" щодо сумісності з іншими інгредієнтами складу та не завдавати шкоди пацієнту. Деякі приклади матеріалів, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають (1) цукри, такі як бо лактоза, глюкоза та сахароза; (2) види крохмалю, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та заміщений або незаміщений В-циклодекстрин; (3) целюлозу та її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза й ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні речовини, такі як масло какао та види воску для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовникова олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) естери, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні засоби, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатно-буферні розчини та (21) інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані у фармацевтичних складах. У деяких пунктах формули винаходу фармацевтичні композиції, передбачені в даному документі, є непірогенними, тобто не викликають значних підвищень температури під час введення пацієнту.

Термін "фФармацевтично прийнятна сіль" стосується порівняно нетоксичних солей сполуки, передбаченої в даному документі, що являють собою солі приєднання неорганічних та органічних кислот. Такі солі можуть бути одержані іп 5йи під час кінцевого виділення та очищення сполуки, передбаченої в даному документі, або за допомогою окремого здійснення реакції сполуки у формі її вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою та виділення одержаної у такий спосіб солі. Ілюстративні солі включають солі, що являють собою гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобіонат, лаурилсульфонат і солі амінокислот тощо. (Див., наприклад, Вегде еї аї. (1977) "Рпаптасешіса! Зав", У). Ріапт. Зсі. 66: 1-19).

Фрази "системне введення", "введений системно", "периферичне введення" та "введений периферично", використовувані в даному документі, означають введення ліганду, лікарського засобу або іншого матеріалу інакше, ніж безпосередньо в центральну нервову систему, у результаті чого вони потрапляють у систему пацієнта та, отже, піддаються метаболізму та іншим подібним процесам, наприклад підшкірне введення.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка забезпечує

Зо зменшення тяжкості, полегшення або усунення одного або декількох симптомів конкретного захворювання або стану або попередження або затримку виникнення одного або декількох симптомів конкретного захворювання або стану.

Терміни "лікування", "лікувати" або "здійснення лікування" тощо включають попереджувальне (наприклад, профілактичне) та паліативне лікування.

ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ А

Варіанти здійснення, перераховані нижче, представлені в пронумерованій формі для зручності та для легкості та чіткості посилання у разі посилання на сукупність варіантів здійснення.

У першому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку формули Г,

Ге / м взА--му о ВВА д'я (4 во ль роб

Ге в! /; ва в ва х ВА / о

ВА пох у; 7 о, ре Те ще

ЖК

(Ф,;

В (1, її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С або М;

О являє собою О або 5;

МУ являє собою СЕУМАДВУВ або СО;

ВУХА та БУВ незалежно вибрані з Н, С.-залкілу, галогену, -«ОН або -О-С.залкілу; р, представлений символом ------, являє собою одинарний або подвійний хімічний зв'язок, який може бути цис або транс;

В' незалежно вибраний з Н, галогену, С.:-валкілгалогену, С:-валкілу, -«"СНаСНгО) Ва, -502Н58, -

Ф(-0)нВа, -С(-0)О82 або -С(-О)Ммваве;

В? вибраний з Н, галогену, -Сі-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С1- валкіл-О-С.і-валкілу, -"СНаСНгО) Ва, -502На, -С(-0)Ва, -С(-0)ОНа, -0С(-О) Ва або -С(-О)МАаРе,

ВЗ незалежно вибраний з Н, -С:і-валкілгалогену, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -«"СНаСНгО) Ва, -

Ф(-0)на, -Ф(-0)ОВ82 або -С(-О)МВее; кожен з ВУ, В», Не, ДВ" та ЕК? незалежно вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -0-С..валкілу, -Сгвалкенілу, -С1-валкіл-О-С.і-валкілу, -«СНаСНгО) Ваг, -502Н2, -С(-0)82а, -С(-0)0 На, -0О0(-0)На, -С(-0О)МНеВ», 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно ЕКЗ та Б" разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12- членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, додатково до атомів 5 та М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; і при цьому кільце може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА;

ВЗА незалежно вибраний з Н, галогену, -ОН, Сі-вгалогеналкілу, С:-валкілу, О-С:-валкілу, Сео- валкенілу, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -СНаСНегО)аНе, -502828, -С(-0у)На, -0(-03)0На, -0ОС(-О)НУ, -

Ф(-о)мнаве; кожен з ВА, ІВ5А, ДВА, ДА та ВВА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену, -С:-валкілу;

А": та Р8А відсутні, якщо р являє собою подвійний хімічний зв'язок;

В? незалежно вибраний з Н, -С:-вгалогеналкілу, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СнНгСНгО) ва, -С(-0)Ва, -С(-0)О На, -С(-О)МВаРВУ, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-

членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ьо, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505;

ВА незалежно вибраний з Н, Сі-вгалогеналкілу, С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СНгСНгоО) вва, -502н2, -С(-0)На, -С(-0)0На, -С(-О)МмНане, -МАаве, -М-М-М, -С:-валкіл-О-С1- валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50»; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи замісника, що являє собою ВХ, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою Ко, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МАеВе, -Сі-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, -00(-0)На, -С(-0)0ОН:, 6-12-членної арильної, 6-12-ч-ленної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та

Зо гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно ЕР: та РА разом із О, УМ та С, з яким зв'язані УМ та О, можуть утворювати 3- 12-ч-ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до ОО, який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, що являють собою К';

А" незалежно вибраний з ОН, галогену, -МАеНУ, -С:-валкілу, -ОС:-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -С- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, -00б(-0)Не, -С(-0)0Не, 6-12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 6-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна група містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; де -С:і-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою ЕК", Ве, ВЗ, Ви, А», Не, В", НВ, ВУ,

ВО, В", А, ВА, Де, ІД7А, ДА та ЕХ, є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, що являють собою "2, незалежно вибраними з ОН, -ОС;:-валкілу, -С1і-валкіл-О-С.-валкілу, галогену, -

О-галогенс -валкілу, -СМ, -МАаве, -««Ммвавеве) я, -50282, -"СНаСНгО)пСН»з, (-0), -Ф(-0), -Ф(-0) На, -

ОоФф(-0)Ва, - (-0)0На, -С(-О)МВеНе, -О-5івавене, -0-(3-12-членний гетероциклоалкіл), фенілу, 6- 12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та 60 спірогетероциклоалкільна групи в будь-якому із замісників, що являють собою К2, ВУ, В», Не, В,

ВВ, Я, В'Є, А" та Кг, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К"З, незалежно вибраними з ОН, галогену, -С:-валкілу, -ОСи-валкілу, -С:-валкіл-

ОН, -С.-валкіл-О-С:і-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, -О-галогенС:-валкілу, -502182, -МАеНЯ, -СМ, -

С(-О)МАеВЯ, -0(-0)8е, -О0(-0)На, -0(-0)0Не, -В(ОН)», 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де кожен з Ба, ВР, Де та БО незалежно являє собою Н, ОН, -С:і-валкіл, -Сі-валкеніл, -С2- валкініл, -С1-вєалкіл-МА'ЯАТЯ, МАЯ, -502874,. -«СНаСНгО)СНз, (-0), -С(-0318!Я, -0ОС(-0О)8У, -

Ф(-ФОВя -С(-0О)МАВЯ, Су вгалогеналкіл, -О-галогенсС:-валкіл, -С:-валкіл-О-С:-валкіл, -Сч- валкіл-ОН, бензил, феніл, -С1-валкіл-3-12-членну гетероциклоалкільну, 6-12-ч-ленну арильну або гетероарильну, 5-12-ч-ленну спіроциклоалкільну або спірогетероциклоалкільну, 3-12-членну циклоалкенільну, 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну або 3-12-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи та гетероциклоалкільна група -С- валкілгетероциклоалкільної групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи -Сі-валкілгетероциклоалкільної групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи -

С:-валкілгетероциклоалкільних груп в Ка, В», Ве та КО можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К'", незалежно вибраними з Н, ОН, -

Ко) М-М-АМ, галогену, -Сі-валкілу, -ОСі-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, -О-галогенсС:-валкілу, фенілу, толілу, -С(О)С:-валкілу, -С(О)ОСН», 5О2-фенілу або -502-М(СНЗз)»; та при цьому п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4. 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука формули ГІ характеризується формулою Га,

Ге / 7 о н тА

А в -М ВВА й 6

Х Кк

Йь вбА во 1 4 в. // ва Кк

Уа: вах о) ВА -- М 7 8О» ех Ме ; ве (га), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

З. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 2 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 5 являє собою подвійний зв'язок. 4. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 2 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де р являє собою одинарний зв'язок. 5. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С. б. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою М. 7. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-6 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де о являє собою 0. 8. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-6 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де являє собою 5. 9. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де М/ являє собою С-0О. 10. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де М/ являє собою СЕМАДУВ, 11. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-8 та 10 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де як ВУХ, так і БУВ являють собою Н. 12. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-11 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е'

Зо являє собою галоген. 13. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-12 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК" являє собою СІ. 14. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КК? являє собою Н. 15. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-14 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВЗ являє собою Н або -С.-валкіл. 16. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ являє собою -СН»з. 17. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ являє собою Н. 18. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-17 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" незалежно вибраний з Н, -Сівалкілу, -Сі-валкілгалогену, -С:-валкіл-О-Сівалкілу або - (СНгСНгО) Ве, де -С:-валкіл є незаміщеним або заміщеним -ОН, (50), фенілом, -0О-5182В2НУ, -

МеВ, 3-12--ленним циклоалкілом або 3-12--ленним моноциклічним або біциклічним гетероциклоалкілом, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5. 19. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де В" являє собою Н. 20. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" являє собою -Сі-валкіл. 21. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або 20 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" 60 являє собою -СНз.

22. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" являє собою -Сі-валкіл-О-С:-валкіл. 23. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або 22 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВК" являє собою -СНаСНгОС На. 24. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де В" являє собою -С:-валкіл-ОН. 25. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" являє собою -Сі-валкіл-:0. 26. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В" являє собою -Сі-валкіл-феніл. 27. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де В" являє собою -С1-валкіл-О-БІВа ВНУ. 28. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВК" являє собою -С:-валкіл-МВаге. 29. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" являє собою -С.і-валкіл-Сз-Сециклоалкіл. 30. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В" являє собою -С.-валкіл-Сз-Сіогетероциклоалкіл, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 31. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її

Зо фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВК" де он являє собою . 32. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕЕ" я являє собою . 33. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" (в) ! Я гон я я Р джко незалежно вибраний із -СНз, -СНаСНгОСснН», ,; , , он а р-к

ОК 5, и им о лк з - на М у / що; кл Ед о або . 34. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-14 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ та

В? разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-12-членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний із М, О або 5, додатково до атомів 5 та М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; і при цьому додатково кільце заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА, 35. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-14 або 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ та

В? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 000 для о--З5 / и,

Зб. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-35 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕК» являє собою Н або -С.-валкіл. 37. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-36 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ко являє собою -СН»з. 38. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-36 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК? являє собою Н. 39. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-38 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Б5 являє собою Н або -С:-валкіл. 40. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-38 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ке являє собою -СН»з. 41. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-38 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ке являє собою Н. 42. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-41 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де кожен з

ВХ, ВА, ех, ДА та ВА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену або -С: валкілу. 43. Сполука згідно з варіантом здійснення 42 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де кожен з ВА, ВА, ДА,

ВА": та ВА являє собою Н. 44. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 4-43 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де як ВХ, такі КА являють собою Н. 45. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-44 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де як В, так і КУ являють собою Н. 46. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-45 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУ незалежно вибраний з Н, -С:і-валкілу, -Совалкенілу, або -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, або -С- вгалогеналкілу. 47. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кк? являє собою Н. 48. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кк? являє собою -СН»з. 49. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КК? являє собою -СНеСН». 50. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Б? являє собою -СН.СН(СН З)». 51. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кк? являє собою -СНаСНгОС На. 52. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-46 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кк? являє собою -СЕз.

53. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-52 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де НА вибраний з Н, Сі-вєгалогеналкілу, Сі-валкілу, -Сгвалкеніл-(«СН»СНгО)Нг, -502182, -С(-0)НУе, - с(-Ф)онНа, -С(-О)Мвеве, -МАВеве, -М-М-М, -С1-валкіл-О-С.-валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12- членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12- членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 54. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою -Сі-валкіл. 55. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою -С(-О) а. 56. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВА являє собою 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 57. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 58. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53, 56 або 57 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 3-12- членна моноциклічна гетероциклоалкільна група ВА може бути незаміщеною або заміщеною 1,

Ко) 2, З або 4 замісниками, що являють собою В'с, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МА-ВУ, -

Сі-валкілу, -Се-Свалкенілу, -Сг-Свалкінілу, -ОСи-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -С:-валкіл-О-С:-валкілу, С- вгалогеналкілу, -О-галогенС:-валкілу, -502Н2, -СМ, -0(-0)МАеНЯ, -0(-0)Не, -00(-0)Н2, - с(-ФОне, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна або гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 59. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-58 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 1, 2, З або 4 замісники, що являють собою К'о, незалежно вибрані з -Сі-валкілу або 3-12-членної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 60. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-59 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко являє собою -Сі-валкіл. 61. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-59 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де Во являє собою 3-12-ч-ленну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 62. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою 5-12-ч-ленну біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 63. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-52 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА незалежно вибраний з -М-М-М, (516)

дж

М «д, ж хи юю оо чо у о ож ик ю о Зо55

Х, х и ; го на, о Ух У

Ма, о йх й ; / они лошн іє щи; Ий- х х но о лм

ОВ Ах

Нв но - -0 я-- я ме Ж о о М 0 со і у до» Си , р /т ія М р я, оно оно пр

Село нос нос» дм Зк он о со СОх вчи жи я сосют Оуя ах 9 | У і до) | до; о кн нО ве

Мо М м о є) зу овоч а;

У ю І

ОО аа рда са т-е- ГІ

МК ж о М т дк Р ож шов р А сон би о и од

І жов лом яна б Ук

Кая й 8 я Же о

ОД ту ие і дм хе

Ж оч о ко тк У оч ву оо) хх о он нн о ово,

Ж | шк нов ков но що вчи СУ те СХ

Ша о м о ше М Ми Так

М ра М Тк ня Сх мае т я о лег т во Я доля 7 - З ох ме у о мово в) шк 7 го Су с о опт ке | і о У 8) С з, од Й ду пд)

У з й | ок я о і

У й) Кут ух - пл о о ж Ко й яко збе Ух ван | си М жи ож

А , 5: | ни у : Ше тА ка тон, С як / | Е:925

- т 7 жк С сожичи У 2 аа ше Кс ще о що з з ів; з з з

І а ут Шк 19) ; ХХ и жерух - Їж о з з о з з /х Шк й М М Ів ч кн. Зк Кир ке гХ

Її ж кі що; ще, з о з о з Н з Н з

Ж я ох у х пово анозиоо о ОЇ о о ит пуття Кутя У о щу Ж г з з о з ки х

Мн

Су» у «о (в) ; або М . 64. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-45 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В?" та

ВА разом із 0, МУ та С, з яким зв'язані М/ та О, утворюють 3-12--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до С), вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-0О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або 3 замісниками, що являють собою В". 65. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-45 та 64 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В?" та

ВА разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють структуру, вибрану із:

А у о ; - )

І Та Ба мн Х, й у; : х- 7 Ж ак ще - о / млллл ш-я ,о се ; пу си лу ;

ра ДО Ї о

А

Ж о

Й

М - М " її М () " у Ян

Ге) с о б (є) М же ? 7 ж й й км Н і. ве Н ве Н й вх Н ве Н т че (в

АЙ

/ З (в) щк або пк вх . 66. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-9, 12-52 або 64 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де якщо б

М являє собою С-0О, то ВА являє собою / . 67. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-11 або 14-66 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В' являє собою Н. 68. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука формули ГІ характеризується формулою ІГ,

Ге ве о

СІ /4 в? ві (е,;

М Те) 2 м

Н о (7, або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 69. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 68, де сполука формули ! характеризується формулою ІГа,

Ге

ВА о сі / во

Ге (6)

М 80» м

Н

) ва о (Га), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 70. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68 або 69 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" незалежно вибраний з Н, -Сівалкілу, -Сі-валкілгалогену, -С:-валкіл-О-Сівалкілу або - (СНгСНгО) Ве, де -С:-валкіл є незаміщеним або заміщеним -ОН, (50), фенілом, -0О-5182В2НУ, -

МеВ, 3-12--ленним циклоалкілом або 3-12--ленним моноциклічним або біциклічним гетероциклоалкілом, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5. 71. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-69 або 70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В являє собою -СН»з. 72. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-69 або 70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К" являє собою -СНа.СНгОСН. 73. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-71 або 72 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко являє собою Н або -С.-валкіл. 74. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-71 або 72 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ? являє собою -СН»з. 75. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-71 або 72 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ? являє собою Н. 76. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-74 або 75 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ке являє собою Н або -С.-валкіл. 71. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-75 або 76 або її стереоізомер,

Зо її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ко являє собою -СН»з. 78. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-75 або 76 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ко являє собою Н. 79. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-77 або 78 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? незалежно вибраний з НН, -Сівгалогеналкілу, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СнНгСНгО) ва, -С(-0)Ва, -С(-0)О На, -С(-О)МВаРУ, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12- членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна,

спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 80. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-78 або 79 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? являє собою -СН»з. 81. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-78 або 79 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де КУ являє собою -СНеСН. 82. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-80 або 81 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУА незалежно вибраний з Н, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкініл-(СНаСНгО) а, - 50282, -(-0)Ва, -С(-0)ОНВае, -С(-О)МвВаве, -МАгВе, -М-МА-М, -Сч-валкіл-О-С.-валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 83. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-81 або 82 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВА являє собою -Сі-валкіл. 84. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-81 або 82 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БРА являє собою -С(-О) а.

Ко) 85. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-81 або 82 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БРА являє собою 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 86. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВА являє собою 3-12-ч-ленну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 87. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85-86 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де 3-12-ч-ленна моноциклічна гетероциклоалкільна група БА може бути незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою В'О, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МВ2ВУ, -С.-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -ОС:-валкілу, -Сч- валкіл-ОН, -Сі-валкіл-О-С:і-валкілу, Сі-галогеналкілу, -О-галогенСі-валкілу, -502І82, -СОМ, - сС(-О)МАенЯ, -б(-0)Не, -00(-0)На, -0(-0)0Не, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-ч-ленної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 88. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85-86 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 1, 2, З або 4 замісники, що являють собою Ко, незалежно вибрані з -С1- валкілу або 3-12-ч-ленної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 89. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85-88 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її 60 стереоізомеру, де КЗ? являє собою -С:-валкіл.

90. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85-88 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К'? являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 91. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 68-82 або 85 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БРА являє собою 5-12-членну біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 92. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 68-82 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВА незалежно вибраний із:

С ня о щ ле -жтроте (7-Х М

З г м х З. або . 93. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука формули ! характеризується формулою ПП"

Ге

ВА о

СІ во

Ге (6)

М о 2 м

Н

9) (ІЗ, або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК", В», В? та РА визначені вище. 94. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, 2 або 93, де сполука формули ! характеризується формулою ІІГа,

Ге

ВА о

СІ во

Ге (6)

М 80» м

Н

) ва 9) (Нга), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 95. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-94 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" незалежно вибраний з Н, -Сівалкілу, -Сі-валкілгалогену, -С:-валкіл-О-Сівалкілу або - (СНгСНгО) Ве, де -С:-валкіл є незаміщеним або заміщений -ОН, -(50), фенілом, -О-5182ВНУ, -

МеВ, 3-12--ленним циклоалкілом або 3-12--ленним моноциклічним або біциклічним гетероциклоалкілом, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5. 96. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-95 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де В" являє собою -СН»з. 97. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-95 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КК" являє собою -СНа.СНгОСН. 98. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-97 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ко являє собою Н або -С.-валкіл. 99. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-98 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕЕ» являє собою -СН»з. 100. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-98 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕЕ» являє собою Н. 101. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-100 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ке являє собою Н або -С.-валкіл. 102. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-101 або її стереоізомер, її

Зо фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко являє собою -СН»з. 103. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-101 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Б5 являє собою Н. 104. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-103 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Б? незалежно вибраний з НН, -Сівгалогеналкілу, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СнНгСНгО) ва, -С(-0)Ва, -С(-0)О На, -С(-О)МВаРВУ, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12- членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна,

спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 105. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-104 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Б? являє собою -СН»з. 106. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-104 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУ являє собою -СНеСН. 107. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-104 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де К? являє собою -Н. 108. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-107 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА незалежно вибраний з Н, С|і-вгалогеналкілу, Сі-валкілу, -Сгвалкеніл-"СНаСНгО)нНе, -50288, -

Фб(-0)на, -(-0)0На, -0(-0)МНаВе, -МВаВе, -М-М-М, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-10-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12--ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 109. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-108 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою -Сі-валкіл.

Ко) 110. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-108 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою -С(-О) На. 111. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-108 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 112. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 або 111 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУА являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 113. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 або 112 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 3-12--ленна моноциклічна гетероциклоалкільна група БА може бути незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К'9, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МА2НУ, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -ОСі-валкілу, -С1- валкіл-ОН, -С:-валкіл-О-С:і-валкілу, Сі-єгалогеналкілу, -О-галогенСі-валкілу, -502Нс, -СМ, - сС(-О)МАенЯ, -б(-0)Не, -00(-0)На, -0(-0)0Не, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 114. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 або 112-113 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 1, 2, З або 4 замісники, що являють собою К'о, незалежно вибрані з -С1- валкілу або 3-12-ч-ленної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільна 60 група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5.

115. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 та 112-114 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КО являє собою -С: -валкіл. 116. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 або 112-113 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К'? являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 117. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 93-108 або 111 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУА являє собою 5-12-членну біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 118. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 93-108 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА незалежно вибраний із: 7

АС титр /-К що х 5 або . 119. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука формули ГІ характеризується формулою ІМ, / ве о

СІ 4

Ге ві в)

М М 5О 2 в м

Н о (М, або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК", В», В? та РА визначені вище. 120. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, 2 або 119, де сполука формули ! характеризується формулою Ма,

Ге

ВА о сі / во

Ге (6)

М М 50»

Ж м

Н

Ж ЙО о (Ма), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 121. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-120 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де БК незалежно вибраний з Н, -Сівалкілу, -Сі-валкілгалогену, -С:-валкіл-О-Сівалкілу або - (СНгСНгО) Ве, де -С:-валкіл є незаміщеним або заміщений -ОН, -(50), фенілом, -О-5182ВНУ, -

МеВ, 3-12--ленним циклоалкілом або 3-12--ленним моноциклічним або біциклічним гетероциклоалкілом, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5. 122. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-121 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В" являє собою -СН»з. 123. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-121 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" являє собою -СНа.СНгОСН. 124. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-123 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко являє собою Н або -С.-валкіл. 125. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-124 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ? являє собою -СН»з. 126. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-125 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ? являє собою Н. 127. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-126 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де Ке являє собою Н або -С.-валкіл. 128. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-127 або її стереоіїзомер,

Зо її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кб являє собою -СН»з. 129. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-127 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ко являє собою Н. 130. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-129 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? незалежно вибраний з Н, -С:-вгалогеналкілу, -Сі-валкілу, -Сг-вгалкенілу, -««СНаСНегО) піна, -С(-0)На, -в(-0)Она, -С(-О)МАаНе, -С.:-валкіл-О-С.-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5- 12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та

Зо гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 50». 131. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-130 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? являє собою -СН»з. 132. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-130 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУ являє собою -СНеСН». 133. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-132 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУА незалежно вибраний з Н, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкілу, -Сгвалкеніл-"СНаСНгО)нНе, -50288, -

Фб(-0)на, -0(-0)0Н2а, -С(-0)МмНанвь, -МНань, -М-М-М, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна група містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 134. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-133 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУА являє собою -Сі-валкіл. 135. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-113 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БРА являє собою -С(-О) а. 136. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2 або 119-133 або її стереоіїзомер,

Зо її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою 3-12--ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5. 137. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУА являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 138. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136-137 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де 3-12-ч-ленна моноциклічна гетероциклоалкільна група БРА може бути незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою В'О, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МВ2ВУ, -С.-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -ОС:-валкілу, -Сч- валкіл-ОН, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, -О-галогенСівалкілу, -502Н2, -СМ, - сС(-О)МАенЯ, -б(-0)Не, -00(-0)На, -0(-0)0Не, 6-12-членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 50». 139. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136-138 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 1, 2, З або 4 замісники, що являють собою КО, незалежно вибрані з -С1- валкілу або 3-12-ч-ленної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 140. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136-139 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ? являє собою -С:-валкіл. 60 141. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136-139 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де К'? являє собою 3-12-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5. 142. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 2, 119-133 або 136 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БА являє собою 5-12-членну біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О або М. 143. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 68-70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де БРА незалежно вибраний із:

С ни о 00 щ ле жиру (7-Х М - МІ , С мА , 8- чи , , а лм

М

М г м ах Мак 5

М

; ня або . 144. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука вибрана з:

Се іа о Км рн Іф сі 4 Ке/щ

М о о сі

М 87 (9)

МС хво

Й ів ; її но

ЗМ о . о М ля СЛ

См «ОМе

Ме сі --щ--Ш щ сі о о о М 82

М /82о х ув із

Х ць А о х о ; 1

АЖ жи

С м См

Ме «ОБ 7 в, Й дО, (Ф)

М ї /82О М м/329

Й (о) ; о ;

Фе А г,он Ам а ОМе о Ге й й м/Я7о о о є но м м о ; К но «ХМ о

АХ С

М М

Же сі 4

Ге й о -О 9 о ут

М 87 х но

І МК і

З ува но о : «М од

М

Ме М

М Ме сі ОМе с о сі ОМе " ей Ї в но ЗСУ но ; З но 1 х о :

Сг ія о М М

А р а с Кен сі ОМе с о сі ОМе

М м 5 Ге!

В но ЗСУ є о . і но 1 Х о :

С Х

М м о См с ов сі оме соя ду. сі ОМе й а й Ї

З но М. м'5о

Шк , В но

ЗХ а .

А З

М М ся сі сі А для о 9 -0

М. /82хо М М м'ї

Ух Но З (А но бо ; о ; хи є

М й Мо ОМе 8: 6-Й Ж т. ОМе сі ие 5

СІ мм йго о М но

М Ма м/о ХХ о - , і | но ; «М о т З

М. о М

С ся ме А в о. с оМе сі о о ьо -0 ї-а ' Су у ру о їх о - ; Бе о :

о шк ле

Ст о в 0-- й Ал, 7 А. о. о.

М. им Ї ко й М. и М Ї мя

АХ о . о :

І А го, ра м а р рі вн о-. о 75 со

М.М Ї -вго й Й в -Х о .

Й М

7 ве о

МТ т

Ст о-- СІ -й а я о о о. М мо

М.М мо су но я ще но . Й о ; 7 Фе сі с

М. Ї /782о М Ї /82хО

П-о ; - ; ем М о, 8: ра О- 7 А й дл (в)

М. 520 М Ї 820 о ; то :

І) о- ще. тн с Її о- и (Ф)

М

З Ге) (9)

ЗХ о | о М -820

Х 5

ХМ од о. о. о, ой

З: с сі де сі о Ге)

М хо М /82О ото ; то ; о Фе (3 о МК м о

МОМе о

Ш І А сго -0- о о Я но й

М /820 о з яХ о .

Фе З о, о-. СХ 0- 7 Аа 7 да

М. ї /825О М. ї -8го у ув ь у З

ЗХ о ; но ;

сі А 4 о сі 4

М -0

М, у що со со

Мол о ЖК

З 50-07 с а о

Се ; Й ше й 1

С Я й 4 ри

М. -0 я ува Кг В Хо о хост

С о .

ФФ д з, СТ сі а сі о

Я мя М А го у но Х ув 5 о : оо й я о, О7сез а! ак

А о7тсвз

Й А, Й АЛ,

М «8 щі о но . в ува о

АХ 1 о ;

МУ 9 0-

Хі зе а 0-7 и сі вто се о о М м/322

М. -о З

Воля Я, 0; о ї У сі ї-О ща; о-

М 820 я ви о 2 Ї -8гО 5-3 м о М ня, о. Фе сі ж

М /82О я ув о о М ї /82о о з І ї о як щк о-. ом сі 4 о»

АЛ сі дл,

М Ї /52о М ї о о | В. но 1 о ;

х х У

М. М / Ск о / М х ре 0- о що сі сі о (о) -О

М м'х М -820

В но Ух Й о -сї ; сі . з о ; шана мк В

См С м о 0- --

М Мих з в, 9 в, о (о)

М «во М. -0 о ; ХХ ід й 1 (о) (о)

Хот Хот о о

УК о МАХ м о т, ре г сі сі о о -0 -0

М м М м"

Її но В но о ; о ; н 7 о. о, о--

СІ СІ 4 (с) о о

М. 87 М /82о

Со од;

ЯМ о . ЗХ о , 1

М мес р

М - - Е -о 05 т - р ро а -

СІ Ге) о (о) -о 250 й м" М м"

В но х но (в) ; гої ;

М

М

7 0-- щ 20 сі 4 сі (о) о) -Оо М -0

М м'З м'ї й но і но

ХХ о , ХХ о , 1 1

Ме

Ме о

М с-м М о -- с сі 4 а о ге) М -820

М мо у Й о у но -о ;

ЯМ од . (9) ее

Я маше ФІ г 0-- о сі ще. с а

Ге) (9) М м

М у щі щі но і но хо . 7 (6) ; з

Зб

Ся а - 0-- т 0- с 7 А, Й ге) о -о

М 820 су

М З но з но Я .

З о . в) ;

М же о сі М

СІ

(о)

М 8520 Ге)

Їх МАГ М 85820

В но МУ -о ; р Н о ; те 0-- ть 0-

А АК ш сі с ге) ()

М -о М -О м о . Х о та

М --й

СК ках ві о-. о С м с ве

СІ -

СІ

М -О (е) м'З Го -0

ІЗ но м'Я- х о ; З но о ; н ва М

М г М 0--

Н -- М с с-г СІ о о М м/о

М мо у но

В но о та о ; н (0)

М о 7 сі -7яЯЬ 0-- (я - о сі -о

М м'З о

В; но М м 5

КУ . У іо) ; р но о ; н гл

ІФ в.

М Н 0- а Н що

СІ и а (е) (9) о М м-329 т х є о та о ; н т му

В 0--

Н о й М сі хи СІ о

Я бо й м

А М

М м х но і но бо та «М о .

ре м ми 8: С н о- о

Ге 4 сі с) о о -Оо М г

Шик ; ото ; н Н

Н о Нн о сі сі

Ї Ге Ї Ге

М 82 М 8: ото або бо ; н н н 20 н 20 сі сі

Ї Ге Ї Ге

М 87 М 8: о або о ; м Я тм

См См о-- 0- що К сі сі 4 о о

М /852о М /87О -о ; то , вІСТМ !

Ф: тот о-. М сі -Яя сі о о

М м 32 М 782 і но х Не ото ; то ; ваш ваш в Сл Сл о- о- « С сі сі в, о дл

М 87 М /8: ото ; ото ;

М М о- 0-/ «ж «ж сі сі

Ї о Ї о

М «82 М «82 ото ; ото ; (о) (9)

С АЙ й о ММ М он (е) (о) 2 520 М /В2о

М раку мо м о у Н - Н г (9) ; о й о Ям

М В; йо ) У о є Кф о с Р сі в 9 1о

М. ле

Фо А су бо ут | я

Ге) Ж Ге! м

А щ У о- лез, й Її Й що де сі Ах о о 570 -0

Ка Н х н о ; о або ти о о шк 0-7 М, 5, с у ня с До а, ва о о 520 520 да г то да г і сі

В ; Н г ; Н

Шк; : о або о і

М о7 ве ) щу сі ва її о о І АЩА, 520 2 рей в х о о . 520 й М М бої ї Н о ; ій о ї м

Си Ж

М і сі

У й (9)

Х н (в) І: 520 о . и де 2 Н о ;

М о , г

Мо М о й ХМ, сі А с в (о) 520 (о)

М раку 520 в; ой ж ка: ото М о

І Мео ре; мМмеО )

М.

Мо о п, Й М о сі М й (9) сі ви 520

М мо КІ 520 ге . є н 1 о : --к -о0

М о о,

М р хм, о о 52:20 г

Ну ке) Нислує с н і Н

Ге) ; бо .

М М до С и : М о о 570 520 хх о . хх о . меО -о0 меО ) (7 "У М о7

М,

М 97 а в

ЩЕ с

І (о) ісо 9) 20 М М Ко)

М у в н

З Н о ; 7 о / о -к О

ГУ юр

М 0-7 о у о о 5270 роли: Норі - н Ку

Й (о) ; о ; о о

М ре ще - пуе Али сі о о 5720 520 М, / ке) г ге або о ; оби КД 55 М 5 М

Гой Х Гой - У и (є) о 520 5720 ди У ке! ди й з чо ; чо - або

/Тх МеОо ог У Ян

А м о ВІ В, о В

Її й о р

Ге) с (о) 5820 Ге)

М раку 8 -0 о М Их (9) ; х о . - 1, Хн а Ї, юн

СІ с у ї о

М -- Ге) мо М 858520 - Н м ото ; КЕ Н ів; ; он Х У

М

А І ЇЇ,» - 7, УНН сі

СІ 4 о -0 о М м

М /52о З Н ; Но о ; хх о : о (9) ни г рі -О 7, - 7 дл, 7 А, (Фе) (е) -О ати ет но В; Н чно або о : но му і

Мт СІ он о 4 -0

СІ М мї

Х н о о Ж о

М мя з і но х во .

С с

У ве

Ко г го сі а о ге)

М м'З3о М вно

З но у М У й ' бо або с, С ве М ) й. ч--

СІ с ге) (о) у М -8БО

В, н є бо ; о або

А с

НМ р ФІ ке) Й т сі 4 о

М (е) | ча м'яо й Щі є но І го) ; о 1 що і і му і

ІК) сі й Фе

КК) ; сі й -0

З т Ї

З но й

Й /82О х Їх МКУ м | І

І х 4 1 м

І) сі 4 Фе о о сі

М -о

М т

Є но Ї й М -0 з і я є но о . о 1 - ід ко і пли -

З Фо 4 сі и

Ї о : 520

М"

М м-32о с ув нь

І но Й го) ; о 1 ід М-- вд: і

Ге: Ще) 4 --У й : «о 4

М -О ' -0 о А - ! р пд Ше о. і ю-- - фл з. ід М пе 0-- : сі в а

М -0 го) ; і Що 1 й і й в -0 Я г М 0о- о) сі в 4

М -0

М ТЯ. Ї є но І ї о ; і Що з й і Й се во . т, - - М: І - о : сі 4

М -о

М к Ї

Є но й й го) ; і Щі 1 й й Й о . 1

(0) (є) со СД, й о М з а А, с А, (0) (е)

М хо М -5го

Х 5 у 5

Шк ; но ; о7 97

М со са й

Мн о з сі СІ о (в)

М 8520 -0 - і но ХХ ід . «М о ; (9) що а мя 0 М о і С М сі СІ о о Ге)

М -87 М -О ге) : Хо шк чо мох

Ж

М т- Геї їй

Ка Ге! сі -4 М /82о ге) в о н --е) '

ЗХ о . (о)

Мк ве от. о Іф - М

Ми то сі Її ох

СІ г

Ї для -О ро я М 820

Її но М то ях о п. ся Ка

М См о

См 25 х оО- Ка

СА сі сі о о) М -82о

М м/37о Х Ше)

КІ но й (Фе) ;

М о . му -ки " о-- (С

СА в о-. сі | Ж о СІ

М мо о

З но М м/52о

П-о ; В но о ;

МУ му

М М а о-. т он й са Ал сі Ал

Ге) (о)

М /82хо М мо х Но З Но

То : то ; (о) (о) че че

М М и он и 8

Ки ра сі ї сі ї 1 о 1 о ото ; то ; о М винах С

Сл 5,0 о-. 0-х о: сі (в) 07 М до су у ув у

У но -о ;

Ж о : 1

М о

СО, як сі А ша о- о 7 ві Ал

М 820 о 7

В ув о М. м-52о бо : у но

ЗХ о .

М У

- -

С му й А ща (в) о7 5,

М. м/32о сі Ж

Е о но , о о7 , М /52О 2 о .

А а

А С,

І, ре р ри сі сі

М /8: М 87 ой е ой то ; Шк ; о

От рі "о - ,,,

Сл па

А і с сі о о 7 М 850

А о мен шко; або ох ох в) (в) че У сі І СІ

М і М у. -53-0 850 то ; но або вл, й - сі І с - о в) в)

М М'ЯКО М м-87о

В Но у Но -о : о ;

Фе з с Аа Ко: у - сі А

М. 8: ; ува Щі й мо о ; і но о ;

М м о- х о. 7 А. о 7 А Шк (2) о 2 -0 і р , г 2 о Км о о. М м сі с що: й о" сі

М /82о Ге)

В; у 5 М. им мо

Шк ; Х І но х - о ; о

С шк

Ко» См о в сі А о о

М. Ме м/о М м'яго

З І но З но

ЯМ дих . о : - А

ОО о с дих сі дих о Ку 2о

М м Мас З Щі у

З о н о х о ; й :

А

М М

«См с о ій не о- о - с Ди ві о-- о 9 М ко є Н Т-о ; о ; де, г

Ф Кл о 0-- (оці сі А с - ; і (в)

М. /8гО о

В ув о М мо

Шк ; М Ще) о ;

о Мео ит

См См он ОМе дО о (в) М ,82о

М -0 М м'З є но щ но ів ;

ХХ од - о со

См М

ОМе ОМе -шШХО --О

СІ СІ

(в) (в)

М -820 М во

Шк ; Шк ; о о фр «Км о оуе о. ба

СІ СІ ге) (о) -О -о ото ; Шк ;

М

Сл М о Й в: | в (в) (в)

ДУ ШЕ

СІ СІ вл кл

М /82О М /52О -со й б-о й 1 1 о (9)

М да о

М | о о сі (о о -0 (в) М м З

М /82О і; но

М Е

З но о ; я в , 1 в М и ге) М хх М в ав

ШЕ а о о Фе) -о сі м м'Х о З но

М «го ів) ; - но я о . он ит

М чем

М | о (о) сі -ї сі о -О (о) М м

М /82О В; но у Є х но о ; я о , 1

А м С я й о

СІ ШЕ

СІ о (о) -О

М 7 ХВ; М 820

В; но М 5 -со й є Уфі н 1 геї " 1 м м

ОМе ОМе сі й сі - ї Ге Ї о -о та П-о :

Ме о7 ще М | Мт о, о, сі сі о о о о -о : -о :

Є як

С о І ел о с й сі о

ІФ) М ,52о

Мч щі щі но ів) та

ХХ о

М М о. С | СЛ т о о «ОМе сі сі й о (в)

М А -О - й ' ото та

М М о «ОМе ОоМе

СІ с Ге с

Ї Ге Ї Ге чо : но або

М М

ОМе ОМе сі й сі й

Ї о Ї о

Хосе од: но : Шик; або

М М

ОМе т що сі ХО сі о о і М. й -о х рої А у

Шк ; о та

М М у, вав

Ге сі 4 о о

М. «вхо -О о : бо та

С с

ОВ. и, | осв о Ко) о «ОМе о (в) -О М /52о бо : о або шк а отв им осв. М о «ОМе о ОМе

СІ с сі с ге) (е) о

М /82о М "82

Шк; : но або

М

Со со о им Мах М о «ОМе що

СІ ХО сі ге) о о

М но -0

М о . «М о

М (0)

М

ФІ | Да о, м. с що о о СІ

М «87 Ге)

Ь су 5 М /82о

КІ М о ; І: но о ;

М гм

А | зр л в. р. сі сі о о о

М -870 М 5: -о або о ;

М Ме в у ори й сі й СІ й (о) Ге) о -о або о ;

Я я хви Км І рвав Ї о хо Ко о хо Ко сі СІ е) о о -О ща од, Соя

Т-о та -о ; ф С ви Км І рова о хо (ві оо (о) 4ШЕО -- сі сі о) (0) о -0 М - од, сс

Т-о та То ;

М М ов | А «о «о

М М сі СІ

Хосе воді: ото або бо :

М М ов | А

Ме) Ко) ь а ся сі СІ ото або хв :

М М ша. | фа! о (є) о) (в)

Ж --

СІ СІ во во ик або бо ; шк як шк шк о-8. ММ | аа ол чІ

Ге) (о! о (Фі -- --

СІ СІ

Шк або бо ;

РОДИ Я ей ОК ст о, стр у

СІ, СІ, о о у М те А ром ; во та я як шк як як

М М М А М тр тра - (о) де сі сі ї (о) 7 о

М ,- М. 82 -о та но ;

СР; С зр І р о а

СІ сі і) ІЙ (Фе)

То-о та -со : му му

М м х»ОН он - Мих

СІ СІ

Т-о та Т-о :

М М ваш ву бо 5 ее! що сі сі

Ї со) ї 9) ой од: ко або бо ;

м м бо 5 ее! КО сі сі о Ї о

М 87 М 82

Шк або бо ;

М

Аа С

См 0 о о ой сі сі о й о М -82 ї по у у Ь х но но або 2 о . шк я зр і ри Л ра - сі сі вл дл но : бно або

У М аа | М 6, ов сі сі о о (в) і -0 о ; чо або

М М

М М

«он он чо - с сі дл вл

Шк; : но або м М «ОН, Гой хо о сі сі о о о -о с чо : то або

М М оо о оо се сі сі

Ї о ї о но : но або гу о рова | тя сі (в) - о сі ди

М /820 о

Х М о ; З но 2 о .

т Е у о сі с 0.

Ї о о

М «82 1 М о ; о Ге

АХ що у 2 о (в)

З о . х о :

Сх Фе

М ММ

8! | ФІ о о сі сі

Ї о Ї о

М с М - о ; о ;

Сай М со з

См | См о. о. сі сі о о

С ХОСЕ

-о й Т-о й

МУ а мч оч

См , Сом і

Ге! о -о с у Су у Су 16) о ; й го ; 2 977 є щ м Іф | дя: ї я с 2 сі у ро У | В о но о о - А Ї лм

Ї ІФ Ї дя; І о я сі сі о ії, о -о

СС се

З о . х о :

у Фі го, А о См сі о

Ї Со сі я

М ВЕ

Я ува й . М ї Же) х о ; о о

См 9 с, , сі о (с) М 820

М мо 5 су ій ї но З о ,

ЗМ о :

А о ШЬ-у о му зо го - о, сі а о

М мо ц (е) Со і ще ї су 5 я од . Мо со ка як

М

М | См Ї -- о, сі сі о о о

М на М 820 чи Мо

Ге) ках 7 м

ТО, С, я я сі сі ? о

М мо М ко

В но ' су Я «М а М, о М о КО

См | у

ОА р. сі я сі о ї 24 М 820 о та о ; м Е о

СА у с А - сі Є о То

Й Со

М мо о та

Ь но х о ;

Е Ше Е М. 1 з о сі сі й о о о

М 82 М ;820

П-о : но та

Е и Е" М.І о (г) сі сі 4 о о о

М -857 М /82о о та Шк та в и М 1 с сі вл що; о

М Ї «го 7 во ї «Де М |і Ге)

У . 57 а од но та й шк шк тя рум 1

См і Я - й во Ї о

М 57

М

М 7 /825О Є ув о х М о або «М о 7у Д тур , сі й сі й о о о

М /82о М -82 -о ; о або

С й

Ми иМ | Ген! а вон о 7

М 8720 сі 4

М, Но о ; М /82О то та он о, о Ме о

См | о (в) - 7 ди і о

Ії о йо М ми

СС ! 5

ХХ о . Т-о :

ве бо ия

М См

См | ОМе вт » а, сі о -О є но о й (Фе) ; , тя ва: Ї о

Сл | - (с! сі

Й я Ї

М 820

М | 820 ї су о

Х су о о або

Ж о ; ває С,

Е Е

0. о сі сі

М 820 М -82

Т-во або чо або я І на: І ва: І о о сі сі

М 7820 М -82 но : но або

М ває С,

Е Е а о сі сі вл во ; -о М "8 бо або но або м о «Фа: | Сея вл щх сі б -

Ї. Лно Й вл

М -82 с у 6 2 Ї 8720 о ; у су 5 но або о- 0 -о що

Ка | М. 1 о о сі сі

М , -0 М 82 бо ; бо або 5А

Іф а

См у мод См о (в) 7 вт, 7 во

Ге)

М м 37 М о Йо)

В но х Ще -о ; тод . м М

Е М | Е А М І

Е (в) Е (в) - - сі сі вл в

М 87 М /82 ото або хх од : му му

Е А М | Е М

Е (в) Е (е) р - сі сі вл в

М «82 М М: ко: або чо : о Х

М ме он о о М

М | о а сі сі о (в

М -820 " м о в но

Кк о . ге) ; , м тк

РЕ М | Ее х М І

Р КО Е Кк с сі о ї (в

М 8 М «8: 7-о та -ї ;

М мим

Е | Е щи «о а сі сі 1 Ге ї Ге

М 8 М 82 но та но та . М КАМ є | г щи КО сі сі 7 Ге Ї о

М 82 М 8

Т-о та П-о : я Кая

М. м'я й ще і но З но

КС зво Хся,

АХА ва:

С зу м ОМе СТ мі ОМе сі й а й ї о ї о

М. в М. й: ек або то ; но в а

Ас М ОМе См

Сл ОМе

ОоМе с с ах сі (о) о с М -5о но ; хо .

Як шк

Е М Е А М

Е «ОМе Е «ОМе

СІ с сі с (е) (о)

М /82о М Ме) ик; або бо ; му м

Е А им Е М

Е «ОМе Е ОМе

СІ с сі с о о -О -о ото або ке ;

НО. их ма м

М

С ЩІ

ОМе ОМе сі й сі Ж (о) (в) 2-9) о

ЯМ о . ЯМ о . дак и в Ф

ОМе ОМе сі й сі - о о о

М с -О о . «М о

Ме. М п се м як

ОомеМ м Сл «ОМе ОМе сі - сі с о о -О -о

Шк ; Шк ;

Е. вах ра г Сл м

ОМе См сі Ж ОМе -Хх о о СІ

М -87 (в)

Х М о ; ще но

ЄМ од

Ме (о)

ДІ Сг го шо меО М ОМе

ОМе сі й сі й о (в)

М о

М. м/32о у ТУ р; но й о " . ге) ; І м о оно ОМе шк

Ге й ща о оЕ

То сі й у. у 5 о о . М -О о . мМмео

ЩІ Дует ло М меО М ОМе (е/5 сі й сі й о Ге)

М 820 рої

М З но у но й; Я

Го) й ! 1

У-е А З

Нн М ! хі Й

ХОМе й с - ді! ОМе сі й (е)

М 3 о ї - в н о " та й 2 у | В но 1 -Ии М. о ' о-М См ще

ОМе Щі " ОМ р. е сі сі й о о

М 820 -

ЯМ о . ві но

Ми | й 9)

ФІ кт

ОМе См сі й

ХОМе 9 0 сі й 82

Ж М я

ЗХ од о

Х ак а: да мм См

М ОМе сі - (о) о М 820

М /82о А ува Н б у щ5 й ів ;

м о ве Іф ре о См м

ОМе Сл в щ «ОМе 7 То сі й

М 8:

І МКЯ о я ува но Но і До во о : та щ-Я о ;

Ме. ит А М !

Е

ОМе сі сі й о о М м'37

М -вго З но у но хо або «Хо

М

М | Е й Ке) щи

КО сі сі о о -

М у и

В но - б б-о або Х, або

М

С ва:

Ка М. | Е

Е є) щи с сі сі о ї -0

І ШК х Ки х но ї бо ; о або

М

М | Е й є) ще що сі сі о

Ї -0 не х но

В но - б

Шк; або о або

СХ що «КАМ р а АОМе о о сі й

М м о

КІ но М ;572О о

Х : що

Й «ОМе сом сі й сі о 7 -0

М -5го М м х но З Не ото ; у о ;

ЩІ с

ДА г «ОМе оМе

Ге я с - о о -о

А род я НС

І но А Но о ' бо та золою

Ще ОМе

Ой у дл

ОМе о й а Щ дощі о Шик ; -Оо

ЗХ в о 7

Мео. мео. с Й о:

См ОМе «ОМе а с р сі о ї о

М 82 рої си

З но ЯМ о .

Й о ; , от нак

См Ам

ОМе ОМе сі я сі я о о -0 -0 ге) : Ге) : 7 7

А ра; 7 С

Кл ОМе

ОМе сі я - сі о

Ге! М /87о

М І

В но о ; о ; іа о о

М (в) М

ФІ. ф

ОМе ОМе сі й сі й (г) о о

М -82 М /8гО ге) ; о ; ге) гу с «Аоу о м хОМе См сі Ж «ОМе сі й

Ї о о

М а М. 520 г но М - . р но 7 о ; ре В мео7 З) м М «Аоум ЛІ 7

ОМе меб ОМе сі й сі с о о (в) г -о -о : -о :

В В

6 щу сі а с С о о рожа рожі о або о ;

СА п А і Аж б, г аа суне н о ч о С ою, г о, 0- с с

Ге! (в) у «м/о есе

Но но ге) . о ; ого ооо

СІ дл с Ал, о й бо -о . о ; 93. м

Ко); с сі АВ сі

М Ї 850 2 ке

ОО і о

В ой їв бо ше

М ке «и К)

Р; о но у воші м сі С 5 он щі У 5 9 ,

А о па | ве б (е) о . (9) " ; І є10)

м І М

ОСА Ки ри я о с сі то го для о ; ;

Ся СЮ й о сі сі

ОН он -5Е ЗИ о або о ;

СОЯ СОУ сі й сі й

Колі он

М ї Її ої М ї 5-0 о або о , г п: чу !

СУА СО, о я сі С

СІ о ой (о) й .

М -8-50 з ,

М Ко! ів) ; т і СА ц а я їх сі сі І 5 сі ( 5 М

М -85о -Зго оди хг о ; ів) ; "а

М. о-/

Аа ? с с Р, й- (в) з А се о сі М М мо о М ЛА но

М вхо то ;

І но

М о . мео.

Ср АХ т р М сі АЛ ОМе Фе о) т,-- -0 -

Мини Ве с

І о | - но . о о , М.М -8

КЗ --- о ;

М

СС а -0- См ве зо сі о

М.М 820 (о) і ува но й ко х Р їз Ми о ; З | но з - о ;

Х Мео УК м Со

С, р 5,0-- ї- сі о

Ге М М «820

Х ЛА но ко) ;

ХМ о нак Х Ме от, о Як

А пе сі З сі д ве А,

ММ -8 (е)

Й ів) ' є | - н , о ; хх (о 0 оо М-,0-- подач о сі 5 ю--

М / ;

Ї (в) 7 А,

М -87 (е) од: ки й о ; І но

ЗХ о . /х о б М-о- "о

М / Х от, о-.

СІ М / - сі

М м М /52о ї но х Й 5

Го) ; Шик ; о (о) дк о- - М М о-. М М -- сі да, сі А, о й ї Но ІЗ

М 5870 М м В но

Є ува но ото ; о ;

Як Як о Км о, о 5,0 туиня сі сі о о о -Оо г

Шк ; Шк ; с с о. АК м о им - о-- сі сі

Ї (о) Ї се)

М «82 М 82 ото ; ото ; -о -о

У о ХА о

Мн уон сад он сх кА сао А о о

В, У у? Ну це х о та х о :

Х о (9) х. - Ге іч У он

Мо М-к МО 00 М--с в в «и А о о 520 г -х де й рок

Ух Н у М о та хх в . о о х 3. ху х М Моп-я ви ви ви А (о) 9) 520 520

Досі пу щі

З Н Н о або о ;

і як і як он он

МОМ- МО М-ь м/ Я. (в) (в) 520 570

Дорі Ярі

КУ Кі н о або о ; х З х З пк м- пк м-

Ге) о 520 2-0

КЕ Н КЕ Н г) або о ; х о х о, уне чдке он Й, он «0 р а в о о 520 2-0

М рак 5: о М рак о або о ; лу о лоти о, (в) М х / обл со че он в в Фо - о (в) ци Ло з; 4 вро « у о у Су о о або хо ; /у о ли о, (г)

Ам со чих он с, А 4-7 в о о -о та ди Ху ди І Хе х в щі о або о ; - о -( о

З З

М уен М он (є) (є) -0 2 2 роді 2 у

КІ Н С Н

(в) або о , (в (о о о

М х, он М он сі ка сі А (о) 570 о -

М М во М / о

Х Н Мо є їх Н о або о й

С і

Ме сич

Ка. М, чо, (9) (9) 5820 2

М М зо М /8 о є г Н о та о .

о (в) ще сич

Ко; Ми (в;

М ) /вКо М ,52о м о мо

Н І Н

(о) або (в) ; (в! (в!

Си а

Ко М, о сі и сі в у 520 9 520 во воші

З Н В Н

(9) або о ; х х

М- Он М-;, юн / х / , сі сі

М Ї о о 5 М /82о о або ХХ од . х х ин он сі сі (о) ів) о

М ;82о М 82

СС кс но або о ; се ее

М М

Ф- їю-- сі с (о) о (о) с хо о ой: охо або ХХ о ; ее се

М М ії ю-- о-- сі с (0) м м'я М 7 -О я но т о або В но ів ;

Со со о, о ще (9;

Но . хо і АЛ і дл (в) о -0

М р А чн

В) но 405 о : о ; о о

Ко Кл х,оНн он

СІ с о о

М /85О М 820

Т-о та П-о :

Ме Ма ел он сі сі

Ї о 7 о

М «57 М 872 -о та П-б :

МеомиУ МеекУ, он ОН сі сі о 7 о

М -87 М /8:

П-о та Т-о :

Е Е вад вад он Же сі сі (в Ге -о М -О чо або о ;

Е Е вд ду

ОН он сі сі о о

М /82О М /82о од; воді о або ото ; с з

ХМ сл

Же он сі сі в) о о

М са -о о або но ;

М М с с он он сі сі в) о о

М /820 М -82

СС сс но або о ;

Ма М кл кл он он сі сі о о

М /82О М /82о

Шк або бо :

Ма М кл вл он он сі сі о о -О -О о або о ;

Ма Мі он ел сі сі 1 о 1 Ге

М «82 М «87

Шк: або бо :

Ма Ма

Же он сі сі о о Ге!

М 82 М /82о то або бо ;

ОМе | ОМе

МС См он ел сі сі о Ге

М /820 М /82о то або бо :

ОМе | ОМе

Сл Сл он он сі сі

Ге о

М 820 М. 820 шик або бо ; ве тм

Сл Сл он он сі сі ї о Ї о

М -87 М 87 ге) або о ; тку тм

Сл Сл он ел сі сі

Ї о ї о

М "8 М 872 о або о ; х, с х,

УМО ке

М Го со 7 он о он сі сі о о

М 820 М 820 то або ото ; х, - х, 53 М еф о о о 7 он о он сі сі (о о о

М 820 М. /8: ой о

П-о та Т-о :

Бе) Ге) 7 А 7 о (г

М -820 М -вго ї Н о Її Н о

Шк та Шк ;

Мео и Ммеоу им

Ст, Сл г/оН он сі р а я о (в)

М. -820 М -82о у Мо А 5

П-о та -о : но но- й х,оНн Ге 7 А 7 о о

М -820 М -52О - я о І Н о

Т-о та -о :

Се) Же) сі сі о о

М -82О М «го ух щЬ ух і

П-о та Т-о : о, о, о-87 о-87У

С См 2,оН Ге) 7 дл 7 о о

М -82о М -82о

Шк та ото ;

Ге му о му

С Сл т,оН Ге) сі дл сі (в о

М -820 М «го ще Н о І Н о -о та -о :

С сл тон он 7 А 7 о (в

М -82о М -5гО ух ц5 ух М -я та б-сї : о 97

См См т,оН Ге) сі дл сі о о

М -8го М. -8гО -о та -о :

Ме М. ит ще Ме. ит ще

М М т,он Се) сі сі (в! (в ев) -0 то або хх од :

Мем. ит ше Меж. ще

М М он т,он сі сі (в! о -е-е) -о ке; або П-о ;

Мем. и Ме М. и му М

І,оНн он сі с о о -0 -0 ге) та о ;

І шмаф но (І

М М т он он

Геї СІ ї (е) ї (е)

Т-о й б-о й 1 1 нм нм

С С м 5/он он сі сі о (в) хо ее)

М м'ї М м" і но і; но го) та ге) ; меж мем - т,оН Ге сі сі (е) (в)

М /820 М /82О

Ге) та о ; меж мем - тон Ге сі сі (е) (в)

М /820 М /82О о або о ; мео. мео. х,ОоН Ге) сі сі о (о) -о -О

М м М м м но Її но го; та ге) ;

Ме. Меб. и

М М он Же) сі сі о (о

М /82о М -8го -о або о ;

Меоу ит те

См М

Кл) он сі сі о о

М /820 М -820 ух щ5 у щ5 -б або о ; он -,оН сі сі А (е) (о)

М -82о М -82го

Шк; або -о : т,ОоН Ге) й А 7 (о) о

М ;820 М до я су А о (в або о , о (е) мен, мен У, 5,оНн он сі дл с (е) о

М ;572О М м'я і М ух М -о та о : вому вас

С, См т,оНн он 7 А 7 о (е)

М /82О М го -с або о ; вот вас ТМ

Ск, См т,он он 7 А 7 дя о (о)

М 8720 М -8го -ої та П-о : о о

Сл : он он сі сі о о

М /820 М го ух Щ5 у щ5 - або о ;

- - ки м х,оН Ге сі сі

Ї ге) | Ге)

М 8: М -87 од; воді; о або о ; с с

Іф о

М М

5,/он он сі сі о (о)

М 820 М /82о -о та -о : - -

Меч Мч) х/он он сі Ге о (в) -5о -о

П-о та -о :

Е Е я ко

М М т,он Ге сі сі (в) (в)

М ;8720 М /820 од од; -о та -о : он он

Н Н

С. См х,ОоНн Ге сі сі

Ї ге) 1 (в) -ої та Т-о : ва да х,оНн он сі сі (в) (о)

М 820 М ;82О

Шк та ото ; оо оо

М: у й- КМ ра ке

С, См х/он Ге) сі сі о о (в)

М 82 М 820 с с (в) та П-о : о н он

Я жу он Ме) сі сі о (о)

М /820 М /820 о або о ;

н М н М

Же он сі Ге (в) (в)

М /820 М /82О то або бо ; 3 а

М М. он 2,он сі сі о (в) ее) ее) ге) або ів ; о о

М М т,оНн он сі сі о (в)

М 820 М 8520 -о та Т-о : осв ро: о о

М М

2,ОоН он сі сі

Ї Ге) 7 (в)

М -8 М «87 -о та -о : о о леви т

С, См т/оН Ге) сі сі ї Ге) Ї Те)

М 87 М 8

Шк та Шк ; о о

Мана лом, х,ОоН Сен) сі сі

Ї Ге) 1 о

М 82 М /82

Т-о та -о :

Ме Ме 97 97

С См 2/оН Ге сі сі о о

М ,820 М /82О воді од -о та 7-о :

ор оту я См г/оН Ге сі сі

Ї ге) | (в)

М 87 М 87 воді од то та ото ; ноу Но

Ммео7. он мео77" он сі Ге (в) о (в)

М 82 М ;82О

Т-о та Т-о :

Ма а

М М. се | 5,оН сі сі ї ге) | (в)

М -87 М 87 воді од

Шк або Шк ; до оо ра КМ а о ле сі Ге о! о

М -0 50 м й м - но і но то та Шк; ; (о) (о)

М. М х,ОоН он сі сі

Ї о 7 о

М 87 М «87 7-0 та П-о : о (е)

М М

Се | 5,оНн сі сі (е) (о) о

М 7820 М /8: о або о ; о Ме. и

М ло ва:

С он т /оН сі сі до о о М 820

М ко ух су б

В; же чо : то або о (є)

М М ре) Ге) р) сі сі (є) о

М /52О М /82о

Шик або бо ;

Ме. ит (о) ва: лини он С сі 5,ОоН о сі до

М /82о о ; о щі м «во о або х не

ЯМ в о

М М сі сі о ЛІ о

Т-о та Т-о :

С С и, он ом он сі сі

Ге) ЛІ о

Т-о та Т-о : г С им им он Же) сі Ге

Ї Ге) ї (в) о або ів ;

У Ся о им о им ел) он сі сі

Ї о ї о о або в ; (о) (о) :,оН он

Ге сі (о) (е) о -о ща од; од; но но :

М М

С вої ХО, «ОН т,ОоНн сі сі (в) о о -о г

Що ; ко та

М М в ва М т,оНн он сі сі о (о) о -хо -- воді од о та чо та ї тез ва нм,

Ге) т,оН сі сі о о о

М. /87о М 87 ло ; ото та х З "де нКл т/он он сі сі о о о

М /872о М 82

Шик; та о та ї З

Кф дом. А

Ге) т,он сі сі о о о

М /8720 М "8 но : о та у тя в дай ХЛ 2,оН Ге) сі сі (в) (в) о

М 820 М /82 то та о та

МН

М

М С тон ом з сі а т,/оН о

М м/о Ге) о ї но й гас я о у МУ о та

СУ Ме ит

М со т он он с сі о й о М 82 х но о або я о

Мед. ит Мед. ик 1 фон 1 зон сі сі (в) о

М /82О М м'я б-о : с) або меб. ит к Ї му

Ї он он сі сі (е) о св), 50 о ; -о або

Й й

СЛ 8:

Же) Кеті сі сі

Ї о Ї о

Шк; : чо або м ему а МА, он Ве сі сі

Ї о Ї Ге то ; ото та тм ДМ

С фе

Ге) тон сі сі ї о Ї Ге но : Шк; або м М

С пнефя

Ге) -,оНн сі сі ї о Ї Ге чо : Шк; або

М М пнешя мі -,оНн он сі сі

Ї о Ї Ге

То або но або

М М ні мі

Ген) 5,ОоНн сі сі о о о о но : но або

М М

Йон он сі сі

Ї о Ї Ге бо або -о або

М М ні пнефе

Ген) -,оНн сі сі 1 о Ї Ге но : но або

Як ст

СМ. ит им дом. Мом -,он он

СІ с о (в) о хо на о або о або я тя

АСМ. ит М АСМ. ИиМ, он -,он

СІ сі о о о -0 на о : о або

Ся фа.

СМ. и им дом. Мом -,он он

СІ с о (Фе) о -О 3

То-о або но або м М ні ах дя -,ОоН сі сі дл о о -0 М. ,8520 і су і ! У

М од : о або с М Ма М

Ме он он

СІ сі о о

М 82 -0

ХХ о . є ; о або "т Сай он Же)

СІ СІ

7 ІФ) Ї (о) о : о або я

М: М с М (он! -,оНн

СІ сі (о) (Фе) о -О на о : о або

Й 7 м он м т он

СІ сі (о) (Фо) о -О р

Шк ; Шик; та

ІФ ХО с М с М

М он Мео 7 он сі сі дл о о

М -О М /82о г С с С

З о . Ге) та -о

М ве: о е он о ОМе сі сі о о

М /872О -о о ' бо та м Кк В о Мо ит, он сі о о М м яго

М /82о й но х о) бно та

ЗХ о мео. С Мео. о: , ок ки он

СІ, сі

Її Со Її Со

М 87 М. 8: воді Со шко) та но та ке мак ме. КАК М М ак он р «АК з он сі (9) сі

А дл

М. 8 о бо ; х но то та со со мак М яр, он :,ОН (е) (е) сі сі ди А -0 50 од, од, но та но та

У (Фе) яр нон

Ї он МК сі т,оН о сі м м'то о

В; но М 820 о ; у но но або (о) о ної тн вах що; С он Бе сі сі

Ге) 7 Ге)

М «87 М «87 но : но або ї іа вк м

С Сл он ОМе сі сі о (е) -0

М /87О М 587

ХХ о . -о : (о) М вах Ще (он!

Сл сі с «ОМе о й

М м (в) З НО

М - Д двго ге) або

КІ но

ЯМ о

М он Нам, он сі сі о (Фо)

М 820 М м/ зго но ; о або

НМ М. 2 «он Ще (од с сі

М ї 5-0 7 (в)

ЗЕ М 5

М й о : -о або

М с " «он ЯК сі (о)

М 872 (в)

М 2 ї о . В но ' о або ту тах

М ММ он дуелі

Ге) (о)

М 82о М вхо

Досі Досі хв ; (в або чи в щ

Му он лю о

Й о -0 М 3 мх р; но й н о або о ;

Із о!

М. лк М. тк

Ко) 5,0 у А г в о о

М -0 М. /82о

ХХ о . о або гу у сі А сі А,

Мо Що : й рей що

Со у о М. 820

М -го Х Ї У М я н, бо або й м й я і; ро й х вод 7 або в: 5 СА 8-7 -0 М 82 то : Шк ; а щи, А, - р ХА в о сі о-. в м тя

М (9,

СХ в що В

СІ Ки до Дол

Є н . М У (е)

Ач шк

Ам 8-7 См 0-7

СІ і СІ

ЛІ че) 1 в)

М 82 М 82 бо о

М і А. о. и о сі ме а С

Я о ;

як ги о МКМ 0-7 о, о сі сі 1 Ів) Ї (в)

М 52 М «8

МС од ото ; ото ; м "7

СЮ - вач 0-7

Й в, і дл о ) -

І но хх од . о) ; ,

М Ме со ДА 5,0-- Сл (7) о-

А. сі дл

М 8-хо

І ув о м Ї -ко

Шк; або У но «Ху . або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 145. Сполука згідно з варіантом здійснення 144 або її фармацевтично прийнятна сіль. 146. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука вибрана з: (в) 8: що

М

Ко) ОЕЇ

СІ СІ

(в) 6)

М -0 М -0 м м'х 3 Но і но

Й о з й 9) з іч

З СК

См о. АК м «Ме «ОМе я М

СІ СІ

(6) )

М -о М -0 м м"

З еще) і но

Й 9) з Й о з й о

ОМе о

М М

СІ СІ

(Ф) (в) " м 87 М м 87? і ше) і Но - о - о ше Я о АК Ам

Бо) УОМе сі сі й (9) (Ф) м" М м"

З ее) З но ч- о - о

ОСОБ ме

СІ й СІ (Ф) (в) -0 -0

М м'З М м З

З но К ше) - о - о ше Ат

ІФ) М М

ЖЖ Ме А Ме

Се ге сі ОМе СІ ОМе (Ф) (Ф)

М -0 М -0 м" м" у но З но

Й 9) з Й 9) з

Сл що о Ко)

Ми Ми

СІ ОМе Сі ОМе (в) (е) -0 -0

М м'З М м

З Но / но

П-о -о

С що

М М

Код Ко) г г

СІ ОМе «Фі ОМе (Ф) (9) -0 -0

М м" М м" З

З Но : но -о Т-о

АХ

Ха и

Е т, ОМе ще и Ж

СІ ОМе (Фі (Ф) (9) -0 -0

М м'З М М м'З

Х но З | НО а З - (Ф) , (Ф) , (6) шк

С И

- ОМ 7, ОМе х рі Би 2 р

СІ СІ

0) (Фе) -0 -0

М М м" М М м

З | НО Х | НО г р КУ - (в; , о або а ф: т, ОМе я 2 НЕ сі ОМе (9)

М М /8720 - М'м

КЗ й о ;

або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 147. Сполука згідно з варіантом здійснення 146 або її фармацевтично прийнятна сіль. 148. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-147 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 149. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачений спосіб лікування раку, при цьому спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-147 або її фармацевтично прийнятної солі. 150. Спосіб згідно з варіантом здійснення 149, де рак являє собою гемобластоз. 151. Спосіб згідно з варіантом здійснення 149, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. 152. Спосіб згідно з варіантом здійснення 149, де рак являє собою множинну мієлому. 153. Спосіб згідно з варіантом здійснення 149, що додатково включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості додаткової фармацевтично активної сполуки. 154. Спосіб згідно з варіантом здійснення 153, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою карфілзоміб. 155. Спосіб згідно з варіантом здійснення 153, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою венетоклакс. 156. Спосіб згідно з варіантом здійснення 153, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою цитарабін. 157. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачене застосування сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-147 для лікування раку у суб'єкта. 158. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-147 в одержанні лікарського препарату для лікування раку. 159. Сполука згідно з варіантом здійснення 158, де рак являє собою гемобластоз. 160. Сполука згідно з варіантом здійснення 158, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. 161. Сполука згідно з варіантом здійснення 158, де рак являє собою множинну мієлому. 162. Сполука згідно з варіантом здійснення 158, де рак являє собою гострий мієлогенний лейкоз. 163. Сполука згідно з варіантом здійснення 158, де рак являє собою неходжкінську лімфому.

ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ В

Варіанти здійснення, перераховані нижче, представлені в пронумерованій формі для зручності та для легкості та чіткості посилання у разі посилання на сукупність варіантів здійснення.

У першому варіанті здійснення даний винахід передбачає сполуку формули Ї, ве /

ВВА. му о шкі вла (й во

ЛЬ ВА вго во в! ; ва в

Ух У 2с в в Ов

Ге шщ-- М 7 Во

Й ве ().

її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятну сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С або М;

О являє собою О, 5, СЕМАВУВ або МЕН;

М являє собою СЕМА, -С-0 або є відсутнім;

ВУХА та БУВ незалежно вибрані з Н, -С:-залкілу, -Сго-залкенілу, -Сг-залкінілу, галогену, -ОН або -О-С.-залкілу; р, представлений символом ------, являє собою одинарний або подвійний хімічний зв'язок, який може бути цис або транс;

В' незалежно вибраний з Н, галогену, С:-валкілгалогену, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, - (СнНгСНгО) ва, -5028Н2, -С(-0)На, -0(-0)ОН82 або -С(-О)МВаре;

В? вибраний з Н, галогену, Сі-вгалогеналкілу, Сі-валкілу, О-С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сч- валкенілену, -С1і-валкіл-О-Сі-валкілу, -«"СНаСНегО) На, -502Н82, -С(-0)На, -С(-0)0Н2а, -0ОС(-О) На, -

С(-О)МВере, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, або 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної, або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна або гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505;

ВЗ вибраний з Н, -С:-валкілгалогену, -С1-валкілу, -Сгвалкенілу, -«СНаСНгО)Ваг, -С(-0)На, -

С(-Ф0О82 або -С(-О)МВаве; кожен з 28, 2гс, ІВя, ІН5, Не, ВД" та 28 незалежно вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -

Сі-валкілу, -0-С1-валкілу, -Сгвалкенілу, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -«"СНаСНгО) ве, -50282, -0(-О)На, -Ф(-Ф)онНа, -00(-0)на, -С(-О)МВаре, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або

Зо біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно КЗ та К" разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12- членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, додатково до атомів 5 та М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; і при цьому кільце може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА; де ВЗА вибраний з Н, галогену, -ОН, С.-вгалогеналкілу, С:-валкілу, О-С:-валкілу, Сговалкенілу, -

Сі-валкіл-О-Сівалкілу, -(СН»СНоО)нве, -5028Н2а, -0(-0)Н2, -5(-0)0Н8, -00(-0)82 або -

С(-О)МАере; кожен з ВА, ІВ5А, А, ДА та КА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену або -С.-валкілу;

А": та Р8А відсутні, якщо р являє собою подвійний хімічний зв'язок; альтернативно К" та КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12- членне кільце, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок;

АВ? незалежно вибраний з Н, ОН, -(-0), -Сівгалогеналкілу, -С:-валкілу, -С:-єалкенілену, - (СнНгСНгоО) ваг, -С(-0)8а, -С(-0)ОНа, -С(-О)МАаВе, -С:-валкіл-О-С:-валкілу, ціано, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-ч-ленної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12--ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна або гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, і при цьому циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505;

ВА незалежно вибраний з Н, -ОН, галогену, ціано, -Сі-єгалогеналкілу, -С:-валкілу, -С2-

Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -С1--алкенілену, -"СНаСНгО)пВа, -Р(--О0О)ОВгОНВЬ, -С5Н82, -С5(-0О) НУ, - зна, -5ОН2, -0502На2, -502На, -«СНаСНгО) СН», -(-0), -С(-0), -Ф(-0)На, -С(-0)0 82, -С(-О)МВеРе, во 00 -СНо-МАеВе, -МАаРе, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -ОСи-валкілу, -0-С:-валкіл-О-С:-валкілу, фенілу, 6-12-

членної арильної, 6-12-членної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть містити подвійний зв'язок і можуть містити групу С-0О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-О або 505; де ВА не являє собою Н, якщо МУ є відсутнім; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи замісника, що являє собою РА, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою КО, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МАеВе, -Сі-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не, -00(-0)Не, -С(-0)ОН:, 6-12-членної арильної, 6-12-ч-ленної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно В" та КА разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12- членне кільце, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний зв'язок; альтернативно Р? та ВА разом із СО), М/ та С, з яким зв'язані МУ та СО, можуть утворювати 3- 12-ч-ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до СО), який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, що являють собою В";

Ко) А" незалежно вибраний з Н, -ОН, галогену, -С:-валкілу, -ОС:-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -С- валкіл-О-С:-валкілу, -С:івгалогеналкілу, -О-галогенс: валкілу, -50282, -СМ, -МА2ВУ, -С(-О)МА:НУ, - с(-0)не, -0ОФ(-0)Не, -С(-0)0ОНг, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати подвійний зв'язок, і де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де Сі-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл та -ОС.і-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою В", В2, ВЗ, Ве, В5, Ве, В, 88, ВЯ, В, В", ВЛА, ВА, ВА, ВА, ДВА, ДА, ДУА та БУВ, є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або 3 замісниками, що являють собою Кг, незалежно вибраними з ОН, -ОСі-валкілу, -С:і-валкіл-О-Сі-валкілу, галогену, -О-галогенСі-валкілу, -СМ, - маАаве, -(Мвавьне, -О50»2На2, -50282, -"СНаСНгО)СНз, -(-0), -0(-0), -С(-0)На, -0С(-О) На, - с(-ФоНна, -С(-0)мванье, -О-5іваньне, -5БІНаВеНВе, -0-(3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл), 6-12- членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в будь-якому із замісників, що являють собою Кг, В", В», Не, В",

ВВ, В, ВА, Во, А", ВИ:, ВУ та БУВ, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою КЗ, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МА-НУ, -С:-валкілу, - бо ОС: -валкілу, -Сі-валкіл-«ОН, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, С.:-вгалогеналкілу, -О-галогенсС:-валкілу, -

ЗОН, -СМ, -0(-0)МАеНЯ, -б(-0)Не, -00(-0)На, -С(-0)ОНе, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи в ЕК "З містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в КЗ або гетероциклоалкільна група в КЕ" можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де кожен з Ваг, Ве, В: та КЗ незалежно являє собою водень, ОН, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Со- валкініл, -С1-вєалкіл-«МА'Я8"я, -МАТЯАТЯ, -502815,. «СНаСНгоО) СН, -(-0), -Ф(-0)08, -ОС(-О)8"Я, - с(-Ф0О8, -Б(-0О)МА В, -С: вгалогеналкіл, -О-галогенс-валкіл, -С1-вєалкіл-О-С.і-валкіл, бензил, феніл, -С1-валкіл-С(-О)ОН, -С1-валкіл-С(-0)-0-С.-валкіл, -Сі-валкілциклоалкіл, -б1- валкілгетероциклоалкіл, -С1-валкіл-6-10-членний арил, -С:1-валкіл-6-10-членний гетероарил, 6-12- членну арильну або гетероарильну, 5-12-ч-ленну спіроциклоалкільну або спірогетероциклоалкільну, або 3-12-ч-ленну циклоалкенільну, 3-12-членну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну, або 3-12-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна групи або -С- валкілгетероциклоалкільна група містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, і при цьому циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна групи в Ка, Не, Не та КЗ, або гетероциклоалкільна група, або -С.- валкілгетероциклоалкільна група можуть включати подвійний зв'язок і можуть містити групу

СО, і спірогетероциклоалкіл або гетероциклоалкіл можуть включати 5-0 або 505; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, циклоалкільна або гетероциклоалкільна групи в Ка, Ве, В: та КЗ та гетероциклоалкільна група -С:-валкілгетероциклоалкільної групи в К2, В, В: та ВЗ можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К"", де кожен з В" незалежно вибраний з Н, -ОН, -МА-М-М, галогену, -С:-валкілу, -С1-єгалогеналкілу, -ОС:-валкілу, -

Сі-валкіл-О-С.і-валкілу, -С1- вгалогеналкілу, -О-галогенсі-валкілу, фенілу, толілу, -С(-0)С:-валкілу, 00 -Ф(-0)0-С:-валкілу, М(СНз)г або -502-М(СНз)»; та де п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4. 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука характеризується формулою ЇЇ,

Ж

А М т

Ге

А ДбА во в! / в

Ж че о; ВА -- М 7 50» ва Й ще

ДК о в (І), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 3. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 2, де сполука характеризується формулою Па,

Ж

ВАТ ре

Ї є в во у З о -- М Во мАЗ о (Па), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 4. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-3 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де о являє собою О, МЕ2МР? або 5. 5. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-4 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де о являє собою 0. б. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-5 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де М/ являє собою СЕУАДУВ, -С50О або є відсутнім. 7. Сполука згідно з варіантом здійснення 5 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де УУ являє собою СЕУ, 8. Сполука згідно з варіантом здійснення 5 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де М/ є відсутнім. 9. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-7 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВУХ та

ВУ незалежно вибрані з Н, (5-0), -Сі-залкілу, -Сг-залкенілу, -Сг-залкінілу, галогену, «ОН або -0-

Сі-залкілу. 10. Сполука згідно з варіантом здійснення 9 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де як КУА, так і БУВ являють собою Н. 11. Сполука згідно з варіантом здійснення 9 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕМА являє собою -СНз. 12. Сполука згідно з варіантом здійснення 9 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕВ являє собою -СНз. 13. Сполука згідно з варіантом здійснення 9 або її стереоіїзомер, її фармацевтично

Зо прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕХ являє собою -ОН, та БУВ являє собою Н. 14. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-13 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК" являє собою галоген. 15. Сполука згідно з варіантом здійснення 14 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К! являє собою СІ. 16. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВЗ вибраний з Н та -С:-валкілу. 17. Сполука згідно з варіантом здійснення 16 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВЗ являє собою Н. 18. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-17 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" незалежно вибраний з Н, -С.і-валкілу, -С1-валкіл-О-С.1-валкілу, -С1-валкіл-ОН, -С:1-валкіл- О5О»2СН5, -

Сівалкілфенілу або -Сі-валкіл-(5-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М або 0). 19. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-18 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В" незалежно вибраний з Н, -СНз, -СНаСНз,

Ко в ож ай ит о -

КО тон о М / або що 5 . 20. Сполука згідно з варіантом здійснення 19 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В" являє собою -СН»з. 21. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-20 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко вибраний з Н або -С.-валкілу. 22. Сполука згідно з варіантом здійснення 21 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ? являє собою -СіНЗз. 23. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-22 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де Ко вибраний з Н або -С.-валкілу. 24. Сполука згідно з варіантом здійснення 23 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Р5 являє собою Н. 25. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-24 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУ незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -С1-валкіл-О-С.і-валкілу, -С1-валкіл-(5-6- членний гетероциклоалкіл), де гетероциклоалкіл містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з М або О, або -С;:-валкілфенілу, де феніл -С1-валкілфенілу в групах Е? є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, що являють собою КЗ, вибраними з галогену або -С- валкіл-О-С:-валкілу. 26. Сполука згідно з варіантом здійснення 25 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? незалежно вибраний

У ак се з Н,-СНе, -СНСН, «СНоСНСНі, СНЯСНЬОСНя, СНоСтв, С, ;

Е

8 но

Е

-в-н-М Мо ичосн --нієнс- Як --/ ще Е або Р.

Зо 27. Сполука згідно з варіантом здійснення 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де РЕ? являє собою Н. 28. Сполука згідно з варіантом здійснення 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де К? являє собою -С1- валкіл. 29. Сполука згідно з варіантом здійснення 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е? являє собою -СіНЗз. (У ); 30. Сполука згідно з варіантом здійснення 26, де Е? являє собою я або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

31. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-24 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де альтернативно ЕКЗ та ВА разом із О, УМ та С, з яким зв'язані УМ ії ОО, можуть утворювати 3-12- членне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до

О, який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце може необов'язково включати групу С-О. 32. Сполука згідно з варіантом здійснення 31 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Р? та РЕА разом із О, М

С о) |в) та С, з яким зв'язані О та МУ, утворюють х / . 33. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-30 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КА незалежно вибраний з Н, ОН, -С:-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -Сг-валкінілу; -ОСи-валкілу, -«СНо-МА2Ре, -Фщ-0)Ммвавь, --0), -С(-0), С(-0)0На, -С(-0)Не, ціано, -Сі-єгалогеналкілу, -Сі-валкіл-О-С1- валкілу, -О-С1-валкіл-О-С:1-валкілу, -Р(-О0О)ОНгОНВе, -552, -0502Н2а, -5О0Н2, -502Н2, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3- 12-членної незаміщеної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де арильна, гетероарильна або гетероциклоалкільна група може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна та гетероциклоалкільна група можуть містити подвійний зв'язок, і при цьому додатково циклоалкільна та гетероциклоалкільна група можуть містити групу С-О; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна група в заміснику, що являє собою ЕХ, може бути незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою Е"9, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МВеВУ, -С:-валкілу, -С:-валкіл-ОН, -Сі-валкіл-О-

Сі.-валкілу, ціано, -«С(-0)ОН8г, 6-10-членного арилу або -505 82; де Сі-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл та -ОС.і-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою ВА та КО, є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З замісниками, що являють собою

В", незалежно вибраними з ОН, галогену, -(-0), -ОСі-валкілу, -Сі-валкілу, -МА2Ве, -5ІВаВеВе, 6- 12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де

Зо гетероарильна або гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна або гетероциклоалкільна групи можуть включати групу

СО, і при цьому додатково гетероциклоалкільна група може включати 5-0 або 505; де -С:-валкільні групи замісників, що являють собою Кс, є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З замісниками, що являють собою Кг, -ОС. валкілу; де гетероциклоалкільні групи замісників, що являють собою К'2, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К"З, незалежно вибраними з -

МАгРВЗ або -С.-валкілу; де кожен з Ра, Не, В: та ВЗ незалежно являє собою водень, ОН, -С:-валкіл, -"СНаСНгО) СН», -

МАВ, -С1-валкіл-«МА""А", феніл, -С1-валкіл-С(-О)ОН, -Сі-валкіл-С(-0)-0О-С:-валкіл, -С:-валкіл- 3-12-ч-ленну циклоалкільну, -Сі-валкіл-3-12-членну гетероциклоалкільну, -С:1-валкіл-6-12-членну гетероарильну, 6-12--ленну арильну або гетероарильну, 3-12-ч-ленну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну або 3-12-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де сгетероарильна група, гетероциклоалкільні групи в Ка, В», Ве та Б або гетероциклоалкільна група -Сі-валкіл-гетероциклоалкільної групи в Маг, В», В: та КУ містять 1, 2,

З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи в Ка, Ве, В: та КУ і гетероциклоалкільна група -Сі-валкіл-гетероциклоалкільних груп в Ка,

В, Ве та КУ можуть включати подвійний зв'язок, і при цьому додатково циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи в Ка, ВР, Не та КО ї гетероциклоалкільна група -С:-валкіл- гетероциклоалкільних груп в Ка, Ве, В: та КЗ можуть містити групу СО; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна групи в

Ва, Р, В: та КУ або гетероциклоалкільні групи -С1-валкіл-гетероциклоалкільних груп в Ке, НЄ, Ве та КЗ можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою

В", де кожен В"" незалежно вибраний з Н, ОН, галогену, -С:-валкілу, М(СНЗз)», -Сі-вєгалогеналкілу,

С(-0)СН»з, -(-0)ОСН»з або -С:-валкіл-О-С:-валкілу; альтернативно Ваг та Ре разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 4-12- членне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, який може містити подвійний зв'язок; і де п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4. 34. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-23 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БА

Х

(в) су ух х - -

ЛЕ о сна я незалежно вибраний з Н, -СНз, ОН, ; ; о , о , о ,

Гм 9,

Я, 93 моло -кно м м м )- ї уд де Ех оту тов (в) , (Ф) , М, ся З або Ге) й 35. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою Н. 36. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е2А являє собою -СН»з. 37. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е2А являє собою -ОН. 38. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де КА являє собою

М

С п У 39. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою

ММ чк 40. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою

Х о /

Оу о. 41. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою ку (в) в 42. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де КУА являє собою у / ує о. 43. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою ре о.

Зо 44. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де КА являє собою о о . 45. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою

ГУ о);

ХХ М

М,

М. 46. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою 9 м ш, 47. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою

С, о М. 48. Сполука згідно з варіантом здійснення 34 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою лов ох о. 49. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з варіантом здійснення 1, де сполука характеризується формулою ІП, во вЗА--- му о в во во

ДбА вл 5

ВВА Кк 4 «ки в у їй о; ВА --- М 7 зо ра 2 шк я?

ДК

(в)

Ви (1), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 50. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49, де сполука характеризується формулою Ша,

Ж дА-М о В їхчи до во в во у З о -- М Во мАЗ о (Ша), або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 51. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-50 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де о являє собою О, -СВеВ? або -МВ2ВЕ. 52. Сполука згідно з варіантом здійснення 51 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де О являє собою 0. 53. Сполука згідно з варіантом здійснення 52 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де О являє собою -СНе». 54. Сполука згідно з варіантом здійснення 52 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де О являє собою -МВаРЕ. 55. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-54 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де М/ являє собою СЕМАВУВ, -С-0 або є відсутнім. 56. Сполука згідно з варіантом здійснення 55 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де М/ являє собою

СВУАДУВ. 57. Сполука згідно з варіантом здійснення 55 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де М/ є відсутнім. 58. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-56 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУА та

ВУВ незалежно вибрані з Н, -С.-залкілу, -С1-залкенілу, -Сі-залкінілу, галогену, -ОН або -0-С- залкілу. 59. Сполука згідно з варіантом здійснення 58 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де як КМ, так і БУВ являють собою Н. 60. Сполука згідно з варіантом здійснення 58 або її стереоізомер, її фармацевтично

Зо прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕМА являє собою -СНз. 61. Сполука згідно з варіантом здійснення 58 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де щонайменше один з

ВУХА та КУВ являє собою Н. 62. Сполука згідно з варіантом здійснення 58 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУА являє собою -ОН, та КУ являє собою Н. 63. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-62 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В' являє собою галоген. 64. Сполука згідно з варіантом здійснення 63 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В' являє собою СІ. 65. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-64 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КЗ являє собою Н. 66. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-65 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" незалежно вибраний з Н або -С.-валкілу.

67. Сполука згідно з варіантом здійснення 6б або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК" являє собою -СіНЗз. 68. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-67 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕЕ» вибраний з Н або -С.-валкілу. 69. Сполука згідно з варіантом здійснення 68 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де Е? являє собою -СН»з. 70. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-69 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Ке являє собою Н. 71. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КК" вибраний з Н або -МАаРе. 72. Сполука згідно з варіантом здійснення 71 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К" являє собою Н. 73. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-73 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ вибраний з Н або -С.-валкілу. 74. Сполука згідно з варіантом здійснення 73 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ являє собою Н. 75. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де альтернативно КК" та КЗ разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12-членне кільце. 76. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-70 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де альтернативно Б" та БРА разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 3-12- членне кільце, де кільце може необов'язково містити щонайменше один подвійний зв'язок. 77. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-76 або її стереоізомер, її

Зо фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КУ незалежно вибраний з Н, -ОН, -(-0), -С1-валкілу, ціано, -С(/-0)-С:-валкілу, -С(-0)-фенілу, -Сч1- валкіл-О-С:-валкілу, -Сі-валкіл-(5-10-членний моно- або біциклічний гетероциклоалкіл), де гетероциклоалкіл може містити один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з М або 0. 78. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1 або 49-75 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де альтернативно КО та КА разом із О, ММ ї С, з яким зв'язані О та МУ, можуть утворювати 3-12- членне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до

О, вибраний з атома М, О або 5, при цьому кільце може містити подвійний зв'язок, кільце може необов'язково включати групу С-О, і кільце необов'язково може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою В"; де В" вибраний з Н, галогену, -ОН, -С:-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -С1-валкілу, -О-С:-валкілу, -ФЩ(-0)Не, -(-О)МАНУ, -МА:ВУ, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільні групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де гетероциклоалкільні групи можуть включати подвійний зв'язок, і де гетероциклоалкільні групи можуть містити групу С-О; і при цьому додатково гетероциклоалкільні групи можуть бути незаміщені або заміщені одним або декількома -С-- валкілами. 79. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-75 або 77 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА незалежно вибраний з Н, -ОН, -С:-валкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -С1-валкілу, -0(-0), -(-0), - с(-ОКа, ціано, -Сі-валкіл-О-С:1-валкілу, -0-С1-валкіл-О-Сі-валкілу, -ОВа, -СЗВНа, -05(-0)Ва, -

ЗОВа, -МВанр, -С(-О)МКакь, фенілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-ч-ленної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної або 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна та гетероциклоалкільна групи містять 1,2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, і циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть містити подвійний зв'язок, і де циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть містити групу С-О, і при цьому додатково бо гетероциклоалкільні групи можуть включати 5-0 або 505;

де арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи в замісниках, що являють собою ЕХ, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою Во, незалежно вибраними з галогену, -МВ-ВЗ або -С: -валкілу; де Сі-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл та -ОС.і-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою РЕА та ВО, є незаміщеними або заміщеними 1, 2 або З замісниками, що являють собою

В", незалежно вибраними з ОН, галогену, -(-0), -ОСі-валкілу, -Сі-валкілу, -МА2Ве, -5ІВаВеВе, 6- 12-ч-ленної арильної або гетероарильної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна або гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, та гетероциклоалкільні групи можуть включати групу С-О. 80. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-76 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Кк? незалежно вибраний з Н, -ОН, -СНз, -СНаСНз, -0(-0О)СНз, (є; у.

М (у (в) ик, у М сто(О)СНеСНІ, Ж, 00 зяабо 00, 81. Сполука згідно з варіантом здійснення 80 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е? являє собою Н. 82. Сполука згідно з варіантом здійснення 80 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е? являє собою -СіНЗз. 83. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-75 або 77-80 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ВА незалежно вибраний з Н, -ОН, -СНз, -СНаСНз, -ОСНаО(-0)ОСНСН.»,

У оеАХ

ОБО, і ; Мі - -не--К0 тд 5 як або З Е, 84. Сполука згідно з варіантом здійснення 83 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де БРА являє собою Н. 85. Сполука згідно з варіантом здійснення 83 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де БРА являє собою -С.:- валкіл.

Зо 86. Сполука згідно з варіантом здійснення 83 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ВА являє собою -СНз. 87. Сполука згідно з варіантом здійснення 83 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоїзомеру, де БРА являє собою -й й 88. Сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1, 49-75 та 78 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де альтернативно КУ та БРА разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12- членне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до

О, вибраний з атома М, О або 5, при цьому додатково 5-12-ч-ленне кільце може містити подвійний зв'язок. 89. Сполука згідно з варіантом здійснення 88 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е? та РА разом із О, МУ

У е-- о) (в) та С, з яким зв'язані О та МУ, утворюють х / .

90. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, де сполука характеризується структурою, вибраною з: / но-, о Мох ох - о сі Ю, я о сі -0

М м" о

З но М «вно ів) ; Х й е) хх й М о7 Л-м о ще Кл сі сі ради о (о)

ГІ -0 -50 м" М м"

В но Х но й в) ; х о . х на дк кох

У-6 Ге) р Ф о Же сі дл. СІ дл (є) (є)

М 5-0

М 58-20 М

П-о : о ; (о) /

М

З дек

М у- в о ХК сі р о

І Й і дл, Я ж у но (о) х . у 5 і

М

З но

ХХ о « о у-е У, (о) Хе -0- сі и

Ге) її (е) «8-о (є)

М - ; ва но " м'бро ото ; З Н о ;

Гм "ж

У М

МАХ у і-й Вч 07

БУЛ Й

С СІ х ОМе не;

А, 520

СІ М м в

В Н

У 520 (в) або

У Н ів ; - Геї бал з (в) й

СІ о

Щ доео й й в М

КІ Н х о . (9) ; з

Ь т, у. сі ї р сі ;

Кт го)

М / З

А М о М /5 щ зі н й о | В Н ща (о) або о Ж с СІ в

А (в)

І іо 920 ) В Н о . о ' о

ФІ Іф о 7

Б он с Д-й х. сі -й

К о

М УЗ З о В Н або Й (о) й '

С й і со ща

Б он сі Д-йї в. сі --й (в)

М /8в2о у м 520 у ї М раку й у Мо або Й

Й

М. ро ( щі М. ро в СО рн сі о - сі

В еко) М Ї до ) А чно з або й (о) т | або

С Тен ве

Ол сі

Ь ГЕ Ке) М Ї Бе ) А чно й або й (в) -М. и, ЮН те я !

ФК, досе сі Ак (о) и

М -0 м'З її

АХ м М 850 о М або і ще

Го) "

Ге рн он 5 он сі сі нМ-8-0 нМ-8-0

М в) М в)

Х о Х о (о) або (о) ; он Ге

Її, лон он сі до сі нМ-8-0 чи ц 5 і ню-5-о о с) є Ь о (о) або о . сі и сі нМ-5-0 нМ-5-0

М о М с) х в) Х о

Ге) або о ;

Ге Ген сі сі с нм-8-0 нм-8-0

М с) М с) у о у о (о) або ів) ; "я рн З оон сі сі (є) (є)

М 8-0 М 8-0

М г М г (є) або о ;

З он М он сі сі (є) (є)

М Зо М Зо м х М" (в) або о ;

М М у у і он ї он сі сі (в (е)

М КО М /3о ух Мо Х Но (о) або о ; но но ау Й СИЩЯ сі о 5250 а О 8520 ке) ч хо

М їх м н -о або -о но но сі 9 ьо а О 8250

М то ч хо

М Н м Н хо-со або хо-о або но но а Й 5 / сі 9 го а О 8250

М хо ЧУ хо м Н м Н -о або -о або но но пит, т. сі сі (в) ко (в) ко

М М б-о або -о ; но но их их сі сі о ко (в) ко

М М б-о або о-о ; но но сі сі

М М

5- або 5-о або но но сі о го с О 82520 /то /7о

М М М М

Н Н б-о або хо . но но

Й ау Й с о ьго а О 8250 /то /о

М М М м Н Н хо або хо-о або но но с о го а О 82520 / хо /о

М М М М

Н Н б-о або хо . но ном и сі а о ьго 920

М хо М хо

М М м Н хо або х-о або

Я но. ноу 5, сі а (Ф) 520 (9) 5820 /хо /то

М о і в б-о або -о ; -он он пТед но, сі ду, сі х оо оо

М, т, М х

Є н Є н (в) або (в) ; /вн он ноя те сі сі

М М рей Н рей Н хо-о або х-о : он /он но но с о ьо а о 850 мо мо

М Н М Н т-о або -о : о- о-- /

У 5 у

Ге) Оп сі сі

М М рей Н рей Н хо-о або о-о : о- о- /

М у 5 о о сі о 0ьго а о 8550

М хо М Ме)

М Н М Н б-о або о-о ; - - р се нон НО сі сі

М М б-о або о-о ;

ШЬ-у -Ь- се 7о но НО сі оо сі о ьо м то М хо

М Н М Н

-а або -о ;

но но

У г у

ОО Очі сі оо сі о 520 /о /7о 5-о або -о ; (в) (е) о-Я во-Х (в) І: (о) вю-Я-ло й вю- о

М то М о

М Н М Н

-о або -о ; (о) ге) с о-(.

Он Оп сі 9 о сі о 520

Мо мо

М Н М Н йо-о або -о : но но

ЕзСьс ЕзСй сі в. с г о (е)

М З о М У о мо мо в щі) В н (в) або (о) ; но но

ЕзСь ЕС сі що сі во о

Я 570 570

М М зо М М о є Н - Н о або ів) ; но но

ЕзСьс ЕзСий сі о сі и (о) о

М / о М У щі мо мо

Є Н і Н

Ге) або ів) ; но но

ЕзСьс ЕзСй сі в. с г о (е)

М /во М /вКо мо мо в щі) В н

Ге) або ів) ; у ВН он сі в сі ди (о) (о)

М /5Ео М /5Ео мо мо в ЩІ - Н го) або о ;

; ВН он сі і сі (в) р (в) р

М М жа М мо (о) або (о) ; см см

Ї, он Ге

Ї ни І : (в) (о) м /ВКо М ко мо мо є н у Н (о) або о ; см см

Її, он он

Ї ве І : (в) (о)

М /вро М / о м о мо

У ЩІ - Н (о або ів) ; но но ай т с Вінн с Шон (о) (є)

М / о М / о мо мо в Н у Н о або о ; но но ай т с Вінн сі Шон (о) о

М / о М ,/ о

ГМК) мо в Н І Н (о) або о ; о (в)

Я. 27, сі в с г, (в) я (в)

М /В2о 520 м о М У

У Н Мо є У Н о або о : о (в) 27, 2, сі в сі гак (в) (о)

М /вко 570 мо М раку у Н м о х В Н о або о : т но,- НО, ) сі сі (в (в -О -О

З но К но но або но ;

а Ж

НОДІ т но сі сі (в) (в) -0 -0 доли дО - но - но ото : ото : но во ся ПІ й сі й сі й (е) м /яо Ж до у о ух хо в щі) у Н (о) або ів) ; но в ї й ай й

СІ р СІ р (о) (е)

М ле о М и мо ШК є) в н І Н (о) або о ; 739 Зно

ТВ т сі и сі и (в) (в)

М /в2о М /вКо м о м о г Н У Н (в) або ів) ; ж Ззю ногІ ОО: но М

Ал | Кк о (о)

М 570 570

М М ру мо

КІ род; о З гу ' о або зе зе но у но У па т А сі ли сі в

У 570 У 570

М М Ме. М М Ме.

ІЗ н с Н (о) або (о) або зе р но но НМ їх па; А сі ли сі Кк

Я 520 У 570

М М Ме. М М Ме.

ІЗ н І Н (в ; о або но НМ но НМ п 2 сі али сі в

У 520 У 520 у хо ух зо у н З Н о або о або но НМ но НМ сі ли сі Ак (в) (є)

М В о М / о мо мо й Н й Н (в ; о або но НМ но НМ сі я сі в (є) (є)

М ВЕ о М / о мо мо

Ж Н й Н (о) або о або но НМ но НМ сі ли сі А (в) (є)

М ВЕ о М / о мо мо в Н В Н (в ; о або но НМ но НМ п в А сі ли сі в (є) (є)

М В о М / о мо мо й Н й Н (с) або о або р но НМ ЕО У он ; ЕЮ-Ь Й со са сі г (в) 520 о -0 ди є Ї мо дАСАк щі що (У (в) : (о) або

ЕО КЕ он ЕЮ М он

ЕЮ-р Ж - ЕЮ-ЬБ Й - сі 5 сі о о Со о 4-0 2 ЗУ ге) ; (в) або

Е Е во М он вн

ЕЮ-р Хо нт Е що ш-- сі о сі в) -0 о -0 87 р:

Шк; : о або

Е Е

Ге Ло рн

Е ше ЕК

Ге) сі о -0 о -0

М вх М вх чно чно (о) ; (о) або

Е вл сі я ! вл - сі -

М до

А чно (е) ' | М до у чно

Е | і ; о-

Ко й або

Або р - - сі о

М до ї ІК) й Ї до о . ; ва що (е) г й (о) або с пі вся Її с МО Инн-- с) у мно

З (Ф) ; | й у мно (о) | і в- ї

СІ щкУ ша Ї й х М, (о)! я

Х мно

С її Т во

Х мно (е) | і 5-юи У . й та

Х

Ге; Ї бо-

Х чно Ї ' | М дого й або й Щ із он у . й та

М

Геї Її Що рн

М Ії ву о у еко) Ї

С М ко у чно (о) | і

У-юрв ; . й та

Х сі ; щ-- у чно Ї ' | М го о або й Щ з он о та

Ї ча сне й і ре он

Ге ї щі еко) " Ї до . (о) або он У. ОН сі вм иИн- ее у

М |ї ву о (Ф) 5820 о , (в або (о) (о) он он дошк смт шле сі що сі о Со о 4-0

ЗІ ЗУ

(о) ; о або о он он

СІ Ь й А 7 у о 5720 М |ї ву о о ; о або; пу ; он ра що М-- що сі сі о о

М го М ву о чно чно о (о) або он он

М- - М з сі сі о 4 о 4. чно ек) (в) ; (о) або он ес р) он сі ; сі б о -0

М Мо М у /Ео

У м о

Ю о У н

Н Го) ; (в) Ми ІФ) Ми т Ген! Ге!

ЯК ше Ко ш-к

Ге сі 9) -0 о -0

М ВЕ М ВХ еко) мно (о) або о ; о им о йо он Ге що - Є сш-

Ге сі є) або о ;

Іф он 2 он

М /Я С м Ї

Геї Геї (в) (в) о -о о -о

М ве М ве чно чно (о) або (о) ; (е) (е)

ФІ рн Ф: он

Ж Я ї о Со о 4-0

ЗУ ЗУ о або о ; 2 он 2 он слу що С м Ї

Геї о Геї о о -0 о -О

М ве М ве чно чно (в або о ;

Н р З фе сі т.

А щу (о) 570 (о)

М М і) 520 х Н й Мо

Го) . КІ ' (9) або

ФІ он ФІ рн сі Шо с бе

У 520 У 520

М Я Ко! у ії

К | Н В Н (о) ; (в) або

Ф. он С рН (в) (в)

М /вКо М /во мо мо

Ь Н К Н

(в ; (в) або

Ф. он С рН (в) (в)

М ,/ о М /З о

Що "Ши (в) ; (в) або

Е он -

ІФ; з; і М, рн ! сі

З го о -0

М г ке) М /ЗЕ х н її о)

Го) . щ. ' (2) або

Е Е

А -5

М он М ню ИН о (в) 2 520

М /в2о М М ме м о Н і Н В

Ге; ; (о) або

Е о є Ск ен

М он п, т сі сі (в) о М /вКо

М В о Мо мо В Н є Н (9) або о ; о) о)

См он С рн (о) (е)

М / щ М /8 о мо мо

З н у Н (в) ; (в) або о НО. ро

С м он он (о) (о) 520 М -0

М п хо м"

У Н В но о ; о або

НО. о н т тр ! "таеоп о

Ї Й Аль (о) -0 о

М му М м 32

В М

Її о Н 3 но ; о або

Н що їм о 0-5 рн

УОн сі 5 сі о -0 (в) М лай

М ,872О АХ МН

М 5 КЗ

І: Н (в) або о ;

М А он МН о-877 0-87 сі 5 сі 5 о -0 о -0

М Ву М Ву чно чно (о) ; (о) або -м он Ге и

І Н р о-5 їх сі о - сі 5 (в)

Ге) - М -0 й вко м чно і но сі П-о : о ;

ла Н обо о ро. (о) сі т он (в) сі

М ДЕО

І Шк с) о н М /870 о ; Х Ще но або

Ге он

Ще сі - сі о Со

М до о МН

М 870 в

Х "Ще о або я

М он М. ля ЙН

ЩІ ІК і) -0 о -о

М вх М вх чно І Ке) (о) або (в) або он М,

М г М се ще он о Го сі од Доля

З М -

З м" х о ; З но но або х х м-29 м-29 іще «он «ОН

Х- хх

Геї сі (є) (є) -0 -0 і но М но но або но або х міо ЧІ ; он он а

Ге з до жу

І шко / у но -

П-о ; о або ге ; о або іще) «КК ,он сі м зд!

Га СІ

О дго о

М ке) М /87о

В АХ

А о Х Ще ' (о) або

Х Х м-24о м-2о ще «ОН "он хх хх сі сі (е) (е) -0 50

М м М м"

КЗ но Ї но о або (в) або

Х

М іо) я он о он А сі сі о (о) о о -0 М ща

М м 8 м"х і но / Н (Фе)

Т-о (в) або

Я он в І он

М - сі о сі (; (є) (є) -0 -0

М м З М м'З

З но іх но о або (в) або я : І Ге о) І он ут

ХМ сі д сі о о о у во

М м 829 ГчяКе)

З но м -о ; о або

Мам он ут рН о -0 (в) -0 зе 52 ге) ; (в) або х сі (й с 4 М. о -0 в) -0 М ВХ 52 |)

З чо о . або он Ге

М 8 Мить : и : ви

М. а Ма о -0 о -0

М вх М де чно чно о ; (о) або он Гд фа во со М я сі да 7 во М ї во й о ; о або

З, (Ф) З, Ме) сі сі З (в) о

М лЕО М ко / ву Ме! С "мо

Н Н ге) ; (в) або ті

З, (в) -М рн сі дл сі 8 (о)

М ко М о ВО мо у

Н у

Ге) й х , (в) або є лі он сл. А рн (9) -0 і) -0

З ву о або о або є

АН лі он о Со о 4-0

ЗЕ ву (в : (в) або

І лі он сл. А рн (9) -0 і) -0

З ву о або о або є

Ам. А ОН мл он о 65-20 о 52о 52 ву о ; (в) або є лі он м. А он о Со о 4-0 52 ЗЕ

Ге) або (о) або

Ї Е он Но. шо --Щ щі он сі ХМ о с

М | го о чно М 85720

М

У о В но , (в) або

НО. ро НО. ро ( он он х - ХМ

Геї сі (о) (в)

М -0 -0 м" " м

Ь но - но но або но або

НО. ро НО. ро

С ен он

КУ М с сі Геї (в) (о)

М -0 М -0 м" З м"

Ь но Ь но о : (в) або

НО. ро НО. ро ( он он

КЗ ра (у й-

Ге; сі (в) (о)

М -0 М -о м" з мя

Ь но В но

Т-о або но або

НО. ро НО. ро

С ен ен

КУ М с сі сі (о) (о)

М -0 М -0 м" м"

З но З но (в) ; (в) або но. ро НО. ро ( он он в д М сі сі (о) (о)

М -0 -О м " м 3 но і но

Т-о або (в) або но. ро но. ро

С ен он

КУ с ж сі сі (о) (о)

М -0 -0 м й м і но і но но ; но або

НО. ро НО. ро ( он он

У -- ще сі сі (о) (в)

М -0 -О м М м"

Ю но і Ше) но або но

НО. ро

Ї он ро

Ки (у - он

СІ ХХ - сі (о)

М 85720 (в)

М -О

З но й м х х о : З но (о) або

М ро М ро он С он - бом сі сі (о) ІФ)

М -0 -0 м " СМ

М но М но оо або но або

ЯМ ро ОМ

ОН он

КО - п -шщ- сі сі о (9) - м м/57о М ве

Х

З Н Їе) ух жу о ; о або

ОМ ОМ он он шщ- У сі сі у у (о) або (9) або

ОМ ЯМ ро он он (и ш- Су - сі Ге; о 0 во М йго

М мно МУ

В / но

Шик : о або

М ро М ро он С он - бом сі сі (о) ІФ)

М -0 -0 м " СМ

М но М но -н-о або -н-о або -Хх

АМ ло но, он сі /

КО х - сі о

М ко

М -0 і но

ХХ о - он но, Є сі А по о сі А

М, вк о . М ко й І. ШКФ)

Н ів) та он - юю 4 в. но ; с дл сі (е) о М 820

М ВЕО М мо і; но

Н ЗМ о

ІФ) ; та 2 і) с / но, о сі І сі о

Ге) М дко -0 М

М м" 5, Н 2 но о або о ; (й (й но, у но, у сі М сі й о о

М ко М го

М о І Шк о)

Н Н ге) ; о або - (о) но, ро

І да І дл (о) о - ц ко М мо

Мо Н й Ге) (Ф) ; та о хи нОо-- )

І дл. . в

Ге)

М лу т 520

М о М У

Н М в ге) ; х (в) або

ХХ Мео () но -М

Геї ке) о Ге

М /5а в)

Х й М /870 х М і! (Фе) ; ї Нн (в) або

МеОо і, о-- їі раи- й сі о сі о 85870 в) М їжу о)

М 5872о у су

МВ З

2 Н (о) або ів) ; о-- Мем сі 5 ІК) о сі 8-0

М мх о)

З М

Ге) " Її но (в) або

Мем іч, і і і, о СА оон сі сі (в) (є) -0 -0

М м М м

Ю но В; но -о ; (в) або

Х Х м-24о м-29 ще «ОН "он хх хх сі сі (е) (є) -0 5о

М м" М м" й но Ь но (в) або (в) або

Х Х

Мій? М он с

М (он!

Геї Я 0-87 о сі о

М м 829

АХ і Н Їе) М о во

Ї о . у (о) або х

С с

М Ж ен У тн о-8 З 0-87 я сі 5 сі 5 о го о 4-0

ЗЕ Зо (в) ; (в) або у БИ

М с) ро

М ж он т он о-87 ще сі Ге! сі в) 8720 в) о й мно М м

КІ. Ь но в) ; но або

С С

А (в) р (в) он т он

Ге) сі (е) (є) -0 50

М м М м'З

З но К но но ; --о або

М. ро р (е) ра й он ВН сі сі дть (в) (е) - М -0

М м 52? м

В но ї но о ; о або ро ро он й он с Геї (в) (о)

М ;870 М 82о о ; то або -- ме (в)

ЯМ. ло т он он я

Е сі дл, сі (о) іа М -870

М м/529 у М о.

КЕ но -о або о ;

Со Со он т он

Геї сі (о) (о) -0 -0

М м" М м"

Ь но М но (о) ; (о) або сх (в) бу ". рн - т он сі Фе ди

СІ |в) -0

М о о х МН

М м 5? Її

І у но о або

М о

М

Й ди а х о 8750 «о

М Ге) СІ . М -0

М ше) (в) або

Ф Я й с що; но, у п сі - сі о (в) М м -О

М м" Н - но (9) або о ; он МеО.

Е,ОН

НО, сі сі вк (е) -0 о " м" Х

М ВЕО В но

Мо

М о або ів) ;

Мео. Мео.

Колі Колі сі сі (в) (е) -о) 50 ру рей

З но і но но ; но або

Мео. щ МУ, он : м-і АК и с сі 7 о М | ,/во - У

М м'З мо х зе) З Н но ; (9) або

М У-, МУ фон у с-м с-м в (о) (в)

М /ВКо М /Во мо мо

Ь Н їх Н

Шк : о або /й і ву Юр сом у, (о)

М о М о БІО

В Н у о . в ' (о) або он вх он о -0 о -0

М ду М ду чно чно (о) ; (о) або

Мео / в он Ум в -М о Го сі

М я) о - -0

З й м'я о ; у но (в) або

МеО / он о що ль но, с сі /

М Ї о -0 ре

М м" З мо

Ь но Н

П-о ; о або он но г а но, сі дл, / (о) (о) -

М ВО М мо

Ще) Н о . ів) або но, І но, сі Й сі / (о) о

М ДВЕО М ЯКО

М о І Шк о)

Н Н ге) ; (в) або я Є но, 4 сі / сі М о

М Зх (о) І Шк є)

М ВО н

Мо Ге) або ів) ;

У б о сі І с

Но

М ко щ Її

Що о . М ув)

Ге) ; у хо (в) або т (в) о-8 о гГон но, сі сі / (о)

Ге) М 85872

М ВЕО Х Ше

Мо З

Н (о) та ів) ; ром ,

О Іон сі с уч сі дл х Ло

М о 2

М м г р; но (о) або о ; і он ма он о 4. о 4. мно чно (в) : (в) або х он (в

М Т :Е сі ма сі дл о -0 о чно Ми щ- ІЗ но о ; о та (о) х їк (в) с с,

М

9 о-ви й м 82? сі о

У

М но но ; О 850 вод (о) або у у (о) (о)

Км Км

М АоВН млн о-877х о-8775 сі 5 сі ї о; -О о т

М вх М БІО чно чно (в) ; (в) або

М -

Ь Іф

С М. ло , т

М он р он о-87 7 сі із с (о) о) -0 М -0

М вх м" з

ГК) В но с (в) або о ; в вк

С м (о) С м о

Кол т он

Ге Геї о о

М -Оо -5-о м й м

М но М но о ; (в) або - му З 7

Стро М ЯН о-8767 «он сі 5 сі о о 57 (в) М яко м до у ув

М В р; но (в) або о ; / З / -н он М ер - рами о-5 - 0-5 ж сі о сі у о -0 о т

М вх М БО чно Мн (в) ; (о) або

Зм б, (он! і ОН Ко о-85 з СІ

СІ и (е) о о

І Ге! бго - мо их ч чно в (в) або ів ; о он У в

М с дл, Ї рн о . сі -М мо

Ї Н (в) Ге) о -М «82 о . Е І. М сою (в) або

М /

Колі юн сі сі о Ге) о Ге) - «82 -М 52 гу іх Нд Ку іх М (в) або (о) або / м НН і -М ОоУ-М но у" ща й юн ел сі дл сі (е) о -0 -м 820 М м-8

Ї Що Ь но -о о або або мМ н но вд (в) «Он ди А -- ль ДОН сі сі о - -82О (о) З Не)

М м 52?

К Но о або

ХХ о

НО, юн хи

Ко / що сі се) о сі -О -й мо о ; Н м -870 (в) ; і Й о но або х но -' | В о т о сі СІ о (е)

М м 52? М м/529

З но З но но ; о або но но о- 5 о-- о: Кл сі Геї (в (є) -0 50

М м" М м"

М но М но о : о або но 9, о. М хх сі сі (е)

Й Со М /во

М т і м мо

Ь но КЕ Н но ; (2) або о ЇМ он о со У. сі сі (е) о 820 М м/ 82?

М п ке і: но

Ю ЩІ (в) або о .

Ї М он 7 М Ге

І, с ко сі сі (е) (е)

М -0 М 50 но ; о або

М он

СО сі що сі о М ) /Во т х

М м'З мо ); но в н 7-0 : о ;

М М о й ; он он

У с ме сі Ге) (є) (е) -0 -О

М м3 м м і Ше) і но о або но ; х х о о но-»., но-- сі сі (е) (е)

М що М де мо мо в ЩІ с Н (о) або о ;

М М й с Ї

С он с ОН

Геї сі (е) (в) -о 50

М м'З " м'я і но і но -о або но ; / / т он ТУ - х 4, (он! сі ль МК сі о

М м 87 в) о

М А

С но й м х о або 2 но о ; й й

УА ОН ОУу- ОН

М п- Сол М п- Жос-

Геї Геї о Со о 4-0

ЗІ ЗІ

(о) або (о) ;

й й

ЛІВ: Кон! і О- ОН д- 0 дз

СІ СІ

(9) -0 (9) -0

Зо Зо (в) або (в) ; зо ре

То- То- сі сі (9) (9)

М / о М / о мо мо

Є ЩІ Н

(о) або (о) ; - ло. оо «Он ха»

СІ СІ

(о) (о)

М -0 М -0 м' З м"З

В; но З НО (о) або (о) ; то то

М М во лов сі СІ о (Ф)

М -0 -0 м'х М м"

КІ но м но о або зо ; ма а)

Мео : ОН МеО Кот сі сі (в) |в)

М -О М -0 м" м'З г но В но

Ге або о ; а) то

Мео он МеО : он

СІ СІ

(в) (о)

М -о М -о м" х м 2 но К но (г) або (в) ; аа ма)

Мем Е он Мем он сі СІ (6) (9)

М -О М -о мх м'х

З но З но (в) або ів) ; ну. ак он

Мем Кеті Мезм »ОН сі сі (о) (9)

М -О М -о м'х м

В. но ї; но (в) або о ;

меж" он Мезм"х, он

СІ СІ

(9) о -0 -0

М м " мя

Х Ге) і но

П-о або о ;

Мем Мем у- -М х х, у) ке)

СІ СІ

(9) (9)

М -0 -о м М м ї но З но о або Шк ;

І ,

М М

УА сон Фу

М чи о

СІ СІ

(9) ІФ) -О -0

М м" " м'я і но і; но но або ів) ; / /

М М

Фон Є он щи М Х-

СІ СІ

(9) (Фо)

М -0 -0 мЗ " мя і но і но

Ге) або о ; / / но 0 М-м но 0 М-Мм

М- А, (он! - он

М у, - М о -

СІ СІ

(е) (в)

М -0 -0 м " м'х і но 3 но (о) або о ; х І но 0 М-м но 0 М-м

М-4 ХМ он М-4 А он

М 2 МОЖ

СІ СІ

(о) (9) -0 -0 й м'З й м'я і но М но но або о ;

І Ге) І (о) ще со у) С кое) сі СІ (в) (в)

М -0 -0 м" З " м

Ь но В но

То-о або но або

І Ге) І о он кон

СІ СІ

(9) (9)

М -0 -0 м М м"

В но Ь но (о) або о ;

Х Х м-29 м-29

СУК рон Кк сон сі сі (о) (о) -0 -0

М м" м м

У НО і но (в) або (в) або

Х Х м- 70 м 70 он ел) сі сі (в) (в)

М -0 -0 і но і; но -о або о ; х Х міо Міо ще он ще кон сі сі (о) (в) -0 -0

М М " м'я і но і; но о або но або

Х Х м-20 м-20 он ел)

Геї сі (в) (в)

М -0 -0 су Су і но і; но но або но ; с (в) с (в) о теоН о он сі сі (о) (о)

М -0 -0 і Ше) і но

То-о або но або с (в) с (в) дон оон сі сі (в) (в)

М -0 -0 су су

В но В но ото або о : он он

Хо а А сі сі од од ото : ото :

А он он ша. Хо -- сі сі о о 4.

М до М дво чно чно (в або ів) ;

он он од ЩІ

Є шд- сі сі о М іо; 520 - ку ці БО МО чно 2

Є Ге) : о або он А он

Хот щЯ ш- сі Геї о о 4. мно чно о або о ;

Х Х т- о

У 520 У 520

М М ке! М М ке! в Н В Н (о) або о ;

Х Х т- о

У 520 У 520

М М ке! М М ке! г Н В Н (о) або о ; он Д, он

Я щ ша

Геї сі о 2-0 о 4-0 ву 52 о або Зо .

Дон он

А шт сі сі (в) -0 (9) -

М я М ко ек) МО (о) або о ;

У Ме, « М

С Й У с су о о ще 52 К

М , й вони ' 3 но чо або

Ме, У

Що но. х

С сі ре -М

У

/- (в) р) М /82о сі ї М о в) х о .

М м 52? , у НО я о но | но пе) Ке) о к сі Ге) 4 (в (в

М /87о М 8хо о або зо ; но. | но 1, (Ф) Ке) . - У сі сі 4 (в) (в

М /87О М 820 с од; (в) або чо ;

Гелі он сі сі о 820 О вро вод вод (в або о ;

М-м м-м7 « А он «Є А, он

М с ше

Ге сі (в) (в)

М -0 -0

М х " М і но 3 но но або ів) ;

М мА «А он Є АХ он

МК М ге сі Ге (в (в)

М -0 -0 м" " т і но і но

Шк; або бо :

Ж, уд Юр. тк ен ва

Ме сі

Ге о 4- (в) М вкО

М 8520 чно - (о) або ів ; он ц їе винна -, а тат сі й в

О -0 (в)

М Мо М /вЕо

Х м о

М о З н ' (в) або

ХХ ДУМ е)

То- (2 он сі ; сі (е) 520 (в)

М мо м «Зо є н Х й Ко) о : но або ги ММе» микуон - сі еле; ; с АТ

М -8-О о

Я

В ув Де) М м 57? ях АХ ге) ; Ю Н б -н-о та

ММе» ох т СІ дл

Ге о

М

Ге) Х Но

М -0 х м" З ге) або

З но

ЗХ в о, о сі сі (е) її (є

СС СС но ; но або р о, А; сі : г щу сі і (в) «8-50 (в) ; ва нь ким тро х о . В; но

І (в) або но-»,

МА о-- сі 7 сі о 520 в) М М Ко!

М м/о у Нн

Її но чо або но або он од ДІ он сі РН. сі (9) 820 " МО ії Т вко

КІ мно о або в о ; о з!

М ,

Ї ве Ї (е) (е)

М /в2о М /Вко мо мо

З Н г Н (в) або о ; б но ш- Мо. а Кт а и 9 Го У 82о й м м М о

В Н (в) є Н (в) або (о) або но

МСь сі до (в) 570

М М іо! їй Н ів ;

Мо-я у Ме) 7 дл, 7 й (в) (е)

М до М 8 х рак

Її Й о ї й о

Ге або ів) ; но но

МС мс с о сі и (о) о

М /во М / о мо мо в Н В Н (о) або (о) ; 8-5 /н 8-А он сі сі (о) (о)

М -О -0 м" й м'З і но і но но або но ;

М-М М-М , ген! ' он

НМ. а І НМ и п, (о) (в)

М / о М / о мо мо в Н - Н (о) або о ;

Мезбі ке, ОН у Мезбі Ж он у

Ї в І о (о)

М ,/2о М /вКо мо мо в Н - Н ге) або о ;

М. но у М, но у бинт, баня, (о) о

М /ВЕо М /ВКо мо мо в Н З Н ге) або о ; мо но мо но

Ху; Х я т Шнт, (о) (о)

М ВЕ о М 7 5 м о мо

Є ЩІ їй Н (о) або о ;

Мезбі Мезві ез в ще еззі Ж ен

Ї в І о (о)

М ря о М рей щ мо мо в Н - Н (9) або (о)

Ей ? Ж он у (о) (о)

М В щ М / о м о мо є Н В Н о) або о ;

М но М но / х / сі мае, сі а (о) о

М У о М В о мо мо і. Н і Н о або (в) ;

М но М но / т / сі мае, сі С ка (в) (о)

М /вКо М /во мо мо в н у Н (о) або о ; он он тб ШО р г сі о сі (в) о 2-6) о -0

М вх М вх чно чно (о) або о ; он он тк А. р ще сі в! сі о о о

М В о М БО чно чно ге або ів) ; 8-5 ,0-- 8-А0-- сі сі (о) (в) -0 -О

М м М м і; но К но -н-о або но ;

М М

(а у но ГУ. щі сов сов ки (о) (в)

М У о М реа о мо мо є Н у Н (о) або о ;

М М

(Й у йо їх сов сов ки (о) (о)

М / о М ре о мо мо в Н І Н (Ф) (Ф) ;

дя - он сі й о Ха сі О до

М -850 З

І

В ва: о о або -о он С 8

Сл Содех 8-ї, 0о- сі ; о сі о 8-0 Ге!

М мно М м"879

Ї і но о ; но або

СІ

8-0 о сі Мах, МН (в) сі ;

М м?

І р но К 520 щ- Нн (9) або о з

Ма МН руш сі ре сроо/Мо ви (в)

У део М о

М Су Ко! у о в Н - Н (в : о або пл о шу

Мн но сх о 4. сі М вко чно (о) і 570 х

М М і (Ф) або і Н о ; он Фф он

ФІ Он ор» ш- сі о сі їв! у у о ; (в) або

З он С

ФІ: га в он, сі о сі іо) 8720 о їжу -0 м і но о ; Шик ;

Сн С» сі вий 8-5 0--

Ж о СІ АЛ, 5-2 о / чу

Ку Й 5 7 Го) ; но-- рн но рН а и в Кур; (о) (о)

М /во М /во мо мо

В ЩІ В Н

Ге) або о ; мс, ЛН мс. лН (о)

М /вЕо У вро

М о М М кої є їй і Н (9) або о ;

Я! Я!

ХМ, О о (е) (е)

М /о М ле мо мо г Н В Н (о) або о ; но но сі сі о (о)

М ло М де є З Н о або (9) ; но но

Х с уч сі сі (е) (в)

М вдо М /вго мо мо в Н В Н ге) або о ;

Шо он ка он

Ї в І (в) (о)

М /дЕо М /вКо м о м о г ЩІ В Н о або го)

Ше он дощ он

Ї ви І (о) (о)

М ря о М / о мо мо в Н В Н о або (в) ;

о

Ми он с ди що в (е) (е) 520 520

Доу Доу в н З Н (о або ів ;

М М

Сік Сх сі М сі М (е) о (е)

М м М м/о 2 но З Но о) та й о . о Чо 7 Мн вк он (о) (о) 520 520 в н І Н (о або о ; (в) о, о 00 М-, МН до М- мн сі сі (в) (е)

М /82о М вхо (в) або о ;

Ше) но сі Геї (о) (о) 5820 520 є Н - Н (о) або о ;

ЇМ он ЇМ он се М - -х

СІ М сі М й ів) (е) -0

М м М м 52?

КЗ но щ но о або ше; й

Ся С - АХ ой - - сі М сі М 4 (в) о (в)

М м М м 37 о або но ; ка ох ле х. с і,

Ге М сі М (е) (в)

М м 87 М мВ

КУ но КІ но ге) або о ;

о Мито о Мах

Т ей ой

КЕ сне Ко шк сі сі по Довго по у вк жу жу (о) або о ;

ЯМ о йо с ле - р - сі М сі М о (в)

М -0 - м" й м 87? - но З но (в) або но; :

М М

Сх СЕ сі М сі М (в) о Ге)

М «87 М -5о ! ой нь у но або тов : аців: аців: но іч но і

Ма. о Ка; (е) (е) 520 520

М М хо М М хо в Н В Н (в або ів) ; р р

Я; Я; о М ОМ т Ге он

ТК д- шк сі сі о 4-0 О 4-0 еф ЗІ (в) або о ; р -ЖО

Я; С

ОМ ОМ т он он й шщ- Тош- сі сі (9) -0 (о; -0 52 ву (в) або о ;

Чо 9ю 7 4, он то он

Я 570 Я 570

М М іо) М М іо) в Н В Н (о) або (о) ;

аців: а но іще ноу с/в пай. КУ а А сі й

Ге) Ге) 920 -0

М РАКУ ЗИ

М Ко) М М Ко)

У н В Н (9) або (9) ;

Ї Ї р о не) р "о он М он - о я

Ге сі о о й м'872 М м/ 579

КІ н о З Н о 9 або зо або ро о ро о хо ОН хм он й но.

Ге; Ге; (о; (о;

М 8720 М 820

І. МК ГКУ

З но З но (в) або (в) ; р о не) р хо он М он ще о - сі сі (о; о

М м/ 579 М м 82 2 но З но о або но або р о Хе) р

Хоє он М он - но.

Ге; Ге; (о; (о;

М -о - м'Х М м'/ 529

І; но КЕ но о або -о .

Мео ! о ую о, і, он сі сі А, (в) (о)

М -0 - м М м 87 - Н В; ше) (9) ; о .

І Ї р о р о (ен он но З - их а

Ге; Ге (о; (в)

М м 82 М ,8720

Х НО І. ШК - В; но (в) або (2) або рі о рі о

Ге (е/н но у хх но" їй

Ге сі о (е)

М -0 - м'х м м 87

КЗ но м но (в) або -о й

Ї Ї

А о рі о он он но з - и о сі сі (о; (е)

М ,87О М 8720

М М

З НО х НО о або но або р о М. 270 р он он но": р но - сі сі (о; Ге

М -о - м'Х М м 52

В но і но ге) або то ; ох бт,он Сх о - сі дл Кот «- о сі

М 820

М

З но М Ї о ; і но

ХХ о / / -М лу -М Кен сі Я - Во жЖаи оо) сі Годо) о (є)

М -о м" З М м? і: но З но о або тод й шк ще

ШИ, Й а Ще

Геї Геї о) Ге) 57270 7-70

М раку ЗУ ' у о ух ва ( ( І! (о) або о ; о / м вк - ОН

Ж, й БО Ще

Ге сі (о) (е) 9270 7-0

М рак ЗУ

КЗ - Н (в) або (о) ;

Що Й ро Ь

Ї он М, о

Геї 2 ї- Ї он

Ж о сі

М м 52о (в) у но М 820

Кк М о ; х но

М о (о (в

Хо ша он й, он, сі 4 с АТ, (в) (є)

М 5820 М м'329

Ок У і Й о і но

П-о або ів) ; (в (в

З со о З о о

Ї рн он, 7 А, 7 о ІФ)

М /852о М м'32о

І. М о - но В; Н но або о ;

У а (в) (в) -0 -0

М м" М м' З

Ь но Х но чно або нт; . но НО. сі сі (в (о) о -0 т м м" х й м

Ь но і но -н-о або о ; о о)

С м С сі сі (в) (о) о

М 85720 М 87 ; м" чо або о ; о 9773 че У в о Щ. хз о (є) м -820 М 820 но або хх од .

7 7 о о

М М ох о сі сі " о (е)

М /825о М 820 (о) або о; ;

С но- отим и Ко йо он сі -й з, ш-

Геї о

М ря о

М о 5820 і о / о Ко о ; (в) но сі Д-Й ен, о сі

М В щ (9) м о 5820

Ка Н М М кої 307 (в) : І Н 308 о або ! |! 7 о «ЩА и сі сі в (о) (в) -0 20

З Н і Н (в) : (в) або (о) в: «ЩА / сі у. о (о) о АХ

Й /В2о сі мо у Н (в) х , М 5-0

Ге) мак

Сся но або (в;

З С о У я - КМ ", дшдд-

Ге) хх сі О во

М Мн

М ї 5-0 З

Х С о о :

АХ о но-- 0 но- о «и Ж сі Ге (е) (в)

М -о -0 м М м - но і но о або чо ;

М. ИЕ М. Ов о, Ф ;; нн Кон! жить, ре с г

Ге СІ о (є) -0 м м М м/о

КЗ й і: но (в) або хх о .

М. Р М. Ов

Фі З ;; нн Кон!

СІ СІ о (є) -0 м м М м? 2 Н З но (в) або М о . ро) | З. ло І

Ов (в) що Ке) - «ее - Х- сі Ге (о) Ге!

М -о -0 м'ї м м'ї

І; но і но чно або бо :

Ов (о) ша Ке) . -Е Мих сі сі (о) (в) -0 -0 й м'х М м" і но М но о або то ;

Х то У

Мох Мох 9 у- о хх о Хо сі сі

Ге! і (о) і рей Х СУ но або но ;

Х ло ло

Мох Мох (о) у-Аь о А о Же сі сі (о! і (о) і рей х СУ но або но ; ) он он

Ї А І

(о) о)

М , о М /З о мо мо

У Н - Н (в) або (в) ;

СУ С

М М в р Ж. ОН

Ї в Й і о (о)

М ,52о 52О мо М М Ко! є н 4 Н (в) або Ше; .

Й Оме УМ оМе

КАК я по, а сі Ге) (є) (в) -0 50

М мих М м г но В но о або то ; нд? х н- х

Ко Й "и о Й (о) (е)

М / щ М /8 о мо мо

З Н В Н ів) ; ів; ;

М. Р М. о Ст

АХ да,

СІ сі о (е)

М -0 - м'З М м 52? і но Х но (в) або хо й

М. ИЕ МЕ

З Са

Кх КУ ру жит, ро сі сі (в (в)

М /82о М 520

М 7 (в) або То ;

ОН он у ля у

ЦІ щу ци щу (в)

У 5820 5820

М М Ко М М Ко г Н В Н (о) або (о) ; о) о

М м См

Мої у Б он , у 520 Я 520

М М Ко! у хо

В н З Н (в) або (в) ;

щі щі

Гола) голе)

СІ СІ

(9) (9)

М се) -0 м'Х М м м но Ї но (о) або (о) ; пд кат ї Вел ї 1,»ОН с СІ (9) |)

М -0 -0 м" м м

Х но М но о та (в) або т, к й он ї (он

СІ сі (9) (о)

М -0 -0 м'х М м

В но - но

Й (в) та Й (9) ; п ї-У ї ОН ді Же

СІ СІ

(в) в)

М -0 М -0 м" м" х і но Ю но о та Шк) або

Пед, кат й Іон ї Е,ОН с СІ (9) |)

М -о М -О м м х і но і но -о та Т-о ;

Е Е

Дт он й М он с М ра у що сі с с Дт о (в -0

М м" М м/57о

І но Ь но о або т до . жк, ОМе Са сі 4 , Он (9) 57270

М / хо (9)

Ку М (Ф) ; КІ н (с) або р | о. С он ,, н хх щі Зв

СІ сі о в) -0 М -о

М м м'х х но і но -о ; о або яд Зо хо | «он убо он - Моя, 7 с А (в) (о) й м 82 М /вЕо

Х но мо - х Н 9) ; 5 (о) або /7 оон й Ії

КУ й І а й сі до о о 520 -о0

М рак М 87 (о) М чо . о або 9773 о

С м 9 См о сі сі (в (є) о

М 870 М 872 то ; то та (о)

Тло їн р а Я сі (е)

М /З о

Ф) мо

М 53720 З Н

М х

І; но (Ф) або 2 о о Е

Ко сі ра вч с щу т о

М реа о ів) й (с) М /872о

В А о ; но або

Е Е пі м сі ри сі с (в (в) -0

М 870 М м'З

М у, но

В; но КЗ о б -О ; або

Е 97

Хо М м он - і, - І сі сі о (в)

М «вто м ко ге) : -о або о но

С м. он он і сі

СІ Ге -0 о М м" х

М 8250 І; но

Ух но Шик : хх а то то р в р

Я у Мі й сі сі ка

Я 520 Я 520

М М хо М М хо є н З | н (о) або ів; ; он Ге в ОМе Ж Ме

Ї ка І :

У 520 Я 570

М М і) М М і.

В н У Н (о) або о ; он Ге в ОМе БМ ОМе

Ї ка Й - (в)

М 4 Зо М у / о мо мо в Н і Н (о) або ів) ;

З он Ко іа, ш- Хон-х сі Ге) по у во по ДВ жу у

Шк; та Шок ;

М.

В; 7 М он

М х с т ро у-жя о сі о Хе

Ге) о о

М Ї 8-0 З ро -

У й або в о :

М М. . рон

С он ко цЦ он и, ро - сі с о (в) -0

М /872о М м З

ХХ о | о або

М. ММ ра са її (о)

С г Кл ХО с А сі о (е) -0

М 82О М м' З

Х Но я Го х о . ів) ; о оо ух 2 иИ,

Щі би о : о сі сі А, (о) (о) 52о -0

М М і) М м'З - Н В; но (в) ; о або зм | о. З о- а ХМ М сі м о Б он -0 р рей сі Кк і но в (о) о ; 520

М М ке! і Н о або

С С

М М

З ОН в он сі 7 сі в (е)

М 5270 Я 570

У Ко! у зо в Н З Н о ; (о) або (о) ро

СО ун (о) же ОН

СІ ноу сі с дл о (в) 52О -0 ро Н В; но о : (в) або го сто (о) (о)

НО, НО, сі й сі й (в) (в) -0 -0

Су Су

М но М но но ; но або

(то в

М. уж дй / а (о)

Но о о

М - сі й м'х о ї ще

М м 87? о ;

М

Ух щЬ «М о . он, Кен!

Ь 5

КУ й Ко Й сі сі (9) (9) 520 570

М М Ко М М Ко в Н й Н (о) або о ; он, Коля о сь

Ку й Ку сі сі 7 (о) (о) 5720 570

М М Ко) М М Ко! є н й Н (в) або (в) ; ит он МмЯтм он

Ж - и, сі ра БУ - сі (о)

М 50 о

М М 820 - но й 5 о Е або о . ра 1 і Її он МТМ он

С - /Я сі ра БУ жд сі (о)

М 5850 о

М М 820 х но й У о або Хо ! , юн зв с | щи

СІ Ге (е) (в)

М -0 м М 58720

Її но М о о я або о .

Ге) (Ф) у оту У ча й І А сі сі о (о) р 20

М ле М М 5

Й (9) ; о ;

о (в/н!

ХМ у у

Ко) пі о й сі -йи с А (в) (9) Ех 520 М /2о

М / Ко) мо ї Й К Н (о) ; о або

Он (ен г Х л- У Хї У а в а А

У 520 У 520

М М хо М М хо в н В Н (в) ; (в) або

Кон! 2 Е

Ха с, п. 22

Ї А і (Ф) о

М 8 о М мя

ГМК є) З но х Н о або

Го) "

Е

М сі -4 Ж сі ї (о)

М 2-6) м М м";

В но Х Не) ге) ; х о :

Кон Кон

У ті, с сі т о (є) -0 ї В но (в) або хх о . о о

См См й он ЗОН (е) о 520 520

Нн В Н ге) або о ; 977 о

М ля Сл і он ве (о) о 5820 520

Ноя Кв Ноя в х н В н ге) або о ;

/ (9) х 2-М х о У-я

СІ сі о о 520 слу Ко! уе

У н і: Н

Го) : о ;

ЕзЗС / х

М м М у-х д, о Ж М сі - я о Хе о СІ

М бані мо о 2 н М «8-50 о ; у Ше)

ХХ о 9 м 97 их у НО у-Ж4т сі й о Ха сі дл, о -о о м м'ї

М /8жОо Ь но їх ШУ ї

І Н о Го) " я о о ;

М й М о7

Се р. пл й сі Ме, сі о (є)

М 850 М 8О 7 М сс с

П-о або о ; -- в / о, зм Ко о- сі з т сі о зго

М М о о 8720 В Н

М їжу - и

М о

Ме Ме о І х»ОН Же

Геї сі (о) (в)

М 5720 М /82о 7 М -о та о 2

Сен Се»

ФУ - ро ри, - сі сі (в) о о

М 87 М -0 од Со (в; або т до

М М

8 З он он ши, у г у й о (е)

М м/о М м?

В но З но (2) або то : то й

І Ге її он

Ж Я - жил, ро сі Е сі Е (в) (в) -0 -0

М м 8 М м"

Х Ше) М но но або но ;

Ме Ме о і хо Же сі сі (в) (в) -0 -0

М м'З м м

Ь но З но -о або -о ;

Ме Ме і о

ОН х»ОН

Ге) Ге) (в (в

М -о -о м й м і но і но но або но ;

З З

М М в р у ОН у « в І (в)

М 7 оо М ) У о мо мо в щі) У Н (о) або ів) ; 05 25

М М в, он р С он у « в І (в)

М /о М ) ря о мо мо в щі) і Н (е) або ів) ; й то

І он її он

Ж : - ил, ро сі Е сі Е (в (в) -0 -0

М м З М м"

Х Ше) М но но або П-о ;

о З , о о- дк, я с З сі сі о Ге)

М /82О М 520 о або то .

М | Іф)

Кен) ; юн і: хх в, сі сі (в) (о)

М хо М до

Шк; або о; . у он

М у в / дя о ще а Я сі в о о) 520 ре

М мо М м а о - Н у Й о ; 9) або он он

Се ОН в он сі 4 сі Ак

Ге) Ге)

М З о М / о мо мо в Н у Н о ; (в) або он х о / он ре т у- о

Ге ї У сі

Ге)

М В о о м о М «8-50 г н М о хх і Н

Ге) ; х о . о

Жити, ре ХУ КЗ р сі сі ів) (в)

М /82О М /82О (в) або Тов ;

Мем. й. "о х»ОН хаОН сі сі (о) (в) -0 М -0

М м'ї м" і но М но но та ке; або мем. А Мем

Же ОН сі сі

Ге) (о) -0 -0 й м" х й м х

З но і но

Й (о) та Й і) ;

мем. А Мем

Же Же сі сі

Ге) о

М -О --) м" З й м ) но і но (в) або (в) або мем. А. мії

Вед) ха»ОН сі сі (в) (в)

М -0 М -0 м'З м"

М но Ь но но або но ;

Мем мем. А

Же Же сі сі о (о)

М -0 -О м" х й м і но і но

Ге) або (о) або мем. А. мії

Вед) ха»ОН сі сі (в) (в)

М -0 М -0 м'З м"

М но Ь но но або но ; /--, о ло го сі сі о (о)

М /85о М 8720

М - (в) або хо :

Е-Дй іх он Е-ДМ М он с х - Да, сі сі (с) (о)

М -О -0 м" М м і но і Еш с) о або бно ;

БМ он А М он с а чуда сі сі (о) Ге)

М -0 -0 м м м" і: но і; но о або то ;

З юю од но щи

СІ Ге о (о) -О

М та М м/о 8 Нн З но (в) або хх о .

Сх і о у-е С он (Ф) у -- М

СІ сі (в)

Шо ()

М м'ЗКо М о)

В, ше) м «М о о р

І о та о й у он

Со он с пот, аа

Й кто Ж бо

М 57 ) М

М -82о ІЗ ож і) у М або

ХХ о . -3 Ген! А он п ча зу Ал, у

Ге! (9) - -0 " м " м" х но є но тд (в) або

Ох СУ і,

Й ря Ї (9) ж ОМе ве

М мВ? ЩА

Х М сі

ХХ о о

М М Мої

В; Н (в) або со вна

Ма, 2

М сі в ОМе о

Ж, -О я о й

СІ і но (в) ів або 520

М М хо й Н

Го) "

М

М

Ох 8:

М АК з дл Тр о Ж-т

М 5720 сі

М

В, но о -0 то-о . М Ве , Еко)

Хо

Мч з Ее он т ся

А Е сі СІ (9) М о 870 о їжу реж у і ше) 2 -о (2) або о. Лов о М Р. он вій он Б -

Е А СІ сі о 4-0

ЗУ ї о во М мно чно Є в (о) або о ; од ее о

Ї, он бак ще -Щ ж с Й іч У о о сі -й

М жу чно Ге! о х М /Е (Ф) ; М Ге) о ; о. Лов о. ЛОБ! й он Е-Д ОН 2 А шк сі уч сі Е о 2-0 о 6-0

В ех ге) або бо ;

М м що ух

Її х х 5оу-яюо у- 6 о Ж о Хе сі сі

М ї М у /8-О /8-О

Й (9) та Й (о) ;

Ск х 9 к-еЩ (9) іч, З У

Ж іа. й сі сі (в) (в)

М -8-Оо 520

Т-о . є 7 Ге) ; є А Х он Ее у Х он с- 2 нфдрцу сі сі (є) о о

М с кі м " м'х

Її но - но (в) або хо :

СО СО в БК о

Ї в І (о)

М З /В2о М /во мо мо є н - Н (в) або о ;

но но ще р Зх ОН / Інни І і (о) (о)

М /во 5820 мо у іо! в щі їй Н о або ів) ; мео. мео.

У З. ОМе

Ї Інн І й о Ге) 520 570

Ноя Ко) НАСАх Ме)

КЕ Н х Н (о) або іо) ;

Со СО - он Сх що

Ї в І (о)

З во М /вро

М У Ме; мо 4 Н р. Н о або о ; у ' но

Б. Кк Зх ОМе сі т сі 7 (о)

М / о о 520 м о Є 3 Н М чу хо хх і Н о . К 1 Ге) ; й о.

М у

С сі дя 4, сі (в) (о) 520 го й Те

Су ке; ух Н і Н х хх ГФ) . (9) ; Й

Су Х пря З (в! -КМ М іа, й іч, І сі З (в) пі, Й о сі

М /вго

А і (в) о 820

КІ у ке) 9) ; У Н о ;

- (в) а. в о сі в щу о о сі 57

М М зо (9) у її М 520 х Ще о | у Що в) 7

М

Су ен с Мі -

Зх. ОН (ЇЇ

В но о о або

М /в2о мо

В Н

Го) "

А он

Ого -23 сі по сі й (в)

М /820 о х ув 5 ; де : М (9) ; КІ н он (о) або -ї х он щУ Я сі ; у

Ге: | ї о о (о) 572

М рак во о ч

В у М СИ Ко) ге) Я Й он ; (о) або -ї ух он , ь сі ; Х сі ' 7 о о (о) 57-

М рак -о іє) че ге) Я й о й он ; та й ра З сі ' й сі й о о 9 52 М к

М раку шо о | (в) або

І ЇХ М ит, о уч о г)

М «го й ще

А о | о або

7 М он 2 я, хх і сі

Ге) Ж. ОН

М 870 Б, й

М сі хо . о з 820

М М ре! о та 4 Їй А хх 8-,0 0

Ж сі ж ОН б

СІ ї М хо

Мч (9) Її но

М па о : ї Н ів; ; л юн Х он

Ао Кл ок сі сі (в) (в

М -0 -0 м'З й и

К но К НО (в) або (в) ; (в) шо у (о) низи І

Ї І-ше Її но, 53 о Ку

М ,/во сі я мо їй Н о й -0 о су і но но або г г

Ге) (о)

НО, НО,

СІ й Геї) с (е) (є

М -о ев) м'я " м" у НО АХ НО чо ; но або (о) (є) що у

Ї У, о сі пото о с їх М /8ро мо (е) їй Н

М -0 й . сут (Ф) ;

М но

ХХ о т я с 2 сі сі (в) (в)

М /82хО М о (в) або -ої '

Ге)

Ф і

М Ка сі 7

Б НІ

СІ їх 520

Ге) К Н 520 х й се о ; їй Н о ; со з / у- о Ум Х (9) Ж т -о сі ї- І сі ї (о) -53-50 Ге)

М хх я у пе мимо й о : З но ів) та

Х (в) ук х Іф С у у- о С м М о Ко сі с (о) (о)

М -ЗОо М -0 ото : ЯМ о ! -м СМ -- зи

М у сі Си Же, ОН сі К-Й о 520 Ге)

М М Ме) М 570 і і жу м о

СУ В, Н ге) Я х 7 (ФІ ; о

Фі, осв зх С м

Б он рен сі СІ (о) о М ВЕ щ 5гО мо р Нн Ге) ; о ; й ух ще (в) у сі ди-й п я о 85820 (о)

М М хо К /Вго

В Н мо х їй Н ге) . Е 7 Ге) ;

М | (ен! о75--, о в у в) те сі сі ї о (о)

М 8520 50 - 52

З С но й мо

Й Ге) ; М н (9) або он он ч у

ЦІ щу "п" о а А в А

З 520 К 570 у Мо! у о в н В Н (в) ; (в) або он у ч! (в) ай, й хь

СІ ть (в) -0

М мо о 520

В Н й мо (о) : С й (в) або

Ь Ь іа. О іп, о

У 570 У 520 в н у Н (в) ; (в) або у во бо-куо у Ся т сі сі Й (в) -Оо (в) го М м"

М / у но мо х

В Н о ; о ; он / - о ох МН / т 0о- -о 1, ш- А их (в) м во м «Во ж о . Го) (о) М щай, 00,

М с Мо / я ке) М 550 (у М х сі 4 М но о ; (в)

ЗХ од

ЇМ он с он

Фо сі ма (в) (в)

М 8720 -0 (в або хо :

он Кон! і, о і, о

У 520 У 520

М М о М М о в Н В Н (о) або о ; он он

Х М Х-ї М іга. щу іга. щу (о) (о)

М , о М / о мо мо

З Н г Н (о) або о ; маш їй т, / Го) і) с --

Ге) о

М -0

Я бго сут

М аку Ь но мо ї я у о або ів) ;

Ї Е

- о сі

Е

(9) о п, о

Су 5 сі Ал

І; но о о ; М м? у но но або

Е т -А- о дх й сі (в) " о й -0 -д ру сі Х но (в) но або -0

З но

ХХ о (о) -, (9) М сі (о) - Ххї з сі і (в)

М -0 (9) м'З М /в2О і но М го! х о . 5 Н о ;

М у / (в) іп, Ж сі -0

І (о) сі М /8в2О мо о З Н

ОСИ о або і но -о х - о у Ме

АХ У І;

Ї Я йо:

Ка - о о Ж

І 52О СІ к | М -8-0 о ; у ва: с но або ут ух

В; (й,

М хм х Е х -я 5 у-еео сі сі о (в)

М м'Зго М м'Зуо

В но і; Но но ; но або х о

М

У Ф чт

У Щи сі ря сі -8-5Оо М 8720 (в) : Шк; або (в) но

Ф 9. 7 кл 7 о

Ки М м'я

М сі х но (в) о або -0 «М о

НО, НО,, о-- о-- сі сі о о -0 -0

Шк; ; Шк; або но Е 9 йк сі М а / -0

М м" 5 і

З но сі а го) . о

А о ї но / Я сі й

М

М г од

Ь НО

-6 ге) або й сі

Ал 8:50 «ХМ о

НО, НО, о- о-

СІ й Геї т (в) (е) -0 -0

Шк; ; зо та що о-і о- Гей М сі й Сл (о) уча ОМе -0 що су а в і но (е)

ІЗ 520 (в) ; У З є н о ; ак он, ак «он, см І; О см І; О с Я с Я

Я 52 Я 52 воді вод в Н В Н (о) або о ; ак он, ак он, см І. О см І. О сі і сі і

Я 520 Я 520 во роді

В Н З Н

(в або о ;

З о, о78-- 0 т І цу -

М с) сі (е) с -й (є)

М -0

Кт 520 м"

М Я з р но

В Н о ; о ;

С С

М М цещи Зх, ОН

Ї в І о (е)

М З о М /З о мо мо є щі) у Н (в) : о ; о о

Ох яке) о; КК)

Геї М Геї М (є) (е) -0 -0 ди воді - но - но но або но або о о

Ох се) (о) се)

Геї М Геї М (є) (є) -0 -0 дог воді

Ь но З но но або но ; ша Кн он, шу! ТО «он, сі сі (о) го (о) го

М М а М мо в Н В Н (е) або о ;

М оо М оо

С Сх сира 8 -

Геї Геї (в) (є) -0 -0

Ь но З но -н-о або -н-о ;

Б он ве (е) (о)

М /вЕо М /вго мо мо в Н у Н (в ; ів ; г М Сех ОМе на ДІ "Ж я (в! сі іа, сі 7 о я о -0 г Ко)

М З В Н м о х

Б н |в) ; о ;

Б ОМе БО ОМе

Ї в І : (о) (о)

М /в2о М /в2о мо мо

В Н і Н (в ; о ;

то то

ГГ М ГГ М о ке сі в сі ви (9) (Ф) 5720 570

М М хо М М ке! є Н - Н ів) ; ів) ; и одфкени о 7

Км да я | он -х-- ОМе М У аа до сі СІ 9) (Фо) 5ро -0

М. М ке. М м" г н З но о ; но або о о й ке бо он З с МУ п, ро сі у, й (9) 20 в) М /8

М 870 мо іх МКУ У Н і но " о .

ХХ о . ; н о о. 00 ри, сі що й сі , м. Дон

Фр, р

Го) СІ 520

М М Ме) (о)

В н М м 52? х М о ; ї но (в) або 0.0 0.0

Дон її о-

М - М Ез

ФУ. і - у 7 -

СІ СІ

(9) (9)

М 2-6) -О м " м

Ю но іх но но ; (в) або о о о й ї х-е - МК

Ї, о- сі

Ма»,

А

СІ о

М -8жБОо

М

(о) о Х но

Ь но

М у . (7 0. л0-- 8-7, ОН а, й сі о-- М ЛЙ о- о ра р

М м'я СІ

Х но

ЗХ в , о ! М м 52?

Х у НО но або по. ло (в Я

Ке) я сі й 4

Ме | 9- о-. -д6- (е)

СІ М ув /52О

М

К но (9) хх од .

М м 5 ;

У і но

ХХ од

З 5 х -К рн -4

М, М, сі в сі в (0)

У 520 5270

М М іо! М М Ме! в Н - Н о ; о ; о ММ

З ма іч Же, у Ме суд, а К- (в) Ге!

М /вЕо (в) мо

М й і Н

М й .

В Н (в ; о ; в) 9773

Я о

НЯ ия М у С сі о-. й о м. о- -0 а

М м'Х сі

М но хх о ) ; М м 87 м

Х но но та

М Кк 977 їх

С Кт сі й (в)

У о- М /820

Ах Ми сі З но о о або -О ух

В но

ХХ о

М оо / г р ро М Ге

СІ М

(в)

М -о

В. к о і. но мо " о . 5 Н о ; вх (0)

М он (де а ,, Й /; Я сі ту 7 сі М Ко

В, ) мує 520 М У

М рак мо од ой щ- що з (Ф) ; о й

М с он о ш г й б

СІ М З (е! іп,

Го) СІ 7

М / о мо Ге)

В н М Мем о : у Н о ;

З т / -шИ-К ші й (Ф)

МН Пт о | Ге) 7

НІ о

СІ (о)

М /во (о) мо

М / о х й мо . у Н о , ів) ; еЕ А Х он е А Її он шу да сі Геї (о) (о!

М ,87о М 58720 о або бно ; в ог

М У од | оди

Х, о йо о а Я а А (е) (о)

М /З о М 783 о мо мо в ЩІ З Н (о) та о ; / он ГУ. он сом ИЙ бром в (о) (о)

М / о М У о мо мо

З Н - Н о ; ів ;

Я 4 і он он

М и М х хо о г 2 сі Геї (о) о -0 -0

М м" м м" і но іх но

П-о або о ; "В Е. дй о- о-

М и, М Її

ФУ, р до Її» сі сі (о) (о) -0 -0

М м'З М м' З і; но і; но -о або о ;

М М

ЇЇ он | он

Ко с г сі Е сі Е (о) (е) -О -0

М м" м м" і ше) і но но або но ; 2 25 он у он

У г - СО, р сі Е сі Е (е) (в) -0 -0

М м'З М м'З 2 но Ь но

Й ів) та й (в) ;

М М й | 0о- 7 | о- ин, ро с ІЗ ру сі Е Ге) Е (в) (е)

М -0 -0 м " м'х і: но і; НО но або но ; с-й с-й

М | о-- чі 0-- / Х КК сі сі (є) (е) -о або но ; що он "Ж, рн сі О-м 4 сом в (о) (є)

М З о М /В о м о мо є Н і Н (о) : о ; т /У р с-К А ен

М 7, Й / ра сі М в сі (е) 16) го ГІ м 57?

М Й хо Х Но

П-о або ів ;

М о н с-Ф« ї он І сі Кк то ай,

Геї (о)

М -0 м і го

В но мо

П-о ; г Н о ; о нН о н здо ол (в) (в) о п, о) п а Іон в А (в) (е)

М /35о М /в2о

ІК о) мо в ЩІ З Н (Ф) та 19) ;

в) н (о е)

А і но пе о о

Геї У, о о Го СІ

М М з Ге! о

КІ й у ке) о ; В Н о ; х Ге) 7 е) ль

Геї х о п о

М ре о а мо о

Нн 520 о : у Ко чи що ДИ о-0 ен о п. о сі / 4

СІ

(о) ів) М -0 м /Вро м мо і ше) є й о або о ;

М КОХ се- | он вашу: у

М с сі о-М сі / (о)

М Ї 5720 М /55о

М мо

Ь но у Н -о ; о ;

А! ТМ « Ме с ОМе / М / А сі сі

М 7 М 7 8-50 -8нО о або о ;

М

М -й он

Х-

З сі / о-

Ма х о Ге) о сі М «87 но (в) Є й

М ува 820 о або

Ми

Ю но

ХМ о

М Йтм / -, он фі ОМе о а й ль 7 дл (о) (о)

М -0 щ м'з м м'ЗГо

Її но - но (в) : -о або

Є -М

М ОМе хх / / ща 7, ЯОН - сі с о, о (в) м м" ЗКо М 8720 х но ї но о ' бо або

М М т о-х хх / М-, -- «ОН пр. сі о, СІ (є о с

М -82о М м'З2о

М Х но і що бо бо

П-о ; а

М М

- 1 - ї он

М о-- Ме / -Ккл сі / сі (в о М 8720 у Н сі Ге) о : або

М с | он ГУ. з а / сором в 9 (в)

М 58720 520 7 М КТ

Я о В о о но о но о. ще.

Ге) п. (о! У, (в) (в) 520 5820

М М ке! М М Ко!

Є Н В Н

(о або о ; о Но (о) В о. о о о п. (о! У, а А в А (в) (в) 920 920

М М ке) М М ке!

Є Н В Н

(в) або о ; й Ар ри во Фф гзс ти Б пр в І-ше з А (є) (в) 520 5270

М М ке) М М о в н В Н в) та іо) ; он У, он щі «о Й сі ба, Фо в (в (в 520 520 їх Н В Н бо ; о ;

З

Ж он х Фі со те, й Кк 7, У сі Тл, ка сі 5 я (о) о Ге) 57

М рак го мо м й у у М мо! о | - Н х 7 ів) ; є; З с БО И-й а сі а а ух Ге) 82

І о

М мо М /В2о

В Н Мо о . я " он й ' в щ-щ-- Нн 0-- й | з В. і 0о- а. у ? сі й й ї Но о о ото ; 52

М Я

КУ Н

Го) " бо» пе об (я Й й Бі

Ї в за. (о) (о) 5820 Я 2 Н НО

КЗ се й (в) ; о ; х (о) -3-6 р, сі О-кі 4 т я

РА о о у 520

К Н й о | (в) або о 7 / оме Ї с і-ї ся

Рп а 7 о ера -0 о

М рез мо в

З Н о х або о (в або

ОМе М 7, 4 М с ї фе М

РИ зм М о їі о ів) о

М Их о мо шо

В Н (о) Й о . іх Ге)

М мо

КІ н

Ге) .

М» у А, он

Мн вок о о | (в (е) па 520 в А у о

З Н о Й . 520 о ' о й Н

М о с с о. о- 5-7 во сі сі (в о -0 хо но або о :

Її (Фо) 0 о- ни пу:

СІ с (в о -0 -0

Шк; або о : (е) (в) / / 9 Ло 3 ле о- Л.Н | о-.ЛН х, О Х, о (о) (в)

М 520 520

М хо М М хо в н І Н (в) ; о та (е) о, уд й а - (Ф) МН | Ге) М х, О йо О (о) (е)

М /Е о М /З о

М о М о он / че о щі че би щ

З б (Фе) м

ЩА З (в)

СІ на,

А й Й (о 5320 (о)

М М ке) 520

З Н й мо х 4 Н (о) . К 7 Ге) ;

/ /стх

М М (9)

А х в х/ -8И- -шеК о / | б М йо о йо о (о) (9)

М / о М /З о мо мо є н В Н о ; о ; он он

ОМе Ї, ОМе сі 7 сі я

РА РА о (о) -0 -0

М М а М м

В Н В Н

(в) або (в) або он он

Ома Ї, рме

І І о РА 7 ве о о

М о М ба їх Н ІЗ Нн (в) або о ;

МН» (в) шу С що М

І а ) (в) о ц Во Її, о-. з Ж й Ге; . о

Й -0 і; но

М о . м м

М | М І

Ко й Ко, сі Ге (в) (в) -0 2 їй Н ух Н

Ге) ; й Ге) ' т, чо Ко сі вай сі де о о

М ам М пам

В Н В Н о або о ;

РУ І

(Фі о щк с да (Фе) і 5720 о- КІ Н що: о або

СІ

(Ф) -О і но

М о .

І ке) пк; (в) й арками СІ ува о (в) 520 -0

М рак З

Чад Ну

Ку - н (9) " х ; 9) або (о) у, Ф а де М ; і

М З о о у ЩО Ї, Ме г « о ; сі і) -0 су і но зо або (в) І м с я і КІ 570 (о) М м/о

Ме в Н

Ми сі о або о) -0 - но

ХХ од .

І о п о 9

СІ де СІ да

Б

(9)

Км 520 о 520

М М о М, М кої

КІ Н к й о ; о або

І 7, он (в) о я,

Ку - сі да сі А, о о) -О

М мо М М 82 у Н З І. МК с с | но о ; ї - (в) або он Ко)

М М

СІ СІ

(е) (в)

М.М ;/872О Мо М 82 хх М їз Ми х -- Х дО о ; (в) або -, юн

СІ АТ, н

Ке) (9) З

М М 820 СІ в) -х М і | но Ге!

З - -0 о ; М / з М го г н о ; он р О7ТСЕз

Ми но сі сі и о

М 8-50 о М 520 і» ув є;

М ,/ Ко! З х Н о ;

он -, у-он

Ї, се вд,

Ж СІ сі

АЛ, Ї о

М 82 є но П-о або о ;

Вон

ХМ

Ге

А

М 782 воді;

ХХ о або її стереоізомер; її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 91. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука, де сполука характеризується структурою, вибраною з: / но-, 0-- )- 6

Ки ів) Ай

СІ СІ о в)

М -0 - м" М м" о 7 ее) М НО то ; ото ;

Ї М ОМе лм ОМе "я М -д

СІ (Фі (в) (е)

М -0 М -о м'Х м'З / но 3 Но ото ; то ; о г / м і Мох у-в -х 6 ів) Ах (в) Ки

СІ С

М Лі М ї

Се к СО то ; то ;

У

- -о - ОН

ХА Ж

СІ СІ

Ц о) о 8-0 М /8-0 то ; но ; жк -МН

Х Х у- юю - -Ю

Ге) ХХ о Хо сі сі

Ї е) о) ,8-О0 М 8-0 но ; но ; тм

У,

МА

Я у-еоо- ке ОМе о Ж Й (е) ці ух 520

М м" Зо чу Ко!

З | | Но У Н о ; о ; 9 9

М вч вся -о -09 ше ГИ я т сі и сі ко т о о хи н /829 або о, М го

Мо мо - Н - Н о Іо)

М т й» (Фін! 7, (Ф)

З 7, Н-е сі о СІ () (в)

М -0 М -0 м м" 3 Но 3 ше)

Шк) : Шк) : т 977 ї (Ф) і о

Сі СІ / о або о пт- М -0 «М -0 х А дв Ех м"З

З і но З ІА но б-о чо

В ет и, о

Же, Он ве я є ра у й | о їго асо Х р Г Х 520 - М й Ко М хе м Бе. х -7 -- - м. -о ша

Мо шо Мо М шо

СЕ ОН 1 он с он її он с ва Зоя с ТО ркяян с сорт ' щі и СК х -й І! х -й й ! я в, т ш або нку р. г о ай або іннх Д о в або днем, ще З з кА о ДИ а НЕ ДИНУ ї го У й ї го ? Во зро ль чутно г ць ви мно ль ви чно хуя ше а о нн хх кдиняя ;

М де ОН М дя юн ок ня ок (Фу о; СІ о ! а, Я в ІЙ -М -О -М -5 й З Ше: м

З | шо) у | НО

СВ Ж х ШЕ або о о ; або її стереоізомер; її фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру. 92. Сполука згідно з варіантом здійснення 91 або її фармацевтично прийнятна сіль. 93. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-92 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 94. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачений спосіб лікування раку, при цьому спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-92 або її фармацевтично прийнятної солі. 95. Спосіб згідно з варіантом здійснення 94, де рак являє собою гемобластоз. 96. Спосіб згідно з варіантом здійснення 94, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. 97. Спосіб згідно з варіантом здійснення 94, де рак являє собою множинну мієлому. 98. Спосіб згідно з варіантом здійснення 94, що додатково включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості додаткової фармацевтично активної сполуки. 99. Спосіб згідно з варіантом здійснення 98, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою карфілзоміб. 100. Спосіб згідно з варіантом здійснення 98, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою венетоклакс. 101. Спосіб згідно з варіантом здійснення 98, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою цитарабін. 102. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачене застосування сполуки згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-92 для лікування раку в суб'єкта. 103. В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачена сполука згідно з будь-яким із варіантів здійснення 1-92 в одержанні лікарського препарату для лікування раку. 104. Сполука згідно з варіантом здійснення 103, де рак являє собою гемобластоз. 105. Сполука згідно з варіантом здійснення 102, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. 106. Сполука згідно з варіантом здійснення 102, де рак являє собою множинну мієлому. 107. Сполука згідно з варіантом здійснення 102, де рак являє собою гострий мієлогенний лейкоз. 108. Сполука згідно з варіантом здійснення 102, де рак являє собою неходжкінську лімфому.

Зо Інший варіант здійснення даного винаходу спрямований на спосіб інгібування білка 1 клітин мієлоїдного лейкозу (МсеІ-1), який включає приведення в контакт клітини зі сполукою формули | в ефективній кількості для інгібування Мсеїі-1 згідно з будь-яким із варіантів здійснення, наведених вище або нижче. В одному варіанті здійснення приведення в контакт здійснюють іп міїго. В іншому варіанті здійснення приведення в контакт здійснюють іп мімо. В одному варіанті здійснення приведення в контакт включає введення сполуки суб'єкту. В одному варіанті здійснення введення являє собою пероральне, парентеральне введення, введення за допомогою ін'єкції введення за допомогою інгаляції, трансдермальне або черезслизове введення. В одному варіанті здійснення суб'єкт страждає на рак.

Один варіант здійснення даного винаходу спрямований на спосіб лікування раку, який включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, згідно з будь-яким із варіантів здійснення, наведених вище або нижче. В одному варіанті здійснення рак являє собою гемобластоз. В одному варіанті здійснення рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу та гострого мієлогенного лейкозу. В одному варіанті здійснення рак являє собою множинну мієлому. В іншому варіанті здійснення спосіб додатково включає стадію введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї додаткової фармацевтично активної сполуки. В одному варіанті здійснення додаткова фармацевтично активна сполука являє собою карфілзоміб згідно з будь-яким із варіантів здійснення, наведених вище.

Способи, передбачені в даному документі, включають виготовлення та застосування фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук, передбачених у даному документі. Також включені фармацевтичні композиції як такі.

У деяких пунктах формули винаходу сполука, передбачена в даному документі, може містити одну або декілька кислотних функціональних груп і, отже, є здатною до утворення фармацевтично прийнятних солей із фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у таких випадках стосується порівняно нетоксичних солей 60 сполуки, передбаченої в даному документі, що являють собою солі приєднання неорганічних та органічних основ. Такі солі подібним чином можуть бути одержані іп 5йи під час кінцевого виділення та очищення сполуки або шляхом окремого здійснення реакції очищеної сполуки у формі її вільної кислоти з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. ілюстративні солі лужних або лужноземельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію тощо. Ілюстративні органічні аміни, застосовні для утворення солей приєднання основи, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин тощо (див., наприклад, Вегоде еї аї. вище).

Змочувальні засоби, емульгатори та змащувальні засоби, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також забарвлювальні засоби, засоби, що забезпечують вивільнення, засоби для нанесення покриття, підсолоджувальні, ароматизувальні засоби та віддушки, консерванти та антиоксиданти.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїну гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію тощо; (2) розчинні в маслі антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол тощо; і (3) засоби, що утворюють хелатні сполуки з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота тощо.

Фармацевтична композиція може також містити допоміжні засоби, такі як консерванти, змочувальні засоби, емульгувальні засоби та диспергувальні засоби. Попередження дії мікроорганізмів може бути забезпечене шляхом включення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти тощо.

Також може бути необхідним включення регуляторів тонічності, таких як цукри тощо, у композиції. Крім того, пролонгована абсорбція ін'єкційного фармацевтичного препарату може бути спричинена включенням засобів, які затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.

У деяких випадках для продовження ефекту однієї або декількох сполук, передбачених у

Ко) даному документі, необхідно сповільнювати абсорбцію сполуки під час підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Наприклад, відстрочена абсорбція сполуки, що вводиться парентерально, може бути досягнута шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному середовищі-носії.

Сполуки згідно з даним винаходом вводять пацієнту в терапевтично ефективній кількості.

Сполуки можна вводити окремо або як частину фармацевтично прийнятної композиції або складу. Крім того, сполуки або композиції можна вводити одночасно, як, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції за допомогою декількох введень, як, наприклад, шляхом послідовного приймання таблеток, або забезпечувати практично рівномірну доставку протягом деякого періоду часу, як, наприклад, із застосуванням трансдермальної доставки. Доза сполуки або композиції може змінюватися з плином часу. Передбачені всі комбінації, способи доставки та послідовності введення.

Сполуки згідно з даним винаходом та в деяких пунктах формули винаходу, інші додаткові фармацевтично активні сполуки можуть бути введені пацієнту або перорально, ректально, парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), інтрацистернально, внутрішньовагінально, внутрішньочеревинно, інтравезикально, місцево (наприклад, порошки, мазі або краплі), або як букальний або назальний спрей. Передбачені всі способи, які застосовують фахівці в даній галузі техніки для введення фармацевтично активного засобу.

Композиції, одержані, як описано в даному документі, можуть бути введені в різних формах залежно від порушення, яке підлягає лікуванню, і віку, стану та ваги тіла пацієнта, як широко відомо з рівня техніки. Наприклад, якщо композиції підлягають введенню пероральним шляхом, вони можуть бути складені у вигляді таблеток, капсул, гранул, порошків або сиропів; або для парентерального введення вони можуть бути складені у вигляді ін'єкцій (внутрішньовенних, внутрішньом'язових або підшкірних), препаратів для крапельного вливання або супозиторіїв.

Для застосування шляхом нанесення на слизову оболонку очей вони можуть бути складені у вигляді очних крапель або очних мазей. Такі склади можуть бути одержані за допомогою традиційних засобів згідно зі способами, описаними в даному документі, і за необхідності активний інгредієнт може бути змішаний із будь-якою традиційною добавкою або допоміжною речовиною, такими як зв'язувальна речовина, розпушувальний засіб, змащувальний засіб, бо коригувальна речовина, солюбілізувальний засіб, добавка для суспендування, емульгувальний засіб або засіб для нанесення покриття.

Склади, придатні для перорального введення, можуть бути у формі капсул (наприклад, желатинових капсул), крохмальних капсул, пігулок, таблеток, таблеток для розсмоктування (із застосуванням ароматизованої основи, зазвичай сахарози та аравійської камеді або трагаканту), порошків, троше, гранул, або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії типу «масло у воді» або «вода в маслі», або у вигляді настоянки або сиропу, або у вигляді пастилок (із застосуванням інертної матриці, такої як желатин і гліцерин або сахароза та гуміарабік) та/або у вигляді ополіскувачів для ротової порожнини тощо, при цьому кожне містить попередньо визначену кількість сполуки, передбаченої в даному документі, як активного інгредієнта. Композицію також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти. Композиції для перорального введення зазвичай включають інертний розріджувач або придатний для споживання в їжу носій.

Фармацевтично сумісні зв'язувальні засоби та/або матеріали, що являють собою допоміжні засоби, можуть бути включені як частина композиції для перорального застосування. У твердих лікарських формах для перорального введення (капсулах, таблетках, пігулках, драже, порошках, гранулах тощо) активний інгредієнт може бути змішаний з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, та/або будь-яким із наступного: (1) наповнювачі або добавки для збільшення об'єму, такі як крохмалі, циклодекстрини, лактоза, сахароза, сахарин, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; (2) зв'язувальні речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; (3) зволожувальні засоби, такі як гліцерин; (4) розпушувальні засоби, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний, кукурудзяний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота,

Ргітодеї, деякі силікати та карбонат натрію; (5) засоби, що сповільнюють розчинення, такі як парафін; (б) засоби, що прискорюють абсорбцію, такі як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальні засоби, такі як, наприклад, ацетиловий спирт та моностеарат гліцерину; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащувальні засоби, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, 5іегоїез, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші; (10) речовина, що сприяє ковзанню, така як колоїдний діоксид кремнію; (11) забарвлювальні

Зо засоби та (12) ароматизувальний засіб, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. У випадку капсул, таблеток і пігулок фармацевтичні композиції можуть також містити буферні засоби. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах із застосуванням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі тощо.

Таблетка може бути одержана шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані із застосуванням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащувального засобу, інертного розріджувача, консерванта, розпушувача (наприклад, натрію крохмальгліколяту або зшитої натрію карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активного або диспергувального засобу. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування в придатному пристрої суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.

Таблетки та інші тверді лікарські форми, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково можуть бути виконані з борознами або одержані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, широко відомі в галузі одержання фармацевтичних складів. Вони також можуть бути складені так, щоб забезпечувати сповільнене або контрольоване вивільнення активного інгредієнта у них із застосуванням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних кількостях із забезпеченням необхідного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом, мікросфер та/або наночастинок. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом введення стерилізувальних засобів у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені в стерильній воді або деяких інших стерильних ін'єкційних середовищах безпосередньо перед застосуванням. Такі композиції також можуть необов'язково містити засоби, що надають непрозорості, та можуть являти собою композицію, в якій вони вивільняють лише активний(активні) інгредієнт(інгредієнти) або переважно в певній ділянці шлунково- кишкового тракту, необов'язково із затримкою. Приклади допоміжних речовин, що забезпечують розчинення у потрібній зоні шлунково-кишкового тракту, які можуть використовуватися, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт може також бути в бо мікроїнкапсульованій формі за необхідності з однією або декількома описаними вище допоміжними речовинами.

Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та настоянки. Додатково до активного інгредієнта рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, зазвичай застосовувані в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні засоби та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовникова олія, олія земляного горіха, кукурудзяна олія, олія зародків пшениці, оливкова, рицинова та кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери сорбітану та жирних кислот, і їх суміші.

Крім інертних розріджувачів композиції для перорального застосування також можуть містити допоміжні засоби, такі як змочувальні засоби, емульгувальні та суспендувальні засоби, підсолоджувальні, ароматизувальні, забарвлювальні засоби, віддушки та консервувальні засоби.

Суспензії додатково до активної(активних) сполуки(сполук) можуть містити суспендувальні засоби, як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленові естери сорбіту та сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.

Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, можуть містити одну або декілька сполук, передбачених у даному документі, у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями або стерильними порошками, які можуть бути розчинені в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини, розчинені компоненти, які роблять склад ізотонічним щодо крові передбачуваного реципієнта, або суспендувальні або загущувальні засоби.

В одному пункті формули винаходу склад ІМ складається з композиції, що містить гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, у діапазоні рН 8-10 у вигляді забуференого або незабуференого розчину. Склад ІМ може бути складений у вигляді стерильного розчину, готового для ін'єктування, стерильного розчину, готового для розбавлення до суміші ІМ, або стерильної твердої речовини для відновлення. АРІ у складі ІМ може знаходитися у вигляді вільних кислоти/основи або солі іп 5йи.

Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, передбачених у даному документі, включають воду для ін'єкцій (наприклад, стерильну воду для ін'єкцій), бактеріостатичну воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, такий як рідкий поліетиленгліколь, тощо), стерильний буфер (такий як цитратний буфер) та їх придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат, і Стеторпог Е/ тм (ВАБЕ,

Парсиппані, Нью-Джерсі). У всіх випадках композиція має бути стерильною та повинна бути плинною до такого ступеня, щоб її легко можна було вводити шприцом. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом застосування матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом застосування поверхнево-активних речовин.

Композиція має бути стійкою в умовах виготовлення та зберігання та має запобігати забруднювальній дії мікроорганізмів, таких як бактерії та гриби. Попередження дії мікроорганізмів може бути досягнуто за допомогою різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад парабенів, хлорбутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тіомерсалу тощо. У багатьох випадках буде переважним включення ізотонічних засобів, наприклад цукрів, багатоатомних спиртів, таких як маніт, сорбіт, і хлориду натрію, у композиції. Пролонгована абсорбція ін'єкційних композицій може бути досягнута шляхом включення в композицію засобу, що сповільнює абсорбцію, наприклад моностеарату алюмінію та желатину.

Стерильні ін'єкційні розчини можуть бути одержані шляхом доповнення у міру потреби активної сполуки в необхідній кількості у відповідному розчиннику одним або комбінацією інгредієнтів, перерахованих вище, із наступною стерилізацією шляхом фільтрації. Зазвичай дисперсії одержують шляхом включення активної сполуки в стерильне середовище-носій, яке містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків, призначених для одержання стерильних ін'єкційних розчинів, способи одержання являють собою ліофільне висушування (ліофілізацію), яка забезпечує одержання порошку активного інгредієнта плюс будь-якого додаткового необхідного інгредієнта бо з його попередньо стерильно відфільтрованого розчину.

Ін'єкційні депо-форми можуть бути одержані шляхом утворення поміщених у мікрокапсулу або нанокапсулу матриць на основі сполуки, передбаченої в даному документі, у біорозкладних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу та полімеру та природи конкретного використовуваного полімеру швидкість вивільнення лікарського засобу може бути контрольованою. Приклади інших біорозкладних полімерів включають полі(ортоестери) та полі(ангідриди). Ін'єкційні депо-склади також одержують шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми, мікроемульсії або наноемульсії, які є сумісними з тканиною організму.

Для введення шляхом інгаляції сполуки можна доставляти у формі аерозолю, що розпилюється з контейнера під тиском, або розподільного пристрою, що містить придатний пропелент (наприклад, газ, такий як діоксид вуглецю), або небулайзера. Такі способи включають описані в патенті США Мо 6468798. Крім того, інтраназальну доставку можна здійснювати, як описано, між іншим, у Натаїйта еї аї., Сіїп. Іттипої. Іттипораїйної., 88(2), 205- 10 (1998). Також можна застосовувати ліпосоми (наприклад, описані в патенті США Мо 6472375, який включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті), мікроіїнкапсуляцію та наноіїнкапсуляцію. Також можна застосовувати біорозкладні націлювані системи доставки на основі мікрочастинок або біорозкладні націлювані системи доставки на основі наночастинок (наприклад, описані в патенті США Мо 6471996, який включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті).

Системне введення терапевтичної сполуки, описаної в даному документі, також можна здійснювати черезслизовим або трансдермальним способами. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки, передбаченої в даному документі, включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та інгалятори. Активний компонент може бути змішаний у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути необхідні. Для черезслизового або трансдермального введення в складі застосовують пенетранти згідно з бар'єром, через який передбачається його проходження. Такі пенетранти широко відомі з рівня техніки та включають, наприклад, у випадку черезслизового введення детергенти, солі жовчних кислот і похідні фузидової кислоти. Черезслизове введення можна здійснювати шляхом

Зо застосування назальних спреїв або супозиторіїв. Для трансдермального введення активні сполуки складають у мазі, лікувальні мазі, гелі або креми, широко відомі з рівня техніки.

Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити додатково до однієї або декількох сполук, передбачених у даному документі, допоміжні речовини, такі як жири тваринного та рослинного походження, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.

Порошки та спреї можуть містити додатково до сполуки, передбаченої в даному документі, допоміжні речовини, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок, або суміші таких речовин. Спреї можуть додатково містити стандартні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні, та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

Сполука, передбачена в даному документі, може бути введена за допомогою аерозолю. Це здійснюють шляхом одержання водного аерозолю, ліпосомального препарату або твердих частинок, що містять сполуку або композицію, передбачені в даному документі. Можна застосовувати неводну (наприклад, фторвуглецевий пропелент) суспензію. У деяких пунктах формули винаходу застосовують ультразвукові небулайзери, оскільки вони мінімізують вплив на засіб зусилля зсуву, що може зумовлювати деструкцію сполуки.

Зазвичай водний аерозоль може бути одержаний шляхом складання водного розчину або суспензії засобу разом із традиційними фармацевтично прийнятними носіями (та стабілізаторами. Носії та стабілізатори змінюються згідно з вимогами щодо конкретної композиції, але зазвичай включають неїоногенні поверхнево-активні речовини (ТМ/ЕЕМ?У (полісорбати), РІШКОМІС? (полоксамери), естери сорбітану, лецитин, СЕЕМОРНОК?У (поліетоксилати)), фармацевтично прийнятні співрозчинники, такі як поліеєтиленгліколь, нешкідливі білки, такі як сироватковий альбумін, естери сорбітану, олеїнова кислота, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі зазвичай одержують з ізотонічних розчинів.

Трансдермальні пластирі мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки в організм сполуки, передбаченої в даному документі. Такі лікарські форми можуть бути одержані шляхом розчинення або диспергування засобу в придатному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна застосовувати для збільшення надходження сполуки через шкіру. 60 Швидкість такого надходження можна контролювати або шляхом забезпечення мембрани, що контролює швидкість, або диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.

Фармацевтичні композиції також можна одержувати у формі супозиторіїв або утримувальних клізм для ректальної та/або вагінальної доставки. Склади, представлені у вигляді супозиторія, можуть бути одержані шляхом змішування однієї або декількох сполук, передбачених у даному документі, з однією або декількома придатними неподразнювальними допоміжними речовинами або носіями, що містять, наприклад, масло какао, гліцериди, поліеєтиленгліколь, віск для супозиторія або саліцилат, який є твердим за кімнатної температури, але рідким за температури тіла та, отже, буде плавитися в прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняти активний засіб. Склади, які є придатними для вагінального введення, також включають склади, що являють собою песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що містять такі носії, які є придатними, як відомо з рівня техніки.

В одному пункті формули терапевтичні сполуки одержують із носіями, які будуть захищати терапевтичні сполуки від швидкого виведення з організму, наприклад, склад із контрольованим вивільненням, у тому числі імплантати та системи доставки на основі мікрокапсул. Можна застосовувати біорозкладні біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери та полімолочна кислота. Такі склади можуть бути одержані із застосуванням стандартних методик або одержані комерційним шляхом (наприклад, від АІла Согрогайоп та Мома РПагтасеціїса!5, Іпс). Ліпосомальні суспензії "у тому числі ліпосоми, націлені на вибрані клітини за допомогою моноклональних антитіл до клітинних антигенів) також можна застосовувати як фармацевтично прийнятні носії. Вони можуть бути одержані відповідно до способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, описаних у патенті США Мо 4522811, який включений у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті для всіх цілей.

Сполуки згідно з даним винаходом застосовують у лікуванні захворювань, порушень або симптомів, опосередкованих інгібуванням МсіІ-ї. Приклади захворювань, порушень або симптомів, опосередкованих інгібуванням Мсі-ї-, включають без обмеження види раку.

Необмежувальні приклади видів раку включають рак молочної залози, колоректальний рак, рак шкіри, меланому, рак яєчника, рак нирки, рак легені, недрібноклітинний рак легені, лімфому, неходжкінську лімфому, мієлому, множинну мієлому, лейкоз і гострий мієлогенний лейкоз.

Зо Види раку можуть включати види карциноми (що виникають у зовнішньому шарі клітин шкіри та внутрішніх мембран, наприклад молочних залоз, нирок, легень, шкіри); види саркоми (що виникають у сполучній тканині, такій як кістка, м'яз, хрящ і кровоносні судини) та гемобластози (наприклад, види лімфоми та лейкозу, які виникають у крові або кровотворних органах, таких як селезінка, лімфатичні вузли та кістковий мозок). Ракові клітини можуть включати, наприклад, пухлинні клітини, неопластичні клітини, клітини злоякісних новоутворень, метастатичні клітини та гіперпластичні клітини.

В одному пункті формули винаходу захворювання, порушення або симптом являє собою гіперпроліферативне порушення, наприклад лімфому, лейкоз, карциному (наприклад, нирки, молочної залози, легені, шкіри), множинну мієлому або саркому. В одному пункті формули винаходу лейкоз являє собою гострий мієлоїдний лейкоз. В одному пункті формули винаходу гіперпроліферативне порушення являє собою рецидивний або резистентний рак.

Фактичні рівні дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях, передбачених у даному документі, можуть змінюватися так, щоб одержувати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, при цьому не є токсичною для пацієнта.

Конкретна доза та діапазон доз залежить від низки факторів, у тому числі потреб пацієнта, тяжкості стану або захворювання, що підлягає лікуванню, фармакокінетичних характеристик використовуваної(використовуваних) сполуки(сполук) і шляху введення. У деяких пунктах формули винаходу композиції, передбачені в даному документі, можуть бути представлені у формі водного розчину, що містить приблизно 0,1-1095 вага/об. сполуки, розкритої в даному документі, серед інших речовин, для парентерального введення. Звичайний діапазон доз може включати від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг ваги тіла на добу, який приймається у вигляді 1-4 розділених доз. Кожна окрема доза може містити ті самі або різні сполуки. Доза буде являти собою терапевтично ефективну кількість залежно від декількох факторів, у тому числі загального стану здоров'я пацієнта, і складу, і шляху введення вибраної(вибраних) сполуки(сполук).

Можуть бути одержані лікарські форми або композиції, що містять сполуку, описану в даному документі, у діапазоні від 0,005956 до 10095, при цьому залишок складається з нетоксичного носія. Способи одержання таких композицій відомі фахівцям у даній галузі техніки. бо Передбачені композиції можуть містити приблизно 0,00195 - 10095 активного інгредієнта, в одному пункті формули винаходу від приблизно 0,1 до приблизно 9595, в іншому пункті формули винаходу від приблизно 75 до приблизно 8595. Хоча доза буде змінюватися залежно від симптомів, віку та ваги тіла пацієнта, природи та тяжкості порушення, що підлягає лікуванню або попередженню, шляху введення та форми лікарського засобу, загалом рекомендована добова доза становить від приблизно 0,01 до приблизно 3000 мг сполуки для пацієнта, який являє собою дорослу людину, і вона може бути введена у вигляді однократної дози або у вигляді розділених доз. Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з матеріалом носія для одержання однієї лікарської форми, буде зазвичай являти собою таку кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект.

Фармацевтичну композицію можна вводити за один прийом або можна розділяти на декілька менших доз, які підлягають введенню з інтервалами у часі. Відомо, що точна доза та тривалість лікування залежать від захворювання, що підлягає лікуванню, і можуть бути визначені емпірично із застосуванням відомих протоколів випробувань або шляхом екстраполяції даних, одержаних у результаті випробувань іп мімо або іп міго. Слід відзначити, що концентрації та значення дози також можуть змінюватися залежно від тяжкості стану, що підлягає полегшенню. Також слід розуміти, що для будь-якого конкретного пацієнта конкретні режими введення доз мають бути відрегульовані з плином часу відповідно до індивідуальних потреб і професійного рішення фахівця, що здійснює введення або контролює введення композицій, і що діапазони концентрацій, викладені в даному документі, є тільки ілюстративними та не призначені для обмеження обсягу або практичного застосування заявлених композицій.

Точний час введення та/або кількість композиції, за яких будуть одержані найбільш ефективні результати щодо ефективності лікування в даного пацієнта, будуть залежати від активності, фармакокінетики та біологічної доступності конкретної сполуки, фізіологічного стану пацієнта (у тому числі віку, статі, виду та стадії захворювання, загального фізичного стану, сприйнятливості до певної дози та виду лікарського препарату), шляху введення тощо. Проте наведені вище рекомендації можуть використовуватися як основа для точного коригування лікування, наприклад визначення оптимального часу та/або кількості для введення, що потребує не більш ніж стандартної експериментальної процедури, що складається зі

Зо спостереження за пацієнтом і регулювання дози та/або часу.

Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити окремо, у комбінації з іншими сполуками згідно з даним винаходом або з іншими фармацевтично активними сполуками або засобами.

Інші фармацевтично активні сполуки/засоби можуть бути призначені для лікування того самого захворювання або стану, що й сполуки згідно з даним винаходом, або іншого захворювання або стану. Якщо пацієнт має одержати або одержує декілька фармацевтично активних сполук або засобів, сполуки можна вводити одночасно або послідовно.

Сполуки згідно з даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати в комбінації з однією або декількома додатковими фармацевтично активними сполуками/засобами.

Одну або декілька додаткових фармацевтично активних сполук або засобів можна вводити окремо, як частину схеми приймання багатократних доз, від сполуки формули І! (наприклад, послідовно, наприклад, за різними схемами, що перекриваються, з уведенням однієї або декількох сполук формули І (у тому числі їхньої будь-якої підгрупи або конкретних сполук). В інших пунктах формули винаходу одна або декілька додаткових сполук/засобів можуть бути частиною однієї лікарської форми, змішаною разом із сполукою формули І в окремій композиції.

У ще одному пункті формули винаходу одну або декілька додаткових сполук/засобів можна приймати як окрему дозу, яку вводять приблизно в той самий час, що й вводять одну або декілька сполук формули І, наприклад, одночасно з уведенням однієї або декількох сполук формули І (у тому числі їхньої будь-якої підгрупи або конкретних сполук). Як сполука формули Ї, так і одна або декілька додаткових сполук/засобів можуть бути наявні за рівнів дозування, що становлять від приблизно 1 до 10095, і більш переважно від приблизно 5 до 9595 дози, що зазвичай вводиться в режимі монотерапії.

У конкретному пункті формули винаходу додаткова фармацевтично активна сполука/засіб являє собою сполуку або засіб, що можна використовувати для лікування раку. Наприклад, додаткова фармацевтично активна сполука/засіб може бути вибрана з антинеопластичних засобів, антиангіогенних засобів, хіміотерапевтичних засобів і пептидних засобів терапії раку. В іншому пункті формули винаходу антинеопластичні засоби вибрані із засобів антибіотичного типу, алкілувальних засобів, антиметаболітних засобів, гормональних засобів, імунологічних засобів, засобів типу інтерферону, інгібіторів кіназ, інгібіторів протеасом та їх комбінацій. Слід бо зазначити, що додаткова фармацевтично активна сполука/засіб може являти собою звичайну малу органічну хімічну молекулу або може являти собою макромолекулу, таку як білок, антитіло, пептидне антитіло, ДНК, РНК або фрагмент таких макромолекул.

Приклади додаткових фармацевтично активних сполук/засобів, які можна застосовувати в лікуванні видів раку та які можна застосовувати в комбінації з однією або декількома сполуками згідно з даним винаходом, включають: ацеманан; акларубіцин; альдеслейкін; алітретиноїн; аміфостин; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; арглабін; триоксид миш'яку; ВАМ 002 (Моме!о5); бікалутамід; броксуридин; целмолейкін; цетрорелікс; кладрибін; клотримазол; цитарабін; БА 3030 (Фопд-А); даклізумаб; денілейкін дифтитокс; деслорелін; дилазеп; докозанол; доксеркальциферол; доксифлуридин; бромокриптин; цитарабін; НІТ-диклофенак; інтерферон альфа; третиноїн; едельфозин; едреколомаб; ефлорнітин; емітефур; епірубіцин; епоетин бета; етопозиду фосфат; екзисулінд; фадрозол; фінастерид; флударабіну фосфат; форместан; фотемустин; нітрат галію; гемтузумаб зогаміцин; комбінацію гімерацил/отерацил/тегафур; глікопін; гозерелін; гептаплатин; хоріонічний гонадотропін людини; фетальний альфа- фетопротеїн людини; ібандронову кислоту; інтерферон альфа; інтерферон альфа, природний; інтерферон альфа-2; інтерферон альфа-2а; інтерферон альфа-2Б; інтерферон альфа-М1; інтерферон альфа-п3; інтерферон альфакон-1; інтерферон альфа, природний; інтерферон бета; інтерферон бета-1а; інтерферон бета-1р; інтерферон гамма, природний; інтерферон гамма-1а; інтерферон гамма-1Б; інтерлейкін-1 бета; йобенгуан; ірсогладин; ланреотид; С 9018 (ХаКию; лефлуномід; ленограстим; лентинану сульфат; летрозол; лейкоцитарний альфа- інтерферон; лейпрорелін; левамізол ж- фторурацил; ліарозол; лобаплатин; лонідамін; ловастатин; мазопрокол; меларсопрол; метоклопрамід; міфепристон; мілтефозин; міримостим; некомплементарну дволанцюгову РНК; мітогуазон; мітолактол; мітоксантрон; молграмостим; нафарелін; налоксон їт- пентазоцин; нартограстим; недаплатин; нілутамід; носкапін; новий еритропоез-стимулювальний білок; М5С 631570 октреотид; опрелвекін; озатерон; паклітаксел; памідронову кислоту; пегінтерферон альфа-2р; 24Зриметил полісульфат натрію; пентостатин; піцибаніл; пірарубіцин; антитимоцитарні поліклональні антитіла кролика; полієтиленгліколь інтерферон альфа-2а; порфімер натрію; ралтитрексед; разбуриказу; ренію Ке 186 етидронат;

КІ ретинамід; ромуртид; самарію (153 5т) лексидронам; сарграмостим; сизофуран; собузоксан; сонермін; стронцію-89 хлорид; сурамін; тазонермін; тазаротен; тегафур; темопорфін; теніпозид;

Зо тетрахлордекаоксид; тимальфазин; тиротропін альфа; тореміфен; тоситумомаб-йод 131; треосульфан; третиноїн; трилостан; триметрексат; трипторелін; траметиніб; фактор некрозу пухлини альфа, природний; убенімекс; вакцину від раку сечового міхура; вакцину Маруями; вакцину на основі лізату меланоми; валрубіцин; венетоклакс; вертепорфін; вірулізин; зиностатин стималамер; абарелікс; АЕ 941 (Аеїегпа); амбамустин; антисенсовий олігонуклеотид; рсІ-2 (Сепіа); АРС 8015 (Оепагеоп); дексаміноглутетимід; діазиквон; ЕЇ. 532 (Еіап); ЕМ 800 (Епаогеспегспе); енілурацил; етанідазол; фенретинід; галоцитабін; гастрин 17 імуноген; НГА-В7 для генної терапії (міса)); гранулоцитний макрофаговий колонієстимулювальний фактор; гістамін дигідрохлорид; ібритумомаб тіуксетан; іломастат; ІМ 862 (Суїгап); інтерлейкін-2; іпроксифен; ГІ 200 (Міїкпаи5); леридистим; лінтузумаб; моноклональне антитіло (Мабр) СА 125 (Віотіга); Мар для лікування раку (дарап Рпагтасеціїсаї!

ОемеІортепі); Маб НЕВ-2 і Ес (Медагех); ідіотипічне Маб 105А07 (СКС Тесппо!іоду); ідіотипічне

Мар СЕА (Тиех); Мар ГУМ-1-йод 131 (Тесппісіопе); поліморфічне епітеліальне Маб муцин-ітрій 90 (Апіїзота); маримастат; меногарил; мітумомаб; мотексафін гадоліній; МХ 6 (СаїІдепта); нолатрексед; білок Р 30; пегвізомант; порфіроміцин; приномастат; КІ. 0903 (ЗПіге); рубітекан; сатраплатин; фенілацетат натрію; спарфозинову кислоту; ЗК 172 (58 РНапта); 5 5416 (ЗОСЕМ); ТА 077 (Тапабе); тетратіомолібдат; талібластин; тромбопоетин; етилетіопурпурин олова; тирапазамін; протиракову вакцину (Віотіга); протимеланомну вакцину; вакцину на основі онколізату меланоми; вакцину на основі лізатів клітин вірусної меланоми; валсподарл; фторурацил; 5-фторурацил; 244риметил; іматиніб; алтретамін; кладибрин; циклофосфамін; декаразин; іринотекан; мітосміцин; мітоксан; топотекан; вінорелбін; 244риметил; мітрам; іміквімод; алемтузумаб; ексеместан; бевацизумаб; цетуксимаб; азацитидин; клофарабін; децитабін; дезатиніб; дексразоксан; доцетаксел; епірубіцин; оксаліплатин; ерлотиніб; ралоксифен; фулвестрант; летрозол; гефітиніб; гемтузумаб; трастузумаб; гефітиніб; іксабепілон; лапатиніб; леналідомід; амінолевулінову кислоту; темозоломід; неларабін; сорафеніб; нілотиніб; пегаспаргазу; пеметрексед; ритуксимаб; дазатиніб; талідомід; бексаротен; темсиролімус; бортезоміб; 244риметилам; опрозоміб; вориностат; капецитабін; золедронову кислоту; анастрозол; сунітиніб; апрепітант і неларабін або їхні фармацевтично прийнятні солі.

Додаткові фармацевтично активні сполуки/засоби, які можна застосовувати в лікуванні видів раку та які можна застосовувати в комбінації з однією або декількома сполуками за даним бо винаходом включають: епоетин-альфа, дарбепоетин-альфа, панітумумаб, пегфілграстим,

паліфермін, філграстим, деносумаб, анцестим, АМО 102, АМО 386, АМО 479, АМО 655, АМО 745, АМО 951 та АМО 706 або їхні фармацевтично прийнятні солі.

У певних пунктах формули винаходу композицію, представлену в даному документі, вводять разом із хіміотерапевтичним засобом. Придатні хіміотерапевтичні засоби можуть включати природні продукти, такі як алкалоїди барвінку (наприклад, вінбластин, вінкристин та вінорелбін), паклітаксел, епідиподофілотоксини (наприклад, етопозид та теніпозид), антибіотики (наприклад, дактиноміцин (актиноміцин 0), даунорубіцин, доксорубіцин та ідарубіцин), антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин), мітоміцин, ферменти (наприклад, І1- аспарагіназа, яка системно метаболізує І-аспарагін та позбавляє його клітин, які не мають здатності синтезувати свій власний аспарагін), антитромбоцитарні засоби, антипроліферативні/антимітотичні алкілувальні засоби, такі як азотисті іприти (наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід та аналоги, мелфалан та хлорамбуцил), етиленіміни та метилмеламіни (наприклад, гексаметилмеламін та тіотепа), інгібітори СОК (наприклад, селіцикліб, ШСМ-01, Р1446А-05, РО-0332991, динацикліб, Р27-00, АТ-7519, КОВ286638 та

ЗСН727965), алкілсульфонати (наприклад, бусульфан), похідні нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМІ) та аналоги, а також стрептозоцин), тразенес-дакарбазинін (ОТІС), антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат), піримідинові аналоги (наприклад, фторурацил, флоксуридин і цитарабін), пуринові аналоги та споріднені інгібітори (наприклад, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин і 2-хлордезоксиаденозин), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, екземестан і летрозол) та координаційні комплекси платини (наприклад, цисплатин і карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан, аміноглутетимід, інгібітори гістондезацетилази (НОАС) (наприклад, трихостатин, натрію бутират, апіцидан, субероїланілідгідроамінова кислота, вориностат, ЇВН 589, ромідепсин, АСУ-1215 і панобіностат), інгібітори ттТог (наприклад, темсиролімус, еверолімус, ридафоролімус і сиролімус), інгібітори К5Р(Е95) (наприклад, Агау 520), засоби, що зв'язуються з ДНК (наприклад, 7аїурвів), інгібітор РІЗК дельта (наприклад, 55-1101 та ТОК-1202), інгібітор РІЗК дельта та гамма (наприклад, САЇ--130), інгібітор мультикінази (наприклад, 702 і сорафеніб), гормони (наприклад, естроген) та агоністи гормонів, такі як агоністи рилізинг-фактора

Зо лютеїнізуючого гормону (ІНКН) (наприклад, гозерелін, лейпролід і трипторелін), ВАРЕ- нейтралізувальне антитіло (наприклад, І 2127399), інгібітори ІКК, інгібітори рЗв8МАРК, антитіла до 1-6 (наприклад, СМТО328), інгібітори теломерази (наприклад, ОЕМ 1631), інгібітори авроракінази (наприклад, МІМ8237), моноклональні антитіла поверхні клітин (наприклад, антитіла до СО38 (НОМАХ-СОЗ38), антитіла до С51 (наприклад, елотузумаб), інгібітори ККА5, у тому числі ковалентні інгібітори ККА5 С12С, інгібітор МЕК, у тому числі траметиніб, інгібітори

Н5РОО (наприклад, 17 ААС та КО5 953), інгібітори РІЗК/АКІ (наприклад, перифозин), інгібітор

АК (наприклад, 5К-2141795), інгібітори РКС (наприклад, ензастаурин), різновиди ЕТІ (наприклад, 7агпевіга"М), антитіла до СО138 (наприклад, ВТО62), інгібітор специфічної кінази

Тогс1/2 (наприклад, ІМК128), інгібітор кінази (наприклад, 55-1101), ЕК/ОРК націлювальний засіб (наприклад, МКС-3946), інгібітор СЕМ5 (наприклад, АККУ-382), інгібітор УАК1/2 (наприклад, СУТ387), інгібітор РАКР (наприклад, олапариб і веліпариб (АВТ-888)), антагоніст

ВСІ -2. Інші хіміотерапевтичні засоби можуть включати мехлоретамін, камптотецин, іфосфамід, тамоксифен, ралоксифен, гемцитабін, навелбін, сорафеніб або будь-який аналог або похідний варіант вищевказаних.

Сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати в комбінації із променевою терапією, гормональною терапією, хірургією та імунотерапією, при цьому такі види терапії широко відомі фахівцям у даній галузі техніки.

У деяких пунктах формули винаходу фармацевтичну композицію, передбачену в даному документі, вводять разом зі стероїдом. Придатні стероїди можуть включати без обмеження 21- ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонід, беклометазон, бетаметазон, будесонід, хлорпреднізон, клобетазол, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифупреднат, еноксолон, флуазакорт, флуклоронід, флуметазон, Ффлунізолід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, флуокортин бутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолону ацетат, флупреднідену ацетат, флупреднізолон, флурандренолід, флутиказону пропіонат, формокортал, галцинонід, галобетазолу пропіонат, галометазон, гідрокортизон, лотепреднол етабонат, мазипредон, медризон, мепреднізон, метилпреднізолон, мометазону фуроат, параметазон, преднікарбат, преднізолон, преднізолон-25-діетиламіноацетат, преднізолон натрію фосфат, преднізон, преднівал, предніліден, римексолон, тиксокортол, 60 триамцинолон, триамцинолон ацетонід, триамцинолон бенетонід, триамцинолон гексацетонід, а також їхні солі та/або похідні. У конкретному пункті формули винаходу сполуки згідно з даним винаходом також можна застосовувати у комбінації з додатковими фармацевтично активними засобами, які лікують нудоту. Приклади засобів, які можна застосовувати для лікування нудоти, включають дронабінол, гранісетрон, метоклопрамід, ондансетрон і прохлорперазин або їхні фармацевтично прийнятні солі.

Оскільки в одному аспекті даного винаходу передбачене лікування захворювання/станів за допомогою комбінації фармацевтично активних сполук, які можна вводити роздільно, даний винахід додатково стосується об'єднання окремих фармацевтичних композицій у формі набору.

Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку за даним винаходом і другу фармацевтичну сполуку. Набір містить контейнер для утримання окремих композицій, такий як розділений на частини флакон або пакет із фольги, розділений на частини. Додаткові приклади контейнерів включають шприци, коробки та м'які резервуари. У деяких пунктах формули винаходу набір містить інструкції із застосування окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною, якщо окремі компоненти переважно вводять у різних лікарських формах (наприклад, перорально та парентерально), вводять із різними інтервалами між введенням лікарського засобу, або якщо вибір дози окремих компонентів комбінації буде визначатися фахівцем у галузі охорони здоров'я, який призначає лікування.

Сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей, естерів, амідів або проліків. Термін "солі" стосується неорганічних та органічних солей сполук згідно з даним винаходом. Солі можуть бути одержані іп 5йи під час кінцевого виділення та очищення сполуки або за допомогою окремого здійснення реакції очищеної сполуки у формі її вільних основи або кислоти з придатними органічними або неорганічними основою або кислотою та виділення одержаної у такий спосіб солі. Ілюстративні солі включають солі, що являють собою гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат тощо.

Солі можуть включати солі на основі катіонів лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній тощо, а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, у тому числі без обмеження амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну,

Зо диметиламіну, триметиламіну, 247риметиламіну, етиламіну тощо. Див., наприклад, 5. М. Вегде, еі а!., "Рпаптасеціїса! Зайв," ) Рнагт 5сі, 66: 1-19 (1977).

Термін "проліки" означає сполуки, які перетворюються іп мімо з одержанням сполуки за даним винаходом. Перетворення може відбуватися за допомогою різних механізмів, наприклад за допомогою гідролізу в крові. Обговорення застосування проліків представлене в Т. Нідиспі апа му. егеїїа, "Рго-дгид5 ах Момеї! ОеєїЇїмегу Зузіетв5", Мої. 14 от ШТе А.С.5., Зутровзічт Зегіє5, та у

Віогемегзіріє Саїтієтз іп Огид Оевідп, ед. Едмага В. Росне, Атеїгісап Рпаптасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргезв, 1987.

Для ілюстрації, якщо сполука згідно з даним винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть містити естер, утворений шляхом заміни атома водню кислотної групи групою, такою як (С:1-Свалкіл, (Со-С12)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від З до б атомів вуглецю, 1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, М- (алкоксикарбонілламінометил, що містить від З до 9 атомів вуглецю, 1-(М- (алкоксикарбоніляуамінометил, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, З-фталідил, 4- кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ди-М,М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як р- диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Сг)алкіл, /М,М-ди(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(Сі-Сг)алкіл./О/ і піперидино-, піролідино- або морфоліно(Сг2-з)алкіл.

Подібно якщо сполука згідно з даним винаходом містить спиртову функціональну групу, проліки можуть бути утворені шляхом заміни атома водню спиртової групи групою, такою як (С1-

Св)алканоїлоксиметил, 1-((С1-Св)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-(С1-Св)алканоїлокси)етил, (С1-

Св)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-Св)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-Св)алканоїл, а-аміно(С1-С4)алканоїл, арилацил та а-аміноацил або с-аміноацил-с-аміноацил, де кожна а- аміноацильна група незалежно вибрана з І-амінокислот, що зустрічаються в природі, -

Р(ІОХОН)», -Р(ОХО(С:1-Св)алкіл)» або глікозилу (радикалу, одержаного в результаті видалення гідроксильної групи напівацетальної форми вуглеводу).

Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри та, отже, існувати в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми бо сполук, а також їх суміші, у тому числі рацемічні суміші, утворюють частину даного винаходу.

Крім того, в даному винаході передбачені всі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука містить подвійний зв'язок, передбачені як цис-, так і транс-форми (позначені як 2 та Е відповідно), а також їх суміші.

Суміш стереоізомерів, така як діастереомерні суміші, може бути розділена на її окремі стереохімічні компоненти з урахуванням їхніх фізико-хімічних відмінностей за допомогою відомих способів, таких як хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери також можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші на діастереомерну суміш шляхом здійснення реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів і перетворення (наприклад, у результаті гідролізу) окремих діастереомерів на відповідні чисті енантіомери.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в несольватованій, а також сольватованій формах із фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода (гідрат), етанол тощо. У даному винаході передбачені та охоплені як сольватовані, так і несольватовані форми.

Також можливо, що сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах. Передбачені всі таутомери сполук згідно з даним винаходом. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що назви та структури сполук, які містяться в даному документі, можуть базуватися на конкретному таутомері сполуки. Хоча можуть застосовуватися назва або структура лише для конкретного таутомера, передбачається, що в даному винаході охоплені всі таутомери, якщо не вказано інше.

Також передбачається, що в даному винаході охоплені сполуки, які синтезовані іп міго із застосуванням лабораторних методик, таких як широко відомі фахівцям у галузі хімічного синтезу; або синтезовані із застосуванням методик іп мімо, наприклад за допомогою метаболізму, ферментації, розщеплення тощо. Також передбачається, що сполуки згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані із застосуванням комбінації методик іп міго та іп мімо.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати в різних твердих станах, у тому числі кристалічних станах та в аморфному стані. Різні кристалічні стани, що також називаються поліморфами, та аморфні стани сполук згідно з даним винаходом розглядаються як частина даного винаходу.

ПРИКЛАДИ

Представлені нижче приклади ілюструють конкретні пункти формули даного винаходу. Такі приклади призначені для ілюстрації і не призначені для обмеження будь-яким чином обсягу формули винаходу.

У даному документі можуть застосовуватися наступні абревіатури: «я приблизно

Ас ацетат

АсгО оцтовий ангідрид

АсОнН оцтова кислота

АІ26Оз оксид алюмінію ре широкий

Вос трет-бутилоксикарбоніл

В(ОЇР'Гг)з триізопропілборат

В(Оаліл)з триалілборат

В(ОСНеСЕ:)з трис(2,2,2-трифторетил)борат

В(Оп-Ви)з три-н-бутилборат

Саїса розрахований

Со» діоксид вуглецю

С5А 10-камфорсульфонова кислота

БО а день або дублет

ОВИи 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен

ОСЕ дихлоретан

ОСМ дихлорметан

ОЕА діетиламін

Перйодинан Десса-Мартіна 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2- бензйодоксол-3-(1Н)-он

ПІРЕА або ОІЕА діїзопропілетиламін

ОМА М,М-диметилацетамід

ОМЕ М,М-диметилформамід 60 ОМ5О диметилсульфоксид

ЕОС М-етил-М'-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід ее або е.е. енантіомерний надлишок

ЕГІЗА твердофазний імуноферментний аналіз екв. або еквів. еквівалент

ЕБІ або ЕЗ іонізація електророзпиленням

ЕгГетил

ЕСО діетиловий етер

ЕКОАс етилацетат

ЕМ триетиламін

ЕЮН етиловий спирт

ЕМ етилиодид гграмс-и)

ОС газова хроматографія год. годинас-и)

Не газоподібний водень

НСІ хлористоводнева кислота "Н ЯМР протонно-ядерна магнітно-резонансна спектроскопія

НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-ї Н-1,2,3-триазоло(|4,5-5|Іпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат

НгО вода

НРГІС високоефективна рідинна хроматографія

Не25О» сірчана кислота

Гц герц

ІР внутрішньоочеревинний

ІРА ізопропіловий спирт

К»бОз карбонат калію

КЕ титрування за методом Карла Фішера

КНМОЗ5 гексаметилдисилазид калію

КОАс ацетат калію

КОН гідроксид калію

КзРОз фосфат калію

КОїЇВи трет-бутоксид калію л літр

ГАН алюмогідрид літію

ІЇСМ5, І С-М5 або І С/М5 рідинна хроматографія з мас-спектрометрією

ІГНМОЗ5 гексаметилдисилазид літію т мультиплет мм міліметр

М молярна концентрація (моль/л) або маса

Ме метил

Меснм ацетонітрил

Ме! йодметан

Меон метиловий спирт

МетнНЕ 2-метилтетрагідрофуран

Мез5і триметилсульфонію йодид

МеМН» метиламін

Ме2МН диметиламін мг міліграм(-и)

Ма5о» сульфат магнію

МГц мегагерц мкм мікрометр мкл мікролітр хв. хвилина(-и) мл мілілітр(-и) мм міліметр(-и) мол. моль

М5 мас-спектрометрія бо М5А метансульфонова кислота

М5СІ метансульфонілхлорид

МТВЕ метил-трет-бутиловий етер маса/заряд співвідношення маси та заряду н. нормальність (екв./л)

М2 газоподібний азот пВиг ії н-бутиллітій масі хлорид натрію

МагСО:з карбонат натрію

Мансоз бікарбонат натрію

МанНгРоОх дигідрофосфат натрію

Мамо» нітрит натрію маон гідроксид натрію

МмаоіїВи трет-бутоксид натрію

Ма»5О» сульфат натрію

Маг52Оз тіосульфат натрію

МН» аміак, азан

МНАСІ хлорид амонію

МНАОН гідроксид амонію

ММР 1-метил-2-піролідинон

ЯМР ядерна магнітно-резонансна спектроскопія

ОМе метокси

РО перорально вуе позитивний

РІ феніл

РиМе толуол

РМВ п-метоксибензил

РОСІз фосфорилхлорид ррт частин на мільйон ргер препаративний

Зо розі фунтів на квадратний дюйм а квартет

ОО один раз на добу

ОММЕ кількісний ЯМР

Кас рацемічний

ВВЕ круглодонна колба

К. Т., к. т. або кімн. темп. кімнатна температура 5 синглет нас., або насич., або насичен. насичений

ЗЕС надкритична флюїдна хроматографія

ОІМез 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5-дигідроіїмідазол-2-іліден 5ІО» діоксид кремнію

ОСІ» тіонілхлОорид

Ї триплет

ТВОРБ трет-бутилдифенілсиліл

ТВ5 трет-бутилдиметилсиліл

ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)оксиданіл

І-ВиОнН трет-бутанол

ТЕА трифтороцтова кислота

ТНЕ тетрагідрофуран

ТІ(ОЇРГ)« ізопропоксид титану

ТС тонкошарова хроматографія

Т5ОН толуолсульфонова кислота

УФ ультрафіолет об./об. об'ємна частка ваг. 9о відсоток за вагою

Слід зазначити, що якщо відсоток (95) застосовують щодо рідини, то він являє собою відсоток за об'ємом відносно розчину. У випадку його застосування щодо твердої речовини він являє собою відсоток відносно композиції твердих речовин.

ЗАГАЛЬНІ СХЕМИ СИНТЕЗУ

60 Якщо не зазначено інше, то вихідні матеріали та реагенти, застосовувані під час одержання вказаних сполук, є доступними від комерційних постачальників, таких як АйЇдгіспй Спетіса! Со., (Мілуокі, Вісконсин), або одержані за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, дотримуючись процедур, викладених в таких довідкових матеріалах, таких як Ріезег апа Ріезег5

Кеадепів Тог Огдапіс Зупіпевзіб5, томи 1-17 (Чойп Уу/Пеу апа 5боп5, 1991); Вода Спетівігу ої

Сагроп Сотроипа5, томи 1-5 і доповнення (ЕіІбеміег Зсіепсе Рибіїзпегв5, 1989); Огдапіс Кеасійопв, томи 1-40 (Шойп У/Пеу апа бопв, 1991), Магсн5 Адумапсед Огдапіс Спетівігу, (Чонп У/йеу апа

Зопв5, 4-е видання) і І агоск'є Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогтацйоп5 (МСН Роибіїзпегз5 Іпс., 1989).

Вихідні матеріали для наступних способів синтезу можна знайти в розділах «Загальні способи» та «Загальний синтез проміжних сполук». Синтез деяких з вихідних матеріалів і проміжних сполук розкритий у патенті США Мо 9562061 та РСТ/О517/19336 відповідно, включених у даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі для всіх цілей. Такі способи синтезу лише ілюструють деякі способи, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за даним винаходом, при цьому можуть бути здійснені різноманітні модифікації таких способів і будуть запропоновані фахівцеві у даній галузі із посиланням на даний винахід. Вихідні матеріали та проміжні сполуки, а також кінцеві продукти реакції можуть бути виділені та очищені за необхідності із застосуванням загальноприйнятих методик, включаючи без обмеження фільтрацію, перегонку, кристалізацію, хроматографію тощо. Характеристики таких речовин можуть бути визначені із застосуванням загальноприйнятих засобів, включаючи фізичні сталі та спектральні дані.

Якщо не вказано інше, реакції, описані у даному документі, відбуваються за атмосферного тиску в температурному діапазоні від приблизно -787С до приблизно 150"С, більш переважно від приблизно 0"С до приблизно 125"С і найбільш переважно за приблизно кімнатної температури (або температури навколишнього середовища), наприклад, за температури приблизно 2276.

Назви згідно з ІШРАС були утворені із застосуванням або АСО/Мате м2015, або

СпетВіоОгам ОНга 12.

Загальний спосіб 1: синтез енону

З он ов! о од, ов! ве ра - НМ - сі сі ва в сі т 8-х у І

М. чер тон М Хей зон вОсь(В'ЖН) Ми мо

А Ля А БОС (В! - М) А ХЛ но (в) ге) ге)

В (о) - іт -- ві --- о --- о х о й Х о -- ван, / он й 4 сі щ й: ; (в) ешї х о р

Зо

Загальний спосіб 2: синтез енону о он ПВА ль он | (е сі 4 на 2 7 сі 2 сі 2 в в ВЗ и ВЗ 2 (в) Тв (в) ШЧ-0--к (в)

М -О -0

Х он й ХУ м М х. м" у | х | но х | но

З - З - СУ - о ге) ге) (в) ра 4 сі У е в2 -- ль о

М хх ,82О - І. ШУ

З - о

Загальний спосіб 3: перетворення енону в альдегід через епоксид

Т Ка но-- ов -- в! фа в! Мих в! а в ВЗ а ві з ВОЗ а в2 З

Ї 1) 1 І) 7 о

М.Х -87 М.Х -87 М.Х -82 з -- КЗ Ж СУ 4 о (о) (о)

Нн о-А ОВ х 1 с 7 й З зи є ї 1) -о

Загальний спосіб 4: перетворення енону в альдегід через епоксид н перш но В осі, ов! ' сі 2 к а дин ІВ в В ве| Ві 1. Мезбі, КОЇВи ве | ді ве З о о -- --- о --- о

Го 2 4 -5о -5о ду 2. ВОН М ге ние М ге Мир х - Ж - н Ка - н (о) (9) (о)

Загальний спосіб 5: перетворення кетону в альдегід через дитіан (в) С СУ ов! с кі З с в2 з х-і ві ві о -- з о -- (в) о -о -о Аф -87 й Ха м м Ха м" | й Й о 9 | но | но єї ї-

З р Х -- Го, (о) о (о) ов н 12 в! а т З --- Ге!

М хх /82о

ЇХ дО (о)

Загальний спосіб 6: перетворення кетону в аміноспирт через епоксид

7: й

А д-н5 (в) (в) он 1 1 Н 1 сі й сі в мМ. ов СІ й ві в3 в: в Кк в: в (ФІ --- Ге) --жж- г)

М -0 -0 М -0 не м м Х. м3 х. м" х | ДН; (е) у | ДН; (е) і | вн (е) -о -о но

Загальний спосіб 7: перетворення енону в аміноетер о д-не о о он - 1 хх 1 Н ХХ - 1 сі в сі й «М. в с в в д3 в2 в3 «Кк во З о --ь о Ук о

М -0 -О -0

Ху м М Х. м'ї М Х. м 3 | но у | но З | но

З - ї - х шо о го) (9)

В ов "М-Е ок с Ві во СІ

Ж, в в (в)

М -о

Х - о

Загальні способи 8: відновне амінування за допомогою Мавн(Одс)з 5

Н В д-не (в) ов ов

ДЖ 1 Нн --: 1 сі й БМ.в СІ в в: 3 кЕ Кк ві 3 (о) -- (в) -О се)

М. пихи в З Мавн(одс)з М. Хо ВЗ я | НО У | но

З ра х - о о

Загальні способи 9: відновне амінування за допомогою Мавна, Т((ОіР')4 та солі аміну

Й (НС або ТЕА-сіль) М

Ох оре р зайти М поеяк иВІ сі -ї во "Вб СІ. уч с во У-кх в в уй х Г | о ененнннннис і щ ХУ г о сту -М сша ці М 5-0 руно мавн, еф «і ше; «я іл но дя ТОР ОіРеМЕ: ду

Загальні способи 10: відновне амінування за допомогою Мавн(одс)з та солі аміну в й (НСІ або ТЕА-сіль) КН

Ой ов! ; 7. і ов дяк В! н ОКей ННІ хх и У З х Й 2 З д--х Н Е е Я ре щі Кк. Ак й У г ор петнттнттнтзвю й У г о у ре: 550 -о Мих. ЖК вхо

КМ тись 0 мевноло» гору 2 Й : Ше

ММ дитей іІРгоМЕй Мун

Загальні способи 11: відновне амінування за допомогою Мавн(ОАдс)з, ТІ(ОЇРг)4 та солі аміну н ! : Во-не -іоов (НСІ або ТЕА-сіль) | з шах Н ро сли х р. 1 в вк зве ре Фо ік о, й

ГУ маш нед шани и шк ру Мавн(одс)з 0 пр я соя ТОР. МЕ: 5-3 Ман

Загальні способи 12: відновне амінування за допомогою Мавн(оАс)з та АСОН

В в

Н м-В (в) ов ' н овВ' ди АВ ДАВ с 2 ВЗ веде с 2 ВЗ (о) -- (о)

М.Х 58720 М хх 5-50 зи Му, Мавн(одс)з им

І ГА нн АСОН є Ян (о) (о)

Загальні способи 13: відновне амінування за допомогою МавнзосмМ та АСОН

В в

Н "м-в (о) ов" ок 722 в! Н ра в! сі ві І ВУ М. во сі в2 3 (о) --я (о)

Мох 85870 М ХХ 820 с М у МмавнзсмМ - М ія є - АсОН ї дн о о

Приклад 1 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1 оксазин- 8(1Н)-ілметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб З (стадії 1-3), загальний спосіб 7 (стадія 1), загальний спосіб 8 (стадія 4)

о о с дл ву с

І сне (З | | Стдія! 4) С Оу Стадія 2 ур ру ке хо -йй ! М ун

Н нОо- ОО! ОА ОБ! на зу КЗ о в Сл

Ж о -4я'к' о ми о пт- и й. ря Х То Стадія З с ук А о Стадія 4 й Її Х я Й о « Є й ; о - я М диня ек пах

НВ щ с, я іт нк ги не А урвио о

Приклад 1

Стадія 1: (155386 В, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- диспіроІнафталін-1,22'- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн-72"- оксиран|-15'-он-13",13'-діоксид

У З3-горлу колбу місткістю 250 мл, оснащену термопарою, впускним отвором для азоту і септою, завантажували (155386 В,8'Е,115,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.7Н,15'Н-спіро|І(нафталін- 1,22Т2д|окса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0-23,653.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 7Т.15-діон-1313-діоксид (10,05г, 15,48 ммоль) і триметилсульфонію йодид /(4,79г, 23,47 ммоль). Додавали диметилсульфоксид (80 мл) і тетрагідрофуран (20 мл) й реакційну суміш охолоджували до 5"С із застосуванням бані з крижаною водою. Реакційну суміш обробляли 1 М трет-бутоксидом калію в ТНЕ (39,0 мл, 39,0 ммоль) за допомогою шприца протягом періоду 20 хв. Реакційну суміш гасили крижаною оцтовою кислотою (2,20 мл, 38,1 ммоль) та перемішували протягом 1 хв. Суміш виливали в ізопропілацетат (200 мл) і промивали водою (200 мл). Водний шар екстрагували ізопропілацетатом (100 мл) й об'єднані органічні шари промивали водою (3 х 200 мл), сольовим розчином (60 мл) і висушували над

Маг5О.. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок піддавали азеотропній перегонці із застосуванням ОСМ (2 х 200 мл), потім розчиняли в ОСМ (40 мл). Додавали краплинами гептан (400 мл) протягом періоду 1год. і потім суміш перемішували протягом 30 хв. Тверді речовини фільтрували та висушували шляхом продування азотом на фриті протягом З год. з одержанням 8,60 г (15,3'К,6'К,"К,8'Е,115,12'К)- б-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-727- оксирані-15'-он-13",13'--діоксиду у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,

ДИХЛОРМЕТАН-а») б ррт 8,08 (5, 1 Н), 7,72 (а, 9-8,41 Гу, 1 Н), 7,22 (а, 9-0,98 Гц, 1 Н), 7,19 (аа, у-8,41, 2,35 Гц, 1 Н), 7,09 (ай, 0-2,15 Гц, 1 Н), 6,83-6,95 (т, 2 Н), 5,73-5,91 (т, 1 Н), 5,60 (а, 9-15,26 Гц, 1 Н), 4,20 (д, 9-7,24 Гц, 1 Н), 4,01-4,14 (т, 2 Н), 3,92 (да, 2-15,45, 4,50 Гц, 1 Н), 3,73

Зо (бг а, 9-14,28 Гу, 1 Н), 3,20 (а, 9-14,28 Гу, 1 Н), 2,96 (ад, 9У-15,55, 6,55 Гц, 1 Н), 2,65-2,85 (т, 2

Н), 2,47 (а, 90-5,48 Гц, 1 Н), 2,25-2,43 (т, 2 Н), 1,73-2,08 (т, 9 Н), 1,60-1,72 (т, 1 Н), 1,33-1,44 (т, 4 Н), 1,03 (Ббг а, У-5,87 Гц, З Н).

Стадія 2: (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У 3-горлу колбу місткістю 1 л, оснащену термопарою, перехідником для азоту та септою, завантажували (15,3'К,6'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"- оксиран|-15'-он-13,13'-діоксид (10,22 г, 16,72 ммоль) і 2-метилтетрагідрофуран (300 мл). За допомогою шприца додавали триєтилборат (50 мл, 291 ммоль) і реакційну суміш поміщали на термостат, попередньо нагрітий до 65"С. Через 12 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МансСоз (100 мл) ії перемішували протягом 10 хв. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (З х 50 мл) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над

Ма?»5О». та фільтрували. Фільтрат випарювали на силікагель й очищали за допомогою флеш- хроматографії (Ізсо (330 грамів)) з елююванням за допомогою 0,395 АСОН в ЕОАсС:0,395 АСОН у гептані (0:1-1:1) з одержанням 6,27г (15,36, К,8'Є,115,12'К)-6-хлор-7-етокси-7- (гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 657,3 (М--1) 7.

Стадія 3: (153,6, К,8'ЄЕ,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

У 3-горлу колбу місткістю 250 мл, оснащену термопарою, перехідником для азоту та септою, завантажували вихідний (15,3'К,6'К, 7 К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7"-(гідроксиметил)- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-1313-діоксид (6,27 г, 7,54 ммоль), ОСМ (50 мл) і диметилсульфоксид (20 мл). Розчин охолоджували (0"С) в льодяній бані і додавали М,М-дізопропілетиламін (6,6 мл, 37,8 ммоль) з наступним додаванням порціями комплексу триоксид сірки - піридин (3,02 г, 18,97 ммоль) протягом 15 хв. льодяну баню приймали і забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в ізопропілацетат (200 мл) і розчин

Зо промивали водою (200 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (1 х100 мл) й об'єднані органічні шари промивали 5095 насиченим МНАСІ (2 х 100 мл), водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл) та висушували над Ма»5О4. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням світло-жовтої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в ЕТОАс, випарювали на силікагель й очищали за допомогою флеш- хроматографії (Ізсо (220 грамів)) з елююванням за допомогою 0,396 АСОН в ЕЮАс:0,396 АСОН у гептані (0:1-1:1) з одержанням 4,44 г (15,3'К,6'В,В,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-етокси-1112- диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13",13-діоксиду у вигляді білої твердої речовини. М (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 655,3 (М'-1)7.

Стадія 4:00 (15536, К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7-((Зав)-гексагідропіразиної|2,1- сІ1,4оксазин-8(1 Н)-ілметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Одержання аміну у формі вільної основи. До суспензії (5)-октагідропіперазино|2,1- сморфоліну дигідрохлориду (7,04 г, 32,7 ммоль; Зупіпопіх, Уейк Форест, Північна Кароліна) в

ОСМ (100 мл) кімнатної температури додавали метоксид натрію (25 ваг. 95 розчин у метанолі, 15 мл, 65,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Розчинник видаляли за зниженого тиску та залишок перемішували над ЕАс (100 мл) протягом 1 год. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням /(5)- октагідропіразиної2,1-С|/1,Цоксазину (4,33 г) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГЦ,

ДИХЛОРМЕТАН-42) б ррт 3,70-3,82 (т, 1 Н), 3,61-3,67 (т, 1 Н), 3,52-3,60 (т, 1 Н), 3,15 (Її, 9-10,47 Гц, 1 Н), 2,79-2,93 (т, 2 Н), 2,60-2,71 (т, 2 Н), 2,55 (рг а, 9У-11,54 Гц, 1 Н), 2,27-2,39 (т, 2 Н), 2,05-2,21 (т, 2 Н).

До розчину (15. УК, К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-етокси-11",12'-диметил-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду (4,44г, 6,51ммоль) в 1,2-дихлоретані (40 мл) кімнатної температури додавали розчин (5)-октагідропіразиної|2,1-с|/1,4|оксазину (2,91 г, 18,01 ммоль) в бо 1,2-дихлоретані (5 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. До реакційної суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,350 г, 1,651 ммоль) у вигляді твердої речовини.

Додавали додаткову кількість триацетоксиборгідриду натрію (0,350 г, 1,651 ммоль) до завершення реакції. Реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (40 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2х) й об'єднані органічні шари промивали за допомогою 1 М КНгРО» (40 мл). Органічний шар висушували над Маг25О:, фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску та зберігали в морозильній камері. Залишковий матеріал розчиняли в ОСМ, випарювали на силікагель та очищали за допомогою флеш-хроматографії (ІзсОо (330 грамів)) З елююванням за допомогою ЕОАс:гептан-меонН:рсмМ (0:1:0:0--3:2:0:0--0:0:1:49--0:0:3:47) з одержанням 3,63 г (7095) брудно-білої твердої речовини.

Матеріал перемішували над Меон (15 мл) протягом 1 год. До густої зависі додавали МеОоНн (30 мл) з підтриманням належного перемішування. Через ще 1 год. розчинник видаляли за зниженого тиску та залишок висушували іп масо. Тверду речовину висушували в умовах продування азотом/вакууму протягом 24 год. із одержанням 3,10 г (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12"К)- б-хлор-7-етокси-7-((Зав)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,оксазин-8(1Н)-ілметил)-11"12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 781,3 (МАА-1)7. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») б ррт 7,72 (й, 9-8,41 Гц, 1 Н), 7,23 (5,1 Н), 7,17 (а9, 9У-8,41, 1,96 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 6,89 (5, 2 Н), 5,58-5,75 (т, 1 Н), 5,43 (Бг а, 9-15,85 Гц, 1 Н), 4,15 (д, У-6,85 Гц, 1 Н), 4,07 (5, 2 Н), 4,01 (бга, У-15,45 Гц, 1 Н), 3,74-3,82 (т, 1

Н), 3,71 (рег а, 9У-14,08 Гц, 1 Н), 3,54-3,66 (т, З Н), 3,43-3,52 (т, 1 Н), 3,27 (а, 5-1428 Гц, 1 Н), 3,17 (б, 9У-10,37 Гц, 1 Н), 2,89-3,03 (т, 2 Н), 2,72-2,85 (т, 2 Н), 2,58-2,71 (т, 2 Н), 2,54 (т, 2

Н), 2,48 (рг а, 9-14,28 Гц, 1 Н), 2,20-2,40 (т, 5 Н), 2,03-2,20 (т, 4 Н), 1,65-2,00 (т, 6 Н), 1,54- 1,64 (т, 2 Н), 1,41 (а, 9О0-7,24 Гц, З Н), 1,30-1,38 (т, 4 Н), 1,01 (бга, У-5,67 Гц, З Н).

Приклад 2 (1553868, В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-7-етокси-11",12'-диметил-7-((4-(3-оксетаніл)-1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Коо) от ну о о

Аов вк М ве у ов н я | й рись сі АК зи МН б к З у у-ту и о -М з ря М ко ке шу мя хви це но ше Бе п

Приклад 2

До розчину (15538, В,7В,8'ЄЕ,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313-діоксиду (0,050г, 0,076 ммоль) в 1,2-дихлоретані (1 мл) кімнатної температури додавали за допомогою шприца 1-(оксетан-3-іл)піперазин (0,100 мл, 0,823 ммоль,

Авіаїесн, Іпс., Брістоль, Пенсильванія) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. До реакційної суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,050г, 0,236 ммоль) у вигляді твердої речовини та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили буфером із рН 7 і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (Зх) й об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в Меон й очищали за допомогою обернено-фазової НРІС (сіївоп; Сетіпі-МХ 10т С18 110 А АХІА, колонка 100 х 50 мм ) з елююванням за допомогою 0,195ТЕА-Н2гО:0,195ГЕА СНІСМ (7:3--5:95). Фракції, які містили необхідний продукт, об'єднували, обробляли буфером із рН 7 (1 М КНгРО4/1 М

К"НРО»Х; 5 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг50О»4. Розчин фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-етокси- 1112'-диметил-7"-((4-(3-оксетаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(29|окса|13)гіа!1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|- 15-он-13,13'-діоксиду (47 мг, 7995) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. М5 (ЕІ,

позитивний іон) маса/заряд 781,2 (М'-1)7. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») б ррт 8,07 (Бг 5, 1 Н)у, 7,71 (а, 90-8,41 Гц, 1 Н), 7,23 (5, 1 Н), 7,17 (да, 9У-8,51, 2,25 Гц, 1 Н), 7,08 (9, У-2,15 Гц, 1 Н), 6,82-6,93 (т, 2 Н), 5,61-5,78 (т, 1 Н), 5,45 (рг а, 9У-15,85 Гц, 1 Н), 4,56-4,66 (т, 2 Н), 4,44-4,54 (т, 2 Н), 415 (Бк а, 9У-7,04 Гц, 1 Н), 4,03-410 (т, 2 Н), 3,99 (Бг а, У-14,67 Гц, 1 Н), 3,70 (Бга, 9У-14,28 Гц, 1 Н), 3,61 (квін., У-7,24 Гц, 1 Н), 3,35-3,52 (т, 2 Н), 3,26 (й, 9-14,28 Гц, 1 Н), 2,95 (бг аа, 2-14,87, 9,98 Гц, 1 Н), 2,72-2,85 (т, 2 Н), 2,59-2,71 (т, 2 Н), 2,46-2,57 (т, 4 Н), 224-241 (т, 4 Н), 2,02-2,19 (т, 4 Н), 1,78-1,98 (т, З Н), 1,70 (ріг 5, 1 Н), 1,57 (Бг а, У-6,26 Гц, 4 Н), 1,29-1,45 (т, 7 Н), 1,00 (Бг а, 2У-5,09 Гц, З Н).

Приклад З (1553'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7"-((4-(3-оксетаніл)-1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб 5 (стадії 1-3)

Св в о -А он зв-ї дн

М ах 5 чі р вт, ще сі ік , сь Вк ї в лу от У си "ГУ Мо еф А увео Стадія | ут р Й яго Мч ре А довго

В у но «Ж т ТГнв чу і Но

ШОК ди Моди вч М ди о о о

Св о, 5-Х Ме бв-, Ме сі нд сі й Ба х Н -і сен ТУ г о -й я у; У г о --

Стадія? У тру до еф чок ши / й -х Ми / о І ШКИ

НО | но З | но т дО КК в о о "Стадія З т в)

Ам р вч

Дотуе соц, -М лю Н 5 хх М я І ва. о

КО шт т Стадія 4 щ -тад

ЯКА їх й З

М ж. уоме ре вус

Но 1 ук й -і

Ух є З о й

Мід -М о

Кк Ся

КО хо ДЕ

Приклад З

Стадія 1:00 (15,3'8,68,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-(1,3-ДИТІАН-2-ІЛ)-7-ГІДРОКСИ-1112-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н.15Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

ІгФЧОКСАГПЗІТІАНП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-І-ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18, 2А41ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-1313-ДІОКСИД 1 0 (155386, 8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-(1,3-ДИТІАН-2-ІЛ)-7-

ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-АПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

У круглодонну колбу місткістю 250 мл додавали 1,3-дитіан (4,79г, 39,8 ммоль) і ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до -787С і додавали н-бутиллітій (1,6 М розчин у гексані, 22,5 мл, 36,1 ммоль) протягом 8 хв. Розчин перемішували в бані за -787С протягом 30 хв. В окрему колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н,7 Не Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксид і ТНЕ (5 мл). До одержаного додавали розчин комплексу хлорид лантану(І) - біс(хлорид літію) (0,6 М в ТНЕ, 60,1 мл, 36,1 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 хв. за кімнатної температури. Потім розчин охолоджували до -78"С і додавали за допомогою канюлі до розчину дитіану. Через 2,5 год. за -78"С розчин обробляли нас. розчином МНАСІ ії водою.

Регулювали рН розчину до рН -4 за допомогою 1095 водного розчину лимонної кислоти і водного розчину МанНсСОз. Розчин екстрагували за допомогою ЕТОАс й об'єднані екстракти фільтрували через целіт. Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, а потім висушували (Маг5О4) і концентрували з одержанням суміші (15,3',6'К, К,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- 7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду та (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-1112/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду у вигляді коричневого масла, яке переносили безпосередньо на наступну стадію. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 717,5 (МАН)».

Стадія 2: (15,3, 8'Е,115,12'К)-6-ХЛОР-7-(1,3-ДИТІАН-2-ІЛ)-7-МЕТОКСИ-1112-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-З1 227-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4АПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13,13-ДІОКСИД (1 (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-ХЛОР-7-(1,3-ДИТІАН-2-ІЛ)-7-

Зо МЕТОКСИ-11"12'-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

У придатний для повторної герметизації флакон додавали суміш (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11"12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду, та (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-1112/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (6,81 г, 9,49 ммоль), та ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до 0"С і протягом 10 хв. додавали біс(триметилсиліл)уамід калію (1 М в ТНЕ, 38,0 мл, 38,0 ммоль). Розчин перемішували за 0"С протягом 5 хв., а потім протягом З хв. додавали йодметан (2,36 мл, 38,0 ммоль). Через 2,5 год. за 0"С розчин виливали в насичений розчин МНАСІ і регулювали рн до 4 за допомогою 1 М лимонної кислоти. Розчин екстрагували за допомогою ЕОАс й об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О»4) і концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 до 3595

ЕАс/гептан, обидва з 0,395 АсОН об./0б, колонка Кеаі-5ер Соїй 330 г) одержували (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксид (1,66 г, 2,27 ммоль, вихід 2495), М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 731,5 (Ман) її (15,7 5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,З-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид (4,69 г, 6,41 ммоль, вихід 6895), М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 731,5 (МАН.

Стадія З: (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- 60 карбальдегід-13',13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 250 мл, оснащену зворотним конденсатором, додавали (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (1,63 г, 2,23 ммоль), ацетонітрил (40 мл) і воду (10 мл). Суміш нагрівали до 50"С і додавали карбонат кальцію (1,12 г, 11,1 ммоль) та йодметан (1,38 мл, 22,3 ммоль). Через 23 год. за 507"С розчин виливали у нас. розчин МНАСІ і воду, а потім екстрагували за допомогою

ЕАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, а потім висушували (Маг50О54) і концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 до 4095 ЕТОАс/гептан (обидва з 0,395 АСсОН), колонка 5іїїсусіе НР 120 г) одержували (15, К,8'Е,11"5,12"К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид (1,34 г, 2,09 ммоль, вихід 9495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 641,3 (МАН) У.

Стадія 4:00 (153, ,8'Е,115,12'К)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-1112-ДИМЕТИЛ-7-((4-(3-

ОКСЕТАНІЛ)-1-ПІПЕРАЗИНІЛІМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н.15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22"-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

У придатний для повторної герметизації флакон додавали (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'"К)-6- хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксид (0,135 г, 0,211 ммоль), 1,2-дихлоретан (2,0 мл) і 1-(оксетан-3- іл)упіперазин (0,090г, 0,632 ммоль, АвіаТесп, Іпс.). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,011 г, 0,053 ммоль). Після перемішування протягом ночі за кімнатної температури додавали додаткові порції триацетоксиборгідриду натрію (0,011 г, 0,053 ммоль) до завершення реакції. Реакційну суміш обережно гасили за допомогою МеоН, перемішували протягом 1 год., а потім фільтрували із здійсненням очищення за допомогою препаративної НРІ С. Розчин очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех Гипа 5 мкм С18, 100 А, 150 х 20 мм; розчинник: А - вода (0,195 ТЕА), В - (К) (0,195 ТЕА), 30 мл/хв., від 3095 В до 10095 В за 18 хв., потім 2 хв. за 10095 В) і фракції, які містили продукт, обробляли водним буфером із рН 7 (на основі КНгРОЗ/К»НРОХ) та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, а потім висушували (Маг5О54), фільтрували та концентрували з одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7"-((4-(3З-оксетаніл)-1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13"-діоксиду у вигляді білої твердої речовини (0,101 г, 0,132 ммоль, вихід 6395). "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-92) б ррт 7,72 (й, У-9,8 Гц, 1 Н), 7,25 (Бг 5, 1 Н), 7,16 (рг а, У-8,6 Гц, 1

Н), 7,09 (в, 1 Н), 6,89 (5, 2 Н), 5,62 (ріг 5, 1 Н), 5,37 (Бг а, 9У-14,9 Гц, 1 Н), 4,56-4,66 (т, 2 Н), 4,52 (бі, 9У-5,9 Гц, 2 Н), 4,12 (рга, 9У-6,5 Гц, 1 Н), 4,06 (5, 2 Н), 3,98 (Бг а, 9У-14,9 Гц, 1 Н), 3,70 (Бг а, 9-141 Гу, 1 Н), 3,40-3,52 (т, 1 Н), 3,36 (5, З Н), 3,19-3,30 (т, 1 Н), 2,90-3,03 (т, 1 Н), 2,64-2,85 (т, 4 Н), 2,45-2,63 (т, 5 Н), 2,26-2,41 (т, 4 Н), 2,15-2,25 (т, 1 Н), 2,02-2,15 (т, З Н), 1,78-1,99 (т, 4 Н), 1,66-1,76 (т, 1 Н), 1,49-1,64 (т, 2 Н), 1,40 (бга, 9-7,2 Гц, 4 Н), 1,01 (рга, У-5,7 Гц, З Н).

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 767,3 (МН).

Приклад 4 (1553868, В,8'Е,11"5512'8)-6-ХЛОР-7-(9А5)-ГЕКСАГІДРОПІРАЗИНОЇ2,1-С)11 ДОКСАЗИН- 8(1Н)-ІЛМЕТИЛ)-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,22-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇВ,16,18,241ТЕТР

АЄНІ|-15-ОН-13,13-ДІОКСИД

Загальний спосіб 9

Кт о о. м про сени: с ра . о. А Ан С НИ , іди и фуд с. ро но СХ Но -о я пен -07 ей

Приклад 4

У З-горлу колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'Н,6'В8,7В,8'Е,11"5,12'"8)-6-хлор-7-метокси- 11712'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13,13'-діоксид (0,486 г, 0,758 ммоль), ОСМ (20 мл) і етанол (8,0 мл). До даного розчину додавали дигідрохлорид (Заб5)-октагідропіперазино(2,1-с|морфоліну (1,96 г, 9,10 ммоль) з наступним додаванням М,МІ-діїзопропілетиламіну (4,0 мл, 22,7 ммоль). До розчину додавали ізопропоксид титану(ім) (2,24 мл, 7,58 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. До даного розчину додавали З порціями боргідрид натрію (0,143 г, 3,79 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури. Через 18 год. додавали додаткову кількість боргідриду натрію (35 мг) та перемішування продовжували за кімнатної температури протягом додаткових 24 год. Реакційну суміш обережно гасили за допомогою нас. розчину

МНаСІ, а потім розбавляли водним буфером з рН 7 (на основі КНгРОМК2НРО»), фільтрували через целіт і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О4), фільтрували та концентрували з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Рпепотепех

Сетіпі С18 110 А, 100 х 50 мм; розчинник: А - вода (0,195 ТЕА), В - (А) (0,195 ТЕА), 100 мл/хв., від 1095 В до 10095 В за 11 хв., потім 2 хв. за 10095 В) і фракції, які містили продукт, обробляли водним буфером з рН 7 (на основі КНгРОЗУК2НРО»), концентрували з видаленням ацетонітрилу й екстрагували за допомогою ЕїТОАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Маг25054), фільтрували та концентрували З одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-((Зав)-гексагідропіразино|2,1-с|/1,4оксазин-8(1Н)- ілметил)-7-метокси-11"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13"-діоксиду у вигляді білої твердої речовини (0,478 г, 0,622 ммоль, вихід 8295). "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-9»2) б ррт 7,72 (а, 9У-8,6 Гц, 1 Н), 7,26 (5,1 Н), 7,17 (аа, У-8,5, 2,2 Гц, 1

Н), 7,09 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 6,85-6,93 (т, 2 Н), 5,57-5,68 (т, 1 Н), 5,35 (5, 1 Н), 4,08-4,17 (т, 1 Н), 4,07 (85, 2 Н), 3,96-4,04 (т, 1 Н), 3,78 (бг а, У-9,6 Гц, 1 Н), 3,70 (Бг а, У-14,3 Гц, 1 Н), 3,59 (Бг а,

Зо 9-10,8 Гу, 2 Н), 3,35 (5, З Н), 3,25 (й, 9-14,3 Гц, 1 Н), 3,17 (Бг 5, 1 Н), 2,88-3,06 (т, 2 Н), 2,72-2,81 (т, 2 Н), 2,58-2,67 (т, 2 Н), 2,45-2,54 (т, З Н), 2,30-2,37 (т, 2 Н), 2,17-2,27 (т, З Н), 2,07-2,14 (т, 2 Н), 2,03-2,07 (т, 1 Н), 1,90-1,99 (т, 2 Н), 1,681-1,90 (т, 2 Н), 1,66-1,75 (т, 1 Н), 1,48-1,65 (т, 4 Н), 1,36-1,44 (т, 4 Н), 1,02 (а, 9У-6,1 Гц, З Н) М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 767,7 (МАН).

Приклад 5 (1553868, В,8'Е,11"5512'8)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-((4-"1-МЕТИЛЕТИЛ)- 1-ПІПЕРАЗИНІЛІМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,22-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇВ,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

А Ме о Ї М, но оме й МУ доме з А у А

У й От п--т г г 18) и чи в но х ач в но п -оу ко;

Приклад 5

У придатний для повторної герметизації флакон додавали (15,38, В8,8'Е,11"5,12'8)-6- хлор-7-метокси-11",12'--диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13'13'-діоксид (0,135 г, 0,211 ммоль), 1,2-дихлоретан (2 мл) і 1-ізопропілпіперазин (0,090 мл, 0,632 ммоль, Асго55 Огдапісв). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1год. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,011 г, 0,053 ммоль). Через 2 год. за кімнатної температури додавали додаткові 0,25 екв. порції триацетоксиборгідриду натрію (всього 4) до завершення реакції. Реакційну суміш обережно гасили за допомогою Меон, перемішували протягом 1 год., а потім фільтрували із здійсненням очищення за допомогою препаративної НРІ С. Розчин очищали за допомогою препаративної

НРІ. С (колонка: Рпепотепех І ипа С18, 100 А, 150 х 21,20 мм; розчинник: А - вода (0,195 ТЕА), В - (В) (0,195 ТЕА), 30 мл/хв., від 3095 В до 10090 В за 18 хв., потім 2 хв. за 100905 В) ї фракції, які містили продукт, обробляли водним буфером із рН 7 (на основі КНгРОЗ/КаНРО»Х) та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, а потім висушували (Маг25054), фільтрували та концентрували З одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((4-(1-метилетил)- 1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13-діоксиду у вигляді білої твердої речовини (0,0855 г, 0,113 ммоль, вихід 5495). "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-92) б ррт 7,76 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,30 (5, 1 Н), 7,20 (Бг а, 9-84 Гц, 1

Н), 7,13 (5, 1 Н), 7,00 (а, 9-82 Гц, 1 Н), 6,92 (а, 92-9,0 Гу, 1 Н), 5,63-5,74 (т, 1 Н), 5,49 (а, 9-15,8 Гу, 1 Н), 4,10 (5, 2 Н), 3,96-4,05 (т, 2 Н), 3,74 (Бг а, 9-14,3 Гц, 1 Н), 3,46 (5, 1 Н), 3,38-3,43 (т, 1 Н), 3,37 (5, З Н), 3,30 (рг а, 9-14,3 Гу, 1 Н), 2,96-3,04 (т, 2 Н), 2,85-2,94 (т, 2 Н), 2,77-2,84 (т, 2 Н), 2,54-2,68 (т, З Н), 2,36-2,43 (т, 1 Н), 2,23-2,35 (т, 2 Н), 2,14-2,23 (т, 2 Н), 2,06-2,14 (т, 2 Н), 1,83-2,03 (т, 4 Н), 1,50-1,76 (т, 4 Н), 1,35-1,47 (т, 10 Н), 1,05 (а, 9У-6,7 Гц, З Н). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 753,2 (МН).

Приклад 6 (155386, В,8'Е,11"5512"8)-7-(А-ТРЕТ-БУТИЛ-1-ПІПЕРАЗИНІЛІМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7"-

ЕТОКСИ-1112-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1 22-

Зо І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇВ,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД -и ие / 7 н ( бурові Тсу уов сі «ША І сі їй я

А нн У о !

ГУ г хо ух оо и ль ай бо ни г М. ие 4 со

М..--Х -о й ----2Х М-( и

Прикладб

У придатний для повторної герметизації флакон додавали (15,38, В8,8'Е,11"5,12'8)-6- хлор-7-етокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313-діоксид (0,0035г, 0,053 ммоль), 1,2-дихлоретан (0,7 мл) і М-трет- бутилпіперазин (0,026 мл, 0,160 ммоль, ОаКумоой Ргодисів, Іпс.). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (2,83 мг, 0,013 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури. Через 1 год. додавали додаткові порції триацетоксиборгідриду натрію (2,83 мг, 0,013 ммоль) і кожну 1 годину до завершення реакції. Реакційну суміш обережно гасили за допомогою Ммеон, перемішували протягом 30 хв., а потім концентрували. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 (до 1095 мМеон/снгсіг) одержували (1553868, В,8'Е,11"5512"8)-7-(4-трет-бутил-1-піперазиніл)метил)-б-хлор-7'-етокси-11127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13-діоксид у вигляді білої твердої речовини (0,0284 г, 0,036 ммоль, вихід 6895). "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-9»2) б ррт 7,73 (а, 9У-8,6 Гц, 1 Н), 7,31 (5, 1 Н), 7,16 (аа, 9-8,5, 2,2 Гц, 1

Н), 7,08 (9, 9-22 Гц, 1 Н), 7,02 (Ббг а, 2У-8,0 Гц, 1 Н), 6,84 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н), 5,55-5,74 (т, 2 Н),

3,96-410 (т, З Н), 3,79 (рі 5, 1 Н), 3,69 (рег а, У-14,5 Гц, 1 Н), 3,50-3,65 (т, 1 Н), 3,34-3,45 (т, 1

Н), 3,30 (а, 9-14,3 Гц, 1 Н), 2,94-3,04 (т, 1 Н), 2,73-2,80 (т, 2 Н), 2,58-2,68 (т, З Н), 2,45-2,57 (т, З Н), 2,29-2,35 (т, 1 Н), 2,03-2,18 (т, 4 Н), 1,90-1,98 (т, 2 Н), 1,81-1,90 (т, 2 Н), 1,55-1,70 (т, З Н), 1,45-1,53 (т, 1 Н), 1,34-1,44 (т, 1 Н), 1,24-1,31 (т, 9 Н), 1,17-1,24 (т, 9 Н), 1,00 (а, 9-6,8 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 781,3 (МАН).

Приклад 7 (155586, 5,115512'8)-6-ХЛОР-7-(9А5)-ГЕКСАГІДРОПІРАЗИНОЇ2,1-С11,ДОКСАЗИН- 8(1Н)-ІЛМЕТИЛ)-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І20ДОКСАГПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-13,13- ДІОКСИД

Загальний спосіб 6 (стадії 1-2) ши ах

СХ Ії

Ї рах МА ши ше Й ко

С щи с, о Ан с й тру Стадія | Кр Стадія 2 ут маки

КО -0 рана шк ху ня ! М я -я

Приклад 7

Стадія 1: (1553'8,6В,115,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22'- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|16,18,24)гриєн-7,2"7- оксиран|-15'-он-13",13'-діоксид

До перемішуваного розчину /(15,3'8,6'8,115,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.7Н,15'Н-спіро(нафталін-1 227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,63.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-7,15- діон-1313'-діоксиду (100 мг, 0,167 ммоль) і триметилсульфоксонію йодиду (38,6 мг, 0,175 ммоль) в ОМ5О (1,5 мл) додавали гідроксид калію (33,0 мг, 0,501 ммоль) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом періоду 18 год.

Суміш виливали в насичений водний розчин хлориду амонію й екстрагували за допомогою

ЕЮАс (2Х). Об'єднані органічні речовини висушували над безводним сульфатом натрію.

Залишок піддавали колонковій хроматографії в системі СотрбрігРіа5й на колонці ІЗСО сої 12 г з елююванням за допомогою БЕфОАс/гексани від 1095 до 10095 з одержанням (15538, В,11"5,12'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22'-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн-727- оксирані-15'-он-13",13'-діоксиду (72 мг, 0,117 ммоль, вихід 70905) у вигляді суміші діастереомерів.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 613,1 (Ма-Н)».

Стадія 2: (15,3'К,6',75,115,12'К)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|ЙИ1,оксазин- 8(1Н)-ілметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Суміш (15,3'К,6'К,115,12'8)-6-хлор-11"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіро(Інафталін- 1,22-І(2Ф9Іокса|13Ігіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24гтриєн-727- оксиран(|-15'-он-13,13'-діоксиду (840 мг, 1,37 ммоль), (5)-октагідропіразиної|2,1-с|1,оксазину дигідрохлориду (1,47 г, 6,85 ммоль) і триетиламіну (3,00 мл, 21,6 ммоль) в ЕН (6,0 мл) у герметичній ємності для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання піддавали умовам проведення реакції під дією мікрохвильового випромінювання (24 год., 9090).

Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій хроматографії в системі Сотбрібіазй на колонці ІБСО соЇй 12г з елююванням за допомогою Меонлосм від 095 до 2095 з одержанням неочищеної суміші двох продуктів, що являли собою епімери бета-гідроксиламіну, яку піддавали розділенню за допомогою 5ЕС (колонка: М5А, рухома фаза: 65:35 (А:В) ізократична, А: рідкий СО», В: метанол (20 мМ МН»), витрата: 70 г/хв., темп. колонки/термостата: 40"С, детектування: УФ за 240 нм).

Епімер, який був елюйований першим на колонці як для проведення обернено-фазової препаративної НРІС, так і для проведення 5ЕС, збирали та піддавали колонковій хроматографії в системі Сотбігіа5п на колонці ІЗСО сСоїй 12 г з елююванням за допомогою

Меон/осм від 0 до 2095 з одержанням (15,36, 5,115,12'К)-6-хлор-7-((Зав)- гексагідропіразиної|2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (340 мг, 0,45 ммоль, вихід 3395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-92) б 7,72 (а, У-8,61 Гу, 1Н), 7,17 (да, У-2,15, 8,41 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9у-215 ГЦ, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,91-6,99 (т, 2Н), 4,04-4,15 (т, ЗН), 3,67 (рг а, 9-15,06 Гу, 1Н), 3,78 (ад, У-2,93, 11,15 Гц, 1Н), 3,69 (рг а, У-14,28 Гу, 1Н), 3,56-3,65 (т, 2Н), 3,16-3,27 (т, 2Н), 3,00 (ре аа, 2-8,71, 15,16 Гц, 1Н), 2,87 (Бг а, У-9,98 Гу, 1Н), 2,59-2,79 (т, 7Н), 2,44-2,54 (т, ЗН), 223-241 (т, 4Н), 1,98-2,12 (т, ЗН), 1,87-1,96 (т, 2Н), 1,80-1,86 (т, 1Н), 1,69-1,78 (т, 2Н), 1,55 (рег аа, 9У-9,29, 13,79 Гц, ЗН), 1,20-1,44 (т, 9Н), 0,98 (ай, 9-6,65 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 755,3 (МАН).

Приклад 8 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-(ЗА)-3-МЕТИЛ-4-(1-

МЕТИЛЕТИЛ)-1-ПІПЕРАЗИНІЛУМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ЇНАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР 15. АЄНІ|-15-ОН-13,13-ДІОКСИД раше ра шо А и Стадія і АК мвос о Стадія 2 ! ' нак (ом пи Є ох

ОМе М МН сОМе з, 7, 0 у, х Ж ІФ) й Сталія З ГУ Ї о -4 що М і вхо тадія з т лм Ж цеО жу х х/ уві м" х Ц но ( і | НО нач па хх Мчи У

Приклад 5

Стадія 1: (А)У-ТРЕТ-БУТИЛ-4-ІЗОПРОПІЛ-3-МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТ

Суміш (К)-1-рбос-3-метилпіперазину (630 мг, 3,15 ммоль) й ацетону (3,0 мл, 40,9 ммоль) в

ОСМ (4,0 мл) перемішували протягом 10 хв. перед додаванням однією порцією триацетоксиборгідриду натрію (1333 мг, 6,29 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2,5 дня. До реакційної суміші додавали

Меон (0,5 мл) і суміш перемішували протягом 5 хв., а потім безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій хроматографії в системі

СотрігіІа5й на колонці ІЗСО сої 24 г з ев лююванням за допомогою МЕеЕОН/ОСМ від 295 до 2095 з одержанням (К)-трет-бутил-4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (0,72 г, 2,97 ммоль, вихід 9495) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а2) б 3,54-3,90 (т, 2Н), 3,25 (14, 9У-6,41, 13,01 Гц, 1Н), 3,02 (Бг 5, 1Н), 2,64-2,84 (т, 2Н), 2,52-2,63 (т, 1Н), 2,19-2,34

Зо (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н), 1,10 (а, У-6,65 Гц, ЗН), 1,04 (а, 9-6,26 Гц, ЗН), 0,90 (а, У-6,65 Гц, ЗН). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 243,2 (МН) ».

Стадія 2: БІС-ТЕА-СІЛЬ (К)-1-ІЗОПРОПІЛ-2-МЕТИЛПІПЕРАЗИНУ

До перемішуваного розчину (К)-трет-бутил-4-ізопропіл-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (670 мг, 2,76 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (3,0 мл, 40 ммоль) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом хв. Леткі речовини видаляли, а залишок піддавали високому вакууму з одержанням біс-ТЕА- солі (К)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») 56 11,33-12,07 (т, 2Н), 10,45-11,02 (т, 1Н), 3,88-4,10 (т, ЗН), 3,72- 3,86 (т, 2Н), 3,49-3,65 (т, ЗН), 1,46 (ад, У-6,46, 12,91 Гц, 6Н), 1,31 (9, 9-6,65 Гц, ЗН). М5 (Е5І, 40 позитивний іон) маса/заряд 143,2 (МаН)».

Стадія 3: (15,3'К,6'К,К,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((ЗА)-З-метил- 4-(1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1 22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До перемішуваної суміші (15,3'К,6'К,7 К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-

оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду (20 мг, 0,031 ммоль) та біс-ТЕА-солі /(К)-1-ізопропіл-2- метилпіперазину (76,2 мг, 0,206 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (0,50 мл, 2,9 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед додаванням однією порцією триацетоксиборгідриду натрію (26,4 мг, 0,125 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 25 год. Реакційну суміш концентрували іп масио, а залишок розчиняли та поглинали в Мен і піддавали препаративній обернено-фазовій НРІС (колонка Сетіпі"м Ргер Стів 10 мкм;

Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 35 до 9095 Месм у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 15 хв. градієнт у 24 хв. способі) з одержанням після ліофілізації (15,3'К,6б'К,"К,в'Є,115,12'"К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((ЗНА)-3-метил-4- (1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (17,6 мг, 0,020 ммоль, вихід 6495) як солі ТЕА у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 8,08 (Бг 5, 1Н), 7,71 (а, У-8,61 Гц, 1Н), 7,11- 7,20 (т, 2Н), 7,09 (а, 9-1,76 Гу, 1Н), 6,90 (5, 2Н), 5,78-5,96 (т, 1Н), 5,47 (рг а, 9У-15,65 Гц, 1Н), 4,13-4,26 (т, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 3,82-3,99 (т, 2Н), 3,58-3,77 (т, 2Н), 3,20-3,51 (т, 9Н), 2,92-3,04 (т, 1Н), 2,74-2,82 (т, ЗН), 2,51-2,62 (т, 2Н), 2,02-2,18 (т, 6Н), 1,85-1,97 (т, ЗН), 1,72-1,79 (т, 1Н), 1,55-1,68 (т, 2Н), 1,35-1,45 (т, ТОН), 1,24 (а, 2-6,85 Гу, ЗН), 1,02 (а, У-6,65 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 767,2 (МАН).

Приклад 9 (155386, В,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-ЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-(38)-3-МЕТИЛ-4-(1-

МЕТИЛЕТИЛ)-1-ПІПЕРАЗИНІЛУМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ЇНАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Загальний спосіб 10 ; А

Н І око! ра р

З мн Тов с, че й сі т, о А

Кору о у г су ке - -е й САЖА й

Приклад 9

Коо)

У флакон місткістю 1 драхма поміщали (15,3'Н,6'В8,7"В,8'Е,11"5,12'"8)-6-хлор-7-етокси-1112'- диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксид (12 мг, 0,018 ммоль) з наступним додаванням розчину (В)-1- ізопропіл-2-метилпіперазин-2,2,2-трифторацетату (46,9 мг, 0,126 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) і М,М- діізопропілетиламіну (0,60 мл, 3,5 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед додаванням однією порцією триацетоксиборгідриду натрію (16 мг, 0,073 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 58 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо, а залишок розчиняли і поглинали в Меон і піддавали препаративній обернено-фазовій НРІ С (колонка Сетіпіт"м Ргер

С18 10 мкм; Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 2095 до 9095 МесмМ у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 15 хв. градієнт у 24 хв. способі) з одержанням після ліофілізації (15,3'К,6'К,"К,8'ЄЕ,11"5,12'"К)-6-хлор-7-етокси-11"12'-диметил-7-(((ЗА)-3- метил-4-(1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13-діоксиду (11,2 мг, 0,013 ммоль, вихід 7090) як солі ТЕА у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») 5 8,05 (брг 5, 1Н), 7,71 (а, 9-8,61 Гц, 1Н), 7,17 (ад, 9-2,25, 8,51 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (т, 2Н), 6,90 (5, 2Н), 5,94-6,08 (т, 1Н), 5,55-5,64 (т, 1Н), 4,20- 4,29 (т, 1Н), 4,08 (5, 2Н), 3,85-3,92 (т, 2Н), 3,70-3,83 (т, 2Н), 3,62-3,68 (т, 1Н), 3,46-3,58 (т, ЗН),

З3,3З (ра, 9У-4,50 Гц, 2Н), 3,26 (а, 9-14,28 Гц, 1Н), 2,99 (рг аа, 9У-10,07, 14,57 Гу, 2Н), 2,73-2,87

(т, ЗН), 2,57 (рг ад, 9-7,92, 14,18 Гц, 2Н), 2,11-2,18 (т, ЗН), 2,06 (рг а, 9-13,89 Гу, 2Н), 1,86-1,98 (т, 4Н), 1,79 (рг а, У-8,02 Гу, 1Н), 1,67 (Бг а, 9У-4,89 Гц, 2Н), 1,37-1,45 (т, 1ЗН), 1,24 (а, 2У-6,65 Гу,

ЗН), 1,01 (а, 9У-6,65 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 781,2 (МН).

Приклад 10 (1553868, В,8'Е,11"5512'8)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-(9АВ)-ОКТАГІДРО- 2Н-ПІРИДОЇ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,227-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Загальний спосіб 7 (стадії 1-2) ке С й урн

У А, г А,

СОТ оо св 000 05 бо сСтдя?

Маки ща КК для ше

ЩІ удме с В у у; У Мои -и ра А о /й ВИ шк ій Х Ї А но к- -о(а а

Приклад 10

Стадія 1:00 (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-1112-ДИМЕТИЛ-7-((ЗАВ)-

ОКТАГІДРО-2Н-ПІРИДОЦІ 2-АІПІРАЗИН-2-ІЛМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН- 1,22-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-АПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Одержання аміну у формі вільної основи. У круглодонну колбу місткістю 150 мл додавали дигідрохлорид (К)-октагідро-1 Н-піридо|/1,2-а|піразину (5,0 г, 23,5 ммоль, УМихХі) і метанол (30 мл).

До розчину кімнатної температури додавали метоксид натрію (25 ваг. 906 розчин в метанолі, 14,0 мл, 58,6 ммоль) протягом 2 хв. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв., а потім концентрували. Матеріал обробляли 2-метилтетрагідрофураном із утворенням суспензії, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували з утворенням в'язкого коричневого масла. Масло обробляли 2-метилтетрагідрофураном і гептаном, фільтрували через шприцевий фільтр і потім концентрували з одержанням (К)-октагідро-1Н-піридо|(1,2-а|піразину (3,4 г) у вигляді коричневої напівтвердої речовини.

У З3-горлу колбу місткістю 250 мл додавали (15,3'К,6'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11712- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22"- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"- оксирані-15'-он-13",13'-діоксид (4,75 г, 7,77 ммоль), трет-бутоксид натрію (1,49 г, 15,5 ммоль) і 2- метилтетрагідрофуран (40 мл). До розчину додавали (К)-октагідро-1Н-піридо(/1,2-а|піразин (1,64 г, 11,7 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали при 65"7С протягом 1 дня. Забезпечували охолодження розчину до кімнатної температури і обробляли буфером з рН 7 (на основі

К"НРОЗКНеРОХ). Розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (Зх) й об'єднані екстракти промивали водою та сольовим розчином, висушували над Маг5О»х і концентрували. Неочищений продукт (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-((Зав)-октагідро-2 Н- піридо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид безпосередньо переносили далі.

Стадія 2: (15,36, ,8'Е,115,12'К)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-1112-ДИМЕТИЛ-7-((ЗАВ)-

ОКТАГІДРО-2Н-ПІРИДО|1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-

1,22-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇВ,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

У колбу місткістю 250 мл, яка містила (15,3'К,6'К, 7 ,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7"-гідрокси-11",127- диметил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|/1,2-а|Іпіразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13-діоксид (5,8г, 7,7 ммоль), додавали 2-метилтетрагідрофуран (80 мл). Розчин охолоджували до 0"С і протягом 5 хв. додавали біс(триметилсиліл)уамід калію (1 М у ТНЕ, 19,3 мл, 19,3 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв. за 0"С додавали однією порцією йодметан (1,44 мл, 23,2 ммоль). Розчин перемішували за 0"С протягом 2 год., потім додавали додаткову кількість біс(триметилсиліл)аміду калію (4 мл), перемішували протягом 10 хв. і потім додавали додаткову кількість йодметану (0,48 мл). Розчин перемішували протягом 1 год. за

ОС, а потім додавали водний буфер з рН 7 (на основі КНгРОМК»НРО») і забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури. Розчин екстрагували за допомогою ОСМ (3Х) й об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Ма»бОох і концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 1095 до 6095 ЕОАс/гептан, а потім від 595 до 1095 Меон/СНесіг) одержували (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((ЗавВ)-октагідро-2 Н- піридо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксид у вигляді брудно-білої твердої речовини (3,30 г, 4,31 ммоль, вихід 5695). /Н

ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») 6 ррт 7,72 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-14 Гц, 1 Н), 7,17 (аа, 3-86, 22 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н), 6,92-6,99 (т, 1 Н), 6,89 (а, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 5,64 (а, 9-15,7, 5,3 Гц, 1 Н), 5,42 (ба, 2-16,4 Гц, 1 Н), 4,07 (5,2 Н), 4,03 (бБга, уУ-7,2 Гу, 1 Н), 3,98 (Бга, 9-14,9 Гц, 1 Н), 3,70 (Бг а, 9-14,3 Гу, 1 Н), 3,34 (5, З Н), 3,23-3,30 (т, 1 Н), 3,06-3,22 (т, 2 Н), 2,90-3,01 (т, 1 Н), 2,74-2,81 (т, 2 Н), 2,65-2,73 (т, 2 Н), 2,52-2,62 (т, 4 Н), 2,28-2,35 (т, 1 Н), 2,16-2,26 (т, 2 Н), 2,03-2,15 (т, З Н), 1,81-1,99 (т, 6 Н), 1,71-1,79 (т, 2 Н), 1,57-1,71 (т, 4 Н), 1,47-1,56 (т, 2 Н), 1,34-1,44 (т, 5 Н), 1,02 (а, 9-6,7 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон)

Зо маса/заряд 765,3 (МАН).

Приклад 11 (1553868, В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1 Яоксазин-8(1Н)- ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб 1 (стадії 3-7) і загальний спосіб 11 (стадія 11)

о о

Ом о СК

ЯМ А шин | 5 с

МВЬМ Стадія | (РМВЬМ І а у

ОМе

Стадія 2 ' о |. рай я он Оде НМ Г Ос а, д я й Оме У, дк «Ї ме

ТУ г 0007557 / У гм о Сталі й ХХ о й Й скін ' стадія З ау тадіяЯ хи МД дно

У й А он Стадія З ія 7 А о ад - ди - зи

МЯХ дияя ХХ уя по Я о -с о її он кесак -

І ч ди «і Ме а і-ї З ОМе пп- Й У о и ж А и и ж

Стадія 5 Ку» Меч 5 Стадія б У и М лу Арка Стадія 7

Х Х Ї г но че її но х- -о Ех х ч-У Є

Сх

ГФІ / - Он

Ж З р ще ра КІ ж- ме о, їк кі Аме

У. о чт с т 8 ж т Го) "М 5. -Ш- Й о 4-о тадіяв хх / ук і -0 Стадія 9

У М. хо сви у М Д «5

СХ ру ть шли ба М Мая (з н

М .ОМе ОА ОМе хи р: ро В. в. їй «у лме : «І ме о. М ян

Ч У г о Б сит й У с о й сл ре -М их ко Стадія 10 ет ) лот Стадія І а ше «ХХ ГТ х - кін я с нт ч-сїу й -о я ттщУ о ЖК в рих с я З ОоМе

М і 54

Ух й іх ЕН долі и зе бок ще т но кох - С-4

Приклад 11

Стадія 1: (ЗА,45)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6б-ен-3-сульфонамід

У суху тригорлу колбу місткістю 2 л з термопарою і якорем магнітної мішалки в атмосфері азоту завантажували (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамід (54 г, 134 ммоль) і 300 мл сухого толуолу. Охолоджували розчин до внутрішньої температури -767С (баня з ацетоном/сухим льодом). Повільно за допомогою канюлі додавали розчин н-бутиллітію (1,6 М в гексанах, 100 мл, 161 ммоль) за надлишкового тиску азоту. Суміш перемішували за - 78"С протягом 1 години. Потім повільно за допомогою шприца додавали 2-брометилметиловий етер (18,88 мл, 201 ммоль). Після додавання змінювали баню з температурою -787С на баню з крижаною водою. Коли тривалість реакції досягла загалом 105 хвилин, реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію за 0"С. Суміш розбавляли водою та ЕОАс і нагрівали до кімнатної температури під час перемішування. Шари розділяли й екстрагували за допомогою додаткової кількості ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували іп масцо. Неочищені продукти додатково розділяли з одержанням 20,4 г (3Е,45)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-

4-метилгепт-6-ен-3-сульфонаміду (44,2 ммоль, вихід 5595). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 484,0 (М--Ма)».

Стадія 2: (ЗК,45)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамід

За 0"С трифтороцтову кислоту (164 мл, 2210 ммоль) додавали краплинами за допомогою крапельної лійки до розчину (З3К,45)-1-метокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3- сульфонаміду (20,4г, 44,2 ммоль) й анізолу (48,0мл, 442 ммоль) в ОСМ (221 мл).

Забезпечували досягнення розчином кімнатної температури та його перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували іп масио. Матеріал, що залишився, розділяли між ОСМ і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та висушували над сульфатом натрію. Розчин фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням неочищеного матеріалу. Шляхом очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою ЕАс у гептані від 095 до 100905) одержували (ЗК,45)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамід (9,85 г, 44,5 ммоль, вихід 101965) у вигляді світло-жовтого масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 243,9 (Ма-Ма)".

Стадія З: (5)-5-(18,28)-2-((5)-1-ацетоксиаліл)уциклобутил)метил)-6'-хлор-34,4,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(51П1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбонова кислота

У заповнену інертним азотом 3-горлу колбу місткістю 1 л, оснащену термометром і якорем магнітної мішалки, за кімнатної температури додавали 4-(диметиламіно)піридин (0,821 г, 6,72 ммоль), 2-метилтетрагідрофуран (80 мл), триетиламін (7,02 мл, 50,4 ммоль), оцтовий ангідрид (4,76 мл, 50,4 ммоль), і розчин (5)-6--хлор-5-((18,28)-2-((5)-1- гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2"Н-спіроГ|бензої|5111,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонової кислоти (15,72г, 33, ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (80 мл) додавали за допомогою канюлі протягом 20 хв. (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від 207"С до 25"С). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1,5 год. Додавали воду (40 мл) (внутрішня температура підвищувалася від 237С до 26"С) з наступним додаванням 1 М МагНРО:» (60 мл). Гідроксид натрію (1 М, 20 мл, 220 ммоль) додавали до досягнення рН 9. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 19 год. і за допомогою 2 М НСЇ (80 мл) регулювали рН до 3. Суміш розбавляли за допомогою РиМе

Зо (150 мл) та переносили в ділильну лійку. Водний шар відкидали й органічну фазу промивали водою (75 мл), 2095 сольовим розчином (75 мл) і концентрували за зниженого тиску. Концентрат розбавляли за допомогою РИМе (100 мл) і видаляли РиМе за зниженого тиску. Це повторювали три рази з одержанням (5)-5-((18,2Н8)-2-((5)-1-ацетоксиаліл)циклобутил)метил)-6'-хлор-3'4,24,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбонової кислоти у вигляді оранжевого масла, яке застосовували без додаткового очищення. М (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 510,2 (МАН) ».

Стадія 4: (5)-1-418,28)-2-((5)-6-хлор-7-(((3А,45)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3- іл)усульфоніл)карбамоїл)-3'4"-дигідро-2Н,2'"Н-спіро|бензо|(5111,4оксазепін-3,1"-нафталін|-5(4Н)- іл)уметил)циклобутил)алілацетат

У З-горлу колбу місткістю Тл завантажували (5)-5-((18,28)-2-((5)-1- ацетоксиаліл)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4",5-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(бензо|5111,4оксазепін- 3,1"-нафталін|-7-карбонову кислоту (28,73 г, 35,8 ммоль) у вигляді розчину в толуолі (228 мл).

Додавали ОМЕ (0,277 мл, 3,58 ммоль) з наступним повільним додаванням тіонілхлориду (2,74 мл, 37,6 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год., додавали додаткову кількість тіонілхлориду (0,50 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 1год. В окремій колбі об'єднували (З3Е,45)-1-метокси-4- метилгепт-6-ен-3-сульфонамід (9,85г, 42,5 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (0,437 г, 3,58 ммоль) та піддавали азеотропній перегонці шляхом концентрування іп масио з РиМе (80 мл), а потім поглинали в 100 мл РиМе. Одержаний розчин додавали до описаного вище розчину хлорангідриду за допомогою канюлі. Розчин охолоджували на льодяній бані протягом 10 хв. перед додаванням краплинами триєтиламіну (17,41 мл, 125 ммоль) за допомогою крапельної лійки. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію. До суміші додавали 0,1 М водну НСЇ, а потім суміш екстрагували за допомогою ЕАс (Зх).

Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, фільтрували і концентрували іп масио. Шляхом очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою ЕТОАс у гептані від 095 до 100905) одержували (5)-1-418,28)-2-((5)-6-хлор-7-(((38,45)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3- іл)усульфоніл)карбамоїл)-3'4"-дигідро-2Н,2'"Н-спіро|бензо|(5111,4оксазепін-3,1"-нафталін|-5(4Н)- бо іл)уметил)уциклобутил)алілацетат (28,11г, 39,4 ммоль) у вигляді оранжевої піни, яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. М (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 713,0 (МАН).

Стадія 5: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-13',13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- ілацетат

У реактор місткістю 5 л, оснащений механічною мішалкою, термопарою, барботажною трубкою для азоту, конденсатором, завантажували 3,6 л толуолу. РиМе нагрівали за 79С із барботуванням азоту через розчин. В окремій колбі (5)-1-(18,28)-2-((5)-6-хлор-7-(((3А,45)-1- метокси-4-метилгепт-6б-ен-3-іл)усульфоніл)карбамоїл)-34"-дигідро-2Н,2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-5(4Н)-іл)уметил)циклобутил)алілацетат (25,14 г, 32,0 ммоль) піддавали азеотропній перегонці з 300 мл толуолу, а потім розчиняли в 1,2 л РиМе, який додавали за допомогою шприцевого насоса протягом 2 год. Одночасно додавали 4 партії

Отісоге М7З 5ІМез (4 х 238 мг) (Штісоге АС 8. Со. КО, Ргесіои5 МеїаІ5 Спетівігу, Кодепраснпег

Спацйззеє 4, 63457 Ханау-Вольфганг, Німеччина) у вигляді зависі у 5 мл РіМе. Кожну партію додавали з інтервалами у 40 хв. Через 4 год. реакційну суміш охолоджували до 30"С, додавали ді(етиленгліколь)вініловий етер (0,350 мл, 2,56 ммоль) і розчин перемішували протягом ночі, при цьому барботування азоту заміняли подачею через впускний отвір. Реактор осушували і об'єм реакційної суміші зменшували до 1 л. Додавали тіол 5йамеїз (70 г) (ЗйїСусіє Іпс. 2500,

Раго-Тесппоіодідце Віма Оцерес Сйу, Квебек, Канада) і суміш перемішували протягом ночі.

Суміш фільтрували, тіол Зіамеї5 промивали за допомогою ЕОАс і фільтрат концентрували.

Шляхом очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (330 г сої КІ, елюювали за допомогою БЕТОАс у сгептані від 095 до 10095) одержували (155386 8,758 Е,11"5,12'8)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2гН-спіроЇ(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- ілацетат (19,76 г, 28,8 ммоль, вихід 9095) у вигляді оранжевого масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 685,0 (М.Н).

Стадія 6: (15,3'К,б'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Метоксид натрію (2595 розчин у метанолі, 11,35 мл, 49,7 ммоль) додавали до розчину (155386 8,758 Е,11"5,12'8)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2гН-спіроЇ(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- ілацетату (19,76 г, 24,83 ммоль) в толуолі (100 мл) та метанолі (20,00 мл) за кімнатної температури. Через 45 хв. реакційну суміш гасили лимонною кислотою (2 М водний розчин, 37,2 мл, 74,5 ммоль) і розбавляли за допомогою ЕОАс та води. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали 2х водою, насиченим водним розчином хлориду натрію та висушували над сульфатом натрію. Суміш фільтрували та концентрували іп масо і висушували протягом ночі з одержанням (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду у вигляді оранжевого масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 643,0 (МАН.

Стадія 7: (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро- 2Н,7 Не Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13',13'-діоксид

У колбу місткістю 1 л, що містила (15,3',6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-12"-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (19,1 г, 29,7 ммоль), одержаний на попередній стадії, додавали ОСМ (300 мл).

Розчин охолоджували на льодяній бані протягом 20 хв. Додавали однією порцією перйодинан

Десса-Мартіна (15,11 г, 35,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували під час охолодження на льодяній бані протягом 40 хв. Реакційну суміш приймали з льодяної бані і перемішували протягом 1,5 год. за кімнатної температури. Додавали тіосульфат натрію з наступним бо додаванням води та суміш енергійно перемішували протягом 20 хв. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію й екстрагували за допомогою

ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, висушували за допомогою сульфату натрію, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою ЕОАс в гептані від 095 до 60905) одержували (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12"К)-6-хлор-12-(2-метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро- 2Н,7 Не Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксид (14,29 г, 22,3 ммоль, вихід 7595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 640,8 (М.Н) ».

Стадія 8: (15, К,8'Е,11"5,12'"К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 100 мл додавали 1,3-дитіан (2,025 г, 16,84 ммоль) в ТНЕ (42,1 мл). За -78"С в розчин додавали н-бутиллітій (2,5 М розчин у гексані, 5,90 мл, 14,7 ммоль).

Розчин перемішували протягом 15 хв., а потім повільно додавали (15,3'К,б'К,8'Е,11'5,12'К)-6- хлор-12'-(2-метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксид (2,70 г, 4,21 ммоль) в 10 мл ТНЕ. Суміш перемішували протягом 1 год. і додавали 10 мл насиченого розчину хлориду амонію з гасінням реакційної суміші. Суміш розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 40 мл).

Органічні екстракти промивали за допомогою насиченого розчину Масі (40 мл) і висушували над Мд5О»х. Розчин фільтрували та концентрували іп масо. Матеріал очищали за допомогою хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеаі-5ер (80 г) з градієнтним елююванням від 095 до бо ЕМОАс (з 0,195 НОАс) в гептані з одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12"-(2-метоксиетил)-11"- метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду (1,6 г, 2,1 ммоль, вихід 5095). МБ (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 761,1

Коо) (МАН).

Стадія 9: (15,3'К,6'В,7 А 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-12/-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'К,б'К,"Р.8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-(1,3- дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2-метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|)гтетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид (1,6 г, 2,1 ммоль) і йодметан (1,044 мл, 16,81 ммоль) в ТНЕ (21 мл). За 0"С додавали порціями гідрид натрію (0,504 г, 21,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МНС (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі (15 мл) і висушували над Мо5О». Розчин фільтрували та концентрували іп масо. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеаі-5ер (40 г), з градієнтним елююванням від 095 до 6095

ЕОАс (з 0,195 НОАсС) у гептані одержували (15,3'К,6'К,/К,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2- іл)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (0,93 г, 1,2 ммоль, вихід 5795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 775,1 (МАН).

Стадія 10: (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-15'- оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

У придатний для повторної герметизації флакон додавали (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'"К)-6- хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (0,93 г, 1,2 ммоль), ацетонітрил (9,6 мл) і воду (2,4 мл). До суміші додавали карбонат кальцію (0,600 г, 6,00 ммоль) і йодметан (0,745 мл, 12,0 ммоль). Суміш нагрівали за бо 45"С протягом ночі. Розчин виливали у насичений МНАСІ і воду, а потім екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином і потім висушували над

Ма?5О: і концентрували. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою ЕТОАс в гептані від 095 до 6б0бо (з 0,195 АсСОН) одержували (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-12'"-(2-метоксиетил)-11"-метил-15'-оксо-3,4- дигідро-2гН-спіроЇ(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид (0,70 г, 1,021 ммоль, вихід 8595) у вигляді білої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 685,1 (М.Н).

Стадія 11: (15,3'К, КК, 8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної2,1- сІ1,4оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'К,б'К,",8'Е,115,12'К)-6-хлор-7"- метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксид (450 мг, 0,657 ммоль), сіль НС! і (5)-октагідропіразиної|2,1- сІ1,Яоксазину (1130 мг, 5,25 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (2,341 мл, 13,13 ммоль) в ОСМ (13,1 мл). У розчин повільно додавали ізопропоксид титану(ІМ) (0,770 мл, 2,63 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До реакційної суміші додавали порціями триацетоксиборгідрид натрію (278 мг, 1,31 ммоль) і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином Масі (20 мл). Білий осад видаляли за допомогою фільтрації через целіт. Фільтрат концентрували і розбавляли 1 н. НСІ (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі (50 мл) і висушували над Мо5О». Розчин фільтрували та концентрували іп масо. Концентрат абсорбували на пробку із силікагелю й очищали за допомогою хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеді-бер (40 г, із шаром бікарбонату натрію зверху). Шляхом елюювання із застосування градієнта від 095 до 1096 метанолу в ром одержували (15,3'К, КК, 8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-((За5)-

Зо гексагідропіразиної2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (420 мг, 0,518 ммоль, вихід 7995) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 811,0 (М--Н)». 1ІН ЯМР (400 МГц, дихлорметан-аг2) б ррт 0,91-1,10 (т, З Н), 1,33-1,72 (т, 10 Н, із водним залишком), 1,81-1,97 (т, 5 Н), 2,03-2,39 (т, 10 Н), 2,41- 2,69 (т, 6 Н), 2,71-2,83 (т, 2 Н), 2,90-3,08 (т, 2 Н), 3,12-3,27 (т, 2 Н), 3,33 (5, З Н), 3,37 (5, З Н), 3,53-3,83 (т, 6 Н), 3,95-4,09 (т, З Н), 4,11-4,22 (т, 1 Н), 5,23-5,29 (т, 1 Н), 5,55-5,62 (т, 1 Н), 6,80-6,93 (т, 2 Н), 7,09 (в, 1 Н), 7,13-7,22 (т, 1 Н), 7,30 (5, 1 Н), 7,72 (а, 9-8,41 Гц, 1 Н).

Приклад 12 (1553'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-7-(((3А)-3- метил-4-(1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

І Ж он, ОМе Му мак ме 7 ДУ ом в в ОМе ; | :

Гуси З би цу я М сини В ур фа р я й ; Ух М'я / у М з с Ж по СК шк

Приклад 12

У колбу місткістю 25 мл додавали (15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-12'-(2- метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксид (80 мг, 0,117 ммоль), (В)-1-ізопропіл-2-метилпіперазин-біс(2,2,2- трифторацетат) (330 мг, 0,891 ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (36б мкл, 2,10 ммоль) й ізопропоксид титану(ІМ) (137 мкл, 0,467 ммоль) у ОСМ (2335 мкл). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (99 мг, 0,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (10 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл).

Органічний розчинник концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням (15,3'К,6'К,ИК,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-7-метокси-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-7"- ((З3А)-З-метил-4-(1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13-діоксиду у вигляді солі ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 811,2 (МН). "Н

ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б ррт 1,06 (а, У-6,06 Гц, З Н), 1,25-1,48 (т, 10 Н), 1,49--2,30 (т, 12 Н), 2,42-2,84 (т, 8 Н), 2,94-3,27 (т, 4 Н), 3,35 (5, З Н), 3,42 (5, 4 Н), 3,51-3,74 (т, 5 Н), 3,91-4,10 (т,

З Н), 414-425 (т, 1 Н), 5,35 (а, 9-16,04 Гц, 1 Н), 5,69-5,82 (т, 1 Н), 6,86-6,94 (т, 1 Н), 7,01 (аа, у-8,02,1,76 Гц, 1 Н), 7,10 (а, 9-1,96 Гц, 1 Н), 7,16 (ай, 9У-8,41, 2,15 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-1,37 Гц, 1

Н), 7,73 (а, У-8,61 Гу, 1 Н).

Приклад 13 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1 оксазин- 8(1Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Готв гв ж я М вен, вон а, Д м -/ОМме що їй ті ме

С Шк Со т т зе ж Стадія І Кк зе Стадія 2

А дя я о (в)

С о М. с юка» ит полу ри «| и Ме о. АК мн с о ОМе й їх Г о в пт Й х Н о а шк вишні Стадія З с" ЯМ оте ДА ува ке я. ї ув. Н о о хх о -ш8О

Приклад 13

Стадія 1: (155386 8,7 А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-етокси-12'-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'8,6'Я,А,в'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3- дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2-метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксид (0,62г, 0,814 ммоль) і йодетан (0,655 мл, 814ммоль) у М, М- диметилформаміді (8,14 мл). За 0"С повільно додавали біс(триметилсиліл)амід калію (1 М в

ТНЕ, 8,14 мл, 8,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (15 мл) та екстрагували за допомогою ЕАсС (3 х 15 мл).

Органічний екстракт промивали за допомогою насиченого розчину масі (15 мл) і висушували над Мд5О5. Розчин фільтрували та концентрували іп масцо. Концентрат абсорбували на пробку із силікагелю й очищали за допомогою хроматографії на колонці ІЗСО сої 24 г, з градієнтним елююванням від 095 до 4095 БЕАс (з 0,195 НОАс) у гептані з одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду (0,24 г, 0,304 ммоль, вихід 3790). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 789,1 (МАН).

Стадія 2: (15,3'К,6К,К,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-15'-

оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

У придатний для повторної герметизації флакон додавали (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'"К)-6- хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (510 мг, 0,646 ммоль), ацетонітрил (5168 мкл) і воду (1292 мкл). До суміші додавали карбонат кальцію (323 мг, 3,23 ммоль) і йодметан (401 мкл, 6,46 ммоль). Суміш нагрівали за 457"С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МНС (10 мл) й екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали за допомогою насиченого розчину Масі (20 мл) і висушували над Мд5О». Розчин фільтрували та концентрували іп масо. Концентрат абсорбували на пробку із силікагелю й очищали за допомогою хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеаі-5ер (40 г) з градієнтним елююванням від 0906 до бО9бо ЕТОАс (з 0,190 НОАс) з одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксиду (230 мг, 0,329 ммоль, вихід 50,995) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 699,1 (МН).

Стадія 3: (15,36, К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7-((Зав)-гексагідропіразиної|2,1- сІ1,оксазин-8(1 Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 15-он-13",13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 50 мл додавали (15,3'К,б'К,"8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7- етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксид (150 мг, 0,215 ммоль), сіль НС! та (5)-октагідропіразиної|2,1-

СІ, Яоксазину (277 мг, 1,29 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (574 мкл, 3,22 ммоль) у ОСМ

Зо (4290 мкл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Триацетоксиборгідрид натрію (182 мг, 0,858 ммоль) додавали в реакційну суміш. Реакційну суміш перемішували протягом 8 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (20 мл) й екстрагували за допомогою ОСМ (2 х20 мл). Органічний шар повністю концентрували.

Залишок додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С. Розчин після препаративної

НРГС промивали розчином із рН 7 й екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 20 мл). Органічний екстракт промивали насиченим розчином Мас! (20 мл) і висушували над М9д5О»54. Розчин фільтрували та концентрували іп масио з одержанням (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7- етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної2,1-с|1 оксазин-8(1Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)-11"- метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 825,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-а2) б ррт 1,01 (й, 9У-6,26 Гц, З Н), 1,35 (Її, 9У-6,85 Гц, З

Н), 1,44-1,74 (т, 7 Н), 1,77-2,01 (т, 5 Н), 2,04-2,38 (т, 9 Н), 2,41-2,65 (т, 5 Н), 2,70-2,83 (т, 2

Н), 2,86-3,08 (т, 2 Н), 3,27 (0, 9У-14,28 Гц, 1 Н), 3,35 (5, З Н), 3,40-3,49 (т, 1 Н), 3,52-3,83 (т, 7

Н), 3,99-4,10 (т, з Н), 4,12-4,28 (т, 1 Н), 5,35-5,42 (т, 1 Н), 5,57-5,76 (т, 1 Н), 6,85-6,92 (т, 2

Н), 7,09 (а, 9-2,15 Гу, 1 Н), 7,13-7,20 (т, 1 Н), 7,24 (5, 1 Н), 7,72 (а, У-8,41 Гц, 1 Н).

Приклад 14 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-7"-((4-(3- оксетаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб 12 у он, ОЇ А, а уов сі ша ще сі че ці х і ОМе ОоМе у М я с ж ід й ви курсу тя / М. зи кВ

Ваш ш: ОКУ ть х-й ча ще хх ча

Приклад 14

У колбу місткістю 25 мл додавали (15,3'Н,6В8,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2- метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксид (130 мг, 0,186 ммоль) у ОСМ (3718 мкл). До даного розчину додавали 1-(оксетан-з3-іл)піперазин (159 мг, 1,12 ммоль) і краплю оцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 8 год. і додавали триацетоксиборгідрид натрію (158 мг, 0,744 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (10 мл) й екстрагували за допомогою ОСМ (З х 15 мл). Органічний шар концентрували. Концентрат очищали за допомогою препаративної НРІ С. Розчин після препаративної НРІ С промивали за допомогою буфера з рН 7 й екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічний шар концентрували з одержанням (15,3'К,6б'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-7"- ((4-(З-оксетаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 825,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-аг) б ррт 0,98 (Брг 5, З Н), 1,29-1,43 (т, 4 Н), 1,47-2,24 (т, 12 Н), 224-241 (т, 4 Н), 2,45-2,84 (т, 9 Н), 2,87-3,07 (т, 1 Н), 3,27 (Бг а, 9-14,09 Гц, 1 Н), 3,34 (5, З Н), 3,39-3,52 (т, 2 Н), 3,57-3,76 (т, 4 Н), 3,95-4,20 (т, 4 Н), 4,45-4,55 (т, 2 Н), 4,57-4,65 (т, 2 Н), 5,38-5,51 (т, 1 Н), 5,59-5,74 (т, 1 Н), 6,89 (5, 2 Н), 7,09 (а, 9-1,96 Гц, 1 Н), 7,13-7,19 (т, 1 Н), 7,21-7,28 (т, 1 Н), 7,72 (а, 9-8,41 Гц, 1 Н).

Приклад 15 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-7-((ЗавВ)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Тед онс, ОБ С ові сі дя» й с і ін с но ом 1 е я і е г 21 и п-- у и их шт ун вн ди ший іє Кф но ше я но 2-5 дн пк дл

Приклад 15

Ко) У колбу місткістю 25 мл додавали (15,3'Н,6В8,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2- метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313-діоксид (60 мг, 0,086 ммоль) і (Заг)-октагідро-2Ни-піридо|(1 2-а|піразин (120 мг, 0,858 ммоль) у ОСМ (1716 мкл). Додавали краплю оцтової кислоти. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (73 мг, 0,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 8 год., розбавляли за допомогою 1 н. НСІ (10 мл) й екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл).

Розчинник видаляли за зниженого тиску. Концентрат очищали за допомогою препаративної

НРІС з одержанням (15,3'К,6'К,"К,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"- метил-7-(Зав)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні-

15'-он-13",13'-діоксиду у вигляді солі ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 823,2 (МАН). "НН

ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б ррт 1,05 (а, У-6,46 Гц, З Н), 1,37 (І, У-6,85 Гц, З Н), 1,41-2,02 (т, 14

Н), 2,04-2,26 (т, 5 Н), 2,30-2,51 (т, 2 Н), 2,51-2,87 (т, 6 Н), 2,92-3,08 (т, З Н), 3,11-3,26 (т, 2

Н), 3,35-3,54 (т, 7 Н), 3,60-3,78 (т, 4 Н), 3,94-411 (т, з Н), 4,18-4,29 (т, 1 Н), 5,43 (а,

У-16,04 Гц, 1 Н), 5,67-5,89 (т, 1 Н), 6,87-6,94 (т, 1 Н), 6,95-7,03 (т, 1 Н), 7,10 (а, 9-1,96 Гц, 1

Н), 7,14-7,19 (т, 1 Н), 7,24 (а, 2-1,56 Гу, 1 Н), 7,73 (а, У-8,61 Гц, 1 Н).

Приклад 16 (155386 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-7-((4-(1- метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид на ше

Сом онс, ОБ Х р 7отуов

Й «А ОМе дн 9 І шли а сю У от И ш-е М І що -й М й дно / пит ; У зи тм че Во но СА шк

Приклад 16

У колбу місткістю 10 мл додавали 1-ізопропілпіперазин (123 мкл, 0,858 ммоль) і (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид (60 мг, 0,086 ммоль) у ОСМ (1716 мкл). Додавали краплю оцтової кислоти та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали до реакційної суміші триацетоксиборгідрид натрію (72,7 мг, 0,343 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 8 год. Розбавляли реакційну суміш за допомогою 1 н. НСІ (бБмл) й екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х10 мл). Органічний шар концентрували.

Концентрат очищали за допомогою препаративної НРІС З одержанням (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-7"-((4-(1- метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13-діоксиду у вигляді солі ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 811,2 (МН). "Н

ЯМР (400 МГц, меон-а4) б ррт 1,05 (а, 9У-6,46 Гц, З Н), 1,29-1,47 (т, 10 Н), 1,52-2,30 (т, 12 Н),

Зо 2,51-2,87 (т, 8 Н), 2,93-3,11 (т, 2 Н), 3,38 (5, 4 Н), 3,45-3,57 (т, З Н), 3,59-3,78 (т, 4 Н), 3,95- 4,11 (т, З Н), 4,20-4,33 (т, 1 Н), 5,45 (й, 9У-15,85 Гу, 1 Н), 5,77-5,91 (т, 1 Н), 6,84-6,94 (т, 1 Н), 6,96-7,02 (т, 1 Н), 7,10 (а, 9У-1,96 Гу, 1 Н), 7,16 (Бг а, 9У-8,41 Гц, 1 Н), 7,23 (а, 9-1,57 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-8,А41 Гц, 1 Н).

Приклад 17 (1553'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-7-((3НА)-3- метил-4-(1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

А онс, ов ре р й Ке15: п дл ОМе ХЛ ЧІ, вк ОМе і ху ! пре у лу є кутеу ух з ях А ол о ме Х, но - я кеш

Приклад 17

У колбу місткістю 25 мл додавали (15,3'Н,6В8,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12'-(2- метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксид (80 мг, 0,11 ммоль), (НВ)-1-ізопропіл-2-метилпіперазин біс(2,2,2- трифторацетат) (254 мг, 0,686 ммоль), М,М-діззопропілетиламін (408 мкл, 2,29 ммоль) та ізопропоксид титану(ІМ) (134 мкл, 0,458 ммоль) в ОСМ (2288 мкл). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 8 год. До даного розчину додавали триацетоксиборгідрид натрію (97 мг, 0,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розбавляли реакційну суміш за допомогою 1 н. НСІ (10 мл) й екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл). Розчинник концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням (1553'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-12-(2-метоксиетил)-11'-метил-7-(З3А)-З-метил-4- (1-метилетил)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду у вигляді солі ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 825,4 (МАН). "Н

ЯМР (400 МГц, МеОН-а») б ррт 1,05 (й, 9У-6,46 Гц, З Н), 1,21-1,49 (т, 13 Н), 1,51-2,28 (т, 12 Н), 2,37-2,87 (т, 8 Н), 2,92-3,20 (т, З Н), 3,36-3,57 (т, 7 Н), 3,60-3,79 (т, 4 Н), 3,97-4,07 (т, З Н) 420-431 (т, 1 Н), 5,43 (а, 9-16,04 Гц, 1 Н), 5,75-5,90 (т, 1 Н), 6,87-6,94 (т, 1 Н), 6,98-7,01 (т, 1

Н), 7,10 (а, 9-1,37 Гу, 1 Н), 7,14-7,19 (т, 1 Н), 7,24 (й, 2-1,37 Гц, 1 Н), 7,73 (й, 9У-8,61 Гц, 1 Н).

Приклад 18 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразиної(2,1-С|1,оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-метокси-11"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб 2 (стадії 10-12) і загальний спосіб 4 (стадії 13-14)

В: Вг

Її. ри ра ре не Ве ий у обо Веоям у й ' ние А оо нею ео Мне он - Мне

І рі пенні І ро и тя Є ре р р ХМ Ж г ра Стадія 1 СІ Стадія 2 пф Стадія З Й зи рн би Го й Ди с Ж т аитм содй и ка он тод

Х. ден с коле а, кирОАс ем - ГУ и о ГУ Я о ан ан и МИ ння

Стадіяй «( У р ро оМе Стадія 5 ідо ТОрооме Стадія б - шк ух

ВЕ о он с ОН с, тн с, що

Из У л о ст ГУ й д ї; ож КУ не З сю ни Ї : нія | доні ний А : ряь я Ши "оме Стадія 7 МУ г "оме Стадія 8 ЛЬ Прутом Сталія 9

ЕХ ще шК я що чия р. т у Шк) он он : о і сі й Ба сі а т сі я й у у у и и ера пишних ( Х т т он Стадія 10 ( х Н Я МВ Стадія 1 МК т В. М певне и ОД ал Хннт му се шЕ сх ру о А ще зх

Фі 7 «З в 7 щ пенннннння же ТУ се З и пеня же ТУ м З - пенннннння ве галі мо -М «Му х -дкО алі 13 і ЯМ. Мк -вхО "талі г

Стадія 12 У г 5 Стадія 15 гх КЗ т Стадія 14 сі ан й ан Ку ал 7 їя - рак ШЕ ії ка а кі, 4 М... з шо В Ши ная с, Д - щі мавнашея се ї ж шо ни Ди ж ль Я нн » оон ц-щго Стадія 15 -е 7 я ота циВио ча а: в

КК ди М дит моли ке)

Приклад ІВ

Стадія (1: 0 (5,Е)-(б-хлор-1-((гідроксиіміно)метил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метил-4- бромбензоат

До перемішуваного розчину (Н)-(6б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метил-4- бромбензоату (425г, 1042 ммоль) в ЮСМ (5100 мл) і МеонН (5100 мл) в атмосфері азоту додавали піридин (337 мл, 4170 ммоль) з наступним додаванням гідрохлориду гідроксиламіну (145 г, 2085 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год.

Розбавляли реакційну суміш за допомогою ЮСМ (2,0 л) й органічний шар промивали водою (2,0 л). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску З одержанням (5,Е)-(6-хлор-1-(гідроксиіміно)метил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-ілуметил-4-бромбензоату у вигляді жовтої рідини. Матеріал застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,85-7,80 (аа, 9-8,7, 2,1 Гц, 2Н), 7,58-7,55 (т, 2Н), 7,51 (5, 1Н), 7,23-7,26 (т, 1Н), 7,14-7,16 (т, 2Н), 4,66-4,64 (а, 9У-11,3 Гц, 1Н), 4,56-4,53 (0, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,84-2,81 (1, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,14-2,02 (адаа, 2-14,8, 13,2, 7,1, 3,68 Гц, 2Н), 1,96-1,83 (дадії, 9У-13,9, 11,8, 5,9, 3,7 Гц, 2Н).

Стадія 2: гідрохлорид (5)-(1-(амінометил)-б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметанолу (5,Е)-(6-Хлор-1-(гідроксиїміно)метил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметил-4-бромбензоат (425 г, 1005 ммоль), одержаний на попередній стадії, розчиняли в ТНЕ (5160 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і краплинами додавали алюмогідрид літію (1,0 М в

ТНЕ, 3519 мл, 3519 ммоль). Льодяну баню видаляли і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і повільно додавали воду (160 мл) з наступним додаванням 1595 водного розчину Маон (160 мл) і води (500 мл). Забезпечували перемішування суміші протягом 10 хв. за кімнатної температури та реакційну суміш фільтрували. Залишкові тверді речовини промивали гарячим етилацетатом (3х4,0 л)у. Об'єднаний фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням жовтого масла. Залишок розчиняли в ОСМ (5160 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Додавали краплинами розчин НСІ (4,0 М у діоксані, 65 мл) і забезпечували перемішування суміші протягом 15 хв. за кімнатної температури. Осад збирали за допомогою фільтрації. Тверду речовину промивали крижаним ОСМ (100 мл) і висушували з одержанням гідрохлориду (5)-(1- (амінометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметанолу (192г, вихід 72,895). "НН ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,38-7,36 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (т, 2Н), 3,81-3,78 (т, 1Н), 3,69- 3,68 (ад, 9У-10,9, 1,3 Гу, 1Н), 3,48-3,45 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,23-3,20 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 2,83-2,81 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 2,17-2,11 (т, 1Н), 1,91-1,85 (т, 2Н), 1,83-1,74 (т, 1Н); здатних до обміну протонів не спостерігали.

Стадія 3: (5)-метил-5-((1-(амінометил)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметокси)-6- бромпіколінат

У перемішуваному розчині гідрохлориду (5)-(1-(амінометил)-б-хлор-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-ілуметанолу (150г, 572 ммоль) розчиняли сухий ОМ5О (2250 мл) в атмосфері азоту за кімнатної температури. Розчин обробляли б-бром-5-фторпіколіновою кислотою (151 г, 687 ммоль) й одержаний розчин обробляли -2-метилпропан-2-олатом калію (218 г, 1945 ммоль) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. за кімнатної температури та гасили шляхом додавання оцтової кислоти («170 мл) за кімнатної температури з наступним додаванням води (1,5 л), що призводило в результаті до осадження твердої речовини. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою (1,0 л) і висушували. Тверду речовину додавали до попередньо змішаного розчину МеЕОН/Н25О»Х (10:11, об./об, 5400 мл) і перемішували за 80"С протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали твердий К»СОз (600 г) з гасінням сірчаної кислоти. Суміш суспендували у воді (2 л) й етилацетаті (2 лу. Шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 2,5 л). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2,0 л), висушували над Ма»5О»х і фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Шляхом

Зо очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш, елюювали за допомогою МеОН в ОСМ від 09о до 595) одержували (5)-метил-5-((1-(амінометил)-6-хлор- 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметокси)-6-бромпіколінат (170 г, вихід 67,695) у вигляді брудно- білої твердої речовини. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 439,0 (М.-1). "Н ЯМР (400 МГц,

Хлороформ-а) б 8,06-8,04 (ад, 9У-8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,51-7,49 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (т, ЗН), 418-411 (т, 2Н), 3,93 (5, ЗН), 3,25-3,17 (т, 2Н), 2,80-2,76 (т, 2Н), 2,06-1,97 (т, 2Н), 1,94-1,85 (аа, 9У-9,5, 6,7, 4,2 Гц, 2Н); здатних до обміну протонів не спостерігали.

Стадія 4: метил-5-((5)-1-(4((18,2А8)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)аміно)метил)-6- хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметокси)-6-бромпіколінат

До перемішуваного розчину (5)-метил-5-(1-(амінометил)-6б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 1-ілуметокси)-6-бромпіколінату (170 г, 387 ммоль) в сухому ЮСМ (1,7 л) та оцтовій кислоті (1105 мл) в атмосфері азоту додавали ((1К,25)-2-((5)-(1Н-бензої|941(1,2,3)Ігриазол-1- іл)угідрокси)метил)циклобутил)метилацетат (128г, 464 ммоль) з наступним додаванням ціаноборгідриду натрію (31,6 г, 503 ммоль) за 0"С. Реакційну суміш підтримували за 0С протягом 2 год. Реакційну суміш повільно виливали у холодний 1095 розчин бікарбонату натрію.

Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х2,0 л). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (1,0 л), висушували над сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (60-120 меш, елюювали за допомогою МеоН в ОСМ від 295 до 595) одержували метил-5-(((5)-1-((((18,28)-2- (ацетоксиметил)циклобутил)метил)аміно)метил)-б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- ілуметокси)-6-бромпіколінат (149 г, вихід 66,595) у вигляді жовтої рідини. М5 (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 579,1 (М.--1). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-с4) б 8,08-8,06 (аї, 9-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,53 (аа, У-8,3, 1,6 Гу, 1Н), 7,19-7,13 (т, ЗН), 4,13 (5, 2Н), 4,10-4,00 (Ії, 9-2,3 Гц, 2Н), 3,98 (9, 9-1,4 Гц, ЗН), 3,05-2,98 (т, 2Н), 2,79-2,78 (т, 2Н), 2,69-2,58 (т, 2Н), 2,18-2,11 (аа, 9-8,9, 4,9 Гц, 2Н), 2,09-2,06 (ад, 9У-9,7, 4,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,00 (1, 9У-1,3 Гц, ЗН), 1,97-1,82 (т, 6Н), 1,65- 1,61 (а, 9-92 Гц, 1Н), 1,59-1,51 (9, У-8,9 Гц, 1Н).

Стадія 5: (5)-метил-5-((18,28)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6б-хлор-3,4,4,5'- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,оксазепін|-7-карбоксилат

Розчин метил-5-(5)-1-(((18,28)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)аміно)метил)-6- хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметокси)-6-бромпіколінату (36 г, 62,1 ммоль) і М-етил-М- бо ізопропілпропан-2-аміну (161 мл, 933 ммоль) в М-метил-2-піролідиноні (360 мл) перемішували за 130"С в атмосфері азоту протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етилацетатом (1,0 л). Суміш промивали водою (5 х 400 мл).

Органічний шар висушували за допомогою сульфату натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (60- 120 меш, від 095 до 1095 ЕфОАс у гексані) одержували (5)-метил-5((1Н,2Н)-2- (ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6б-хлор-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(нафталін-1,3'- піридоЇ3,2-5111,4оксазепін|-7-карбоксилат (16 г, вихід 51,795) у вигляді жовтої рідини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 499,1 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,72-7,70 (а, 9-8,5 Гц, 1), 7,46-7,44 (да, 9-7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,21-7,20 (аа, 9-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (т, 2Н), 4,18-4,15 (а, 9-12,2 Гц, 1Н), 4,05-3,98 (т, ЗН), 3,95-3,93 (й, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (а, 9-1,0 Гц, ЗН), 3,74-3,70 (а, 9-14,5 Гц, 1Н), 3,42-3,32 (т, 2Н), 2,79-2,76 (аї, 9-9,0, 5,1 Гц, 2Н), 2,55-2,49 (а 9-15,5, 7,4 Гу, 2Н), 1,98-1,85 (т, 8Н), 1,76-1,74 (1, 9-9,4 Гц, 1Н), 1,62-1,61 (а, 9-11 Гц, 1Н), 1,50-1,49 (а, 9-11 Гу, 1Н).

Стадія 6: (5)-метил-б-хлор-5-((18,28)-2-(гідроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4,5'- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,оксазепін|-7-карбоксилат

До перемішуваного розчину (5)-метил-5А-((1В8,28)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6- хлор-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2"Н-спіроІнафталін-1 ,3'-піридоЇ3,2-5111,4Цоксазепін|-7-карбоксилату (68 г, 136 ммоль) в ТНЕ (680 мл) і воді (680 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (22,87 г, 545 ммоль) за кімнатної температури. Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і залишок поглинали в МТВЕ (1,0 л)у, додавали 1095 розчин моногідрату лимонної кислоти (500 мл) і перемішували розчин протягом 10 хв. Шари розділяли й органічний шар промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над сульфатом натрію та концентрували за зниженого тиску. Концентрат розчиняли у сухому метанолі (600 мл) й охолоджували до 0"С.

Додавали тіонілхлорид (14,92 мл, 204 ммоль) і реакційну суміш нагрівали за 60"С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, гасили шляхом повільного додавання 1090 розчину бікарбонату натрію (500 мл) й екстрагували етилацетатом (2 х 500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над сульфатом натрію і концентрували за зниженого тиску. Концентрат суспендували в ацетонітрилі (140 мл) та

Зо додавали воду (140 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та висушували з одержанням (5)-метил-б-хлор-5-((1 Н,2А8)-2- (гідроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2"Н-спіроІнафталін-1,3'-піридоїЇ3,2-

ВІ, оксазепіні|-7-карбоксилату (58 г, вихід 9395). М5 (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 457,1 (Ма1). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,73-7,72 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (а, 2-79 Гц, 1Н), 7,21-7,19 (аа, 9-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,14-7,11 (т, 2Н), 4,44-4,40 (т, 1Н), 4,16-413 (а, 9-121 Гу, 1Н), 4,06-4,03 (а, 9-12,1 Гу, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 3,84-3,80 (а, 9-14,4 Гц, 1Н), 3,75-3,68 (т, 1Н), 3,57-3,56 (аа, 9У-14,1, 9,3, 4,2 Гц, 2Н), 3,37-3,36 (а, У-14,5 Гц, 1Н), 2,96-2,90 (ад, 9У-14,0, 91 Гц, 1Н), 2,82-2,76 (т, 2Н), 2,58-2,54 (т, 1Н), 2,32 (й, 9-12,2, 10,4, 6,3 Гц, 1Н), 2,02-1,95 (т, ЗН), 1,88-1,83 (т, 2Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,49-1,43 (т, 1Н).

Стадія 7: 0 (5)-метил-б-хлор-5((18,28)-2-формілциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро- 2Н.2г'Н-спіро(нафталін-1,3'-піридоЇ3,2-5111,4|оксазепін|-7-карбоксилат

У З-горлу колбу місткістю 1 л, оснащену якорем механічної мішалки та датчиком температури, завантажували ЮОСМ (220 мл, 506.) з наступним додаванням оксалілхлориду (10,16 мл, 116 ммоль). Розчин охолоджували до -73"С на ацетоновій бані з сухим льодом. За допомогою шприца додавали ОМ5О (17,15 мл, 242 ммоль) протягом 7 хв. (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від -747С до -60"С). Суміш витримували протягом 14 хв. і за допомогою канюлі протягом 12 хв. додавали розчин (5)-метил-б-хлор-5'Є(1Н,2Н)-2- (гідроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2"Н-спіроІнафталін-1,3'-піридоїЇ3,2- 11, Яоксазепін|-7-карбоксилату (44,2 г, 97 ммоль) в ЮОСМ (220 мл, 5 о0б.), охолоджений на ацетоновій бані з сухим льодом (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від - 75"Сб до -72"С). Розчин перемішували протягом 17 хв. і додавали триєтиламін (67,4 мл, 484 ммоль) протягом 7 хв. (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від -767С до -65"С). Після додавання ЕїзМ реакційну суміш витримували на ацетоновій бані з сухим льодом протягом 5 хв., потім нагрівали до 7"С протягом 4 год. і гасили водою (220 мл, 5 об.) (під час гасіння внутрішня температура підвищувалася від 7"С до 15"С). Суміш переносили в ділильну лійку і водний шар відкидали. Нижній шар промивали насиченим розчином МНС (220 мл, 506), сумішшю вода:насичений розчин МанСОз 17 (220 мл, 506.) і сумішшю вода:ссольовий розчин 1:1 (220 мл, 5 06.). Нижній органічний шар висушували над Ма5ох, фільтрували через дрібну фриту і концентрували за зниженого тиску з одержанням брудно-білої бо піни. Піну розчиняли у суміші ЕЮАС/ОСМ 1:1 (100 мл) й фільтрували через 2 см подушку з діоксиду кремнію (елюювали за допомогою 400 мл суміші ЕТАсС/ОСМ 1:11). Розчин концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою РиМе (100 мл) і концентрували.

Це повторювали ще два рази і продукт (5)-метил-б-хлор-5-((1Н,28)-2- формілциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридоїЇЗ,2-

БІ1,4Чоксазепін|-7-карбоксилат застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 454,9 (МАН).

Стадія 8: (15)-метил-б6-хлор-5А-((1А,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,51- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,оксазепін|-7-карбоксилат

У забезпечений оболонкою реактор місткістю 2 л завантажували (-)-цинхонідин (5,69 г, 19,34 ммоль) з наступним додаванням РиМе (220 мл, 506.) і ТНЕ (220 мл, 5 06.). Розчин охолоджували до -23"С (внутрішня температура) і додавали хлорид цинку (1,9М в 2- метилтетрагідрофурані, 81 мл, 155 ммоль) протягом З хв. (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від -237"С до -197"С). Розчин перемішували протягом 5 хв. і за допомогою крапельної лійки додавали хлорид вінілмагнію (1,6 М розчин у ТНЕ, 206 мл, 329 ммоль) протягом 24 хв. (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від -217С до -13"С). Розчин перемішували протягом 20 хв. (внутрішня температура знижувалася до -22"7С) і за допомогою канюлі протягом 8 хв. додавали розчин одержаного на попередній стадії (5)- метил-б-хлор-5-((18,2А8)-2-формілциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н- спіро(нафталін-1,3'-піридоЇ3,2-5111,4|оксазепін|-7-карбоксилату в РиМе (220мл, 5о0об6., охолоджений на бані з крижаною водою (під час додавання внутрішня температура підвищувалася від -227С до -16"С). Реакційну суміш перемішували за -20"С протягом 1 год. і нагрівали до 0"С. Через 45 хв. реакційну суміш охолоджували до -8"С і гасили за допомогою насиченого розчину МНАСІ (350 мл, 8 06.). Додавали воду (88 мл, 2 об.). Додавали гідроксид амонію (20 мл, 0,45 об.) і тверді речовини розчиняли. Водну фазу відкидали. Органічну фазу промивали насиченим розчином МНАСІ (220 мл, 5 06.), 1 М лимонною кислотою (4 х 88 мл, 206.), сумішшю водасольовий розчин 1:1 (440 мл, 1006.) висушували над Ма5о», фільтрували та концентрували з одержанням жовтого масла. Додавали Меон (200 мл) і видаляли за зниженого тиску. Це повторювали другий раз і продукт (15)-метил-б-хлор-5'- ((18,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(Інафталін-1,3'-

Зо піридоЇ3,2-5111 «оксазепін|-7-карбоксилат застосовували без додаткового очищення у вигляді суміші діастереомерів. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 483,0 (МАН).

Стадія 9: (15)-6-хлор-5А-((18,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро- 2Н.2'Н-спіро(Інафталін-1,3'-піридоЇ3,2-5111,4оксазепін|-7-карбонова кислота

У забезпечений оболонкою реактор місткістю 2 л завантажували розчин (15)-метил-б-хлор- 5-1 2Н8)-2-(1-гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2"Н-спіроІнафталін-1,3'- піридоЇ3,2-5111 «оксазепін|-7-карбоксилату, одержаного на попередній стадії, в МеОнН (234 мл,

Боб.) і ТНЕ (234 мл, 506.). Додавали моногідрат гідроксиду літію (16,23 г, 387 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Додавали лимонну кислоту(1 М у воді, 180 мл) з наступним додаванням води (187 мл, 4 06.) й ЕЮАс (234 мл, 5 об.). Усі тверді речовини розчинялися. Суміш відкачували з реактора в колбу місткістю З л і суміш концентрували до половини початкового об'єму. Додавали Е(ЮАс (234 мл, 5 об.) і суміш переносили в ділильну лійку. Показник рН водного шару становив 5. Водний шар відкидали.

Органічний шар промивали сумішшю вода:сольовий розчин 1:1 (235 мл, 5 об.), висушували над

Ма5оО», фільтрували та концентрували з одержанням 47,0 г жовтої твердої речовини, що являла собою 79 ваг. о (15)-6-хлор-5-((18,2Н8)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,24,5'- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,оксазепін|-7-карбонової кислоти (37,1 г, 79 ммоль, вихід 82905) і суміш діастереомерів. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 469,0 (МАН).

Стадія 10: (15)-6-хлор-5-((18,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-((2А8,35)-3- метилгекс-5-ен-2-іл)сульфоніл)-3,4,24,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроЇІнафталін-1,3'-піридої|З3,2-

БІ1,4Чоксазепін|-7-карбоксамід

До суміші (15)-6-хлор-5А((18,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5'-тетрагідро- 2Н.2'Н-спіро(Інафталін-1,3'-піридоЇ3,2-5111,4|оксазепін|-7-карбонової кислоти (34,7 г, 58,5 ммоль), 4-(диметиламіно)піридину (21,42г, 175 ммоль) і (2К,35)-3-метилгеко-5-ен-2-сульфонаміду (21,41 г, 117 ммоль) в 1-горлій колбі місткістю 500 мл додавали РиМе (100 мл). РиМе видаляли за зниженого тиску, а концентрат розбавляли за допомогою ОСМ (347 мл, 10 об.) та переносили в З-горлу колбу місткістю 1 л, оснащену датчиком температури і магнітною мішалкою. Додавали триетиламін (24,44 мл, 175 ммоль) ї 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-НСЇ (22,41 г, 117 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури. Через 43 год. реакційну суміш розбавляли водою (240 мл, 7 06.) та переносили в ділильну лійку. рН водної фази бо регулювали до значення 4 за допомогою 1 М лимонної кислоти (240 мл, 7 об.) і водну фазу відкидали. Органічну фазу промивали сумішшю сольовий розчин:вода 1:1 (240 мл, 7 об.),, висушували над Ма5О:, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (330 г діоксиду кремнію, елюювали за допомогою

ОСМ у гептані від 5095 до 10095) одержували (15)-6-хлор-5Є(1Н,2Н8)-2-(1- гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-((2А,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)-3,4,4,51- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,оксазепін|-7-карбоксамід (24,7 г, 39,3 ммоль, вихід 67 95) у вигляді блідо-жовтої піни та суміші діастереомерів. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 628,0 (МАН).

Стадія 11: (5)-5-((18,28)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-6-хлор-М-((28,35)-3-метилгекс-5- ен-2-іл)усульфоніл)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроЇІнафталін-1,3'-піридоїЇ3,2-5111,4оксазепін|-7"- карбоксамід

Розчин (15)-6-хлор-5-((18,28)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-((2А8,35)-3- метилгекс-5-ен-2-іл)сульфоніл)-3,4,24,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроЇІнафталін-1,3'-піридої|З3,2- 11, Яоксазепіні|-7-карбоксаміду (2,82 г, 4,49 ммоль) в ЮСМ (28 мл, 10 06.) в 1-горлій колбі місткістю 100 мл, оснащеній датчиком температури і якорем магнітної мішалки, охолоджували до 2"С на бані з крижаною водою та додавали однією порцією перйодинан Десса-Мартіна (2,094 г, 4,94 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 20 хв. і перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Розчин охолоджували до 2"С на бані з крижаною водою та гасили розчином тіосульфату натрію (2,4 г) у воді (8,4 мл, З об.) з наступним додаванням насиченого розчину МанНсоз (20 мл, 7 об.). Під час гасіння внутрішня температура підвищувалася від 27С до 7"С. Реакційну суміш видаляли з бані з крижаною водою, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв. Суміш переносили в ділильну лійку. рН регулювали до значення 7 за допомогою 1 М лимонної кислоти. Водний шар відкидали.

Органічну фазу промивали сумішшю вода:сольовий розчин 1:1 (28 мл, 10 об.), висушували над

Маз5зох», фільтрували та концентрували з одержанням жовтої піни. Концентрат розчиняли в 1095 розчині ЕЮАс у ОСМ (50 мл) і фільтрували через 1 см подушку із силікагелю (елюювали за допомогою «100 мл 1095 розчину ЕЮАс у ОСМ). Фільтрат концентрували з одержанням (5)-5'- ((18,28)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-6-хлор-М-((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)- 3,4,45'-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо|3,2-5111,4оксазепін|-7-карбоксаміду у вигляді блідо-жовтої піни, яку застосовували без додаткового очищення. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 625,8 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) б ррт 1,14 (а, 9-6,85 Гц, ЗН), 1,45 (а, 90-7,04 Гц, ЗН), 1,48-1,56 (т, 1Н), 1,81-2,05 (т, 6Н), 2,10-2,19 (т, 2Н), 2,27 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н), 2,62 (да, 9-7,14, 2,45 Гц, 1Н), 2,73-2,687 (т, 2Н), 3,04-3,17 (т, 1Н), 3,30 (а, 9У-8,80 Гц, 1Н), 3,36-3,43 (т, 1Н), 3,43-3,47 (т, 1Н), 3,78 (а, 9-14,48 Гц, 1Н), 3,89-4,07 (т, ЗН), 4,20 (а, 9-12,32 Гц, 1Н), 5,07-5,15 (т, 2Н), 5,74-5,87 (т, 2Н), 6,15-6,32 (т, 2Н), 7,12 (а, У-2,15 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (т, 2Н), 7,58 (а, У-7,83 Гу, 1Н), 7,69 (а, 9У-8,41 Гу, 1Н), 9,90 (5, 1Н).

Стадія 12: (15,3'К,6'К,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н.1Т5'Н- спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7И5-діон-13",13'-діоксид

У 4-горлу колбу, оснащену якорем магнітної мішалки, датчиком температури і конденсатором з повітряним охолодженням, завантажували РиМе (1,8 л, 250 об.). Розчинник нагрівали до 807"С і газодисперсну трубку занурювали у розчинник. Газоподібний азот барботували через розчинник за допомогою газодисперсної трубки. За допомогою крапельної лійки протягом 2 год. додавали розчин (5)-5-((1В,2А)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-6б-хлор-М- ((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'- піридоЇ3,2-5111 «оксазепін|-7-карбоксаміду (8,93 г, 80 ваг. 95, 11,41 ммоль) в РиМе (65 мл). Під час додавання дієну Стісоге М7З 5ІМе5 (Штісоге АС 8 Со. КО, Ргесіоиз МеїаІ5 Спетівігу,

Кодепраспег Спаихзеє 4, 63457 Ханау-Вольфганг, Німеччина) додавали чотирма рівними порціями (загальна кількість каталізатора становила 0,346 г, 0,456 ммоль) у вигляді суспензії в

РиМе (4 мл) за допомогою шприца за наступних умов:ї - 0 хв.,ї - ЗОхв.,, 1 -бО хв. ії - 90 хв.

Після завершення додавання дієну реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год. за 80"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали 2-(2- (вінілокси)етокси)етанол (0,125 мл, 0,913 ммоль) і тіол Зйамеї5 (ЗйЙСусіє Іпс. 2500, Рагс-

Тесппоіодідцие Віма Оцчерес Сйу, Квебек, Канада) (7,71 г). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. і тіол Зпйпамеї5З видаляли за допомогою фільтрації, суміш промивали за допомогою ЕОАс і концентрували з одержанням твердої речовини пісочного кольору. Додавали Меон (-50 мл) і видаляли за зниженого тиску. Додавали Меон (107 мл, 1506.) і завись перемішували за кімнатної температури протягом З днів та збирали за бо допомогою фільтрування. Тверду речовину промивали за допомогою Меон (1 х 40 мл) і висушували на фриті під вакуумом з примусовим потоком азоту з одержанням 6,39 г брудно- білої твердої речовини, яка являла собою 66 ваг. 95 (15,3'8,6'В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 715-діон-13",13'-діоксид (4,22 г, 7,0 ммоль, вихід 62965). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 598,1 (МАН).

Стадія 13: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза/|8,16,18,24|тетраєні- 15-он-13",13'-діоксид

У 3-горлу колбу, оснащену датчиком температури, септою й впускним отвором для азоту, завантажували (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7 Не Н- спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4Іпентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 715-діон-13",13'-діоксид (6,33 г, 66 ваг. 95, 6,98 ммоль) і йодид триметилсульфонію (2,138 г, 10,48 ммоль). Додавали ЮМ5О (35 мл) і ТНЕ (8,75 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. до розчинення твердих речовин. Розчин охолоджували на бані з крижаною водою. Коли внутрішня температура досягла 6,5"С, за допомогою шприца повільно додавали трет-бутоксид калію (1,0 М розчин у ТНЕ, 17,46 мл, 17,46 ммоль). Через 40 хв. додавали невелику кількість йодиду триметилсульфонію з наступним додаванням трет- бутоксиду калію (1 М розчин у ТНЕ, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Через 15 хвилин додавали трифторметансульфонат цинку(Ії) (0,5 М в Меон, 84 мл, 41,9 ммоль) протягом 5 хв. Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2 год. і гасили насиченим розчином хлориду амонію (4150 мл). Додавали воду й ЕІАс. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х). Об'єднані органічні екстракти концентрували.

Концентрат розчиняли в ЕІОАс, промивали водою (2 х), сольовим розчином (1 х), висушували над Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Матеріал абсорбували на силікагель. Шляхом очищення за допомогою колонкової флеш-хроматографії (330 г діоксиду кремнію, елюювали за допомогою ЕАс (295 АСОН) в гептані від 1095 до 8095) одержували 5,17 г світло-жовтої твердої

Ко) речовини, що являла собою 57 ваг. 95 (15,3'8,6'Я8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7"- метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13,13'-діоксид (2,93 г, 4,55 ммоль, вихід 65965). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 644,0 (МАН.

Стадія 14: (15,3'К,6'К,5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7-карбальдегід-13',13'-діоксид

У розчин (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'"К)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13,13'-діоксиду (79 ваг. Ус, 7,4 г, 9,07 ммоль) в ОСМ (60 мл) і ОМ5О (30 мл) додавали

М,М-діїзопропілетиламін (7,92 мл, 45,4 ммоль). Розчин охолоджували на бані з крижаною водою й додавали комплекс піридин-триоксид сірки (3,61 г, 22,69 ммоль). Через 40 хв. реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію та розбавляли водою й ЕАс. Органічну фазу промивали водою. Об'єднану водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х). Об'єднану органічну фазу промивали 5095 насиченим розчином хлориду амонію (2 х), сольовим розчином, висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували Кк одержанням (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроЇнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7-карбальдегід-13",13'-діоксиду, який застосовували без додаткового очищення. М (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 641,9 (МАН).

Стадія 15: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразиної2,1- сІ1,4оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-1 5'-окКсо-3,4- бо дигідро-2гН-спіроЇ(нафталін-1,22-

(2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7-карбальдегід-13",13'-діоксиду (5,28 г, 8,22 ммоль) й (5)-октагідропіразино|2,1-с|1,оксазину (3,51 г, 24,67 ммоль) в ОСМ (82 мл) за кімнатної температури додавали оцтову кислоту (0,475 мл, 8,22 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. і повільно додавали протягом 1 хв. триацетоксиборгідрид натрію (2,091 г, 9,87 ммоль). Через 1 год. додавали додаткову кількість триацетоксиборгідриду натрію (300 мг). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. і гасили насиченим розчином МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (З х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином МНАСІ (1 х), сольовим розчином (1 х), висушували над Маг250»х, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (330 г діоксиду кремнію, елюювали за допомогою МеоН в ОСМ від 095 до 1095) одержували (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7- ((Заб5)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,4оксазин-8(1Н)-ілметил)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15'-он-13",13'-діоксид (6,02 г, 7,83 ммоль, вихід 9595) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 768,2 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 1,17 (а, У-6,85 Гу, ЗН), 1,46 (а, 9-7,04 Гц, ЗН), 1,48-1,63 (т, 4Н), 1,68-2,09 (т, 8Н), 2,19 (Бг а, 9-17,22 Гц, 1Н), 2,49 (рг 5, ЗН), 2,33 (Біг 5, ЗН), 2,42 (рі 5, 1Н), 2,55-2,70 (т, 2Н), 2,77-3,04 (т, 6Н), 3,08 (5, ЗН), 3,15 (ріг 5, 1Н), 3,54 (Брі 5, 1Н), 3,66 (ріг 5, 1Н), 3,74-3,96 (т, 2Н), 3,95-3,95 (т, 1Н), 4,02 (0, 9-12,32 Гц, 1Н), 4,09-4,21 (т, 2Н), 5,51 (реа, 9-17,02 Гц, 1Н), 5,64 (бга, У-16,82 Гц, 1Н), 7,11-7,17 (т, 2Н), 7,21 (да, 9-8,51, 2,25 Гц, 1Н), 7,38 (й, 9-7,82 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9-8,61 Гу, 1

Н), 912 (рг 5, 1Н).

Приклад 19 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-((4-(3-оксетаніл)-1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13",13'-діоксид

Загальний спосіб 13

Я. т

Ка Со он. -иоМе щ ше з лоМе с 5 М мн а, Кк Шк

У й о с й ТУ ра о и рек; М. и 0082 упину ЯМ М ВІ о

У зи тм А У зиовуротих

ЧИ ув ще СХ в Но ке о - хх моя зо Приклад 19

До о розчину /(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14 25|гриазатетрацикло|14.7.2.0-3,65.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|- 7-карбальдегід-1313-діоксиду (12 мг, 0,019 ммоль) й 1-(оксетан-З-іл)піперазину (26,6 мг, 0,187 ммоль) в ОСМ (374 мкл) за кімнатної температури додавали декілька крапель ізопропоксиду титану( М). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 8 год. і повільно додавали протягом 1 хв. триацетоксиборгідрид натрію (15,84 мг, 0,075 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом ночі й гасили за допомогою 5 мл 1 н. розчину НОСІ.

Водну фазу оекстрагували за допомогою ОСМ (3х). Об'єднані органічні екстракти концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7"-((4-(3З-оксетаніл)-1- піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15'-он-13",13'-діоксиду у вигляді солі ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 768,2 (МАН). "НН

ЯМР (400 МГц, Меон-а») б ррт 1,11 (а, 9У-6,65 Гц, З Н), 1,39 (й, 9У-7,24 Гц, З Н), 1,44-1,58 (т, 1

Н,)) 1,64-2,01 (т, 6 Н), 2,03-2,27 (т, 2 Н), 2,29-2,43 (т, 2 Н)) 2,45-2,56 (т, 1 Н), 2,32-3,04 (т, 7

Н), 3,35-3,67 (т, 6 Н), 3,35-3,65 (т, 6 Н), 3,72-3,93 (т, 4 Н), 4,03-410 (т, 1 Н), 4,12-4,28 (т, 2

Н), 4,61 (ї, У-6,16 Гц, 2 Н), 4,69-4,77 (т, 2 Н), 5,78-5,90 (т, 2 Н), 7,12 (й, 9-1,96 Гц, 1 Н), 7,15- 7,20 (т, 1 Н), 7,21-7,26 (т, 2 Н), 7,70 (а, 9-8,41 Гу, 1 Н).

Приклад 20

(155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза/|8,16,18,24|тетраєні- 15-он-13",13'-діоксид о он Поов., Ж он

А ше | Ася Н

СЕ ! З СІ ке оме р - ОМе і нь -

УТ ї У г 9) о пі --М удо нм - - й и он Стадія | у / зх м х Стадія 2

І | ій чи Ж но оя -н-о

Го) т о й й Ж оч 5 й «ме Ч, Що ій й Ме й х Й (в) й нн Й х т о с нин ваш Стадія 3 ав Стадія 4 ча ходи ди? й чик - ще й

Ко; Ко) о о, 8-- ОН 5-, Ме сі ш- сі ша -і Мме І Ме 2 у; Ше шк я ГУ Го шк я ер я тата ко ун МОМ вхо ані / Х в зи М ї, Стадія 5 т ї ле М Стадія б - і ЕН Х н а: шоу бу їй ти: Щі п ня Ме г Те, Ме с с. 5. тн ни 2 у ОМе х д й / УК о а Стадія 7 4 У Г о То удкя Ми ше М. м. Ж ще ще ваш: -- ал -й Мод -

Приклад 20

Стадія 1: (15)-6-хлор-5-((1А8,28)-2-(1-гідроксиаліл)циклобутил)метил)-М-((З3А,45)-1- метокси-4-метилгепт-6-ен-3-іл)сульфоніл)-3,4,24,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'- піридо/3,2-51(11 оксазепін|-7-карбоксамід

До розчину (38,45)-1-метокси-4-метилгепт-б-ен-3-сульфонаміду (4,94г, 22,34 ммоль) в

ОСМ (80 мл) додавали (15)-6-хлор-5-((1Н,28)-2-(1-гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4,5'- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридоїЇЗ,2-51(11,оксазепін|-7-карбонову кислоту (6,8 г, 11,5 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (4,20 г, 34,4 ммоль), триетиламін (3,2 мл, 23,0 ммоль) і 1- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-НСЇ (6,6 г, 34,4 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 20 год. Реакційну суміш гасили за допомогою 2 н. НОСІ (5 мл) і розбавляли водою (30 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 40 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (330 г діоксиду кремнію, від 09о до 4095 ацетону в гептані) з одержанням (15)-б-хлор-5'Є(1Н,2Н)-2-(1- гідроксиалілуциклобутил)метил)-М-(ЗА,45)-1-метокси-4-метилгепт-6б-ен-3-іл)усульфоніл)- 3,4,45'-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо|3,2-5111,4оксазепін|-7-карбоксаміду у вигляді світло-коричневої твердої речовини (6,1 г). "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 10,43 (Бк. 5., 1Н), 7,70 (й, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,52 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,19 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 5,67-5,87 (т, 2Н), 5,19 (а, 9-17,2 Гц, 1Н), 5,01-5,12 (т, ЗН), 4,60 (а, 9-13,7 Гу, 1Н), 4,10-4,20 (т, 1Н), 3,96-4,07 (т, ЗН), 3,89 (й, 9-14,7 Гц, 1Н), 3,53 (І, У-6,4 Гц, 1Н), 3,43-3,50 (т, 1Н), 3,34-3,42 (т, 1Н), 3,19- 3,25 (т, 2Н), 3,13 (5, 1Н), 2,82-2,92 (т, 1Н), 2,73-2,82 (т, 2Н), 2,55-2,69 (т, 1Н), 2,37-2,48 (т, 1Н), 2,33 (рг. 5., 1Н), 2,04-2,22 (т, ЗН), 1,91-2,01 (т, 4Н), 1,76-1,91 (т, 2Н), 1,62-1,74 (т, 1Н), 1,54-

1,61 (т, 1Н), 1,41 (її, 9-12,8 Гу, 1Н), 1,07 (аа, 9-11,2, 7,0 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 672,4 (Мае-Н)».

Стадія 2: (5)-5А-((18,28)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-6-хлор-М-((ЗА,45)-1-метокси-4- метилгепт-б-ен-3-іл)усульфоніл)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2'"Н-спіроІнафталін-1,3'-піридої|З3,2-

БІ1,4Чоксазепін|-7-карбоксамід

До о орозчину / (15)-6-хлор-5А((18,2Н8)-2-(1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-(3А,45)-1- метокси-4-метилгепт-6-ен-3-іл)усульфоніл)-3,4,24,5'-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроІнафталін-1,3'- піридоЇ3,2-5111,4оксазепін|-7-карбоксаміду (6,1 г, 9,07 ммоль) в ОСМ (70 мл) за 0"С додавали перйодинан Десса-Мартіна (4,5 г, 10,61 ммоль). Після додавання льодяну баню видаляли, одержану суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 20 год.

Реакційну суміш гасили за допомогою 1095 розчину тіосульфату натрію (5 мл) й перемішували протягом 30 хв. Одержану суміш промивали насиченим розчином Мансоз (30 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5ох, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (330 г діоксиду кремнію, від 090 до 4095 ацетону в гептані) з одержанням (5)-5'- ((18А,28)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-6-хлор-М-(ЗА,45)-1-метокси-4-метилгепт-6-ен-3- іл)усульфоніл)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2'"Н-спіро(нафталін-1,3'-піридо/3,2-5111,4|оксазепін|-7"- карбоксаміду у вигляді світло-коричневої піни. "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 9,25-9,54 (т, 1Н), 7,70-7,76 (т, 1Н), 7,44-7,51 (т, 1Н), 7,14-7,21 (т, 1Н), 7,03-7,13 (т, 2Н), 5,85-6,03 (т, 2Н), 4,13- 4,22 (т, 1Н), 4,01-4,12 (т, 2Н), 3,85-3,99 (т, 1Н), 3,72-3,81 (т, 1Н), 3,58-3,70 (т, 2Н), 3,29-3,33 (т, 7Н), 3,17-3,27 (т, 6Н), 2,94-3,04 (т, ЗН), 2,83-2,93 (т, 4Н), 2,73-2,80 (т, 2Н), 2,51-2,64 (т, 1Н), 2,32-2,А41 (т, 1Н), 2,23-2,31 (т, 1Н), 2,05-2,12 (т, 2Н), 1,97-2,05 (т, 1Н), 1,87-1,96 (т, 2Н), 1,76-1,87 (т, 2Н), 1,61-1,70 (т, 2Н), 1,51-1,59 (т, 5Н), 1,40-1,51 (т, 2Н), 1,04-1,11 (т, 5Н), 0,96- 1,02 (т, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 670,2 (МН) ».

Стадія З: (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро- 2Н,7 Не Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7И5-діон-13",13'-діоксид

До розчину (5)-5-((18,28)-2-акрилоїлциклобутил)метил)-б-хлор-М-(ЗА,45)-1-метокси-4-

Зо метилгепт-б-ен-3-іл)усульфоніл)-3,4,4,5'-тетрагідро-2Н,2'"Н-спіроІнафталін-1,3'-піридої|З3,2- 11, Яоксазепіні|-7-карбоксаміду (2,2 г, 3,28 ммоль) в 1,2-дихлоретані (1200 мл) в атмосфері азоту додавали каталізатор Ховейди-Граббса 2-79 покоління (0,206 г, 0,328 ммоль). Одержану суміш нагрівали за 557"С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (220 г діоксиду кремнію, від О9о до З309о ацетону в гептані) з одержанням (155386 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,7Н/15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 715'-діон-13,13-діоксиду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,5г). "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а2) 6 8,69 (5, 1Н), 7,72 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,08-7,18 (т, ЗН), 6,71-6,82 (т, 1Н), 5,86-5,96 (т, 1Н), 4,44 (ад, У-14,1, 8,4 Гу, 1Н), 4,14 (а, 9-12,1 Гц, 1Нн), 3,99 (а, 9-21 Гу, 1Н), 3,92 (й, 915,3 Гц, 1Н), 3,85-3,89 (т, 1Н), 3,73-3,82 (т, 1Н), 3,70 (аа, 9-8,0, 5,1 Гу, 1Н), 3,59-3,66 (т, 1Н), 3,42 (5, ЗН), 3,39 (й, 9-14,7 Гу, 1Н), 2,94 (да, 9-14,0, 3,6 Гу, 1Н), 2,82-2,90 (т, 1Н), 2,72-2,82 (т, 2Н), 2,35-2,45 (т, 1Н), 2,26-2,34 (т, 1Н), 2,09-2,19 (т, ЗН), 1,97-2,06 (т, 2Н), 1,75-1,94 (т, 5Н), 1,37-1,48 (т, 1Н), 1,18 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 642,2 (МАН) ».

Стадія 4: (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні-

БО 15-он-13",13'-діоксид

У висушену в печі З-горлу колбу місткістю 50 мл, яка була оснащена якорем мішалки й датчиком температури, додавали 1,3-дитіан (0,890 г, 7,40 ммоль) і ТНЕ (15 мл). Одержану суміш охолоджували за температури від -20 до -30"С і додавали краплинами за допомогою шприца розчин н-бутиллітію (2,5 М у гексанах, 2,7 мл, 6,75 ммоль). Одержану суміш перемішували за - 20"С протягом 30 хв., охолоджували до температури нижче -70"С і перемішували протягом 20 хв. До даної реакційної суміші додавали краплинами комплекс хлорид лантану(П) - хлорид літію (0,6 М у ТНЕ, 5,6 мл, 3,36 ммоль, Зігет СПетісаЇї, Ньюберіпорт, Массачусетс) за допомогою шприца (внутрішню температуру підтримували нижче -70"С). Через 10 хв. додавали краплинами за допомогою шприца (15,3'К,б'К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-12'-(2-метоксиетил)-11'- 60 метил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22-

(2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4Іпентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 7Т.15-діон-1313-діоксид (0430г, 0,670 ммоль) у ТНЕ (5 мл) (внутрішню температуру підтримували нижче -70"С). Після додавання реакційну суміш перемішували за -70"С протягом 15 хв. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСі (З мл), нагрівали до кімнатної температури та розділяли між Е(Ас (60 мл) і водою (30 мл). Органічний шар висушували над

Ма5О., фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії (80 г діоксиду кремнію, від 095 до 3095 ацетону в гептані) одержували (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2-метоксиетил)-11"- метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14,25|гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гтетраєні|- 15-он-13,13'-діоксид у вигляді білої твердої речовини (0,350 г). "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 9,24 (рг. 5., 1Н), 7,65-7,73 (т, 1Н), 7,35-7,41 (т, 1Н), 7,19 (0, У-7,8 Гц, 2Н), 7,11 (5, 1Н), 5,76-5,87 (т, 1Н), 5,60-5,71 (т, 1Н), 4,61 (ад, 9У-13,5, 4,9 Гу, 1Н), 4,12-4,22 (т, 2Н), 3,94-4,03 (т, 2Н), 3,89 (ад, 9-14,5 Гц, 1Н), 3,53-3,63 (т, 2Н), 3,44 (0, 9-14,5 Гц, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 2,94-3,04 (т, 2Н), 2,85- 2,93 (т, 4Н), 2,73-2,84 (т, ЗН), 2,54-2,70 (т, 2Н), 2,17-2,33 (т, 2Н), 2,04-2,13 (т, 4Н), 1,87-2,00 (т, ЗН), 1,71-1,83 (т, ЗН), 1,64 (аї, 9-18,6, 9,5 Гу, 1Н), 1,47 (а, 9-14,9 Гц, 1Н), 1,15 (а, 9-68 Гу,

ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 762,2 (МН).

Стадія 5: (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-12'-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14,25|гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|- 15-он-13",13'-діоксид

У колбу місткістю 15 мл додавали (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7- гідрокси-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15он-1313'-діоксид (0,350 г, 0,459 ммоль) і ТНЕ (15,0 мл). Суміш охолоджували до 0"сС і додавали гідрид натрію (60 вагових відсотків у маслі, 0,165 г, 4,13 ммоль). Після додавання баню з льодом видаляли, суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. і потім додавали йодметан (0,520 мл, 8,37 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год., потім гасили водою (5 мл). Одержану суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) і

Зо водою (20 мл). Органічні шари висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії (40 г діоксиду кремнію, від 09о до 3090 ацетону в гептані) одержували (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7- метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15'-он-13",13'-діоксид у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а?») 5 9,20 (бБг.

З., 1Н), 7,69 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,11 (в, 1Н), 5,73-5,86 (т, 1Н), 5,49-5,60 (т, 1Н), 4,682 (ай, 9-14,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,09-4,20 (т, 2Н), 3,99 (а, 9-12,3 Гу, 1Н), 3,91 (а, 9У-14,5 Гу, 1Н), 3,56-3,71 (т, 2Н), 3,40-3,50 (т, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 3,22 (5,

ЗН), 3,09 (Бг. 5., 1Н), 2,92-3,00 (т, 1Н), 2,83-2,91 (т, 4Н), 2,75-2,83 (т, 2Н), 2,66-2,74 (т, МН), 2,63 (рг. 5., 1Н), 2,17-2,33 (т, 2Н), 2,04-2,14 (т, ЗН), 1,91 (ід, 9У-11,7, 3,6 Гц, 4Н), 1,71-1,80 (т, 1Н), 1,62-1,70 (т, 2Н), 1,54-1,62 (т, 1Н), 1,39-1,49 (т, 1Н), 1,15 (а, У-6,8 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 776,2 (МАН).

Стадія 6: (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-15'- оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14,25|гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєні|- 7-карбальдегід-13',13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-12'-(2- метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 15'-он-13,13-діоксиду (0,250г, 0,322 ммоль) в ацетонітрилі (12,0 мл) додавали карбонат кальцію (0,161 г, 1,610 ммоль), воду (3,00 мл) і йодметан (0,250 мл, 4,02 ммоль). Одержану суміш нагрівали за 40"С протягом 20 год. Реакційну суміш розділяли між водою (20 мл) й ОСМ (50 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (30 мл). Об'єднані органічні шари висушували над М9505, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії (24 г діоксиду кремнію, від 095 до 3095 ацетону в гептані) одержували (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|тетраєні- 7-карбальдегід-13"13-діоксид у вигляді білої твердої речовини (0,130г). "НН ЯМР (510) (ДИХЛОРМЕТАН-а») 5 9,74 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 7,72 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,21

(а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-22 Гу, 1Н), 5,69 (а, 9-16,2 Гу, 1Н), 5,38-5,47 (т, 1Н), 4,42 (ад, 9У-14,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,19 (й, 9-12,3 Гц, 1Н), 4,04 (а, 9-12,1 Гу, 1Н), 3,87 (а, 9У-14,7 Гу, 1Н), 3,60 (а, 9У-8,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,46-3,54 (т, 2Н), 3,38-3,45 (т, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 3,06 (5, ЗН), 2,96 (аа, У-14,1, 5,9 Гц, 1Н), 2,74-2,90 (т, 4Н), 2,46 (ааа, 9-11,2, 7,1, 3,7 Гц, 1Н), 2,21-2,28 (т, 1Н), 2,11-2,20 (т, 1Н), 1,97-2,08 (т, 2Н), 1,81-1,96 (т, 5Н), 1,67-1,79 (т, 1Н), 1,55-1,66 (т, 1Н), 1,40-1,50 (т, 1Н), 1,14 (а, 5-6,68 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 686,2 (МН).

Стадія 7: (153,6, 5,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,оксазин- 8(1Н)-ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін- 1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14,25|гриазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гтетраєні|- 15-он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрацикло/|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 7-карбальдегід-13,13'-діоксиду (0,080г, 0,117 ммоль) в ОСМ (4,0мл) додавали (5)- октагідропіразиної|2,1-с|/1,Цоксазин (0,093 г, 0,653 ммоль) у ОСМ (4,0 мл) та оцтовій кислоті (1 крапля). Суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 1 год.

Додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,100 г, 0,472 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розділяли між водою (10 мл) і ОСМ (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл). Об'єднані органічні шари висушували над М9505, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії (24 г діоксиду кремнію, від 096 до 1095 МеонН в ОСМ) одержували (1553868, 5,8'Е,11'5,128)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,4оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14,25|гриазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|- 15'-он-13,13'-діоксид у вигляді білої твердої речовини (0,066 г). "-Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-д?2) б 7,70 (а, 9-84 Гц, 1н), 7,40 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,19 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,08-7,16 (т, 2Н), 5,53-5,66 (т, 2Н), 4,13-4,19 (т, 1Н), 4,02-4,12 (т, 2Н), 3,74-3,83 (т, 2Н), 3,65-3,73 (т, 1Н), 3,53-3,63 (т, ЗН), 3,46 (й, 9-14,7 Гу, 1Н), 3,32 (5, 4Н), 2,98-3,10 (т, 7Н), 2,74-2,85 (т, 2Н), 2,72 (а, 9-61 Гц, 1Н),

Зо 2,52-2,64 (т, ЗН), 2,46 (9, 9-16,8 Гц, ЗН), 2,23-2,37 (т, 2Н), 2,06-2,15 (т, 1Н), 1,96-2,03 (т, 2Н), 1,85-1,94 (т, 4Н), 1,72-1,81 (т, 2Н), 1,45-1,63 (т, 6Н), 1,08 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 812,4 (М.АН)».

Приклад 21 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-7-((Зав)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13",13'-діоксид о ра ра В! ох, СЛ лив с Й мій о оМме 9, Л до обме

ГУ "Ше У г оч рай М ему «Аве пт ом А уко схе СМ тут ть кешу я ик саун

Приклад 21

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'І8)-6-хлор-7-метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 7-карбальдегід-13",13'-діоксиду (0,140 г, 0,204 ммоль) в ОСМ (5,0 мл) додавали (К)-октагідро- 1Н-піридо|1,2-а|Іпіразин (0,160 г, 1,141 ммоль) в ОСМ (1 мл) і АсОН (2 краплі). Суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 1 год., потім обробляли триацетоксиборгідридом натрію (0,173 г, 0,816 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 1 год., потім розділяли між водою (10 мл) і ОСМ (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (20 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Моа5О»4, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення за допомогою колонкової хроматографії (24 г діоксиду кремнію, від 096 до 1096 МеоОН в ОСМ) одержували (15,3'К,6б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7- метокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227-

(2Фокса|13)тгіа(1,14,25)гриазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні- 15-он-13,13'-діоксид у вигляді білої твердої речовини (0,120 г). "Н ЯМР (ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 7,659-7,76 (т, 1Н), 7,42-7,50 (т, 1Н), 7,18 (аа, 9-8,5, 21 Гц, 1Н), 7,04-7,14 (т, 2Н), 5,77 (Бг. 5., 2Н), 4,17 (а, 9-12,9 Гу, 1Н), 4,00-4,13 (т, 2Н), 3,77 (0, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,64-3,73 (т, 1Н), 3,57 (й, 9-92 Гц, 2Н), 3,35-3,47 (т, 1Н), 3,21-3,34 (т, 5Н), 3,09 (рг. 5., ЗН), 2,99 (ре. 5., 1Н), 2,83-2,95 (т, 2Н), 2,65-2,82 (т, 5Н), 2,55 (бг. 5., 2Н), 225-244 (т, ЗН), 2,09-2,21 (т, 1Н), 1,97-2,08 (т, ЗН), 1,89 (0, 9У-19,2 Гц, 4Н), 1,61-1,73 (т, 4Н), 1,38-1,51 (т, 4Н), 1,29-1,35 (т, 1Н), 1,17 (Бг. 5., 2Н), 1,02 (а, У-6,8 Гц, 4Н). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 810,4 (МАН).

Приклад 33 (155386 В,7В8,8'Е 12'8)-6-Хлор-12'"-етил-7-метокси-14"-метил-7-((Зав)-октагідро-2 Н- піридо|1,2-а|Іпіразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло|14..7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид

Мох А ту хе мч к т | 5, А З Ж мн БЕ о Мо ї

ТУ г "п мн ДВ ПИЛ пе сла о ДИ ах рути Стадія І ре: фея го Стадія 2 кити тои ро

СХ СК тя ов:

Приклад 35

Стадія 1: (15,3'8,6'В8,7 В, 8'Е,12'"В)-6-хлор-12'"-етил-7-метокси-14"-метил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

У флакон місткістю 2-драхми завантажували (15,3'Н,6'В,7В8,8'Е,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2- іл)-12'-етил-7-метокси-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид (27 мг, 0,037 ммоль), одержаний за допомогою загальних способів 1 (В" - Н, із застосуванням (5)-6-хлор-5-((18,2Н8)-2-((5)-1-гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,24,5- тетрагідро-2Н 2 Н-спіроІ(бензо|5111,оксазепін-3,1-нафталін)|-7-карбонової кислоти та (НА)-гепт-6- ен-3-сульфонаміду) і загальних способів 5 (із застосуванням Меї)), якір магнітної мішалки, ацетонітрил (820 мкл) і воду (205 мкл). До одержаної суспензії додавали карбонат кальцію (18,5 мг, 0,185 ммоль) і йодметан (23 мкл, 0,37 ммоль). Флакон герметизували і суміш перемішували за 45"С. Через 2,5 год., 19 год., 23 год. і 27 год. додавали додаткову кількість йодметану (10 еквів.). Після закінчення часу проходження реакції що становив 51 год., реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію (1 мл) і води (1 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 2 мл) й об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням суміші (15,3'К,б'К,"К,8'Є,12'К)-6-хлор-12'- етил-7-метокси-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксиду та (15,36, К,8'Е,12'К)-6-хлор-12'-етил-7-метокси-14"-метил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13,13-діоксиду у співвідношенні 3:11, яку переносили на наступну стадію без очищення.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,К,8'Є,12'К)-6-хлор-12'-етил-7-метокси-14-метил-7-((Занв)-октагідро- 2Н-піридої/1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІінафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У флакон місткістю 1 мл завантажували суміш 3:1 (15,3'К,6'К, 7 К,8'Е,12'К)-6-хлор-12'-етил- 7-метокси-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13,13-діоксиду та (15,36, К,8'Е,12'К)-6-хлор-12'-етил-7-метокси-14"-метил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду (0,022г, 0,034 ммоль), (К)-октагідро-1Н-піридої|1,2-а|піразин

(26,5 мг, 0,189 ммоль; Аєйгит РВагтагїесії, Франклін Парк, Нью-Джерсі), якір магнітної мішалки та 1,2-дихлоретан (343 мкл). Одержану суміш перемішували протягом 1 год. перед додаванням триацетоксиборгідриду натрію (3,6 мг, 0,017 ммоль). Через 45 хв. додавали другу порцію триацетоксиборгідриду натрію (3,6 мг, 0,017 ммоль) і реакція тривала ще 2 год. перед додаванням третьої порції триацетоксиборгідриду натрію (3,6 мг, 0,017 ммоль). Після додаткових З год. реакційну суміш гасили шляхом додавання метанолу. Виділяли (155386 В,7В,8'Е 12'В)-6-хлор-12'-етил-7-метокси-14"-метил-7-((ЗавВ)-октагідро-2Н-піридо|1,2- а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид як відповідну сіль ТЕА після очищення за допомогою КР-НРІ С (колонка:

Рпепотепех І ипа, С18, 150 х 21 мм; розчинник: А - вода (0,195 ТЕА), В - (К) (0,195 ТЕА),

ЗО мл/хв., від 3095 В до 10095 В за 18 хв., потім 2 хв. за 10095 В): 5,2 мг (0,006 ммоль, вихід 1795); М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 779,3 (Ма-Н)».

Приклад 34 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-((2-(4- морфолініл)етил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид

Загальний спосіб 13 о, 3 н Ку Що

О- о Дике

СІ, 57 Щі їв с 7 В

ГУ го па їж У г "Шо ад ати мавньсм Кт ло

СА Ля Н дсОн Мой Я й

Приклад 34

Розчин (15,38, 5,8Е,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'"-диметил-15'-оксо-7-метокси-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313-діоксиду (52 мг, 0,081 ммоль) і 2-морфоліноетанаміну (106 мкл, 0,811 ммоль) в ТНЕ (810 мкл) перемішували за температури навколишнього середовища протягом 90 хв. Додавали ціанотригідроборат натрію (25,5 мг, 0,405 ммоль) й оцтову кислоту (93 мкл, 1,6 ммоль) та реакційну суміш перемішували за температури навколишнього

Зо середовища протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕюАс (2 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (5 мл); шари розділяли та водний шар промивали за допомогою ЕАс (2 х 5 мл). Органічні екстракти об'єднували, висушували над безводним Ма5О:, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням брудно-білої твердої речовини. Виділяли (15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7"- ((2-(4-морфолініл)етил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид як відповідну сіль ТЕА після очищення за допомогою КР-НРІ С (колонка:

Рпепотепех І па, С18, 150 х 21 мм; розчинник: А - вода (0,195 ТЕА), В - (К) (0,195 ТЕА),

ЗО мл/хв., від 3095 В до 10095 В за 18 хв., потім 2 хв. за 10095 В): 41,8 мг (0,048 ммоль, вихід 5990); М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 755,2 (М.АН)».

Приклад 99 (155386 8,75,8'Е,За"5,11"5,12'8)-6-Хлор-11"12"-диметил-3,4,6",7",9" За"-гексагідро- 1"НаН,15Н-диспіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|/1,4оксазині|-15'-он-13",13'-діоксид йо 2 1 бу 6-й ою у о

Мф ем А ИО стадія! Я и стадія» 4 ут 0 Ж0ю

СХ» й о Стадія! Й Кея о Стадія 2 ОС лив о

Моя Я -й І --й - во

Приклад 99

Стадія 1: (155,6, 5, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((38)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До суміші (1553868, 5, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (0,050 г, 0,080 ммоль) й гідрохлориду (В)-морфолін-3-ілметанолу (0,124 г, 0,807 ммоль; УМ РНагтіаб, Левіттаун, Пенсильванія) кімнатної температури додавали за допомогою шприца М,М-діїззопропілетиламін (0,230 мл, 1,32 ммоль). Через 30 хв. додавали 1,0 М ціаноборгідрид натрію в тетрагідрофурані (0,400 мл, 0,400 ммоль) й оцтову кислоту (0,100 мл, 1,73 ммоль) та забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили насич. розчином МНАСІ і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (Зх). Об'єднані органічні шари випарювали на силікагель й очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо, (4 грами НР)) з елююванням за допомогою 2 М МНз в МеонН в ОСМ від 095 до 10095 з одержанням 70 мг (15,3'К,6'Я8,75,8'Е,11"5,12'8)-6- хлор-7-гідрокси-7-((3НА)-3-(гідроксиметил)-4-морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 728,3 (М.-1) 5.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,За"5,11"5,12'"К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4,6",7",9",ЗЧа"- гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7",3"-

П,Яоксазиної3,4-с|/1,4оксазині|-15'-он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-((З3А)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду в тетрагідрофурані (0,3 мл) кімнатної температури додавали 609о гідрид натрію в мінеральному маслі (0,011 г, 0,275 ммоль) у вигляді твердої речовини. Через 30 хв. суміш охолоджували (0"С) й обробляли 1-(п-толуолсульфоніл)імідазолом (0,064 г, 0,288 ммоль) та забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ ії водний шар екстрагували за допомогою

ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш- хроматографії (Ізсо, (4грами НР)) з елююванням за допомогою 2 М МНз в Меон:СНесі» (0:1-1:9) Кк! одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,За"5,11"5,12'"К)-6-хлор-11",12'-диметил- 3,4,67,77,9",За"-гексагідро-1"Н.2Н,15"Н-диспіроІЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|1,4оксазин|-15'-он-13,13'-діоксиду (2,1 мг, 990) у вигляді кристалічної твердої речовини пісочного кольору. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 710,3 (М--1) 7.

Приклад 100 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7"-гідрокси-7-(((35)-3-(1 Н-імідазол-1-ілметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид о о-.

ЩІ -що і, бли, Ор с яд, у сі я -ї а, З

Су ся у 0 То сао 03018 лов вело ки. ев СКС стру ко Мч - кошт м ! - Ко р т 0 т его -бу

Приклад 100

Стадія 1: (1553'8,6'8,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-(((35)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До суміші (15558, Н.Б, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксиду (0,052г, 0,083 ммоль) і З(5)-гідроксиметилморфоліну (0,099 г, 0,845 ммоль; У8УУ РІагтіар, Левіттаун, Пенсильванія) в тетрагідрофурані (2 мл) кімнатної температури додавали М,М-діззопропілетиламін (0,250 мл, 1,437 ммоль). Через 1 год. додавали 1,0 М ціаноборгідрид натрію в тетрагідрофурані (0,450 мл, 0,450 ммоль) й оцтову кислоту (0,100 мл, 1,73 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили буфером з рН 7 і водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (Зх). Об'єднані органічні шари випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (І5со (4г)) з елююванням за допомогою 2595 ЕТН/ЕЮАстептан (0:1-1:1) з одержанням (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-гідрокси- 7-(((35)-3-(гідроксиметил)-4-морфолініл)метил)- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (46 мг, 7695) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 728,2 (М-Н1)х.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,5,8'Е,115512'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-(((35)-3-(1 Н-імідазол-1-ілметил)- 4-морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,7"5,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси- 7-(((35)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'-

Зо он-13,13'-діоксиду в тетрагідрофурані (1 мл) кімнатної температури додавали гідрид натрію (0,020 г, 0,51 ммоль) у вигляді твердої речовини. Через 30 хв. реакційну суміш охолоджували (0"С) й обробляли 1-(п-толуолсульфоніл)мідазолом (0,112г, 0,505 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили буфером з рН 7 і водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (Зх). Об'єднані органічні шари випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо (4г)) з елююванням за допомогою 2590

ЕЮН/ЕЮАс:гептан (0:1--1:0) з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7"-гідрокси-7"- ((35)-3-1Н-імідазол-1-ілметил)-4-морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (27 мг, 5595) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 778,3 (М-н1)7.

Приклад 105 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-7-Етокси-7-((Зав5)-гексагідропіразиної2,1-с|1,Доксазин-8(1Н)- ілметил)-1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

9773 от

С т. и тро ой лІШ йтлх р (У Г р бо пт 5 ре ! Кі що

КТ ли МО у че

В ві н ОН; шо ол

Приклад 101 Приклад 105

Суміш (155586 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1- сІ1,4оксазин-8(1Н)-ілметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (0,010 г, 0,013 ммоль) і паладію, 10 ваг. 95 (у перерахунку на суху речовину) на активованому вугіллі, вологого, типу ЮОедибзза (0,005г, 2,3 мкмоль), в ЕАс (1 мл) перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню (18 фунтів/кв. дюйм (надл.)) протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через подушку із целіту та подушку промивали за допомогою ЕТОАс. Фільтрат концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою

Меон й очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С (біїбзоп; Сетіпі-МХ С18 АХІА, колонка 100 х 50 мм) з елююванням за допомогою 0,195 РА-НгО:0,195ТЕА СНаІСМ (9:1--1:9). Фракції, які містили необхідний продукт, об'єднували та розділяли між буфером з рН 7 (1М

К"НРОЗКНО2РОЗО/ЕТЮАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТАс (3х) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням (15,3'К,бК,75,8'Е,115,12'К)-7-етокси-7- ((Заб5)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,4оксазин-8(1Н)-ілметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (6,5 мг, 6895) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд: 747,3 (М'-1) 5.

Приклад 124 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-4".11"12'-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-727-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид фі он он а коді Ок Он, сі й Че с Ки а іч

У г ОСИ -- У г о. У г оси пін Муя ра -520 Сталія | пу М с «во 1 М -М ц ре «хо увесь ХК руть

Ха Ходи ХХ диня К сх -0 о що, "Мн -Ж й ов ЩО

ОК шт ох

С ік ї- а й пон шана ти и щи -52О0 Стадія 3 5-Й слу нив

Стадія? й З ь тк Її. зе

ХМ з АХ ий рол -о о

Приклад 124

Стадія 1: (1553868, А, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313-діоксид і (15,3'8,6В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил- 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7-

карбальдегід-13',13'-діоксид

Карбонат кальцію (2,60 г, 18,5 ммоль) і йодметан (1 М в ТВМЕ; 18,5 мл, 37,1 ммоль) послідовно додавали у розчин (15,3'Щ8,6'Я,7А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7- гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇінафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксиду й (15,3'8,6'8,75,8Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(інафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (2,66 г, 3,71 ммоль) в ацетонітрилі (44 мл)/воді (6,5 мл) за 50"С; реакційну суміш перемішували за 507"С протягом 16 год. Завись фільтрували з видаленням будь-якого надлишку карбонату кальцію і фільтрат концентрували. Тверду речовину розбавляли за допомогою ЕОАс (150 мл); суміш молочного кольору зливали; тверду речовину, що залишилася, розбавляли за допомогою ОСМ/РА (3:2, 200 мл) й об'єднані органічні речовини розділяли за допомогою нас. водн. розчину МНАС! (100 мл). Органічний шар відділяли, солюбілізували за допомогою Меон, висушували над Ма5О»4, фільтрували та концентрували іп масчо. Неочищений продукт адсорбували на силікагель і очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії (силікагель, від 095 до 5095 ЕІОАс/гептан м/0,395 АСОН) з одержанням (5, К,8'Е,11"5,12"К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (396 мг, 0,631 ммоль, вихід 17905) і (15,3',6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (0,810, 1,29 ммоль, вихід 3595), обидва у вигляді білих твердих речовин. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 627,2 (М.--1)7 для обох.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7"- ((метиламіно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Суміш (15,3'К,6К,75,8Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1 5'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (48 мг, 0,077 ммоль), гідрохлориду метанаміну (91 мг, 1,3 ммоль) і

РІРЕА (227 мкл, 1,30 ммоль) в ЮСМ (383 мклумеон (580 мкл) перемішували за кімнатної температури протягом 15 хв.; потім додавали ціанотригідроборат натрію (14 мг, 0,23 ммоль).

Завись перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (50 мл), додавали в ділильну лійку та промивали водою (50 мл); органічний шар відділяли, висушували над безводним Ма»5О: і концентрували іп масцо. Неочищений продукт адсорбували на силікагель і очищали за допомогою автоматизованої флеш- хроматографії (силікагель, від оо до 2090 меонлосм) З одержанням (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-((метиламіно)метил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (14 мг, 0,022 ммоль, вихід 2995) у вигляді білої плівки. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 642,2 (М.-1) 5.

Стадія 3: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-4".11"12'-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,2"-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид

Карбонат цезію (85 мг, 0,26 ммоль) додавали до розчину (15,3',6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-((метиламіно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 15'-он-13,13-діоксиду (14 мг, 0,022 ммоль) і 1,2-диброметану (8 мкл, 0,09 ммоль) в ОМЕ (0,22 мл) за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували за 707С протягом 16 год. 1-Тозил-1 Н-імідазол (4,8 мг, 0,022 ммоль) і гідрид натрію (6095 у мінеральному маслі; 0,5 мг, 0,02 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за температури навколишнього середовища протягом 20 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАсС (50 мл), додавали в ділильну лійку й промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х 50 мл); органічний шар відділяли, висушували над безводним Ма»5Ох і бо концентрували іп масо. Неочищений продукт адсорбували на силікагель і очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії (силікагель, від 096 до 109560 МеоОн/ОСМ) з одержанням (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-4".11"12'-триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"-

П,оксазинані|-15'-он-13,13-діоксиду (2 мг, З мкмоль, вихід 1495) у вигляді світло-жовтого масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 668,3 (М'-1) 5.

Приклад 125 (1555868, 5,8'Е,11"5,12'8)-7-((трет-Бутиламіно)метил)-6-хлор-7"-гідрокси-11"12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Хе поту МН 5 юн

От, й с кт, с АТ»,

ГУ КД (9; : ян--ЯЯ ї У І | (о; Н с фа я дико Ше я лю м'я й х кт ТТ ь

Кк Моя й й ай

Приклад 125

Розчин (15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (99 мг, 0,16 ммоль) і 2-метилпропан-2-аміну (115 мг, 1,58 ммоль) в

ТНЕ (1,6 мл) перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1,5 год.; додавали ціанотригідроборат натрію (50 мг, 0,79 ммоль) й оцтову кислоту (181 мкл, 3,16 ммоль) та перемішували реакційну суміш за температури навколишнього середовища протягом 1 год.

Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕїОАс (75 мл), додавали в ділильну лійку й промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл); органічний шар відділяли, висушували над безводним Маг50х і концентрували іп масцо. Неочищений продукт адсорбували на силікагель і очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії (силікагель, від 090 до 1095 Меон/ОсСМ) з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-7-((трет-бутиламіно)метил)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (53 мг, 0,077 ммоль, вихід 4995) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І,

Зо позитивний іон) маса/заряд 684,3 (М'-1)х.

Приклад 126 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-7-(((2-гідроксиетил)(1- метилетил)аміно)метил)-11",12'--диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид

Он

Ау сі ром с о, - ДЕ у ї г У | ос У о 37

У -М ва А -820 ді -М се АХ «вхо

СОС СОС я моду ку -о7 ДЕ

Приклад 126

Розчин (15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7-

карбальдегід-1313'-діоксиду (68 мг, 0,11 ммоль) та 2-(ізопропіламіно)етанолу (Епатіпе,

Монмут-Джанкшн, Нью-Джерсі; 112 мг, 1,08 ммоль) в ТНЕ (1,1 мл) перемішували за температури навколишнього середовища протягом 2,5год.; додавали ціанотригідроборат натрію (34 мг, 0,54 ммоль) й оцтову кислоту (0,1 мл, 2,2 ммоль) та реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (75 мл), додавали в ділильну лійку й промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл); органічний шар відділяли, висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували іп масцо. Неочищений продукт адсорбували на силікагель і очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії (силікагель, від 095 до 895 меонлосм) З одержанням (15,3'К,6'К,5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси- 7-((2- гідроксиетил)(1-метилетил)аміно)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|- 15'-он-13",13'-діоксиду (20 мг, 0,028 ммоль, вихід 2695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 714,2 (М-е-1)5.

Приклад 127 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-11",12'-диметил-4"-(1-метилетил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид р Ар й ОН, Мао с и с В ШИ і и пен - го,

М ши і - чну Диня - моя А уня

Приклад 127

До розчину (155586 8,7 58'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((2-гідроксиетил)(1- метилетил)аміно)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (17 мг, 0,024 ммоль) і 1-тозил-1Н-імідазолу (6,9 мг, 0,031 ммоль) в ТНЕ (0,24 мл) додавали гідрид натрію (609су мінеральному маслі; З мг, 0,07 ммоль) за 0"С; реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАдсС (75 мл), додавали в ділильну лійку й промивали насиченим водним розчином хлориду амонію

Зо (100 мл); органічний шар відділяли, висушували над безводним Маг5О54 і концентрували іп масцо. Розчин неочищеного продукту в ОСМ завантажували в колонку й очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографії (силікагель, від 095 до 696 Меон/осМ) з одержанням (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-11",12"-диметил-4"-(1-метилетил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-727-

П,Яоксазинані|-15'-он-13,13'-діоксиду (б мг, 9 мкмоль, вихід 3695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд: 696,3 (М.-1)7.

Приклад 128 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Не"Н/ЛеН- диспіроІнафталін-1,22'- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідині|-2",15'-діон-13ї13-діоксид або (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,2"Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідин(|-2",15'-діон-13",13'-діоксид

7, но о о тт он щі сі и с Геї Мк, с рок ух І ре щі пп ж рак : ре «І ня сн ж Й ак ль м і о ї Стадії! 65 Ото Стадія? ХО Л во ул ЯМ се -щкО уж уд А хо рань М. с м'ї

Крут кру Ор

М с й а: ах де нн о - не Є Те о, 20

Фо А Фо їк З

ШО У пе Ми й У г о 4 з . и ра А. дно аю с --М ри р вхо

Стадія3 А Щь ме лиш. ше хо що хх у А де

Приклад 128

Стадія 1: 0 метил-(15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11"12"-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- 5 (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)ацетат і метилі((15,3'8,6'8,и75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)ацетат

Розчин метилацетату (0,172 мл, 2,17 ммоль) в ТНЕ (1 мл) додавали краплинами до перемішуваного розчину діїзопропіламіду літію (1,0 М розчин у гексанах/гетрагідрофурані, 2,17 мл, 2,17 ммоль) в ТНЕ (1 мл) за -78"С. Суміш перемішували за -78"С протягом 0,5 год. перед повільним додаванням за допомогою шприца розчину (15,3'К,б'К,8'Е,115,12'К)-6-хлор- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (216 мг, 0,362 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за -787С протягом 1,5 год. перед забезпеченням її нагрівання до кімнатної температури та гасінням водою (15 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕАс (25 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою 1 М водного розчину НСІ (15 мл), промивали сольовим розчином (15 мл), висушували над МБО», фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеної суміші метил-((15,3'Н8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил- 13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- іл)лацетату та метил-(15,3'8,6Н,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- іллацетату (246 мг, 0,366 ммоль, вихід 10195) у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 671,3 (МАН).

Стадія 2: ((15,3'К,6'К,К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13",13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уоцтова кислота і ((15,3'К,6К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уоцтова кислота

Гідроксид літію (2,0 М водний, 0,453 мл, 0,905 ммоль) додавали до перемішуваного розчину метил-((15,3'8,6'8,ВА,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)їуацетату і метил-(15,3'8,6В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-13",13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уацетату (243 мг, 0,362 ммоль) в тетрагідрофурані (7 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином

МНАСІ (30 мл) й екстрагували три рази за допомогою ЕАс (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 100956 ЕОАС з 0,396 АСОН як модифікатора у гептані) одержували необхідний продукт, забруднений АсОнН.

Виділений продукт піддавали азеотропній перегонці з толуолом із одержанням суміші (15,3'8,6 8,7 В,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)|тетраєні|-7- іл)оцтової кислоти і ((15,3'К,бК,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- іл)оцтової кислоти (66 мг, 0,100 ммоль, вихід 27,7905) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 657,2 (МАН).

Стадія 3: (15,3'К,6'К,ИК,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Не"НЛБ'Н- диспіроІнафталін-1,22'- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідині|-2",15'-діон-13ї13-діоксид або (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,2"Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідин(|-2",15'-діон-13",13'-діоксид

Суміш ((15,3'К,6'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'- оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)оцтової кислоти і ((15,3'К,бК,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)оцтової кислоти (6б мг, 0,100 ммоль), триетиламіну (0,031 мл, 0,221 ммоль) та дифенілфосфорилазиду (0,024 мл, 0,110 ммоль) в трет-бутанолі (2 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 год. Реакційну суміш концентрували іп масио. Шляхом

Зо хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 09о до 100956 ЕТОАс з 0,395 АСОН як модифікатора в гептані) одержували (15,3'К,6'К,/К,8'Е,11"5,12'Н)-б-хлор-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,2"Н.15'Н-диспіроІЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідині|-2",15'-діон-13ї13-діоксид або (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,2"Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-7,5"-

П,З|оксазолідині-2",15'-діон-13",13'-діоксид (30 мг, 0,046 ммоль, вихід 45,795) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 654,2 (МАН).

Приклад 138 (155386, В,8'Е,11"5,12"8)-4"-Бензил-б-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид

Що кн ная окон он Кей св в с Я а дл г т І о - пн ГУ о мини я У г ой дока: ши Стадія 1 дк а ак Стадія 2 Кс .че хв р й Н че х. о А т н мч хо ря их

Що би ко

Фо д пз МС

Стадія З ль же я

КД а

Приклад 138

Стадія 1: (15,3'8,6В8, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((2-гідроксиетил)аміно)метил)- 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Суміш (15,3'8,6'8,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1 5'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксиду (199 мг, 0,317 ммоль) й 2-аміноетанолу (322 мг, 5,27 ммоль) перемішували в дихлорметані (б мл) протягом 20 хв. перед додаванням оцтової кислоти (0,366 мл, 6,35 ммоль) і ціаноборгідриду натрію (59,8 мг, 0,952 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (40 мл) та екстрагували за допомогою ЕІОАс (50 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували іп масцо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 1095 2 М аміаку в МеоН в ОСМ) одержували (15,3'К,6'К,"К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7"- ((2-гідроксиетил)аміно)метил)-11"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (115 мг, 0,171 ммоль, вихід 53,995) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 672,2 (МАН).

Стадія 2: (1553'К,б'К,ИК.8'Е,11"5,12'"К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид

Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 20,5 мг, 0,513 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії (15,3'К,б'К, 7 К.8'Є,11"5,12"К)-6-хлор-7"-гідрокси-7-(((2- гідроксиетил)аміно)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

Зо он-13,13'-діоксиду (115 мг, 0,171 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) за кімнатної температури.

Суміш перемішували протягом 20 хв. перед охолодженням до 0"С з наступним додаванням 1- (п-толуолсульфоніл)імідазолу (38,0 мг, 0,171 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 5 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАС! (20 мл) й екстрагували за допомогою ЕТАс (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма50О5, фільтрували та концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 1095 2 М аміаку в МеоН в ОСМ) одержували (15,3'К,6'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєн-7,2"-

П,Яоксазинані-15'-он-13",13'-діоксид (67 мг, 0,102 ммоль, вихід 6095) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 654,2 (МАН).

Стадія 3: (15,3'К,6'К,7 К,8'Е,11"5,12'К)-4"-бензил-б-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-72"-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіро(Інафталін- 1,22-(29|окса|13)гіа!1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєн- 727-П 4|оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксид (17 мг, 0,026 ммоль), (бромметил)бензол (3,40 мкл, 0,029 ммоль) і триетиламін (7,95 мкл, 0,057 ммоль) змішували в ацетонітрилі (0,25 мл).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (10 мл) й екстрагували за допомогою ЕОАс (15 мл).

Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від О до 1095 2 М аміаку в МеОН в ОСМ) одержували (15,3'К,6'К,"К,в'Є,11"5,12'К)- 4"-бензил-б-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн-72"-

П,Яоксазинані-15'-он-13",13'-діоксид (9 мг, 0,012 ммоль, вихід 4795) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 744,3 (МАН).

Приклад 151 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-(2-мметоксиетокси)-11",12'-диметил-7-((Зав)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид о о7

Гтв Гог в ант, он де (о) Й Не (9; й с да о, 7 пою Кк у

ТУ г "ей Сталія | ТУ о Стадія 7 У Гео м ку о До йно Стадія ші М. ох. До вно Стадія 2 хі М Й до и Й пи ТМ м ги тм льд в мчч р но МА в но че Її но о що! о и -Вос о ще о - М А - "Мн Н пише СК є сі Ку с Ко Це пет я ря ра пет у раці о нене

Стадія З --, С 1 о Стадія4 5 Ю Ї й Го Стадія 5 пуд а т ілья Мт т у ЩІ но « у; й Н но іч ке Я ще Ходити о (8) диню 57

М ре

С с КЗ то

Що ся

Приклад 151

Стадія 1: (15,58, 8,75 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-(2-метоксиетокси)-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(інафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До розчину (1553'8,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(інафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (460 мг, 0,641 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) порціями додавали гідрид натрію, 6095 дисперсію в мінеральному маслі (679 мг, 19,24 ммоль). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 10 хв., потім додавали 2- брометилметиловий етер (1,809 мл, 19,24 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. Суміш гасили за допомогою насиченого розчину МНАСІ (150 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над Ма9а5О4 і концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕІОАс/гептан) одержання (15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7- (1,3-дитіан-2-іл)-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (391 мг, 0,504 ммоль, вихід 7995) у вигляді світгло-жовтої твердої речовини. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 699,2, 755,3 (МАН).

Стадія 2: (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-(2-метоксиетокси)- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду (391 мг, 0,504 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) та воді (2,500 мл) додавали метилиодид (0,313 мл, 5,04 ммоль) і карбонат кальцію (252 мг, 2,52 ммоль). Одержану суміш потім перемішували за 50"7С протягом 14 год. Суміш гасили за допомогою насиченого розчину

МНАСІ й екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над М950О4 і концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 Е(Ас/гептан) одержували (15,3'К,6'К,7"5,8'Е,11"5,12'"К)-6- хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1 227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид (233 мг, 0,340 ммоль, вихід 67,495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 685,3 (МАН).

Стадія З: 2-метил-2-пропаніл-(28)-2-(((15,3'8,6'8,75,8'Е,115,12'В8)-6-хлор-7-(2- метоксиетокси)-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(Інафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилат

Розчин (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (55 мг, 0,080 ммоль) їі (К)-трет-бутил-2-(амінометил)піперидин- 1- карбоксилату (172 мг, 0,803 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,8 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. До суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,059 мл, 0,401 ммоль) і потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш розбавляли за допомогою МеонН (5 мл) і додавали силікагель. Суміш концентрували і висушували іп масио. Потім суміш твердих речовин очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (завантаження твердих речовин, від 0956 до 10095 ЕОАс/гептан) з одержанням 2-метил-2-пропаніл-(28)-2-(((15,3'8,6'В,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(2- метоксиетокси)-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(Інафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилату (64 мг, 0,072 ммоль, вихід 9095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 883,5 (МАН) У.

Стадія 4: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-7-((2В)- 2-піперидинілметил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1 22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину 2-метил-2-пропаніл-(28)-2-(((15,3'8,6'8,75,8'Е,115,12'В8)-6-хлор-7-(2- метоксиетокси)-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(Інафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилату (58 мг, 0,066 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,098 мл, 1,3 ммоль). Одержану суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш охолоджували до 0"С і додавали іРггМеї (0,457 мл, 2,63 ммоль) з наступним додаванням 1,2-диброметану (0,023 мл, 0,263 ммоль) та

ОМА (0,1 мл). Потім одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. і за 50"С протягом 1 год. Суміш концентрували іп масио і шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 Е(Ас/гептан) одержували (15,3'К,6'К,7"5,8'Е,11"5,12'"К)-6- хлор-7-(2-метоксиетокси)-1112'-диметил-7-(28)-2-піперидинілметил)аміно)метил)-3,4- 60 дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22-

(2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид у вигляді безбарвного масла, яке застосовували на наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 783,3 (МАН).

Стадія 5: (15,3'К,6'К, 75,8 Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-7-((Зав)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-метоксиетокси)-11",12'-диметил-7- ((Ц2А)-2-піперидинілметил)аміно)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду (51,4 мг, 0,066 ммоль) в М,М-диметилацетаміді (0,4 мл) додавали іРггМеї (0,057 мл, 0,328 ммоль) і 1,2-диброметан (0,028 мл, 0,328 ммоль). Потім одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. Потім додавали 1,2-диброметан (0,2 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год., потім за 5570 протягом 72 год. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 090 до 10960 Меон/ОСМ) з одержанням (15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'"К)-6-хлор-7-(2-метоксиетокси)- 1112'-диметил-7-((Занв)-октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (17 мг, 0,021 ммоль, вихід 32,095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 809,2 (М'-Н)».

Приклад 154 (1553868, В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-((ЗавВ)-3-оксооктагідро- 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид рей

М СХ, СС, н- ке й - т КД -х а ке Й о, в'З сою в, І сю в дз

ГУ т о Стадія І ТУ г о ї Стадія2 У 5 алі оби ние Кт А ро

С синя но КяХ диня но че я ноз тку і ч- я сі до З

Стадія З ГУ ї го Го тТадія З зи ср о:

Приклад 154

Зо Стадія 1: 0/0 2-метил-2-пропаніл-(28)-2-(((15,3'Н,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,63.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилат

До о розчину /(15,3'8,6'Я,7В,8'Е,11"5,12'"8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,63.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (44 мг, 0,069 ммоль) в 1,2-дихлоретані (1 мл) додавали (Н)-трет- бутил-2-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (147 мг, 0,686 ммоль). Одержану суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 1год. Потім порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (73 мг, 0,343 ммоль). Після додавання суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом З днів. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 095 до 20906 МЕОН/ОСМ) з одержанням 2-метил-2-пропаніл-(2Н)- 2-((((15,5'8,6'В,7 В 8'Є,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22-

(2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилату (57,6 мг, 0,069 ммоль, вихід 10095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку застосовували на наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 839,4 (М.Н).

Стадія 2: 2-метил-2-пропаніл-(28)-2-((хлорацетилу((15,3'К,6'К, 7, 8'Е,11'5,12"К)-6-хлор-7- метокси-11"12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилат

До о розчину 2-метил-2-пропаніл-(2Н8)-2-(((15,3'8,6'А,7 А, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилату (57,6 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл) за -78"С в атмосфері азоту додавали хлорацетилхлорид (10,92 мкл, 0,137 ммоль) з наступним додаванням іРггМеї (0,036 мл, 0,206 ммоль). Після додавання суміш перемішували за -787С протягом 1,5 год. Додавали хлорацетилхлорид (0,022 мл) і суміш перемішували за -257"С протягом 1 год. та поміщали в морозильну камеру з температурою -20"С на 16 год. Суміш гасили за допомогою Меон (2 мл) і концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення (силікагель, від 096 до 10095 Е(ОАс/гептан) одержували 2-метил-2-пропаніл-(2Н)-2- ((хлорацетилу((15,3'К,б'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12"-диметил-13",13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилат (62,8 мг, 0,069 ммоль, вихід 10095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 937,3, 939,2 (Ма-Ма)».

Стадія З: (15,3'К,6'К,ИК,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((Зан)-3- оксооктагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину 2-метил-2-пропаніл-(2Н)-2-((хлорацетилу((15,3'К,б'К, "7 К,8'Е,11"5,12'"К)-6-хлор- 7-метокси-11"12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уметил)аміно)метил)-1-піперидинкарбоксилату (61,8 мг, 0,067 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,251 мл, 3,37 ммоль). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 хв. Суміш охолоджували до -78"С і краплинами додавали

ІРИМЕЇ (0,704 мл, 4,05 ммоль). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури протягом 14 год. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 090 до 20906 МЕОН/ОСМ) з наступним проведенням препаративної НРІ С (Рпепотепех Сетіпі С18 колонка, 150 х ЗО мм, від 1095 до 10095 0,195 ТРА в Месм/Нго) з одержанням необхідного продукту в розчині МесмМм/Н2О 0,195 ТЕА. Регулювали рН до 7 за допомогою буфера (КНгРОМК»НРОХ) та екстрагували суміш за допомогою ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5Ой), концентрували і висушували іп масио з одержанням (15,3'К,б'К,ИК.8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-((Зан)-3- оксооктагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (33 мг, 0,042 ммоль, вихід 62,895) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 779,3 (МН).

Приклади 176 і 177 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-М,М,11"12'-тетраметил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбоксамід-13,13'-діоксид і (1553'К,6'К, КК В'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-М,М,11"127- тетраметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбоксамід-13',13'-діоксид я Хо сі щи с, по а

У пк бу ємо тт ун ЯМ Я уко Стадія | Кт ли км ЯвО Стадія 2 «А Но ше ЛГ

Моди я м ня

Ко) Ко! її» ї»

Зак, - ї с І ше сі Шо гум ож І Моб ме са й к о до й

Приклад 176 Приклад 177 або або приклад 177 приклад 175

Стадія 1: (15,3'8,6'В,8'Е,115,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-15'-оксо-7-метиокси-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбонової кислоти 13',13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 15 мл додавали (15,3'8,б'Н,8'Є,11'5,12'8)-6-хлор-11"12- диметил-15'-оксо-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- карбальдегід-1313'-діоксид (18 мг, 0,028 ммоль, суміш двох епімерів) і 2-метил-2-бутен (149 мкл, 1,404 ммоль) у трет-бутанолі (281 мкл) та воді (281 мкл). До розчину додавали одноосновний фосфат калію (38,2 мг, 0,281 ммоль) і хлорит натрію (25,4 мг, 0,281 ммоль).

Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином Ма»5Оз (5 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (З х 10 мл). Органічний екстракт промивали насиченим розчином Мас! (10 мл) і висушували над М9д5О»4. Розчин фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням брудно-білої твердої речовини. Матеріал застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 657,2 (МАН).

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12"К)-6-хлор-7-метокси-М,М,11",12'-тетраметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2гН-спіроЇ(нафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- карбоксамід-13,13'-діоксид і (1553'К,6'К, КК В'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-М,М,11"127- тетраметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбоксамід-13',13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 5 мл додавали (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11712- диметил-15'-оксо-7"-метиокси-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- карбонової кислоти 13",13'-діоксид (13 мг, 0,020 ммоль, суміш двох епімерів) і діетиламін (2 М в

ТНЕ, 39, мкл, 0,079 ммоль) в ОСМ (396 мкл). Додавали циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (50 ваг. 95 розчин в етилацетаті, 62,9 мкл, 0,099 ммоль) за кімнатної температури. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином МанНсСОз (5 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2 х 10 мл). Органічний шар концентрували. Неочищений матеріал додатково очищали за допомогою препаративної НРІС з одержанням двох продуктів. Встановлено, що перший одержаний пік стосувався прикладу 176, і другий одержаний пік стосувався прикладу 177. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 684,2 (М--Н)" для обох ізомерів.

Приклади 193 і 213 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид і (15, ,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-

сІ1,4оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 15-он-13",13'-діоксид о ном, Ох і оо он сі, Кк Ши сі ко у, СІ, І ох бут еи сю У ИЙ - сли

МКС стайні Ку ся КОСУ шуй -- дин моди тя шк ше ою, в АК, фон шон

Сі ку сі -- - у ши у

Стадія 3 У й Щ 7 бо І, ді Щ Я їхо бек кох

Б Приклад 193 Приклад 213

Стадія 1: (15,3'8,6'В8,75,8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-7-(ГІДРОКСИМЕТИЛ)-1112-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-З1 227-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД І (1553868, В, 8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-7"- (ГІДРОКСИМЕТИЛ)-11"12'-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1 227-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

До перемішаного охолодженого льодом розчину (15,3'Н,6'Я,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н.15Н-спіроїінафталін- 1,22Т2д|окса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0-23,653.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 7Т.15-діон-1313-діоксиду (1,015г, 1,700 ммоль) і триметилсульфонію йодиду (0,364 г, 1,785 ммоль) в диметилсульфоксиді (4,0 мл) краплинами додавали трет-бутоксид калію, 1,0 М розчин в тетрагідрофурані (4,25 мл, 4,25 ммоль), в атмосфері аргону. Одержану суміш перемішували в бані з льодом протягом 5 хв. і за температури навколишнього середовища протягом 30 хв. Неочищену реакційну суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) з попередньо нанесеним шаром хлориду амонію і піддавали колонковій хроматографії в системі СотрбіРіазп на колонці ІЗСО сСоїЇй 24 г з елююванням за допомогою ЕІАс/гексани від 095 до 10095, з наступним елююванням за допомогою МЕОНЛОСМ від 595 до 2095 з одержанням суміші (15,3'К,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7'- (гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду і (15,3'К,б'К,"К,8'Є,11"5,12'Н)-6-хлор-7"-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11"127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (0,82 г, 1,3 ммоль, вихід 7995) приблизно 3:1 у вигляді білої твердої речовини.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 629,2 (М'-1)».

Стадія 2: (153,68, 75,8 Е,11'5,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11",12-ДИМЕТИЛ-15-ОКСО-3,4-

ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЛОКСАПЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0-3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,2414ТЕТР

АЄНІ-7-КАРБАЛЬДЕГІД-1313-ДІОКСИД І! (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ- 1112-ДИМЕТИЛ-15-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ|-7-КАРБАЛЬДЕГІД-13,13-ДІОКСИД

До перемішаного охолодженого льодом розчину суміші (15,3'К,б'К,75,8'Е,115,12'"К)-6-хлор- 7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13-діоксиду і (15,3, Кк," К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11"127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (180 мг, 0,286 ммоль) в ОСМ (5,0 мл) додавали однією порцією в атмосфері аргону перйодинан Десса-Мартіна (121 мг, 0,286 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували в атмосфері аргону за 02С протягом 10 хв. і за температури навколишнього середовища протягом періоду, що становив З год. Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25г) і піддавали колонковій хроматографії в системі СотбіРіа5п на колонці ІЗСО Соїй 12 г з елююванням за допомогою меОоносмМ від 09 до 20905 Кк! одержанням 180 мг неочищеної суміші (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду і (15,3'К,б'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду у вигляді брудно-білої твердої речовини. Її застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 627,2 (М.-1)».

Стадія З: (155586 8,75 8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-(9ЗАБ)-ГЕКСАГІДРОПІРАЗИНОЇ2,1-

СІ1,ДОКСАЗИН-8(1 Н)-ІЛМЕТИЛ)-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н/ТО Н-

СПІРО|НАФТАЛІН-1,22"-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД Ї (15,3'К,6'К,К,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-((9АБ)-

ГЕКСАГІДРОПІРАЗИНОЇ2,1-С11,ОКСАЗИН-8(1Н)-ІЛМЕТИЛ)-7-ГІДРОКСИ-11",12-ДИМЕТИЛ-

З3,А4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Вказані у заголовку сполуки одержували із суміші (15,3'К,6б'К,75,8'Е,11"5,12'"К)-6б-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні|-7- карбальдегід-1313-діоксиду і (15,3'К,б'К,7К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду відповідно до загального способу 10. (15,3'К,6'К,"5,8'Е,115,12'К)- б-Хлор-7-((Заб5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,4оксазин-8(1Н)-ілметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксид (приклад 193) являв собою епімер, елюйований другим із колонки з силікагелем. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 753,3 (Ма1)7. (15,3'8,6'8,7 ВЕ, 115512'8)-6-

Хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|1 оксазин-8(1Н)-ілметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксид (приклад 213) являв собою епімер, елюйований першим із колонки з силікагелем. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 753,3 (М--1) 7.

Приклад 194 (155386 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-(4-

МОРФОЛІНІЛМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР АЄНІ|-15-ОН-13,13-ДІОКСИД но. І Но. но. фон І Колонкова фо н ден с, ча хроматографія сі, а сі ки му вим 06 чи ух р АХ дво Стадія І т» ре А уВео Кк реч А Во (З ще по СА Ки но я А о

Другий еслюйований епімер Перший слюйований

Ї сптпмер

Стадія 2 м о я им ре ох с Я МН с к

ГУ ра чу, ст ГУ на ву

Кт "МО Стадія З Кору яки се

Приклад 194

Стадія 1: (15,3'8,6'В8,75,8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-7-(ГІДРОКСИМЕТИЛ)-1112-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-З1 227-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-А4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного стереоіїзомеру в результаті розділення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі епімерної суміші (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксиду і (15,3'8,6'8,7В,8'Е,11"5,12'В8)-6-хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11"127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(інафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксиду з елююванням за допомогою Меон/ОСМ від 195 до 2095. Вказана в заголовку сполука являла собою епімер, елюйований другим із колонки з силікагелем. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 629,3 (МА-1) 7.

Стадія 2: (153,68, 75,8 Е,11'5,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11",12-ДИМЕТИЛ-15-ОКСО-3,4-

ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-7-КАРБАЛЬДЕГІД-13',13-ДІОКСИД

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси- 7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду відповідно до протоколу в прикладі 193 (стадія 2). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 627,4 (М.-1)х.

Стадія З: (1553'8,6'8,75,8'Е,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-7-(4-

МОРФОЛІНІЛМЕТИЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ|-15-ОН-13,13-ДІОКСИД

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'"К)-6-хлор-7-гідрокси- 1112-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду відповідно до загального способу 10. М5 (Еб5І, позитивний іон) маса/заряд 698,5 (М'-1)7.

Приклад 270 (4-15, В, 5, 8'Е,115512'8)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13"-ДІОКСИДО- 15-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,22/-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-7-ІЛУМЕТИЛ)-1-ПІПЕРАЗИНІЛОЦТОВА КИСЛОТА

МО. иуит НО. сих маш ге.

ОК | о С,

ЦК) о; дя а

СІ, д Ме сі то, : і пеннннннє о і пусто У гм оз ут м пуд і А о / | р 6; -Щ -фоу І " -у77я

Приклад 269 Приклад 270

До перемішуваного розчину метил-(4-((15,3'8,68,75,8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13|тгіа(1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- ілуметил)-1-піперазиніл)ацетату (приклад 269) (15 мг, 0,019 ммоль) в МеонН (1,5 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (8,0 мг, 0,19 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Залишок поглинали в Месн і піддавали препаративній обернено-фазовій НРІ С (колонка Сетіпі М Ргер С18 10 мкм; Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 20 до 9095 МесмМ у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 15 хв. градієнт у 24-хв. способі) з одержанням опісля ліофілізації 11 мг (4- (15,6, В'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- ілуметил)-1-піперазиніл)оцтової кислоти у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 769,7 (М--1)5.

Приклад 276 Й (155386, 58'Е,115,128)-7-((9АБ5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГІ 2-

А|ПІРАЗИН-2-ІЛІУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12'-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н15'Н-

СПІРО|НАФТАЛІН-1,22"-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13,13-ДІОКСИД АБО (15,3'К, 68,5, 8'Е,115,1278)-7-((9АВ)-8-

АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОЇ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"127-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н.15Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

І2ЧОКСАЦЗІТІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4АПЕНТАКОЗАЇВ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД ра т раль р ом ш о, ДН - і АВ я Км. ее В «Мои» М. ше

СТ ТЛ Дооме Її М її Отуоме С т р ие (9) ижко шк |в) ан ма с В І. 0 сі о лю

ГУ М о ти або лу ме й уж ни пе удій зво

СМ т» Фо;

ШК, с -Ш---Х - М-во то Приклад 294 о

Ялту Я сі, я о 4 і.

У и очи во у М оси ад ри во у ре р вто

С у їь А ві М мишше ие вла , "У - пе

Приклад 276

Зо Розчин (1553'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11"12"-диметил-7-((Зав)-8-(3- (фенілсульфоніл)пропаноїл)октагідро-2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2-іл)метил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'-

он-13,13'-діоксиду або (15,3'8,6'В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7-(((Зай)- 8-(3-(фенілсульфоніл)пропаноїл)октагідро-2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (15 мг, 0,016 ммоль) і 1,8-діазабіцикло-(5.4.0)ундец-7-ену (0,15 мл, 1,0 ммоль) в піридині (0,30 мл) у ємності для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання піддавали дії мікрохвильового випромінювання протягом 50 хв. за 7590. Неочищену суміш поглинали в МеОнН ії піддавали препаративній обернено-фазовій НРІ С (колонка Сетіпі М Ргер

Сів 10 мкм; Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 20 до 9095 МесмМ у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 15 хв. градієнт у 24 хв. способі) з одержанням після ліофілізації 7,5 мг (15,3'8,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-7-((9А5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОЇ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлОН-СПІРО|НАФТАЛІН-1 22-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР 15. АЄНІ|-15-ОН-13,13-ДІОКСИДУ АБО (153'Я,6В,И Б В'Е,115,1278)-7-((9АВ)-8-

АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНО|1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-11"12-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н.15Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-А4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИДУ. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 821,0 (М--1)7.

Приклад 345 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-(1 Н-1,2,3-триазол-1- ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксид або (15,3'8,68,75,8Е,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7-(1Н- 1,2,3-триазол-1-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид : М

ВН. а, К у с «7 с ро она наново (АШошье еф сливи ВО Стадія 1 уст ЯМ. а и8О Стадія 2 пушо Ж Вко путь г СХ ТТ й У д ШЕ ча де ко ДВ я дол

ОоМе М хх Он че сі р сі, З чи Н с Н Н ж а пан ій; С --

Стадія 3 ИЙ иИТ зе Стадія 4 КИ то Стадія 5 о, в по САЖА но

З Ех

М и | Шо м ко м

Я в ШІ в Д щ сі - 5-4 с 9 о ств МАК я збо 2 Со рн ле на: м'ЗКо тадія о С чи» : м ягО шо уд а

СА но « Ж ше ШІ но

Приклад 345

Зо

Стадія 1: (15,3'8,6В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-7-метиліден-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Розчин броміду метилтрифенілфосфонію (1,80 г, 5,0 ммоль) в ТНЕ (15 мл) охолоджували до 0"С. Додавали краплинами розчин н-бутиллітію (2,5 М у гексанах, 1,8 мл, 4,5 ммоль) і одержане перемішували за 0"С протягом 10 хв. Розчин броміду додавали краплинами у розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіроІінафталін-1,227-

(2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!ї|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24)тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (0,30 г, 0,50 ммоль) в ТНЕ (6,0 мл) (охолоджений на льодяній бані), допоки зберігався жовтий колір. Його перемішували за 02С протягом 12 хв. Реакційну суміш додавали до перемішуваної крижаної води (20 мл). Її підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рН 2-4.

Органічну фазу відділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Сполуку очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 095 до 5095 ЕОАс (ї0,395 НОАс:гексани) з одержанням (15,3'К,б'К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-7-метиліден-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (290 мг, 0,49 ммоль, вихід 9790). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 595,2 (МАН.

Стадія 2: (15,3'К,6'В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-7"-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Суміш АО-Міх-аІрна (640 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в 20 мл суміші трет-бутанолу (10,0 мл) і води (10,0 мл) 1:11 та охолоджували до 0"С. Додавали (15,3'К,б'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-1112- диметил-7-метиліден-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксид (255 мг, 0,428 ммоль) і реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткові 5,0 мл Ї-ВиИОН з гомогенізацією суміші.

Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали додаткові 320 мг суміші АО-Міх-аїІрна і реакційну суміш перемішували протягом додаткових З днів. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 575 мг сульфіту натрію за 0"С і перемішування протягом 45 хвилин. Потім суміш екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 0956 до 10095 ЕІЮАс (0,390

Зо НОАс):гептани) з одержанням (15,3'К,б'К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (31 мг, 0,049 ммоль, вихід 1295). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 629,2 (МАН.

Стадія 3: ((15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13',13'-діоксидо-15'- оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)гетраєні|-7- іл)уметилметансульфонат (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-Хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид (25,0 мг, 0,040 ммоль) розчиняли в ОСМ (800 мкл) та охолоджували до 0"сС.

Додавали триєтиламін (17 мкл, 0,12 ммоль) з наступним додаванням мезилхлориду (6,50 мкл, 0,083 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1,5год. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (15 мл) і суміш промивали водою (2 х 10 мл) та висушували над сульфатом натрію. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 0956 до 7095 ЕОАс (ї0,395 НОАсС) гептани) з одержанням (15,3'8,6'В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1313'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уметилметансульфонату. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 707,2 (МАН).

Стадія 4: (15,3'К,6'К,8'Е,115,12'К)-7-(азидометил)-6-хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид (15,36 В'Є,115,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)|тетраєні|-7- іл)уметилметансульфонат (10 мг, 0,014 ммоль) розчиняли в 0,36 мл суміші ОМЕ:вода 5:1. До бо розчину додавали азид натрію (2,1 мг, 3,2 мкмоль). Суміш нагрівали до 70"С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕЮАСс.

Органічний шар висушували над сульфатом натрію й очищали неочищений продукт за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 096 до 6095 ЕЮАс (10,396НОАс)гептани) з одержанням /(15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'8)-7-(азидометил)-6б-хлор-7"- гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (2,1 мг, 3,2 мкмоль, вихід 2395). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 654,2 (МАН).

Стадія 5: (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-7-(азидометил)-б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид (15538, В,8'Е,11"5512'8)-7-(Азидометил)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид (2,0 мг, 3,1 мкмоль) розчиняли в 2-метилтетрагідрофурані (1,0 мл) та додавали гідрид натрію (6095 дисперсія) (0,73 мг, 0,031 ммоль) з наступним додаванням метилиодиду (0,956 мкл, 0,015 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували протягом ночі до завершення реакції. Реакційну суміш гасили шляхом додавання краплинами води й екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічні шари потім промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію з одержанням (15,3'К,б'К,8'ЄЕ,11"5,12"К)-7-(азидометил)-6- хлор-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (3,0 мг), який застосовували безпосередньо в наступній реакції без будь- якого додаткового очищення. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 668,2 (МАН).

Стадія 6: (15,3'К,6'К,К,8'ЄЕ,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(1 Н-1,2,3- триазол-1-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-1313-діоксид або (15,3',6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7-(1Н- 1,2,3-триазол-1-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид (155386 В,8'Е,11"5512"8)-7-(Азидометил)-6б-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид (20 мг, 0,030 ммоль) суспендували в 3,0 мл розчину ІВиОН:вода:ОМЕ 1:1:1.

До розчину додавали сульфат міді(Ії) (2,9 мг, 0,018 ммоль), І-аскорбат (ж)-натрію (12,0 мг, 0,061 ммоль) їі (триметилсиліл)уацетилен (65 мкл, 0,46 ммоль). Потім розчин нагрівали в мікрохвильовому реакторі за 120"С протягом 2 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою та

ЕТОАс. Суміш екстрагували за допомогою ЕТАс (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 н. розчином хлориду літію (1 х 15 мл) і сольовим розчином (1 х 15 мл), потім висушували над сульфатом магнію. Потім залишок очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 2595 до 10095 ЕОАс (0,395 НОАсС):гептани) з одержанням (15,3'К,6'К,ИК,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(1 Н-1,2,3- триазол-1-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду або (15,3',6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7-(1Н- 1,2,3-триазол-1-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 694,3 (Ма-Н)».

Приклад 348 (155386, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-11",12"-диметил-7-(2-метилпропокси)-7"-((4-(3- оксетаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид і; С о; - шинок окон зобом сі ік Ї ГА кій і сі їж ! у ню У и ст У ро усу т? Стадія | 5- т М леию м'чро тадія 2 ул

КА що я Й СХ й о дня й ра фа що г щ

Осені Мои у сі ДТ сі У д - С гост (С гу

Н пет, - К. ко Стаді вх - дич и В

Стадія 3 ТК / ві 5 Стадія 4 ля у ї ї що ки ху де кі Мов ол

Приклад 348

Стадія 1: (155586 8,75 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-1112'-диметил-7-((2- метил-2-пропен-1-іл)окси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,227- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 5, стадії 2. М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 771,2 (МАН)».

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-11"12'-диметил-7-(2- метилпропокси)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид (155386, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-1112"-диметил-7-((2-метил-2- пропен-1-іл)окси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (200 мг, 0,26 ммоль) розчиняли в ЕІЮАс (5,0 мл) і додавали оксид платини(ІМ) (180 мг, 0,78 ммоль). Потім за допомогою водню до посудини прикладали тиск до 40 рбі і перемішували суміш протягом 3,5 год. до завершення реакції. Чорну завись потім фільтрували через подушку із целіту та промивали за допомогою ЕОАс. Потім концентрували фільтрат з одержанням (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-11",12'-диметил-7-(2- метилпропокси)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду (200 мг, 0,26 ммоль, вихід 10095). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 773,2 (МАН).

Стадія 3: (15,3'К,6'К,/5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-7-(2-метилпропокси)-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 5, стадії 3. М5 (ЕбБІ,

Зо позитивний іон) маса/заряд 683,3 (МН).

Стадія 4: (15,3'К,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-7-(2-метилпропокси)-7-((4-(3- оксетаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 8. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 809,2 (МАН).

Приклади 362 і 363 (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-12'-((25)-2-гідроксипропіл)-7"-метокси-11'-метил-7"- ((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид і (15,3'К,б'К,К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-12-((2Н8)-2-гідроксипропіл)-7-метокси- 11"-метил-7-((ЗанВ)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

он-13",13'-діоксид и ; яку | Є у пана Сто ту а, КЛ о к ТД с я

ГУ ще А. 5 сек У т З вк НН їж й но тин о А обо він щи лк во пе СХ Сесг му му кени ль з У щу

Приклад 360 Приклад 362 Приклад 365 або або приклад 363 приклад 362 (15,38,6'8,7В,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11'-метил-7-((ЗавВ)-октагідро-2Н-піридої|1,2- а|піразин-2-ілметил)-1313'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроїІнафталін-1,227- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-127- іл)ацетальдегід (приклад 360) (32 мг, 0,040 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2,0 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали краплинами бромід метилмагнію (3,4 М в 2-МетТнНЕ, 0,12 мл, 0,40 ммоль) і перемішували протягом 45 хв. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (15 мл) й екстрагували суміш за допомогою ЕОАс (2 х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 20 мл), а потім висушували над сульфатом натрію. Потім суміш очищали за допомогою препаративної ЗСЕ-хроматографії (4ЕВ5А, колонка 250 мм х 21 мм, РІПепотепех, Торренс, Каліфорнія; 28 г/хвилина МеоН (420 мМ МНз) - 42 г/хвилина СО» на Тпаг 200 5ЕС; тиск на виході - 100 бар; температура - 40"С; довжина хвилі - 220 нм; застосовували об'єм введеного 28 мг/3 мл (9,3 мг/мл) розчину зразка в Меон (3 мл), що становить 1,1їмл, з одержанням (15,36, "Р в'Е,115,12'К)-6-хлор-12-((25)-2- гідроксипропіл)-7-метокси-11'"-метил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду або (15, ,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-12-(28)-2-гідроксипропіл)-7"- метокси-11"-метил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (приклад 362, ізомер, елюйований першим, їв - 3,19 хвилини в аналітичному

ЗЕС; 4ЕВБА; 4095 МеонН (420 мМ МНз в СО») з »99,595 ає) (6,2 мг, 7,7 мкмоль, вихід 1995). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 809,4 (М.Н). І з одержанням (15,3'К,6'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6- хлор-12-((25)-2-гідроксипропіл)-7-метокси-11"-метил-7-((Зав)-октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин- 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду або (15, ,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-12-(28)-2-гідроксипропіл)-7"- метокси-11"-метил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (приклад 363, ізомер, елюйований другим, ів - 6,49 хвилини в аналітичному

ЗЕС; 4АЕВБА; 4095 МеонН (4-20 мМ МНЗз в СО») з »99,595 де) (13 мг, 0,016 ммоль, вихід 3995). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 809,4 (М.Н).

Приклади 364 і 366 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-метокси-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,16'Н-спіро(нафталін-1,23'- (2ЦЧокса(27тіа/1,15|діазапентациклої|15.7.2.1-12,15--.0--3,6--.0--20,25--гептакоза|8,17,19,25|гтетра єн|-16-он-2727-діоксид і (15,3'К,6'К,5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-12-(2-хлоретил)-7-((Зав)- гексагідропіразиної|2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-метокси-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид рання ке ау ву ( сини Мина

Ка щ ча с щі ак 7 ЩЕ Д о ру у їх МА отит ам

ІН інн ой х І з те 7 у " СКУ Стадія |! р рук Стадія 2

ОСС б'ю

Приклад 346 "М: : а

Сл о Сл є сї шк в с

Во ль о зе ло- 0 а їх до

Приклад 364 Приклад 366

Стадія 1: 2-(15,5'8,6 8,75, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразино|2, 1-

СІ ,4оксазин-8(1Н)-ілметил)-7-метокси-11'"-метил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-127- іл)етилметансульфонат (1553'8,6'Н,75,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-((Зав)-гексагідропіразино|2,1-с|/1,оксазин-8(1 Н)- ілметил)-12'-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11'"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313'-діоксид (приклад 346) (15 мг, 0,018 ммоль) розчиняли в ОСМ (1,0 мл) та додавали основу Хуніга (0,011 мл, 0,064 ммоль) і мезилхлорид (3,7 мкл, 0,048 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. майже до завершення реакції. Суміш потім розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл) і води (15 мл). Шари розділяли й органічний шар висушували над сульфатом натрію. Фільтрат концентрували до сухого стану під вакуумом з одержанням 2- (15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-((Зав5)-гексагідропіразино|2,1-с|П1,Аоксазин-8(1Н)- ілметил)-7-метокси-11'"-метил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-12- іл)етилметансульфонату (16 мг, 0,018 ммоль, вихід 10095), який застосовували безпосередньо в наступній реакції. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 875,3 (МАН) ».

Стадія 2: (153,6, 5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,оксазин- 8(1Н)-ілметил)-7-метокси-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,16'Н-спіроІнафталін-1,23'- (2ЦЧокса(27тіа/1,15|діазапентациклої|15.7.2.1-12,15--.0--3,6--.0--20,25--гептакоза|8,17,19,25|гтетра єн|-16-он-2727-діоксид і (15,3'К,6'К,5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-12-(2-хлоретил)-7-((Зав)- гексагідропіразиної|2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-метокси-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид 2-(15,38,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,4оксазин-8(1 Н)- ілметил)-7-метокси-11'"-метил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-12- іл)/'етилметансульфонат (16 мг, 0,018 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1,0 мл) та додавали дифтортрифенілсилікат тетрабутиламонію (59 мг, 0,11 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали за 75"С до завершення реакції. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та потім розбавляли за допомогою Е(ОАс (25 мл) і води (20 мл). Шари розділяли й органічний шар знову промивали водою (1 х 20 мл) та сольовим розчином (1 х 20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 095 до 10095 (10956 2 М аміак у МеоОНУОСсСМ) з одержанням двох продуктів, (15,3'К,6'К,5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-((Зав)- гексагідропіразиної|2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-метокси-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,16'Н- спіроЇнафталін-1,23'- (2ЦЧокса(27тіа/1,15|діазапентациклої|15.7.2.1-12,15--.0--3,6--.0--20,25--гептакоза|8,17,19,25|гтетра єнІ-16-он-2727-діоксиду (приклад 364) (4,9 мг, 6,3 мкмоль, вихід 3495), М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 779,3 (МН), ії (15,3'8,6'Н,5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-12-(2-хлоретил)-7-((Зав)- гексагідропіразиної|2,1-с|/1 4|оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-метокси-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксиду (приклад 366) (3,5 мг, 4,29 мкмоль, вихід 2395), Ме (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 815,3 (МАН).

Приклади 358, 359 і 367 (1553868, В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-12'-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11"-метил-7-((ЗаВ)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксид (приклад 358), і (15,3'К,6'К,7К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"-метил-12/- (2-((2-метил-2-пропаніл)(дифеніл)силіл)окси)етил)-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|/1,2-а|піразин-2- ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (приклад 359), і (15, К,8'Е,115,12'К)-6-хлор-12'-(2- (диметиламіно)етил)-7-метокси-11'"-метил-7-(Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (приклад 367)

ій / Й 4 іч К іх к о ж шо ж ше ан ж -лоотвот вма. хо Стадія ГрРМВ. 550 Стадія 2 вм. ко Сталія З 0008 о нь мо му наєту

РМВ РМВ РМВ он ва. сі Н т х Н ,

У Ки о хх й ій й ви тон З й 7 Ів ТД с. я У нак 5 ут отв ГУ й і барій - « 6;6тИЬЙЙ;ЙЙЙЦ- -523ю пін -лх ри «ЗО ----к ул М п АК -5-0

Стадія З дане Сталія5 ЄМ т ть й СА мая ви в

І о сі шк сі роя ук р те У ОТВрР5 У ри б ; - и ОТВор5

Стадія 6 СХ в, Мо Стадія7 ;, 7 й у Стадія 8

Ко -0 ле ки М -и ав

І м М шуй СМ м шк Лк т ра: сі В і: - Н Х х чн - сі зик

ГУ с отут отв КА 2 г і тут отвове рути сн ро рон ан да ди акт: КННИ НН

У / І но Сталія9 г У я но Стадія 10

Ки с МК диня

Приклад 359 ню и рак ШЕ | м !

К. ринья р С риькя КА сі че сі а ї У

НА дит Є 0 дн ре АТМ о тв ВкО Стадія || ія Фа сли чн ВЕ Стадія 12

Обоє ОСоле -Щж й ли М-(у й

Приклад 2358 р ще

Ся реч а, Лк й ие пу Мо ВО й з Ох І. Я

Су

Приклад 367

Стадія 1: (38,45)-1-ГІДРОКСИ-М,М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-4-МЕТИЛ-6-ГЕПТЕН-З-

СУЛЬФОНАМІД

До розчину (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонаміду (2,8 г, 6,9 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали краплинами н-бутиллітій (2,5 М у гексанах, 3,1 мл, 7,68 ммоль) за -78"С. Суміш перемішували за -78"С протягом 5 хв. і потім додавали етиленоксид (25 М в ТНЕ, 5,бмл, 14 ммоль). Забезпечували нагрівання суміші до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс (2Х). Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Ма5Оз) і фільтрували. Фільтрат концентрували й одержаний залишок піддавали хроматографії (силікагель, ЕОАс/гексан від 2095 до 6095) з одержанням суміші діастереомерів вказаної в заголовку сполуки. Потім суміш очищали за допомогою препаративної ЗСЕ-хроматографії (колонка СпПігаїРак ІС-Н 250 мм х 30 мм, РПпепотепех,

Торренс, Каліфорнія; 35 г/хвилина Меон - 105 г/хвилина СО» на Тпаг 200 ЕС; тиск на виході - 100 бар; температура - 22"С; довжина хвилі - 215 нм; застосовували об'єм введеного 25000 мг/50 мл (500 мг/мл) розчину зразка в Меон (50 мл), що становив 1,0 мл, з одержанням (38,45)-1-гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-4-метил-б6-гептен-3-сульфонаміду як ізомеру, що більш повільно елююється, у вигляді жовтої рідини (І8-2,51 хвилини в аналітичному 5ЕС; колонка ІС-Н; 2595 МеонН в Со») зі 10095 ае. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-9Я2) б ррт 7,24 (ад, 9-8,61 Гу, 4Н), 6,90 (а, У-8,61 Гц, 4Н), 5,62 (аа, 9У-16,75, 10,20, 7,07, 7,07 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 5,05 (рга, У-7,83 Гц, 1Н), 4,39 (а, 915,26 Гу, 2Н), 4,23 (й, 9-15,26 Гу, 2Н), 3,83 (5, 6Н), 3,66-3,81 (т, 2Н), 3,00-3,16 (т, 1Н), 1,97-2,23 (т, ЗН), 1,79-1,96 (т, ЗН), 1,06 (й, У-6,85 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 470,2 (Ма-Ма)".

Стадія 2: (3Е,45)-М,М-біс(4-метоксибензил)-4-метил-1-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)-б-гептен-3-сульфонамід (3А8,45)-1-Гідрокси-М,М-біс(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамід (6,4 г, 14 ммоль) розчиняли в ОМЕ (34 мл). Додавали імідазол (1,7 г, 24 ммоль) і хлорид трет- бутилдифенілсилілу (6,3 мл, 24 ммоль) та суміш перемішували протягом 45 хв. Потім реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (150 мл) й екстрагували за допомогою ЕТОАс (1 х 300 мл). Шари розділяли й органічний шар промивали 1 н. розчином ГіСІ (1 х 100 мл), 1 н. розчином НСІ (1 х 100 мл) і сольовим розчином (1 х 100 мл), а потім висушували над сульфатом магнію. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, ЕОАсгептани від 595 до 10095) з одержанням (ЗК,45)-М,М-біс(4- метоксибензил)-4-метил-1-((2-метил-2-пропаніл)(дифеніл)силіл)окси)-6-гептен-3-сульфонаміду (9,70 г, 14,14 ммоль, вихід 9895). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 6 7,67 (аї, 9-1,5, 7,3 Гц, 4Н), 7,47-7,35 (т, 6Н), 7,16 (а, 9-8,68 Гц, 4Н), 6,79-6,78 (т, 1Н), 6,81 (а, 9У-8,6 Гц, ЗН), 5,56 (Ідй4, 9У-7,0, 10,1, 17,0 Гц, 1Н), 4,97 (ай, 9У-1,8, 10,0 Гу, 1Н), 4,91 (аа, 9У-1,6, 17,0 Гу, 1Н), 4,31-410 (т, 4Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,78 (5, 6Н), 3,77-3,72 (т, 1Н), 3,09 (ааа, 9У-1,6, 4,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,22-2,07 (т, 2Н), 1,98-1,79 (т, ЗН), 1,07 (5, 9Н), 1,02 (а, 9У-6,68 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 708,3 (М--Ма)».

Стадія З: (ЗК,45)-4-метил-1-((2-метил-2-пропаніл)(дифеніл)силіл)окси)-6-гептен-3- сульфонамід

У колбу місткістю 1000 мл, охолоджену до 0"С, додавали (3Е,45)-М,М-біс(4-метоксибензил)- 4-метил-1-((2-метил-2-пропаніл)(дифеніл)силіл)окси)-6-гептен-3-сульфонамід (9,4 г, 14 ммоль),

ОСМ (290 мл), анізол (7,5 мл, 69 ммоль) і потім трифтороцтову кислоту (49 мл). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі до завершення реакції.

Зо Реакційну суміш потім концентрували на роторному випарнику до об'єму «25 мл. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію,

ЕТКОАсігептани від 1095 до 5095) з одержанням /(ЗК,45)-4-метил-1-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)-6-гептен-3-сульфонаміду (2,7 г, 6,1 ммоль, вихід 4495). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 7,67 (ааа, 9У-1,5, 5,8, 7,2 Гц, 4Н), 7,49-7,37 (т, 6Н), 5,72 (аа, уУ-6,9, 10,1, 17,0 Гу, 1Н), 5,06--4,94 (т, 2Н), 4,41 (ріг 5, 2Н), 3,93-3,80 (т, 2Н), 3,23-3,16 (т, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 2,13-2,06 (т, 1Н), 2,05-2,01 (т, 1Н), 1,91 (аю, 9У-3,7, 7,1, 14,7 Гц, 2Н), 1,07 (5, 9Н), 1,02 (а, 9-7,0 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 468,2 (Мама).

Стадія 4: 0 (35)-6-хлор-5-((182Н8)-2-(15)-1-гідрокси-2-пропен-1-іл)уциклобутил)метил)-М- ((3А8,45)-4-метил-1-((2-метил-2-пропаніл)у(дифеніл)силіл)окси)-6-гептен-3-іл)усульфоніл)- 3,4,4,5-тетрагідро-2"Н-спіро|1,5-бензоксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксамід

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 1 (БК'-Н). М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 895,3 (МАН).

Стадія 5: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"-метил-12'-(2-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 1 (К'-Н). М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 867,3 (МАН).

Стадія 6: (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11"-метил-12-(2-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)етил)-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13',13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 1 (БК'-Н). М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 865,3 (МАН).

Стадія 7: (15,3'К,б'К,К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11'-метил-12'-(2- ((2-метил-2-пропаніл)(дифеніл)силіл)окси)етил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу З (К-Ме). М5 (ЕбБІ, бо позитивний іон) маса/заряд 911,4 (МаН)».

Стадія 8: (15,3'К,6'К,К,8'ЄЕ,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"-метил-12'-(2-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)етил)-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу З (7 - Ме). М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 909,3 (МАН).

Стадія 9: (15,3'К,6'К,К,8'ЄЕ,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"-метил-12'-(2-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)етил)-7"-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (приклад 359)

Реакцію проводили згідно з процедурою для загального способу 8. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 1033,3 (МАН).

Стадія 10: (15,3'К,6'К,К,в'Є,115,12'К)-6-хлор-12'-(2-гідроксиетил)-7"-метокси-11'"-метил-7"- ((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (приклад 358) (155386 8,7 В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-7-метокси-11'-метил-12'-(2-((2-метил-2- пропаніл)ухдифеніл)силіл)окси)етил)-7"-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (приклад 359) (38 мг, 0,037 ммоль) розчиняли в ТНЕ (1,0 мл). Потім додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М в ТНЕ, 1,1 мл, 1,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. до завершення реакції. Реакційну суміш потім розбавляли за допомогою ОСМ і потім завантажували безпосередньо в колонку з очищенням шляхом хроматографії середнього тиску (діоксид кремнію, від 095 до 10095 (утримання) (1095 2 М аміаку в МЕОН:ОСМ)ООСМ) з одержанням продукту, який був забруднений фторидом тетрабутиламонію. Дану речовину потім розбавляли водою (50 мл) й ЕІОАсС (20 мл). Потім шари розділяли й органічний шар потім знову промивали водою (1 х 50 мл) з видаленням залишку фториду тетрабутиламонію. Органічний

Зо шар потім екстрагували сольовим розчином (1 х 15 мл) і висушували над сульфатом натрію.

Завись фільтрували та фільтрат концентрували з одержанням (15,3'К,6'К,/К,8'Є,115,12'К)-6- хлор-12'-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11'"-метил-7-((Зан)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-1313-діоксиду (приклад 358) (150 мг, 0,18 ммоль, вихід 6195). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 795,3 (МАН).

Стадія 11: 2-(15,3'8,6В8,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11'"-метил-7-((ЗавВ)-октагідро- 2Н-піридо|/1,2-а|піразин-2-ілметил)-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-12- іл)етилметансульфонат (1553868, В,8'Е,11"5,12"8)-6-Хлор-12'-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11"-метил-7-((ЗаВ)- октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксид (приклад 358) (50 мг, 0,063 ммоль) розчиняли в ОСМ (3,0 мл) та додавали основу Хуніга (66 мкл, 0,38 ммоль) і мезилхлорид (21 мкл, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. до завершення реакції. Суміш потім розбавляли за допомогою

ОСМ (20 мл) і води (25 мл). Шари розділяли й органічний шар знову промивали водою (25 мл) і потім висушували над сульфатом натрію. Фільтрат концентрували до сухого стану під вакуумом з одержанням 2-(15,3'8,68,7В8,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11'"-метил-7-((ЗавВ)-октагідро- 2Н-піридо|/1,2-а|піразин-2-ілметил)-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-12- іл)/'етилметансульфонату (63 мг). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 873,3 (МАН).

Стадія 12: (15,36, К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-12'-(2-(диметиламіно)етил)-7-метокси-11'- метил-7-(Зав)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін- 1,22-(29|окса|13)гіа!1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|тетраєні- 15-он-13,13'-діоксид (приклад 367) 2-(15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11"-метил-7-((ЗаВ)-октагідро-2Н- піридо/1,2-а|піразин-2-ілметил)-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-12- 60 іл)/'етилметансульфонат (30 мг, 0,34 ммоль), диметиламін (2 М в ТНЕ, 0,17 мл, 0,34 ммоль),

карбонат калію (95 мг, 0,69 ммоль) і каталітичну кількість йодиду калію розчиняли в ацетонітрилі (1,0 мл) у флаконі та закупорювали герметичною кришкою. Потім реакційну суміш нагрівали до 65"С протягом 40 хв. до завершення реакції. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою рем і фільтрували через дрібну склоподібну фриту. Фільтрат потім концентрували та залишок потім очищали за допомогою препаративної ЗСЕ-хроматографії (колонка Кготабвії Суапо 250 мм х 21 мм; 17,5 г/хвилина МеонН (420 мм аміаку)к52,5 г/хвилина СО» на Тпаг 200 5ЕС; тиск на виході - 100 бар; температура - 22"С; довжина хвилі - 215 нм; застосовували об'єм введеного 31 мг/4 мл (7,8 мг/мл) розчину зразка в Меон (4 мл), що становив 1,0 мл, з одержанням (1553'К,6'К,И К.8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-12-(2-(диметиламіно)етил)-7-метокси-11'- метил-7-(Зав)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 15он-1313'-діоксиду (приклад 367) (4,7 мг, 5,7 ммоль, вихід 1795), як сполуки з піком, що відповідає більш повільному елююванню (ів - 2,90 хвилини в аналітичному 5ЕС; колонка

КготабіїЇ Суапо; 2590 МеонН в СО»), з чистотою 97,895. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 822,3 (МАН).

Приклади 399 і 400 (155386 В,7В,9а"5,115,12'8)-6-Хлор-11",12'-диметил-3,4,6",7",9", да"-гексагідро- 1"НаН,15Н-диспіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|1,4оксазин|-15'-он-13,13-діоксид і (15,3'К,6'К,7/5,9а"5,115,12'К)-6-хлор- 1112'-диметил-3,4,6",7",9",За"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|/1,4оксазині|-15'-он-13",13'-діоксид роді о.

С «Кон СА он -9 . я й он

С Ма й ра он с Жоу с, а да

С в о в Н ку о Як ту і А шк й ді |і: /52О пут У у КІ Х таеДи У й ї й 820 1 кити тм о Стадія І Му. мули і си мо чу т н « Х т Й Н х Х т ті Н дня шо Мо ро -У бал о- о. ! З ин сич ет ж сі аа с, МД ан д о ї йеК ле о но и о ни ОБ

Стадія? у «с пи Мо ме зи о -ш и МАХ диня

Приклад 399 Приклад 400 аю або

Б приклад 400 приклад 399

Стадія 1: (1553868, А,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((3А)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он-

Коо) 19',13'-діоксид і (15538, А, 5,115,12'8)-6-хлор-7"-гідрокси-7-((3А)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

У скляну ємність для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання завантажували (155386 В8,115,12'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22'- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-пентакоза|16,18,24)гриєн-7,2"7- оксиран(|-15'-он-13",13'-діоксид (0,300 г, 0,489 ммоль) і З(А)-гідроксиметилморфолін (0,650 г, 5,55 ммоль; Маїйнх 5сі., Елгін, Південна Кароліна). Додавали етанол (З мл) і триетиламін (1,8 мл, 12,9 ммоль), реакційну суміш герметизували в атмосфері аргону та нагрівали в мікрохвильовому реакторі Іпйайг за 907С протягом у цілому 27 год. Реакційну суміш нагрівали за 90"С під дією мікрохвильового випромінювання протягом ще 16 год. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової НРІ С (колонка адіїзоп; Сетіпі-МХ 10 мкм, С18, АХІА, 100 х 50 мм) з елююванням за допомогою 0,195 ТЕА-Н2гО:0,195 ТЕА СНІСМ (9:1--1:9). Фракції, які містили необхідний продукт, об'єднували та розділяли між буфером з рН 7 (ІМ КНРОМКН»РОЗ)БІАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма25Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням суміші (15,3'8,6'8,7В,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-7"-((ЗА)-3-(гідроксиметил)-4-морфолініл)метил)-11",12'--диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду і (15558, В, 5,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((З3А)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (177 мг, 5095) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.

Стадія 2: (15,3'8,68,7 ВА, За"5,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4,6",7",9" За"-гексагідро- 1"НаН/Т5Н-диспіроІнафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн-7,3"-

П,оксазиної3,4-сІ11,оксазин|-15'-он-1313-діоксид і (15,3'8,6'В,75,9а"5,11"5,12'8)-6-хлор- 1112'-диметил-3,4,6",7",9",За"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн-7,3"-

П1,4оксазиної3,4-с|(1,АЧоксазин(|-15'-он-13",13'-діоксид

До суміші (15,3'8,6'Н,А,115,128)-6-хлор-7-гідрокси-7-((3В)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду і (15558, В, 5,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((З3А)-3-(гідроксиметил)-4- морфолініл)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІінафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-|пентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 1313'-діоксиду (0,136бг, 0,186 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) кімнатної температури додавали гідрид натрію, 6095 дисперсію у мінеральному маслі (0,050 г, 1,250 ммоль), і реакційну

Зо суміш перемішували протягом З0 хв. До реакційної суміші додавали п-толуолсульфоновий ангідрид (0,250 г, 0,766 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 5,5 год. До реакційної суміші додавали гідрид натрію, 609о дисперсію у мінеральному маслі (0,050 г, 1,250 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали п- толуолсульфоновий ангідрид (0,180 г) ії реакційну суміш перемішували протягом 24 год. До реакційної суміші додавали гідрид натрію, 6095 дисперсію у мінеральному маслі (0,050 г, 1,25 ммоль), і реакційну суміш перемішували ще протягом 24 год. Реакційну суміш гасили буфером з рН 7 (1 М КЯЕНРОДМКН:гРО») і водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх).

Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і фільтрат очищали за допомогою обернено-фазової НРІС (сіївоп; Сетіпі-МХ 10 мкм, С18, АХІА, колонка 100 х 50 мм) з елююванням за допомогою 0,195 ТЕА-Н2гО:0,195 ТРА СНазСМ (9:1--1:9). Фракції, які містили необхідний продукт, об'єднували та розділяли між буфером з рН 7 (1 М К"НнНРОМ/КНгРО)/ЕОАс.

Водний шар екстрагували за допомогою ЕТАс (Зх) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О4 і фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 118 мг (8995) білої твердої речовини. Матеріал очищали за допомогою ахіральної 5ЕС-хроматографії з одержанням (15,3'К,6'К,"К,За"5,115,12'К)-6-хлор- 1112'-диметил-3,4,6",7",9",За"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Доксазиної3,4-с|/1,4оксазин|-15'-он-1313-діоксиду або (15,3'К,6'К,75,9а"5,115,12'К)-6- хлор-11"12'-диметил-3,4,6",7",9",да"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|/1,4оксазин|-15'-он-13,13'-діоксиду (10 мг, 895, пік першої елюйованої сполуки) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Маса/заряд (ЕІ, позитивний іон) 712,7 (Ма1)7. Сполуку, елюйовану другою, виділяли як (15,3'К,6'К,7"В,Зда"5,115,12'8)-6-хлор-1112- диметил-3,4,6",7",9" Зда"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-сІ/1,Чоксазині|-15'-он-13",13'-діоксид або (15,3'К,б'К,75,9а"5,115,12'К)-6-хлор- 1112'-диметил-3,4,6",7",9",За"-гексагідро-1"Н.2Н,15'Н-диспіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Тгриєн-7,3"-

П,Яоксазиної3,4-с|1,4оксазин|-15'-он-13,13'-діоксид (12 мг, 9905, пік сполуки, елюйованої 60 другою) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 712,6

(Ма1ух.

Приклад 405 (155386 8,7 5,105,115)-6-Хлор-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,оксазин-8(1Н)- ілметил)-7-гідрокси-10',11"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Кт Ст о АК Му, о Му, 5 юн х юн сі : чі с--т с «У - Д : Ех Д чл 97 о ГУ ОМ о ду -ВЕ ес ЩІ -Ви со Сбюге вд -фо дян ще У

Приклад 405

У флакон завантажували (1553'8,6'8,75,8'Е,10'5,115)-6-хлор-7-((Зав)- гексагідропіразиної(2,1-сІ(11 оксазин-8(1 Н)-ілметил)-7"-гідрокси-10',11"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313'-діоксид (0,012 г, 0,016 ммоль) і оксид платини(ІМ) (0,4 мг, 1,6 мкмоль). Додавали етанол (2 мл) і метанол (0,3 мл). Реакційну суміш продували азотом протягом 5 хв., потім три рази вакуумували/заповнювали воднем. Реакційну суміш перемішували під тиском водню, що становив 20 рзі, за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш продували азотом.

Додавали метанол (5 мл) і ОСМ (5 мл). Реакційну суміш продували азотом, потім три рази вакуумували/заповнювали воднем. Реакційну суміш перемішували під тиском водню, що становив 20 рзі, за кімнатної температури протягом 24 год. Реакційну суміш продували азотом і фільтрували через целіт, ополіскуючи етилацетатом. Фільтрат концентрували за зниженого тиску й очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від бо до 1095 МеОН в ОСМ з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,007 г, 9 мкмоль, вихід 58905). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 755,2 (МН).

Приклад 466 (1553868, В,115,128)-6-ХЛОР-1112-ДИМЕТИЛ-4"(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)-3,4-ДИГІДРО- 2НлОН-ДИСПІРО|НАФТАЛІН-1,22-

Іг2ЧОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-АПЕНТАКОЗА|16,18,241ТРИЄН- 7.27-П 4|ІОКСАЗИНАНІ-15-ОН-13,13-ДІОКСИД Ї (15,3'К,6'К,75,11'5,12'8)-6-ХЛОР-11"12-

Зо ДИМЕТИЛ-4"(МЕТИЛСУЛЬФОНІЛ)-3,4-ДИГІДРО-2Н.15'Н-ДИСПІРО|НАФТАЛІН-1 227-

Іг2ЧОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0-3,65.0-19,24-АПЕНТАКОЗА|16,18,241ТРИЄН- 7.27-П 4|ІОКСАЗИНАНІ-15-ОН-13,13-ДІОКСИД

М ям яти

Дон, С. шо с, й сі м с, ч Що

У м о и т У Х о с і ГУ не "НИЙ шо /я сте мВ ше М. с я ду А-М ракия

Приклад 452 Приклад 466 Приклад 466

До перемішуваного розчину (1553868, В,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-((2- гідроксиетил)аміно)метил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 1313-діоксиду і (15,3'8,6'8,75,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-7-(((2-гідроксиетил)аміно)метил)- 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (приклад 452) (34 мг, 0,043 ммоль) в ТНЕ (1,5 мл) у ємності для проведення реакції під дією мікрохвильового випромінювання додавали за кімнатної температури діізопропілетиламін (0,075 мл, 0,431 ммоль) в атмосфері аргону з наступним додаванням метансульфонового ангідриду (37,6 мг, 0,216 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв., протягом цього часу колір суміші змінювався від безбарвного до світло-зеленувато-жовтого. Ємність закривали і піддавали реакції під дією мікрохвильового випромінювання(З год. за 7090). Потім додавали 4-(диметиламіно)піридин (15,81 мг, 0,129 ммоль) з наступним додаванням більшої кількості метансульфонового ангідриду (18 мг, 0,11 ммоль). Ємність закупорювали й знову піддавали дії мікрохвильового випромінювання (4 год. за 702С). Леткі речовини видаляли та концентрат розчиняли в ОМ5О й очищали за допомогою препаративної обернено-фазової НРІ С (колонка Сетіпі"м Ргер С18 5 мкм; Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 3095 до 9595 Мескм у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 25 хв. спосіб) з одержанням після ліофілізації 4,0 мг (155386 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-11"12"-диметил-4"-(метилсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,2гриєн-72"7-

П,оксазинані|-15'-он-13,13-діоксиду «і (15,3'К,6'Н,75,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил-4"- (метилсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,2гриєн-72"7-

П,оксазинані|-15'-он-13",13'-діоксиду у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 734,2 (М.-1)х.

Приклади 499 і 500

МЕТИЛ-3-(9ЗАН)-8-((15,'Н,6В,В,11"5,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11",12'-ДИМЕТИЛ- 1313-ДІОКСИДО-15-ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|ЇНАФТАЛІН-1,227-

І2ДОКСАЦ1ЗІТІАГТ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ14.7 .2.0--3,6--.0--19,244АПЕНТАКОЗА!|16,18,241ТРИЄНІ -7--ЛУМЕТИЛІОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУПРОПАНОАТ, І МЕТИЛ-3-(9АВ)- 8-((15,3',6 А, 5,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

ОКСО-3,А-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІЇПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТ, І МЕТИЛ-3-(9А5)- 8-((15,3',6В,7В,115,128)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12--ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

Зо ОКСО-3,А-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІЇПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТ, І МЕТИЛ-3-(9А5)- 8-((15,3',6 А, 5,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

ОКСО-3,А-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-ІЛУМЕТИЛІОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУПРОПАНОАТ (ПРИКЛАД 499), (15,3'8,6'В,7В8,11"5,12'8)-7-((9АВ)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОЇ1,2-А|ЇПІРАЗИН-2-

ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"и12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н.15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН- 1,22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,24|ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,36, В8,115,12'8)-7-((9А5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОЇ!1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,А-ДИГІДРО- 2НлЛУН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ПЛОКСАПЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0-3,6-.0-19,24-4ПЕНТАКОЗА!|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,3Б,6'Е,75,1175,12'8)-7-(9АВ)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОЇ!1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,А-ДИГІДРО- 2НлЛУН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

І2ДОКСАЦ1ЗІТІАГТ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ14.7.2.0--3,6--.0--19,244А4ІПЕНТАКОЗА!|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,3'Б,6Б,75,115,12'8)-7-((9А5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОЇ!1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,А-ДИГІДРО- 2НлЛУН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22-

ІгФЧОКСАЦ1ЗІ1ТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-13",13-ДІОКСИД (ПРИКЛАД 500)

г

НМ М он у апоКьнни шин «М - в до пос 7 и плани о т

Приклад 479 г Я ше

Ше о ра чи гуоН : 5 он (о) ра рн (9) и ра

СІ ' |. с й і. і; У -к 9 бУугтет

Ус Мол, А ко паці Мох ДЦ до воввга ше е хх -а МУ роя -( -оя і і г Я ше

Ме. и М.М. ра, її лОон ІН ДЛ сен о с т З А

ГУ М от у г ет - --М ІН ев) х-- р ср що ша / в "щх у Й : "ма

КА в: 9 С ув но є) -о і і як ше шк ше

Ме. сим ра чи

ВІ он ШИ 5,оН о с - п. й ча х ' !

ГУ - 9 7, г - о и сну Н - для - НІ -0 а прут у д зе сК

Хо Ще Ме й А щ о 4 і

СЯ ше

Ме. ра чи дян Мен,

Її : ОН ї Ден о с я Ку ме ' х Н

ГУ с ого У ви ре терте ут шу о «о ке о" шо ен 7 шт

Приклад 499 Приклад 500

До перемішуваного розчину (15,3'Н,6'Я,7В8,11'5,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7"- ((Зан)-октагідро-2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22/- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,15-діоксиду, (15,3'Н,6'Я,7В,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-((Зав5)-октагідро- 2Н-піразино|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,15-діоксиду, (15,3'Н,6'Н,75,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12-диметил-7-((ЗавВ)-октагідро- 2Н-піразино|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,15-діоксиду, (15,3'8,6'8,75,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-((За5)-октагідро-

2Н-піразино|1,2-а|піразин-2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (приклад 479) (0,15 г, 0,199 ммоль) і діізопропілетиламіну (1,5 мл, 8,62 ммоль) в

ОСМ (10 мл) додавали однією порцією за кімнатної температури н-гідроксисукцинімідний естер акрилової кислоти (0,303г, 1,789 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. До реакційної суміші додавали МеоНн (8 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв., перш ніж концентрувати іп масио. Неочищений залишок безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій хроматографії в системі СотбіРіазпй на колонці ІЗБСО сої 12 г з елююванням за допомогою Меон/ОСМ від 195 до 2095 з одержанням

ЗО мг продукту у вигляді неочищеної суміші, яку піддавали препаративній обернено-фазовій

НРІС (колонка Сетіпіїм Ргер С18 10 мкм; Рпепотепех, Торренс, Каліфорнія; градієнтне елюювання від 2095 до 9095 МесмМ у воді, де обидва розчинники містять 0,195 ТЕА, 15 хв. градієнт у 24 хв. способі) з одержанням після ліофілізації 18,5 мг МЕТИЛ-3-(9ЗАВ)-8- (153,6, В,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-ОКСО- 3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТУ, І МЕТИЛ-3-(9АВ)- 8-((15,3',6 А, 5,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1, ,22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТУ, І МЕТИЛ-3-(9А5)- 8-((15,3',6В,7В,115,128)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12--ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗА!|16,18,24|ТРИЄНІ -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТУ, І МЕТИЛ-3-(9А5)- 8-((15,3',6 А, 5,115512'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-13',13-ДІОКСИДО-15-

ОКСО-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І20ЧДОКСАГПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0-3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,241ТРИЄНІ

Зо -7-«ЛУМЕТИЛІОЮКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУПРОПАНОАТУ (ПРИКЛАД 499) у вигляді суміші епімерів зі співвідношенням приблизно 1:1:1:1. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 841,0 (Мя1). Крім того, виділяли (15,3'8,6'8,7В,11"5,12'8)-7-((9ЗАВ)-8-

АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-ПІРАЗИНОГЦ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛІУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ- 11712'--ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,24|ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,36, В,115,12'8)-7-((9А5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлОН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1 22-

І2ЧОКСАЦЗІПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0-3,6-5.0-19,24--/ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,24|ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,3Б,6'Е,75,1175,12'8)-7-(9АВ)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОГ1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлОН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1 22-

І20ЧДОКСАГПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗА|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-1313-ДІОКСИД, 1 0 (15,3'Б,6Б,75,115,12'8)-7-((9А5)-8-АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНО1І1,2-АІПІРАЗИН-2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлОН-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1 22-

ІгФОКСАГПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ|16,18,241ТРИЄНІ -15-ОН-13,13-ДІОКСИД (ПРИКЛАД 500) у вигляді білої твердої речовини, що являла собою суміш епімерів у співвідношенні 1:1:1:1. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 808,8 (М'-1) 7.

Приклад 507 (1555868, 5,115512'8)-7-(Амінометил)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 1313-діоксид або (15,3'К,68,75,11"5,12'8)-7-(амінометил)-6б-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Ман, ДН ль с, : сі тд

У Дн Аля шкали а но « Х но

КАХ для мч -акя

Приклад 506

Нам, ОН НОМ... Он сі чн сі о» у і - Лк у Кт Ху вч Крут хи в, й МУ ) ще. й

Приклад 507 (1555868, 5,1155128)-7-(Азидометил)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6.0-19,24|пентакоза|(16,18,24Ігриєн|-15'-он- 1313-діоксид або (15,3'8,6'8,7А,11"5,12"8)-7-(азидометил)-6б-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-

З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6.0-19,24|пентакоза|(16,18,24Ігриєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (приклад 506) (36,0 мг, 0,055 ммоль) розчиняли в етилацетаті (5,0 мл) та додавали оксид платини(ІМ) (2,49 мг, 11,0 мкмоль). Реакційну ємність заповнювали воднем до рі та енергійно перемішували протягом 2,5 год. Додавали Меон (1,5 мл), реакційну ємність знову заповнювали воднем (15 рзі) і перемішували суміш протягом ночі. Завись фільтрували й осад промивали за допомогою ЮМ5О із забезпеченням того, щоб на каталізаторі зовсім не залишилося продукту. Фільтрат концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою 15 обернено-фазової препаративної НРІ С із застосуванням колонки Рпепотепех Септіпі, 10 мкм,

С18, 100 А, 150 х 30 мм, 0,196 ТЕА в СНзСМ/Н2О, градієнт від 2095 до 8595 за 30 хв., з одержанням (15. ЗК, 5,115,12'К)-7-(амінометил)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13",13'-діоксиду або (15,3'К,6'К,75,115,12'К)-7-(амінометил)-6б-хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4--іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (32 мг, 0,037 ммоль, вихід 6895) у вигляді солі ди-ТЕА. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 630,2 (МАН).

Приклади 517 і 518 (155386 8,7 В,115,12'8)-7-Етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с)/1 оксазин-8(1 Н)- ілметил)-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 13",13'-діоксид і (153,6, К,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-

Зо сІ1,оксазин-8(1 Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(29|окса|13)гіа!1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24|гриєн|-15"- он-13",13'-діоксид деле й ях

СМ ко рак; ШЕ и м /

Си Си Су о А дя- АФ ША ловиш алое ловьа п-щ М ст ;/52 -- пуд ЧІ я х пу б-Мо АД одхо

І; роз М и Х ш- кю см В у; /й п ва

СОС щі; щі;

Приклад 517 Приклад 518

У реакційну ємність завантажували оксид платини(ІМ) (18,6 мг, 0,082 ммоль), потім поміщали в Віоїаде Епаєамог та суміш обробляли розчином (15,3'Н,6'В,7А,8'Е,11"5,12'8)-6-

хлор-7"-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної(2,1-с|/1,оксазин-8(1Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)- 11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (128 мг) в ЕІЮАс (З мл). Ємність продували Аг (З Х), потім тиск підвищували до 200 рзі за допомогою Нео та перемішували (250 об./хв.) за 807"С протягом 20 год. Ємність охолоджували до кімнатної температури та продували за допомогою Аг (ЗХ), потім суміш фільтрували через подушку із целіту, яку щедро ополіскували за допомогою ЕЮАс. Фільтрат концентрували іп масио і очищали за допомогою обернено-фазової препаративної НРІС (Зпітайд2и) на колонці Рпепотепех Гипа (5 мкм, С18, 110 А, Ахіа, 150 мм х21,2 мм) з елююванням за витрати 30 мл/хв. з лінійним градієнтом від 2595 до 10095 Месм (0,190 ТЕА) у воді (0,195 ТЕА) протягом 20 хв. Необхідні фракції виливали в 1095 Маг2СбОз й екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Моз» і концентрували іп масцо з одержанням (15,3'К,6'К,7,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7-((Зав)-гексагідропіразиної2,1- сІ1,оксазин-8(1 Н)-ілметил)-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(29|окса|13)гіа!1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24|гриєн|-15"- он-13,13-діоксиду (приклад 518) (32,8 мг, 0,040 ммоль, вихід 1395) у вигляді білої твердої речовини. МБ (Е5БІ, позитивний іон) маса/заряд 827,22 (МН). Крім того, (155386 8,7 В,115,12'8)-7-етокси-7-((За5)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,Цоксазин-8(1Н)-ілметил)- 12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (приклад 517) виділяли як сполуку з піком, що відповідає ранішому елююванню (12,9 мг, 0,016 ммоль, вихід 695), у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕБ5І, позитивний іон) маса/заряд 793,3 (МН).

Приклад 519 (1553'8,6'В,7В,115,12'8)-6-Хлор-7-етокси-12-(2-метоксиетил)-11'-метил-7-((З3А)-З-метил-4- (2-пропаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 15,13-діоксид ною ноу сі З я с, Ач в. атака: Ху 9 Стадія | ИЙ ор Стадія 2 че ся й ше о щ-о оо році хо ДМ дя НАДЯ

СУ сто ш- Ум оИи ршй ши о Стадія З п Я ши -вко ( 2 Її. но у й о

НВ -У ня К Мо жд ил «РО зо Приклад 519

Стадія 1: (15,38, 8,7 В,115512'8)-6-хлор-7-етокси-7-(гідроксиметил)-12-(2-метоксиетил)- 11"-метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

У реакційну ємність завантажували сульфідовану Рі на вугіллі (5 ваг. ю, 54,2 мг, 0,295 ммоль), потім її поміщали в Віоїаде Епдеамог та суміш обробляли розчином (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-етокси-7-(гідроксиметил)-12'-(2-метоксиетил)-11-метил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (одержаного за допомогою способів, аналогічних загальному способу 3,

стадіям 1-2, із застосуванням (15,3'К,б'К,8'ЄЕ,11"5,12'К)-6-хлор-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-

З,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду) (207 мг, 0,295 ммоль) в ЕІЮАс (3,25 мл). Ємність продували Аг (З Х), потім тиск підвищували до 200 рзі за допомогою Не та перемішували (250 об./хв.) за 807"С протягом 20 год. Ємність охолоджували до кімнатної температури та продували за допомогою Аг (З Х), потім суміш фільтрували через подушку із целіту, яку щедро ополіскували за допомогою ЕОАСс.

Фільтрат концентрували іп масо з одержанням (15,3'К,6б'К,К,115,12'"К)-6б-хлор-7-етокси-7- (гідроксиметил)-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Ігриєн|-15'-он- 13",13'-діоксиду (196 мг, 0,279 ммоль, вихід 9495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 703,3 (МАН).

Стадія 2: (15,3 'К,6'К,К,115,12'К)-6-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид

До охолодженого на льодяній бані розчину (15,3',6'К,7К,11"5,12'К)-6-хлор-7-етокси-7"- (гідроксиметил)-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-іпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (161 мг, 0,229 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали краплинами 0,3 М перйодинан

Десса-Мартіна в ОСМ (1,0 мл, 0,300 ммоль) протягом 2 хв. Через 1,5 год. І! С-М5 свідчила про приблизно 6095 перетворення, реакційну суміш протягом 1 хв. обробляли краплинами ще 0,9 мл 0,3 М перйодинану Десса-Мартіна в ОСМ. Через додаткові 2,5 год. ЇС-М5 свідчила про повне перетворення. Реакційну суміш обробляли за допомогою 5 мл насиченого розчину бісульфіту натрію та перемішували протягом 20 хв. Реакційну суміш виливали у воду (15 мл) й органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (1 х 5 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масо й адсорбували на пробку із силікагелю та піддавали хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеді-Зерб (соїй, 12 г) з елююванням за допомогою ЕТОАс ов огептанах від 095 до 2595 з одержанням

Ко) (155386 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7-етокси-12-(2-метоксиетил)-11'"-метил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса| 13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24Їгриєні-7- карбальдегід-13,13-діоксиду (105 мг, 0,150 ммоль, вихід 65,495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 701,2 (МА-Н)».

Стадія 3: (15,3'К,6'К,К,115,12'К)-6-хлор-7-етокси-12-(2-метоксиетил)-11"-метил-7-(((ЗВ)-

З-метил-4-(2-пропаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 15,13-діоксид

У круглодонну колбу завантажували сіль ТРА і (К)-1-ізопропіл-2-метилпіперазину (68,2 мг, 0,285 ммоль) і (15,3'К,б'К, "7 К,11"5,12'"К)-6б-хлор-7-етокси-12'-(2-метоксиетил)-11'-метил-15'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24Ігриєн|-7- карбальдегід-13",13-діоксид (50 мг, 0,071 ммоль) у ЮОСЕ (2 мл) та М,М-дііззопропілетиламін (0,1 мл, 0,574 ммоль). Через 1,5 год. розчин обробляли триацетоксиборгідридом натрію (6 мг).

Через додаткові З год. реакційну суміш обробляли додатковою кількістю триацетоксиборгідриду натрію (7 мг). Через додаткові 16 год. реакційну суміш знову обробляли триацетоксиборгідридом натрію (6 мг). Реакцію контролювали за допомогою І С-М5 і порціями по 5-10 мг додавали триацетоксиборгідрид натрію, доки реакцію не вважали завершеною.

Через додаткові 24 год. реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСЕ (3 мл). Через 4 дні реакційну суміш обробляли оцтовою кислотою (12 мкл, 0,208 ммоль). Через додаткові 24 год. додавали додаткову кількість оцтової кислоти (18 мкл). Через додаткові 24 год. реакційну суміш обробляли додатковими 30 мг аміну. Через додаткові 96 год. реакційну суміш обробляли більшими порціями триацетоксиборгідриду натрію, щоб довести реакцію до утворення необхідного продукту або спирту, одержуваного в результаті відновлення альдегіду. Коли І С-

М5 свідчила про відсутність подальшого протікання реакції, реакційну суміш гасили водою та водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (2 х 10 мл). Об'єднані ОСМ-шари концентрували іп масо, й адсорбували на пробку із силікагелю, й піддавали хроматографії на попередньо заповненій силікагелем колонці Кеді-зере (сода, 12 г) з елююванням за допомогою ЕОАсС:ЕЮН (371) в гептанах від 095 до 8095 з одержанням (15,3'К,б'К,7,11"5,12'"К)-6-хлор-7-етокси-12'-(2- бо метоксиетил)-11'"-метил-7-((З3НА)-3-метил-4-(2-пропаніл)-1-піперазиніл)метил)-3,4-дигідро-

2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Ііпентакоза|16,18,24Їгриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (24,2 мг, 0,029 ммоль, вихід 41,095) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 827,4 (МАН).

У таблиці 1 перераховані сполуки, одержані за допомогою загальних способів, викладених у даному описі.

Таблиця 1

Приклади, одержані за допомогою загальних способів

Номер З . Дані є, . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,115,125) -6-Хлор-7-((Зав)- а дл гексагідропіразино и (2,1-с111,4оксазин-8(1Н)-

Доу С ілметил)-7-метокси-12'-(2- " Меї а ро метоксиетил)-11'-метил-3,4- 22 5,12 АХ. дигідро-2Н.15'Н- 812,4 ли уе спіро(нафталін-1,22"- о. М мн А УА я (2О)окса| 1 3Ігіа(1,14,251 (Рпаптабіоск) триазатетрацикло/|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- а АЛ для метоксиетил)-11"-метил-7-

В Ло Качое ((4-(З-оксетаніл)-1- я рок й Со піперазиніл)метил)-3,4-

Ме! о, дигідро-2Н,15'Н- 23 5.12 7 АХ спіроЇнафталін-1,22- 812,2 6- Жн у (2ФІокса|1 ЗІгіа(1,14,25)

М-7 ЯМ о триазатетрацикло/|14.7.2.0-- (Авіа Тесі) 3,6-.0-19,24-|пентакоза!|8, 16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- а А дих метоксиетил)-11"-метил-7- у Ач ((4-(1-метилетил)-1-

Ав й піперазиніл)метил)-3,4-

Ж дигідро-2Н,15'Н- 24 Ме! 5,12 |в Ам спіро(нафталін-1,22-- 798,2 ту (2ФІокса|1 ЗІгіа(1,14,25) мує ши 36-0-19 24 пентакоза(в, (Сотрі-Віоскз) 16,18,24Ітетраєні|-15-он- 13,13'-діоксид

Др нн (В г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128)

Її, -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- а АЛ для метоксиетил)-7-((4-(2- ода 4 метокси-1-

Як Ду (метоксиметил)етил)-1-

Со о піперазиніл)метил)-11'-

Меї 5,12 | А метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- | 858,4

АХ спіроІнафталін-1,22- о т- ! реа (2Ф|окса|1 3Ігіа(1,14,25) в; ша триазатетрацикло!|14.7.2.0-- / 3,65.0--19,24--Іпентакозаї|8, (ЕСН агоуир) 16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128)

Її, -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- а Доля метоксиетил)-11'-метил-7"- де ч.л Хо ((4-((5-метил-1,2,4- я род - оксадіазол-З-іл)метил)-1- ? р піперазиніл)метил)-3,4- 26 Ме! 5,12 а А дигідро-2Н,15'Н- 852,4 ешнае спіро(нафталін-1,22"-

М Кн не (2Ф|окса|1 3Ігіа(1,14,25) дон триазатетрацикло!|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24--Іпентакозаї!8, (Епапіте) 16,18,24Ігетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- а - метокси-1,1-диметилетил)-

АЛ 5 1-піперазиніл)метил)-12'-(2- у ре о метоксиетил)-11"-метил-3,4- че тво дигідро-2Н,15'Н- 21 Ме! 512 | а Ав спіро(нафталін-1,22"- ва2,4 не не Ї бо (2Ф|окса|1 3Ігіа(1,14,25)

Р-к Я з 9 триазатетрацикло/|14.7.2.0-- ро; 3,6--.0--19,24--ІПпентакозаї!8, 16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид он -Ш- а до (15,3'В,6'В,75,8'Є,12"В)-6- 2 о Хлор-12'-етил-7-((Зав)- х у гексагідропіразино бо М (2,1-с11,Чоксазин-8(1Н)- ль, о. ілметил)-7-метокси-3,4-

Фе 1(В'-Н),) а дигідро-2Н,15'Н- 28 р Б, 8 Ал спіро(нафталін-1,22"- 167,2 ' ру (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141 зо діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! 3,6--.0--19,24--Ііпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Сн 15,13-діоксид

Рпаптабіоск

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу М.-1)- он з В о (15,3'8,6'Н8,75,8'Е,1278)-6- ' зр Хлор-12'-етил-7-метокси-7- хо ((ЗавВ)-октагідро-2Н-

СС піридо|1,2-а|піразин-2- дя 1(В'-Н), в 5 ілметил)-3,4-дигідро- 29 Нм" по Б 8 ' о 2Нл5Н-спіро(нафталін- 765,2 ' М дво |1,22-І201окса/1ЗІгіа/1,141

З су о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! о 3,6--.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

СО 13"13'-діоксид

МН

Айгит он - 7 до (15,3'В,6'В,7В,8'Є,12"В)-6-

М он Хлор-12'-етил-7-((Зав)- р. ува гексагідропіразино о па (2.1-с11,4оксазин-8(1 Н)- бо о в ілметил)-7-метокси-3,4- й 1(В'-Н),| а ди дигідро-2Н,15'Н- рф нам фот Б, 8 С 9 уд | спіро|їнафталін-1,22-- 167,2 х у 5 (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141

Ме! бно діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Є 13",13'-діоксид

Рпаптабіоск он -- й до (15,3'В,6'В,75,8'Е,12'В)-6-

М Хлор-12'-етил-7-метокси-7"-

З у щ ((4-метил-1- о Іф піперазиніл)метил)-3,4- -0- Н ' 1 5: дигідро-2Н,15'Н-

З ду 1 1 в а дл спіро(нафталін-1,22"- 725,2

Нм пот ! й нбюю | (20)окса|13Ітіа| 1,14)

В УС о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Є ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- шк 15,13-діоксид

МС лін

Еееяретрнн н Е с. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) он сі до (в) (155386 8,7 ВЕ, 12"В)-6- ру Хлор-12'-етил-7-метокси-7"- сї ((Зав)-октагідро-2Н-

Й СО піридо/1,2-а|піразин-2- оо 1(В'-Н),| а 5. ілметил)-3,4-дигідро- 32 яр вв о 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 765,2 і 2 «бю 11,22-І20|окса|13)тіа/1,14) я гу о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! о 3,8--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

С 13,15'-діоксид

МН

Айгит о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) 8-х -

СІ

А, о б-Хлор-7-метокси-11"12- рої С м диметил-7-((метил(2-(4- "М у " С морфолініл)етил)аміно) ро метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ме! Ва АТ спіро|нафталін-1,22-- 769,2

СК Со | (20)окса 1 ЗІтіа (1,14) о) З ув: о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- що; о 3,8-.0-19,24--Іпентакоза

Що І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- н 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Її -6-Хлор-7-метокси-11",127- а А, С диметил-7-(((2-(4- 2 ІТ Го І: морфолініл)етил)аміно)

АХ су М. уро. метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 36 бо 5,13 сі 24 спіро|І(нафталін-1,22/- 755,2 о (20|окса/1 ЗІгіа|1,141

Ме! рожі діазатетрацикло|14.7.2.0--

ЯМ о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

Іф ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-ОН- ї 15,13-діоксид

МН» (155386 8,7 В,8'Е, 115128) 2 р -8-Хлор-7-метокси-11",127- сі А, с диметил-7-((метил(2-(4- це го ми ме морфолініл)етил)аміно) у У См о- метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 37 Шк 5,13 сі дл, спіро|Інафталін-1,22/- 769,2 о (20|окса/1 ЗІгіа|1,141

Ме! уче діазатетрацикло|14.7.2.0-- я о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сл І(В,16,18,24|гетраєні|-15'-он- ї ; 15,13-діоксид й

Номер З . Дані є, . агальний прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- он сі 4 до (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) (Ф)

М -86-Хлор-12"-

З у (циклобутилметил)-7"- о ((ЧЗав5)-гексагідропіразино

Фе (2,1-с111,Цоксазин-8(1Н)-

Годо) ій Ме : ' '

Дй а о: ілметил)-7-метокси-11"- 38 Нам й: 2,5, 8 д. о метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- | 821,2

М ло спіроІнафталін-1,22- я с й (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0--

Меї 3,8-.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Сн 15,13-діоксид

РНнаптаріоск он сі до (15,3'В,6' В," ВЕ 5 12'В) о -6-Хлор-12- ! ру (циклобутилметил)-7"- то ((Заб)-гексагідропіразино

СС (2,1-с111,оксазин-8(1Н)- ду ме ілметил)-7-метокси-11"- 39 ни з» 25,8 | ро метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- | 821,2 сл спіроІнафталін-1,22-

А о но (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Ме! діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6-.0-19,24--пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Кл 15,13-діоксид

РНнаптаріоск он

Ге) 4 (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) (о)

М -86-Хлор-12"-

З су (циклобутилметил)-7"- о метокси-11"-метил-7-(Зав)- оо СО октагідро-2Н-піридо р го П1,2-а|Іпіразин-2-ілметил)- 40 Нам з 2,5,8.7 о 3,А-дигідро-2Н, 15'Н- 819,2

М м'я спіроІнафталін-1,22-

Я вод: 9 (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Ме! діазатетрацикло|14.7.2.0-- е 3,6--.0--19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Сл 15,13-діоксид

Айгит прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) он а 7 (15,7 ЕВ) 2 о -в-Хлор-12-- х ув (циклобутилметил)-7"- ик метокси-11"-метил-7-((Зав)-

СС октагідро-2Н-піридо чу рф (1,2-аІпіразин-2-ілметил)- 4 нам іо 2,5,8 | р З,А-дигідро-2Н,15'Н- 819,2 о . - осли спіроІнафталін-1,22-

А о но (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Ме! діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

СЕ І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Мн 19',13'-діоксид

Айгит он с до о (15,3'8,6'8,7В,8'Е,12"В)-6- ру Хлор-7-етокси-12'-етил-7- сї ((Зав)-октагідро-2Н-

Й СО піридо|1,2-а|піразин-2- 9 1(В'-Н)| а ок ілметил)-3,4-дигідро- 42 с Фе Б о 2Н,15'Н-спіро|(нафталін- 779,2 ' ве мг 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141

В ту о діазатетрацикло|14.7.2.0--

ЕЙ о 3,8--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

С 13,15'-діоксид

МН

Айгит он 2 о (15,3'В,6'В,75,8'Є, 128) -6- у у Хлор-7-етокси-12'-етил-7- бо р ((Зав)-октагідро-2Н-

СО піридо|1,2-а|піразин-2- чо 1(В'-Н), а р ілметил)-3,4-дигідро- 43 НМ" т Б В , А 2Н.15Н-спіроІ(нафталін- 779,2 ' че мо 1122-(20|окса1 ЗІтіа| 1,141

В у о діазатетрацикло|14.7.2.0- щі й 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

С 15,13-діоксид

МН

Айгит

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- он сі й (15,3'В,6'В,7 5 8'Е, 115128) о -6-Хлор-12- ож: (циклобутилметил)-7"-

М етокси-7-((Зав5)- м а гексагідропіразино ще о ви (2,1-с111,оксазин-8(1Н)-

Х/ ХК : 14 - - зро | аве |У, Я у видна ОБ осли спіро|нафталін-1,22'- бо (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

ЕЙ діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза ака І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- о. Мн 13,13'-діоксид

Рпаптабіоск он са й (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) о -6-Хлор-12- оре (циклобутилметил)-7"-

ЗХ о етокси-7"-((Зав)- мага гексагідропіразино оо Ав (2,1-с111,4оксазин-8(1Н)- 8. о Н й ' - - 45 Нм ко 2,5, 8 сі да ілпметил) 11 метил 3,4 835,2

Ї 7 дигідро-2Н,15'Н-

ХУ | спіро|нафталін-ї,22-- ото (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

ЕЙ діазатетрацикло|14.7.2.0--

Як 3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М ІВ,16,18,24Ігетраєн(|-15'-он- о. нн 13,13'-діоксид

РНнаптаріоск (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) о -6-Хлор-7-((Зав5)- а АЙ, гексагідропіразино ос (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- є рої а: дя ілметил)-11",12'--диметил-7-

Шк а ж (2-пропен-1-ілокси)-3,4- 46 й 3, 8 с дигідро-2Н,15'Н- 793,2

В(Оаліл)з че «Хо | спіро|нафталін-1,22--

Х І А но | 2Ф|окса|13Ітгіа(1,141

Ся о діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. МК мн 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Рпагтаріоск) (В,16,18,24Ігетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) о -6-Хлор-7-((Зав)- с Ал гексагідропіразино пк (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- 2 До ол ве ілметил)-11"12'-диметил-7"-

З Ї но сі (1-метилетокси)-3,4-дигідро-

Й Й долу у |аНИБ'Н-спіроїнафталінє | 075 ! м 11,22-І291окса|1 ЗІгіа(1,141

В(ОЇРгз я вод; й діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Сн ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он-

Рнпаптабріоск 1313-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 ладу спосіб Ман» о (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) а А, -7-Бутокси-6б-хлор-7-((Зав)- с гексагідропіразино м м-яио о (2.1-с11,4оксазин-8(1 Н)-

В, ро о вт ілметил)-11",12'--диметил- сі З3,4-дигідро-2НТ5'Н- 48 В(Оп-вие 3, 8 Ал спіроІнафталін-1,22-- 809,2 ' Ту (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141 хх од діазатетрацикло|14.7.2.0-- «С лн 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Рийстпабосю ве в ой тетрасні 15'он. (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128)

Її, -6-Хлор-7-((Зав5)- сі А, гексагідропіразино ост (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)-

Х С ве чо ілметил)-11",12'-диметил-7-

Шик а А, (2,2,2-трифторетокси)-3,4- 49 3, 8 дигідро-2Н,15'Н- 835,2

В(ОСН»СЕ з)з по ОМ бо | спіро(нафталін-1,22-- р. ту 50 | 20|окса|13гіа/1,14) ше о діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. М чн 3,6-.0-19,24-|пентакоза (Рпаптабіоск) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) -6-Хлор-7-((Зав)- о гексагідропіразино сі А, я (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)-

Ї о Го о..М м осв ілметил)-11"12'-диметил-7"-

А У а Ал, (2,2,2-трифторетокси)-3,4- бо З, 8 с дигідро-2Н.15'Н- 835,2

М во | спіроЇнафталін-1,22-

В(ОСНеСЕ з) з ( гу (20|окса|1 3Ігіа/1,141 9 діазатетрацикло|14.7.2.0-- г 3,8--.0--19,24--Іпентакоза о. ММ тн ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он- (Рпаптабіоск) 13",13-діоксид (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) о -6-Хлор-11",12'-диметил-7"- в А, (1-метилетокси)-7-((ЗВ)-3- о А метил-4-(1-метилетил)-1- ол Ам у піперазиніл)метил)-3,4-

ХМ о «ех дигідро-2Н,15'Н- 51 3,10 й вт спіро(нафталін-1,22"- 7952

В(ОЇРІ)з Ас (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141 ях о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ат чо зас равніт в 16,18,24|гетраєн|-15-он-

Дона 13,13'-діоксид

Номер - Дані о. й Загальний паду Ма) о с де (15,3'В,6'В,75, ЕВ) де пе -В-Хлор-7-метокси-11"12--

Х Су то диметил-7-(4- бо Я, о-. морфолінілметил)-3,4- сі й дигідро-2Н,15'Н-

Б2 Меї 5,12 для, спіро(нафталін-1,22"- 712,2 о воші (201окса|1 З)гіа/1,141

ЯМ о діазатетрацикло|14.7.2.0-- й ) 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 15,13-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) н А оме -6-Хлор-7-метокси-11"12/- сі В, р мМорфопінілче уза "Май 9 м о- морфолінілметил)-3,4- а рошщії в 7 А дигідро-2Н,15'Н- 53 бно 12 о спіроІнафталін-1,22- 712,3 воші (201окса|и1 ЗІгіа!1,14) о ЯМ о й діазатетрацикло|14.7.2.0-- (С ) 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ни угоме -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- сі о метоксиетил)-3-оксо-1- о т- піперазинілуметил)-11",12'- зу о а ЛЬ: диметил-3,4-дигідро- 54 ЯМ о 12 А о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 783,2

Ме, о у 1,22:-(І201окса| Зі гіа(1,14) о У А о но |діазатетрацикло|14.7.2.0-

М/Н 3,6--.0-19,24--пентакоза (Епатіпе) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ї р (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) а дя -8-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- де Ії ве; о метоксиетил)-3-оксо-1- ): род: я дич о піперазиніл)метил)-11",12'- а р. диметил-3,4-дигідро-

Ме! Б, 12 д, А, НИ Б'Н-спіро|нафталін- 783,2 у 1,227-(20|окса|и 3)гіа/1,14) ме, о А о но |діазатетрацикло|14.7.2.0-- сл 3,6--.0-19,24-Апентакоза

ХМ / І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Епатіпе) 13,13'-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) а р -6-Хлор-7-((Зав5)-

ДЖ гексагідропіразино осли С (2,1-с111,4)оксазин-8(1Н)-

Х н - Н ' ' '

А в о. лети детокс 12- а диметил-3,4-дигідро- 56 Ме! 5,10 А, он 1Б'Н-спіро|нафталін- 167,3 реа 1,22:-(І201окса| Зі гіа(1,14) (т (Неї-сіль я о НО |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. Мн 3,8--.0--19,24--Іпентакоза (Бупіпопіх) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) о (155386 8,7 58'Е,11 5128) а - -86-Хлор-7-(Зав)-

ДЯ я гексагідропіразино не ве; СК, (2,1-с111,оксазин-8(1Н)- й во й м р ілметил)-7-метокси-11712-- сі диметил-3,4-дигідро- щі Ме! 5.19 А, они Б'Н-спіро(нафталін- 07973 су 1,22:-(І201окса| Зітіа| 1,14)

УМ що. с діазатетрацикло|14.7.2.0-- 5.2. лн(НСі. сіль) й 3,8--.0-19,24--Іпентакоза (Зупіпопіх) ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -в-Хлор-7-((Зав)- ни УаоМе гексагідропіразино а В, па! (2.1-с)1,Доксазин-8(1Н)- че Й бо т о. ілметил)-7-метокси-11",12"-

В у но сі диметил-3,4-дигідро- 58 й 10 А, он 1Б'Н-спіро|нафталін- 167,3 тт (нео Су 1,22'-(291окса| и ЗІтгіа!1,14) 5. А. нс сіль) М о ОЗ рум нині : ,6--.0--19,24--Ііпентакоза (Зуптпопіх) (В,16,18,24)тетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о р (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) в А -6-Хлор-7-((3- ї Д Со (диметиламіно)-З3-метил-1-

А ув о На азетидиніл)метил)-7- й Ше о. метокси-11",12'-диметил-3,4- с дигідро-2Н,15'Н- 53 Меї 5,10 А, спіро(нафталін-1,22-- 139,4

Ме Ме ЗСУ (201окса|131гіа 1,14)

НН ЯМ од діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме М 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Н І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Майіх) 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) н Ж ме -6-Хлор-7-((3- а В, х (диметиламіно)-3-метил-1- 2 9 о а азетидиніл)метил)-7"- у у о. метокси-11",12'-диметил-3,4- бо сі дигідро-2Н,15'Н- дл, спіро(нафталін-1,22-- 139,3

Ме Ме Су (201окса|131гіа 1,14) нн! А о Но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Н 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Маїйіх) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- носом ра метоксиетил)-1- з ФІ піперазиніл)метил)-117,12/- м Ї До о диметил-3,4-дигідро- 61 В; о: 10 7 2Н,15'Н-спіро|нафталін- 769,4 о СЯ о 1122-(20|оксай ЗІтіа| 1,14) ме, у ту діазатетрацикло!|14.7.2.0-- нач ото 3,6--0-19,24-Апентакоза - ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -86-Хлор-7-метокси-11",12- н"МаоМе ем диметил-7-((4-метил-1- а В, щ о піперазиніл)метил)-3,4-

Ко АД о а : дигідро-2Н,15'Н- 62 у у 12 спіронафталін-1,22'- 725,5 о і Ж Со Ц2О|окса|13Ітіа!1,14) - х ту о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме-М ДН П-о 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) в да -6-Хлор-7-метокси-11",12-- ї 2 го о диметил-7-((вавз)-3- у Су о фея оксотетрагідро|1,З|оксазолої о о 3,4-а|піразин-7(1 Н)-

КК іл)уметил)-3,4-дигідро- 63 Ме! 5109 АЛ, он 1Б'Н-спіро|(нафталін- 167,3

М вхо | 1,22-(2ФІокса|13Ітгіа(1,14)

У х ту о | діазатетрацикло|14.7.2.0-- б, (НСі-сіль) о 3,6--.0-19,24-пентакоза мими (8,16,18,24|гетраєні|-15'-он- (АК Рпагт) 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Й оме -6-Хлор-7-метокси-1112- сі ре о диметил-7-((Ваб)-3- о Вих оксотетрагідро|1,3|оксазоло

А СУ о. (3,4-а|піразин-7(1Н)- бо с іл)уметил)-3,4-дигідро- ба 1019 дл, он 1Б'Н-спіро|(нафталін- 167,3 9 М дко | 1,22-І20|окса|13)гіа!1,14) о (Неі-сіль) З ту о |діазатетрацикло|14.7.2.0--

МАМ тн о 3,6--.0-19,24--іпентакоза (АК РНапт) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-1112- сі да, Н диметил-7"- че о То в ((метиламіно)метил)-3,4-

А Су то а А дигідро-2Н,15'Н- 65 Шк 5,10 дл, спіроІнафталін-1,22- 656,4 м м-яго | (201окса|13)гіа/1,14)

Меї р. ту о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24-А-пентакоза

МемнНе НС ІВ,16,18,24Ігетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Дані

Й Назва я

Номер й Загальний Структура продукту | - ( тв вад матеріали матеріали | спосіб пєЄенЕк тт -6-Хлор-7- Й й й иметиламіно)метил)- 7 І са У 12'-диметил-3,4.

З метокси-11"12/-ди сі Ме Ме Я, 0-- игідро-2Н в'Н- 703 й йо сті афталін-1,227- ; а І Ї оо 13Ігіа!1,14) й Щ й «5 | аватет ацикло|14.7.2.0-- о і т .

Й хо і 8'6-0-19 24-Апентакоза в Ї ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он- п 13,13'-діоксид 17 ' ' ' ' ((15,3'8,6'А,75,8'Е,11 ве

В)-6-Хлор-7-метокси-11", яд в иметил-13,13'-діоксидо- 7 "ва й ' -3,4-дигідро-2Н- й зу хо М 15'-оксо-3, ) 0: спіроІнафталін-1,22- 7213 й іа(1,14 5,10 сі А, Газатетрацикногм 7.2.0-

Й Щ М -89 | діазатетраци ага но 3,6--.0--19,24-4п ко: й: (8,16,18,24ІгетраєнІ|-7

Е іл)метил)-3-метил-3- ще М тидинкарбонітрил : 8 З'Я,6'Я,5,8'Е,115,12'8) з з ' з Й Й р. | підр 3,6 є ідро- - І а де | ди, л)метил)-7 лигітоо. й ох Ф: 11 12-диметил-З,4-дигідр 763 7 "Н-спіроЇІнафталін- ; зх од СІ ?2ни15 те но ве ї 1,22-(І29|окса|1 ЗІгіа|(1, т | й ді ацикло|14.7.2.0-

М 5 |діазатетрац го

Й 7 18в-0-19,24-Лпентак а

А тв) Ще ІВ.16,18,24Ігетраєн|-15-0 й М 13,13-діоксид п (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) щ -6-Хлор-7- | ут. ((диметиламіно)метил пз. и-11,12'--диметил-3, і на метокс т 5 у, кто | вюз ! І Ї Ггбіоксай зітіа|1 14) й й " | Кава икло|(14.7.2.0--

Й уд; ? 8'6-0-192 |Іпентакоза ко й 3,65-.0--19,24- а й І8В,16,18,24)гетраєн|-15'-он

Мегмн.- Не ' воно; ен ЕТ В) (15,3'8,6'В,7В,8'Е,1 до б'клор' т лметокси ; иметил-7"- і Ж (іметиламінометилу 4 нусоме що: піссінафта лін оо. 56 ув ! І Ї обіоксай Зітіау 4) й мо 10 ці вро оо Тая т2о- й й НО | діазатетрац я. й 3,6--0-19,24-|пентакоза 7 І8,16,18,24Ітетраєн|-15'-он- ше 13',13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 паду Ма) 1- «А ом (ОБ'ЯВИ ВВЕ Ви сі -4 Ме В)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-

В, мес диметил-13',13'-діоксидо- рожі о. 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- зх о сі спіро|Інафталін-1,22/- п 10 вл, (гО01окса|13Ітіа|1141 121,3

Ме ЗСУ діазатетрацикло|14.7.2.0-- мо піді. В но 13,6-5.0-19,24-|пентакоза сан С сіль) о І(В,16,18,24)гетраєні-7- (ЕБ51І) іл)уметил)-3-метил-3- азетидинкарбонітрил (155386 8,7 В,8'Е, 115128) «А ом -В-Хлор-7-метокси-11",12-- сі А, диметил-7-((4-(1,3-тіазол-4- се, о ілметил)-1- у у 0. піперазинілуметилу в о сі дигідро-2Н, - 172 10 о спіро(нафталін-1,22"- 808,2

Мн рої (го|окса|1 Зігіа| 1,141 т А у 7 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 85 3,6--.0-19,24-4пентакоза (ЕБ5І) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а на в диметил-7-((4-(2- с лах (метилсульфоніл)етил)-1- ол См о-- піперазиніл)метил)-3,4-

В н М дигідро-2Н,15'Н- 73 й 10 з в, спіро(нафталін-1,22"- 817,2 о д й о (201окса|1 З) гіа|(1,14)

ТЕМ вн (неі-сіл у ту о | діазатетрацикло|14.7.2.0-- т Шк 3,6--0-19,24--пентакоза (ЗІ) (В,16,18,24Ігетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- ме диметил-7"-(1-

Ши. Ф - - сі В, М фо. піперидинілметил)-3,4- 2 ЇХ Ло сі дя, дигідро-гН, 15 Н- 74 х воші: 10 спіроІнафталін-1,22- 710,3 і У. Со | (20|окса|1 ЗІтіа(1,14)

АХ у У діазатетрацикло|14.7.2.0-- «кн но 3,6--.0--19,24--іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер з - Дані н . агальний ладу М.-1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

Її. -6-Хлор-7-метокси-11",12-

Ал М. о-- піперидинілметил)-3,4-

А н а дя, дигідро-2Н.15'Н- 75 5,10 спіроІнафталін-1,22- 7102

Ме! че Я. о (201окса|13Ітіа| 1,14) у су о | ддіазатетрацикло|14.7.2.0-- но 3,6--.0--19,24--іпентакоза «Ан (В,16,18,24)гетраєні|-15'-Он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Й оме -7-(1-Азетидинілметил)-6- а рес С хлор-7-метокси-11",127- сх С дя, диметил-3,4-дигідро- й м сі 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 75 я род що 10 ви 122-20|оксаг і Зітіай, 14) | 0823 ру діазатетрацикло|14.7.2.0--

ГГ я о 3,6--.0-19,24-А-пентакоза

Мн ІВ,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 58'Е,11 5128) а де -7-(1-Азетидинілметил)-6- осв С хлор-7-метокси-11",12-- х ру ра: диметил-3,4-дигідро- бо сі 2Н15'Н-спіро(нафталін- 7 5,10 Ал 1,22-І201окса і ЗІтіа|! 141 0019823

Ме! рої діазатетрацикло!|14.7.2.0--

М о 3,6--.0-19,24--пентакоза (7 ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

Мн 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) «АХ ом -6-Хлор-7-метокси-11",127- а а м диметил-7-((9аб)-октагідро-

В, С о 2Н-піридої|1,2-а|піразин-2-

С І: ілметил)-3,4-дигідро- 78 о Ко 10 й 2Н15'Н-спіро(нафталін- 765,8

КОЖ о 11,22-(20|окса|13)гіа|1,14)

СГ А У діазатетрацикло|14.7.2.0--

А МН ото 3,6--.0-19,24--Іпентакоза (Ч8М/ Рпагті аб) ІВ,16,18,24)тетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) сі де -8-Хлор-7-метокси-11",127- ) оо м диметил-7-((9аб)-октагідро- х ру ва о 2Н-піридо|1,2-а|Іпіразин-2- бо с АЛ, ілметил)-3,4-дигідро- 79 5,10 2Н15'Н-спіро|нафталін- 765,8

Меї п То 1,22-І201окса|1 ЗІтіа|1,14)

А ТУ діазатетрацикло|14.7.2.0--

С бо 3,6--0--19,24--пентакоза ин ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- (98 Рпагті аб) 13",13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((ВаВ)- гексагідропіроло

П,2-аІпіразин-2(1Н)- ілметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро-

СО 2Н,15'Н-спіро|нафталін- о о. 1,227-І(291окса| 1 ЗІгіа|1,14) с дя сі дя діазатетрацикло|14.7.2.0-- ого о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза у ет ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- то о но /1313-діоксид 5,10 і 751,8

Ме! С (15,3'В,6'В,7 ВЕ В И12'В) ро» -в-хлор-7-((Ваб)- оф сі А, гексагідропіроло

МН о П1,2-аІпіразин-2(1Н)- (Е5БІ) ис ілметил)-7-метокси-11",12--

ХХ од й диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 1,22'-(201окса|1 ЗІтгіа|1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (в) (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) с де, -6-Хлор-7-метокси-11",12-- о ме щу диметил-7"-((4-(2- ол фу (метилсульфоніл)етил)-1-

А й в о. піперазиніл)метил)-3,4-

Ж дигідро-2Н.15'Н-

ВІ Ме! ДНИНИ ще А, спіро(нафталін-1,22"- 818,0 й со (201окса| 1 З) гіа|(1,14) 9 К су діазатетрацикло|14.7.2.0--

ТАМ Мн (нс сто о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

ШИ ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- (Епатіпе) 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Й оме -6-Хлор-7-метокси-11",127- сі в, чний диметил-7-((ЗанН,баз)-5- о С метилгексагідропіроло о но ІЗ,4-сІпірол-2(1Н)-іл)метил)- во о н с дл, З,4-дигідро-2Н,15'Н- 7512 о спіроІнафталін-1,22- "

Н а й со | (201окса|1 ЗІгіа|1,141 -О ТТ н З гу о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

В о 3,6--.0--19,24--іпентакоза (Епатіпе) ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((вав)- гексагідропіроло

П,2-аІпіразин-2(1Н)- ілметил)-7-метокси-11712-

Мт диметил-3,4-дигідро- с о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о с дл, 1,227-(291окса|13Ігіа(1,14) но угоМе діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі В, ц У о 3,6-.0-19,24-А4пентакоза 2 Ї о у у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-ОН-

З ЇТ но но 1313- 83 о ОС діоксид 15, З'вв'в В, 'Е, | 7212 м ой о-- 11"5512'8)-6-хлор-7-((вав)-

СТ їн сі в, гексагідропіроло|1,2- ! а|піразин-2(1Н)-ілметил)-7"- (Єпатіпе) М ї вхо | метокси-11",12'-диметил-9,4- у су 5 | дигідро-2НБ'Н- но спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (о) но уеоМе (155386 8,7 В,8'Е, 115128) с 97 -6-Хлор-7-метокси-11"12/- че о Го М м диметил-7-((3-(4- у У ва морфолініл)-1- бо 0. азетидиніл)метил)-3,4- 84 сі дигідро-2Н,15'Н- 767,2

Сл о спіро(нафталін-1,22"- "Сн рої (2Фрокса(|13|гіа/1,14|)діазатет (сіль НС) 2 о н рацикло(|14.7.2.0--3,6--.0--19, (СпетВгіаде 24--пентакоза|8,16,18,24|гет

Согр. раєні-15'-он-13",13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) 2 оме -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а не о диметил-7-((4-(4-

В, См морфолініл)-1- ол тл о піперидиніл)метил)-3,4- хо чо: дигідро-2Н,15'Н- 85 сі дл, спіро(нафталін-1,22"- 195,3 сф че Й. о ДОіокса|13)тіа!/1,14) як Х у 5 | діазатетрацикло(|14.7.2.0--

Со хх о 3,6--.0--19,24--пентакоза (Оакжмоса) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 паду Ма) (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) -6-Хлор-7-метокси-1112- диметил-7-((4аВ,ваз5)- октагідро-2(1Н)-

Н ізохінолінілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-

СТ спіроІнафталін-1,22- о й о (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) н А еме ві діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі ц о Го 3,6--.0-19,24--пентакоза 2 Й То ! у ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- у у хх о 13,13'-діоксид 9 і і 764,8

Н н (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В)

СТ Сл -6-хлор-7-метокси-1112- н о диметил-7-((4а5,ван)-

МН сі дя, октагідро-2(1Н)- о ізохінолінілметил)-3,4- есе дигідро-2Н,15'Н-

Ж о Но | спіро(нафталін-1,22-- (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) -6-Хлор-7-метокси-1112- диметил-7-(1бан)- октагідропіразино

П,2-а|азепін-2(1Н)-ілметил)-

М З3,4-дигідро-2НТ5'Н-

Ст спіроІнафталін-1,22-- о Н - (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) а В сі й діазатетрацикло|14.7.2.0-- с (в) 3,6-.0-19,24-|пентакоза й дво М м-522 |18,16,18,24Ігетраєн)|-15'-он- сг у; не 11313--діоксид 87 о щі І; 779,8

С (15,3'В,6'В,7В,'Е 11 5и12'В)

СЯ Н 0 -6-хлор-7-метокси-1112-

М сі й диметил-7-(1бав)-

Мн о октагідропіразино (Оакжмоса) м м-529 | П,2-а|азепін-2(1Н)-ілметил)- є но |34-дигідро-2Н.15'Н- о спіро(нафталін-1,22'- (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -86-Хлор-7-((4-етил-1-

А, мае піперазиніл)метил)-7"- а щ; метокси-11",12'-диметил-З3,4- о-- .

Во Ї го сі дя, дигідро-2Н,15'Н- 88 у гу спіро(нафталін-1,22'- 739,8

А о че Й о 2б|окса|13Ітіа(1,14) у У діазатетрацикло|14.7.2.0-- и то 3,8-.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((4аВ,ваз5)- октагідро-2(1Н)- ізохінолінілметил)-3,4- н дигідро-2Н,15'Н-

ФО: спіро(нафталін-1,22"- й о (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) о сі 4 діазатетрацикло|14.7.2.0-- в, А с 3,6-.0-19,24--пентакоза сі рощії ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он- 2 Ї. дою А о но 1813 діоксид у; но бо ц дбо (15 ВВ ВЕ вв) 792

Н Ср -6-хлор-7-метокси-11",12'-

СГ; ї м о-. диметил-7"-((4а5,вав)-

Х мн с дл, октагідро-2(1Н)- н ізохінолінілметил)-3,4- ц ЇХ Со дигідро-ОНИБ'Н-

Х У спіро(нафталін-1,22"- но (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 ладу спосіб Ма» (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-1112- диметил-7-((4а5,ван)- октагідро-2(1Н)-

Н ізохінолінілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-

Сл спіроІнафталін-1,22- й що (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Й оме й діазатетрацикло|14.7.2.0-- а в, 2 Ї Со 3,6-0-19,24-Зпентакоза о Х су 5 | (8,16,18,24|)гетраєні|-15'-он-

М мВ То 13,15'-діоксид

Ал й або або 764,2 н (155386 8,7 В,8'Е, 115128) (в) ФО: -б-хлор-7-метокси-1112-

СЕ Н о диметил-7"-((4аВ,вав)- я сі октагідро-2(1Н)- о ізохінолінілметил)-3,4- рощії дигідро-?Н,15'Н-

Ж о Но | спіро(нафталін-1,22-- (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Її ме (155386 8,7 В,8'Е, 115128) сі реа -6-Хлор-7-((4-циклопропіл- а о шк 1-піперазиніл)метил)-7-

СИ М м метокси-11",12'-диметил-3,4-

А в Ше вх, дигідро-2Н,15'Н- 91 сі спіроІнафталін-1,22- 751,8

М ц о То (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) ( ) ! у діазатетрацикло|14.7.2.0--

М ХХ од 3,6--.0-19,24-4пентакоза

А ІВ,16,18,24)тетраєні|-15-Он-

Сотрі-ВіосКк5 15,13-діоксид о в, (155386 8,7 В,8'Е, 115128) а -6-Хлор-7-((4-циклобутил-1- 2 Я бо Я піперазиніл)метил)-7"- у У Сл метокси-11",12'-диметил-3,4- бо в, дигідро-2Н,15'Н- 92 Н сі спіроЇнафталін-1,22- 765,8

М (в) (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

С ) Несле діазатетрацикло|14.7.2.0-- ї «Ху М718,6-.0--19,24-Апентакоза 5 І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Авіа Тесп 15,13-діоксид до емнененннм МО сттюетевю нею о. й Загальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о оме -6-Хлор-7-метокси-1112- с шал. А диметил-7"-((4-(2,2,2- газо ІФ трифторетил)-1- ц Я Со о піперазиніл)метил)-3,4- 93 у ту Ь с дигідро-2Н,15'Н- 7940 о о спіроЇнафталін-1,22- " ил (го|окса|1 Зігіа| 1,141 сь А о Но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Е 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Епатіпе) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) а пр -8-Хлор-7-метокси-7-((3-((2- с щ АЛ метоксиетил)(метил)аміно)- чу о ва 1-азетидиніл)метил)-11"127-

А Со но дл, диметил-3,4-дигідро- 94 а 2Н15'Н-спіроІнафталін- 769,8 оч Ї Ї Со 1,22-(20|окса|13)гіа/1,14) м-н у ува 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- що т-о 3,6--.0-19,24-4пентакоза (сіль НС). ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- (Вуап Зсієпійіс) 13",13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-((4-(2,2- нт уоМе Е дифторетил)-1- а В, о: піперазиніл)метил)-7"-

Во о метокси-11",12'-диметил-3,4- х (о) Н ' 95 є н сі дигідро-2Н,15/Н- | 775,8 о спіроІнафталін-1,22-

Е 2 -вго | (20|окса|13Ітіа| 1,14) «т ту о |діазатетрацикло(|14.7.2.0-- (Епатіпе) о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) нумо -6-Хлор-7-((4-(2-фторетил)- а Бик 1-піперазиніл)метил)-7-

В Ї Ло См о метокси-11",12'-диметил-3,4- у Су о: дигідро-2Н,15'Н- о а спіронафталін-1,22'- 757,2

Р Ї Й То ПоОІокса|131тіа(1,14)

БК ун Х су діазатетрацикло|14.7.2.0-- . о; 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Дек пат) (В,16,18,24Ігтетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Й оме -6-Хлор-7-метокси-11",127- с не ит диметил-7-((4-пропіл-1- с щу; о піперазиніл)метил)-3,4- рої і І: дигідро-2Н, 15'Н- 97 А о но й спіро(нафталін-1,22'- 753,3 і То І201оксай ЗІгіа|1,14) пед у У діазатетрацикло|14.7.2.0-- пн бо 3,6-.0-19,24--пентакоза (Епатіпе) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 паду Ма) (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) (Ті ов -6-Хлор-7-етокси-11"12- а рога ит диметил-7-((4-пропіл-1-

В, См о- піперазиніл)метил)-3,4- рої с дА, дигідро-2Н,15/Н- хо спіроІнафталін-1,22- 767,3 че Ї о | (2ФІокса|13)гіа(1,14) нм ух жу діазатетрацикло|14.7.2.0--

Млит "Хо 3,65-.0-19,24--Іпентакоза (Епатіпе) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

СУ он (15,3'В,6' 8,75 8'Є, 11 512'В) сі АЛ, о -6-Хлор-7-етокси-7-((Зав)- о но гексагідропіразино ол 4 В (2,1-с111,4)оксазин-8(1Н)- і но Іо .- Й ' п Й

Ше «000, |За диідросН ВН 101 Е 5, З ку спіроЇнафталін-1,22"- 781,8 су о | (20|окса|1 ЗІгіа/1,141 т «М о діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. ЖК мн 3,6--0-19,24-Апентакоза он І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Рпаптабріоск 19,13"-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) -12'-Бензил-6б-хлор-7-((Зав)- гексагідропіразино (2,1-С111,Чоксазин-8(1Н)-

Ос «м ілметил)-7-метокси-11"- р 0 метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с дО М, спіро(нафталін-1,22"- о с) и | (2 Фрокса|13Ітіа(1,141

А ня діазатетрацикло|14.7.2.0--

А о у 3,6-.0-19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- оо Ме 19',13'-діоксид 102 се дах 1,5,9 або або 844,0

Ре (15,38, 5,8'Е,11"5,125)

Ям -12'-бензил-б-хлор-7-((Зав)-

Ме! 9 . гексагідропіразино

Моя (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)-

У гне їй ва ілметил)-7"-метокси-11"- о.КМ нн ц К до | метил-З,4-дигідро-2Н, 15 Н- (Рнаппабіоск) З у 2. спіроїнафталін-1,22"- бо (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані є, . агальний ладу МА1)- (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) -12'-Бензил-6б-хлор-7-((Зав)- гексагідропіразино (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- я ілметил)-7-метокси-11'- т, їни 07 метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі дО а ря спіронафталін-1,22'- о и. | (2ФІокса|1 3Ігіа/1,14)

А ди Я до |діазатетрацикло|14.7.2.0-- є у у о 3,6--.0--19,24--іпентакоза о "Хо ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- оо Ме 15,13-діоксид 103 се дах 1,5,9 або або 844,0

РН (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,125) «в -12'-бензил-б-хлор-7-((Заб)-

Ме! 0 о гексагідропіразино т (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)-

Банах о, Де» ілметил)-7-метокси-11'- о. АК мн 9 бо метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (Рпаптабіоск) Нм т | спіро(нафталін-1,22'- хх в (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) -12'-Бензил-6-хлор-7"- метокси-11"-метил-7-(Зав)- октагідро-2Н-піридої/1,2-

СО а|піразин-2-ілметил)-3,4- т, Мо дигідро-2Н,15'Н- сі дО а ке спіро|нафталін-1,22"- о и. | (2ФІокса|1 3Ігіа/1,14)

А ди Я до | діазатетрацикло|14.7.2.0--

В у у о 3,6--.0--19,24--іпентакоза о Мо ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- оо Ме 15,13-діоксид 104 се фах 1, 5, 8 або або 841,2

РН (15,3'8,6 А, 5,8'Е,115,1275) м -12-бензил-б-хлор-7"-

Ме! ОО . метокси-11"-метил-7-(Зав)-

М октагідро-2Н-піридо|1,2- мк а Я а|піразин-2-ілметил)-3,4-

Сн 9 фло дигідро-2Н,15/Н- (98М Рпаптіабр) у о спіроЇнафталін-1,22- «Ха (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані с. . агальний ладу я (Св о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) в- он, с; -6-Хлор-7-етокси-11",127- сі АЛ, і, диметил-7-((4-(3З-оксетаніл)-

Ї о С 3 1-піперазиніл)метил)-3,4- у що дигідро-2Н,15'Н- 106 ХХ о 5,8 а в спіроІнафталін-1,22- 7812

ЕІ (201окса|131тгіа/ 1,14)

Ян деуічееря

М 66--.0-19,24- 50-М н ей род ІВ,16,18,24|Ігетраєні|-15'-он-

Авіаїєстп 15,13-діоксид (з (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) вон, -6-Хлор-7-етокси-11",127- сі А, оо диметил-7-((Зав)-октагідро-

І "ДИ і 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- ' ТУ М я ілметил)-3,4-дигідро- 107 «М о 5,8 | он Б'Н-спіро(нафталін- 779,3

ЕЙ 91 о|71,22-(201окса 13Ігіа!1 14) й м/о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

С В у 3,6--.0--19,24-А-пентакоза

Мн о (8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- (Ат РНаптіесі) 13,13'-діоксид

СВ (1в'В АВ ВЕ ВВ) а -6-Хлор-7-етокси-11"127- я, У диметил-7-(9ав)-октагідро- су і 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- о но о у ілметил)-3,4-дигідро- 108 5, 8 ві 2Н15'Н-спіро(нафталін- 779,3

ЕН 9.1 о 1,22-І201окса13Ітіа|1,14)

М м/о | діазатетрацикло|14.7.2.0-- ак В ро 3,6--0-19,24--пентакоза

Сн І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он-

Айгит Рпагтівсі 1313-діоксид а Ке (15,3'В,6'В,75,8'Є 11 512'В)

Ал о -6-Хлор-7-етокси-11"12-

С г диметил-7-(2-окса-7-

А о но бі азаспіро|3,5|нон-7-ілметил)-

М у 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 109 ЕЙ 5,8 сі спіроІнафталін-1,22- 766,3 в о 2О|оксар13Ітіа|1,14) о Нислу діазатетрацикло|14.7.2.0-- є н 3,6--.0--19,24--іпентакоза

К о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

МН 15,13-діоксид

Авіаїесп

Номер З . Дані г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5

СУ вн (ВВЕ ВИ В) а А, , -6-Хлор-7-((4- о -м (диметиламіно)-1-

М вхо ГУ піперидиніл)метил)-7"- « су о 4 ої етокси-11",12'-диметил-3,4- о "ЛГ я дигідро-2Н,15'Н- 110 ЕЙ 5, 8 в ви спіро(нафталін-1,22'- 767,3 / ди У дсо ПДОоксап1ЗІтіа(1,14) -М у у о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

С І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Оакмоодй 15,13-діоксид (Св 8-5, он сі 4 (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"512'В)

А, мео -86-Хлор-7-етокси-7-((4-(2- су мо / метокси-1-

А о но м (метоксиметил)етил)-1- с» В. піперазиніл)метил)-11",127-

М. диметил-3,4-дигідро-

Що що 5. 8 с 7 он 1Б'Н-спіро|нафталін- 827,2

МеО В, 9.1 о|1,22-(20|оксай З)гіа| 1,14) мес / М м/о | діаазатетрацикло|14.7.2.0-- м є ой й 3,6-.0--19,24--Іпентакоза

В; (В,16,18,24)тетраєн|-15'-он- (ЕСН стор 1313'-діоксид

Сотрап з о; он (15,3'В,6'В,75,8'Е, 115128) а АЛ, шк -8-Хлор-7-етокси-7-((4- ц Я Со (о у етил-1-піперазиніл)метил)- х Су о , 1112'-диметил-3,4-дигідро- о сі 4 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 112 », 8 ви 1,22-І201окса і Зітіарі 141 0107793 щі М /829| діазатетрацикло|14.7.2.0-- - З су о |3,6--0-19,24-Іпентакоза

М (в І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (о 19',13'-діоксид

МН

С» в--ь, (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"512'В) й АЛ, -о -6-Хлор-7-етокси-7-((4-

АД Со ГУ метокси-1-

З гу КД, піперидиніл)метил)-11",12- о М й диметил-3,4-дигідро- 113 ЕЙ 5, 8 а 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 754,8 9.01 о) 1,22-І201окса!1з)гіай 14) -о у "о | діаазатетрацикло|14.7.2.0-- є 3,6--.0-19,24-4пентакоза г о І(В,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

МН 15,13-діоксид

Сотрбрі-Віоск5 реететеннн нн Е 2, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма)

Ст рн (15,3'В,6'В,7В,В'Е,11512'В) с 4 -6-Хлор-7-етокси-11"12- деле - диметил-7-((4-(1-

М м'я м метилетил)-1-

В ро: й су о піперазиніл)метил)-3,4- й дигідро-2Н.15'Н- 114 ЕЙ », 8 9 А спіро(нафталін-1,22/- 167,3 ди У део П2О1оксан3Ітіа! 1,14) -4 Х у о |діазатетрацикло|14.7.2.0--

М ох 3,6--.0-19,24-4пентакоза (о, ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он-

Асгоз Огдапісв 19,,13"діоксид

СУ он (15,3'В,6'В,7В,В'Е,11512'В) сі 4 -6-Хлор-7-етокси-11",127-

А о - диметил-7"-((4-(1-

М м/о м метилетил)-1-

В ро: о У о піперазиніл)метил)-3,4- "Ж я дигідро-2Н,15'Н- 115 ЕН 5,8 |с ви спіро(нафталін-1,22"- 767,8 9 бо І201окса|13Ітіа|1,14) -- ' ух о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

У зх о 3,6--.0--19,24--іпентакоза

Км (8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он-

Асгоз Огдапісв 15,15" діоксид

СТ он (155386 8,7 В,8'Е, 115128) сі 8, мео -6-Хлор-7-етокси- 7-((4-(2- о ме / метокси-1- ооо: м (метоксиметил)етил)-1-

А о но А, у піперазиніл)метил)-117,12'- о диметил-3,4-дигідро- 116 - 5, 8 сі 7 Ну 5'Н-спіро(нафталін- 828,0 9.1 0|1,22-120|окса 13)гіай1,14)

Ммео М м 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- мо / В у 3,6-.0--19,24-Іпентакоза

У о ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

Мн 15,13-діоксид

ЕСН агоир (С (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) 8-5, ме -о -6-Хлор-7"-метокси-7"-((4- сі (У метокси-1-

А, ще піперидиніл)метил)-11",12'-

ЗСУ М р диметил-3,4-дигідро- 117 у но 5, 8 а 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 740,7 -о (в) о 1,22-(2ФІокса|13Ітгіа(1,141

М 775 | діаазатетрацикло|14.7.2.0-- г А у 3,6-.0--19,24-Іпентакоза

МН о ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- (Сотрі-Віоск5) 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)-

С» (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) 8-7, Ме -6-Хлор-7-((4- с и - (диметиламіно)-1- о (ГУ піперидиніл)метил)-7"- рощії Мо метокси-11",12"-диметил-3,4- м "Ж дигідро-2Н,15'Н- 118 9. 5,8 |а ви спіро(нафталін-1,22"- 753,7 кт ди У део П2біокса/ ЗІтіа| 1,14) (У Х усу о |діазатетрацикло/Ї14.7.2.0-- "Мо 3,6--.0-19,24-4пентакоза

МН ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- (Оакжмоса) 13,13'-діоксид з ех (155386 8,7 В,8'Е, 115128) сі о -6-Хлор-7-етокси-1112- 2 ото ТО диметил-7-(1-окса-7- у Су М. азаспіро|З,5|нон-7-ілметил)- бо , 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 119 5, 8 с спіро(нафталін-1,22'- 766,8

ЕЧ реа (2ФІокса|13)тгіа(1,14)

М м/о | діазатетрацикло|14.7.2.0-- їй є н 3,6--.0-19,24-4пентакоза о ІВ,16,18,24|Ігетраєні|-15'-он-

Мн 15,13-діоксид

Егопіієг Зсіепійіс (з (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) в-, ме о -6-Хлор-7-метокси-11",12'- а Ал ЩЕ диметил-7"-(1-окса-7- че Р го М о- азаспіро|3,5|нон-7-ілметил)- у Су М я 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 120 бо 5, 8 с спіро(нафталін-1,22/- 752,8 ви о О1окса| 1 3|гіа(1,14) о М м'о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

З й 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

МН о ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- (Оакмооа) 13,13-діоксид є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино о У ги -с|1,4Ігіазин-8(1Н)-

А В, ілуметил)-7-етокси-11",12/- о :

Її диметил-3,4-дигідро-

СВ сі А 2Н15'Н-спіро(нафталін- з х сі - о 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 ду ди | Ж. 02 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

ЗСУ ї: Н 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

А о но о ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид 121 5 5, 8 або або 830,0 о/х 15,3'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)- м 35 М б-хлор-7-((ЗаВ)-2,2- «після й -у о діоксидогексагідропіразино вільної основи біс- сі --й (21-11, 4тіазин-В(1Н)-

НСІ-сіль: ЕСН ілуметил)-7-етокси-1112-

КОгоцр) Ї о го диметил-3,4-дигідро-

А у о |2Н.15'Н-спіро(нафталін- чи 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид 15,3'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)- б-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино о. (2,1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- ох у іл)уметил)-7-етокси-11",12'-

Мо диметил-3,4-дигідро- (Св сі що 2Н,15'Н-спіро(нафталін- во 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 сі й У во | діазатетрацикло|14.7.2.0-- 2 в тро у у о |3,6--.0-19,24--Іпентакоза х у бо ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- хх о 15,13-діоксид 122 ЕЧ 5,8 або або 830,0 15,3'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-

М о м б-хлор-7-((ЗаВ)-2,2- о (після де, і діоксидогексагідропіразино вільної основи біс- я, (2,1-с11,4Ітіазин-8(1Н)-

НСІ-солі; ЕСН сі іл)метил)-7-етокси-11"12-

Стоир) деле диметил-3,4-дигідро-

М | А и 2Н,15Н-спіроІнафталін-

Ю Н 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 о діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- з ех, (155386 8,7 В,8'Е, 115128) сі меО -86-Хлор-7-етокси-7-((4-(2-

Сет У метоксиетил)-1- ' у В; у піперазиніл)метил)-11712- хх д й о диметил-3,4-дигідро- 123 5,8 сі 4 2Н15'Н-спіроІнафталін- 783,9

ЕЙ о 1,227-І(20|окса| Згіа/1,141 у діазатетрацикло|14.7.2.0--

Мео І н 3,6--.0-19,24-4пентакоза що о ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

ХК м 13,13'-діоксид

Сотрі-Біоск5 (155386 8,7 В,8'Е, 115128) оон, но -6-Хлор-7-гідрокси-7-((2- а д, 1 гідроксиетил)(метил)аміно)м

Ї Ї Го Див М- етил)-11",12-диметил-3,4- у гу приклад он, дигідро-2Н,15'Н- 129 о 138 (стадія сі спіроЇнафталін-1,22- 686,3 1) о (го|окса|1 Зігіа| 1,141

Но. щи М м/822 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

Н Ї но 1|3,6-.0-19,24--пентакоза (ТС) о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) но -6-Хлор-4",11"12'-триметил- тм 3,4-дигідро-2Н,15'Н-

М- Див. «о диспіроІнафталін-1,22/- 130 | а що приклад |У (291окса| 1 3Ігіа|1,141 668 З

А : 138 (стадія че 9 тро |діазатетрацикло|14.7.2.0-- ' рей 2) у Су 5 0 3,6-0-19,24-Апентакоза

Мо но ях о ІВ,16,18,24|гетраєн-7,,2"-

П,Яоксазинан|-15'-он- 13,13'-діоксид ох ОН, (1553'Я,6 8,7 ВЕ, За", 115 с

Д и о 12'8)-6-Хлор-117,12-- у С Див. Фе диметил-3,4,6",7"7,9",За"- о приклад МУ гексагідро-1 "Н.Н Н- 138 (стадія ЩО диспіроІнафталін-1,22- 181 (о) 1 з Меїз за | С! (201окса|1 ЗІгіа/1,141 702 й З рахунок о діазатетрацикло|14.7.2.0--

М зон солі НСІ, ! ЗСУ 3,6--.0-19,24-Апентакоза

Н стадія 2) ХХ од І8В,16,18,24)|тетраєн-7,3"-

Не ИП,Аоксазино!|3,4-с) (Тудег зсі.) П,Аоксазині-15-он-13",13'- діоксид

Номер - Дані о. й Загальний ладу МА1)- (1553'Я,6 8,7 ВЕ, За", 115 12'8)-6-Хлор-8",11,127- триметил- 1"7,3,4,67,7",87,9",да"- ц октагідро-2Н,15'Н- (С не диспіроІ(Інафталін-1,22/- оеА ОН М" (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) а М со діазатетрацикло|14.7.2.0-- д, а дл 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза рожі і 9 о)18,16,18,24)гетраєн-73"-

А т Див А ва: піразино|2,1-с|/1 оксазині- приклад хо 15-он-13',13'-діоксид 132 | 138 (стадії або або 723,3

М 1-2) ц (1553'8,6 8,7 ВЕ, За", 115

С М он СЯ, 12'8)-6-хлор-8",1112-

М с дл триметил- : 1"7,3,4,67,7",87,9",да"- (СпетВ'іідає) че в) То октагідро-2Н,15'Н- у СУ б | диспіро|нафталін-1,22"- о (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєн-7,3"- піразиноїЇ2,1-сС|11,4оксазині- 15-он-13',13'-діоксид (1553'Я,6 8,7 ВЕ, За", 115 12'8)-6-Хлор-8",11,127- триметил- 1"7,3,4,67,7",87,9",да"- ц октагідро-2Н,15'Н- (С не диспіроІнафталін-1,22"- ох ОН М" (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) а с со діазатетрацикло|14.7.2.0-- да, а дл 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза рожі і 2 0)18,16,18,24)гетраєн-73"-

Аме Див А уУ ть піразино|2,1-с|/1,оксазині- приклад хо 15-он-13',13'-діоксид 133 | 138 (стадії або або 723,3

М 1-2) ц (1553'8,6 8,7 ВЕ, За", 115

С ХМ он СЯ. 12'8)-6-хлор-8",1112-

М с дл триметил- : 1"7,3,4,67,7",87,9",да"- (СпетВ'іідає) 2 о Ї о октагідро-2Н,15'ІН- у СУ 5 | диспіро|нафталін-1,22"- бо (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

ІВ,.16,18,24|)гетраєн-7",3"- піразиноїЇ2,1-сС|11,4оксазині- 15-он-13',13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ох Он -6-Хлор-11",12'-диметил-3,4- сі й НМ дигідро-2Н, 15'Н- 9 Див. «о диспіроІнафталін-1,22/- 134 ' зрСул приклад с (2Фокса|13|тгіа(1,141 654 2 я о 138 (стадії че 9 тро діазатетрацикло|14.7.2.0- ' 1-2) у Су 5 0 3,6-0-19,24-Апентакоза

Но. АТУМІН тов І8В,16,18,24)|тетраєн-7,2"- 2 П,оксазинані|-15'-он- 13,13'-діоксид осо,

СІ до (15,3'В,6'В,7 ВВЕ 115128) у у о -6-Хлор-11",12'-диметил-4"- о (тетрагідро-2Н-піран-4- щ ілметил)-3,4-дигідро-

НО. С иИтУМН Див. т, 2Н,15Н-диспіро|Інафталін- 135 2 унцій с «о 1,227-І(20|окса| 1 3Ітіа|1,141 752,3

Ве 1-3) о діазатетрацикло|14.7.2.0--

М во | 3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су 5 |(8,16,18,24Ітетраєн-72"- то П,оксазинані|-15'-он- о 13",13'-діоксид

Сотрбрі-Віоск5 охо, 7 ща, (15,9'В,6'В,7В, ВЕ, 115128) реа зм -6-Хлор-11",12'-диметил-4"-

Х о но нй (4-піридинілметил)-3,4-

Див. нт испроїнафталі 129 диспіроІнафталін-1,22'- ізв | По итхмн, унцій с с (20|окса|1 ЗІтіа|1,141 745,3 1-3) д о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ве. М вхо | 3,6-.0--19,24--|Іпентакоза

НВг ух су 5 І816,18,24Ігетраєн-72"- дб но 1,оксазинані|-15'-он- 13,13'-діоксид се

М он са А, це о То (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ' Су ек -6-Хлор-11",12'-диметил-4"- зх о У (З-піридинілметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-

Но. ИТУМІН Див. 'Ф диспіро|нафталін-1,22'- 137 2 унцій с ще (20|окса|1 ЗІтіа|1,141 745,3

Ве 1-3) д о діазатетрацикло|14.7.2.0--

НВг с 3,6--.0-19,24-4пентакоза р но 118,16,18,24)гетраєн-72"7- й о П,оксазинані|-15'-он- що Ї, 15,13-діоксид

СпетвВгідає

Дані

Й Ме

Номер . Загальний т Назва продукту прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту ще ладу 7 В, (15,3'В,6'В,7 ВЕ, 115128)

Ї -6-Хлор-4"- що

СУ (циклогексилметил)-11712/- чо І ОН Ндиспіво(но

Див. нт 2Н15'Н-диспіро|нафталін- но. ИТУКН приклад «о 1,22 ро іоксаг зітіай 141. 750,3 то 7138 (стадії | " діазатетрациклоїЇ14.7.2. 1-8) АД Со 3,6--0-19,24-|пентакоза

Ве ї су 5 |8,16,18,24|гетраєн-7,2"- бо П,Яоксазинан|-15'-он- 15,13-діоксид (155386 8,7 ВЕ, 1 Твен) і -6-Хлор-7-метокси-11"12/- й 7 диметил-7-((Зав5)-4-

Ї вм оксогексагідропіразино " т /- В «о (2.1-с|11,4оксазин-В(1Н)- й Щі со 7, ілуметил)-3,4-дигідро- 7812 о 2Н5 Н-спіро|нафталін-

Щ Гн м 522 4 22-|(201окса|и ЗІгіа|1 14) ит я но діазатетрацикло|14.7.2.0-- ї й 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Й І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-1112-

Ї диметил-7-((Зав5)-4- а КЗ вм оксогексагідропіразино

Ї /- ви о. (2.1-с|11,4оксазин-В(1Н)- й ще со 7, ілуметил)-3,4-ди гідро- 7812

І Й Щі о 2Н15'Н-спіро|нафталін- й і й м |422-|(201окса|1 ЗІгіа|1 141

Гн х но діазатетрацикло|14.7.2.0-- ит й 3,65.0-19,24-Іпентакоза ї І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- о ' ' Н 13,13'-діоксид (БВ 512) -6-Хлор-7-метокси-1112-

Ї диметил-7-((35,9а5)-3- ох метил-4-

Й в, ук о оксогексагідропіразино

Фе - с (2,1-с11 Аоксазин-В(1Н)- й

З ож ще ілуметил)-3,4-дигідро- 795, п 7 М. ло Ж дно | ЗНМ Б'Н-спіро|нафталін- о Ух су о 14,22-(201окса| 1 3)гіа|/1,14) вд бо діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза 5/7 І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- ві о. диметил-7-((35,9а5)-3- сі 4 9 и- метил-4-

Ал, пд Мо. оксогексагідропіразино сл п чи я (2,1-с111,оксазин-8(1Н)- 143 А о но А С іл)метил)-3,4-дигідро- 795,2 рої 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 9 /А- З но 11,22-|291окса|/ зІгіа|1,141 пд, МН о діазатетрацикло!|14.7.2.0-- чел 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- я, диметил-7-((ЗН,Завз)-3- сі о /- метил-4- о шо. оксогексагідропіразино чол зд (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- 144 ях о о іл)уметил)-3,4-дигідро- 795,3

Ас 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-

Ол у но О01,22-І20)окса| 1 ЗІтіа(1,14) пд, МН о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Чл 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ї о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а що. диметил-7-((35,9ав5)-3-

А, М. метилгексагідропіразино

Не мя -5- ро: (2.1-с111,4оксазин-8(1Н)- 145 А вод о а АЛ ілуметил)-3,4-дигідро- 7814 і, о То 2Нл5Н-спіро(нафталін- ' - і ув УО)122-(291окса| 1 ЗІгіа|1,14)

М МН хв діазатетрацикло|14.7.2.0-- -53- 3,6--.0-19,24-4пентакоза (в) ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- но диметил-7-((35,9ав5)-3- а КД метилгексагідропіразино

Со -- що (2,1-с111,оксазин-8(1Н)- 146 у ув о с іл)метил)-3,4-дигідро- 7812 о че вто |2НИБ'Н-спіро|нафталін- ' р Х ув 5 |1,22-І201окса| З) гіа(1,14)

М МН то діазатетрацикло|14.7.2.0-- - - 3,8-.0-19,24--Іпентакоза о (8,16,18,24)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) (в) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- но диметил-7-((ЗВ,9ав5)-3- сі АЛ, М. метилгексагідропіразино ці | о о ро: (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- 147 З ту б а Ал, іл)уметил)-3,4-дигідро- 7812 о ц о Го 2Н.15'Н-спіро(нафталін- " у Ту ОО11,22-(29)окса|1ЗІтгіа|(1,141 о; ЗХ о діазатетрацикло|14.7.2.0-- пе. 3,6--.0-19,24-4пентакоза 6/7 ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о | (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) нії, о -6-Хлор-7'-(3,4-дигідро- а Ал, 2(1Н)-ізохінолінілметил)-7- 2 Й Го ло о метокси-11",12'-диметил-3,4-

К су сі 4 дигідро-2Н,15'Н- 148 бно о спіро(нафталін-1,22'- 758,3 рожі (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141

НМ г но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

СО о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза ва ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- (Егопіїєг Зсіепійіс) 13",13'-діоксид о (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) «А 6 -6-Хлор-7-метокси-11",12'- а в, о диметил-7-((Зав)-4- о М оксооктагідро-2Н-піридо

Ас СО й 1,2-а|піразин-2-іл)метил)- бо - З3,4-дигідро-2НТ5'Н- 149 7 дл, спіроІнафталін-1,22-- 719,3

Озикн М м'яго (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141

М р су о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

Су І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) щу: -6-Хлор-7-метокси-11",12/- с А, о диметил-7-((9аВ)-4- о М оксооктагідро-2Н-піридо оо: СО у (1,2-а|піразин-2-іл)метил)- хх о раса 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 150 7 А, спіроІнафталін-1,22-- 719,3

Ооиткн М м яго (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141

М р су о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза су І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (в (155386 8,7 В,8'Е, 115128) а -6-Хлор-7-(2-

А ЛА , метоксиетокси)-11"12-

М во о диметил-7-((Зав)-октагідро-

В; ож С й 2Н-піридо

Див. А, П1,2-а|піразин-2-ілметил)- 152 є) приклад | 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 809,2 вх 151 9 тро | спіронафталін-1,22"- вос Су 5 (201окса|1 З)гіа/1,141

С. М о діазатетрацикло|14.7.2.0--

МН» 3,6-.0-19,24-4-пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ві В 13",13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6-Хлор-7-((4-(2,0-

Н ї- диметилпропіл)-1- с а - піперазиніл)метил)-7- дл м, і метокси-1 112'-диметил-3,4- ї Ту сі А, дигідро-2Н,15'Н- 153 бо спіроЇнафталін-1,22- 781,3 2 ЙО То 2б1окса/ 1 З)гіа|1,14)

Х у діазатетрацикло|14.7.2.0--

А о 3,6--.0-19,24--пентакоза

Мн І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Св со, сі в, (15,3'В,6'В,7В8'Е, 11 512'В) зе Й Со -6-Хлор-7- у У (циклопропілметокси)- ко) 9 11712-диметил-7-((Зав)- октагідро-2Н-піридої/1,2- у-ї ї тн а|піразин-2-ілметил)-3,4- 155 Вг 5,8 а А дигідро-2Н,15'Н- 805,3 (Спет-Ітрех) о спіро(нафталін-1,22'-

М со | |(201окса|13|тіа 1,14)

АХ су о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

М о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

З ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он-

М 19,13'-діоксид

Н

Айгит он сі - (155386 8,7 5,8'Е,10'5,115) о -6-Хлор-7-((Зав)- м гексагідропіразино у у С (2,1-с)1,Доксазин-8(1Н)- о а з» ілметил)-7-метокси-10'",11"- 156 сі їй диметил-3,4-дигідро- т оч 2,5, 8 дО он 1Б'Н-спіро|нафталін- 1767 : Су 1,22:-(І201окса| Зі гіа(1,14)

А о Не |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! 3,8--.0-19,24-Апентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Сн 15,13-діоксид

Номер - Дані прик- | Вихідні матеріали Загальний Структура продукту Назва продукту мо ладу и (1553'А,6 8,7 А,8'Е,105,115) 7 А -в-Хлор-7-((9а5)-

М. гексагідропіразино

Х у С (2.1-с)1,Доксазин-8(1Н)- й о й ілметил)-7-метокси-10',11"- сі 5 |диметил-3,4-дигідро- 2 157 н Ах 2,5, 8 Ге) 2Нл5Н-спіро(нафталін- 167,

І і М м-879 |1,227-(20|окса| 1 ЗІгіа|/1,14) є Но )діазатетрацикло|14.7.2.0--

Меї о 3,8-.0-19,24--Іпентакоза а мк І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид о. АК Ан он --

СІ до (15,3'В,6'В,758'Є105118) й -6-Хлор-7-метокси-10',11"- он р

ЗХ о ке диметил-7-((4-(З-оксетаніл)-

Іф 1-піперазиніл)метил)-3,4- де; бие- 0000 |дигідро-2Н,15'Н- 158 що оч 2,5,8 сі Я спіроЇнафталін-1,22"- 767,2 : Що 57 о Про)оксаг1 Зітіа|1 14)

Ме! і ЗСУ діазатетрацикло|14.7.2.0-- з Ів 8 а тетраєні 15 он 1 1 1 Ц Щі Щі Щі ке 19,13'-діоксид он - сі до (15,3'В,6'В,7В,'Е,1051175)

М он -6-Хлор-7-метокси-10",11"- «М о ке диметил-7-((4-(З-оксетаніл)-

Іф 1-піперазиніл)метил)-3,4- до о. дигідро-2Н,15'Н- 159 й лю 2,5,8 а Я | спіро(нафталін-1,22-- 767,2 : о (2о1окса| 1 ЗІтіа|1,14)

Ме! ром діазатетрацикло|14.7.2.0-- е А о 3,8-.0-19,24--Іпентакоза 93. І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид му

Смн он - 7 до (15,3'В,6'В,7 В В'Е, 1051175)

М он -6-Хлор-7-метокси-10',11"- с, ува лах диметил-7-((4-метил-1- й См піперазиніл)метил)-3,4- оо Фе дигідро-2Н,15'Н- твоя, 25,8 З спіро(нафталін-1,22-- 725,2 : ОД о 2О|окса|13)тіа|1,14)

Х тут діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме ях о 3,6-.0--19,24-Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ве 1313'-діоксид

Мн

2, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- он - й дО (15,3'В,6'В,7В,'Е,10'5,1178)

Не он -6-Хлор-7-метокси-10',11"-

З М диметил-7-((Зан)-октагідро-

Шик С о 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- 161 ще сі дл ілметил)-3,4-дигідро-

Ба 2,5, 8 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 765,2 пом КО АЖ о 01,22-(201окса|13тіа(1,14) у ув о |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! но 3,6--.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

С 15,13-діоксид

МН он -

Дод (15,9'В,6'В,75,8'Є,105,1175) зр -86-Хлор-7-((3- «М в -к (диметиламіно)-З3-метил-1- -5 азетидин метил 34 оо в. метокси-10,11"-диметил-3,4- 12 | вил вв а дл дигідро-2Н,15'Н- 7892 : т б спіроІнафталін-1,22- й 8 7 о |20|окса|и 3)гіа/1,14)

Ме! М су о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24--іпентакоза - (В,16,18,24)гетраєні|-15'-Он- у й 19,13'-діоксид

М. он - а до (15,3В,6' 8,75, 'Е 1051175) че Ї и -6-Хлор-7-метокси-10",11"- 4 ; м диметил-7-((Зав)-октагідро- 9 СС о 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- обо Ж ілметил)-3,4-дигідро- 163 оч 2,5,8 | ді 2Н15'Н-спіро|(нафталін- 765,2 ! 2 Р ро 1,22-І20|окса| 1 ЗІтіа(1,14)

Х у діазатетрацикло|14.7.2.0-

Меї бо 3,6-.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

С 19',13'-діоксид

МН б. (15,3'В,6'В,758 105115) сі до -в-хлор-7-((Заб)- о гексагідропіразино ру СТ (2,1-с111,Чоксазин-8(1Н)-

ЗХ о р й ілметил)-7-гідрокси-10',11"- 164 2, 5 (стадія | сі АЮ диметил-3,4-дигідро- 7532 оо 1), 8 о 2Н15'Н-спіро(нафталін- " ни ль Ай 1,227-(20|окса|и 3)гіа/1,14)

Е у, но . - ХХ од діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

С ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он-

МН 13",13'-діоксид сС2 - 4784 ані

ПА 12 135

Назва продукту М

У

Й продукт ви8)

Загальний структура 6 В, ВВЕ, п. іали осіб 5,38, Що окси-10, сто

Номер ідні матеріал сп в'хлов "(3 оксетаніл) прик" | Вихід рочііні діод чііря ладу о т -піперазині В Н- , 753,2 с о шк піссінафталін! г що он. піроІна іа(1,14) д ре ві роіокса| зт ло(14.7.2.0 хх о 2 (стадія 1),) сі Ї о ней 5,8 й ць ІвЛвМв од тетраєні

З А ї о оксид 165 нн ото 1313--діо 5118) ля В вк

Смн (1553'8,6 ' етокси-10, аніл)- -6-Хлор-7- (4-(З-оксет Й ї Я піперазинікуметилу З 4 19 . ази й 8 ; сі до 93. ПивенНнн о. 1

Ї он ФІ дигідр фталін-ї,

У не о спіроІна Ігіай1,14) 0-

М о 7 (г2о0)окса| 13 икло/14.7.2. 8 а ? 520 зво ок уентаюа о що Я Я ІБ1емв о дтетраєні! вв чо ТМ діоксид

ЕЧ

"ж12'8) о ' 'Є175,1 в 3'В,6'В,7 ве І

Мн (15, т-меток "метил -6-Хлор- -111-ме он б ил) ксиметил)- )-1- щ (мето -оксетаніл ЗА- а 9 піпоразинілметих). 797,2 он Н ераз ч. су Мана дипдрооНи ет. 22- я од См о-. ди! афталін 14)

Я, й гоїоксаИ ЗТ ма 7т.2.0-

Кк 4.

КУ Же 8 а Я бо" дезатетрациктої 72 - на 2,5, су о зв 0-19,24-п єн|-15-он

Я т, а 167 о "Хо Вел войнсть 13713'-діо

Ме!

Кк

М

8:

є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- он с - (15,3'8,6 А, 5,8'Е,115,1275) я о -6-Хлор-7-((9Заб5)- су гексагідропіразино

Я о ака (2.1-с111,4)оксазин-8(1Н)- о ЖК ілметил)-7-метокси-12'- оо р: (метоксиметил)-11'-метил- 168 нер 2,5, 8 а АХ | 3,4-дигідро-2Н.15'Н- 7972 о по. Ж бо | спіроїнафталін-1,22-- ! у ув ) (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Ме! о діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Сн 15,13-діоксид он сі 4 до (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,125)

М -6-Хлор-7-метокси-12"- с у (метоксиметил)-11'-метил- о СС 7-(вав) октагідро-2Н- бо ро» ет З ди рі сі ілметил)-3,4-дигідро- 169 | том ух 2,5, 8 А, он 1Б'Н-спіро|нафталін- 195,2 т СУ 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141

ЯМ о й діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме! 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- м77у 15,13-діоксид

МН он сі до

Не ? (18,3, ВЕ 15125)

Х у -6-Хлор-7-метокси-12/- бо 93. (метоксиметил)-11'-метил- му 7-(4-(З-оксетаніл)-1- бух Ск, о. піперазиніл)метил)-3,4-

Нам й: Ж дигідро-2Н,15'Н- 170 о 2.5.8 Де вея спіро(нафталін-1,22-- 797,2 м мо 0 2Об|окса| 13)гіа|/1,14)

В; ув о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Меї о 3,8-.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- я 15,13-діоксид му

Сомн

Зоо

Номер З . Дані є, . агальний ладу МА1)- он с -4 (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,125) о -6-Хлор-7-етокси-7-((Зав5)-

Су гексагідропіразино е м (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- о о: м ілметил)-12- оо с КА (метоксиметил)-11'-метил- 171 вух 2,5,8 | З,4-дигідро-2Н,15'Н- 811,2 о (9) . . о 2 вхо | спіроЇїнафталін-1,22-

Ї у ту ) (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) о діазатетрацикло|14.7.2.0-- щу 3,6-.0-19,24-пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М пор «лін 18",13'-діоксид он сі до ол (15,3'8,6 А, 5,8'Е,115,1275) а -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- о метокси-1- бо оМе (метоксиметил)етил)-1- ву в піперазиніл)метил)-12- о ММ... (метоксиметил)-11"-метил- 172 Ї 2,5,8 сі це 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 843,2

Аля спіроІнафталін-1,22-

Ме! ' рожі (20|окса|1 ЗІтіа|1,141 бо діазатетрацикло|14.7.2.0-- б 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

Д І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- р, М 13",13'-діоксид

С он сі до од» (15,3'В,6'В,7 5 8'Є1 181278) -6-Хлор-7-метокси-12'- о рі (метоксиметил)-11-метил- м 7-((4-(1-метилетил)-1-

Б-Я С піперазиніл)метил)-3,4- пт й 2,5,8. а ще дигідро-2Н, 15 Н- 783,4

Ф шк зі вси спіро(нафталін-1,22/- ' рошщії (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

Ме! «Мо но діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

А І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид му

МС ін

Номер З . Дані 2, . агальний ладу МА1)- он сі до пл (15,9'В,6'Я,75,8'Е,1175,1278)

Х у -7-((4-трет-Бутил-1- ото піперазиніл)метил)-6-хлор- во на 7-метокси-12"- ух Мт, о-. метки ци о «4-дигідро-2Н15'Н- 174 о 2,5, 8 дей спіроІ(нафталін-1,22"- т972 су (201окса|131гіа 1,14)

Ме! «М о но діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

З І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,15'-діокси

М ак діоксид

М ян он с й до (15,3'В,6'В,7 В, 8'Е,115,1278) ре -6-Хлор-7-етокси-12'- я о 93. (метоксиметил)-11'-метил-

МУ 7-(4-(З-оксетаніл)-1- них Со піперазиніл)метил)-3,4- й М дигідро-2Н,15'Н- 175 є 2.5, дз А, спіро(нафталін-1,22-- 811,2 8 7 Део 2О|окса|13)гіа|1,14)

ЕЧ р ув о діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза ке І(В,16,18,24)гетраєні|-15'-он- м7у 18",13'-діоксид

Смн (155386 8,7 В,8'Е, 115128) но. -6-Хлор-7-метокси-12'-(2- а Ах метоксиетил)-11"-метил-7- о ве ((4-метил-1- ис о; в- піперазиніл)метил)-3,4- ях од с а о-. | дигідро-гН,15'Н- 178 12 дя. спіро(нафталін-1,22-- 169,2

А ру (201окса|131гіа 1,14)

М бо діазатетрацикло|14.7.2.0- (С ) 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

Я -6-Хлор-7-((9Заб5)-

В. АЛ я гексагідропіразино

Кл ро к (2,1-с|1,оксазин-8(1Н)- я вод СО о. ілметил)-7-метокси-12'-(2- сі ДА ди метоксиетил)-11'-метил-3,4- 179 Ме! 5,10 о дигідро-2Н,15'Н- 811,2 о спіро(нафталін-1,22"- шк бо (201окса|131гіа 1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. Ан 3,6--.0--19,24-4-пентакоза "НОЇ ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані є, . агальний ладу 1) а Ї (15,3, ВЕ 812 В)

А -6-Хлор-7-метокси-12"-(2- у нак метоксиетил)-11"-метил-7"- бо С ((4-метил-1-

Ме а ди піперазиніл)метил)-3,4- 6 І дигідро-2Н.15'Н- 180 5,12 790 | спіро(нафталін-1,22-- 169,2 я су 5 (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14)

М 9 діазатетрацикло!|14.7.2.0-- (С 3 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 15,13-діоксид (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) о -6-Хлор-7-метокси-12'-(2- шо метоксиетил)-11"-метил-7"- й Му ((Зав)-октагідро-2Н- ис С піридо|1,2-а|піразин-2- 181 «Мо но 12 а о ілметил)-3,4-дигідро- 8090 с е-|2Н,15Н-спіро(нафталін- " ак ой 1 22-І20|окса/ ЗІгіа|1,141 "о с й діазатетрацикло|14.7.2.0--

В 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) с Для -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- о т метоксиетил)-11'"-метил-7- ис СС ((Зав)-октагідро-2Н- їх о а Ди вдо о аілівавиняя. - |ілметил)-3,4-дигідро- 182 Ме! 5,12 В Лю 0 |2НивБ'Н-спіро|нафталін- 809,2 р, вод їй 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0--

НМ 3,65.0-19,24--Іпентакоза

Н І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид он (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,125) сі Ж -6-Хлор-7-((Заб)- о гексагідропіразино м Мк (2,1-с2111,Чоксазин-8(1Н)- в жу ол о- ілметил)-7-метокси-12- о а й ; | (метоксиметил)-11'-метил- 184 Мне 1, 5, 11 Ї о й 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 797,2 я ком у 5 спіронафталін-1,22-

Ох оме бо (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) ак ак діазатетрацикло|14.7.2.0-- о. Ж. лін 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- "неї 13,13'-діоксид

ЗОЗ

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- о р (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) са А, -6-Хлор-7-((Заб)- о гексагідропіразино

Ну С (2,1-с11,Чоксазин-8(1Н)- бо 0. ілметил)-7-метокси-117,12'- сі диметил-3,4-дигідро- 185 Ме! 5,11 А, он 1Б'Н-спіро|(нафталін- 768,2 у 1,227-І201окса|13)гіа(1,14,25) а А о (2 НО |триазатетрацикло|14.7.2.0-- о. МК мн 3,6--.0-19,24-Апентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- "НОЇ 13,13'-діоксид о (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) а Я, -6-Хлор-7-метокси-11",12/- о м диметил-7-((Зав)-октагідро- уе СО о 2Н-піридо(1,2-а|піразин-2- о с в, ілметил)-3,4-дигідро- 186 5,11 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 766,2

Ме! Мом І со |1,22-І20|окса|13)гіа|/1,14,25) у ту 5 | триазатетрацикло|14.7.2.0--

Ме зо 3,6--.0-19,24--пентакоза

С лін І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о но (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) а ; о. -6-Хлор-7-метокси-12'-(2- м -вко метоксиетил)-11'-метил-7- ви Ще Качка ((4-(З-оксетаніл)-1-

См о піперазиніл)метил)-3,4-

Ге; о: дигідро-2Н.15'Н- 187 а и Др спіро(нафталін-1,22-- 811,2 сл (2Ф|окса|1 3 гіа(1,141

М «Хо но діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза й ) ІВ,.16,18,24)гетраєн|-15'-он-

М 15,13-діоксид 9 о (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В)

Фо И-Я о. -6-Хлор-7-метокси-12'-(2- 9 о Шк метоксиетил)-11'-метил-7"- у У У ((4-(1-метилетил)-1-

Ше мк 07 піперазинілуметил)-3,4- й дигідро-2Н,15'Н- 188 Я 12 а, ди спіро(нафталін-1,22'- 17912

М да м (2Фокса|13|тгіа(1,141

З гу діазатетрацикло|14.7.2.0- й ) о 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 13",13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- 1 о- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) с при -7-((4-трет-Бутил-1- ди о До а піперазинілуметил)-6-хлор- у у о М 7-метокси-12'-(2- "Мо В, о- метоксиетил)-11"-метил-3,4- їй дигідро-2Н,15'Н- 189 ра 12 9 их спіро(нафталін-1,22'- 811,2 ди ам (2Фрокса|13Ігіа/1,141

М є ро діазатетрацикло|14.7.2.0-- (С 3 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 13,13'-діоксид

С (155386 8,7 В,8'Е, 115128) во н-й о. -7-(4-трет-Бутил-1- 9 10 піперазиніл)метил)-б-хлор- у - 7-етокси-12"-(2- бо Со Що метоксиетил)-11'-метил-3,4- їй дигідро-2Н,15'Н- 190 р 12 9 их спіро(нафталін-1,22'- 825,2

М Уреле (2Фрокса|13Ігіа/1,141

Ач н діазатетрацикло|14.7.2.0--

С у 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- щ 13",13'-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ню -86-Хлор-7-метокси-12'-(2- й В Й метоксиетил)-11'-метил-7-

Зо А, ((38,55)-3,4,5-триметил-1-

Ж о Ши ко піперазиніл)метил)-3,4- с дигідро-2Н.15'Н- 191 | 12 деле спіро(нафталін-1,22"- 797,2 п; АМ м реа (2Фрокса|13Ігіа/1,141 (С ) «Хо но діазатетрацикло|14.7.2.0--

М 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Н І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (с) ноя (155386 8,7 В,8'Е, 115128) й ; о. -6-Хлор-7-метокси-12'-(2-

М до метоксиетил)-11'-метил-7- во їЬ ки ((4-(З-метил-3-оксетаніл)-1-

См о піперазиніл)метил)-3,4- о с дигідро-2Н.15'Н- 192 12 ув спіро(нафталін-1,22"- 825,2

Несле (2Фрокса|13Ігіа/1,141

М «Хо но діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза й ) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М 18",13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) ох -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2-

Ме МеО. и метоксиетил)-1- сі М й й ра С піперазиніл)метил)-11"12/- ик оМе диметил-3,4-дигідро- 195 А у но 10 а 2Н,15'Н-спіро|нафталін- 769,2

М 7 со| 122-(20|окса|13Ітіа|1,14) мео. 7 у ува: 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

С вн о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

ІВ,.16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) оком -6-Хлор-7-метокси-11"12/- сі й ве диметил-7-((4-метил-1- о См піперазиніл)метил)-3,4- в? с в дигідро-2Н,15'Н- 196 бо 10 спіроЇнафталін-1,22- 725,3

Ії ї 4-о | (20|окса|13|гіа|1,14) ве у у діазатетрацикло|14.7.2.0--

С ін -о 3,6--.0--19,24--іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид оком (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) сі вл -6-Хлор-7-метокси-11"12/- о М диметил-7-((Зав)-октагідро-

Ас ва! 2Н-піридо(1,2-а|піразин-2-

Хо с ах ілметил)-3,4-дигідро- 197 10 о 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 765,3 ве 2 со | 122-(20|окса| 13) тгіа(1,141

АХ ув: о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

МН хо 3,8-.0-19,24--Іпентакоза (998 Рпаті аб) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ох (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) се -6-Хлор-7-(2,5-діокса-8- с - - в о азаспіро|З3,5|нон-в-ілметил)- воші р 7-метокси-11"12'-диметил-

А о но с жах 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 198 10 о спіроЇнафталін-1,22- 754,4

І «о | (2Ф1окса|1 ЗІгіа|(1,141 977 с у діазатетрацикло|14.7.2.0-- рн бо 3,6--.0-19,24--іпентакоза ! І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (А22 Спетісаї) 19,13-діоксид чай (15,3'В,6' 8,75 8'Є, 11 512'В) ві -86-Хлор-7-метокси-7-((2Н)- 7 То о 2-(метоксиметил)-4- є ру ї Ка: | морфолініл)метил)-117,12'- ко соб дл диметил-3,4-дигідро- 199 10 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 756,3 97 М ї йо | 1,22-(29|окса| 13Ігіа(1,14) «Кн у у діазатетрацикло|14.7.2.0--

Г бо 3,6--.0--19,24-4-пентакоза о І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Ак Ріагт, Іпс. 1313-діоксид

2, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 58'Е,11 5128) ох в щу да й сі в М дигідроізок соло о о фі (4,3-сІпіридин-5(4Н)- рої о, ілметил)-7-метокси-117127-

ХХ об сі диметил-3,4-дигідро- 200 10 о он 1Б'Н-спіро|нафталін- 749,3 зе су 1,22:-(І201окса| Зітіа| 1,14) (в) є діазатетрацикло|14.7.2.0-- до МН о 3,8-.0--19,24-Апентакоза (Апіспет) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) а в -6-Хлор-7-(5,6-

М дигідроїмідазо|1,2-а|піразин- по АЛ Со сл | 7(8Н)-ілметил)-7-метокси-

З у о 11712'-диметил-3,4-дигідро- 201 й 10 й 2Н15'Н-спіро(нафталін- 748,2 ї ХО Со|1,22-І20|окса| 13Ітіа| 1,14)

ДВ у у діазатетрацикло|14.7.2.0--

МЕМ чн ях о 3,6-.0-19,24-Іпентакоза (Апіспет) ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид о оме (15,3'В,6'В,7 58 ЕМ 5128) с Ал о -6-Хлор-7-(2,2-діоксидо-2- о о-8 тіа-б-азаспіро|3,З|гепт-6- сл З | ил)метил)-7-метокси-11",127-

ЯМ о о диметил-3,4-дигідро- 202 10 сі 2Н15'Н-спіро(нафталін- 772,3 о вл 1,22:-(І201окса| Зі гіа(1,14)

Да ру діазатетрацикло|14.7.2.0-- є 3,6--.0-19,24-4пентакоза

МН о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- (ЗБупіпопіх) 13',13'-діоксид о оме (15,3'В,6'В,7 58 ЕМ 5128) а в -6-Хлор-7-метокси-11"12/- о о диметил-7"-(2-окса-6- о Я! | азаспіро|З,3)гепт-6- ях оф о а илметил)-3,4-дигідро- 203 10 а вл 2Н15'Н-спіро|нафталін- 724,3 да 2 Й То 1,22-І201окса| 13) піа| 1,14)

Х ува 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

МН хо 3,6-.0-19,24-А4пентакоза (Адуапсеа ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

Спет тес) 13,13-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 ладу спосіб Ман» трет-Бутил-6- о оме ((15,3'8,6'В,75,8'Е,115,12/ с й в В)-6-хлор-7-метокси-11",12'- до ва диметил-13',13'-діоксидо- у ЗСУ о ат 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- бо М | спіроЇнафталін-1,22- 204 10 о (2Фокса|13|тгіа(1,141 823,3

Восм сі уча діазатетрацикло|14.7.2.0-- (в) -о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

МН ру ї5 ІВ,16,18,24Ігетраєні-7-- (Адуапсеа я од іл)метил)-2,6-

СпетвВіоскв) діазаспіро|3,З)гептан-2- карбоксилат (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а в диметил-7-(1,4,6,7- о Те тетрагідро-5Н- ол Сл Ї П,2,3|гриазолої4,5-

Я пд вл сІпіридин-5-ілметил)-3,4- 205 10 сі дигідро-2Н,15'Н- 749,3 н 2 То спіроІнафталін-1,22-

М ру (го|окса|1 ЗІгіа|!1,141

М. | МН «М о діазатетрацикло|14.7.2.0--

МО 3,6-.0-19,24--пентакоза (Епатіпе) І(8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид 75 уоме (15,3'В,6'В,7 5,51 2В) а о он -7-(3,3-біс(Гідроксиметил)-

В ве но я 1-азетидиніл)метил)-6-хлор- й Й А но 10 М | 7-метокси-11",12'-диметил- (з іп іш о З3,4-дигідро-2НТ5'Н- 206 о гідролізом сі спіроЇнафталін-1,22- 742,3 3 оксетану) о (201окса|1 ЗІгіа/1,141

МН рої діазатетрацикло|14.7.2.0-- (дамапсес А о Н 3,6-.0-1 9,24-пентакоза

Спеттесі) І8В,16,1 8,24)гетраєн|-1 5-он- 15,13-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

Дроме -6-Хлор-7-(6,7- сі й п дигідро/1 2,З'гриазоло

М м'яео Ме м | П,5-аІпіразин-5(4Н)- щи

А о Ї нь о, лети детокои 12- сі диметил-3,4-дигідро- пиошишеоре: шшй / мя е- окса(1ЗТгіа|(1,

МАК жн і вод; 9 |діазатетрацикло|14.7.2.0-- (Ассеїа СпетВіо 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Іпс.) І ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о. й Загальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- ох с (15,3'В,6'В,7 ВЕ 512 В) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- ! сл диметил-7"-(6-окса-1- з в нк 1 азаспіро|3,З|гепт-1- сі о й илметил)-3,4-дигідро- 208 10 о 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 724,4

МН м во | 1,227-(2ФІокса|1 ЗІгіа(1,14)

З гу діазатетрацикло|14.7.2.0-- о о 3,6-.0-19,24--пентакоза (Аа Аезаг, А ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- боповоп манлеу 13",13-діоксид отрап (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-(6,7- "Дооме дигідро|1,3)гіазоло а ра сл (5,4-сІпіридин-5(4Н)-

В Ї ве 5 о, ілметил)-7-метокси-11",12-- р Ї З но сі диметил-3,4-дигідро- 203 й 10 о он Б'Н-спіро|(нафталін- 165,5

М рої 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 є Ко «Хо й діазатетрацикло|14.7.2.0--

МН 3,6-.0-19,24-4-пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8- метилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-3,4-дигідро-

А 2Н5'Н-спіроІнафталін-

ОМе 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 о оме сі їх діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі Ал Ї 2 тро 3,6-.0-19,24-Іпентакоза че Ро Х у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- ух щу хх од 19,13'-діоксид 210 ик; 10 і і 780,5 шк (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) ше ГАМ оме -б-хлор-7-метокси-11",127-

А чн сі ж диметил-7-((За5)-8- (СпетВиде) А о метилоктагідро-2Н-

Су піразиної!1,2-а|піразин-2- р н о |іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ох -6- -7-(5.8- сі о ли ді ще пір р й о Сл (3,4-аІпіримідин-7(6Н)- ' роя М о, ілметил)-7-метокси-11"12/-

М б сі диметил-3,4-дигідро- 2 10 о он 1Б'Н-спіро|нафталін- 160,3

Ме У 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Шо чн М в Н діазатетрацикло|14.7.2.0--

М 3,6--.0-19,24-4пентакоза (ЗБупіпопіх) ІВ,16,18,24)тетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 58'Е,11 5128) о оме -6-Хлор-7-метокси-7"- сі 4 о7 (метокси(метил)аміно)мети в А л)-11,12-диметил-3,4- х С сі дл дигідро-2Н, 15 Н- 212 бо 10 спіро(нафталін-1,22'- 686,5

М ї З-о П2О|окса|13)тіа(1,14) о7 у у діазатетрацикло|14.7.2.0--

М. бо 3,6--.0-19,24--Іпентакоза тон ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -7-((9ав5)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро- о С | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- т о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Ос оме сі я діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі їх Ї 9 то | 3,6-.0-19,24-Апентакоза о х у (8,16,18,24)гетраєн|-15'-он- рожі хо 13,13'-діоксид 214 ЯМ о 10 і і 808,3 о С (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) м ау -7-((Зан)-8- (о) СХ ін ді се ацетилоктагідро-2Н- т о піразиної!1,2-а|піразин-2- рої іл)метил)-6-хлор-7-метокси- й но |1112'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер з - Дані г. . агальний паду Ма) (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о «ОМе 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 р, сі зах діазатетрацикло|14.7.2.0-- а вт 78 о |3,6-.0-19,24-|пентакоза ода: х у (8,16,18,24|гетраєн|-15"-он-

А в но но; 15,13-діоксид 215 10 і і 815,3 г оС (15 НН, В'ЕТЗЛ2) о-8. МН в «ОМе "б-хлор-7 ((зан)-2,2-

Ге) сі -- діоксидогексагідропіразино (ЕСНІ267684) А о (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- рожі іл)уметил)-7-метокси-11712-

В; н 6 |диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8- метилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-3,4-дигідро- я: 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- оМе 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 ов оме сі жах діазатетрацикло!|14.7.2.0-- с вл 78 7о|3,6-.0-19,24-Іпентакоза че і у у ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- у щу бо 13,13'-діоксид 216 ик; 10 або або 780,5 г (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ше лити оме -6-хлор-7-метокси-11",12'-

А А чн с А диметил-7-((За8)-8- (СпетвВгіддеє) А о метилоктагідро-2Н-

Су піразиної!1,2-а|піразин-2- р; н о |іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8- метилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-3,4-дигідро- ява! 2Н5'Н-спіроІнафталін- о Ома 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Зроме о діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі 2 2 о |3,6-0-19,24-|пентакоза

А 9 о ' у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

М 5 З -

К У хо 13",13'-діоксид 217 бо 10 або або 780,5 г (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

У АТ оме -б-хлор-7-метокси-11"12'-

А мн сі -- диметил-7-((За5)-8- (СпетвВідде) А о метилоктагідро-2Н- рожі піразиної!1,2-а|піразин-2- р; н о |іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -7-((Зан)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- гу 11",12'-диметил-3,4-дигідро- ви і гН15'Н-спіро(нафталін- ох | а ч 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Ко вл діазатетрацикло|14.7.2.0-- а М вхо | 3,6--.0--19,24--Іпентакоза

СОЯ о у у (В,16,18,24)тетраєн|-15'-он-

З у о 18",13'-діоксид 218 о 10 і і 808,3 нак о С, В вн зи І -- аб)-8- о ді вл ацетилоктагідро-2Н- о піразиної!1,2-а|піразин-2- 2 | Д дво іл)метил)-6-хлор-7-метокси-

В но |1112'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((ЗаВ)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712-

У диметил-3,4-дигідро- ов. | 2Н15'Н-спіро|(нафталін- що 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 о в а вто діазатетрацикло!|14.7.2.0-- с вл Но 2 о |3,6-.0-19,24-|пентакоза о х у ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- ле а; 193,13'-діоксид 219 «М о " 10 і і 815,2

У (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ше оббити и -6-хлор-7-((За5)-2,2- о-8.. А Мн с вто діоксидогексагідропіразино

Геї (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- 2 о йо | іл)уметил)-7-метокси-11712- у у диметил-3,4-дигідро- -о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о «ОМе 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 о | сі У діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі вт 2 9 То |3,6-0-19,24-|пентакоза о Х у ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он-

НА хх од 13"13'-діоксид 220 бо 10 або або 815,2

У (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ше о оме -в-хлор-7-((Зав)-2,2- о-8. ХК АМн с дл діоксидогексагідропіразино 19) о (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- ах іл)уметил)-7-метокси-11712-

В; н 6 |диметил-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Заб)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2,1-с111,4Ігіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 9 «ОМе 1,227-І(201окса|13Ігіа|1,14) о | сі зах діазатетрацикло!|14.7.2.0-- а вл 79 3,6--0-19,24-Зпентакоза

А ес, х у (8,16,18,24|гетраєні|-15'-он- у вод: ях о 13,13'-діоксид 221 Й 10 або або 815,2

У (155386 8,7 В,8'Е, 115128) г оф ом -в-хлор-7-((9аВ)-2,2- о-8. МН с Сх діоксидогексагідропіразино о о (2,1-с111,4Ігіазин-8(1Н)- рожі іл)уметил)-7-метокси-11712-

В; н 6 |диметил-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,227-І(201окса|13Ігіа|1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

ВХ -6-Хлор-7-(7,8- а М дигідропіридо дл ФІ (4,3-оІпіримідин-6(5Н)- у у «о, ілметил)-7-метокси-11"12- о сі диметил-3,4-дигідро- 222 о он 1Б'Н-спіро|нафталін- 160,3

Ф у 1,227-(20|окса|и 3)гіа/1,14) р; Но |діазатетрацикло(|14.7.2.0--

М МН о 3,6--.0-19,24--іпентакоза (АК Ріпапта) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) рай -6-Хлор-7-(7,8- с М дигідропіридо о ІФ. (4,3-оІпіримідин-6(5Н)-

М м/о Маю М | і - Й ' й у ув У о, ілметил) у метокси 11712 о сі диметил-3,4-дигідро- 223 10 о он Б'Н-спіро|(нафталін- тб

А м м-яго |1,22-І20|окса|13Ігіа|/1,14) щФ В Но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Мах МН о 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Аік Ріагта) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) оз ЦЗ (155386 8,7 В,8'Е, 115128) сі вт о -6-Хлор-7-((2,2-діоксидо-2- о о-5 тіа-6-азаспіро|3,З|гепт-6- ле З | ил)метил)-7-метокси-11",127- я о со диметил-3,4-дигідро- 224 10 сі 2Нл5Н-спіро(нафталін- 772,0 (в) я 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 0-8 рої діазатетрацикло|14.7.2.0-- а В Но 13,8--0-19,24--пентакоза

МН о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- (ЗБупіпопіх) 13',13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -7-((9ав5)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро- о С | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- т о 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141

Ос оме сї вл діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі ї Сто | 3,6-.0-19,24-Іпентакоза о ' су ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- рожі хх од 1313'-діоксид 225 «М у " 10 або або 808,3 о с (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) м мае -7-((Зан)-8- (о) СХ ін Ї ще ацетилоктагідро-2Н- т о піразиної!1,2-а|піразин-2- рої іл)метил)-6-хлор-7-метокси-

Р но |1112'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -7-((9ав5)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро- о С | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- т о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 ох оме с вл діазатетрацикло|14.7.2.0-- а в 2 2 о | 3,6-.0-19,24-Зпентакоза о ' су ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он-

Але ХХ о 1313'-діоксид 226 бо 10 або або 808,3 г (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

У зр у -7-((Зав)-8- охритя сі вл ацетилоктагідро-2Н- о піразиної!1,2-а|піразин-2- сук іл)метил)-6-хлор-7-метокси-

І но 11112'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15Н-спіро|нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- мана іл)уметил)-3,4-дигідро- вим | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- оо що 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 о | сі я діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ко ї, 2 о 3,6-.0-19,24-пентакоза с дл сл ІВ,16,18,24Ігетраєн|-15-он- че Ї Ло ви 13'13"-діоксид і; но І І 221 о 10 мана (15 ВЕ вив) З мак а б появ са ва диметил-7-((Заз)-8- дк А вл (метилсульфоніл)

ЗСУ октагідро-2Н-піразино

В. но ТП,2-а|піразин-2-іл)уметил)- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- мак іл)уметил)-3,4-дигідро- хви Ам | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- оо о 1,22-(2Ф|окса|13Ігіа/1,141 оз оме а то діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі дл 2 5 Го | 3,6-.0-19,24-Зпентакоза о у су ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- чу хх о 19',13'-діоксид 228 Я о 10 і і 844,0 гм (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) гу а у -в6-хлор-7-метокси-11",12- зви АК АМН с й диметил-7-((Заб5)-8- бо а о (метилсульфоніл)октагідро-

ЗСУ 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2-

І: Но | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіро(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -7-((9ав5)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-

В! | они Б'Н-спіро|нафталін- т КО 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 о в с я діазатетрацикло!|14.7.2.0-- сі вл 2 2 То |3,6-.0-19,24-Зпентакоза о ї су ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- ле М о 13,13'-діоксид 229 «М о " 10 або або 808,2 о С (155386 8,7 В,8'Е, 115128) м ма -7-((Зан)-8- о Сл ді «Ех ацетилоктагідро-2Н- т а о піразиної|1,2-а|піразин-2- рої іл)метил)-6-хлор-7-метокси-

Я но 11 12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15Н-спіро|нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -7-((9ав5)-8-

Ацетилоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро- о С | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- т КО 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 од с я діазатетрацикло!|14.7.2.0-- сі вл 2 2 То |3,6-.0-19,24-Зпентакоза о ї су ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- сл хх до 193,13'-діоксид 230 «М о " 10 або або 808,2 о С (155386 8,7 В,8'Е, 115128) м ма -7-((Зан)-8- о Сл ді «Ех ацетилоктагідро-2Н- т о піразиної!1,2-а|піразин-2- рої ілуметил)-б-хлор-7-метокси-

Я но 11 12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15Н-спіро|нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа!1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- оС | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 оо оме сі до діазатетрацикло!|14.7.2.0-- сі в 2 9 То |3,6-0-19,24-|пентакоза о ' у ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- у хх од 13"13'-діоксид 231 ях о 10 або або 815,1 м (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ше оди -в-хлор-7-((Зав)-2,2- о-5. МН сі - діоксидогексагідропіразино о досл (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- воші іл)уметил)-7-метокси-11712- р но о |диметил-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав5)-2,2- діоксидогексагідропіразино (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- оС | 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 оо ом сі до діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі в 2 9 То |3,6-0-19,24-|пентакоза о х у ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- о хх од 13,15'-діоксид 232 ях о 10 або або 815,1

ШИ ше (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ше оди -в-хлор-7-((Зав)-2,2- о-5. МН сі - діоксидогексагідропіразино о досл (2.1-с111,4Цтіазин-8(1Н)- рощії іл)уметил)-7-метокси-11712- р но о |диметил-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8-(3- (фенілсульфоніл)пропаноїл) октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22- в; Са (гОІокса|13)гіа|/1,14) ох С ве се діазатетрацикло|14.7.2.0-- с вл в дя 3,6-.0-19,24-А4пентакоза

К АЮ до | І(8,16,18,24|гетраєн|-15'-он- а: я и 14313-діоксид 233 В но 10 і і 963,7 о о С (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о. ГТУ СТУ іди -б-хлор-7-метокси-1112- ситу А о диметил-7-((Зав5)-8-(3- й А Сл (фенілсульфоніл)пропаноїл)

Й октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -7-((Зав)-8-

Акрилоїлоктагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)метил)-6-хлор-7-метокси- мата 17 г-диметил-З 4-дигідро- гурт | 2Н,15Н-спіроІнафталін- ня о о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 стр , о діазатетрацикло|14.7.2.0-- а, кл й го | 3,6--.0--19,24--Ііпентакоза

Ас « вод: ІВ8,16,18,24)тетраєні|-15-Он- ? й Приклад і 195,13"-діоксид 34 і 276 т і 820,3 о СХ, ри | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) мая 5 вл -т-((вав)-8-

Св акрилоїлоктагідро-2Н-

Ас че Л. ло піразиної/1,2-а|піразин-2- у у іл)метил)-6-хлор-7-метокси- о 11"12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зан)-8-(1- метилетил)октагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- ик іл)уметил)-3,4-дигідро-

АК | 2Н,.15Н-спіро(нафталін- о то о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 роме сі діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі дл че в Го |3,6--0-19,24-|пентакоза о і " су ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он-

М ко В Н й у оо 13"13'-діоксид 235 но 10 і і 828,0

Мк (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

У зуп і -вб-хлор-7-метокси-11",12/-

М.А. чН с й диметил-7-((Зав5)-8-(1- то дя метилетил)октагідро-2Н-

М : Д.удвго піразино|1,2-а|піразин-2-

В Но | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-гідрокси-1112/- диметил-7-((Зав)-октагідро- тк 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-

СС ілметил)-3,4-дигідро- он 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о са 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Дон Ал діазатетрацикло|14.7.2.0-- а М м'879 | 3,6--.0--19,24--іпентакоза по А М со В но |І8,16,18,24|гетраєні|-15'-он- х ув 5 на 18",13'-діоксид 236 о 10 вч і 751,4

СО (1в'я,'я, ВВЕ ВИ 2'В)

М - -в-хлор-7-гідрокси-11"12--

МН сі 4 диметил-7-((Зав)-октагідро-

Ге! 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- (Му Рпагті аб) м м/829 | ілметил)-3,4-дигідро- є Не Т2Н15'Н-спіро(нафталін- о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((За5)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- мак іл)уметил)-3,4-дигідро- хви, | 2Н,.15Н-спіро(нафталін- бо КО 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 од сі вл діазатетрацикло|14.7.2.0- сі вл 2 9 о 3,6-.0-19,24-|пентакоза о Х Ту ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он- сл хо 193,13'-діоксид 237 2 о " 10 або або 844,2

У (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

У » а К. -6-хлор-7-метокси-11",12'- зви АК Атн с во диметил-7-((Зан)-8- бо 24 о (метилсульфоніл)октагідро-

СУ 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- і Но | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((За5)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- ака іл)уметил)-3,4-дигідро- хви, | 2Н,.15Н-спіро(нафталін- оо Що 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 ох сі вл діазатетрацикло!|14.7.2.0-- сі вт не 9 о 3,6-.0-19,24-|пентакоза о х Ту ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- уже ХХ о 13"13'-діоксид 238 бо 10 або або 8442

У (15,3'8,6'8,7В,8'Е,115,12'В)

У я -6-хлор-7-метокси-11",127- зов КН ма «с диметил-7-((9ав)-8- бо А о (метилсульфоніл)октагідро- рої 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2-

В; н о | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ох | (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) а о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- о Х диметил-7"-((4-(1-

Аесле М метилетил)-1-

А о но Км. | піперазиніл)метил)-3,4- бе дигідро-2Н,15'Н- 233 то о спіро(нафталін-1,22"- 153,7

Х М ехо | (2О|окса|13тіа(1,14)

М у у о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

МС ін бо 3,8-.0-19,24--Іпентакоза (Асго5 Огдапісв) т б локон Д раєні157он г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зав5)-8-(1- метилетил)октагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-3,4-дигідро-

С І 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- то о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа(1,141 оо оме сі вл діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі а че 5 о 3,6-.0-19,24-|пентакоза о у у ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- ол ХХ о 13,15'-діоксид 240 бо 10 або або 809,0 м (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) г зр у -6-хлор-7-метокси-11",12'- зр сі ди диметил-7-((Зан)-8-(1- о метилетил)октагідро-2Н- а: піразиної!1,2-а|піразин-2-

З не | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зав5)-8-(1- метилетил)октагідро-2Н- піразиної!1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-3,4-дигідро-

С ї 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- то о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 о сі вл діазатетрацикло!|14.7.2.0--

З оме ц 9 То 3,6--.0-19,24-4пентакоза а ' у ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- й ло ло бо 1313'-діоксид 241 у. ой: 10 або або 809,0 ах ак Як (15,3'8,6'В,75,8'Е, 115128) м. А. тн зр у -6-хлор-7-метокси-11",12'- тр сі 4 диметил-7-((Зан)-8-(1- ди метилетил)октагідро-2Н- а: піразиної!1,2-а|піразин-2-

З не | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-гідрокси-1112/- диметил-7-((Зав)-октагідро- 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-

СГ ілпметил)-З,4-дигідро- м 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о дл 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Дон с діазатетрацикло|14.7.2.0-- а вл Са 7 о1|3,65.0-19,24-Зпентакоза че Хо х у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

М, реж 10 о; 15,13-діоксид 242 або або 751,4 м (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ве СХ он -в-хлор-7-гідрокси-11",12-

МН с ка диметил-7-((Зав)-октагідро- (У8ММ Рпагті аб) дл 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-

СУ ілметил)-3,4-дигідро-

І но Т2Ни5Н-спіроІнафталін- о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-гідрокси-1112/- диметил-7-((Зав)-октагідро- 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- ак ілметил)-3,4-дигідро-

С 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- о дл 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Льон с діазатетрацикло|14.7.2.0-- а вл Се 3,6-.0-19,24-|пентакоза че Ї То ' у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

МУ З - я од: бо 13,13'-діоксид 243 й 10 або або 751,4 м (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ве 8 он -в-хлор-7-гідрокси-11",12"-

МН с ка диметил-7-((Зав)-октагідро- (У8ММ Рпагті аб) дл 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2-

СУ ілметил)-3,4-дигідро-

І но Т2Ни5Н-спіроІнафталін- о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер - Дані о. й Загальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((За5)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- ака іл)уметил)-3,4-дигідро- р 2Н,.15Н-спіро(нафталін- о оо я 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

Дьоме ві діазатетрацикло|14.7.2.0-- о а Со 3,6-0-19,24-Зпентакоза 2 Ї бо ' Ту ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- у; су хх о 13,13'-діоксид 244 й 10 або або 844,3 ак Я (155386 8,7 58'Е,11 5128) ин аа у -6-хлор-7-метокси-11",12'- оо с ло диметил-7-((Зан)-8- о (метилсульфоніл)октагідро- сл 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- й но | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((За5)-8- (метилсульфоніл)октагідро- 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- ака іл)уметил)-3,4-дигідро- р 2Н.15Н-спіроІ(нафталін- оо о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 о оме с я діазатетрацикло!|14.7.2.0-- с до Но 9 то 3,6-.0-19,24-|пентакоза о Х Ту ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- сл ХХ о 1313'-діоксид 245 хх о 10 або або 844,3

У (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) г » шамани! -6-хлор-7-метокси-11",127- зви АК Атн ба ло диметил-7-((Зан)-8- оо) о (метилсульфоніл)октагідро- сл 2Н-піразиної|1,2-а|піразин-2- й но | іл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- р, (15,3'В,6'В,75,8'Є,11"5,12'В) ві о -86-Хлор-7-метокси-7-((4- 9 То (метоксиацетил)-1- у ру т піперазиніл)метил)-117,12'-

Шк; т се диметил-3,4-дигідро- 246 10 сі 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 783,2 о е 51122-1201окса| зітіай 14)

М м 877 | діаазатетрацикло|14.7.2.0-- ак ак і; су о |3,6--0-19,24-Іпентакоза о. М вн о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

Епатіпе 13",13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) оз), -86-Хлор-7-((4-етил-1- с г4 У піперазиніл)метил)-7"- вт С метокси-11",12'-диметил-3,4-

До її с вт дигідро-2Н, 15'Н- 247 Є о 10 спіро(нафталін-1,22'- 739,3 і Я Со (20|окса| 13Ігіа!1,14) ще х ув: б | діазатетрацикло|14.7.2.0--

МС лін но 3,6--.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13-діоксид (155386 8,7 58'Е,11 5128)

Ше о, -6-Хлор-7-метокси-11",12- сі Е диметил-7"-((4-(2,2,2- до РО трифторетил)-1- х у д піперазиніл)метил)-3,4- бо сі й дигідро-2Н,15'Н- 248 10 вто спіро(нафталін-1,22-- 193,2

Хя рощії (20|окса|131тіа(1,14)

Е В но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

ЕС лн о 3,8--.0-19,24--Іпентакоза (Епатіпе) І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид ох, І (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) а є о -7-((4-Ацетил-1- о мага піперазиніл)метил)-б-хлор-

Су М м | 7-метокси-11",12'-диметил- «М а но о 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 249 10 сі спіронафталін-1,22'- 753,3 о о (го|окса|1 ЗІгіа|!1,141 ре Су діазатетрацикло|14.7.2.0--

М А о НО 13,8--0-19,24--пентакоза

С ін ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид ох (15,3'В,6'В,75,8Е 1 52'В) а 4 о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- вт А дич диметил-7-((4-(З-оксетаніл)- рої Ст 1-піперазиніл)метил)-3,4- хх о о дигідро-2Н,15'Н- 250 10 сі спіроЇнафталін-1,22- 767,3 93 вто (го|окса|1 ЗІгіа|!1,141 м Су діазатетрацикло|14.7.2.0--

С. мн А о НО 13,6--0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Аигит) 13,13'-діоксид

Номер - Дані прик- | Вихідні матеріали Загальний Структура продукту Назва продукту М5 ладу п МА1)- ос (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"512'В) ві їх -68-Хлор-7-метокси-11",12- о С диметил-7"-((4-феніл-1- рої ф піперазиніл)метил)-3,4-

Хв о дигідро-2Н,15'Н- 251 10 сі й спіро|нафталін-1,22-- 787,2 о (2ФІокса|13)тгіа(1,14) м м/822 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- му у: н 65 |3,6-.0-19,24-Іпентакоза

С лін о ІВ,16,18,24гетраєн|-15'-он-

Ага Аеза! 13",13'-діоксид ох, | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ло -в-Хлор-7-метокси-117,12- 7 вл С диметил-7"-((4-(2-піридиніл)- о с - - ща: м Іф | 1-піперазиніл)метил)-3,4-

Х но ї - нн. е о дигідро-2НлЛОН 252 й 10 |а й спіро|нафталін-1,22- 788,8 д о (201окса|1 З)гіа/1,141

С. М м/822 діазатетрацикло|14.7.2.0-- й м77у є но 1|3,6--0-19,24-Апентакоза

М мн о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид о в (15,9'8,6'В,75,8'Е, 115128) а Ж -68-Хлор-7-метокси-11",12- о і диметил-7-((4-(З-піридиніл)- -0 Мах ! ЗСУ Іф 1-піперазиніл)метил)-3,4- зх о д дигідро-2Н,15'Н- 253 10 сі 4 спіро|нафталін-1 2- 788,8 с а 9 и біоксан зітіай га 720

М -829 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ма ув: М

М В; но |3,8-0-19,24-пентакоза

С о (В,16,18,24)гетраєн|-15"-он-

Виїйї Раж Ша. 13",13'-діоксид о 5, (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) й у -6-Хлор-7-метокси-11",12'-

М Ї м яго С диметил-7"-((4-(4-піридиніл)-

В у Іф 1-піперазиніл)метил)-3,4- о | - мн. о дигідро-2НлЛОН 254 г 10 сі й спіро|нафталін-1,22-- 788,8

ФІ о (201окса|1 З)гіа/1,141

Же м Су діазатетрацикло|14.7.2.0--

В Но 13,6--0-19,24--пентакоза

У лін о ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- в Сапсан; 13,13'-діоксид піпевів (а. оз (15,9'В,6'В,7 5, 8'Е, 115128) сі й м -6-Хлор-7-метокси-11",12/- о ве диметил-7-((4-(1,3-тіазол-о- ' рощї Іф | іл)-1-піперазиніл)метил)-3,4- ях о о дигідро-2Н.15'Н- 255 10 сі й спіро|нафталін-1,22'- 794,8 л о (201окса|13гіа/1,14)

Ж й м/879 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- 5777 у н об |3,6--0-19,24--пентакоза

Сн о ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

Епатіпе 19,13'-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 паду Ма) (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) що -6-Хплор-7-метокси-11",127- сі ди СЕ диметил-7-((4-(2- 2 5 То змиву піримідиніл)-1- у зу що; 5 піперазиніл)метил)-3,4- бо р дигідро-2Н, 15'Н- 256 Та в спіро(нафталін-1,22"- 189,9

Фі не Й. о ДО|окса/ З)гіа| 1,14) - ДК у ту діазатетрацикло|14.7.2.0--

МОм Я о 3,6-.0-19,24--Іпентакоза

С лін ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ом (1553, ВЕ 52 В) с й М -6-Хлор-7-метокси-11"12/- кто С ї диметил-7"-((4-(2-піразиніл)-

Ус м С 1-піперазиніл)метил)-3,4-

А о но й б дигідро-2Н, 15'Н- 257 10 сі й спіро|нафталін-1,22- 789,0

М во (201окса|13гіа/1,14)

С ї. М м'я діазатетрацикло|14.7.2.0- зн у су ь |3,6--0-19,24-Зпентакоза о ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

М атн 13,13'-діоксид о.

К (15,3'В,6'В,7 5, 8'Е 15128) а -6-Хлор-7-метокси-11",12'- ц Ж Го 9773 диметил-7"-((3-(4- у у важ морфолініл)-1-

Шк м о азетидиніл)метил)-3,4- - дигідро-2Н,15'Н- 258 9775 10 а я спіроІнафталін-1,22/- 767,8

С м Її Ж. Со 2б|оксап Зітіа!1,14) в у су У | діазатетрацикло|14.7.2.0-- їх бо 3,6--.0--19,24--пентакоза (СпетВийде І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Согрогаїййоп 19,13"-діоксид сі (15,58, А, Е,115,12; 9 То о В)-6-Хлор-7-метокси-11",12- дує ак диметил-13',13'-діоксидо-

М но Ї - хв См о 15-оксо-3,4-дигідро-2Н- - спіроІнафталін-1,22- 259 о 10 а вл (гО01окса|13Ітіа|1141 782,9

ЖД ц У Со | діазатетрацикло|14.7.2.0--

М м у у 3,6--.0--19,24-А4пентакоза

С мн Хо ІВ,16,18,24Ігетраєні-7-- (Оакмоод) іл)уметил)-М,М-диметил-1- піперазинкарбоксамід

Номер 2. . Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- оз (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) сі дл 079 -6-Хлор-7-метокси-7-(3-(2- о Її кю метоксиетил)(метил)аміно)- оо ша | 1-азетидиніл)метил)-117,12-- ях о о диметил-3,4-дигідро- 260 10 сі 2Н,.15Н-спіро(нафталін- 769,8 97 вто 1,22-(20)окса|/13|піа(1,14)

Її км рої діазатетрацикло|14.7.2.0-- й в А о но |3,6--.0-19,24-А4пентакоза

МН І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Вуап Зсієпійіс) 13,13'-діоксид

Етил-(4- ою | ((15,5'8,6А,5,8'Е,115,12 с а В)-6-хлор-7-метокси-11",12/- о вав ше диметил-13',13'-діоксидо- су 5 Сл се 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- я но сі спіро(нафталін-1,22/- 261 о 10 дя (201окса(13Ітіа|/1,141 197,0 (в) М м'"822 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ва "фія і; ой не |3,8-0-19,24-Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-7- (Оакмоод) іл)уметил)-1- піперазиніл)ацетат ох | (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) с а -6-Хлор-7-метокси-11",12/- о "фі диметил-7"-((4-(тетрагідро- рої ми 2Н-піран-4-іл)-1-

НИ но См і піперазиніл)метил)-3,4- - дигідро-2Н,15'Н- 262 10 а а спіро(нафталін-1,22"- 196,0 фі Ці ? 4Я-о (2Фіокса| 13) гіа|1,14)

М у ув: У | діазатетрацикло|14.7.2.0-

С лін П-о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Автатесі) 13",13'-діоксид ох | (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) с - -68-Хлор-7-метокси-11",12- о 977 диметил-7-((4-(4- рожі маФ морфолініл)-1-

А о но М Л піперидиніл)метил)-3,4- 2 дигідро-2Н,15'Н- 2653 10 а вл спіро(нафталін-1,22"- 196,0

Іф Ці ЇХ Ло (2О|окса| 13)гіа(1,14) у ув У | діазатетрацикло|14.7.2.0--

С но 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Оакмооа) 13,13-діоксид о еннененнм ДЕ стжтетннюх неетннк прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- зах (15,3'В,6' 8,75 8'Є, 11 512'В) сі -6-Хлор-7-метокси-11"12/- ї (2) То ОО диметил-7"-(3-окса-9-

Х у М. | азаспіро|5,5)ундец-9- бо о илметил)-3,4-дигідро- 264 10 сі 2Н5'Н-спіро|(нафталін- 780,8 о о 1,227-І(201окса|13Ігіа|1,14) рошії діазатетрацикло|14.7.2.0--

А о Но 13,6-0-19,24-Зпентакоза

МН І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

У8М Рпагті ар 18",13-діоксид о (15,3'В,6 8,7 52 В) сі й -6-Хлор-7-метокси-11",12/- до оф диметил-7-(2-окса-8- ух у М. азаспіро|4,5Ідец-8- бо о илметил)-3,4-дигідро- 265 10 сі вл 2Н.15Н-спіроІ(нафталін- 766,2 9 7 0511,22-(201окса|1 3) гіа|1,14) о ору 5 діазатетрацикло!|14.7.2.0--

МН ХМ 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (98 Рпагті аб) 13',13'-діоксид ок | Метил-4- кто ((15,3'8,6'В,75,8'Е,115,12 сі о В)-6б-хлор-7-метокси-11"12-

Її 9 о вк диметил-13',13'-діоксидо-

А ду мА 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- хв -- спіроІнафталін-1,22- 266 10 а вл (гО01окса|13Ітіа|1141 169,2 (о) че Хо | діазатетрацикло|14.7.2.0-- «АЖ Х сут 3,6--0-19,24--Іпентакоза ом Хо ІВ,16,18,24Ігетраєні-7--

МС мн іл)метил)-1- піперазинкарбоксилат ох | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) с в. -6-Хлор-7-метокси-11",12/-

А, о со диметил-7-(2-окса-7-

Су М азаспіро|З,5|нон-7-ілметил)- о но о 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 267 10 сі спіронафталін-1,22'- 752,8 о Є 2 Го гоіокса 13)тіа| 1,14) х Су У | діазатетрацикло|14.7.2.0--

МН ХХ о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (АвтатТеси) 13",13'-діоксид ох | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-1112- а вл опи диметил-7-((4-(3-метил-3- по АД Го му оксетаніл)-1- у у Сл у піперазиніл)метил)-3,4- о й дигідро-2Н.15'Н- 268 о 10 а вто спіроІнафталін-1,22/- 781,8

Я м о | 201окса/ ЗІ гіа|1,14) м ух су 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0--

Сомн хх о 3,6-.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Авіатеси) 13,13'-діоксид

Номер З . Дані є, . агальний ладу МА1)-

Метил-(4- о ((15,5'8,6А,5,8'Е,115,12 з си о В)-6-хлор-7-метокси-11",12'- сі ме м диметил-13',13'-діоксидо- че во ше у, 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- х ТТ сі спіро|Інафталін-1,22/- 2653 Хо 10 вт (гО01окса|13Ітіа|1141 783,8 о рої діазатетрацикло|14.7.2.0-- й М КЗ 3,6--.0-19,24-4пентакоза у фе й (8,16,18,24Ітетраєні|-7- іл)уметил)-1- піперазиніл)ацетат (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7"-((4-((4Н8)-2- оксотетрагідро-2Н-піран-4- з, іл)-1-піперазиніл)метил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н- й ІФ | спіро|нафталін-1,22'- о о (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) з о, сі ди діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі Ц о То 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Се, У ІВ,16,18,24)тетраєні|-15-Он- ' у М о 18",13'-діоксид 271 бо 10 і і 810,0 в (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) рф о шк -6-хлор-7-метокси-11",12/- о ак вод диметил-7-((4-(45)-2-

С ян сі - оксотетрагідро-2Н-піран-4- ди іл)-1-піперазиніл)метил)-3,4- уче дигідро-2Н,15'Н-

В, но |спіроІнафталін-1,22- о (2ФІокса|1 ЗІгіа|(1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид о. | 3-(4- с о ((15,5'8,6А,5,8'Е,115,12 о Вр В)-6-Хлор-7-метокси-11",12-

М м'яго ак диметил-13',13'-діоксидо- у вод в 15-оксо-3,4-дигідро-2Н- - спіроЇнафталін-1,22- 212 М 10 а вл (го1окса 1 ЗІтіа| 1,14) 792,8 9 ц У Со |діазатетрацикло|14.7.2.0-- м у ту 3,6--.0-19,24-4пентакоза

С юн П-о І8В,16,18,24)тетраєні-7- іл)метил)-1-піперазиніл)-3- (Спетзпитще) оксетанкарбонітрил г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712-

ЧО диметил-3,4-дигідро- рн | 2Н15'Н-спіро|(нафталін-

Й о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 ох | сі : о діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі ц Ж Со |3,8-0-19,24-Іпентакоза 9 о Х су ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- а: ХХ о 13,13'-діоксид 213 бо 10 і і 801,9 че (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) м7у ї м і -б-хлор-7-((Заб5)-8,8-

Е МН с я дифтороктагідро-2Н-

Е піридо|1,2-а|піразин-2- о То | іл)метил)-7-метокси-11712-- у су диметил-3,4-дигідро- бо 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу 1): (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ва: Й Г3 З дюксид, сі ди (18,3'В,6'Я, 75,81 5 2'В) о -6-хлор-7-((88,9ав)-8- рощії фтороктагідро-2Н-піридо

А о й (1,2-аІпіразин-2-іл)метил)-7- і метокси-11",12'-диметил-З3,4- ве дигідро-2Н,15'Н-

Е М | спіроІнафталін-1,22- о (2Фрокса|13Ігіа/1,141 оз) в дл діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі я че 9 то |3,6--0-19,24-Іпентакоза о Х у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-

Неслк хв 19',13'-діоксид, 274 ях оо 10 і і 783,9

С (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) му Е М б -6-хлор-7-((85,9аН8)-8-

МН с кл фтороктагідро-2Н-піридо

Е о П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"-

М вго | метокси-11",12'-диметил-9,4- д Су дигідро-2Н,15'Н-

Ши Я спіро(інафталін-1,22'-

І (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0-- к д 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сі й ІВ,16,18,24Ігетраєн(|-15'-он- о 13,15'-діоксид,

М -82О І х у (15,3'В,6'В,7 5 В'Є 1 1 8И2'В) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер - Дані о. й Загальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((4-((ЗВ)- тетрагідро-3-фураніл)-1- о піперазиніл)метил)-3,4-

Кия дигідро-2Н,15'Н- ох | С | спіро(нафталін-1,22'- а о о (го|окса|1 Зігіа| 1,141 о а діазатетрацикло|14.7.2.0-

М до ц о То 3,6--.0--19,24--іпентакоза у ту ' у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-ОН- о ХХ о 13"13'-діоксид 275 10 і і 781,8 у 23 (15,9'В,6'Я,75,8'Є1 15128) "М -б-хлор-7-метокси-1112- фе ФІ й диметил-7"-((4-((35)- сі ра тетрагідро-3-фураніл)-1 - (Мапснезівг піперазиніл)метил)-3,4-

Огдапісв ла.) І о о дигідро-2Н,15'Н- х у спіро|нафталін-1,22'-

М о (201окса|1 ЗІгіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -7-((9АВ)-8-

АКРИЛОЇЛОКТАГІДРО-2Н-

ПІРАЗИНОЇ!1,2-АІПІРАЗИН- 2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-

МЕТОКСИ-11"127-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлЛУН-СПІРО|НАФТАЛІН-

АМКЛЛ | 122- р | о ІгОЇОКСА13)ТІАИ,14|ДІАЗА о а щ ТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-- 4, де, 797) 3,6--0-19,24-ІПЕНТАКОЗА ол Х су ІВ,16,18,24ЇТЕТРАЄНІ-15-- бо Див. оо ОоН-13,13-ДІОКСИД 277 або приклад або АБО 821,0 ек И й 276 ках (15,3'В,6'В,758'Е, 11 512'В) ках гри | (вв.

СТ а - АКРИЛОЇІЛОКТАГІДРО-2Н- сл дея ПІРАЗИНОЇ|1,2-АІПІРАЗИН- й су 2-ІЛУМЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-

В; но | МЕТОКСИ-11"12- о ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО- 2НлЛУН-СПІРО|НАФТАЛІН- 1,22-(29ІОКСА13І1ТІАЙ, 141

ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО

(14.7.2.0-3,6-.0-19,24-1

ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241

ТЕТРАЄНІ-15-ОН-13,13-

ДІОКСИД

Номер З . Дані г. . агальний прик- | Вихідні матеріали б Структура продукту Назва продукту М5 ладу спосі Ману був ен 51512 , ' , ' й , ' , ' , '

В)-6-Хлор-7-метокси-11",12- он диметил-13',13'-діоксидо- он 15-оксо-3,4-дигідро-2Н- о спіроІнафталін-1,22- о му о Іф ще (20|окса|13)гіа(1,14) "у о діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі 4 сі 3,6--.0-19,24--пентакоза о оо Ц 9 о І8В,16,18,24)тетраєні-7- ! ЗСУ ' у 5 іл)метил)-1-піперазиніл)-5-

ЯМ о Водний ях о гідроксипентанова кислота 278 і гідроліз он і і в 828,0 о лактону (35)-9-(4- ко р ((15,3'В,6 8,75, 8Е1 1512: "у сл В)-6-хлор-7-метокси-11",12'- сі й См л диметил-13',13'-діоксидо- о сі 4 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- роді о спіро(нафталін-1,22"- я в м м'я | (201окса| 1 3Ігіа|1,14)

А о Но |діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєні|-7- іл)метил)-1-піперазиніл)-5- гідроксипентанова кислота ось 1 (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) сі вто -6-Хлор-7-((3-(1,1-діоксидо- о о, 4-тіоморфолініл)-1- су о ФІ азетидиніл)метил)-7- то ід | метокси-11",12'-диметил-3,4- о дигідро-2Н,15'Н-

ЗІ о 10 а вл спіро(нафталін-1,22-- ВТ5и 0-87 797 2ооксан зтіа|1,14) вано х У діазатетрацикло!|14.7.2.0-- -МН бо 3,6--.0-19,24-Апентакоза (Асіїмаіе Зсієпійіс ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

Стьн) 13,13-діоксид (15,3',6'В,758'Е, 115128) ок | -7-((4-(1-Ацетил-3- о Ж азетидиніл)-1- а й о тя піперазиніл)метил)-6-хлор-

СУ К м | 7-метокси-11",12'-диметил- я но в) 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 280 о 10 с дл спіро(нафталін-1,22"- 808,2 о -х Са тро 20|окса зітіа!1,14)

Яо- н у у дівзатетрацикло я ох бо ,6-.0-19,24-Апентакоза (Спетовпиніе) І(В,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид г, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 58'Е,11 5128) оз 1 -6-Хлор-7-((4-циклобутил-1- а вто мч піперазиніл)метил)-7"- а 2 Во С м метокси-11",12'--диметил-3,4- ' у оМе дигідро-2Н,15'Н- 281 бо 10 сі ї спіронафталін-1,22'- 765,3 о (201окса|1 З)гіа/1,141

С Мн рої діазатетрацикло|14.7.2.0-- х / г о 3,6--.0-19,24-4пентакоза (АвіаТесі) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- оз си т диметил-7-((4-(1-метил-3- а ди лк азетидиніл)-1- че Я Со См й піперазиніл)метил)-3,4- х Ї нь - дигідро-2Н.15'Н- 282 Шк 10 а вт спіро(нафталін-1,22"- 780,2 р че Я Со гО)оксан 1 ЗІтіа/1,14) мем 2-М Он у су діазатетрацикло|14.7.2.0-- (Спет5пийе) бо 3,6--.0--19,24--Ііпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- тк 3,6--.0-19,24-4пентакоза ве: | І8В,16,18,24)|тетраєні|-15'-он- о 13,15'-діоксид, сі або вт (15,3'В,6'В,7 5 8'Є, 11 512'В) с -В-хлор-7-((88,9а5)-8-

Х но . .

ХХ од фтороктагідро-2Н-піридо або П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- ве метокси-11",12'-диметил-З3,4-

Е М | дигідро-2Н.15'Н- о спіро(нафталін-1,22/- а дл (201окса| 1 3Ігіа|1,141 що че Й Со | діазатетрацикло|14.7.2.0-- а вто у Су 3,6--.0-19,24--Іпентакоза о о ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- су або 13,13'-діоксид, 283 то 10 С або 783,9

Е" М б (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

М с 4 -б-хлор-7-((85,9аН)-8-

МН о фтороктагідро-2Н-піридо

Е М со | П,2-а|піразин-2-іл)уметил)-7-

А у метокси-11",12'-диметил-3,4- но дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- або (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0-- к д 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сі й ІВ,16,18,24Ігетраєн(|-15'-он- о 13,15'-діоксид,

М м'3о або

І: | і не (155386, 58'Е, 115128) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- тк 3,6--.0-19,24-4пентакоза ува! | ІВ,.16,18,24|)гетраєн|-15'-он- й о 13,15'-діоксид, сі або (в) (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) с -В-хлор-7-((88,9а5)-8- і но - Й

ХХ од фтороктагідро-2Н-піридо або П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- ве метокси-11",12'-диметил-З3,4-

Е М | дигідро-2Н.15'Н- о спіро(нафталін-1,22/- в. а дл (201окса| 1 3Ігіа|1,141

Ло, її о То діазатетрацикло|14.7.2.0- а ' Су 3,6--.0--19,24-4-пентакоза 2 Ї То і в І(В,16,18,24)гетраєн|-15-он-

Х З но або 13,15'-діоксид, 284 о 10 Сг або 783,9

Ек" І (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ве а о -в-хлор-7-((85,9а8)-8-

Е МН о фтороктагідро-2Н-піридо

М во | (1,2-а|піразин-2-іл)метил)-7-

А у метокси-11",12'-диметил-3,4- но дигідро-2Н.15'Н- або спіро(нафталін-1,22'-

С (201окса|1 З)гіа/1,141 й 3 діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі й 3,6--.0-19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- рощіЯ 13,19'-діоксид, або і но (155386, 58'Е, 115128) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7"-((4-((35)- тетрагідро-3-фураніл)-1- г піперазиніл)метил)-3,4- ак дигідро-2Н,15'Н- о. | С | спіро|нафталін-1,22'- о о (го|окса|1 Зігіа| 1,141 й вт с ах діазатетрацикло|14.7.2.0-- осли 797 36-0-19,24-Зпентакоза

А о но Х Ту ІВ,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- о 13,15'-діоксид 285 о 10 або або 781,3 су ві (15,3'В,6'В,7 58 5И12'В) м7у тк -в-хлор-7-метокси-11",127-

С жн См . диметил-7-((4-(3В)- (Мапснезіег сі кто пілорі мл я. ; піперазиніл)метил)-3,4-

Огдапісв ЦЯ.) че о "Со | дигідро-2Н,15'Н-

Х у В | спіронафталін-1,22'- бо (го|окса|1 Зігіа| 1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7"-((4-((35)- тетрагідро-3-фураніл)-1- о- піперазиніл)метил)-3,4- ах дигідро-2Н, 15'Н- я С, | спіро(нафталін-1,22/- о о (го|окса|1 Зігіа| 1,141 й вт сі вто діазатетрацикло|14.7.2.0- ща: 797 36-0-19,24-Зпентакоза

А о но у Су ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- о 13,15'-діоксид 286 о 10 або або 781,3 су 23 (15,9'В,6'В,7 5 Є 812'В)

М М -б-хлор-7-метокси-1112-

Фе ФІ 1 диметил-7-((4-((ЗВ)- (Мапспезівг сі ах піпера нім Я. : піперазиніл)метил)-3,4-

Огдапісв ЦЯ.) 2 о "Со | дигідро-2Н,15'Н-

Х у У | спіро|нафталін-1,22"- бо (201окса|1 ЗІгіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид є, . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- ох, | (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) а 2 -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- о 79 метокси-1- ром Ху (метоксиметил)етил)-1-

М о о СК, | піперазиніл)метил)-11712- о диметил-3,4-дигідро- 287 | о 10 а вл он 1Б'Н-спіро|(нафталін- 814,0

Ц то 22 120|окса/13Ігіа|1,14) м ' Су діазатетрацикло|14.7.2.0-- о С лін ХХ ід 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза

В; ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- (РСН) 13,13'-діоксид (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зан)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712-

М диметил-3,4-дигідро- шо І 2Н15'Н-спіроІнафталін- й о 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 ог в діазатетрацикло|14.7.2.0-- а вт 2 9 тро 3,6-.0-19,24-Зпентакоза о у У ІВ,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- ща: хх од 13"13'-діоксид 288 ке 10 або або 801,9 му (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128)

М 8: і -в-хлор-7-((За5)-8,8-

Е МН сі вто, дифтороктагідро-2Н- щі о піридо|1,2-а|піразин-2-

М во | іл)уметил)-7-метокси-11"127- у ув: б | диметил-3,4-дигідро- ото 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф1окса|131Ітіа(1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712-

М диметил-3,4-дигідро- шо Ї 2Н15'Н-спіроІнафталін- й о 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 ось) в діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі кто 2 2 7 3,6-.0-19,24-Зпентакоза о у Су У | І8,16,18,24)гетраєн|-15'-он- а о од 13,15'-діоксид 289 2 о " 10 або або 801,9 му (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

М 8: 1 -б-хлор-7-((Заб5)-8,8-

СХ ін с - дифтороктагідро-2Н-

Е о піридо|1,2-а|піразин-2-

М вго | іл)уметил)-7-метокси-11127-

Х ув о | диметил-3,4-дигідро- ото 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ох І (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) а й -6-Хлор-7-метокси-11"12/- дл У, диметил-7-((З-метил-2-оксо- рої шеф 1-окса-3,8-

ЗХ о М | діазаспіро(|4,5|дец-8- о ил)метил)-3,4-дигідро- 230 о 10 Та вто он 1Б'Н-спіро|нафталін- 195,9

Хо її ато 122-120|окса/ 13) піа/1,14) -кМ ! у діазатетрацикло|14.7.2.0-- чн ХХ о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (98 Рпагті аб) 13,13'-діоксид ох | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- й вл у диметил-7-((7-метил-б-оксо- й ї До о 5-окса-2,7-

З род: о о ум у діазаспіро|3,Докт-2- ра ил)метил)-3,4-дигідро- 291 у 10 за то он Б'Н-спіро|нафталін- 767,8

М М (її Іо | 1.22-120|окса/19Ігіа|1,14) о- Х гу діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ге) МН -о 3,6--.0-19,24-4пентакоза (ЕСН) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб паду Ма) (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712- «ве диметил-3,4-дигідро- й м. у 2Н,15'Н-спіро|нафталін- о у 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

С сі : го я діазатетрацикло|14.7.2.0-- с 2 9 о 3,6--0-19,24-Зпентакоза

Я Со х у ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он- о то 18",13'-діоксид 292 ХХ о 10 і і 801,9 ча (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

М ї м у -б-хлор-7-((Заз)-8,8-

Е З МН сі я дифтороктагідро-2Н-

Е піридо|1,2-а|піразин-2- 2 У Со іл)метил)-7-метокси-11712- у у диметил-3,4-дигідро- бо 2Н,15Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ва: Й Г3 З дюксид, сі дя (18,3'В,6'Я,7В,В'Є, 118128) о -6-хлор-7-((88,9ав)-8- рощії фтороктагідро-2Н-піридо

А о й (1,2-аІпіразин-2-іл)метил)-7- і метокси-11",12'-диметил-З3,4- ве дигідро-2Н,15'Н-

Е им | спіроІнафталін-1,22- «о (2Фрокса|13Ігіа/1,141 оз, 1 в дл діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі я че 9 то |3,6--0-19,24-Іпентакоза о Х у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- се хв 19',13'-діоксид, 293 хо 10 і і 783,9

С (155386 8,7 В,8'Е, 115128) му Е М б -6-хлор-7-((85,9аН8)-8-

З МН с дл фтороктагідро-2Н-піридо

Е о П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"-

М вго | метокси-11",12'-диметил-9,4- д Су дигідро-2Н,15'Н-

Ши Я спіро(інафталін-1,22'-

І (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0-- к б 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сі кА ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- о 13,15'-діоксид,

М -82О І е у (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 58'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зав5)-8-(3- (фенілсульфоніл)пропаноїл) октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22- шо (2Фрокса|13Ігіа/1,141 ою стр оме діазатетрацикло|14.7.2.0-- а су» в дл, 3,6--.0-19,24-Апентакоза ай о аа: (8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- рошщії в 9 113813-діоксид 294 А в й 10 або або 962,2 о, С (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о. ак Фі и ОМ -б-хлор-7-метокси-11",127- сур д, 5 «а | диметил-7-((ЗавВ)-8-(3-

А СИ (фенілсульфоніл)пропаноїл)

Шк октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- диметил-7-((Зав5)-8-(3- (фенілсульфоніл)пропаноїл) октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22-

Фо (2Фрокса|13Ігіа/1,141 ок Ст оме діазатетрацикло|14.7.2.0-- а оМе а дл 3,6--.0-19,24-4пентакоза

А о о І8,16,18,24)гетраєні|-15'-он- рої ЯМ о 193,13'-діоксид 295 А су но 10 або або 962,2 сту зи 83 В) о. СК 8 зм -6б-хлор- 7-метокси-11 2-

С нт А о диметил-7-((Зан)-8-(3- у ас (фенілсульфоніл)пропаноїл)

Й октагідро-2Н-піразино

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-

З3,4-дигідро-2НТ5'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид рел нн ДВ г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (2-Ацетил-4-(4- о | (15,58, А, Е,115,12; о В)-6б-хлор-7-метокси-11"12- с но ' в. ло но-В диметил-1313 -діоксидо- рожі 10 во 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-

А шо но (іп вйш См спіроІнафталін-1,22/- 296 гідроліз а а (2Фрокса|13Ігіа/1,141 873,2 боронатног о діазатетрацикло|14.7.2.0-- вд: о естеру) НА 3,6-.0-19,24-Апентакоза

ЗА А у н 5 8,16,18,24)гетраєніІ-7-

Її Кн іл)уметил)-1- піперазиніл)феніл) боронова кислота

БИ с вл (15,3'В,6'В,7 ВЕ, 11'512'В)

ІЙ Я Со -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- у; У а метокси-1,1-диметилетил)- о омеМ м 1-піперазиніл)метил)-11127-

ОМе диметил-3,4-дигідро- 297 мео7 77 10 сі ял 2Н.15Н-спіроІ(нафталін- 797,2 (в) 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141

М Неслж діазатетрацикло|14.7.2.0-- (С ) А о не |3,6--0-19,24-пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 15,13-діоксид

Епатіпе (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712-

М диметил-3,4-дигідро- ча! 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- й ск 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 ох і с діазатетрацикло|14.7.2.0-- я дл че 2 7 3,6-.0-19,24-Зпентакоза о Х ут ІВ,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- ол хх в 13,15'-діоксид 298 бо 10 або або 801,9

МУ (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

М НА ом -в-хлор-7-((Заб)-8,8- е Я мн с с дифтороктагідро-2Н-

Е о піридо|1,2-а|піразин-2-

М во | ілуметил)-7-метокси-1112- у ту о | диметил-3,4-дигідро- ото 2Н15'Н-спіро(нафталін- 1,22-(2Ф)окса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З . Дані 2, . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав5)-8,8- дифтороктагідро-2Н- піридо|1,2-а|піразин-2- іл)уметил)-7-метокси-11712- диметил-3,4-дигідро- й фа 2Н15'Н-спіро|нафталін-

Р ме 1,22:-І(І201окса| Зігіа(1,14) о сі ам діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ло, о 3,6--.0-19,24--пентакоза а вто м м-529 118,16,18,24Ітетраєні|-15"-он- че 5 То у Но 14313 -діоксид у; у о або 233 о 10 й (15 вив) 8019 ак ша: -В-хлор-7-((8аВ)-8,8-

СХ й «ОМе дифтороктагідро-2Н-

Р с я піридо|1,2-а|піразин-2- о іл)уметил)-7-метокси-11712- у диметил-3,4-дигідро-

А о не Тони Б'Н-спіро|нафталін- 1,227-(20|окса|и 3)гіа/1,14) діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид од с вто (15,3'В,6'В,75,8'Е, 1151278)

Ас пек но -1- бо сто піперазиніл)метил)-7-

Н оМе метокси-11",12'-диметил-З3,4- сі Ж дигідро-2Н,15'Н- 300 З 10 вл спіро(нафталін-1,22"- 755,2 (й м м-яго (201окса|1 ЗІгіа (1,14)

М я Но |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Фін! 15,13-діоксид

Асгоз Огаапісв ро а (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

А А бо -7-((4-Бутил-1-

З у ана м піперазиніл)метил)-6-хлор- й См 7-метокси-11"12'-диметил-

Н с а 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 301 М 10 спіроЇнафталін-1,22- 767,3 с ї Ж. Со 2О1окса|13)гіа/1,14)

М у у 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- -о 3,6--.0-19,24--пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 15,13-діоксид

Номер 2. . Загальний Дані ладу Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту Мо і

ВК (18,3'В,6'Я, 75,81 ВИ 2'В) з -6-Хлор-7"-метокси-7"-((4-(3- че Я ло хо метоксипропіл)-1-

В: ой: о См піперазиніл)метил)-11",127- с сих диметил-3,4-дигідро- 302 Н 10 о 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 783,2

М а й о 1,22-І20|окса| 13) гіа|/1,14) (С З З гу о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

М о 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза

СА І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- о 193,13'-діоксид

ВК (15,3'В,6'В,75, ЕВ) а -в-Хлор-7-((4-(2-

В Ї це етоксиетил)-1- і; рої в вам ше піперазиніл)метил)-7- в оме метокси-11",12'-диметил-3,4- сі 4 дигідро-2Н,15'Н-

ЗОЗ М 10 а спіро(нафталін-1,22-- 783,3 й ) су (го1окса| 1 ЗІтіа| 1,14)

М я о діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Со ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- й 15,13-діоксид ох | (155386 8,7 В,8'Е, 115128) с «о -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- о Мео метокси-1- рої Хе (метоксиметил)етил)-1- «М о Ооме лм піперазиніл)метил)-11712- «ОМе диметил-3,4-дигідро-

Зо мео77Ууоме 10 а Ал он 1Б'Н-спіро|нафталін- 813,2

М й 9 о 1,22-І20|оксай З)тіа|1 14) (С ) ' су діазатетрацикло|14.7.2.0--

М ХХ д 3,6-.0--19,24-43Іпентакоза

Н ІВ,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- (РСН) 15,13-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о м -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а в. ве диметил-7"-((4-(5- о Мах му піримідиніл)-1- они І; щі піперазиніл)метил)-3,4- я е дигідро-2Н,15'Н- 305 о 10 са вл спіроІнафталін-1,22/- 783,9

М-ои- І 9 7 о 201окса|131тіа/ 1,14) «Ин ' ту діазатетрацикло|14.7.2.0-- х 3,6-.0-19,24-Апентакоза (Автатесі) 7 ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ох | -6-Хлор-7-((4-(2,2- сі - Е дифторетил)-1- о м! піперазиніл)метил)-7"-

А рошії оМе метокси-11",12'-диметил-3,4- хо сі й дигідро-2Н,15'Н-

Зоб й 10 о спіро(нафталін-1,22"- 115,8 м -вго | (201окса|13Ігіа!1,14) ко р су о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0--19,24-А-пентакоза (Епатіпе) ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ох | -7-(4-трет-Бутил-1- с «ех Хе піперазиніл)метил)-6-хлор- о См 7-метокси-11",12'-диметил- рошї ОМе З4-дигідро-2Н,15'Н- 307 хх о 10 сі ї спіро|Інафталін-1,22/- 767,8 о (20|окса|13)гіа(1,14) /лтх рої діазатетрацикло|14.7.2.0--

НМ М А о но |3,8-0-19,24-Іпентакоза х-/ (В,16,18,24)тетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид ох | (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о, -7-(4-(біс(2- а Мео77 Метоксиетил)аміно)-1-

Ге! . .

М до М піперидиніл)метил)-6-хлор- с у ЩО ІФ: 7-метокси-11",12'-диметил- о оМе 3,4-дигідро-2Н,15'Н-

ЗОВ мо. ло л.ломе 10 а рах спіро|нафталін-1,22"- Ваги її і Я. Со | (201окса|13|тіа|/1,14)

Фо А ви о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

М Шк 3,6--.0--19,24-4-пентакоза : І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Епатіпе) 13,13'-діоксид о, а о, (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) д. о -6-Хлор-7-((4-(1,3-

М -82о діоксолан-2-ілметил)-1- а ой 5 СИ піперазиніл)метил)-7-

ОоМе метокси-11",12'-диметил-З3,4- сі й дигідро-2Н,15'Н- 309 М 10 ло спіро(нафталін-1,22"- 797,3 й З СУ (го1окса| 1 ЗІтіа| 1,14)

М «М о Но |діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза зро ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он-

І; 15,13-діоксид

Номер З . Дані г. . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((4-(З-гідрокси-2- оз в т (гідроксиметил)пропіл)-1- с Ж но м піперазиніл)метил)-7"- в 10 аг: оме метокси-11",12'-диметил-З3,4- 810 у У (зіпвйм | с а дигідро-2Н,15'Н- 8000 о гідролізом о спіроІнафталін-1,22- й ак оксетану) Ну (2Фокса|13|тгіа(1,141

М ЯМ о діазатетрацикло|14.7.2.0-- ад МС мн 3,6-.0-19,24-|пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ох, Е -6-Хлор-7-етокси-11"12- бе о диметил-7-((4-(З-метил-3- 7 я т оксетаніл)-1- о Сом й -

М /вго піперазиніл)метил)-3,4- що Х од: 0 а 20 |дигідро-ОНИ Б'Н- 7960 й о спіро(нафталін-1,22'- ; ї- ц со Ц2Ф|окса 13Ітіа| 1,14) фа МН у су о | діазатетрацикло|14.7.2.0--

М бо 3,8-.0-19,24--Іпентакоза (Автатесі) І(В,16,18,24)гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид он (15,3'В,6' 8,7 ВЕ 512 В) во -7-(4-(біс(2- с мео773 Метоксиетил)аміно)-1- й о Го М піперидиніл)метил)-6-хлор- у Су що І: ов 7-етокси-11",12'-диметил- о З3,4-дигідро-2НТ5'Н- 2, 10 сі вл спіроІнафталін-1,22-- 856,2 а " «о | (291окса|13Ігіа|1,14) п'є" Х о діазатетрацикло|14.7.2.0--

У бо 3,8-.0-19,24--Іпентакоза (Епатіпе) ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-метокси-11"12/- оса І диметил-7-((4-(3- сі вл ДК оксетанілметил)-1- 2 о оме піперазиніл)метил)-3,4-

Х у нь сі дигідро-2Н,15'Н- 13 їх о 10 о спіро(нафталін-1,22"- 781,8 ше т реа (20|окса|13)гіа(1,14) м В діазатетрацикло|14.7.2.0-- о МС мн о 3,6-.0-19,24-|пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер - Дані о. й Загальний паду Ма) (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ох | -6-Хлор-7-метокси-11"12/- о диметил-7-((18,48)-5-(1- 7 вл У-кди метилетил)-2,5- уче ОМе діазабіцикло/|2.2.1|гепт-2-

В сі й ил)метил)-3,4-дигідро- 314 й 10 о он 1Б'Н-спіро|нафталін- 165,8

Н рожі 1,227-І(201окса|13Ігіа|1,14) ра 4 но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

Ми МН о 3,8--0-19,24-Іпентакоза н ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-ОН- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) ос оме -6-Хлор-7-метокси-1112- в вл Ві н диметил-7-((15,45)-5-(1-

Ї о То дак метилетил)-2,5- у Су НО оме діазабіцикло(2.2.1|гепт-2-

Шк с - ил)метил)-3,4-дигідро- 315 10 вл он 1Б'Н-спіро|нафталін- 165,8 - Н рошії 1,227-І(20|окса| Згіа/1,141 в а н о |діазатетрацикло|14.7.2.0--

М о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза нн ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- а ра диметил-7-((4-((5-метил-

М 1,2,4-оксадіазол-3-

М Ї до - ІФ іл)уметил)-1-

З У ом піперазиніл)метил)-3,4- 316 9 10 ч дигідро-2Н,15'Н- 807,9 йо 0 До Со | спіроїнафталін-1,22'- не мех У ува: 5. | 201окса 13|гіа(1,14)

СА о діазатетрацикло|14.7.2.0-- : 3,6--.0-19,24-4пентакоза (Епатіпе) І(В,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-11"12/- й вл диметил-7-((4-((3-метил-

М 1,2,4-оксадіазол-5- 2 Ї м'яго А Іф іл)метил)-1-

В ро о ом піперазинілуметил)-3,4- 317 10 ч дигідро-2Н,15'Н- 807,9 йо Ах ДО Тсо | спіро(нафталін-1,22'-

НМ -- В Су (2ФІокса|13)тгіа(1,14)

С Ко о діазатетрацикло|14.7.2.0-- (Епатіпе) 3,6-.0-19,24--|Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

С2

Й

М5

Назва продукту Ма

У о а продукт , '

Загальний Структур З-(4- "8,75,8'Е,11 За ер і матеріали) спосіб ((15,3'Я,6'В,7 етокси-11712 л-19,195 -гН- аду о е димети Й игідро- 4,8 лад щ ша шк троха Види 22 - 76 сі " Сл оМе спіроїнафт іа 14) ут й азатетрацикном4.7.2.0- х ой Що й Л со бе 0-19 24 пентакоза й. й я 5 ІБЛеМ волі тетраєні 7: 8 16,18,

І й ІВ, -1- ітрил 318 М о операзиніг пропаннте 12'В) піпе "В,6В,7В8Е, та ( ) (18,36 Метокси 5

Її 2 дИМетил-7-(4-(3 метил 2 ил- ксетаніл і тил)-3,4- з щх я піпераз ВИН Тт82,0 7 Й о - гоме спро нафталі 22. шк сп іа ; г. і 4 гу Ь й о Гвватетрацикогм 7.2.0

Є о 10 -5го іазатетрац -лЛпентакоза і п сон реж о А 6-.0-19,24 аєн|-15'-Он х и 24|згетр 319 Це бо о оксид ТВ) и б НЕЕтЕт

М кн й Хлор мето

Я -7-(6-(1- (Авіатесі) метилетил)-2,6- ! метилет ІЗ, ЗІгепт-2 765,9

А діазаспіро 3,А-дигідро- о» ОМе За л)метил)- з афталін- вл г гН у осока Зіна 14) 1 свй з ', кса 0-

І хе сі "лк дівзететрациктоля 2

Що то 75 діазатетр 7Іпентакоза

В м Но |д в-.0-19,24 єнІ-15'-ОН 320 І і Є 16,18,24Ігетра ) х о ці п іоксид : 5128 нн обняв

Спет Вгідде) охлортметох 2А- п-7-( -1- имети ілметил) д іазол-3- -3 д- пива зинілуметил)-3, 793,2 о. че Пннан ж вл т й спіро|нафталін-! 4 спіро тіа щ ли й Й лю Ко а Я Го діазатетрациктоп а 720 в ДО |двзатеть зе улентакомя

АХ д В о о 24Ігетраєні-ї (Епатіпе)

Номер З . Дані г. . агальний прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) о. -6-Хлор-7-((4-(4,5-диметил- в ра 1,8-оксазол-2-іл)метил)-1-

М. Н Н ' в М Як піперазиніл)метил)-7"- у 35 о; оме метокси-11",12'-диметил-3,4- х Н - «М од сі й дигідро-2Н,15'Н- 322 10 доля спіро(нафталін-1,22'- 820,3 й м | (2Ф|окса|1 ЗІгіа/1,141 сф і С 7 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- я о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза (Епатіпе) І(В,16,18,24)гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид ох

С (15,3 ВВЕ, 115128) а о -6-Хлор-7-метокси-11",12'-

М го о диметил-7"-((4-(1- ( У А метилетил)-3-оксо-1- о См ом піперазинілуметил)-3,4- м е Н '

У дигідро-2Н,15'Н- що т Ше Й вл спіро|нафталін-1,22"- 167,3

Ге) М М ДТ йго 2О|окса|13)тгіа|1,14) т ) Х у діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

М ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

Епатіпе 15,13-діоксид о. сі сих (15,3'8,6 А, 58'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-метокси-7"-

М м-яго : ((38,55)-4-(2-метоксиетил)-

А у но шани ах 3З,Б-диметил-1- «Кл ом піперазиніл)метил)-11712/-

ОМе р. диметил-3,4-дигідро- 324 10 й ах он 1Б'Н-спіро|нафталін- 791,3

М вве 1,22-|201окса| 13) гіа|1,14) т Мом З су діазатетрацикло|14.7.2.0-- т т о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М 19',13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло/14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ва: | 13,15'-діоксид, щи або сі (155386 8,7 В,8'Е, 115128) дя -б-хлор-7-((88,9а5)-8- рощії фтороктагідро-2Н-піридо

ЗХ о П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7- або метокси-11",12'-диметил-З3,4- ве дигідро-2Н,15'Н-

Е им | спіроІнафталін-1,22- «о (2Фрокса|13Ігіа/1,141 о у що дл діазатетрацикло!|14.7.2.0-- с дл че 9 то |3,6--0-19,24-Іпентакоза 9, Х у ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- чо хв 19',13'-діоксид, 325 бо 10 або або 783,9

С (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

М в" и. 4 -в-хлор-7-((85,9а8)-8-

З МН с «у фтороктагідро-2Н-піридо

Е о П1,2-аІпіразин-2-іл)метил)-7-

М вго | метокси-11",12'-диметил-9,4- д Су дигідро-2Н,15'Н- ото спіро(інафталін-1,22'- або (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0-- к б 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сі вл ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- о 13,15'-діоксид,

Всок

І: не (1553868, ВЕ 115128) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З - Дані г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((8Н,9ав)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- ва: | 13,15'-діоксид, о або сі дя (18,3'В,6'Я,7В,В'Є, 118128) о -6-хлор-7-((88,9ав)-8- рощії фтороктагідро-2Н-піридо

А о й (1,2-аІпіразин-2-іл)метил)-7- або метокси-11",12'-диметил-З3,4- ве дигідро-2Н,15'Н-

Е им | спіроІнафталін-1,22- «о (2Фрокса|13Ігіа/1,141 оз й в дл діазатетрацикло|14.7.2.0-- сі вл че 9 то |3,6--0-19,24-Іпентакоза о Х у (8,16,18,24)гетраєн|-15'-он- сл о 13,13'-діоксид, 326 «М в " 10 або або 783,9

С (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Е М. -6-хлор-7-((85,9аН8)-8- ве с дл фтороктагідро-2Н-піридо

Е о П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"-

М вго | метокси-11",12'-диметил-9,4- д Су дигідро-2Н,15'Н- ото спіро(інафталін-1,22'- або (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С діазатетрацикло|14.7.2.0- к б 3,6--.0-19,24--Іпентакоза сі кА ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он- о 13,15'-діоксид,

М м'3о або

І: | і не (1553868, ВЕ 115128) о -6б-хлор-7-((85,9а5)-8- фтороктагідро-2Н-піридо

П,2-а|піразин-2-іл)метил)-7"- метокси-11",12'-диметил-З3,4- дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (гФрокса|13Ігіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13",13'-діоксид,

прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- 75 роме (15,3'В,6'В,7 В, Є, 1151278) а щ о -68-Хлор-7-метокси-11",12- ц ІТ То М диметил-7"-((4-(1- у су с метилетил)-1,4-діазепан-1- но оМме іл)метил)-3,4-дигідро- 327 10 с се он 15'Н-спіро(нафталін- 767,3 ре о 1,22'-(291окса| 1 ЗІтіа|/1,14їд

М ;820 | іазатетрацикло|14.7.2.0-- му у ту 5 |3,6-.0-19,24-|пентакоза ( лН о ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-

Епатіпе 19,13'-діоксид ок оме (15,3'В,6 8,7 ВЕ, 5128) сі -- -6-Хлор-7-((3В,55)-3,5- о Х е диметил-4-(1-метилетил)-1-

СУ м піперазиніл)метил)-7- яд й ей метокси-11",12"-диметил-3,4- с дигідро-2Н,15'Н- 328 я то о спіро(нафталін-1,22"- 781,3 її о (2о1окса 1 зітіа 1,14) п М м Х су 5 |діазатетрацикло|14.7.2.0-- й ) но 3,6--.0-19,24--пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 15,13-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128) з оме -в-Хлор-7-((3В,55)-3,5- а дл : диметил-1- по А ДК Со НМ піперазиніл)метил)-7-

З ро: о о; оме метокси-11",12'-диметил-3,4- с дигідро-2Н,15'Н- 323 Н то вл спіро(нафталін-1,22"- 139,2 проАМУ м М вхо | (2О|окса|13)тіа/1,14) ій 7 Х су б | діазатетрацикло|14.7.2.0-- но 3,6--.0-19,24--пентакоза

М (В,16,18,24)тетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) о оме -6-Хлор-7'-((4-етил-3,3- сі Ал ( диметил-1- о М піперазиніл)метил)-7"- сл - ом метокси-11",12'-диметил-3,4- в с дигідро-2Н,15'Н- 330 й туя вл спіро(нафталін-1,22"- 167,2

МН Й То | (201окса| 1 ЗІтіа| 1,141 г у су о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- лк бо 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-1112- диметил-7"-((4-(1- - метилетил)-1,4-діазепан-1- с іл)уметил)-3,4-дигідро- о м 2Нл5Н-спіро(нафталін-

З) оме Ом 1,22'-(201окса|1 ЗІтгіа|1,14) а їх а діазатетрацикло!|14.7.2.0-- че Р о 07097 |3,6-.0-19,24-Зпентакоза у су 5 х су ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- о хо 15,13-діоксид 331 10 і і 767,2 ре (15,38, В,7 5, 'Е 15 2'В)

М -6-хлор-7-метокси-1112-

М с диметил-7"-((4-(1- х /ЛН Ме метилетил)-1,4-діазепан-1- (Епатіпе) сі я ілуметил)-3,4-дигідро- (в) 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- ск 1,22'-(201окса|1 ЗІтгіа|1,14)

А о Но | діазатетрацикло|14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о. -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- а ох о (2-метоксиетокси)етил)-1- о мае! піперазиніл)метил)-117,12'- рошії оМе диметил-3,4-дигідро- 332 «М о й 10 а й 2Н15'Н-спіро|нафталін- 813,2 че Я ою 1,22-І20|окса|1 ЗІтіа(1,14) о С р; род: 9 |діазатетрацикло(|14.7.2.0-- мав 3,6--.0-19,24--Іпентакоза (Епатіпе) (8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид о (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Деоме -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- а дл мо. Ле метокси-1,1-диметилетил)-

АД Со Іф 1-піперазиніл)метил)-11712'-

З У оМе диметил-3,4-дигідро- 333 о 10 сі її 2Н,15'Н-спіро(нафталін- 797,2 о 1,22'-(201окса|1 ЗІтгіа|1,14) мео. Ну діазатетрацикло|14.7.2.0--

С мн ХХ о 3,6--.0-19,24-4пентакоза : І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Єпатіпе) 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

Ос оме -6-Хлор-7-метокси-7"-((4-(2- ві дл Мео. ИУМ метоксиетил)-3,3-диметил- че Я То -Ж м 1-піперазиніл)метил)-117,12/-

А у оме диметил-3,4-дигідро- 334 о 10 а о 2Н,15'Н-спіро|нафталін- 797,2 ) зо 1,227-І20|окса|13)гіа(1,14) ши у ув діазатетрацикло|14.7.2.0-- -Ао мн бо 3,6--.0--19,24-А-пентакоза (СпетеПпийніе) ІВ,16,18,24)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) роме -7-(4-трет-Бутил-1- а вл Хол піперазиніл)метил)-6-хлор- 2 Я Со М м 7-метокси-11",12'-диметил-

З у ОМе 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 335 й 10 сі її спіро(нафталін-1,22'- 767,2 о (го|окса|1 Зігіа| 1,141

Он ск діазатетрацикло|14.7.2.0-- х / А о й 3,6--.0--19,24-4-пентакоза (Оакжоод) ІВ,16,18,24|гетраєн|-15-он- 13,13'-діоксид о оме (БАЗИ 2'В) сі дл -6-Хлор-7-метокси-11"12/- че 2, диметил-7-((3В,55)-3,4,5-

Х у не триметил-1-

Шк Ам ом піперазиніл)метил)-3,4- «А дигідро-2Н,15'Н- 336 | то за вл спіро(нафталін-1,22"- 153,2 пи М ех ці Я Со | (201окса 13 гіа|1,14) й ) х су 5 |діазатетрацикло|14.7.2.0--

М но 3,6--.0-19,24--пентакоза

Н І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Бупіпопіх) 13,13'-діоксид о оме (155386 8,7 В,8'Е, 115128) а ж -6-Хлор-7-метокси-11"12/- дл АХ диметил-7-(((35)-3-метил-4- ' СИ м (1-метилетил)-1- ях о м оме піперазиніл)метил)-3,4- «г дигідро-2Н,15'Н- 337 - а то вл спіро(нафталін-1,22"- 167,2

М й но Паб)окса і Зітіа/ 1,14)

З н о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- (С ІЙ но 3,6--.0-19,24--пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 13",13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ох -6-Хлор-7-метокси-11"12/- ом диметил-7"-((4-(2- а вл ССС піримідинілметил)-1- 2 Ї ве: й ОМе піперазиніл)метил)-3,4-

З Ї но сі 4 дигідро-2Н,15'Н- 338 о 10 о спіро(нафталін-1,22"- 803,2 м -в2о | (20|окса|131гіа|1,14)

СС В С о |діазатетрацикло|14.7.2.0-- 2 3,6--.0--19,24--іпентакоза (ОхСпет) (8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер Загальний Дані прик- | Вихідні матеріали спосіб Структура продукту Назва продукту М5 ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) ох -6-Хлор-7-((4-(1,1-діоксидо-

ОМе о - . сі дл 057. З-тієтаніл)-1 - о м піперазиніл)метил)-7"- у См метокси-11",12"-диметил-3,4- бо ОМе дигідро-2Н,15'Н- 339 10 а Ал спіро(нафталін-1,22"- 815,2 о о (201окса|131гіа/ 1,14) м рої діазатетрацикло|14.7.2.0-

Ь но

У лнна «М о 3,6--.0--19,24-А-пентакоза (Осаїама) ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид ох а ох (15,3'В,6'В,75,8'Є, 1175128) о -в-Хлор-7-((4-(1,4- рожі с діоксепан-б-іл)-1- хо б піперазиніл)метил)-7"-

См метокси-11",12'-диметил-3,4- ул Ме дигідро-2Н,15'Н- 340 о) о) 10 са Ал ди Ек пін, 811,2 -- її 9 -о (2Фокса|13|тгіа(1,141 ц ї ту діазатетрацикло|14.7.2.0--

ХХ о 3,6--.0--19,24-4-пентакоза

С З І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М 15,13-діоксид о ом (15,9'В,6'В,7В, ВЕ, 115128) с Щ -8-Хлор-7-((ЗВ,55)-4-етил-

А Ж Со ( З,Б-диметил-1-

З у - піперазиніл)метил)-7- о ра; метокси-11",12'-диметил-3,4- ких дигідро-2Н,15'Н-

За 7 то спіро(нафталін-1,22"- 167,2

М АД Со (201оксап Зітіа!114) ме й у су 5 | діазатетрацикло|14.7.2.0-- -о 3,6--.0-19,24--пентакоза

М І8,16,18,24)гетраєн|-15'-он-

Епатіпе 15,13-діоксид ох а «А (15,3'В,6'В,7 ВЕ, 11"512'В) ся ви, о -6-Хлор-7-((4-(1,4- м мя діоксепан-б-іл)-1- с род; ? о піперазиніл)метил)-7-

См метокси-11",12"-диметил-3,4- т- хОМе дигідро-2Н,15'Н-

Заг о о) 10 сі вл спіро|нафталін-1,22'- 811,2 -- 9 500 Пгбокса|13)тіа|1,14) ру діазатетрацикло|14.7.2.0-

М я о 3,6--.0-19,24--Іпентакоза (С З І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М 15,13-діоксид

Н

Номер З . Дані 2, . агальний ладу 1) о оме (БА ВЕ ТВ В) с «- -в-Хлор-7-((3В,58)-3,5- до Х Н диметил-4-(1-метилетил)-1- ' ЗСУ м піперазиніл)метил)-7-

ЯМ о «Ам оме метокси-11",12"-диметил-3,4- «ее дигідро-2Н,15'Н- 343 Я точ вл спіро(нафталін-1,22"- 781,2 її Ло (201окса| 3)тіа|1,141

Мох у су б | діазатетрацикло|14.7.2.0-- ) но 3,6--.0--19,24--іпентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

Н 13,13'-діоксид о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

З оме -7-((3-(біс(2- а ра Мео773 Метоксиетил)аміно)-1- ї о о Зд азетидиніл)метил)-6-хлор- х у ЩІ м ме 7-метокси-11",12'-диметил- оо З,4-дигідро-2Н,15'Н- 44 то а ра спіроІнафталін-1,22-- 813,2

МеО., тки Ме ц У Со (20|окса| 13Ігіа(1,14) нс у ут діазатетрацикло|14.7.2.0--

М б-о 3,6--.0-19,24-4пентакоза (ЕСН) І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав)- гексагідропіразино й, А (2.1-с111,оксазин-В(1Н)- 7 отвое М і ілметил)-12/-(2- ке приклад м У гідроксиетил)-7"-метокси-11'- 346 о 367 (стадія 5 он | метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- | 7972 11) ОС спіроІнафталін-1,22/-

Ме! о (2ФІокса|13Ітіа/1,141 діазатетрацикло|14.7.2.0--

СУ 3,6--.0--19,24--іпентакоза о. ЖК лін ІВ,16,18,24Ігетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) (в -6-Хлор-7-((Зав5)- вон, гексагідропіразино а дл рак А (2,1-с11,оксазин-В(1Н)-

Й До Со ря о ілметил)-11",12'-диметил-7- зи А гу ін ще сі дл, пропокси-3,4-дигідро- 7953 о ' б 2Н15'Н-спіро(нафталін- ' н-Пропілйодид Яоуе 1,22:-(І201окса| Зітіа| 1,14) о Н діазатетрацикло|14.7.2.0- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

Кн ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер - Дані о. й Загальний ладу МА1)- (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

СУ он -6-Хлор-7-((Зав5)- а Ал, гексагідропіразино

М (2,1-с111,4оксазин-8(1Н)-

Досле С 0- ілметил)-11",12'-диметил-7-

Е 5, приклад с Ал, (2-метилпропокси)-3,4- 349 348 (стадія дигідро-2Н.15'Н- 809,2 3-Бром-2- 2),9 2 9 то | спіро|нафталін-1,22-- метилпроп-1-ен ' гу 5 20|окса|13|гіа|/1,14)

ХХ о діазатетрацикло|14.7.2.0--

У 3,6--.0-19,24--Іпентакоза о. ЖК мн ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид (Св (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) 8-5 ОН, -6-Хлор-11",12'-диметил-7- а (2-метилпропокси)-7-((Зав)-

А С 0- октагідро-2Н-піридо у У 5, приклад р (1,2-а|піразин-2-ілметил)- о у сі 3,4-дигідро-2Н,15'Н- 350 8.5 ? Ши д'А, спіроІнафталін-1,22/- 807,4 -вБром-е- ; м мно | 2О|окса|13Ігіа/1,14) метилпроп-1-ен у. Н о | діазатетрацикло|14.7.2.0-- о 3,6--.0-19,24--пентакоза

С (8,16,18,24)тетраєн|-15'-он-

МН 13",13'-діоксид (в (155386 8,7 В,8'Е, 115128) 5-Х он -6-Хлор-7-((Зав)- а й гексагідропіразино о Фе ? (2,1-с111,оксазин-8(1Н)-

Ус 5, приклад о й КІ ілметил)-11",12'-диметил-7-

В , І с пропокси-3,4-дигідро- 351 й оди А НИ Б'Н-спіро|Інафталін- 195,3

Алілбромід ' у 1,22:-І(І201окса| Зігіа(1,14) «Ху Но |діазатетрацикло|14.7.2.0--

У 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- о. Кн 13,13'-діоксид

СВ он (15,3'В,6'В,7 ВЕ 5 12'В) а в-К он, -6-Хлор-11",12'-диметил-7"- 5 ко т ((4-(З-оксетаніл)-1- рої М ж ? піперазиніл)метил)-7-

М о но |5, приклад А пропокси-3,4-дигідро- 352 348 (стадія | с! 2Нл5Н-спіроІ(нафталін- 795,3

Алілбромід 2), 8 Стр 122ч201оксан зігіат 14) ' у діазатетрацикло|14.7.2.0-- 93. ХХ о 3,6--.0-19,24-4пентакоза

М І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

МС мн 13,13'-діоксид

Номер З . Дані г, . агальний ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

Сх он -6-Хлор-11",12-диметил-7- а ще ((Зав)-октагідро-2Н-

СО й піридо/1,2-а|піразин-2- рої 5, приклад о, ілметил)-7-пропокси-3,4- ях у | сі дигідро-2Н,15'Н- 353 ши ; спіро(нафталін-1,22"- 793,4

Алілбромід ! реа (2О)окса/13)па (1,141

В; но |діазатетрацикло/14.7.2.0--

М о 3,6--.0--19,24--іпентакоза

С І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (з (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

ДАЙ -6-Хлор-11",12'-диметил-7"- сі (2-метилпропокси)-7-(Зав)- це а СС 0- октагідро-2Н-піридо|1,2- у у 5 а|піразин-2-ілметил)-3,4- о З, приклад МА игідро-2Н,15'Н- 354 348 (стадія! У дипідро-етЬ 15 | 807,3 3-Бром-2- 2), 8 ос спіро|нафталін-1,22- р су (201окса|1 З)гіа/1,141 метилпроп-1-ен А о Но |діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

С ІВ,16,18,24Ітетраєн|-15'-он-

Мн ' "ді 13,13'-діоксид (Св (155386 8,7 В,8'Е, 115128) а в-щ, -6-Хлор-11",12-диметил-7-

А 5 93. (г-метилпропокси)-7 -(4-(3- с 7 0. оксетаніл)-1-

А в "в приклад косе піперазиніл)метил)-3,4- ' й в. дигідро-2Н,15'Н- 355 З Бром-2- дач а А, спіро(нафталін-1,22"- 809,3 метилпроп-1-ен ' решт (201окса|13Ітіа(1,14)

В; но діазатетрацикло|14.7.2.0-- 93. 9 3,6--.0--19,24-А-пентакоза

МУ І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он-

М кн 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128)

СТ вн -6-Хлор-7-((9ав)- а кл, гексагідропіразино 5 (2,1-с111,4оксазин-8(1Н)- о а 0- ілметил)-11",12'-диметил-7"-

А о Не 5, приклад й (2-метилпропокси)-3,4- 356 348 (стадія| У дигідро-2Н,15'Н- 809,4 3-Бром-2- 2), 9 ц До Со | спіроїнафталін-1,22"- метилпроп-1-ен З су оо 2б|окса|13)тіа(1,14) о діазатетрацикло/14.7.2.0-

Ж 3,6--.0-19,24-4пентакоза о. ЖК мн ІВ,16,18,24гетраєн(|-15'-он- 13,13'-діоксид г. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-((Зав)- гексагідропіразино о- 0 (2.1-с11,4оксазин-8(1 Н)- о ДА же СО ілметил)-127-(2-

Ве Я С 9, приклад | М гідроксиетил)-7-метокси-11"- 357 до 367 (стадія Ам метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 797,4 11) ро спіроЇнафталін-1,22"-

У о й (2Фрокса|13Ігіа/1,141 о. мн діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (15,38, АВ ВЕ 115128 )-6-Хлор-7-метокси-11- метил-7-((Зан)-октагідро- 8; , 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- й А Див б, ілметилу 13,19 діоксидо- іч он й ві о Б'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

З6о Зо стаді де М | спіроїнафталін-1 22» 793,3 о во (2Фрокса|13Ігіа/1,141 (приклад 358) діазатетрацикло!|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

ІВ,16,18,24)гетраєн|-12- іл)уацетальдегід (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) -6-Хлор-7-((Зав)- 8; л гексагідропіразино а Б (2.1-с211,4Чоксазин-8(1 Н)-

Для ілметил)-7-метокси-11"- ро Див. СО метил-12'-(2-(4- з61 о приклад | а дп пед морфолініл)етил)-3,4- 866 4 (приклад 346) |367 (стадії 2 Я Со дигідро-2Н,15'Н- ; 12,13) во: спіро|нафталін-1,22"- о (гФіокса|13Ігіа(/1,141

Мн діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 В,8'Е, 115128) -6-Хлор-7-метокси-11'- ба метил-12'-(2-(4- ре морфолініл)етил)-7-(9аВ)- а ме кт октагідро-2Н-піридої|1,2-

В Я о Й лив. ОА 5, стю | аіпіразин-2-ілметил)-3,4- 365 дл ь уні Ал дигідро-2Н,15'Н- 864,3 13) А Дросуе спіро(нафталін-1,22"- о о (2Фрокса|13Ігіа/1,141

С ін діазатетрацикло|14.7.2.0-- 3,6--.0-19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)-

Св (155386 8,7 В,8'Е, 115128) в-оН, -6-Хлор-11",12'-диметил-7"- а в, ((38)-3-метил-4-(2- і Й Со Хе й пропаніл)-1- х су в приклад Ам 5 піперазиніл)метил)-7- о , й М пропокси-3,4-дигідро- 368 | | 348 (стадія сі дл ОН 5'Н-спіро(нафталін- 795,3

Алілбромід у, М мо 11,22-(20|окса|13)гіа(1,14)

І; су о діазатетрацикло|14.7.2.0--

Х о 3,8-.0-19,24--Апентакоза м ІВ,16,18,24|гетраєн|-15'-он-

А лмн 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-етокси-7-((Зав5)- а - гексагідропіразино

ДМ ди (2,1-9111,оксазин-8(1Н)- ру СО в ілметил)-12-(2- о в Хо о метоксиетил)-11'-метил-3,4- 369 ЕН 4,8 дей 7І|дигідро-2Н,15'Н- 826,2 ру спіро(інафталін-1,22'- ро А (го|окса|1 3)гіа|1,14,25) о. тн триазатетрацикло|14.7.2.0-- (Рпагтабіоск) 3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128) о -6-Хлор-7-етокси-12'-(2- а ДМ ди метоксиетил)-11"-метил-7-

Кн. уло З ((даВ)-октагідро-2Н-

Асту о Сер піридо(|1,2-а|Іпіразин-2- а о-Ї ілметил)-3,4-дигідро- 370 Ей 4, 8 деле он 1Б'Н-спіро|нафталін- 824,3 і гу 1,227-І(291окса|13Ігіа|1,14,251

СЮ бо триазатетрацикло|14.7.2.0--

Мн 3,6--.0-19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

АЙ ме -6-Хлор-7-метокси-7-((4-(2- а жа мео. метокси-1- ря р (метоксиметил)етил)-1- ух вод: оме С М. о піперазинілуметилу 1112. й й р: диметил-3,4-дигідро- зл с Ал, он 1Б'Н-спіро|нафталін- 814,2

Мео. бом М бо 01,22-І20)окса|13Ігіа!1,14,25) ро Ах ту 5 | триазатетрацикло|14.7.2.0-- оме М. АМн о 3,6-.0--19,24--іпентакоза (ЕСН агоир) ІВ,16,18,24|)гетраєні|-15'-он- 13,13'-діоксид

Номер З - Дані 2. . агальний прик- | Вихідні матеріали й Структура продукту Назва продукту М5 спосіб ладу МА1)- о (155386 8,7 5,8'Е,11 5128)

А урме -6-Хлор-7-метокси-11",12'- а АХ, СІ диметил-7-((ЗаВ)-октагідро- пом Я Со Мо 2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- у гу 5 с ж ілметил)-3,4-дигідро- 372 о 2Н.15Н-спіроІ(нафталін- 766,3

М м 7 хо | 1,22-(29|окса|13)тіа|1,14,25)

М у ув о | триазатетрацикло|14.7.2.0--

МН но 3,6--.0--19,24--іпентакоза

І8В,16,18,24|)гетраєн|-15'-он- (Айгит) 13,13'-діоксид

Приклад 100001 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-(гідроксиметил)-7"-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид в Св о а - сі дя сі 7 р х сі І що х ! -і . | І

ТУ да 9 сл пе уж г ого у г Я

Зо и у ук брат сю

Приклад 100259 Приклад 100260

Гв Св "8-х Ме 5-75, лоМе і Тк с, я п- у Я и су

Стадія 2 зей и ши т. з ; х У й | М

СХ но С но

Приклад 100261

І Стадія З і. і Ме

Ще «ще

Ин д, Се, -у - М. ку м / / : Ш-х М

СХ но ! Стадія 4 нОо-5 ро дю св 7 з

ГУ нут с ЯК увко

СМ но

Приклад ТО0001

Стадія 1: (15,3'8,6'В,7 В, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-

З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227-

(гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксид і (15,3'8,6Я,75,8Е,115,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(інафталін-1,22/- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 250 мл додавали 1,3-дитіан (4,79г, 39,8 ммоль) і ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до -787С і додавали н-бутиллітій (1,6 М розчин у гексані, 22,5 мл, 36,1 ммоль) протягом 8 хв. Розчин перемішували в бані за -787С протягом 30 хв. В окрему колбу місткістю 100 мл додавали (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н,7 Не Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксид і ТНЕ (5 мл). До одержаного додавали розчин комплексу хлорид лантану(І) - бісхлорид літію (0,6 М в ТНЕ, 60,1 мл, 36,1 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 хв. за кімнатної температури. Потім розчин охолоджували до -78"С і додавали за допомогою канюлі до розчину дитіану. Через 2,5 год. за -78"С розчин обробляли нас. розчином МНАСІ ії водою.

Регулювали рН розчину до рН -4 за допомогою 1095 водного розчину лимонної кислоти і водного розчину МанНсСОз. Розчин екстрагували за допомогою ЕМОАс й об'єднані екстракти фільтрували через целіт. Екстракти промивали водою та сольовим розчином, а потім висушували (Маг5О54) і концентрували з одержанням суміші (15,3'К,6'К, 7 ,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор- 7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроїІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду та (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-1112/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду у вигляді коричневого масла, яке переносили безпосередньо на наступну стадію. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 717,5 (МАН).

Стадія 2: (15,3'8,6'В8,7В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

Зо он-1313-діоксид і (15,3'К,б'К,75,8'Є,115,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

У придатний для повторної герметизації флакон додавали суміш (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11"12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду, та (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-1112/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (6,81 г, 9,49 ммоль), та ТНЕ (100 мл). Суміш охолоджували до 0"С і протягом 10 хв. додавали біс(триметилсиліл)уамід калію (1 М в ТНЕ, 38,0 мл, 38,0 ммоль). Розчин перемішували за 0"С протягом 5 хв., а потім протягом З хв. додавали йодметан (2,36 мл, 38,0 ммоль). Через 2,5 год. за 0"С розчин виливали в насичений розчин МНАСІ і регулювали рн до 4 за допомогою 1 М лимонної кислоти. Розчин екстрагували за допомогою ЕОАс й об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, висушували (Ма»5О»4) і концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 до 3595

ЕЮОАс/гептан, З 0,390 АсОН, колонка Кеаїі-5ер Со ЗЗ30 г) одержували (1553868, В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксид (1,66 г, 2,27 ммоль, вихід 2495), М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 731,5 (МАН) ї (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (4,69 г, 6,41 ммоль, вихід 6895), М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 731,5 (МАН.

Стадія З: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- бо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7-

карбальдегід-13',13'-діоксид

У круглодонну колбу місткістю 250 мл, оснащену зворотним конденсатором, додавали (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-(1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (1,63 г, 2,23 ммоль), ацетонітрил (40 мл) і воду (10 мл). Суміш нагрівали до 50"С і додавали карбонат кальцію (1,12 г, 11,1 ммоль) та йодметан (1,38 мл, 22,3 ммоль). Через 23 год. за 50"С розчин виливали у насичений розчин МНеСІ і воду, а потім екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, а потім висушували (Маг25054) і концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 0 до 4095 ЕІАс/гептан (обидва з 0,395 АСОН), колонка 5іїїсусіе НР 120 г) одержували (15,3'К,6'К,75,8Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4-дигідро- 2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксид (1,34 г, 2,09 ммоль, вихід 9495) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 641,3 (МАН).

Стадія 4: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3, 6,7 5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- карбальдегід-13',13'-діоксиду (30 мг, 0,047 ммоль) кімнатної температури в Мен (2 мл) і ТНЕ (0,5 мл) додавали боргідрид натрію (17 мг, 0,47 ммоль). Через 5 хв. за к. т. розчин виливали у насичений розчин Масі, а потім екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані екстракти висушували (Маг25О4) і концентрували. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 до 6095 ЕЮАс (0,395 АсОН) у гептані (колонка 4 г)) одержували (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-

Зо 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксид (10 мг, 0,016 ммоль, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б 7,95-8,01 (т, 1Н), 7,68 (а, 9У-8,61 Гц, 1Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 7,10 (ад, У-1,86, 13,99 Гц, 2Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 5,71-5,80 (т, 1Н), 5,67 (а, У-0,98 Гц, 1Н), 4,29-4 41 (т, 1Н), 4,07 (а, У-4,89 Гц, ЗН), 3,87-3,97 (т, 2Н), 3,72 (рг а, 9-14,48 Гу, 1Н), 3,26 (а, У-14,28 Гу, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 2,96-3,04 (т, 1Н), 2,72-2,80 (т, 2Н), 2,56-2,65 (т, 1Н), 2,44 (5, 1Н), 1,75-2,28 (т, 9Н), 1,55-1,71 (т, 1Н), 1,50 (а, 9-7,04 Гц, ЗН), 1,50-1,41 (т, 1Н), 1,06 (а, У-6,85 Гц, ЗН). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 643,2 (М--Н)".

Приклад 100002 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М,М-диметилацетамід / у. іх Ще ія сі по я 4 сі Ша х і -що М. -82О пе -582хО й м / Ї зум с. ой Її Ся 15 Приклад 100307 Пряклад 100002. (15,38,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уоцтову кислоту (60 мг, 0,089 ммоль) поглинали в ТНЕ (1,8 мл) і додавали гідроксид літію (2,0 М У воді, 0,18 мл, 0,36 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед концентруванням іп масио з одержанням карбоксилату літію на основі вихідного матеріалу у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували під час одержання аміду в результаті реакції сполучення. НАТО (51,0 мг, 0,134 ммоль) і диметиламін (2,0М в ТНЕ, 0,134 мл, 0,268 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії карбоксилату літію, попередньо одержаної в М,М-диметилформаміді (1,8 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою та ЕІЮдАс і переносили в ділильну лійку. Додавали 1,0 М НС ї фази змішували. Органічний шар відділяли та послідовно промивали за допомогою 1,0 М ГіСІ і сольового розчину, потім висушували над сульфатом магнію та концентрували за зниженого тиску. Шляхом очищення за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 5095 до 10095 ЕТОАс «ж 0,395 АСОН у гептані одержували 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні-7"-іл)-

М,М-диметилацетамід (38 мг, 0,054 ммоль, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 5 ррт 7,71 (а, У-8,48 Гу, 1 Н) 7,17 (аа, У-8,77, 2,19 Гц, 1 Н) 7,07-7,11 (т, 1 Н) 7,01-7,04 (т, 1 Н) 6,95-7,00 (т, 1 Н) 6,88-6,93 (т, 1 Н) 5,71-5,92 (т, 2 Н) 4,00-4.11 (т,

З Н) 3,84 (рег а, 9-15,20 Гц, 1 Н) 3,70 (бБг а, У-14,03 Гц, 1 Н) 3,30 (а, У-14,32 Гц, 1 Н) 3,17 (5, З Н) 3,08-3,15 (т, 2 Н) 3,06 (5, З Н) 3,01 (5, 1 Н) 2,94 (5, З Н) 2,65-2,87 (т, З Н) 2,39-2,65 (т, З Н) 2,02-2,21 (т, 4 Н) 1,51-1,97 (т, 11 Н) 1,30-1,47 (т, 5 Н) 1,05 (4, 9-6,14 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 666,2 |М-ОМеї.

Приклад 100003 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-(2-піридиніл)-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид о й он ЯМ он сі й Стадія | С! ери сі о Стадія 2 г Х о і-й тт У Кк о; і-й " У Х о Б як валоший вва У пору

ККЗ х А чик а М каш ще.

Ме) Кс) Же)

ФМ оме а, ї-й й

У АД а и с. «У со

ОСго

Приклад 100003

Стадія 1: (15,3'8,6'В8,7В,8'Е,11"5,12"8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'"-диметил-7-(2-піридиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22-

Зо (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид і (155386 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Розчин 2-бромпіридину (105 мкл, 1,1 ммоль) в ТНЕ (4 мл) охолоджували до -78"С в атмосфері азоту. Краплинами додавали розчин н-бутиллітію в гексанах (2,5 М, 422 мкл, 1,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Краплинами додавали розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11"12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіроІнафталін- 1,22Ї2ФІокса|13гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4Іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|- 715-діон-13,13-діоксиду (300 мг, 0,5 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Додавали водний насичений розчин

МНАСІ ї реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕїАс. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином і концентрували за зниженого тиску. Жовту тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням від 0 до 3595 ЕОАсС (що містив 0,395 НОАс)/гексан з одержанням суміші (15,3'К,б'К," К,8'Е,115,12'К)- б-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду і (15,58, В,И 5 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2-

піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду у вигляді світло-жовтої твердої речовини (129 мг). Суміш застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 676,0 (МН).

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(2-піридиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Суміш (15,3'К,б'К,И К.8'Є,11'5,12'"К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-(2-піридиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду і (15, 5,8'Е,11'5,12'"К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-(2- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (129 мг, 0,19 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і розчин охолоджували за допомогою водяної бані. Додавали однією порцією сгідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 201 мг, 5 ммоль). Через 15 хв. додавали йодметан (624 мкл, 10 ммоль).

Через 2 год. додавали додаткову порцію кожного з МанН і Ме!. Додавали водний насичений розчин МНА:СІ і реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Концентрат очищали за допомогою препаративної обернено-фазової НРІ С із застосуванням колонки Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, С18, 110 А, 100 х 50 мм, 0,195 ТРА в

СНзСМ/Н2О, градієнт від 1095 до 10095 протягом 20 хв., з одержанням 21 мг (15,36, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(2-піридиніл)-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13"-діоксиду, що відповідає другому піку елюювання, у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 1,15 (т, З Н) 1,24-1,34 (т, 2 Н) 1,48 (т, З Н) 1,61-1,80 (т, 2 Н) 1,83-1,93 (т, 2 Н) 1,95-2,07 (т, з Н) 2,19-2,32 (т, З Н) 2,62-2,82 (т, 5 Н) 3,06 (5, З Н) 3,11-3,21 (т, 2 Н) 3,70 (т, 1 Н) 3,96-4,01 (т, 1 Н) 4,04--4,09 (т, 1 Н) 4,17 (т, 1 Н) 5,86-6,02 (т, 2

Зо Н) 6,92-6,97 (т, 1 Н) 6,99-7,03 (т, 1 Н) 7,09 (а, У-8,02 Гц, 2 Н) 7,18 (аа, 9У-8,41, 1,96 Гц, 1 Н) 7,65-7,71 (т, 2 Н) 8,34-8,40 (т, 2 Н) 9,02 (а, 90-5,09 Гц, 1 Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 690,0 (МН).

Приклад 100004 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-(З-піридазиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид о 2 он 73 ОМе й Фо Стадія! в дя Стадія? сі Шо д м гони ГУ ва жешнни г ше інет е ний дали жит 24 ка и

КА в в. но СХ я но ме щ в) но

Приклад 100348 Приклад 100004 або приклад 100349

Стадія 1: (15,3'8,6'Н,75,8Е,11"5,12'"8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7"-(З-піридазиніл)-

З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (1,06 мл, 6,3 ммоль) в ТНЕ (28 мл), який був охолоджений до 0"С, додавали розчин н-бутиллітію (2,5 М в ТНЕ, 2,4 мл, 6,0 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 25 хвилин, потім охолоджували до -78"С. Додавали краплинами розчин піридазину (110 мкл, 1,5 ммоль) в ТНЕ (5 мл) з наступним додаванням розчину (15,3'К,б'К,в'Є,11"5,12'К)-б-хлор-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15-

діон-1313'-діоксиду (300 мг, 0,502 ммоль) в ТНЕ (З мл). Забезпечували перемішування реакційної суміші за -78"С протягом 2 год. і її гасили шляхом додавання водного насиченого розчину хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнта від 5095 до 10095 ЕТОАс ж- 0,395 АсСОН у гептані з одержанням 106 мг (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-(3- піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду, що відповідає другому піку елюювання. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 677,0 (М.-АН)».

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(З-піридазиніл)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 81 мг, 2,0 ммоль) додавали однією порцією до розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(3- піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду (137 мг, 0,2 ммоль) в тетрагідрофурані (6,7 мл). Через 5 хв. додавали йодметан (251 мкл, 4,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Додавали

Меон (3 мл) і реакційну суміш очищали за допомогою препаративної обернено-фазової НРІ С із застосуванням колонки Рпепотепех Сетіпі 10 мкм, С18, 110 А, 100 х 50 мм, 0,195 ТРА в

СНазСМ/Н2гО, градієнт від 1095 до 10095 протягом 20 хв. Необхідні фракції об'єднували й розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням 92 мг (15,3'К,6'К,"5,8'Е,11"5,12'8)-6- хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(З-піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду у вигляді твердої речовини пісочного кольору. "Н ЯМР (400 МГц,

ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 1,03 (а, У-6,06 Гц, З Н) 1,35 (а, У-6,65 Гц, З Н) 1,72-1,87 (т, 2 Н) 1,89-

Зо 2,23 (т, 9 Н) 2,73-2,84 (т, З Н) 2,94-3,06 (т, 2 Н) 3,11 (в, З Н) 3,26 (й, 9-14,48 Гц, 1 Н) 3,68 (а, 9-7,04 Гу, 1 Н) 3,75 (й, У-14,48 Гу, 1 Н) 4,04-4,14 (т, 2 Н) 4,32 (а, 2-15,06 Гу, 1 Н) 5,43 (Буг. 5., 9

Н) 5,91 (а, 9-16,24 Гц, 1 Н) 6,85-6,92 (т, 2 Н) 7,03 (5, 1 Н) 7,09 (5, 1 Н) 7,16-7,21 (т, 1 Н) 7,18 (й, у-8,61 Гу, 1 Н) 7,70 (а, 9-8,41 Гу, 1 Н) 8,18 (бг. 5., 2 Н) 9,48 (бБг. 5., 1 Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 691,0 (МН).

Приклад 100005 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гтетраєні-7"-іл)-

М-(2-метоксиетил)-М-метилацетамід

Мо о ій й урн І ктуон с ча сі о д с, 7

ГУ М Ди о- 0. З ги я йо соду пе и М оси нВво Стадія | уд пеи тм ВО Стадія 2 р -вгО лише тадія Її, м дя? , м тво тв5а х- ОН - з чі 5 А пишна ГУ як "ДВ вн ; Ї "Ше т,

Стадія З али Стадія 4 Крут Стадія З мч Аж й и Х а, 7 сі с с, но 7 пу ди я гу опа налошь пе и М ли и Стадія бо и М сл и ВО Стадія 7 КИМ ою вко и сх мох ад, ж ме ладія / І, 7 зт ще тк Же но СХ о но Сх Кч дя но ра Приклад 100323 Приклад 100307 тя, і) Ж с Я пя- й ОУ г о

Стадія В ук уж сли "до че у но кА ---су ди

Приклад 100005

Стадія 1: 2-метил-2-пропаніл-(15,3'Н8,6В8,75,8'Е,11'5,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-1112"- диметил-13',13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13|тгіа(1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)яацетат і 2-метил-2-пропаніл-((15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил- 13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)ацетат

Хлорид 2-трет-бутокси-2-оксоетилцинку (0,5 М в діетиловому етері, 48,6 мл, 24,28 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (15,3'8,6'Я8,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-11"12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22/-

ГгФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7,15- діон-13,13'-діоксиду (2,90г, 4,86 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) в атмосфері азоту.

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСІ (150 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (100 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою суміші насичений водний розчин

МНАСІ:3095 водний розчин МНАОН 9:1 (200 мл), промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над Мо95О5, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеної суміші 2-метил-2-пропаніл-(15,3'8,6В8,75,8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил- 13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)їуацетату та 2-метил-2-пропаніл-((15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11"12"- диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іллуацетату, яку двічі піддавали азеотропній перегонці з толуолом і застосовували безпосередньо на наступній стадії. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 713,3 (М ж НІ.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,5,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'-

он-1313-діоксид і (15,36, К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Боргідрид літію (2,0 М розчин у тетрагідрофурані, 10,41 мл, 20,82 ммоль) додавали до перемішуваного розчину неочищеної суміші 2-метил-2-пропаніл-((15,3'В8,6'Я8,58в'Е,115,12'8)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)їуацетату та 2-метил-2-пропаніл-((15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11"12"- диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іллуацетату в тетрагідрофурані (25 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Додавали додаткову кількість боргідриду літію (2,0 М розчин у тетрагідрофурані, 5,21 мл, 10,4 ммоль) з наступним додаванням краплинами метанолу (1,69 мл, 41,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год.

Додавали додаткову кількість метанолу (1,687 мл, 41,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2,5 год. Реакційну суміш повільно гасили насиченим водним розчином

МНАСІ (75 мл) та двічі екстрагували за допомогою ЕАс (75 мл). Об'єднані органічні шари відділяли, промивали сольовим розчином (60 мл), висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 1096 Меон в ОСМ) одержували суміш (15,3'К,б'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(2- гідроксиетил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду й (15,3'К,б'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (2,58 г, 4,01 ммоль, вихід 9695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕбБІ, позитивний іон) маса/заряд 643,2 ІМ ж НІ".

Стадія З: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(2-(диметил(2-метил-2-

Зо пропаніл)силіл)окси)етил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид

Імідазол (1,274г, 18,72 ммоль) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,41 г, 9,36 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (15,3'К,б'К,7"5,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-гідрокси-7-(2- гідроксиетил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду й (15,3'К,б'К,"К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-1112- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (3,01 г, 4,68 ммоль) в дихлорметані (50 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Додавали додаткову кількість трет- бутилдиметилсилілхлориду (1,41 г, 9,36 ммоль) й імідазолу (1,274 г, 18,72 ммоль) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ще 4 год. Декілька разів під час перемішування додавали додаткові кількості реагентів за кімнатної температури, допоки реакція не проходила без додаткового додавання. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином

МНАСІ (125 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (75 мл). Органічний шар відділяли, висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували іп масо. Одержаний залишок повторно піддавали вихідним умовам реакції та перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.

Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСІ (125 мл) та екстрагували за допомогою ЮОСМ (75 мл). Органічний шар відділяли, висушували над Мо95О»5, фільтрували та концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від О до 50956 ЕОАс у гептані) одержували (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-(2-(диметил(2-метил- 2-пропаніл)силіл)окси)етил)-7"-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид (453 мг, 0,598 ммоль, вихід 1395), другий діастереомер, елюйований з колонки, у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9О) б ррт 7,99 (1 Н, 5) 7,69 (1 Н, а, 9-8,41 Гу) 7,18 (1 Н, аа, У-8,51, 2,25 Гц) 7,09 (1 Н, а, У-2,15 Гі) 6,92-6,96 (З Н, т) 5,71-5,78 (1 Н, т) 5,59 (1 Н, а, У-16,04 Гц) 4,55 (1 Н, Бу. 5.) 3,96-4,19 (5 Н, т) 3,67-3,82 (2 Н, т) 32511 Н, а, 2У-14,28 Гц) 3,02 (1 Н, аа, 9У-15,16, 10,27 Гц) 2,68-2,86 (2 Н, т) 2,35-2,47 (1 Н, т) 60 2,265-2,36 (1 Н, т) 2,12-2,24 (З Н, т) 1,77-2,08 (6 Н, т) 1,65-1,77 (1 Н, т) 1,51-1,62 (1 Н, т) 1,46

(З Н, а, 9-7,04 Гц) 1,36-1,45 (1 Н, т) 1,25-1,32 (1 Н, т) 1,07 (З Н, а, У-6,06 Гц) 0,91 (9 Н, 53 0,10 (6 Н, а, У-3,33 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 757,2 |М «т НІ».

Стадія 4: (15,3'К,6'К, 7 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(2-(диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)етил)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 119 мг, 2,97 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(2-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)етил)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (225 мг, 0,297 ммоль) і йодметану (0,185 мл, 2,97 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 17 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (50 мл) та екстрагували за допомогою ЕТАс (70 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над

Мао, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеного (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-(2-((диметил(2-метил-2-пропаніл)силіл)окси)етил)-7"- метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду, який застосовували безпосередньо на наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 793,3 |М ж Ма)".

Стадія 5: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11",12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Фторид тетрабутиламонію (1,0 М розчин у тетрагідрофурані, 0,356 мл, 0,356 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-(диметил(2- метил-2-пропаніл)силіл)окси)етил)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

Зо он-1313-діоксиду (229 мг, 0,297 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3,5 год. Додавали додаткову кількість фториду тетрабутиламонію (1,0 М розчин у тетрагідрофурані, 0,356 мл, 0,356 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ще З год. Реакційну суміш концентрували. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 10095 (ЕЮОАс з 0,395 АСОН) у гептані) одержували (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11",12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (178 мг, 0,271 ммоль, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 8,10 (1 Н, 5) 7,68 (1 Н, а, 9-8,61 Гц) 7,18 (1 Н, аа, 9-8,51, 2,25 Гц) 7,09 (1 Н, а, 9-2,15 Гц) 6,88-6,96 (З Н, т) 5,75-5,83 (1 Н, т) 5,64 (1 Н, а, У-16,24 Гц) 429-437 (1 Н, т) 4,02-4,15 (2 Н, т) 3,91-3,99 (1 Н, т) 3,80-3,88 (2 Н, т) 3,72 (1 Н, а, 9-14,28 Гу) 3,25 (1 Н, а, 9-14,28 Гц) 3,11 (З Н, 5) 3,02 (1 Н, ад, У-14,96, 10,66 Гц) 2,69-2,85 (2 Н, т) 2,59 (1 Н, а, У-9,06 Гц) 2,34-2,47 (2 Н, т) 212-224 (2 Н, т) 1,76-2,06 (8 Н, т) 1,58-1,67 (1 Н, т) 1,50 (З Н, а, 9У-7,04 Гу) 1,38 (1 Н, ї, 9У-12,91 Гі) 1,06 (З Н, а, У-6,85 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 657,2 |М ж НІ.

Стадія 6: ((15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-13",13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)тетраєні|-7- іл)уацетальдегід

Перйодинан Десса-Мартіна (67,4 мг, 0,159 ммоль) додавали до перемішуваної суміші (1553868, 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-(2-гідроксиетил)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (87 мг, 0,13 ммоль) і бікарбонату натрію (111 мг, 1,32 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 45 хв. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз (25 мл) та екстрагували за допомогою

ЕЮАс (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали за допомогою 1 М водного розчину

Маг52Оз (20 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Мо5О», фільтрували та концентрували іп масио з одержанням неочищеного ((15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7- 60 метокси-11"12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227-

(2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|)гтетраєні|-7- іл)уацетальдегіду, який застосовували безпосередньо на наступній стадії.

Стадія 7: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12"-диметил-13",13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уоцтова кислота

Розчин одноосновного фосфату калію (361 мг, 2,66 ммоль) і хлориту натрію (240 мг, 2,66 ммоль) у воді (2 мл) додавали до перемішуваної суміші ((15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6- хлор-7-метокси-11"12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-Апентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іллуацетальдегіду (174 мг, 0,266 ммоль) й 2-метил-2-бутену (1,407 мл, 13,28 ммоль) в трет- бутанолі (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 45 хв.

Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕїОАс (50 мл), промивали за допомогою 1М водного розчину НСІ (40 мл), промивали за допомогою 1 М Маг252Оз (40 мл), промивали сольовим розчином (40 мл), висушували над Ма5О»5, фільтрували та концентрували іп масио.

Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 10095 (Е(Ас з 0,395 АСОН) у гептані) одержували ((15,3'К,6К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уоцтову кислоту (142 мг, 0,212 ммоль, вихід 8095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 8,11 (1 Н, 5) 7,68 (1 Н, а, У-8,41 Гц) 7,17 (1 Н, а, У-8,41 г) 7,08 (1 Н, 5) 6,87-6,95 (З Н, т) 5,80-5,90 (1 Н, т) 5,72 (1 Н, а, У-15,85 Гу) 4,36 (1 Н, а, 9-7,17 Гц) 4,07 (2 Н, 5) 3,99 (1 Н, а, У-15,65 Гц) 3,71 (1 Н, а, У-14,48 Гц) 3,16-3,27 (5 Н, т) 3,01 (1 Н, аа, 9-15,55, 10,86 Гц) 2,71-2,84 (З Н, т) 2,66 (1 Н, 9, 9У-9,00 Гу) 2,42 (1 Н, квін., 9У-9,15 Гу) 2,12-2,26 (2 Н, т) 2,01-2,09 (1 Н, т) 1,83-2,01 (5 Н, т) 1,79 (1 Н, а, 9-7,24 Гц) 1,57-1,69 (1 Н, т) 1,51 (З Н, а, 9У-7,04Гц) 1,35 (1 Н, ї, 9О-13,11 Гц) 1,06 (3 Н, а, 2У-6,65 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 671,2 |М «х- НІ".

Стадія 8: 2-(15,5'8,6 В, 5 8'ЄЕ,115,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12"-диметил-13",13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24)тетраєн|-7 -іл)-

М-(2-метоксиетил)-М-метилацетамід (15,38,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іл)уоцтову кислоту (28 мг, 0,042 ммоль) поглинали в ТНЕ (0,5 мл) і додавали гідроксид літію (2,0 М У воді, 0,083 мл, 0,17 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед концентруванням іп масо з одержанням карбоксилату літію на основі вихідного матеріалу у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували під час одержання аміду в результаті реакції сполучення. НАТО (31,7 мг, 0,083 ммоль) і М-(2-метоксиетил)метиламін (0,022 мл, 0,21 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії карбоксилату літію, попередньо одержаної в М,М-диметилформаміді (0,50 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (15 мл), висушували над Ма50О5, фільтрували та концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 10095 (ЕТОАс з 0,395 АсСОН) у гептані) з наступним хроматографічним очищенням (силікагель, від 0 до 10095 ЕОАсС у гептані) одержували 2-(15,3'8,68,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо- 15-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М-(2-метоксиетил)-М-метилацетамід (23 мг, 0,031 ммоль, вихід 7495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-9) б ррт 8,27 (0,4 Н, 5) 8,10 (0,6 Н, 5) 7,69 (1 Н, а, 9-8,61 ГП) 7,17 (1 Н, аа, 9-8,41, 2,15 ГП) 7,08 (1 Н, а, 9-1,96 Гц) 6,90-7,06 (З Н, т) 5,84-5,90 (1

Н, т) 5,72-5,83 (1 Н, т) 4,28 (0,6 Н, а, У-7,04 Гц) 4,19(0,4 Н, а, 9-7,04 Гу) 4,05 (1,2 Н, 5) 4,04 (0,68

Н, 5) 3,95 (0,4 Н, а, 9-10,17 Гу) 3,91 (0,6 Н, а, 9У-10,17 Гу) 3,52-3,77 (4 Н, т) 3,22-3,34 (7 Н, т) 2,97-3,19 (6 Н, т) 2,57-2,82 (4 Н, т) 2,38-2,54 (1 Н, т) 1,99-2,23 (4 Н, т) 1,72-1,99 (5 Н, т) 1,57-1,68 (1 Н, т) 1,46-1,51 (З Н, т) 1,27-1,37 (1 Н, т) 1,04-1,11 (З Н, т). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 742,2 МАНІ".

Приклад 100006 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-7-(2-(1-Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7-метокси-11"127- 60 диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227-

(2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид в кі хр у- сі оди сі иа х з» ли-- в» (1 ли ульуди и анти ль ство

КИ Х но х Ач о ноз -фу р, -д

Приклад 100307 Приклад 100006 (15,38,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,63.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)уоцтову кислоту (28 мг, 0,042 ммоль) поглинали в ТНЕ (0,5 мл) і додавали гідроксид літію (2,0 М У воді, 0,083 мл, 0,17 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед концентруванням іп масио з одержанням карбоксилату літію на основі вихідного матеріалу у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували під час одержання аміду в результаті реакції сполучення. НАТО (31,7 мг, 0,083 ммоль) й азетидин (0,014 мл, 0,209 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії карбоксилату літію, попередньо одержаної в

М,М-диметилформаміді (0,25 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАС!І (10 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (15 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма50О5, фільтрували та концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 10095 (ЕЮОАс з 0,395 АСОН) у гептані) з наступним хроматографічним очищенням (силікагель, від 0 до 10095 ЕОАсС у гептані) одержували (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-7-(2-(1-азетидиніл)-2-оксоетил)-6б-хлор-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (22 мг, 0,031 ммоль, вихід 7495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 8,21 (1 Н, Бг 5) 7,68 (1 Н, а, 9У-8,61 Гц) 7,13-7,20 (1 Н, т) 7,06- 7,09 (1 Н, т) 6,88-6,97 (З Н, т) 5,70-5,86 (2 Н, т) 4,23-4,39 (З Н, т) 3,98-4,11 (5 Н, т) 3,70 (1 Н, а, У-14,28 Гц) 3,22-3,32 (2 Н, т) 3,08-3,18 (4 Н, т) 2,81-2,88 (1 Н, т) 2,67-2,79 (2 Н, т) 2,33- 2,46 (2 Н, т) 2,19-2,31 (2 Н, т) 1,72-2,19 (9 Н, т) 1,56-1,69 (1 Н, т) 1,49 (З Н, а, У-6,85 Гц) 1,25-1,36 (1 Н, т) 1,06 (З Н, а, У-6,65 Гц). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 710,2 ІМ «- НІ".

Приклад 100007 і приклад 100016 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-711"12-триметил-7-(2-(4-морфолініл)етокси)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксид (приклад 100007) і (15,3'К,6'К,75,8Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-гідрокси-71112- триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (приклад 100016) 4 ху 19) - ОН й

Же Ж оон ту АД Що З дна АД -| шк А 4

УС сн дн о пе и М. о и ЗО Стадія ГО М и и, ВО СтИдія 2 ушу УМ сих М, ВО постають

Приклад 100016 Приклад 100007

Стадія (1:00 (15,3'8,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-711"12'-триметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Комплекс хлорид лантануц(І) - біс(хлорид літію) (0,5 М розчин в ТНЕ, 0,616 мл, 0,308 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (15,3'К,6б'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-11"12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-1313'-діоксиду (184 мг, 0,308 ммоль) в тетрагідрофурані (Змл) за 0"С. Суміш перемішували за 0"С протягом 45 хв. перед додаванням краплинами за допомогою шприца броміду метилмагнію (3,0 М розчин у діетиловому етері, 0,462 мл, 1,39 ммоль). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішували її протягом 18 год.

Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАС! (30 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (45 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над Мд5О», фільтрували та концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 7595 (ЕТОАс з 0,395 АСсОН) у гептані) одержували (155386 8,7 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксид (92 мг, 0,150 ммоль, вихід 4995), другий діастереомер, елюйований з колонки, у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») 5 7,71 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,18 (ад, 9-22, 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-22 Гу, 1Н), 7,00-6,89 (т, ЗН), 5,90-5,76 (т, 2Н), 4,35-4,24 (т, 1Н), 4,11-4,04 (т, 2Н), 3,84 (рг а, 9У-14,9 Гу, 1Н), 3,73 (й, 9У-14,3 Гу, 1Н), 3,28 (а, У-14,3 Гц, 1Н), 3,05 (аа, 9У-10,4, 15,3 Гц, 1Н), 2,86-2,70 (т, 2Н), 2,46-2,33 (т, 1Н), 2,27 (а, У-9,3 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (т, 1Н), 2,07 (рг а, 9-25 Гу, 1Н), 2,05-2,01 (т, 2Н), 2,02-1,91 (т, ЗН), 1,89-1,78 (т,

ЗН), 1,69-1,60 (т, 1Н), 1,52 (5, ЗН), 1,47 (а, 9-72 Гц, ЗН), 1,44-1,36 (т, 1Н), 1,04 (а, 9-6,8 Гц,

ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 613,3 МАНІ".

Стадія 2: (15,3'К,6'К, 7 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7,11",12-триметил-7-(2-(4-морфолініл)етокси)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-711",12'-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид (33 мг, 0,054 ммоль), гідробромід 4-(2-брометил)морфоліну (296 мг, 1,08 ммоль) і гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 86 мг, 2,2 ммоль) змішували в

М,М-диметилформаміді (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНаАСІ (20 мл) та екстрагували два рази за допомогою ЕТОАс (30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (15 мл), висушували над Ма5О»5, фільтрували та концентрували іп масио.

Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 5095 до 100956 ЕЮАс у ОСМ до завершення елюювання вихідного матеріалу, а потім від 0 до 1095 (2 М МНз в Меон) у ОСМ) одержували (15,3'К,б'К,7"5,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-711"12'-триметил-7-(2-(4-морфолініл)етокси)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (25 мг, 0,034 ммоль, вихід 6495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 7,68 (1 Н, й, 9У-8,41 Гу) 7,17 (1 Н, аа, 9У-8,41, 2,15 Гу) 7,08 (1

Н, а, 9-2,15 Гу) 6,89-6,96 (З Н, т) 5,82 (1 Н, ада, 9-15,85, 9,59, 2,74 Гц) 5,65 (1 Н, а, 9-15,85 Гц) 4,29(1 Н, а, 9-7,11 Гу) 4,00-4,11 (2 Н, т) 3,83 (1 Н, а, У-14,67 Гц) 3,68-3,77 (5 Н, т) 3,33-3,46 (2

Н, т) 3,26 (1 Н, а, 9-14,28 Гц) 3,00 (1 Н, аа, -15,16, 10,66 Гц) 2,69-2,84 (2 Н, т) 2,52-2,61 (6 Н, т) 2,40 (1 Н, квін., У-8,95 Гу) 2,28 (1 Н, а, 959,13 Гц) 1,74-2,21 (9 Н, т) 1,52-1,64 (1 Н, т) 1,48 (З

Н, а, У-7,04 Гц) 1,33-1,43 (4 Н, т) 1,04 (3 Н, а, У-6,85 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 726,3 |М-ААНІ".

Приклад 100008 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| 13гіа/1,14діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М-метил-М-(2-метил-2-пропаніл)ацетамід

; зу Ук, сі но щи с 8 Ко т г з "ання г щ "а есе я -во тя т шо -8жОо

ОСТ СС хх хо З -Щх -у ай

Приклад 100307 Приклад 100006

До перемішуваного розчину оксалілхлориду (10 мкл, 0,11 ммоль) і (15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)оцтової кислоти (37 мг, 0,055 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали краплю ЮОМЕ. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. перед концентруванням іп масио.

Одержаний жовтий залишок опоглинали в дихлорметані (1 мл) і додавали М-трет- бутилметиламін (0,066 мл, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 хв. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНС (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (30 мл). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма5О»5, фільтрували та концентрували іп масио.

Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0 до 5095 (ЕТОАС з 0,395 АСОН) у гептані) одержували 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрациклої/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М-метил-М-(2-метил-2-пропаніл)ацетамід (18 мг, 0,024 ммоль, вихід 4495) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 8,01 (1 Н, 5) 7,68 (1 Н, д, 9У-8,41 Гц) 7,17 (1 Н. аа, Ш-8,51, 2,25 Гі) 7,08 (1 Н, а, 9-1,96 Гц) 6,88-6,96 (З Н, т) 5,68-5,81 (2 Н, т) 4,93 (1 Н, о, у-7,4А43 Гц) 4,07 (2 Н, 5) 3,85 (1 Н, а, 9У-15,06 Гц) 3,71 (1 Н, а, У-14,28 Г)) 3,22-3,36 (2 Н, т) 3,11 (З Н, 5) 3,01-3,09 (5 Н, т) 2,68-2,84 (2 Н, т) 2,59 (1 Н, а, У-15,85 Гц) 2,33-2,44 (1 Н, т) 2,06- 2,23 (2 Н, т) 1,74-2,06 (7 Н, т) 1,55-1,66 (1 Н, т) 1,24-1,52 (13 Н, т) 1,06 (З Н, а, 2-6,65 Гц). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 762,3 |Мае-Ма|".

Приклад 100009 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М-метилацетамід

Коо)

У х Мн х - о; с на. и з о ся і х і І 7 - Гран на и пд, Я сну зво шт М. ще -вко ббозч о со

Приклад 100307 Приклад 100009 (15,38,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-окКсо-

З,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)оцтову кислоту (50 мг, 0,074 ммоль) поглинали в ТНЕ (2 мл) і додавали гідроксид літію (2,0 М у воді, 0,149 мл, 0,358 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. перед концентруванням іп масо з одержанням карбоксилату літію на основі вихідного матеріалу у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку застосовували під час одержання аміду в результаті реакції сполучення. НАТО (42,0 мг, 0,112 ммоль) і метиламін (20М в ТНЕ, 0,112 мл, 0,223 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії карбоксилату літію, попередньо одержаної і М,М-диметилформаміді (2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою та ЕІЮдАс і переносили в ділильну лійку. Додавали 1,0 М НС ї фази змішували. Органічний шар відділяли та послідовно промивали за допомогою 1,0 М ГіСІ і сольового розчину, потім висушували над сульфатом магнію та концентрували за зниженого тиску. Шляхом очищення за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнту від 5095 до 10095 ЕОАсС з 0,395 АСОН у гептані одержували 2-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М-метилацетамід (44 мг, 0,064 ммоль, вихід 8695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») б 7,69-7,79 (т, 1 Н) 7,19 (рг ад, 9У-8,84, 1,10 Гц, 1 Н) 7,12 (5,1 Н) 6,88-7,03 (т, З Н) 6,74-6,86 (т, 1 Н) 5,75-5,89 (т, 1 Н) 5,62-5,73 (т, 1 Н) 4,21-4,36 (т, 1 Н) 4,09 (5, 2 Н) 3,91-4,04 (т, 1 Н) 3,72 (рег а, 9У-15,05 Гу, 1 Н) 3,29 (Ббг а, У-14,03 Гц, 1 Н) 3,16 (5, З Н) 2,92-3,09 (т, 2 Н) 2,73-2,90 (т, 6 Н) 2,51-2,66 (т, 2 Н) 2,37-2,49 (т, 1 Н) 1,67-2,25 (т, 11 Н) 1,48 (рг а, 9-7,02 Гу, З Н) 1,22-1,43 (т, 6 Н) 1,06 (бг а, У-6,58 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 652,0 (М-ОМег.

Приклад 100010 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-(2-оксо-2-(1- піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид -в, г

ІЙ пен -, он а, щ о, й дз с, 8 7

Аг ий и А

У тру тую Стадія І дяк сту сво Стадія 2 -к ЯМ, ти и ВгО

СА АХ но че що Н « ».ОІ Я чо ях, Приклад 1002855 Приклад 100252 во сі 4 жо у і і с-о 3 н 9,

Стадія 3 но уд аа зі

ОСС

Приклад 190010

Стадія 1: метил-(15,3'8,6В8,75,8'Е,11'5,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-1313'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,22- (гФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7- іл)ацетат

У висушену над полум'ям круглодонну колбу завантажували тетрагідрофуран (6,28 мл) і дііззопропіламід літію (2,0 М розчин у гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі, 7,54 мл, 15,1 ммоль). Розчин охолоджували до -78"С, потім додавали краплинами розчин метилацетату

Зо (1,197 мл, 15,07 ммоль) в тетрагідрофурані (6,28 мл) та реакційну суміш перемішували за -787С протягом 45 хвилин. Потім у колбу, оснащену крапельною лійкою, завантажували розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіроІінафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-1313-діоксиду (1,5г, 2,5 ммоль) в тетрагідрофурані (12,56 мл). Реакційну суміш перемішували за -78"С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили водою та нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою та ЕІОАс і переносили в ділильну лійку. Додавали 1 М НС. Фази змішували та відділяли органічний шар, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію і концентрували за зниженого тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнту від 2095 до 7095 БЕЮАс з 0,395 АсСОН у гептані з одержанням /метил- (15,3'Н,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-7- іллуацетату (0,666 г, 0,992 ммоль, вихід 4095), діастереомеру, елюйованого другим, у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») б 8,06-8,25 (т, 1 Н) 7,74 (а, у-8,62 Гу, 1 Н) 7,20 (рга, 9У-8,77 Гу, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 6,96 (5, 2 Н) 6,92 (5, 1 Н) 5,64-5,81 (т, 2 Н) 4,06-4,25 (т, З Н) 3,80 (5, З Н) 3,75 (рг а, У-14,03 Гц, 1 Н) 3,70 (5, 1 Н) 3,31 (а, 9-14,18 Гц, 1 Н) 3,00-3,11 (т, 1 Н) 2,91-3,00 (т, 1 Н) 2,69-2,87 (т, з Н) 2,32-2,56 (т, 2 Н) 1,79-2,21 (т, 9 Н) 1,59-1,71 (т, 2 Н) 1,46 (а, 9У-7,16 Гц, 4 Н) 1,34-1,39 (т, 4 Н) 1,06 (й, 9-6,58 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 671,2 ІМ я НІ".

Стадія 2: (15,3 К,бК,5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-(2-оксо-2-(1- піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид

До розчину метил-(15,3'8,6'Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|тгіа/(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні|-7- іллуацетату (0,343 г, 0,511 ммоль) в ТНЕ (10,22 мл) додавали гідроксид літію (2,0 М у воді, 0,639 мл, 1,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та застосовували без додаткового очищення. До суспензії карбоксилату літію, попередньо одержаної в ОМЕ (2,5 мл), додавали

НАТО (0,069г, 0,18 ммоль) з наступним додаванням піролідину (0,050 мл, 0,60 ммоль).

Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою та ЕТОАс і переносили в ділильну лійку. Додавали 1,0 М НСЇІ ї фази змішували. Органічний шар відділяли, потім послідовно промивали за допомогою 1,0 М ІСІ і сольового розчину, потім висушували над сульфатом магнію та концентрували за зниженого тиску. Шляхом очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням градієнту від 75956 до 10095 ЕЮОАс з 0,395 АсСОН у гептані одержували (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-(2-оксо-2-(1-піролідиніл)етил)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (0,0608 г, 0,086 ммоль, вихід 7195) у вигляді білої твердої речовини. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 710,3 ІМ я- НІ".

Стадія 3: (15,3'К,6К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(2-оксо-2-(1- піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

Розчин (15,3'К,6'К, 7 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксиду (0,0608 г, 0,086 ммоль) в ТНЕ (0,856 мл) охолоджували до 0"С перед додаванням гідриду натрію (0,017 г, 0,428 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом

ЗО хвилин, потім додавали йодметан (0,053 мл, 0,856 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Додавали більшу порцію йодметану (0,150 мл) та забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову порцію Меї (0,15 мл) і реакцію продовжували за кімнатної температури протягом 6 год. Реакційну суміш гасили водою і розбавляли за допомогою води та

ЕОАс. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку й додавали 1 М НС. Фази змішували й органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію.

Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі із застосуванням 10095 ЕЇОАсС з 0,695 АСОН. Реакцію повторювали другий раз у тому ж масштабі й матеріал від обох реакцій об'єднували та додатково очищали за допомогою препаративної надкритичної флюїдної хроматографії (ЗЕС) із застосуванням наступних умов: колонка біої!

БО (212х250мм, Бмкм); 2095 МеоОН з 20мМ МНз в СО», з одержанням (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7-(2-оксо-2-(1-піролідиніл)етил)-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксиду (0,018 г, 0,025 ммоль, вихід 1595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 7,75 (рг а, 9У-8,18 Гу, 1 Н) 7,20 (рг а, У-8,48 Гц, 1 Н) 7,12 (бБг5,2

Н) 7,00-7,06 (т, 1 Н) 6,90-6,98 (т, 1 Н) 5,75-5,99 (т, 2 Н) 4,13-4,24 (т, 1 Н) 4,10 (5, 2 Н) 3,86- 3,96 (т, 1 Н) 3,74 (рг а, 9-14,32 Гц, 1 Н) 3,57-3,68 (т, 2 Н) 3,41-3,54 (т, 2 Н) 3,34 (Ббг а, 9-14,62 Гц, 1 Н) 3,07-3,25 (т, 4 Н) 3,03 (рг а, 9У-15,93 Гу, 1 Н) 2,69-2,92 (т, 2 Н) 2,46-2,67 (т, 2

Н) 2,04-2,26 (т, 4 Н) 1,74-2,03 (т, 9 Н) 1,49-1,73 (т, 9 Н) 1,46 (рег а, 9-6,72 Гц, З Н) 1,29-1,41 60 (т, 2 Н) 1,03-1,14 (т, З Н). М5 (ЕЗ5І, позитивний іон) маса/заряд 692,2 |М-ОМе|..

Приклад 100011 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-(4-((За5)-гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1 Н)- іл)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид твво- тво 9 й шо НИ ш Ше

У, Щ щі що и в Кк ЩА р їж щей рома чн у и ши чи

С сут о Стадія | СС о Стадія 2 СХ и о чо; Ко й Ж дк шу ще А іч реч о в) о гою юо МК ); Ї,

З ре - ОМе

Же ще в 4 - и в д мк у

СУ мо Чи СО пом нн р п нн НДУ р ЖК ри

Стадія З « М Її рі М о Стадія 4 Сх ї о й х--х Маля нн М я

Приклад 100427 Приклад 0011

Стадія 1: (155586 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (-78"С) розчину 4-(трет-бутилдиметилсиліл)-і-бутину (2,50 мл, 12,1 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали краплинами 2,5 М бутиллітій у толуолі (4,0 мл, 10 ммоль) за допомогою шприца протягом періоду, що становив 15 хв. Через 1 год. додавали краплинами розчин (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12"8)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7 НТ Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13,13'-діоксиду (1,008 г, 1,688 ммоль) в ТНЕ (10 мл) і перемішували протягом 1 год.

Реакційну суміш гасили буфером з рН 7 (10 мл) і нагрівали до кімнатної температури. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг5О54. Розчин фільтрували, випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо, 40 г) з елююванням за допомогою 0,395 АСОН в

ЕОАс:0,3965 АСОН у гептані (від 0:1 до 1:3) з одержанням (15,3'К,б'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7- (4-(диметил(2-метил-2-пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (468 мг, вихід 3695) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний

Зо іон) маса/заряд 763,4 (М'-1) 5.

Стадія 2: (15,3'К,6'К, 7 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (0"С) розчину (15,3'К,6'К,75,8Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(4-(диметил(2-метил- 2-пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (0,510 г, 0,653 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали порціями 6090 гідрид натрію в мінеральному маслі (0,211 г, 5,28 ммоль). Через 15 хв. додавали йодметан (0,160 мл, 2,58 ммоль) і забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили буфером з рН 7 і розділяли між ЕІОАс та водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОдАс (Зх), потім об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо, 25 г) з елююванням за допомогою 0,395 АСОН в ЕАс:0,395 АСОН у гептані (від 01 до 1:3)

З одержанням (15,3'К, 6,5 8'Є,115,12'8)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (368 мг, вихід 7195) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 795,4 (М--1) 5.

Стадія 3: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К, 7 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду (0,365 г, 0,459 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) кімнатної температури додавали за допомогою шприца 1 М фторид тетрабутиламонію у тетрагідрофурані (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакційну суміш випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш- хроматографії (Ізсо (12 грамів НР)) з елююванням за допомогою 0,395 АСОН в ЕОАс:0,395 АСОН у гептані (від 0:11 до 1:11) з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1- бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (279 мг, вихід 8995) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 681,3 (М--1) 7.

Стадія 4: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(4-((Зав)-гексагідропіразиної|2,1-

СІ «Доксазин-8(1 Н)-іл)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22-

Зо (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (0"С) розчину (15,3'К,б'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1- іл)-7-метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду (0,023г, 0,034 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали триетиламін (0,020 мл, 0,14 ммоль) з наступним додаванням метансульфонілхлориду (0,015 мл, 0,19 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. До реакційної суміші додавали завись дигідрохлориду (5)-октагідропіразино|2,1-с|Іморфоліну (0,067 г, 0,31 ммоль) і триетиламіну в дихлорметані (1 мл) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 85 год. і за 457"С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЮСМ, випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш- хроматографії (І5со, 4 г) з елююванням за допомогою 2595 ЕІОН/ЕЮАсС:гептан (від 0:1 до 1:0) з одержанням світло-жовтої твердої речовини (12,6 мг, вихід 4695). "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі») б 7,72 (а, 9-8,41 Гу, 1 Н), 7,20 (5,1 Н), 7,17 (аа, 2-8,51, 2,05 Гц, 1 Н), 7,09 (й, 9-2,15 Гу, 1 Н), 6,85- 6,98 (т, 2 Н), 6,20-6,39 (т, 1 Н), 5,52 (а, 9-15,84 Гц, 1 Н), 4,32 (а, 9У-15,65 Гц, 1 Н), 4,26 (а, у3-6,46 Гу, 1 Н), 4,14 (а, 9-12,13 Гц, 1 Н), 4,00-411 (т, 2 Н), 3,75 (да, 9У-11,15, 2,93 Гц, 1 Н), 3,69 (9, 9-14,08 Гц, 1 Н), 3,51-3,64 (т, 2 Н), 3,27 (а, 9-14,28 Гц, 1 Н), 3,07-3,19 (т, 4 Н), 3,01 (аа, 9-15,26, 10,37 Гц, 1 Н), 2,687 (а, У-7,43 Гц, 1 Н), 2,74-2,83 (т, З Н), 2,50-2,72 (т, 8 Н), 2,37-2,49 (т, 1 Н), 2,08-2,27 (т, 7 Н), 1,77-1,99 (т, 5 Н), 1,57-1,75 (т, 2 Н), 1,34-1,51 (т, 4 Н), 1,03 (а, у3-6,85 Гу, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 805,3 (М--1) 5.

Приклад 100012 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-11",12"-диметил-7-(4-(4-морфолініл)-1-бутин- 1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид або (15,3, ,8в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14)діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

З8о0

-, -, ві т рен 0-. о-у 9 к- он м - ОН де НА я Шия в К с й Щ в - - у, й ра м й

СУ чої сСУурчо і «5 го) зи п й фо ВО но

Сени М СК емо чи ож ен ві сві о; о--

На 97 ее

ОК и Ши дк сі К - с, ра - фе у пт 9) г У пи (в С ко АЮ й Як и миня -7 й -7 - но. но

Х ве СД й 97 сі Шан а с Шрі м - у шо о Кв У КИ і

М я-к п и дя ЖОВ ст ща МотьиК о у Я Ме Зм Стадія 4 ч- пиши ши ще | І н - о Ж и о (9) я с м Ще о 97 що Ко о7 ре х Шин сі, -ї сь 1 пкт Є й чек Є но 59 73 доабої 9 С 5 до оо дово 27 Приклад 100012 7

Стадія 1: (155586 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-139,13'-діоксид і (1553'8,6'А,А,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФіокса|1З|гіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (-787С) розчину 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-1-бутину (0,600 мл, 2,91 ммоль) в тетрагідрофурані (9 мл) додавали краплинами 2,5 М розчин бутиллітію в толуолі (1,00 мл, 2,50 ммоль) протягом періоду, що становив 10 хв. Через 1 год. додавали краплинами розчин (15,3'К,6'К,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 715-діон-13",13'-діоксид (0,249 г, 0,417 ммоль) у ТНЕ (2 мл) за допомогою шприца. Через 1 год. реакційну суміш гасили буфером з рН 7, розділяли між ЕІОАсС і сольовим розчином та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо, 12 г) з елююванням за допомогою 0,390

АсОН в ЕІЮАс:0,3965 АСОН у гептані (від 0:1 до 1:3) з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6- хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2-пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11".12'-диметил-

З3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроЇІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду та (1553'К,6'К,ИК,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22-

(2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (254 мг, вихід 7895) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 784,5 (М--1) 7.

Стадія 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид і (15,3'К,б'К,К.8'Є,115,12'"К)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (0"С) розчину (15,3'К,6'К,75,8Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(4-(диметил(2-метил- 2-пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду та (1553'К,6'К,ИК,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13,13'-діоксиду (0,254 г, 0,325 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) порціями додавали 60905 розчин Ман у мінеральному маслі (0,105 г, 2,63 ммоль). Через 10 хв. додавали йодметан (0,080 мл, 1,3 ммоль) за допомогою шприца та забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш гасили буфером з рн 7 і розділяли між

ЕЮОАс та водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3 х), потім об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (І5со, 25 г) з елююванням за допомогою 0,395 АСОН в ЕАс:0,395 АСОН у гептані (від 0:11 до 1:3) з одержанням (15,3'К,б'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-(4-((диметил(2- метил-2-пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Зо спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду та (15, ,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (173 мг, вихід 6795) у вигляді білої твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 796,3 (М--1) 5.

Стадія 3: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид і (15,3'К,6'К,Р,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид

До розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-(4-(диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду та (1553'К,6'К,ИК,8'Е,11"5,12'К)-6б-хлор-7-(4-((диметил(2-метил-2- пропаніл)силіл)окси)-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду кімнатної температури (0,173 г, 0,217 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл) додавали 1 М розчин фториду тетрабутиламонію в ТНЕ (0,700 мл, 0,700 ммоль). Реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс і сольовим розчином та органічний шар випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо (12 грамів)) з елююванням за допомогою 2590

ЕЮН/ЕЮАс:гептан (від 0:11 до 1:0) з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-(4- гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- 60 он-1313-діоксиду й (15,3'К,6'К,"Р,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси-

1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду (91 мг, вихід 6195) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 4: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-1313-діоксид або (15,3, ,8в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид

До охолодженого (0"С) розчину (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1- іл)-7-метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду й (15,3'К,6'К,"Р,8'Є,11"5,12'К)-6-хлор-7-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду (0,057 г, 0,084 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл) додавали триетиламін (0,060 мл, 0,43 ммоль) з наступним додаванням метансульфонілхлориду (0,035 мл, 0,45 ммоль) з одержанням в результаті жовтої суміші. Через 15 хв. додавали морфолін (0,075 мл, 0,86 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. До реакційної суміші додавали морфолін (0,035 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Реакційну суміш розділяли між СНоСі» та сольовим розчином і водний шар екстрагували за допомогою СНесСі» та сольового розчину (2х). Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5Оч4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 110 мг жовтої смолянистої речовини. Матеріал очищали за допомогою наступного 2-стадійного ЗЕС-способу: (стадія 1: колонка Суапо, 2095 ізопропанол/20 мМ МН», 80 г/хв.; стадія 2: колонка М5А, 4095 Меон/20 мм

МНзг), з одержанням ізомеру, елюйованого першим, (15,3'8,6В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- метокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4-морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіро(нафталін- 1,22-(2ФІокса|13Ігіа1,14)діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24)тетраєні- 15-он-13,13'-діоксиду або (15,3'К,6'К,"Р,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-11"12'-диметил-7"-(4- (4-морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13-діоксиду (б мг, вихід 1095) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сі2) б 7,72 (а, 9-8,41 Гц, 1 Н), 7,19 (5, 1 Н), 7,17 (да, У-8,51, 2,25 Гц, 1 Н), 7,09 (а, у-2,15 Гц, 1 Н), 6,80-6,95 (т, 2 Н), 6,23-6,39 (т, 1 Н), 5,52 (а, 9-15,26 Гц, 1 Н), 4,39 (а, 9-14,87 Гц, 1 Н), 4,26-4,34 (т, 1 Н), 4,01-4,14 (т, 2 Н), 3,69 (й, 9-14,08 Гц, 1 Н), 3,58 (Її, у-4,69 Гу, 4 Н), 3,26 (а, У-14,28 Гц, 1 Н), 3,12 (5, З Н), 3,00 (аа, У-15,16, 10,47 Гу, 1 Н), 2,63-2,86 (т, 5 Н), 2,51-2,63 (т, 2 Н), 2,51-2,63 (т, 2 Н), 2,34-2,48 (т, 5 Н), 2,11-2,24 (т, 2 Н), 2,04-211 (т, 1 Н), 1,75-2,03 (т, 6 Н), 1,59-1,72 (т, 1 Н), 1,46 (а, 9-7,24 Гц, З Н), 1,39 (ї, У-1320 Гц, 1 Н), 1,03 (а, 5-6,65 Гу, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 750,3 (М'-1)».

Приклад 100013 2-(15,3'8,6В8,7В,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-1313'-діоксидо-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза|16,18,24гриєні-7-іл)-М,М- диметилацетамід о ша он с. , СІ, 0 ка с, їй ЩІ ні їж й о -й гу к оту Ї. Го и ОКрто боги пе 9 Приклад 100013

Розчин н-бутиллітію (1,6 М у гексані, 0,83 мл, 1,3 ммоль) додавали до розчину діізопропіламіну (0,19 мл, 1,3 ммоль) в ТНЕ (1,0 мл) за 0"С. Розчин перемішували за 0"С протягом 2 хвилин, потім додавали диметилацетамід (0,12 мл, 1,3 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували за 0"С протягом 7 хв. Потім додавали розчин (15,3'К,б'К,11"5,12"К)-6-хлор-

1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|16,18,24Ігриєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (0,040 г, 0,067 ммоль) в ТНЕ (1,3 мл) і підтримували за 0"С протягом 17 хв.

Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію, підкислювали за допомогою 1 н.

НСІ до рН 2-3 та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над безводним сульфатом натрію та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою препаративної ЗСЕ-хроматографії (колонка СС4 250 мм х 21 мм, Рпепотепех; 33 г/хвилина

Меон (2 М аміак як модифікатор) ж 27 г/хвилина СО» на Тпаг 200 5ЕС; тиск на виході - 100 бар; температура - 40"С; довжина хвилі - 246 нм; об'єм введеного 30 мг/мл розчину зразка в

ОоСМ:Меон 171 (2,0 мл) становив 2,0 мл) з одержанням 2-(15,3'8,6В8,7А,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2п-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса|13|гіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза|16,18,24гриєні-7-іл)-М,М- диметилацетаміду (17 мг, вихід 3795) як діастереомеру, елюйованого першим. "НН ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а»2) б 7,71 (а, 9-84 Гу, 1), 7,16 (да, 9-22, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (т, 2Н), 6,97-6,91 (т, 1Н), 5,23 (ріг 5, 1Н), 4,17-4,06 (т, ЗН), 3,68 (й, 9-14,3 Гу, 1), 3,58 (а, 9-15,3 Гу, 1Н), 3,23 (а, 9У-14,3 Гц, 1Н), 3,17 (в, ЗН), 3,02 (аа, 9У-9,7, 15,4 Гу, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,84-2,67 (т, 4Н), 2,65-2,54 (т, 1Н), 2,46 (квін., У-9,0 Гц, 1Н), 2,10- 1,97 (т, 2Н), 1,96-1,72 (т, 5Н), 1,68-1,42 (т, 5Н), 1,39 (й, У-7,2 Гц, ЗН), 1,37-1,35 (т, 1Н), 1,35- 1,18 (т, 2Н), 0,99 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 686,2 (М--1) 7.

Приклад 100014 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-метокси-711",12'-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид (в) 5, -, о

Д ше. р Кожен сі ри йо сі ! я ши сі д з

З» гобейт У у сшоу 0 Гу не ПА тадія уст -М.ох. Жов ятадія чу Яд ЛХ вхо

У у що у СХ СГ 5 хе ная М я а хх шал

Приклад 100016 Приклад 100014

Стадія 1: (1553'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-71112-ТРИМЕТИЛ-З,4-

Зо ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРОІНАФТАЛІН-1,22/-

ІгФДОКСАГ1ЗІТПІАГ,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.0-3,65.0-19,24-АПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-Хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіро(Інафталін- 1,22-(2Ф|окса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-|пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|- 7.15-діон-13",13'-діоксид (200 мг, 0,335 ммоль) розчиняли в ТНЕ (3,00 мл) й охолоджували до 0"С. До розчину додавали розчин комплексу хлорид лантану(ІІ!) - біс(хлорид літію) (0,6М в

ТНЕ, 0,63 мл, 0,34 ммоль) і розчин перемішували протягом 45 хвилин. До розчину додавали бромід метилмагнію (3,0 М розчин у діетиловому етері, 0,50 мл, 1,5 ммоль) і забезпечували нагрівання до кімнатної температури протягом ночі. Додавали іншу аліквоту броміду метилмагнію (3,0 М розчин у дієтиловому етері, 0,502 мл, 1,51 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім суміш гасили за допомогою насиченого розчину хлориду амонію із завершенням реакції. Потім даний розчин підкислювали до рнН 6,5, а потім екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х50 мл). Об'єднані органічні шари потім промивали сольовим розчином (1 х 20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Потім залишок очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від 20956 до 10095 ЕЮАс (0,395 НОАс):гексани) з одержанням (153,6, 5,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-711",12'-триметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду (124 мг, вихід 6095) як діастереомеру, елюйованого другим. М5 (Еб5І, позитивний іон) маса/заряд 613,1 (М'-1)х.

Стадія 2: (15,3'8,6' 8,7 5,8 Е,11"5,512'8)-6-ХЛОР-7-МЕТОКСИ-711"12-ТРИМЕТИЛ-3,4-

ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,22/-

І2ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇВ,16,18,241ТЕТР

АЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-711",12'-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13,13'-діоксид (30 мг, 0,049 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (1,0 мл) й охолоджували до 0"С. Потім додавали гідрид натрію (6095 дисперсія, 20 мг, 0,49 ммоль) та одержану завись перемішували протягом 20 хвилин. Потім додавали метилиодид (0,031 мл, 0,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2,5 години, при цьому повільно нагріваючи до кімнатної температури. Додавали іншу аліквоту гідриду натрію (6095 дисперсія, 20 мг, 0,49 ммоль) й метилиодиду (0,031 мл, 0,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 3,5 год. до завершення реакції. Потім реакційну суміш гасили шляхом додавання краплинами нас. розчину хлориду амонію та суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари потім промивали сольовим розчином (1 х 20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від 0 до 5095 ЕОАс/гексани) з одержанням (15,3'К,бК,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-метокси-71112- триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксиду (29 мг, вихід 9595). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йдв) б 11,89 (5, 1Н), 7,64 (а, 93-8,6 Гц, 1), 7,27 (ад, 9-21, 8,5 Гу, 1Н), 7,17 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,03 (аа, У-1,5, 8,1 Гц, 1Н), 6,89 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 5,72 (аа, 9-32, 9,3 Гц, 1Н), 5,65-5,55 (т, 1Н), 4,16-4,08 (т, 1Н), 4,07-3,94 (т, 2Н), 3,69 (й, 9-14,7 Гу, 1Н), 3,59 (а, 9-14,3 Гу, 1Н), 3,24 (а, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,08 (аа, 9У-9,6, 14,7 Гц, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,84-2,62 (т, 2Н), 2,36-1,60 (т, 12Н), 1,43-1,36 (т, 1Н), 1,33 (й, у-7,2 Гц, ЗН), 1,30 (5, ЗН), 0,96 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 627,2 (МАТ).

Приклад 100015 (25558, А,115,12'Щ22'5)-6"-Хлор-11",12'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н.15"Н-диспіро|1,4- діоксан-2, 7- (2Фокса|13|тгіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза|16,18,24Ігтриєн-2217- нафталін|-15'-он-13,13-діоксид або (2Н,3'К,6б'К,11'5,12'К,22'5)-6"-хлор-11",12'-диметил-3",4"- дигідро-2"Н,15'Н-диспіро|1,4-діоксан-2, 7 - (2Фокса|13|тгіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24Ігриєн-2217- нафталін|-15'-он-13",13'-діоксид о сн т І! М уюн

ТЯ й Е в Кк н сою ву вх Мак ці 7 7 5 Стадія і - Кф о Стадія 2 - й ого а в КИ пф гостю

СК на, А Ж т но САЖА но бите 77 ле

М о, об сі Й с ше сі г М и о и А ОД ША

Стадія3 Хм. А.Л бо Стадія ХМ см. 0 ро нн ОД у «І зи и М / М в: зи Й «у нки ша

Ж щої З Соя но Ся но

Приклад 100015

Стадія 1: (15,3'Щ8,6'Я,8'Е,11"5,12'8)-6-ХЛОР-11"12'-ДИМЕТИЛ-7-МЕТИЛІДЕН-3,4-ДИГІДРО- 2НлЛОН-СПІРО|ЇНАФТАЛІН-1 22-І(20ІОКСАГ ЗІПІА(1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14. 7.2. -3,65.0-19,24-4ПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,24ЇІТЕТРАЄНІ-15-ОН-13",13-ДІОКСИД

Розчин броміду метилтрифенілфосфонію (1,80 г, 5,0 ммоль) в ТНЕ (15 мл) охолоджували до 0"С. Додавали краплинами розчин н-бутиллітію (2,5 М у гексанах, 1,8 мл, 4,5 ммоль) і перемішували розчин за 0"С протягом 10 хвилин. Даний розчин додавали краплинами до розчину (15,3'К,6К,115,12'К)-6-хлор-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22-(2Фокса|13Ігіа!1,14)діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|(16,18,24)гриєні|- 715-діон-13',13'-діоксиду (0,30 г, 0,50 ммоль) в ТНЕ (6,0 мл), охолоджували на льодяній бані до встановлення жовтого кольору. Розчин перемішували за 0"С протягом 12 хв. Реакційну суміш додавали до перемішуваної крижаної води (20 мл) і підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рн 2-4. Органічну фазу відділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеного продукту. Сполуку очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від 0 до 5095 ЕОАс (0,395 НОАс:гексани) з одержанням (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-7-метиліден-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроЇнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду (290 мг, вихід 97905). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 595,2 (МАН).

Стадія (2: (15,3'К,6'К,8'Е,115,12'К)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-7-(ГІДРОКСИМЕТИЛ)-11"12-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-З1 227-

Іг6ЧДОКСАГЗІ1ТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.056.01924ІПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,24|)ТЕТРАЄНІ- 15-ОН-13,13-ДІОКСИД

Суміш АО-Міх-аІрна (640 мг, 0,43 ммоль) розчиняли в суміші трет-бутанолу (10,0 мл) і води (10,0 мл) та охолоджували до 0"С. Додавали (15,3'К,б'К,8'ЄЕ,11"5,12'8)-6-хлор-11",12'-диметил- 7-метиліден-3,4-дигідро-2п,15'п-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид (255 мг, 0,428 ммоль) і реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткові 5,0 мл Ї-ВиИОН з гомогенізацією суміші.

Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали ще 320 мг суміші АО-Міх-аІрна і реакційну суміш перемішували протягом додаткових трьох днів. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 575 мг сульфіту натрію за 0"С і перемішування протягом 45 хвилин. Потім суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 20 мл) і висушували над сульфатом натрію. Потім неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від 0 до 10095 ЕАс (0,395 НОАс):гептани) з одержанням (15,3'К,б'К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-7"-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--І|пентакоза|8,16,18,24|)тетраєн|-15- он-13,13'-діоксиду (31 мг, вихід 1295). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 629,2 (МАН).

Стадія 3: (15,3'К,6'К,115,12'К)-7-(2-БРОМЕТОКСИ)МЕТИЛ)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-1112-

ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-З1 227-

Зо І2ЧОКСАЦ1ЗІТПІАГТ1,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4ПЕНТАКОЗАЦ16,18,241ТРИЄН- 15-ОН-13,13-ДІОКСИД (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-Хлор-7-гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2п,15'п-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--І|пентакоза|8,16,18,24|)тетраєн|-15- он-1313-діоксид (30,0 мг, 0,048 ммоль) розчиняли в ТНЕ (1,0 мл)у й охолоджували до 0"С.

Додавали гідрид натрію (6095 дисперсія, 19,0 мг, 0,48 ммоль) й одержану завись перемішували протягом десяти хвилин, потім додавали 2-брометилтрифторметансульфонат (Агк Рпапт Іпс.) (61 мг, 0,24 ммоль) і забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом 45 хвилин. Потім реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання води (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 х 15 мл), а потім висушували над сульфатом магнію. Потім залишок очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від 0 до 5095 ЕЮАс (0,390

НОАс):гексани) з одержанням (15,3'К,б'К,11'5,12'К)-7-((2-брометокси)метил)-6б-хлор-7"-гідрокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксиду (25 мг, вихід 71905). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 739,1 (МАН).

Стадія 4:00 (25,3 К,6'К,115,12'К,225)-6"-ХЛОР-11"12'-ДИМЕТИЛ-3",4"-ДИГІДРО-2"Н/Те Н-

ДИСПІРО|1,4-ДІОКСАН-2,7-

І2ЧДОКСАЦЗІ1ТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-44ПЕНТАКОЗАЇЦ16,18,241ТРИЄН- 22'1"-НАФТАЛІНІ-15-ОН-1313-ДІОКСИД АБО (2К,3'К,бК,115,12'К,225)-6"-ХЛОР-1112-

ДИМЕТИЛ-3",4"-ДИГІДРО-2"Н.15'Н-ДИСПІРО|1,4-ДІОКСАН-2,7-

Іг2ЧОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОІ14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ПЕНТАКОЗАЇЦ16,18,241ТРИЄН- 221"-НАФТАЛІНІ-15-ОН-13,13-ДІОКСИД (155586 В,11"5,12'8)-7-(2-Брометокси)метил)-6-хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'н-спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза|16,18,24|гриєн|-15'-он- 13,13'-діоксид (25,0 мг, 0,034 ммоль) потім розчиняли в ОМЕ (0,5 мл) і додавали гідрид натрію (6095 дисперсія, 19 мг, 0,48 ммоль). Потім дану суміш нагрівали до 857С протягом 10 хвилин.

Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури та гасили шляхом додавання бо краплинами води (5 мл). Дану суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 н. розчином Г ІСІ (1 х 15 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл) та висушували над сульфатом магнію. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, від О до 5095 ЕОАсС (0,395 НОАс):гексани) з одержанням (25,3'К,6'К,115,12'К,22'5)-67- хлор-11"12'-диметил-3",4"-дигідро-2"п,15'п-диспіро|1,4-діоксан-2, 7 - (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--4пентакоза|16,18,24Ігриєн-22,1"7- нафталін|-15'-он-13,13'--діоксиду або (2Н,3'К,6б'К,11"5,12'К,22'5)-6"-хлор-11",12'-диметил-3",4"- дигідро-2"п,15'п-диспіро|1,4-діоксан-2, 7- (2Фокса| 13гіа/1,14)діазатетрацикло/|14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4-пентакоза|16,18,24Ігтриєн-2217- нафталін(|-15'-он-13",13'-діоксиду (14 мг, вихід 4595). "Н ЯМР (400 МГц, меон) 5 7,73 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,17 (ад, 9-22, 8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 7,02 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,08 (5, 2Н), 4,06-4,01 (т, 1Н), 3,76 (а, 9-11,9 Гу, 2Н), 3,73-3,59 (т, 4Н), 3,58-3,49 (т, 1Н), 3,46- 3,38 (т, 1Н), 3,23-3,15 (т, 1Н), 3,10 (ад, 9У-9,1, 15,4 Гу, 1Н), 2,86-2,68 (т, 2Н), 2,62-2,50 (т, 1Н), 2,11-2,03 (т, 1Н), 1,96-1,84 (т, ЗН), 1,76-1,51 (т, 7Н), 1,49-1,40 (т, 1Н), 1,36 (а, У-7,0 Гц, ЗН), 1,34-1,27 (т, 2Н), 1,23-1,19 (т, 2Н), 1,01 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 657,2 (МАН).

Приклад 100017 (155386 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-(4-(4-морфолініл)-1-бутин- 1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид або (15,36, в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид а Шк и в (в) "Же, ОН За ОН я - ри ша в. Ки і и М, / з о і пн ше; ЯЗ о | панам а ни х й Г ово 2, Х 8320 або хи Г М до

Сер Бе Фо: й а ОоХтут и хо диня М а ще Кен ХМ я сх

Приклад 100017

До охолодженого (-78"С) розчину 4-(бут-З-ин-1-ілуморфоліну (0,163 г, 1,171 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) додавали краплинами 2,5 М розчин бутиллітію в толуолі (0,400 мл, 1,00 ммоль) за допомогою шприца. Через 45хв. додавали краплинами розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіроІінафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (0,100 г, 0,167 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Через 1 год. реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (З мл) і суміш нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (З х) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг5О:4. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням оранжевого масла. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної 5ЕС (Умаїег5 Тпаг 200; колонка Суапо (21,1 х 250 мм, 5 мкм) з 1890 метанолу (20 мМ МН), 8295 діоксиду вуглецю; витрата - 95 мл/хв., температура колонки - 40"С, тиск - 100 бар, детектування за 220 нм) з одержанням діастереомеру, елюйованого першим, (1553868, 5,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-(4-(4-морфолініл)-1-бутин-1- іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-1313-діоксиду або (15,36, в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22"- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксиду (32 мг, 2695), у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,72 (а, 9-8,41 Гц, 1 Н), 7,13-7,24 (т, 2 Н), 7,09 (а, 9У-1,96 Гц, 1 Н), 6,83-6,96 (т, 2 Н), 6,25-6,41 (т, 1 Н), 5,75 (а, 9-15,26 Гу, 1 Н), 4,38 (а, 9-15,06 Гу, 1 Н), 4,29 (ад, 9-7,37 Гц, 1 Н), 3,97-413 (т, 2 Н), 3,69 (а, 9-14,08 Гу, 1 Н), 3,58 (Ї, У-4,69 Гц, 4 Н), 3,26 (а, У-14,28 Гу, 1 Н), 3,00 (аа, У-15,26, 10,37 Гц, 1 Н), 2,47-2,87 (т, 7 Н), 2,29-2,46 (т, 5 Н), 1,80-2,21 (т, 9 Н), 1,61-1,72 (т, 1 Н), 1,44 (94, 9У-7,24 Гц, З Н), 1,33-1,41 (т, 1 Н), 1,03 (а, 9У-6,85 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон)

маса/заряд 736,2 (М.-1) 5.

Приклад 100018 (155386, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7"-гідрокси-11",12"-диметил-7-(3-(4-морфолініл)-1- пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22/- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксид або (15,36, в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(3-(4- морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-13",13'-діоксид реа о о со о сек, он стьдон. сі пащ сі а сі, й м ре щі и рез А на дк, - шо ха М Я. до " 5 К 9 дво або уч 7 ї до 7 У жим о « м и ів) ; м й мо еще М в" Ж, - н ке хо Ат н Ме ще - н

Приклад 100018

До охолодженого (-78"С) розчину 4-(проп-2-ін-1-ілуморфоліну (0,170 мл, 1,35 ммоль, АК

Ріатт, Іпс.) в тетрагідрофурані (З мл) додавали краплинами розчин бутиллітію (2,5 М у толуолі, 0,500 мл, 1,25 ммоль) за допомогою шприца. Через 45 хв. додавали краплинами розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіро(нафталін-1,227-

ГгФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (0,100 г, 0,167 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Через 1 год. реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (З мл) і суміш нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ (З х) й об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг250»5. Розчин фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням жовтого масла. Неочищений матеріал очищали із застосуванням препаративної

ЗЕС (Ргетієг (2 х 25 см); 5095 метанол/СО», 100 бар; 50 мл/хв., 254 нм) з одержанням ізомеру, елюйованого першим, (15,3'К,б'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(3-(4- морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313-діоксиду або (15,36, в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11"12'-диметил-7"-(3-(4- морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

Ко) он-13,13'-діоксиду (40 мг, вихід 3395), у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СО2сСіг) б 7,71 (а, 2-8,41 Гц, 1 Н), 7,12-7,23 (т, 2 Н), 7,09 (а, У-2,15 Гц, 1 Н), 6,84-6,97 (т, 2 Н), 6,22-6,40 (т, 1 Н), 5,78 (й, 9-14,687 Гц, 1 Н), 4,25 (а, 9-14,67 Гц, 2 Н), 4,07 (5,2 Н), 3,70 (а, У-14,28 Гц, 1 Н), 3,59-3,66 (т, 4 Н), 3,56 (5, 2 Н), 3,25 (й, 9-14,08 Гц, 1 Н), 3,02 (аа, У-15,16, 10,47 Гц, 1 Н), 2,67- 2,89 (т, 2 Н), 2,51-2,65 (т, 5 Н), 2,33-2,49 (т, 1 Н), 2,02-2,16 (т, 4 Н), 1,76-2,01 (т, 7 Н), 1,62- 1,73 (т, 1 Н), 1,43 (а, 90-7,04 Гц, З Н), 1,34-1,41 (т, 1 Н), 1,04 (а, 9-6,46 Гц, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 722,2 (Ма-1)7.

Приклад 100019 (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-((28)-4-метил-3-оксо-2- морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-1313'-діоксид, або (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил-7-(25)-4- метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'- он-1313'-діоксид, або (15,3',6'К,"К,в'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил-7-(25)-4- метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--іпентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13,13'-діоксид, або (15,3',6'К,7 К,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11".12"-диметил-7-(28)-4- метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!ї14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєні|-15'- он-13",13'-діоксид ро ; є - у че Ст Мн ал м -0 ро ов я що о Бе с й ож сі то" рах сі зт, ре - або А ри ох о дну ри у що дних я ту ля лу лю лк щи ще 2зозншевгвновншовоші о то ем ща

Приклад 100019

До розчину діїзопропіламіну (1,183 мл, 8,44 ммоль) в тетрагідрофурані (4,22 мл) за 0 додавали бутиллітій (2,5 М у гексанах, 3,38 мл, 8,44 ммоль) протягом З хвилин. Потім розчин охолоджували до -78"С. Додавали краплинами 4-метилморфолін-3-он (0,887 мл, 8,44 ммоль) і забезпечували перемішування розчину протягом 1 години. Додавали краплинами розчин (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіроІінафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-7,15- діон-13",13'-діоксиду (0,252 г, 0,422 ммоль) в 0,5 мл ТНЕ. Після завершення додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Додавали 1н. НСІ до досягнення значення рН 2-3 й екстрагували розчин за допомогою ЕОАс. Органічний екстракт промивали насиченим розчином

Масі, висушували над Маг50»., фільтрували та концентрували іп масо. Неочищений продукт адсорбували на пробку із силікагелю й піддавали хроматографії на колонці з силікагелем

Віоїаде БМАР ШОпга (50 г) з градієнтним елююванням від 1095 до 10095 ЕОАсС:ЕЮН (3:1) у гексані з 0,590 АСОН. Матеріал додатково очищали за допомогою препаративної 5ЕС із застосуванням ахіральної колонки Ме-сульфон (21 х 150 мм, 5 мкм), 6090 метанол з 20 ММ МН», витрата 60 мл/хв., температура колонки 40"С, тиск 100 бар, детектування за 220 нм. Виділяли третій елюйований ізомер з одержанням (15,3'К,6'К,75,8'Е,115,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",127- диметил-7-((2НА)-4-метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду, або (15,3',6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'-диметил-7-(25)- 4-метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду, або (15,3'К,6'К,"Р8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-7-(25)- 4-метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15- он-1313'-діоксиду, або (15,3'К,6'К,"Р,8'Е,11"5,12'К)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-7-(2Н8)- 4-метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло!|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|тетраєн|-15-

Зо ону. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 0,92 (а, 9У-6,06 Гц, З Н) 1,02 (Бг. 5., 2 Н) 1,36 (ї, 9-12,72 Гц, 1

Н) 1,61 (Буг. 5., З Н) 1,87 (Буг. 5., З Н) 1,92-2,13 (т, З Н) 2,25 (9, У-7,63 Гц, 1 Н) 2,62-2,79 (т, 2 Н) 2,84 (5, З Н) 2,86-3,06 (т, З Н) 3,29 (Брі. 5., 1 Н) 3,55 (0, 9-13,50 Гц, 1 Н) 3,71 (бБг. 5., 1 Н) 3,79- 4,01 (т, 4 Н) 410 (а, 9У-13,30 Гц, 1 Н) 4,26 (Брг. 5., 1 Н) 5,33 (Брг. 5., 1 Н) 5,71 (а, 9У-15,45 Гц, 1 Н) 6,17 (рг. 5., 1 Н) 6,67-6,84 (т, 1 Н) 6,98-7,41 (т, 4 Н) 7,65 (0, 9-8,61 Гц, 1 Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 712,2 (М.1)х.

Приклад 100020 1-(15,38,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-13",13'-діоксидо-1 5'-оксо-

З3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М,М-диметилметансульфонамід або 1-(15,3'8,6'В8,А,8'Е,115,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11"12"- диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М,М-диметилметансульфонамід

! ! о ЯМ дих ОН М сн ЮН

Н -3. ки ро: у в да в о в, со КУ у тт о зи п 7Уг о и або З г о с нате К шани «с ОО; о 4 се Ще 20) но

Приклад 100020

До розчину М,М-диметилметансульфонаміду (206 мг, 1,68 ммоль) в 2- метилтетрагідрофурані (4 мл) за 0"С додавали н-бутиллітій (1,6 М у гексанах, 0,67 мл, 1,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 5хв. Додавали (15538, В,8'Е,11"5512'8)-6-хлор-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,15"Н-спіро(нафталін-1,227-

ГгФіокса|1ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7,15- діон-1313'-діоксид (100 мг, 0,167 ммоль) в 2-метилтетрагідрофурані (1 мл) за низької температури та через 15 хв. гасили водним насиченим розчином МНАеСІ (50 мл), сольовим розчином (50 мл) і ЕЮАс (100 мл). Органічний шар відділяли, висушували (Маг5Ох), фільтрували та концентрували на діоксиді кремнію. Шляхом очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (від 0 до 10095 ЕОАс (0,395 АсСОН) у гептані одержували 1- (15,3'8,6 8,7 В,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-діоксидо-15'-окКсо-3,4- дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24)тетраєн|-7 -іл)-

М,М-диметилметансульфонамід і 1-15, 8,5 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",127- диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М,М-диметилметансульфонамід (70 мг, 0,10 ммоль, вихід 5895) у вигляді суміші ізомерів. Потім суміш очищали за допомогою препаративної ЗСЕ-хроматографії (колонка: колонка УуеїКо-О1 250 мм х 21 мм, рухома фаза: 65:35 (А:В) ізократична, А: рідкий СО», В: метанол (20 мМ МН), витрата: 70 г/хв., температура колонки: 40"С, детектування: УФ за 220 нм) і виділяли ізомер, елюйований першим, 1-(15,3'8,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11".12'--диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,227- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрациклої|14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24)тетраєн|-7 -іл)-

М,М-диметилметансульфонамід або 1-(15,3'8,6'В8,А,8'Е,115,12'8)-6б-хлор-7-гідрокси-11"12"- диметил-13,13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса|13гіа/1,14|діазатетрацикло/14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-7"-іл)-

М,М-диметилметансульфонамід (10 мг, 0,014 ммоль, вихід 895). "НН ЯМР (400 МГЦ, хХлЛОРОФОРМЧ-а) б 7,69 (й, У-8,41 Гц, 1Н), 7,17 (да, О-2,25, 8,51 Гц, 1Н), 7,09 (а, У-2,15 Гц, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 6,87 (5, 1Н), 5,68-5,80 (т, 2Н), 4,00-4,22 (т, 4Н), 3,67-3,83 (т, 2Н), 3,57 (Бг а, 9-14,48 Гц, 1Н), 3,20-3,32 (т, 2Н), 3,05-3,16 (т, 1Н), 2,96 (5, 6Н), 2,89-2,93 (т, 1Н), 2,69-2,83 (т, 2Н), 2,38-2,50 (т, 1Н), 2,03-2,17 (т, ЗН), 1,85-2,02 (т, ЗН), 1,72-1,84 (т, 2Н), 1,58-1,70 (т, 2Н), 1,46 (а, У-7,24 Гц, ЗН), 1,32-1,41 (т, 1Н), 1,06 (а, 9У-6,06 Гц, ЗН). Одного здатного до обміну протона не спостерігали. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 720,2 (МААН)».

У таблиці 2 перераховані сполуки, одержані за допомогою загальних способів, викладених у даному описі.

Таблиця 2.

Приклади, одержані за допомогою загальних способів

Дані М5 (Мету, п Помер Структура Назва якщо не рикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но. Ф (гідроксиметил)-7-метокси-11",127- с А, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100001 СОЯ о 0 (2біоксап Зітіа!! 14Ідіазатетрацикло ба3,2 і ту (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

ХХ о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид / 2-((15,3'В,6'В,75,8'Є,11'5,12'8)-6-Хлор- ту мя 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- в У діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіро(нафталін-1,22"- 100002 дл, (20|окса|1 З)гіа/1,14|діазатетрацикло 698,2

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

В но І8В,16,18,24)|тетраєні-7"-іл)-М,М- о диметилацетамід (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с о метокси-11",12'-диметил-7"-(2- с ри піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100003 Ї Й Со | (20Іоксай Зітіа! 14Ідіазатетрацикло 690,2 і Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза г (В,16,18,24|гетраєн|-15-он-13',13- діоксид

М (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с о7 метокси-11",12'-диметил-7"-(3- с руде піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н, 15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100004 9 (500 2О1окса! Зігіа!1 14)діазатетрацикло 691,2

М 5870 і су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хх о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид х 2-(15,3'8,68,75,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о /

Ху х 7-метокси-11",12'-диметил-13",13'- й о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100005 дл, (го1окса| ЗІгіа/114Ідіазатетрацикло 322 її обо) 4.7.2.0-3,6-.0-19,24-Іпентакоза х У БО | вибив 24|гетраєні-7-іл)-М-(2- -о метоксиетил)-М-метилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше г (15,3'В,6'В,75,8'Є,11"5,128)-7-(2-(1-

Мох Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7- р Ф метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100006 А дл, (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 710,2

М м/З2о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза х С но І8,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13',13'- о діоксид е)

В, (15558, В, 5 8'Е,115,128)-6-Хлор-

ТИ 12-триметил-7"-(2-(4- / морфолініл)етокси)-3,4-дигідро- 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- 100007 сі 4 (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 126,3

А і (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза м м Яко | ІВМ16,18,24Ітетраєн|-15-он-13,13-- і но діоксид -о / 2-(15,3'В,6'В,75,8'ЄЕ,11"5,128)-6-Хлор- іду Ме 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- о же діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с спіроІнафталін-1,22/- 100008 дл, (г01окса|1 ЗІгіа|/1 141діазатетрацикло 162,3

М м/Зго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза но І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)-М-метил-М-(2- о метил-2-пропаніл)ацетамід / 2-(15,3'В,6'В,75,8'ЄЕ,11"5,128)-6-Хлор- пу- ме 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- ме діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22/- 100009 дл (2г01окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло 6842

М м/З5о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

З но (В,16,18,24)гтетраєн|-7-іл)-М- о метилацетамід й, (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М метокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- -- Р, піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Ге спіроІнафталін-1,22- 100010 дл (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 1242

М 8-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у ува: їе (В,16,18,24|гетраєн|-15'-он-13",13-- но; діоксид

ФУ (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- -а (4-((Заб5)-гексагідропіразино (2.1-сС11,4Чоксазин-8(1Н)-іл)-1-бутин-1-

З оме іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- 100011 сі в дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- 805,3 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 9 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Су о (В,16,18,24|гетраєн|-15'-он-13",13-- хх о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о х метокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4- дк о7 морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- с Ша 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид 100012 або або 750,3 93 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

См о7 метокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4- с с, морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 9 йо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ' у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

ХХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7- р ю ВН гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі бал діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- спіроІнафталін-1,22- 100013 СУ дою | (2б)оксаі Зітіа/ї 14)діазатетрацикло 686,2 ї у ів (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза зй о І16,18,24Ігриєні-7-іл)-М,М- диметилацетамід ь (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

У метокси-711"12-триметил-3,4-дигідро- щ 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- 100014 (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло б27,2

М у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза їй Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид (25,5'8,6В,115,12Щ8,225)-6"-Хлор-

ФУ 11712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі ве диспіро|1,4-діоксан-2,7- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 9 бо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза м мо (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он-

Кз о й 13,13'-діоксид 100015 або або 657,2 и (2в8,3'Я,6В,115,12'Щ82275)-6"-хлор- " 9 ь 11 12'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі и диспіро|1,4-діоксан-2, 7- о (2Фокса|1ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло!ї14.

К /вЕо 7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у у о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он-

Мо 13,13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше р он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с в гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100016 о 520 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 613,1

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 97

МС м (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- уча гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4- о, ОН у морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса|1ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло!ї14.

М у 7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100017 або або 736,2 о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

См гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-

ОН 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22-- с (29Іокса| 1 ЗІгіа!1 ,14|діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М Ж ца І8В,16,18,24)гетраєні-15-он-13',13'-

Я Н діоксид бо о

С (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- що гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- ще морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

У о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

З їх І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100018 або або 7222 о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Са гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж ОН 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі -йи (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

Ди /вго І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- у у о діоксид чо

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

Ї (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М. о гідрокси-11",12'-диметил-7"-((28)-4-

С рН. метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4- с о дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о БІО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у У о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид, або або (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

С о гідрокси-11",12"-диметил-7-((25)-4- о" РН. метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4- сі дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Бо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у І8,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13',13'- бо діоксид, 100019 або або 7122

І о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

С он гідрокси-11",12"-диметил-7-((25)-4- о і. метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4- сі дигідро-2Н,15'"Н-спіро(нафталін-1,227- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Р: І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) б діоксид, асо або

І о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

С он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((28)-4-

ОТ я метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4- с дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- о 420 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ке) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 1-((15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- / 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- -Мвить ОН, діоксидо-1 5-оксо-3,4-дигідро-гН- сі о спіроІнафталін-1,22- в, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

А й йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ув б І8В,16,18,24)тетраєні|-7-іл)-М,М- о диметилметансульфонамід 100020 або або 7202 й он 1-((15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- с п, 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 2 ТІ То | спіронафталін-1,22"-

А сут У (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХХ о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М- диметилметансульфонамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше он

Ко (155386 8,7 8)-6-Хлор-7"-гідрокси-7"- сі (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- нм-82О спіроІнафталін-1,22-

М Го! (2Фокса(|13Ігіа/1,14)діазатетрациклої14. у жу 7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза че І16,18,24Ігриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид 100021 або або 602,9 ун (15538, 8,7 5)-6-хлор-7-гідрокси-7- т ОН (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- й нм во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З )в. І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид чо он ин (15,3'В,6'В,75)-6-Хлор-7-гідрокси-7- сі (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- нм-8-0 спіро|нафталін-1,227-

М о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І: ту» І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100022 або або 603,0

РН пон (15,3'8,6'В,7В)-6-хлор-7-гідрокси-7- с с (гідроксиметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

НнМ-85-0 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Є о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в)

З (15,3'В,6'В,75)-6-Хлор-7-гідрокси-7 - сі метил-3,4-дигідро-2Н,15'ІН- нм-4-о спіроІнафталін-1,22-

М 5 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З ту» І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100023 або або 5872 он (15,3'8,6'В, 7 В8)-6-хлор-7-гідрокси-7"- сі метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- ц нМ-8-о (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло

Х ту» о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза зі о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше й (155386 8,7 8)-6-Хлор-7"-гідрокси-7"- що метил-3,4-дигідро-2Н, 15'Н- нм-8-О спіроІнафталін-1,22-

М їв! (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З щу» І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо (16,18,24Ігриєні|-15'-он-13,13'-діоксид 100024 або або 587,3 , Он (15,3'8,6'В,75)-6-хлор-7-гідрокси-7"- сі 2 метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- ц Ннм-8-о (29Іокса| 1 ЗІгіа!1 ,14|діазатетрацикло у жу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ві о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид в он (15,3'8,6'Н,75)-6-Хлор-7"-гідрокси- 7'-(1- сі 2 пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

М о в-о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100025 або або 611,0 (155386 8,7 В)-6-хлор-7-гідрокси-7-(1-

ОН пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро(нафталін-1,22/-

Ге (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло с І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З о н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

З оон (15,3"В,6'В,78)-6-Хлор-7-гідрокси-7-(1- сі ; пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н15'Н- спіроІнафталін-1,22-

М 9 Во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З у ке І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100026 або або 611,0 й (15,3'8,6'В,75)-6-хлор-7-гідрокси-7'-(1- кн пропін-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Є о н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

М (1553868, 75)-6-Хлор-7-гідрокси-15'- тон оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін- сі 1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /го (14.7.2.053,65.05219,24-А-пентакоза р Но І16,18,24Ігриєні-7-карбонітрил-13',13'- о діоксид 100027 або або 598,0

М (155386 8,7 В)-6-хлор-7-гідрокси-15'-

Код) оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі 1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М | /ко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і Но І16,18,24)гриєні|-7-карбонітрил-13,13'- чо діоксид (155586 8,7 5,8'Е,12'5)-6-Хлор-7- но гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- чу Й 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- сі да (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М М І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- і: діоксид, ото або /або (15,3'В,6'В,7В,8'Е,12"В)-6-хлор-7- 5: / гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло дод о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

ХХ о діоксид, 100028 або або 599,2 но у, (155586 8,7 5,8'Е,12'5)-6-хлор-7-

Що СИ гідрокси-7,12'-диметил-3,4-дигідро- а да 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- що Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ре Ї н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХМ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- або діоксид, но або --йх (15,3'В,6'В,7В,8'Е,12В)-6-хлор-7- сі о о гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"-

М Н (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло - І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (155586 8,7 5,8'Е,12'5)-6-Хлор-7- йк ї гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- с де 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22--

О 820 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло що Хомо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

ЇМ о діоксид, або або но / (155386 8,7 А, 8'Е,12"В)-6-хлор-7- гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- сі ве 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- мо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло ї пд І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ї І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид, 100029 но або 599,2 -у й ії: (155586 8,7 5,8'Е,12'5)-6-хлор-7- сі ї гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро-

У АФ 0) 2НИБ'Н-спіроінафталін-1,22"- ро (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- або діоксид, на у . або а 8 (15,38, В,7В,В'Є,12'В)-6-хлор-7-- о 820 гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- що кі то | Ну Б'Н-спіро|нафталін-1,22-- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ЇХ о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид но (1553868, В, 8'Е,12"5)-6-Хлор-7-

Й х гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- а ї 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- о до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло гої о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ях діоксид 100030 або або 599,2 но у, (155586 8,7 5,8'Е,12'5)-6-хлор-7- щу БИ гідрокси-7",12-диметил-3,4-дигідро- а да 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- що М Ко) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ре ) Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза -М о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше но що К (155586 8,7 5,1275)-6-Хлор-7-гідрокси- сі о го 7.12'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22/-

М Й (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ); І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ото І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, /або або х (15538, 68,7 В,12'8)-6-хлор-7-гідрокси- с с 7,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- дю спіро(нафталін-1,22/- що ай о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100031 або або 601,2 но (15,3'8,6'В,75,12'5)-6-хлор-7-гідрокси- щу 7,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с о фсо | спіроїнафталін-1,22-- що мо (2Фокса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло ре Ї Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Є о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но (1553, 68,7 В,12'8)-6-хлор-7-гідрокси- 7 7,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі Я спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і М

М Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І; рей І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1553868, В, 8'Е,12"5)-6-Хлор-7- но гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- у-й 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- сі о о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М Й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

І; діоксид, ото або цобо (15,3'В,6'В,75,8'Є,12'В)-в-хлор-7- щі й гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- с 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о ко (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло тої о (14.7.2.0-3,65.0--19,24--4Іпентакоза х І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ях діоксид, 100032 або або 599,2 но у й (1553868, В,8'Е,12"5)-6-хлор-7- о гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- а Аа 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- що М Ко) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ре ) Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХМ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- або дон но або "ЧИ ох (15,3'В,6'В,75,8'Е,12В)-в-хлор-7-- сі о -о гідрокси-7",12"-диметил-3,4-дигідро- о 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22-

М Н (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 4 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (155386 8,7 5,875,13'8)-6-Хлор-7- 2 гідрокси-7",13'--диметил-3,4-дигідро- но 2Н,16 Н-спіро(нафталін-1,23'- сі (2Цокса/ 4Ттгіа/1,15|діазапентацикло

У 0 | 15.7.2.0-3,65.0-8,10-.0-20,25-

М Й гексакоза|17,19,25|гриєн|-16-он-1414-

З ой діоксид, но або або (15,3'8,6'В,75,85,13'В)-6-хлор-7- но хи гідрокси-7",13'--диметил-3,4-дигідро- с 2Н,16 Н-спіроЇІнафталін-1,23'- це о у (2Цокса/ 4Ттгіа/1,15|діазапентацикло а (15.7.2.053,65.058,105.0520,25- х гексакоза|17,19,25|гриєн|-16-он-1414- яд діоксид, 100033 або або 613,2 ної (15536, 8'Я 108,13 В)-6-хлор-7- гідрокси-7",13'--диметил-3,4-дигідро- а Где 2Н,16'Н-спіро|нафталін-1,23'- що мо (2Цокса/ 4Ттгіа/1,15|діазапентацикло ре | Н (15.7.2.0-3,65.0-8,10-.0-20,25-1

Е о гексакоза|17,19,25|гриєн|-16-он-1414- або діоксид, но 2» або й (15536, 8'Я 108,13 В)-6-хлор-7- с Ге гідрокси-7",13"--диметил-3,4-дигідро- мо 2Н,16 Н-спіроЇІнафталін-1,23'- а (2Цокса/ 4Ттгіа/1,15|діазапентацикло

Х (15.7.2.053,65.058,105.0520,25- о гексакоза|17,19,25|гриєн|-16-он-1414- діоксид (155586 8,7 5,8'Е,12'8)-6-Хлор-127- но тон етил-7"-гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4- сі ду дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ца о 9, І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З СУ то І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100034 або або 629,0 но он (1553'А,6 8,7 В, 8'Е,12"В)-6-хлор-12"- с я, етил-7"-гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- да о чи (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у СУ Мо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше /бн нон (15558, 68,7 512'8)-6-Хлор-12"-етил-7- сі гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4-дигідро- о 9 ре 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- рей (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

О-о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100035 або або 631,1 он (155386 8,7 В,12'8)-6-хлор-12'-етил-7- ночі гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4-дигідро- а 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

ОО вро (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло що у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид хо он ще (15538, 68,7 В,12'8)-6-Хлор-12'-етил-7- с гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4-дигідро- о о рес 2Н,.15'Н-спіро|нафталін-1,22/- у (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза то-о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100036 або або 631,1 /Вн (155586 8,7 512'В)-6-хлор-12'-етил-7- нок гідрокси-7"-(гідроксиметил)-3,4-дигідро- сі 8 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22-- 9 852 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло де у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид тО-о

Іще що о (15558, 68,7 512'8)-6-Хлор-12"-етил-7- сі метокси-7"-(метоксиметил)-3,4-дигідро- о 9 ре 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ях о (16,18,24)гриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100037 або або 659,1 о- (155386 8,7 В,12'8)-6-хлор-12'-етил-7-

ВА метокси-7"-(метоксиметил)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

Ов (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М сй о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид хо

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше о- ьА (15538, 68,7 В,12'8)-6-Хлор-12'-етил-7- сі метокси-7"-(метоксиметил)-3,4-дигідро- о о до 2Н,.15'Н-спіро|нафталін-1,22/- о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хо-о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100038 або або 659,1 лЛ- (155586 8,7 5,12'8)-6-хлор-12'-етил-7- 5 метокси-7"-(метоксиметил)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 9 в8рО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло де у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ' І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ко-о 7о но (15,3'8,6'В,75,128)-6-Хлор-12'-етил-7- с гідрокси-7-(метоксиметил)-3,4-дигідро- о о рес 2Н,.15'Н-спіро|нафталін-1,22/- о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ях о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100039 або або 645,1 то (15,3'8,6'В,7В,12'В)-6-хлор-12'-етил-7- но гідрокси-7-(метоксиметил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- а о со | І201оксайі Зітіай1,14|діазатетрацикло де Хм Ко) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза й І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид оо то ноу (15538, 68,7 В,12'8)-6-Хлор-12'-етил-7- сі гідрокси-7-(метоксиметил)-3,4-дигідро- о о до 2Н,15Н-спіро(Інафталін-1,22/- а (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ях І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100040 або або 645,1 7о (155586 8,7 512'В)-6-хлор-12'-етил-7- но гідрокси-7-(метоксиметил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- в о го | |(201оксам З)гіа/1,14|діазатетрацикло

М М то І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид хо

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше но, уче (15,3'В,6'В,75,12'8)-6-Хлор-12'-етил-7- сі (гідроксиметил)-7"-метокси-3,4-дигідро- т о у 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- а (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100041 або або 645,1 но (155386 8,7 В,12'8)-6-хлор-12'-етил-7-

У. (гідроксиметил)-7"-метокси-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

О 850 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло т вк о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид тО-0 (в) ов Етил-((15,9'8,6'В8,75,12'8)-6-хлор-7- вю- ло Бі (г-етокси-2-оксоетокси)-12-етил-1913- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- до о у спіро|Інафталін-1,22/- а (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло х І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ях о (16,18,24Ігриєні|-7-іл)метокси)ацетат 100042 або або 803,1 о етил-((15,3'8,6'8,7 В 12'В)-6-хлор-7-(2- во-ї о етокси-2-оксоетокси)-12-етил-13,13- в) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- во--ио спіро(нафталін-1,22"- сі ого (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло т М хо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-ппентакоза ва! Н (16,18,24Ігриєн|-7-ілуметокси)ацетат о; о-( У (25,5'8,6 8,12 А,2275)-6"-Хлор-12"-етил-

Он 3"4"-дигідро-2"Н,бН,15'Н-диспірої1,4- сі діоксан-2,7- т о рес (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-6,15'- ях о діон-13",13'-діоксид 100043 або або 671,0 7 (2гв,3'Я, 61222 5)-6"-хлор-12'-етил- о, 3",4"-дигідро-2"Н,бН,15'Н-диспіро сі П,4-діоксан-2,7- 9 во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло що гу о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-6,15'-

ХМ о діон-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1555868, В, 8'Е,12'"2)-6-Хлор-12"- но етил-7"-гідрокси-7-(трифторметил)-3,4- сі Гзбья й дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М Ше) ІВ,.16,18,24)гетраєні|-15'-он-13,13'- х й діоксид 100044 7 або або 667,0 но (1555'8,6 8,7 5,8'Е,12'8)-6б-хлор-12"-

Езсї й етил-7"-гідрокси-7-(трифторметил)-3,4- в дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"-

В, (в) іо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у Б І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза є Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но гідрокси-11",12'-диметил-7"- васоЇї я (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- щи (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100045 або або 667,3 во р (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-7"- ко (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н,.15'Н-

М /во спіроІнафталін-1,22- у у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- но гідрокси-11",12'-диметил-7"-

ЕС. є (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н,.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (є) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100046 або або 667,3

Е с (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сі в -й гідрокси-11",12'-диметил-7"- о (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н,.15'Н-

М /д2о спіроІнафталін-1,22-

Х у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше но (1555868, В, 8'Е,12'"2)-6-Хлор-12"-

ЕзСьє. етил-7"-гідрокси-7-(трифторметил)-3,4- сі дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100047 або або 667,0

Е Як (15558, 8,75 8'Е,12'8)-6б-хлор-12"- сі М Й етил-7"-гідрокси-7-(трифторметил)-3,4- о дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

М /52о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид тора (15,3'В,6'В,78,115,12'8)-6-Хлор-7-- с гідрокси-7,11",12'-триметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ше; 6 о,теежктриєні тон 18137 діксид або або тоо48 он (15,38, В,75,1175,127В)-6-хлор-7-- 615,2 сі гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /Вго (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид тки (15,3'В,6'В,75,115,12'8)-6-Хлор-7- сі гідрокси-7,11",12'-триметил-3,4-дигідро- (о) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо 6 о,теежктриєні тон 18137 діксид або або 100049 он (15,38, В,7В,115,12'8)-6-хлор-7-- 615,2 сі гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /во (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше см (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Ї, ще гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі в діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о спіроІнафталін-1,22- ди ра Ме (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

К Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І8В,16,18,24)|тетраєніІ-7-іл)лацетонітрил 100050 або або 638,3

М Пон (15,38, 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 7 гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- а діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- (е) о спіроІнафталін-1,22- у в (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)|тетраєніІ-7-іл)лацетонітрил

ЄМ он (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- у гідрокси-1112'-диметил-1313'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- (в) спіроІнафталін-1,22/- м жу (201окса|1 ЗІгіа/! 14Ідіазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза бо І8В,16,18,24|тетраєн|-7-іл)ацетонітрил 100051 або або 638,2 см (15,38, 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

ОН, гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- с діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о спіроІнафталін-1,22-

М | Ху (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло

З Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза бо І8В,16,18,24)|тетраєніІ-7-іл)лацетонітрил но (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- ро гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",127- сі Ше диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ге) спіроІнафталін-1,22- ди ой ле (2д1окса|! ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100052 або або 631,2 но (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі Ши гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

СЯ дою | спіро|нафталін-1,22- у у о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло з о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше но (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- ро гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",127- сі но диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ге) спіроІнафталін-1,22-

М жу І(2Ф|окса|! ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100053 або або 631,3 но (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- сі но гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",12'- о диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

К /ВЕо спіроІнафталін-1,22-

Х у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид є) 2-5, (3'Я.45,68,115,12ЩА22'5)-6"-Хлор- сі т 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- диспіро(1,3-діоксолан-4,7- д, (о) го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у вої (14.7.2.053,65.0-19,24--пентакоза

У щі) (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-2,15- (о) діон-13",13'-діоксид 100054 або або 657,3 о (З'ЇВ, 115,12ЩА,2275)-6"-хлор- 9-4, 112'-диметил-3"4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі х диспіро(1,3-діоксолан-4,7- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

В, (о) бо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ії (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-2,15- є Н діон-13",13'-діоксид (в є) 2-4, (З'ЇВ, 115,12ЩА2275)-6"-Хлор- сі та, 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- диспіро(1,3-діоксолан-4,7-

В, (о) оо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у вв І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Ю щі) (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-2,15- ге) діон-13",13'-діоксид 100055 або або 657,3 о (3'Я45,68,115,12А,22'5)-6"-хлор- 2-4, 112'-диметил-3"4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі -й диспіро(1,3-діоксолан-4,7- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (е) оо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у Ко! (16,18,24Чгтриєн-22",1"-нафталін|-2,15-

У Н діон-13",13'-діоксид (в

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1555'8,6 8, 5,115,135,148)-6-Хлор- нош: й 7-гідрокси-13",14"-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,17 Н-спіроІнафталін-1,227- о (22Іокса| 5Ігіа!1 ,16|діазапентацикло

М /82О І16.7.2.1--7,11--.0--3,6--.0--21,26-4октакоз

Х су о а(9,18,20,26|гетраєні|-17-он-15,15- т; діоксид 100056 або або 639,1 но (15558, В, А,115,135,148)-6-хлор- сі 2 7-гідрокси-13",14"-диметил-3,4-дигідро- 2Н,17 Н-спіроІнафталін-1,227-

М о То (22Іокса| 5Ігіа!1 ,16|діазапентацикло

А ту І16.7.2.1--7,11--.0--3,6--.0--21,26-4октакоз х о а(9,18,20,26|гетраєні|-17-он-1515- діоксид р (153,6, 11 В,135,148)-6-Хлор-

НОГМІ 7-гідрокси-13",14"-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,17Н-спіроІнафталін-1,24"- 100057 (в) (22|окса|15Ігіа/1,16)діазапентацикло 639,1

М м"879 (16.7.2.1-57,11-5.0-3,65.0521,26- - но |октакоза|9,18,20,26|гетраєні-17-он- о 15,15'-діоксид св (15558, 8,7 А,115,135,148)-6-Хлор- що ЦЯ 7-гідрокси-13",14"-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,17Н-спіроІнафталін-1,24"- 100058 (в) (22|окса|15Ігіа/1,16)діазапентацикло 639,0 рої (16.7.2.157,115.0-3,65.0-21,26-

В но |октакоза(9,18,20,26|гетраєн|-17"-он- о 15,15-діоксид 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- но 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

НЕ діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- ад спіро(нафталін-1,22/- (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ї Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-2-

Зо метилпропаннітрил 100059 або або 666,3 но 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- с РЕ ї 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М /Вго спіроІнафталін-1,22-

Х у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-2- метилпропаннітрил до

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- но 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

ЩА діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- ем спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-2- бо метилпропаннітрил 100060 або або 666,3 не 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- сі 2 7 7-гідрокси-11",12'-диметил-13',13'-

М о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М /82о спіроІнафталін-1,22-

Х у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-2- метилпропаннітрил

Метил-(15,3'8,6'8,"5,8'Е,115,128)-6- -оно хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-15"- с р » оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін- щі 1,22- г (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-карбоксилат- чо 18",13'-діоксид 100061 або або 657,3

Ттоно метил-(15,3'8,6'В,А,8'Е,115,12'8)-6- сі и хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-15'- оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- о б2го 1,22- м мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І. й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о ІВ.16,18,24)тетраєн|-7-карбоксилат- 13,13'-діоксид ач (153,6, 11 В,135,148)-6-Хлор-

НО 7-гідрокси-13",14"-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,17Н-спіроІнафталін-1,24"- 100062 (в) (22|окса|15Ігіа/1,16)діазапентацикло 641,1

Су (16.7.2.1-7,11-.0-3,6-.0-21,26-1 - но октакоза|18,20,26Ігриєні-17-он-15,15'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

М (155586 8,759 В,11"5,12'8)-6-Хлор-9'- о Я (диметиламіно)-7"-гідрокси-711"127- сі триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза й о І16,18,24Чгриєні|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но 77 (155,5'8,6 8,7 5,9 5,115,128)-6-хлор-9'- пі! (диметиламіно)-7"-гідрокси-711"127- сі триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза чо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100063 або або 657,8 но СМ (153,6, НО В115,12'8)-6-хлор-9'- сі ЩІ (диметиламіно)-7-гідрокси-711"12/- триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Деу спіроІ(нафталін-1,22'- у Кв (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І щі) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза (9) І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но 77 (15,3'В,6'В,78,95,1175,12'8)-6-хлор-9-- сі я (диметиламіно)-7"-гідрокси-7117,127- триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о бго спіро(нафталін-1,22"-

М мо (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло

КЗ у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза ів) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5

Номер Структура Назва Мною прикладу зазначено інше нм (1555'8,6 8,759 В,11"5,12'8)-6-Хлор-7- но Нім й пі Я гідрокси-711",12"-триметил-9- сі (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'ІН- о спіроІнафталін-1,22-

М /в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х і о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза й о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но НМ (155,5'8,6 8, 5,9 5,115,128)-6-хлор-7- пі! гідрокси-711",12"-триметил-9- с (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о р спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100064 або або 6442 но НМ (153,6, НО В115,12'8)-6-хлор-7- сі ЩІ гідрокси-7,11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Деу спіроІ(нафталін-1,22'- у Кв (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло щі) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (9) б І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, аро або но 7 (15,3'В,6'В,78,95,115,12В)-6-хлор-7- сі я гідрокси-7"11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

В, 9 о | спіроїнафталін-1,22--

М мо (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло

Кк у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ів) І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид,

Дані М5

Номер Структура Назва Мною прикладу зазначено інше ня (1555'8,6 8,759 В,11"5,12'8)-6-Хлор-7- но НМ . пі Я гідрокси-711",12"-триметил-9- сі (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'ІН- о спіроІнафталін-1,22-

М /в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза й о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но 7 (1555868, 5,9 5,115,12'8)-6-хлор-7- пі! гідрокси-711",12"-триметил-9- с (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза чо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100065 Або або 6442 но НМ (15558, В, НО В,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ЩІ гідрокси-7,11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Деу спіроІ(нафталін-1,22'- у Кв (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І щі) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза (9) б Го,те2жкітриєні т5тон- 8,187 дюксид, асо або но 7 (15,3'В,6'В,78,95,115,12'8)-6-хлор-7- сі я гідрокси-7"11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

В, 9 о | спіроїнафталін-1,22--

М мо (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло

КЗ у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза ів) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше нм (1555868, 59 В,11'5,12'8)-6-Хлор-7- о Я гідрокси-711",12"-триметил-9- сі (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'ІН- о спіроІнафталін-1,22- у Ло (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза й о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або но НМ (155,5'8,6 8, 5,9 5,115,128)-6-хлор-7- пі! гідрокси-711",12"-триметил-9- с (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о р спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100066 або або 643,8 но НМ (153,6, НО В115,12'8)-6-хлор-7- сі ЩІ гідрокси-7,11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Деу спіроІ(нафталін-1,22'- у Кв (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло щі) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (9) б Го,те2жкітриєні т5тон- 8,187 дюксид, асо або но 7 (15,3'В,6'В,78,95,115,12'8)-6-хлор-7- сі я гідрокси-7"11",12-триметил-9'- (метиламіно)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о бго спіро(нафталін-1,22"-

М мо (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло

Кк у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ів) І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид,

Дієетил-((15,3'8,6 8,5 8'Е,115,12'8)-6-

ЕЮ У - хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'-

ЕЮ-вБ Й - діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі о спіро|нафталін-1,92'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

В І8В,16,18,24|тетраєні-7- чо іл)удифтор)метил)фосфонат 100067 або або 785,2 кю ХЕ он діетил-((т 5, Н,В'Є, 11 З12'Н)-6-

ЕЮ-ЬХ сх хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- сі в) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо І8В,16,18,24|)гетраєні-7- іл/удифтор)метилуфосфонат

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Дієетил-((15,3'8,6 В, 8'Є,115,128)-6-

ЕЮ У он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

ЕЮ-БИ Й о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- сі о) спіро|нафталін-1,22:- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М ) І8В,16,18,24|тетраєні-7-

Зо іл)хдифтор)метил)фосфонат 100068 або або 785,2 вю АХ он діетил-((15,3'8,6В, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-

ЕЮ-ВБИХ сх хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- сі (в) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

К І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І8В,16,18,24|тетраєн|-7- іл/удифтор)метилуфосфонат (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Е (дифторметил)-7"-гідрокси-11",12/- щі рН. диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100069 або або 649,3 кон (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-

ЕТ - (дифторметил)-7-гідрокси-11",12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І: І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (в) І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Е (дифторметил)-7"-гідрокси-11",12/- щі РН. диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А су ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13',13'- чо діоксид 100070 або або 649,3

Кон (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-

ЕТ л- (дифторметил)-7-гідрокси-11",12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (в І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

АХ в- (дифторметил)-7-метокси-11"12- ау ЩІ диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100071 або або 663,0

Кк в (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-

ЕТ (дифторметил)-7-метокси-11"12- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

В І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"- рас ДІ ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- с о 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100072 або або 691,1 о он (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- с бат гідрокси-11",12'-диметил-7"- ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро-

О 620 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22-

М яке) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"- ра ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- сі в) 2Н,15'Н-спіро|(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М в І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13',13'- чо діоксид 100073 або або 691,0 о он (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- с ре гідрокси-11",12'-диметил-7"- ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- о 8550 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((5)- метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

КУ он 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- с бат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза че о Го | (В16,18,24Ітетраєн|-1 5"-он-13,13-- ї ту діоксид ві і ще (15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'8)-6-хлор-7- о ОН гідрокси-11",12'-диметил-7-((В)- і метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро- сі ї 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- да, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100074 або або 675,0 о он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с дз гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((5)- метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

О 620 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о. І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о ! діоксид в- сі г (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7-((В)-

М а го метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

Х у 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'-

Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((5)- метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

КУ он 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- с бат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза че О вхо І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- ї ту діоксид ві і ще (15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'8)-6-хлор-7- о ОН гідрокси-11",12'-диметил-7-((В)- і метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро- сі ї 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І8В,16,18,24)тетраєні|-15-он-13,13'- бо діоксид 100075 або або 675,3 о он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с дз гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((5)- метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

О 620 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о. І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ! діоксид

У. у он і сі г -- (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7-((В)-

М а го метилсульфініл)метил)-3,4-дигідро-

Х у 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'-

Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні|-15-он-13,13'- діоксид ро рн (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- сі етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- до дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"-

М МО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і Ї Ї І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид 100076 або або 629,3 он (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- сі етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

К о БО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у жу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза я о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо приклад Структура Назва не

У зазначено інше 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ке РН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі | спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у су (8,16,18,24|гетраєні|-7-іл)-М,М- чо диметилацетамід 100077 або або 6842 о он 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- сі с: 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

О до спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- диметилацетамід 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Й, РН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- се 7 спіро|нафталін-1,22- о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З ва І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- чо диметилацетамід 100078 або або 6842 о он 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- с с: 7-гідрокси-11",12'-диметил-13',13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

О го спіроІнафталін-1,22-

М мно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- диметилацетамід ен (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- сі етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- о Го дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло р І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100079 або або 629,1 ро он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- ее дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22"-

К о БО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза -ї о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

ОН (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7-

МЕ гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

А спіронафталін-1,22--

М Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і Ї Ї І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєні-7-іл)лацетонітрил 100080 або або 640,3 - он (15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- а гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- ці О 520 спіро|Інафталін-1,22/-

Х жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло зї о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-7-іл)лацетонітрил (15,38, 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ме он гідрокси-11",12"-диметил-13',13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- да спіро|нафталін-1,22"-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо (16,18,24Ігриєні-7-іл)ацетонітрил 100081 або або 640,3 дит р А (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7- ав гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ди діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- ц О Бо спіроІнафталін-1,22/- у жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-7-іл)лацетонітрил 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- р он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі бе діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- спіроІнафталін-1,22- 100082 СУ дою | (2бзоксаі Зітіа/ї 14)діазатетрацикло 586,3 ї у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І16,18,24)гриєні-7-іл)-М,М- диметилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о С 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- т о 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Ж о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22/- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Кк Ї і І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М- чо діетилацетамід 100083 або або 7122 т 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- ок, п 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- йти діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі -- спіро|Інафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о 82 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

М мно І8В,16,18,24)|тетраєні-7"-іл)-М,М- і о діетилацетамід о С 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- й о 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ще діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

К І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М- чо діетилацетамід 100084 або або 7122 т 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-хлор- о, я 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ей діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі -- спіро|Інафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М МО І8В,16,18,24|)гетраєні-7-іл)-М, М- с о діетилацетамід (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о) он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- ут» -- морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- сі Ге) 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Шо; діоксид 100085 або або 726,1 о) (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7-

Сл ОН. гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі о морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 52О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о он (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- муть гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі (в) морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о Го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Шк І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100086 або або 728,1 о) (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

С лм ан гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі о морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 52О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х жу о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза й о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид о) он (15,3'В,6'В,75,1175,12'8)-6-Хлор-7- ут» гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі (в) морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о Го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Шо; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100087 або або 728,1 о (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

См ен гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі о морфолініл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М о БО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у жу о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза й о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ц он (1 З, НН, 15,1 2'Н)-6-Хлор-7-(2- - ві (диметиламіно)етил)-7"-гідрокси-11",12- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100088 (о) р спіроІнафталін-1,22- 672,3

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза го) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Фф (15,3'В,6'В,78,1175,12'8)-6-Хлор-7--

Шк рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі он піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22- ди жу (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ше І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100089 або або 726,3

Фф (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1-

Геї) о піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М ,в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зЇ о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

Фф що (15,3'В,6'В,78,1175,12'8)-6-Хлор-7--

Мт, гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі (в піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло

З Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо (16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100090 або або 726,2

Фф (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1-

Геї о піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /,в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза зЇ о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Фф (15,3'В,6'В,78,1175,12'8)-6-Хлор-7--

М. ню рН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1- с піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Око І16,18,24Ігриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид 100091 або або 7122

Фф (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1-

Ге) піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза зЇ о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Фф (15,3'В,6'В,78,1175,12'8)-6-Хлор-7--

М. тю фр гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1- с піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Ше; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100092 або або 712,4

Фф (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1-

Геї піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /Вго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза зЇ о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Е

А он (1553868, В,115512'8)-6-Хлор-7-(2- -т, (3,3-дифтор-1-азетидиніл)етил)-7"- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- (о) го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло г Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза го) (16,18,24Чгтриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100093 або або 720,2

К (15556, 5,115,12'8)-6-хлор-7-(2- є он (3,3-дифтор-1-азетидиніл)етил)-7"- м Ї гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- (о) о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло су а І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є Н І16,18,24Ігриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид

Ге)

Е

-д он (1553868, В,115512'8)-6-Хлор-7-(2- т, (3,3-дифтор-1-азетидиніл)етил)-7"- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- (о) р 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ру (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100094 або або 720,2

К (15556, 5,115,12'8)-6-хлор-7-(2- 1 он (3,3-дифтор-1-азетидиніл)етил)-7"- ві гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- (о) о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло су ка І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза х Н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Ге) о (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

С, рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса|! ЗІгіа|1,14Ідіазатетрацикло і Н (14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100095 або або 714,3 о (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

С ом он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М су го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А і о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза з о (16,18,24Ігриєні|-15'-он-13,13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

С рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло ї Н І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100096 або або 714,3 0773 (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

С м он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- сі морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й о (16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

НО. 2до (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х су ія (14.7.2.0-3,6--.0-19,24--Іпентакоза бо (16,18,24)триєні|-7-іл)оцтова кислота 100097 або або 658,8 ще (15,38, В,115,12'8)-6-хлор-7- пп он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- г о спіро(нафталін-1,22'-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су Їв) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза т; І16,18,24Ігриєні-7-іл)уоцтова кислота

А 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7- , »ОН гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х су ь (14.7.2.0-3,6--.0-19,24--Іпентакоза то (16,18,24Чгриєн|-7-іл)-М-метилацетамід 100098 або або 671,9

М о 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7- щ гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- хо діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рощії І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о но (16,18,24Чгриєн|-7-іл)-М-метилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- -кі ОН гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- 0-57» діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі о спіроІнафталін-1,22- п (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у у (16,18,24|гриєні|-7-іл)-М,М- чо диметилметансульфонамід 100099 або або 7222 -кф он 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- о-575 гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі 5 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Р. І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (в) (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- диметилметансульфонамід 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- -м он гідрокси-11",12"-диметил-13',13'- 9-57» діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі 5 спіроІнафталін-1,22/- ле (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- б-о диметилметансульфонамід 100100 або або 722,3 -ф он 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- о-5775 гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло е І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (е) (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- диметилметансульфонамід (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- й гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- с т діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22- 100101 2 Й бо | (гоіоксай Зітіа/ 14)діазатетрацикло 656,8

Х су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хх о ІВ,16,18,24Ітетраєні-7-іл)оцтова кислота т (З'Я,6'Н,1155128,225)-6"-Хлор-1112- о. 27 диметил-3",4"-дигідро-2"Н.15'Н- щ диспіро|1,3-діоксолан-2,7- 100102 (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 643,3 зу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза щі) (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- о 13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

А 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- сон гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Ге; діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М Де) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

П-о (16,18,24Чгриєн|-7-іл)-М-метилацетамід 100103 або або 671,9

М о 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- щ гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі кон діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Є о но (16,18,24Чгриєн|-7-іл)-М-метилацетамід (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Миття рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- сі С піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М у (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 4 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Шо; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100104 або або 692,3

М он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- а 7 гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- -4 піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ці о 8го спіро|Інафталін-1,22/- х су о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Миття рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- сі С піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М Мо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100105 або або 692,3

М он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- а 7 гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- 4 піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ц 0 550 | спіроїнафталін-1,22-- х су о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- че) гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1-

М - - - - чі он метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- с х ра 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ру І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- є діоксид,

Ге) , або й або (15,3'В,6'В,7 5, 8'Е,1178,12'8)-в-хлор-7--

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-((ЗА)-1- чи кон метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро-

Ге 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М Ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

П-о , діоксид, 100106 або або 696,2

І (е) (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- "он Й Й Й - сі пе метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- і о -о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза в о й І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- , діоксид, х або або

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- се гідрокси-11",12'-диметил-7"-((ЗА)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- пе 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'-

М хо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З Ту (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4Ііпентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид с он (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- ут гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі Ге) піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

К І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100107 або або 711,68 с он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- м в гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі (в піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ше І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше с он (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- ут» гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі Ге! піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

А, спіро|нафталін-1,22'-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100108 або або 711,68

Ф ОН (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М в гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі (в піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М МО (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М о гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1-

М метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро-

С оон он 1Б'Н-спіро(нафталін-1,22"-

Сі (2Фокса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (є) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

В но діоксид, о або у дбо (15,3'В,6'В,75,8'Є,1175,12'8)-6-хлор-7-

М-49 гідрокси-11",12'-диметил-7-((38)-1-

Се он метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- сі й 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 852о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- бо діоксид, 100109 або або 695,9

І (є) (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі ва метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

ЦІ о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза «ХМ до І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- або діоксид,

М о або

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

ОН, гідрокси-11",12"-диметил-7-((38)-1- в метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- (е) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м/5379 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше 2-Метил-2-пропаніл-(2А)-2- (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- їх Я он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с (в) спіро(нафталін-1,22'- (в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло рої (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

В но І8В,16,18,24|)гетраєні-7-іл)упропаноат, о або або 2-метил-2-пропаніл-(28)-2- їх Я ((15,3'В,6'В,75,8'Е 115,12" 8)-6-хлор-7- (о) он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Ге; о й діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 8-го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза хо ІВ,16,18,24|)тетраєні-7-іл)пропаноат, 100110 або або 726,8

Як Й 2-метил-2-пропаніл-(25)-2- б. я он ((15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с Ід гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- і 9 То | спіроїнафталін-1,22-- у сут У (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХХ о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза або шетб,18,2ктетраєні 7 іл)пропаноат, або ва ЕІ ОН 2-метил-2-пропаніл-(25)-2- о ((15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'8)-6-хлор-7- с (в) гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М м529 | спіроїнафталін-1,22-- є но (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)упропаноат 2-(15,3'8,6'8,7В,115,12'8)-6-Хлор-7-

Щ он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ут» діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- сі (о) спіроІнафталін-1,22- ди (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза р І16,18,24Ігриєні-7-іл)-М,М-

Шо; діетилацетамід 100111 або або 713,9

ШЩ он 2-(15,3'8,68,75,11"5,12'8)-6-хлор-7-

МА ї гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- сі (в) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

К (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза чо І16,18,24Ігриєні-7-іл)-М,М- діетилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7-

ШЩ он гідрокси-11",12"-диметил-13',13'- му діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі (в) спіроІнафталін-1,227- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

К (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- чо діетилацетамід 100112 або або 713,9

Щ он 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7-

Хм ї гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- сі Ге) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

В І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Шо; (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- діетилацетамід

ОН (1555868, В,115512'8)-6-Хлор-7- га т, гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- сі С піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х га І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100113 або або 693,3

М он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі о гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4- піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- їх О 8го спіро|Інафталін-1,22/-

Х ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- па т, рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- сі С піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о Го спіроІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

К І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100114 або або 693,3

М он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі о гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4- піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- їх О 8го спіро|Інафталін-1,22/-

Х ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15558, В, 5,115,12'8)-6-Хлор- «У 147,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі х диспіроІнафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ДВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза туз о І16,18,24Ігриєн-72"-П,З|оксатіолан|- о 15-он-13',13'-діоксид 100115 або або 659,3

У (15538, В,ИВ,115512"8)-6-хлор-1112- сі да диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22- де о 8-0 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у то І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о (16,18,24Чгриєн-727-11,3З|оксатіолані- 15-он-13',13'-діоксид (15538, В,В,115512"8)-6-Хлор-

Е 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі і диспіроІнафталін-1,22"- да (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М ВЕО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у о І16,18,24Ігриєн-72"-М1,3|оксатіолані|- о 15-он-13',13'-діоксид 100116 або або 659,3 «У (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-11"12- сі дл диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22-

Яе о 5-0 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о (16,18,24Чгриєн-727-11,3З|оксатіолані- 15-он-13',13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- лі он спіроІ(нафталін-1,22'- с 4 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза де О 520 (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М-

Мн диметилпропанамід,

СУ ва або

О або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,115,128)-6- ї ОН хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- -М 2 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у у вш (16,18,24Ігриєні|-7-іл)-М,М-

Зо диметилпропанамід, 100117 або або 700,4 ре І он (25)-2- (155 НА ИНА 12Н)-6- с Та хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

О 820 спіроІнафталін-1,22-

М мно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о або (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- ше диметилпропанамід,

М. А ОН або сі Га (25)-2-(18,5'В,6'В,75,1175,12'8)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- ці 0 во діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

Х у спіро(нафталін-1,22'-

То (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- диметилпропанамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- лі он спіроІ(нафталін-1,22'- с 4 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза де О 520 (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М-

Мн диметилпропанамід,

СУ ва або

О або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,115,128)-6- ї ОН хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- -М 2 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у у вш (16,18,24Ігриєні|-7-іл)-М,М-

Зо диметилпропанамід, 100118 або або 700,4 ре І он (25)-2- (155 НА ИНА 12Н)-6- с Та хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

О 820 спіроІнафталін-1,22-

М мно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о або (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- ше диметилпропанамід,

М. А ОН або сі Га (25)-2-(18,5'В,6'В,75,1175,12'8)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- ці 0 во діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

Х у спіро(нафталін-1,22'-

То (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- диметилпропанамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- лі он спіроІ(нафталін-1,22'- с 4 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза де О 520 (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М-

Мн диметилпропанамід,

СУ ва або

О або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,115,128)-6- ї ОН хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- -М 2 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ве І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у у вш (16,18,24Ігриєні|-7-іл)-М,М-

Зо диметилпропанамід, 100119 або або 700,4 ре І он (25)-2- (155 НА ИНА 12Н)-6- с Та хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

О 820 спіроІнафталін-1,22-

М мно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о або (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- ше диметилпропанамід,

М. А ОН або сі Га (25)-2-(18,5'В,6'В,75,1175,12'8)-6- хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- ці 0 во діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

Х у спіро(нафталін-1,22'-

То (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М- диметилпропанамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (25)-2-(15,3'8,6'8,7А,8'Е,115,12'Н8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

НО. що діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- он спіроІнафталін-1,22/- сі 4 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза м /82О І8В,16,18,24)тетраєн|-7 -іл) х су о пропанова кислота,

П-о або або (28)-2-(15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12/8)-6-

НО. до хлор-7-гідрокси-11",12-диметил-13",13'- чу діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х ув їй (В,16,18,24|гтетраєні|-7-іл) не; пропанова кислота, 100120 або або 670,8

НО. до (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-

Ге -4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 82О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза о ІВ,16,18,24)гетраєні-7-іл) або пропанова кислота,

НО о або ек ен (28)-2-(15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12/8)-6- сі І й хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- г о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М вхо спіроІнафталін-1,22- у су Ї в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло то І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7 -іл) пропанова кислота,

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

НО. що діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- он спіроІнафталін-1,22/- сі 4 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М 8хО І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)упропанова

З су о кислота, -о або або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6-

НО. до хлор-7-гідрокси-11",12-диметил-13",13'- чу діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х ув їй (В,16,18,24|гтетраєні|-7-іл) не; пропанова кислота, 100121 або або 670,8

НО. до (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-

Ге -4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 82О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о ІВ,16,18,24)гетраєні-7-іл) або пропанова кислота,

НО. о або ек ен (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- сі І й хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- г о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М вхо спіроІнафталін-1,22- у су Ї в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ан; І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл) пропанова кислота

Дані М5 (М--1)У, якщо п Помер Структура Назва не

Р ДУ зазначено інше (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6- но. о Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с М спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й м ІВ,16,18,24)тетраєн|-7-іл)упропанова но в о кислота, або або но. о (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6-

Ї ен хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с й -- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- спіроІнафталін-1,22- ї о о (2Фокса|1ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло!ї14. 7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза|8,16,18,

А о й 24|гетраєн|-7-іл)пропанова кислота, або 100122 цодбо (25)-2-(18,5'В,6'В,7 5, 8'Е 115,12" 8)-6- 570,8 он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- ще. діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сї спіро|нафталін-1,22-

Ї о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Но ІВ,16,18,24)тетраєн|-7-іл)упропанова о кислота, або но. о або он (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- й. хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- с діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- (9) спіроІнафталін-1,22- м м 82 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о ІВ,16,18,24|тетраєн|-7-іл)упропанова кислота,

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6-

Хлор-7"-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

НО. що діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- он спіроІнафталін-1,22/- сі 4 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза

М 8хО І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)упропанова

З су о кислота, -о або або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6-

НО. до хлор-7-гідрокси-11",12-диметил-13",13'- чу діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8-го (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза

Х ув їй (8,16,18,24|тетраєн|-7-ілупропанова не; кислота, 100123 або або 670,8

НО. до (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-

Ге -4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 82О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о ІВ,.16,18,24)тетраєні|-7-іл)упропанова або кислота,

НО. о або ек ен (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- сі І й хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- г о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М вхо спіроІнафталін-1,22- у су Ї в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ан; І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)упропанова кислота

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-

Що Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- щ он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ще. спіроІнафталін-1,22- щ га (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза су І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М-

А о но диметилпропанамід, або або

І (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-

ЯМ ро хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 852О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у су ія (В,16,18,24)тетраєні|-7-іл)-М,М-

То-ї диметилпропанамід, 100124 або або 697,7 і о (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- щ он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (е) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м"879 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза є но І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М-

О або диметилпропанамід, м (є) (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6-

М он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с 7 4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хо І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- диметилпропанамід,

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- о М Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13',13'- ж рН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о БО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М,М- о диметилпропанамід, або або (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- шо хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- рН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22/- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза і І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М,М- бо диметилпропанамід, 100125 або або 698,2 о й (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6-

ОН хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- ве діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіро(нафталін-1,22"- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза е І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М,М- (в) диметилпропанамід, або або о і (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- ре хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13',13'-

З - діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с спіро(нафталін-1,22'-

О до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло й, МО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза є су І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М,М- о диметилпропанамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-

Що Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- щ он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ще спіро(нафталін-1,22/- щ (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза су І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М-

А о но диметилпропанамід, або або

І (25)-2-(15,5'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6-

ЯМ ро хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 852О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у су ія (В,16,18,24)тетраєні|-7-іл)-М,М- но; диметилпропанамід, 100126 або або 698,2 і о (28)-2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,115,12'8)-6- щ он хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (е) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м"879 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза є но І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М-

О або диметилпропанамід, м (є) (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А, 8'Е,11"5,12'8)-6-

М он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с 7 4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- й о спіро(нафталін-1,22/-

М дго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хо І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- диметилпропанамід (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- р гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- но, іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- сі А 1,22- то, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Н І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о. діоксид 100127 що і 639,3 но, Є (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- сі - гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- 24 о іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

М м 1,22'- у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше он (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- с гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/- но, м диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі / спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ВЕО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о І8В,16,18,24)гетраєні-15-он-13',13'- (о) діоксид 100128 і і 657,4 он (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/- що диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі ї спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у: е) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид - (25,3'8,45,68,115,12'Щ,225)-6"-Хлор- де; 4,11 12-триметил-3,3",4,4"-тетрагідро-

Ге 2"Н,ВН,15'Н-диспіро|фуран-2, 7 - о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-5,15'- хо діон-13",13'-діоксид 100129 і і 669,2 т (28,3'я45,6Н,115,12'Щ8225)-6"-хлор- 4,1112'-триметил-3,3",4,4"-тетрагідро- сі х 2"Н,ВН,15'Н-диспіро|фуран-2, 7 - (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ц о То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А ту (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-5,15'- «М о діон-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- р гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- но, при гідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- сі / 22 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100130 або або 639,0 (4 (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- с ще «у гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- дл 1,22-- су (201окса| и З)гіа|/1 ,14|діазатетрацикло н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- р гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1-

Пи) (Ф іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- сі 5 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза гу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100131 або або 639,2 й (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- сі ща, гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- (в 1,22- зсу (201окса| и З)гіа|/1 ,14|діазатетрацикло н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (25,38, ВЕ, 115,12" 227 5)-6"-Хлор- о, 1112-диметил-3",4,4",5-тетрагідро- сі І 2"Н.ЗН,15'Н-диспіро| фуран-2,7- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у о ІВ,16,18,24|гетраєн-22",1"-нафталін|-15'- (о) он-13,13'-діоксид 100132 і і 639,3 а (2А8'Я, А ВЕ, 11512 2275)-6"-хлор- сі АЙ 1112-диметил-3",4,4",5-тетрагідро- дл, 2"Н.ЗН,15'Н-диспіро|фуран-2, 7 -

Й о те (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у Ко) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- он-13",13'-діоксид

Ух (15558, В,иИ5,115,128)-6-Хлор-7- (в) . Я «т но-», (гідроксиметил)-7-метокси-11"12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100133 або або 645,2 "я (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с но (гідроксиметил)-7-метокси-11",12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

В, 9 о | спіроїнафталін-1,22-- у Кв (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ЩІ І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (9) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше моз м (15,38, В,751175,12'8)-6-Хлор-3"-

Ко; метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2НА"Н.15'Н-диспіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ,82О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х ув о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- ше; он-13",13'-діоксид 100134 або або 670,1 меО (1555868, В,115512"8)-6-хлор-3"- 7, метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- с Ат 2НА"Н.15'Н-диспіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о -о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ру (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- 2 о н он-13",13-діоксид 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

І о-- 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- бу - діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі є) спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза р ва І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- чо диметилацетамід 100135 або або 720,2 ц 9о- 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- с ща їй 7-метокси-11",12'--диметил-13,13'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

О вхо спіроІнафталін-1,22-

М чно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Є гу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- диметилацетамід меж (1555868, 5,115,128)-6-Хлор-3"-

Ум (диметиламіно)-11",12'-диметил-3,4-

ІК) дигідро-2Н.А"Н,15'Н-диспіро(нафталін- сі 1,22- й о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у су Ге) (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- то он-13",13'-діоксид 100136 або або 683,2

Мем (1555868, В,115512"8)-6-хлор-3"-

І, (диметиламіно)-11",12'-диметил-3,4- 2 дигідро-2Н.А"Н,15"Н-диспіроІнафталін- с Але Ти ц о То (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

ХХ о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- хо гідрокси-11",12'-диметил-7"-((35)-1-

М метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро-

КУ ОН, 2Н,.15'Н-спіроІнафталін-1,227- сі (2Фокса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

В но діоксид, о або у дбо (15,3'В,6'В,75,8'Є,1175,12'8)-6-хлор-7-

М-2о гідрокси-11",12'-диметил-7"-((38)-1- чи кон метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- сі 4 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х Ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид, 100137 або або 696,2

І; (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі пе метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

ЦІ о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- або діоксид, хо або

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

ОН, гідрокси-11",12'-диметил-7"-((3В)-1- сі метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м 52? (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о ІВ,16,18,24Чтетраєні|-15-он-13,13'- діоксид

Х

М о; (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- о-8775 рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((4-метил-

Ге 5 1-піперазиніл)усульфоніл)метил)-3,4- п дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22'-

М в (2ФІокса|(1 ЗІгіа1,14|діазатетрацикло у жу (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100138 або або 7772

І (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((4-метил-

М он 1-піперазиніл)усульфоніл)метил)-3,4- с З дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло їй о 4-го (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза зу І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид бно

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Х

М й (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- о-8775 рн гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((4-метил-

Ге 5 1-піперазиніл)усульфоніл)метил)-3,4- п дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22'-

М во (2ФІокса|(1 ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло у жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100139 або або 7772

І (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((4-метил-

М он 1-піперазиніл)усульфоніл)метил)-3,4- с З дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло їй О го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зу І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Зо 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о- спіроІнафталін-1,22- т (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло пе І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза пу І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- сі дте метоксиетил)-М-метилацетамід о або

М 820 о 100140 або 730,2 о-

Хо ен сі 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7-

Ге! гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- рої діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

В но спіроІнафталін-1,227- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- метоксиетил)-М-метилацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше о- т 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7- пе гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- пу діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су У (16,18,24Ігриєн|-7-іл)-М-(2- т метоксиетил)-М-метилацетамід 100141 або або 730,2 о- 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7- т гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Яд діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- дн спіро|нафталін-1,22'- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м 82 І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- ; но метоксиетил)-М-метилацетамід (о) -- 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- те гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- пу ш діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- дл (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су о (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- бо метил-2-пропаніл)ацетамід 100142 або або 728,3 -- 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- тро гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

Х спіроІнафталін-1,22- с (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м м 52 (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2-

ІЗ о но метил-2-пропаніл)ацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше -- 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- ле гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- пу ші діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х су о (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- бо метил-2-пропаніл)ацетамід 100143 або або 728,2 -- 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7-

Мо гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- щ он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- зі спіро|Інафталін-1,22/- що (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м м 87 І16,18,24Ігриєн|-7-іл)-М-метил-М-(2-

З о но метил-2-пропаніл)ацетамід

Сх о (15.3, А,115512'8)-7-(2-(1- т он Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7- сі " гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ян; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100144 або або 698,5

Сх о (155,6, ,115,12'8)-7-(2-(1- он азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7"- зі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м м 879 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Є о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

См о (15.3, А,115512"8)-7-(2-(1- т он Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7- сі " гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /82о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза нт; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100145 або або 698,5

Сх о (155,6, ,115,12'8)-7-(2-(1- он азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7"- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 529 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є ро: о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- м. 5 ВН піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі т спіроІнафталін-1,22"- м (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло їй О го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза зу І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ї або (о) 100146 або 693,2

М он сі (ж (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- о о гідрокси-11 1 2г-диметил-7(2- зу піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н, 15 Н-

І спіроІнафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид си (15558, В, 5,115,12'8)-6-Хлор- ще 1112'-диметил-3"-(1-піролідиніл)-3,4- а з ливо ЯН ИН М Н'диспіроїнафталін" о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 87 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза в о но (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- 100147 або они Я діоксид 709,1 (В; (15538, В,ИВ,115512"8)-6-хлор-1112- у диметил-3"-(1-піролідиніл)-3,4-дигідро- де 2НА"Н.15'Н-диспіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М 82О (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'-

Х о он-13",13-діоксид о он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/-

НО, м диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі / спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид 100148 або або 657,3 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/- ще диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі ї спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ДВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- (9) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- гідрокси-7-(метоксиметил)-11"12/-

Мео. диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- он спіро(нафталін-1,22'- що (29|окса|1 ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

М но

Е або о 100149 або 645,2 мМео.

Же сі (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- де гідрокси-7-(метоксиметил)-1112-

М во диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

А су У спіро|нафталін-1,22'- зх о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

МеО (1555868, В,115512'8)-6-Хлор-7-

Же гідрокси-7-(метоксиметил)-11"12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 8720 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су є) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

То І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100150 або або 645,2 мес. (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- дон гідрокси-7-(метоксиметил)-117,12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (о) спіроІнафталін-1,22-

М м'"879 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-

У ? піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ср спіронафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х па (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100151 або або 691,2

М он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с-м - гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 9 8до | спіроїнафталін-1,22'- й Мо (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло

Є й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-

КУ й піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сур спіронафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ле І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ї Н І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- чо діоксид 100152 або або 691,2

М он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с-м - гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- піримідинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 4 620 | спіроїнафталін-1,22'- м мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Ка й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид в ОН (1 З, А,115,12'8)-6-Хлор-7- тр гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(2- са о о оксо-1,3-оксазолідин-З-ілуетил)-3,4- дл дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22'-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

К І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Шк) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100153 або або 728,5 б он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- у" ї гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(2- ад Оо о оксо-1,3-оксазолідин-З-ілуетил)-3,4-

Ше дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

В І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид в он (1 З, В,11512"8)-6-Хлор-7- ) де гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2-оксо-2-(2- вдо о оксо-1,3-оксазолідин-З-ілуетил)-3,4-

З дигідро-2Н,15'Н-спіро|Інафталін-1,22'-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Шк (16,18,24)гриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100154 або або 728,5 в он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- у" ї гідрокси-11",12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(2- сао о оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл)етил)-3,4-

Ше дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"-

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

В І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (о) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Ме м (155586, 5,115,128)-6-Хлор-3"-((2- м метоксиетил)(метил)аміно)-11"12- «о диметил-3,4-дигідро-2Н.А"Н/Те'Н- сі диспіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о (14.7.2.053,65.0-19,24-|пентакоза у су о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- нт; он-13",13'-діоксид 100155 або або 7271 м ЧИ (153,6, В,115512'8)-6-хлор-3"-((2- у- метоксиетил)(метил)аміно)-11"12- ке) диметил-3,4-дигідро-2Н.А"Н/Те'Н-

Ге диспіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рощії (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З но (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- -о он-13",13-діоксид он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/-

НО, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі / спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М И:ко) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о І8В,16,18,24)гетраєні-15-он-13',13'- о діоксид 100156 або або 657,3 он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- с гідрокси-7"-(З-гідроксипропіл)-11",12/-

НО, м диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 7 спіро(нафталін-1,22.- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М КО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в о ІВ,16,18,24|гтетраєн|-15'-он-13,13'- (о) діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-7-(3-

Бутен-1-іл)-6-хлор-7-гідрокси-11"12- но, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі А спіро(нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М ДВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза туз о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100157 або або 653,0 (15,58, В'Е,115,128)-7-(3- я бутен-1-іл)-б-хлор-7-гідрокси-1112"- с дл, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (9) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло а м 00 14.7.2.0-3,6-.0-19,24--пентакоза о Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-7-(3-

Бутен-1-іл)-6-хлор-7-гідрокси-11"12- но, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ге А спіро(нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М ДВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза туз о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100158 або або 653,0 (15,58, В'Е,115,128)-7-(3- я бутен-1-іл)-б-хлор-7-гідрокси-1112"- сі дл, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло де м 0 | 114.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (25,58, ВЕ, 115128 2275)-6"-Хлор- с да, 1417,12'-диметил-3",4,4",5-тетрагідро- 2"Н.ЗН,15'Н-диспіро|фуран-2, 7 - (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло й м 0 | 114.7.2.053,6-.0-19,24-Апентакоза н І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- ? або он-13",13'-діоксид 100159 або 639,3 бу (28,'Я, А ВЕ, 11512", 225)-6"-хлор- с ї 11712'-диметил-3",4,4", 5-тетрагідро- о 2"Н.ЗН,15Н-диспіро|.фуран-2,7- ру (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Н (14.7.2.053,65.0-19,24--пентакоза ів І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- он-13",13'-діоксид о7 (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с гідрокси-7-(З-метоксипропіл)-11",12'- но, З диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі ь спіроІнафталін-1,227- дт'Чя (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М ДВО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100160 або або 671,4 о7 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-7-(З-метоксипропіл)-11"12- но, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі / спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ВО (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-ппентакоза у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (о) діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше о-5 (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- 9 он гідрокси-11",12'-диметил-7"- сі ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

Х | де; І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100161 і і 693,2 о-2 (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- 9 З он гідрокси-11",12'-диметил-7"- сі дл ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- че о йго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х Ту (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХМ од І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид х ОН (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Моря гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- со МК 1Н-імідазол-2-іл)метил)-3,4-дигідро- о Го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М мо (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло і ва І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100162 або або 695,5 ке он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі Мат гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- 1Н-імідазол-2-іл)уметил)-3,4-дигідро- де о 8го 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/-

Х жу (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид х ОН (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Мод гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- со ММ 1Н-імідазол-2-іл)метил)-3,4-дигідро- о Го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100163 або або 695,5 ке он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі Мат гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- 1Н-імідазол-2-іл)уметил)-3,4-дигідро- де о? вго 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/-

Х жу (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15538, В,В,115512"8)-6-Хлор- о 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ге диспіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х су ій (16,18,24Ігриєн-7,2"-оксирані|-15'-он-

То 13,13'-діоксид 100164 і і 613,2 о. (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-11"12- сі дл диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о диспіроІнафталін-1,22- че йго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хх од (16,18,24)гриєн-72"-оксиран(|-15'-он- 13,13'-діоксид

І 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

Ки он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о-577, спіроІнафталін-1,22- сі в! (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о Го (14.7.2.053,65.0-19,24-|пентакоза ру І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- і метоксиетил)-М- чо метилметансульфонамід 100165 або або 766,2

У 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- (й гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 0-57 спіроІнафталін-1,22- сі (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о о (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М Мн І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- є ва метоксиетил)-М- о метилметансульфонамід

І 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-11",12-диметил-13',13'- си он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о-5777 спіроІнафталін-1,22- сі о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло о Го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- у метоксиетил)-М- чо метилметансульфонамід 100166 або або 766,3

У 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- (й гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о-87 спіроІнафталін-1,22- с о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М Мн І16,18,24)гриєні-7-іл)-М-(2- є ва метоксиетил)-М- о метилметансульфонамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше ве

Скоро (15,3'В,6'В,78,1175,12'8)-6-Хлор-7-- т он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- сі ( 1-піперазиніл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100167 або або 7412 ве (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

См о гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- «он 1-піперазиніл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- сі 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і су І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в) ве

Скоро (15,3'В,6'В,75,1175,12'8)-6-Хлор-7- т он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- сі ( 1-піперазиніл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса(|13Ігіа/1,14)діазатетрациклої14. у су 7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза|16,18,24 хо Ігриєні-15'-он-13,13'-діоксид 100168 або або 7412 ве (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

См о гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- «он 1-піперазиніл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- сі 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і су І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в) 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- р он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о-877, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі б спіроІнафталін-1,22/- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- чо метил-2-пропаніл)уметансульфонамід 100169 або або 764,2 в / 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- 0-5 он гідрокси-11",12'-диметил-13',13'- сі ев діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22- де о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х жу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза з о (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- метил-2-пропаніл)уметансульфонамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше 1-(4(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- р он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о-877, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі (є) спіро|Інафталін-1,22/- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- чо метил-2-пропаніл)уметансульфонамід 100170 або або 7642 в / 1-4(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- 0-5 он гідрокси-11",12'-диметил-13',13'- сі ев діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22- де о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у жу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза з о (16,18,24Ігриєні|-7"-іл)-М-метил-М-(2- метил-2-пропаніл)уметансульфонамід (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о, он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

Ж спіроІнафталін-1,22- а для, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза я ак І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)ацетальдегід о й або 100171 або 641,5 о он сі 4 (15,38, 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- о гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- пору хе діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- х Н спіроІнафталін-1,227- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетальдегід / (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- ув гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ;, юн діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- для, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в /82О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Я су 000 Мви18,24Ігтриєн|-7-іл)-М,М- о диметилетантіоамід 100172 або або 7021 і (15,38, В,115,12'8)-6-хлор-7-

З гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-

Коші діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х но І16,18,24)гриєні-7-іл)-М,М- (в) диметилетантіоамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

М (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- що у? гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- 7, лон діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М -820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

ЧУ су о (16,18,24Ігриєні- 7"-іл)-М,М-

Ге) диметилетантіоамід 100173 або або 7021

М (15,38, В,115,12'8)-6-хлор-7- т уг8 гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - Левко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

У но (16,18,24Ігриєні- 7-іл)-М,М-

Ге) диметилетантіоамід 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- мн діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

ОО й й спіро(нафталін-1,22-- сон (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло а (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

Її (9) о (16,18,24|)гриєні-7-іл)-М-4- м піримідинілацетамід 100174 або 736,2 п чи

АГ т, он 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

М вхо спіроІнафталін-1,22- х у о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (16,18,24Ігриєні|- 7"-іл)-М-4- піримідинілацетамід (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-7-(2-гідроксиетил)-1112- но он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - -820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

У су о | І816,18,24)тетраєні|-15'-он-13',13-

Ге) діоксид 100175 або або 643,4

НО он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сі дл гідрокси- 7-(2-гідроксиетил)-11127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- де То обо | спіроїнафталін-1,227-

Ї су Ко) (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

ІВ,16,18,24Чтетраєні|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше х 2-(15,3'8,6 8,7 В,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ат | метокси-11",12'-диметил-13',13'- се) діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х су ій (16,18,24Ігриєн|-7-іл)-М,М- хо диметилацетамід 100176 або або 700,2

М (в) 2-(15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-хлор-7- / б метокси-11",12"-диметил-13,13'- сі х діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- спіроІнафталін-1,22-

М о Іо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза «ХМ од І16,18,24)гриєні|-7-іл)-М,М- диметилацетамід (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (З-гідроксипропіл)-7-метокси-11",12/- 7 диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- т ф-: спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Ал І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

М хо І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,139'- у ув о діоксид о або 100177 або 671,2 но о- (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с и (З-гідроксипропіл)-7"-метокси-11",12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 2 Хо бо | спіроїнафталін-1,22-- у су 5 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло хх о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 7) (З-гідроксипропіл)-7-метокси-11",12/- ура диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид 100178 або або 671,0 но (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- о- (З-гідроксипропіл)-7-метокси-11",12/- с -й диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

Но о до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хх о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (25,5'8,6В,115,12Щ8,225)-6"-Хлор- 9 11712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі Я диспіро|1,4-діоксан-2,7- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 9 ро (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза м мо І16,18,24Ігриєн-22",17-нафталіні|-15'-он- є о й 13,13'-діоксид 100179 або або 657,2 и (2в8,3'Я,6В,115,12'Щ82275)-6"-хлор- " 9 ь 11712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі и диспіро|1,4-діоксан-2,7- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і р: (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у у о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- зу о 19',15'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

ДМ оон спіроІнафталін-1,22-

ЛК (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло с о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- рошї діоксид я но або (Ф) 100180 або 676,0

Фо (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-в-хлор-7-

Ге! гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- рої піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

В но спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- 7 у он піридиніл)-3,4-дигідро-2Н, 15'Н- сі а, й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

З су в) І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Т-о діоксид 100181 або або 676,0 с он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ри гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ї о То | спіронафталін-1,22"- у су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло «М о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- сі й гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100182 о 520 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 613,1

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КІ у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ди гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3-

С он піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100183 або або 676,2 дя (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- щу «он гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- сі й піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид а (15558, В,иИ5,115,128)-6-Хлор-7- но-»,, (гідроксиметил)-7-метокси-11"12/- с диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М жу (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100184 або або 6452 з (1553, В,ИВ,115512'8)-6-хлор-7- с но (гідроксиметил)-7-метокси-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- те: о | спіроїнафталін-1,22"- у Мої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (в) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше дм (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

С он гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- сі піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100185 або або 678,2 2 (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с | Же гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- сі піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

У су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ; гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-

Фон 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н, 15" Н- сі раса спіроІ(нафталін-1,22'-

А о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ЗСУ І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза р но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100186 або або 679,2 г он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- ще гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- с 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- (9) спіроІнафталін-1,22- м м"82? (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

М А-((15,3'8,6'В,7 В, 8'Е,115,12'8)-6-

В: Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- ут он, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі - спіро(нафталін-1,22'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза 2 І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уметил)-2- бо піридинкарбонітрил 100187 або або 715,3

М 4А-((15,3'8,6'8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- д- он 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М Жан діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіро(нафталін-1,22'- й о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уметил)-2- (2) піридинкарбонітрил

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

М А-((15,3'8,6'В,7 В, 8'Е,115,12'8)-6- і; Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- ут он, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі - спіро(нафталін-1,22'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза р І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уметил)-2- бо піридинкарбонітрил 100188 або або 715,3

М 4А-((15,3'8,6' 8,7 5,8'Е,11512'8)-6-хлор- - он 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М жо діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіро(нафталін-1,22'- й о іо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уметил)-2- (в) піридинкарбонітрил х (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

То-, р метокси-7-(метоксиметил)-11"12- с диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М Ж ба (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло

В Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100189 або або 659,2 щ ух (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с о метокси-7"-(метоксиметил)-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

В, о 0 о | спіроїнафталін-1,22"-

М м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

У Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (в) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид «/о (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Же) (етоксиметил)-7"-гідрокси-11"12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М Йо) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100190 або або 659,2 и (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- дон (етоксиметил)-7-гідрокси-11",127- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) спіроІнафталін-1,22-

М м"879 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше то (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с гідрокси-7-(б-метокси-2-піридиніл)- "УК 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі - спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ух у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100191 або або 706,2 то (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- дк гідрокси-7-(б-метокси-2-піридиніл)- кА он 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид (15558, В,иИ5,115,128)-6-Хлор-7-

Ммео77А7, он гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)- сі 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су ь (14.7.2.0-3,6--.0-19,24--Іпентакоза шо; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100192 або або 689,2

Ммео77-9 (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7- «ОН гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)- сі 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (е) спіроІнафталін-1,22-

М м 879 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид о (1555868, В,115512'8)-6-Хлор-7- мео7 Же гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метил)- сі 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х су Ге І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100193 або або 689,2

Мео77-7Ох, (15558, В, 5,11"5,12'8)-6-хлор-7- дон гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)- сі 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) спіроІнафталін-1,22-

М м"829 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше о (15558, В, 5,115,128)-6-Хлор-7-((2-

Мезм7 т он (диметиламіно)етокси)метил)-7"-

Ге гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М Йо) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су ь (14.7.2.0-3,6--.0-19,24--Іпентакоза но, І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100194 або або 7022 меж" 7-9 (15538, В,7В,115512'8)-6-хлор-7-((2-

УОН (диметиламіно)етокси)метил)-7"- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м"829 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид гло (1553868, В,115512'8)-6-Хлор-7-((2-

Мем он (диметиламіно)етокси)метил)-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 8хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х НО (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза о; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100195 або або 7022

Межі О». (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-((2- дон (диметиламіно)етокси)метил)-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- м м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ІЗ но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ра: (1553868, В,115512'8)-6-Хлор-7-((2-

Мем Же (диметиламіно)етокси)метил)-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у су в! І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100196 і і 702,2

Мем" 7-7, (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-((2- пон (диметиламіно)етокси)метил)-7"- сі гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м"829 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

В но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше меж (15538, 8,7 В,115512"8)-6-Хлор-3"- 2 у- (диметиламіно)-11",12'-диметил-3,4-

Де; дигідро-2Н.4"Н,15'Н-диспіро|нафталін-

Ге) 1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза і ту о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'-

П-ої он-13",13'-діоксид 100197 або або 683,2

Мегм М (155586, 5,115,12'8)-6-хлор-3"- (диметиламіно)-11",12'-диметил-3,4- сі ди ливо ЯН ИН М Н'диспіроїнафталін" це о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Кк о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-

Ф он 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі 4 спіронафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су І8В,16,18,24)тетраєні|-15'-он-13,13'- оо діоксид 100198 або або 679,2 ге (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- що он гідрокси-11",12"-диметил-7"-(1-метил-

Ге; 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- дл спіро(нафталін-1,22/-

М ) Д. диво (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і: но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- / Ге гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- я ОН 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22-

Ал (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х су в) І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- то діоксид 100199 або або 679,2 ле (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М СОН, гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 8720 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-7"-(3-(гідроксиметил)-1-метил- но 0-7 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-11",12'--диметил-

МК А он 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- с ран я 1,22- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М /82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- хо діоксид 100200 або або 710,2 но 0-7 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- я «он гідрокси-7"-(3-(гідроксиметил)-1-метил- с 4 1Н-1,2,А-триазол-5-іл)-11",12-диметил- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

М 82о 1,22- і ту о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

П-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси- 7-(3-(гідроксиметил)-1-метил- но 0-7 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-11",12'--диметил-

МК Ж он 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін- сі ра я 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100201 або або 7102 но 0М-м7 (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- -, он гідрокси-7"-(3-(гідроксиметил)-1-метил- сі 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-11",12'--диметил- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

М 8720 1,22- х су о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло -о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше хо

М (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

С он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ро (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М-ив (15,3'В,6'В,7В,115,12'8)-в-хлор-7- с он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100202 або або 698,1

М (є) (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((ЗА)-1- с пе метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло тут І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза ву о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М о (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- м гідрокси-11",12'-диметил-7"-((38)-1- хоН метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- с 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ї о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше хо

М (15558, В,иИ5,115,128)-6-Хлор-7-

С он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ро (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М-ив (15,3'В,6'В,7В,115,12'8)-в-хлор-7- с он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100203 або або 698,2

М (є) (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((ЗА)-1- с пе метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло тут І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза ву о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М о (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7- м гідрокси-11",12'-диметил-7"-((38)-1- хоН метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- с 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ї о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше хо

М (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

С он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ро (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М-ив (15,3'В,6'В,7В,115,12'8)-в-хлор-7- с он гідрокси-11",12"-диметил-7"-((35)-1- сі метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100204 або або 698,1

М (є) (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((ЗА)-1- с пе метил-2-оксо-3-піролідиніл)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло тут І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза ву о І16,18,24Чгриєні|-15'-он-13",13'-діоксид, або або

М о (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- м гідрокси-11",12'-диметил-7"-((38)-1- хоН метил-2-оксо-З-піролідиніл)-3,4-дигідро- с 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ї о но І16,18,24Ігриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,38, 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7-

І гідрокси-11",12"-диметил-7-((25)-4-

М. ло метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-

С он дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о 14.7.2.0-3,65.0--19,24-4--іпентакоза

М хо І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид,

Х су Ге або о або

М. ло

С он (15,3'8,6'В,75,115,12'8)-6-хлор-7- а гідрокси-11",12'-диметил-7"-((28)-4- (9) метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-

М м-879 | дигідро-2Н,15'Н-спіро|Інафталін-1,22'- є о но (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 14.7.2.0-3,6--.0--19,24-4-іпентакоза 100205 (або М16,18,24)триєн|-15"-он-13",13-діоксид, лам ме) або

С «он сі ос" (15,38, 8,7 Н,115,12'В8)-6-хлор-7- де гідрокси-11",12'-диметил-7-((25)-4-

М во метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4- х су 5 дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- хо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло або (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А-пентакоза й о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або щ он (15,38, 8,7 Н,115,12'В8)-6-хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-7"-((28)-4- (є) метил-3-оксо-2-морфолініл)-3,4-

М м/829 | дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22'-

З но (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4--іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид он (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Ст етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- щ дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22'- 100206 о 620 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло б27,2

М МО (14.7.2.0-3,6-.0-19,24-А-пентакоза є су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид он (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Ж де етил-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- що дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- 100207 О до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло б27,2

М Мн (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза є су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- р он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- по пропаніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х ва І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- бо діоксид 100208 або або 641,2 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с ру гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- пропаніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о 8-0 спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,.16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-пропіл-3,4- с Ша дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у І8В,.16,168,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- ях о діоксид 100209 або або 641,3 он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

Мар: гідрокси-11",12'-диметил-7-пропіл-3,4- с дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"- о д-о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М МО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза в га І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-

К-т пропаніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Ше; діоксид 100210 або або 641,2 р! он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- с ди гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- пропаніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

О до спіроІнафталін-1,22-

М мно (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є ва І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- мя метокси-711"12-триметил-3,4-дигідро- т 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- сі (201окса|и З)гіа/1,14|діазатетрацикло

Ге) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м Ж ба (16,18,24)гриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

В Н або (в) 100211 або 629,3 р в (15,3'В,6'В,75,1175,12'8)-в-хлор-7-

Я, (о) боо метокси-711"12-триметил-3,4-дигідро- у 00 | 2Ну1Б'Н-спіро|нафталін-1,22"-

З Н (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза|16,1 8,24|гриєн(|-15'-он-13",13'-діоксид

ХМ те (1555868, В,115512'8)-6-Хлор-7- сі метокси-711",12'-триметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М жу (291окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло

В Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ше; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100212 або або 629,3 ух (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- с й метокси-711"12-триметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

В, (о) Мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у в І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в) (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он циклопропіл-7"-гідрокси-11",127-

Я - диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Со (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза р І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100213 або або 639,2

А, он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- с дл циклопропіл-7-гідрокси-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

О 850 спіроІнафталін-1,22-

М Мн (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло є І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше з з з з з з Щ 7. лор- т 15,3'8,6 8,75 8'Е,115,12'8)-6-Х т

А он циклопропіл-7"-гідрокси-11",127-

Су щи диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З ва ІВ,16,18,24|гтетраєн|-15'-он-13,13'-

Ше; діоксид 100214 або або 639,2 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с Ш-- циклопропіл-7"-гідрокси-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

О дго спіроІнафталін-1,22- чно окса тіа/1,14|діазатетрацикло

М ІН" І2ОЇ М ЗТтіа!14Іді

З І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид з з з з з з Щ 7. лор- т

У 15,3'8,6 8,7 А,8'Е,11"5,12'8)-6-Х т гл метокси-711"12-триметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- 100215 (о) го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло б27,2

М ме І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

Ге) діоксид

Ме,

М

В, (15,3'8,6'В,75,1175,12'8)-6-Хлор- -М 1112'-диметил-3"-(4-метил-1-

ІК) піперазиніл)-3,4-дигідро-2Н,4"Н,15'Н- сі диспіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х су о (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- о он-13",13'-діоксид 100216 або або 738,0

Ме, (15538, В,ИВ,115512"8)-6-хлор-1112-

СУ диметил-3"-(4-метил-1-піперазиніл)-3,4- -м дигідро-2Н.А"Н.15'Н-диспіроІнафталін- шк: 1,22- -ео (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло с (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза о го (16,18,24Ігриєн-757"-М1,2|оксазол|-15'- ру он-13",13'-діоксид і: но -о х (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- но (о) (2-гідроксиетил)-7"-метокси-11"12- сі ве диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100217 СОУ со | Іроіоксам Зітіа!! 14)діазатетрацикло 6572 й о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но | (2-гідроксиетил)-7"-метокси-11"12- ця (в) диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- -о діоксид 100218 або або 657,1 но | (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- дк (2-гідроксиетил)-7-метокси-11",127- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) спіроІнафталін-1,22-

Ну (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но | (2-гідроксиетил)-7-метокси-1171214- ця (в) триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с й спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х тут І(В,16,18,24|гетраєн|-1 5'-он-13',13-- -о діоксид 100219 або або 671,1 но | (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- (2-гідроксиетил)-7-метокси-11",1214- сі триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (е) спіроІнафталін-1,22- рої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ІЗ о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-

Є метилпропіл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- бо діоксид 100220 або або 655,2 /, рН (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сі ат гідрокси-1 Ще 2г-диметил-7-(2- метилпропіл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- де О во спіроІнафталін-1,22/- т жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- мА гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- се он 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-3,4-дигідро- с -4 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

То-о діоксид 100221 або або 680,2

М-м (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- щи ОН гідрокси-11",12"-диметил-7"-(1-метил- сі й 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 82О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З ту б І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (1553'8,65,75,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М-м7 гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- «ем, он 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-3,4-дигідро- а -4 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22.- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х ту І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Т-с діоксид 100222 або або 680,2 м-м7 (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- се «он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі й 1Н-1,2,4-триазол-5-іл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З ту є) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

П-о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид / М (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

Ф ен гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-

Ге 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 100223 о спіроІнафталін-1,22/- 681,2

М о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза то І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- в. - метилпропіл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Шк; діоксид 100224 або або 655,2 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі тт гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- метилпропіл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- че ОФ 8го спіроІнафталін-1,22/- ї у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид х (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

То-, р метокси-7-(метоксиметил)-11"12- с в диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

Ди Хо (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло

З Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100225 або або 659,2 щ ух (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с о метокси-7"-(метоксиметил)-11"12- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

В, о 0 о | спіроїнафталін-1,22"-

М м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

У щі) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза (в) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид же (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Мееї, он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі Ал, 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

М і во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у ув о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о, І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100226 або або 681,2 и (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

МАН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М м/ ВО (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло р но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

П-о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

ММе» (2г,3'Я, БА, В,115,12А225)-6"-Хлор-5- 7 (диметиламіно)-11",12'-диметил-3",4"- голе; дигідро-2"Н,15'Н-диспіро|1,3-діоксан- сі 2,7- дл (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- о 13,13'-діоксид 100227 і і 700,1

ММе» (25,3'8,55,6 115128 2275)-6"-хлор-5- ак (диметиламіно)-11",12'-диметил-3",4"- голе) дигідро-2"Н,15'Н-диспіро|1,3-діоксан-

Ге 2,7- а о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х су в; (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- о 18",13'-діоксид (15538, В,В,115512"8)-6-Хлор-

ОЗ 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі диспіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М т во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х ва фо | Мвив,2атриєн-7,2"-оксетані-15'-он- о; 13,13'-діоксид 100228 або або б27,2 о, (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-11"12- с да, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22- че о То (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хх од (16,18,24Ігриєн-72"-оксетан|-15'-он- 13,13'-діоксид (15558, В, 5,115,12'8)-6-Хлор- оз 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі диспіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М й во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х ва 60 | вбив, гриєн-7,2"-оксетані-15'-он- но; 13,13'-діоксид 100229 або або б27,2 о; (15538, В,ИВ,115512"8)-6-хлор-1112- с А, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- диспіроІнафталін-1,22- че о То (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло у у ь І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хх од (16,18,24Ігриєн-72"-оксетан|-15'-он- 13,13'-діоксид

Дані М5

Номер Структура Назва Мною прикладу зазначено інше

Хе (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Ме о-- метокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі Ал, 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

М ї Де (2Фокса|1ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло у ува о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100230 або або 695,3 и (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

МА О-- метокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил- сі 1Н-імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М -8го (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

З ув о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

П-о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",127- но- и диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (о! (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100231 або або 629,2 но ОН, (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі гідрокси-7-(гідроксиметил)-11127-

А диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

М /во спіроІнафталін-1,22- і су о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло х о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- вар: гідрокси-11",12'-диметил-7"-пропіл-3,4- а дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- о йо (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М Мн І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є ва І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100232 або або 6412 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Я д- гідрокси-11",12'-диметил-7"-пропіл-3,4- сі дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22.- 9 5-0 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М, Мн (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в гу І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше о (25,58, ВЕ, 115128 2275)-6"-Хлор-

М О 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- сі диспіро|1,4-діоксан-2, 7- в (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у ле (14.7.2.0-3,65.0--19,24--4Іпентакоза і Й І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- чо он-13",13-діоксид 100233 або або 655,2 о (28,'Я, А ВЕ, 11512", 225)-6"-хлор- о 11712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі диспіро|1,4-діоксан-2,7- (о) 20 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З щі) І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- (в) он-13",13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- - о етил-7"-метокси-11",12"-диметил-3,4- сі дигідро-2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22"- 100234 їй о о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 641,2

М м". (14.7.2.0-3,65.0-19,24--Іпентакоза

ІЗ уз о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид но (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- мсої є гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- с дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза її Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-карбонітрил-

Ше; 13",13'-діоксид 100235 або або 6241 мо? (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ї гідрокси-11",12'-диметил-1 5'-оксо-3,4- до дигідро-2Н-спіроІнафталін-1,22'- ц го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і усу о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєніІ-7-карбонітрил- 13,13'-діоксид чи б (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- р метокси-11",12'--диметил-7"-пропіл-3,4- а дя, дигідро-2Н.15'Н-спіроІнафталін-1,22"- (е) о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КІ н І8В,.16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- " або діоксид 100236 | або 655,2

ІК) (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі 4 метокси-11",12'--диметил-7"-пропіл-3,4- о дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

М учи (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло р у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (в) І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше но (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

МСей я гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- с дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-карбонітрил- чо 13",13'-діоксид 100237 або або 6241 мо? (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сі Д-й гідрокси-11",12'-диметил-1 5'-оксо-3,4- що дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22- й /Вго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і зу о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й о І8,16,18,24)тетраєні|-7-карбонітрил- 13,13'-діоксид (Св (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- 8-5, он (1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12"- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х ту (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100238 або або 719,3 (в (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7-(1,3- в, дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12'--диметил- сі 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22- о о до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ух су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза "Мо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

ММ ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1Н-1,2,3-

НМ я триазол-4-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- шк (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100239 або або 666,3

ММ он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- а Ж и гідрокси-11",12'-диметил-7-(1Н-1,2,3- триазол-4-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 0 обро спіро(нафталін-1,22"-

М мо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Кк усу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ме-ві он гідрокси-11",12'-диметил-7"- ше й ((триметилсиліл)етиніл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза с Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100240 або або 694,4

Мезбі--с- ОН (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- й : хз ' сі гідрокси-11",12'-диметил-7"- ех ((триметилсиліл)етиніл)-3,4-дигідро- ці го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- і усу о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло зй о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-

ЛЬ "1 піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі С спіро(нафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100241 або або 690,3 мо Но (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ФІ -к й гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- о піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

М /в2о спіроІнафталін-1,22- у у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло зй о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- лк: не у, піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- с С спіро(нафталін-1,22"-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза у Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100242 або або 690,3 мо но (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Ге) Ї ї гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- о піридинілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Кі /2о спіроІнафталін-1,22- у у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ме-ві он гідрокси-11",12'-диметил-7"- ше й ((триметилсиліл)етиніл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза у Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100243 або або 694,4

Мезбі--с- ОН (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с -й гідрокси-11",12'-диметил-7"- о ((триметилсиліл)етиніл)-3,4-дигідро- ці го 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- і усу о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло зй о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ЕЙ р етиніл-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4- сі в дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ди у (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100244 або або 623,5

Ж, ОН (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі -й етиніл-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-

АВ дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22"-

Ц /Вго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ї зу о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол-

ГУ м, 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- со спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у а І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100245 або або 696,3 г. но (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- брови гідрокси-11",12"-диметил-7"-(1,3-тіазол-

Інн 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ї ч одео | спіроїнафталін-1,22-- і у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло й о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол- їх м, 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Фо спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рей а І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

К Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100246 або або 696,2 г. но (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сов тчн-И гідрокси-11",12"-диметил-7"-(1,3-тіазол- ки 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- і /Вго спіроІнафталін-1,22- і зу о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло зй о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид 0 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- он 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ор ш- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі є) спіроІнафталін-1,22- до, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І8В,16,18,24)|тетраєн|-7-іл)-М-метил-М- чо фенілацетамід 100247 або або 746,3 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-

А 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- а7 їди спіро(нафталін-1,22-- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

М МО ІВ,16,18,24|тетраєн|-7"-іл)-М-метил-М-

Є о фенілацетамід 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- ще 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- ор - діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22/- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І8В,16,18,24)|тетраєні-7-іл)-М-метил-М- бо фенілацетамід 100248 або або 746,3 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- в 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- а 7 Шев спіро|нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О во (14.7.2.053,65.0-19,24-|пентакоза

М мно ІВ,16,18,24|тетраєні-7-іл)-М-метил-М-

ГУ о фенілацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (Св (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- 8-5 (1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12-- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х Но (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--пентакоза

То І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100249 або або 733,4 (Св (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7-(1,3- 8 0-- дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил- сі В, Зл-дигідро-аН, 15 Н-опіроїнафталін- о о бго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А У (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ппентакоза с о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Мо ро (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- їз : гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол- с 8 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (є) спіроІнафталін-1,22-

М жу (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло і Н (14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100250 або або 698,3 г. но (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сов що гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол- ка 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 4 йбро | спіроїнафталін-1,22'-

М мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х й (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза о (16,18,24Ігриєні|-15'-он-13,13'-діоксид

Моно (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- їх Е гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол- с 8 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (о) спіроІнафталін-1,22-

М | ХК мо (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100251 або або 698,3 г. но (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сов що гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол- ка 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 4 оо | спіроїнафталін-1,22"- й мо (291окса| ЗІгіа|(1,14|діазатетрацикло

Є й (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза о (16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид о, (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- ї-- рн піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 100252 с дл спіро(нафталін-1,22/- 702 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло й

А й 8-о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ппентакоза у ва: о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Фе. спіроІнафталін-1,22-- сі Та (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

О 850 І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- ру діоксид

І або о 100253 або 710,3

С дур» сі Ше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1-

Не о ВО піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- " мно спіроІнафталін-1,22/- х род (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (Св (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- 8-7 (1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12-- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М йо) (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

Х су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100254 або або 733,3 (в (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7-(1,3- 8-5 0-- дитіан-2-іл)-7-метокси-11",12'-диметил- сі В 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22- не 9 й-о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ї Су (14.7.2.0-3,65.0--19,24--Іпентакоза х о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

М о. М-(15,5'8,6'Н,75,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

ЗИ ціано-11",12-диметил-13',13'-діоксидо- а 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін- (о) го 1,22- у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло г Н 14.7.2.0-3,6--.0--19,24-4-іпентакоза (в) І16,18,24Ігриєні-7-іл)/бензамід 100255 або або 729,2

М-(15,5'8,6В8,7В,115,12'8)-6-хлор-7- ціано-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо-

М о 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро|нафталін-

ЗК 1,22-- а (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло

Ге; (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М у (16,18,24Ігриєн|-7-іл)бензамід

Ь Н чо ва, М-(15,5'8,6'Н,75,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о МН (гідроксиметил)-11",12"-диметил-13,13'- но діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- а спіро|нафталін-1,22'- (в) го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М | Хо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза - Н (16,18,24)гриєніІ-7-іл/убензамід (в) або 100256 або 7342

М-(15,5'8,6В8,7В,115,12'8)-6-хлор-7- (гідроксиметил)-11",12"-диметил-13,13'- о діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- но спіро|нафталін-1,22'- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ви (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у (16,18,24Ігриєні-7-іл)бензамід х Н

Шк

Дані М5 (М--1)У, якщо приклад Структура Назва не

У зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Фф он гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- код - піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22- до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-48Ппентакоза

М І8В,16,18,24|гтетраєні|-15'-он-13,13'- чо діоксид 100257 або або 7242

Фф ОН (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М га гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі Ге! піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М во (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у жу (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза чо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ф он гідрокси-11",12'-диметил-7'-(2-оксо-2-(1-

Ше - піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі Ге) спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру 14.7.2.0-3,6--.0--19,24-4-іпентакоза і І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- чо діоксид 100258 або або 7242

Фф (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М рН. гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2-(1- сі Ге! піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М ве (29|окса|1 ЗІгіа!1,14)діазатетрацикло у вн (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ше; І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (Св (1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-117,12-- с 5 щи диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100259 о (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 717,0

М м/о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

З о но І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

С. ІЙ он (1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-11",12- сі й диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100260 СТО одео | (2о)оксай з)тіа/ М4)діазатетрацикло 717,2

Х у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

Мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

СУ о (1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-11",127-

АФ

100261 о (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 131,5

М м 52? І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- он гідрокси-7-(гідроксиметил)-11",127- но-г диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100262 або або 629,2 но ОН, (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі гідрокси-7-(гідроксиметил)-11127-

Кв, диметил-3,4-дигідро-2Н, 15/Н-

М /В2о спіроІнафталін-1,22- у су о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о- М-(15,5'8,6'Н,75,11"5,12'8)-6-Хлор-7- мс, МН ціано-11",12'-диметил-13,13'-діоксидо- сі в 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІ(нафталін- 1,22- о 820 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є о й о,те,2жмітриєні 7 л)ацетамід або 100263 або М-(15,3'В,6В,7В,115,12'В)-6-хлор-7-- 667,2 о- ціано-11",12'-диметил-13',13'-діоксидо- моду 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін- с 1,22- (о) 20 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у (14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза - Н (16,18,24Ігриєн|-7-іл)ацетамід го)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о (25,58, ВЕ, 115128 2275)-6"-Хлор-

М О 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- сі диспіро|1,4-діоксан-2, 7- в (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у ле І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза їх Й І8В,.16,168,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15- чо он-13",13-діоксид 100264 або або 655,2 о (28,'Я, А ВЕ, 11512", 225)-6"-хлор- о 11712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі диспіро|1,4-діоксан-2,7- (о) 20 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З щі) І8В,16,18,24)гтетраєн-22,1"-нафталін|-15'- (в) он-13",13'-діоксид 0-4 М-(15,5'8,6'Н,75,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Но» МН (гідроксиметил)-11",12"-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ви спіроІнафталін-1,22-

М жу (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо (16,18,24Ігриєні|-7-іл)ацетамід 100265 або або 6722 0-0 М-(15,5'8,6В8,7В,115,12'8)-6-хлор-7-

МН (гідроксиметил)-11",12"-диметил-13,13'- сі ного діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22-

М Я /Вго (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

А у 9) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза с о (16,18,24)гриєн|-7-іллуацетамід

Мн (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- : гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- сі іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін-

Ге) 1,22-

М у (291окса|1 ЗІгіа|/1,14|діазатетрацикло

З Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100266 або або 641,2 у. но (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі "7 гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2-пропен- 1- ки іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін-

СТО дво | 122» у у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо п Помер Структура Назва не

Р ДУ зазначено інше он (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Ше гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- сі іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- (о 1,22-

М па (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло є Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ге) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100267 або або 639,2

Ж ОН (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

Геї гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- о іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін-

М /вго 1,22- ї чу о (2Фокса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло -й о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид он (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

ШЕ гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- сі іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін-

Ге) 1,22-

М ба (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ге) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100268 або або 639,3

Ж, ОН (1553, В,В,115512'8)-6-хлор-7-

Ге гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- о іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- м ло | 182. у М о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид а (155586, 5,115,12'8)-6-Хлор-

Кі Мн 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі р, диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

КІ 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м й ке) (16,18,24Ігриєн-73"-М1,4оксазинані|-15'- с он-13",13'-діоксид 100269 7 або або 656,2 и (15538, В,ИВ,115512"8)-6-хлор-1112- " 9 вн диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі р, диспіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М й Ко) (16,18,24Ігриєн-73"-М1,4оксазинані|-15'- с о он-13",13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

С он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- сі М піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ее спіроІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид і 100270 і 679,2 с он (15,3'В,6'В,75,11"5,128)-6-хлор-7- с "дл гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Но о То | спіроїнафталін-1,22"- у су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло хх о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид оо (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7-

Во гідрокси-11",12'-диметил-13",13'-

М, ион діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м | хи (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І16,18,24)гриєніІ-7- чо іл)уметилметансульфонат 100271 або або 709,1 ке) (15,38, В,115,12'8)-6-хлор-7-

Зо он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі с діоксидо-1 5'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22- о йго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м'со І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є су І16,18,24)гриєніІ-7- о іл)уметилметансульфонат

М-(15,5'8,6'Н,75,11"5,12'8)-6-Хлор- (о) 1112'-диметил-7"-(4- б Кк, Кл морфолінілметил)-13",13'-діоксидо-15'-

М/ 2 оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі АТ, 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/52о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

АХ о Но Пе 18одтриєні 7 -іл)ацетамід або 100272 або М-(15,3'В,6В,7В,115,12'В)-6-хлор- та12 лу У- 1112'-диметил-7"-(4- 9 Й ткамн морфолінілметил)-13',13'-діоксидо-15'- сі оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- о 1,22- рої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза но (16,18,24Цгриєн|-7-іл)ацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- ие) гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- сі А іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22- 9 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М ке) (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза к о й І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100273 або або 641,3 уч (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- в гідрокси-11,12'-диметил-7"-(2-пропен- 1-

В, (в) іо іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

Су ке! 1,22-

Ю Н (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (9) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-

С піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі МК спіро|нафталін-1,22'- дл (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

З су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

П-о діоксид 100274 або або 677,3

С он (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ри гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2- піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- і о То | спіроїнафталін-1,22-- ї ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло «М о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-

С піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- са ве спіро|нафталін-1,22'- дл (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- хо діоксид 100275 або або 677,3

С он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ри гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2- піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- і о То | спіроїнафталін-1,22"-

А Ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХМ о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

М о метокси-11",12'-диметил-7"-(2- су ч піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіро|нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м м- 52? І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза є о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100276 або або 693,3

ТМ о

С (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- сі М метокси-11",12'-диметил-7"-(2-

ЕХ. піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ро спіроІнафталін-1,22/- і; но (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

П-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (о) М отчоя 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- йо Ген! 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- сі Ат діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- спіроІнафталін-1,22-

О до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М мно І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза я о І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2- метоксиетил)-М-метилацетамід або 100277 або 2-(15,3'В,6'В,7 ВВЕ 5,12 В) б-хлор- 07792 ання 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с яз спіро|Інафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Не о го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза мно І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2-

Є ой метоксиетил)-М-метилацетамід (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- р метокси-11",12'-диметил-7"-(2- с о піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі епі ї- спіроІнафталін-1,22/- т (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су 5 І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- -о діоксид 100278 або або 691,2

ТМ о (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

С - метокси-11",12-- -т-(2- сі дл, 12'-диметил-7"-( піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Її о То спіро(нафталін-1,22'- у Ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХХ од І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- с он піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі М спіроІнафталін-1,227- т (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З су б І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

П-о або 100279 або 679,2

С М он с "То (15З'Я, в'я," 15,12" Н)-6-хлор-7-- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2- 2 о Го піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ' су спіро(нафталін-1,22.- хх о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид но сь (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Ми (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(2- сі (4-морфолініл)етокси)-3,4-дигідро- (в) 20 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М у (291окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло

В Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100280 або або 744,3

У (15,3, 15,12'8)-6-хлор-7- но У М, (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(2- с С (4-морфолініл)етокси)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

Я, (о) бо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у вої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза є Н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в) р

Як 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- жа 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он ' й ще діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22-

Ат (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2- чо (диметиламіно)етил)-М-метилацетамід 100281 або або 741,2 г 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-

ОМ | 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с ше спіро|Інафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О 820 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М Мн ІВ,16,18,24)тетраєні-7-іл)-М-(2- с, о (диметиламіно)етил)-М-метилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше -ЖО о ся 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- т ОН 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- "Ж діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х ва І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2- бо (диметиламіно)етил)-М-метилацетамід 100282 або або 741,3 г 2-(15,3'8,68,7В,8'Е,11"5,12'В8)-6-хлор- ом | 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі ша спіро|Інафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О вго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М МО ІВ,16,18,24)гетраєні-7"-іл)-М-(2- с, о (диметиламіно)етил)-М-метилацетамід оо (15,3'8,6 8,7 5,115,12'8)-6-Хлор-7-

Во гідрокси-11",12'-диметил-13,13'-

М ин діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М М ме (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н (16,18,24Чгриєн|-7- чо іл)уметилметансульфонат 100283 або або 709,1 оо (15,38, В,115,12'8)-6-хлор-7- /о ОН гідрокси-11",12"-диметил-13",13'- сі з діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- спіроІнафталін-1,22- о бго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З у І16,18,24)гриєніІ-7- о іл)уметилметансульфонат

У аа І но х /,в (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Ми (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(2- сі (д4-морфолініл)етокси)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- м | хи (291окса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло їй Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100284 або або 744,3

У (15,3, 15,12'8)-6-хлор-7- но У іч (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(2- с С (4-морфолініл)етокси)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

В, (о) бо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у 00 14.7.2.0--3,6--.0-19,24-4пентакоза с Н І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- йо Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- х он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- а о д спіроІнафталін-1,22/- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о ще І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Су 5 І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)-2-метокси- о но М,М-диметилетанамід, або або ї (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- поро хлор-7-гідрокси-11",12-диметил-13",13'- хо РН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су Ь (В,16,18,24)тетраєн|-7 -іл)-2-метокси- то М,М-диметилетанамід, 100285 або або 7142 й о (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- х он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- о - діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (е) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза г но І8В,16,18,24|тетраєні-7-іл)-2-метокси- о М,М-диметилетанамід, або або л о (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6- хо он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- сі ї- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ун спіроІнафталін-1,22-

Но вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су 5 (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза то І8В,16,18,24|тетраєні-7-іл)-2-метокси-

М,М-диметилетанамід

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,128)-6-

Бо Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- м он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- я спіроІнафталін-1,22/- с (20|окса|! Зігіа|1,14|діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза ру ї5 І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)-2-метокси- о но М,М-диметилетанамід, або або (28)-2-(15,3'8,6'8,75,8'Е,115,12'8)-6- х хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- поро діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- хо рн, спіроІнафталін-1,22/- сі (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза

М /82О І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)-2-метокси-

Х су в) М,М-диметилетанамід, 100286 Шк або 49 або (25)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- ' й о хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- х он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о р спіроІнафталін-1,22- сі (291окса| ЗІгіа|(1,14|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза м м 52? І8В,16,18,24|тетраєні-7-іл)-2-метокси-

В; но М,М-диметилетанамід, о 6 або ' асо (25)-2-(15,3'В,6'В,7В,8'Е,11"5,128)-6-

Я ро хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- "о он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с й спіро(нафталін-1,22/- 24 унаи (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 6-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза х су 5 І8В,16,18,24|тетраєні-7-іл)-2-метокси- тов М,М-диметилетанамід,

Мео, но Метил-((15,3'8,6'В,7 В, 8'Є,11"5,12'8)-6- он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с --щял діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100287 о спіроІнафталін-1,227- 671,2

М йго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза хх до І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетат про Метил-((15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6- й он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с АЛ діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100288 спіроІнафталін-1,227- 671,2

Но ТІ до (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза хх до І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)ацетат

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- л о Хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- но - спіро|Інафталін-1,22/- с ай (20|окса|и ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2-гідрокси- г о но М,М-диметилетанамід, або або (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6- коро хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13- но сн, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х су о ІВ,16,18,24Ігтетраєні-7-іл)-2-гідрокси-

То-о М,М-диметилетанамід, 100289 або або 700,3 у, о (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А, 8'Е,11"5,12'8)-6- ї он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- що діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мВ І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ї но І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2-гідрокси- о М,М-диметилацетамід, або або л хе) (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- не» он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с й- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о спіроІнафталін-1,22- 2 й) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су 5 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза то І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2-гідрокси-

М,М-диметилетанамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (25)-2-(15,5'8,6 8,7 А 8'Е,11"5,12'8)-6- дл о Хлор-7гідрокси-117,12-диметил-13",13- он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о я спіро|Інафталін-1,22/- с (20|окса|и ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ру І8В,16,18,24|)тетраєн|-7"-іл)-2-гідрокси- г о но М,М-диметилетанамід, або або у (28)-2-(15,3'8,6 8,7 ВЕ, 11512'8)-6- поро хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13- но сн, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у су о ІВ,16,18,24Ігтетраєні-7-іл)-2-гідрокси- то М,М-диметилетанамід, 100290 або або 700,3

В о (25)-2-(15,9'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- ї он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- но р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с спіроІ(нафталін-1,22'- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м мВ (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4Ііпентакоза

З но І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2-гідрокси- о М,М-диметилетанамід, або або л о (28)-2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,115,12'8)-6- ва хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- с й діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- о спіроІнафталін-1,22- 2 вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х су 5 (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза хх до І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2-гідрокси-

М,М-диметилетанамід ок. (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ха»ОН гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- сі й дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22/- 100291 о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 627,3 рої (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза

К но І8В,16,18,24)тетраєні|-7-карбальдегід- но 18",13'-діоксид щі (15538, В, А, 8'Е,11"5,12'8)-7-(2-(1- о Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7-

ОН, гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100292 й (го1окса|1 ЗІгіа! 14Ідіазатетрацикло 696,2

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су в І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше 1-((15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- / 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- -Мви ОН, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі о спіроІнафталін-1,22- в, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З ту о І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М-

Т-о0 диметилметансульфонамід 100293 або або 7202

М Аоон 1-((15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- с ША 7-гідрокси-11",12'-диметил-13",13- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- і о То | спіро|їнафталін-1,22"- ї Су 5 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло хх о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М- диметилметансульфонамід -к7 (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ХМ -- он (З-(диметиламіно)-1-пропін-1-іл)-7-

Я У, гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- (е) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Х пам (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Ше; діоксид 100294 або або 680,3 -6 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- - ОН (З-(диметиламіно)-1-пропін-1-іл)-7- с Шо гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

В, о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Су з І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (9) діоксид ши (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М й й : й

М - он (З-(диметиламіно)-1-пропін-1-іл)-7- в ЩА гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіронафталін-1,22'- (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- ге) діоксид 100295 або або 680,5 -« (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- - ОН (З-(диметиламіно)-1-пропін-1-іл)-7- сі Шь гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о 820 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ке! І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

С (15558, А,И Б В'Е,115,128)-7-(2-(1- о Азетидиніл)-2-оксоетил)-6-хлор-7- с ОН, гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100296 ц А, (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 696,2

М Й) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- хо діоксид

К (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ер (2-(3,3-дифтор-1-азетидиніл)-2- о оксоетил)-7"-гідрокси-11",12'--диметил- суді 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100297 сі й 1,22-- 732,2 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8хО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- тд діоксид о (3-Метил-3З-оксетаніл)метил-

ЗО о о (15,38, 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- сі спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/879 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А о но ІВ,16,18,24|гетраєні-7-іл)ацетат або 100298 о або (З-метил-З-оксетанілуметил- т ро ((15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- о, -о гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- г он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с А, спіро|нафталін-1,22'- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о іо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х Ту І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетат о

Дані М5 (М--1)У, якщо п Помер Структура Назва не

Р ДУ зазначено інше (о

ЗО о (3-Метил-3-оксетаніл)метил- уро (15,36, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 7, /он гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- с А, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22-

М Ї ко (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І8В,16,18,24|тетраєн|-7-іл)ацетат 100299 або або 741,2 о (З-метил-З-оксетанілуметил-

ХО о (15,38, 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- о гідрокси-11",12'-диметил-13,13-

Б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22-

Ге) о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М -87 (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4іпентакоза у су о (8,16,18,24|гетраєні|-7-іл)ацетат (в) (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

С ((ЧЗав5)-гексагідропіразино

КК (2,1-с11,4|оксазин-8(1Н)-ілметил)- сі ТИ 12-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М м'яго (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у | А но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100300 або або 753,3

У (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- о. Км ((За5)-гексагідропіразино (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-ілметил)- а 71 12'-триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) о спіроІнафталін-1,22-

М п (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

ІЗ но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид но м (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- сі (гідроксиметил)-711"12'-триметил-3,4- о дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100301 або або 629,4

НО. (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- х (гідроксиметил)-711"12'-триметил-3,4- с дигідро-2Н,15'Н-спіро|(нафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 87 (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ІЗ но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ге)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Іф (15558, В, 5,115,12'8)-6-Хлор- як ТИ 12-триметил-7"-(4- сі : морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н, 15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /82О (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у у (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100302 або або 698,5 о (155386, В,115512'В)-6-хлор-

Су ТИ 12-триметил-7"-(4- х морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіро(нафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 57 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Є о но (16,18,24Ігриєні|-15'-он-13,13'-діоксид 975 (182,11 5128, 2275)-6"-Хлор-2-

М ((Зан)-гексагідропіразино (2.1-сС11,4Чоксазин-8(1Н)-ілкарбоніл)- ох 14712'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н,15'Н- сі диспіроЇциклопропан-1,7"- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

Су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза - но (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- о 13,13'-діоксид 100303 або або 779,3 97 (18,25, Н,115,12"82275)-6"-хлор-2-

У ((Зав)-гексагідропіразино

М (2.1-сС11,4Чоксазин-8(1Н)-ілкарбоніл)- 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- у о диспіроЇциклопропан-1,7"- с 7 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М о і-о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- х су 13",13'-діоксид о

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Як (182,11 5128, 2275)-6"-Хлор-2-

М ((Зан)-гексагідропіразино о (2.1-С11,Чоксазин-8(1Н)-ілкарбоніл)- пх 117,12'-диметил-3",4"-дигідро-2"Н.15'Н- сі диспіроЇциклопропан-1,7"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

З но (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- о 13,13'-діоксид 100304 або або 779,3 о (18,25, Н,115,12"82275)-6"-хлор-2- че ((Зав)-гексагідропіразино в (2.1-сС11,4Чоксазин-8(1Н)-ілкарбоніл)- 1112-диметил-3",4"-дигідро-2"Н/ТеН- у о диспіроЇциклопропан-1,7"- с 7 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М о і-о (16,18,24Ігриєн-22",1"-нафталін|-15'-он- ' су 13",13'-діоксид бо (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о С (2-(Заз)-гексагідропіразино т он (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-іл)-2-оксоетил)-

АЖ се 7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 100305 а 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- 781,2

О 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М мно (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид но- М (15,38, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- «о метокси-11",12'-диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100306 р спіроІнафталін-1,22- 671,2

М /32о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 3 су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ох ІВ,16,18,24|тетраєні-7-іл)оцтова кислота нос х (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- іт О метокси-11",12'--диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100307 Я спіроІнафталін-1,227- 671,2

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо ІВ,16,18,24)гетраєн|-7-іл)оцтова кислота

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

М (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 7 да он (4-(диметиламіно)-1-бутин-1-іл)-7-

ЖЖ, у, гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М бан (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100308 або або 694,5

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 7 (4-(диметиламіно)-1-бутин-1-іл)-7-

ЕК Не гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М /ео І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у їх о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ох діоксид

М (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 7 де он (4-(диметиламіно)-1-бутин-1-іл)-7-

Б й гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15"Н-спіро|нафталін-1,22"-

Ге) го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза їй Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100309 або або 694,5

Ц (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 7 (4-(диметиламіно)-1-бутин-1-іл)-7- дз Ще гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /В2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у їх о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Ге)

В, 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- / 1112'-диметил-7-(2-(4- -М / морфолініл)етокси)-13",13'-діоксидо-15'- х- о оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін- с ша 1,22-- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Гі Во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ва: о) І8В,16,18,24)тетраєн|-7"-іл)-М,М- хо диметилацетамід 100310 або або 797,3 ще 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- хм 1112'-диметил-7-(2-(4- / / морфолініл)етокси)-13",13'-діоксидо-15'- що о оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-

В 1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ле І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ро І8В,16,18,24|гетраєн!|-7-іл)-М,М-

В но диметилацетамід (Фе) ака (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о м. ЖК о (2-(Зан)-гексагідропіразино й он (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-іл)-2-оксоетил)-

Ж дд 7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 100311 а 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- 781,2

О 620 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Ге) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- (гідроксиметил)-7-метокси-11712/- но--0 диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -4 спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- -о діоксид 100312 або або 643,2 но- 0 (15,3'В,6'Я, 75 В'Є,1175,12'8)-6-хлор-7- с Ал, (гідроксиметил)-7-метокси-11",12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о го спіроІнафталін-1,22/-

Су 5 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло в о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- р (2-фтор-3-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

С он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100313 або або 694,3 2 й (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7- ко, (2-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11",127- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22- рощії (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- р (2-фтор-3-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

С он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі С спіро(нафталін-1,22.- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100314 або або 694,3 2 й (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7- ки, (2-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11",12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22- ро (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ою | метокси-11",12'--диметил-7"-((2- 58 пропанілсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- а ки 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- -о діоксид 100315 або або 733,3 ово б (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с ТА, метокси-11",12'-диметил-7"-((2- пропанілсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- о о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- у (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло в о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- бю метокси-11",12'--диметил-7"-((2- 5-0 пропанілсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- а Тк 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х гу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид 100316 або або 733,3 оз б (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с ТА, метокси-11",12'-диметил-7"-((2- пропанілсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- о -о 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- у (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

В; (2-(38)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл)-

М х 2-оксоетил)-7-метокси-11",12'--диметил- с 2, 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- сі 1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М і 8-о (14.7.2.0-3,65.0--19,24--Іпентакоза у ва: о) І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид 100317 або або 767,3 й (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- 7 У (2-(38)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл)-

У- а 2-оксоетил)-7-метокси-11",12'--диметил- "р 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- сі 1,22-

Ал (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М м"Зо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І: в: о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

В; (2-(38)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл)-

М х 2-оксоетил)-7-метокси-11",12'--диметил- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- ше 1,22-

Ге , дл (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М 7 8-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ув о; І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- хо діоксид 100318 або або 767,3 й (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- щ "У (2-(38)-3-(диметиламіно)-1-піролідиніл)-

У- іє 2-оксоетил)-7-метокси-11",12'--диметил-

ЧУ У 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-

СІ 1,22-

Ал (2Ф|окса|! ЗІгіа!1,14)діазатетрацикло

М м/Вро І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза я С но (В,16,18,24|гетраєн|-15'-он-13",13-- о діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше щ (15,3'В,6'В,75,1175,12'8)-7-Бензил-6- с хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-

Ге! дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

М | Хе (201окса| ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло / Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100319 або або 691,2 (153,6, В,11512"8)-7-бензил-6- он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-3,4- г дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (в) 20 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М у 16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид і Н чо о

Си (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- в он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4-

Ст й морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М | и І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Ше; діоксид 100320 або або 7222 о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Со гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж. ОН 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- сі 2-4 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ц о го І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ї у (в) діоксид чо (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'-диметил-7"-(2-піридиніл)-

ДМ оме 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

С й: 1,22- а Ат (291окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й м872 0 1(8,16,18,24|)тетраєн|-15-он-13",13-

А о но діоксид або 100321 ; оо (15,98, В, ВЕ, 5,12 В)-б-хлор-7- | 590,0 вна метокси-11",12'-диметил-7"-(2-піридиніл)- с 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- о 1,22-

Ас (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З Ше) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше ну (15,38, В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 5О метокси-11",12'--диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100322 о спіроІнафталін-1,22- 655,2

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетальдегід ну (153,68, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- в О метокси-11",12'--диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100323 о спіроІнафталін-1,22- 655,2

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетальдегід (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М. иЕ | (2-фтор-3-піридиніл)-7-метокси-11",12/- «До диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіро(нафталін-1,22.- ск, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і ту о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

П-о діоксид 100324 або або 707,2

С | (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12В)-6-хлор-7- ки (2-фтор-З-піридиніл)-7-метокси-11",12'- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

АЛ, спіро|Інафталін-1,22/- рощії (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 2 | (2-фтор-3-піридиніл)-7-метокси-11",12/- щу ке) диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіро|нафталін-1,22'-

А (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х гу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100325 або або 707,3 2 ИЕ І (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

С 9) (2-фтор-3-піридиніл)-7-метокси-11",12/- сі -4 диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 82 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ХЕ (28)-2-гідрокси-3-метилбутил)-7"- п. О метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х ба (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100326 і і 699,2

Кен! І15,5'8,6'В8,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-

Ь ((25)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7- сі рак метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- й во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид 75

См (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- уча гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4- в, ен у морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у и І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й їх І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100327 або або 736,4 о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

См гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-

ЗоН 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22:- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

З Н діоксид чо

ММе» с (15558, В,И5,115,12'8)-6-Хлор-7-(цис- м Б5-(диметиламіно)-1,3-діоксан-2-іл)- сі ТИ 12-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М во (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хв І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100328 або або 728,3

ММе» (15538, В, В,115512"В)-6-хлор-7-(цис- 7 Б5-(диметиламіно)-1,3-діоксан-2-іл)- голе) ТИ 12-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид і; но

То

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1555868, В,115512'8)-6-Хлор-7- пев гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((Н)- 0 0 дон метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/-

У (291окса(1 ЗІгіа!! 14Ідіазатетрацикло

М м'379 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ІЗ о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид . і к ! (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- в" : хз ' йо зон гідрокси-11 2 диметил-7 -(2-((5)- сі метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро-

У 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 82О (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

То І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100329 або або 691,3 тв он (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- с я гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((Н)- метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- і б о 0 2Н15Н-спіронафталін-1,227- ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло с о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид к і

МО Дон (15,3'В,6'В,75,1175,128)-в-хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((5)- (є) метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- рощії 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- г но (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- "ев гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((Н)- п Бу метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- (е) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М м-82? І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид . і

КА (15,3'8,6'В,75,1175,12'8)-6-хлор-7- у он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((5)- сі метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М Йо) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х ту 500 Цм4.7.2.0-3,8-.0-19,24--пентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100330 або або 691,3 тт он (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- с р гідрокси-11",12"-диметил-7"-(2-((В)- метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро- ії б оо 00 |2Н5'Н-спіроІнафталін-1,22- ту (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло с о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид вл і 4 дин (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-((5)-

У метилсульфініл)етил)-3,4-дигідро-

Су 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- - но (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ів) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Е (6-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

Й оон диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- и спіро(нафталін-1,22'- щ (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло і, 7 То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А ту І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

Я о діоксид 100331 або або 694,0

Е (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- '

З он (в-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-117,127- «Ло я диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро(нафталін-1,22"- (в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

ОМе (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- сі й метокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- 100332 Я, 9 о |122- 653,3

Су ке) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

КІ Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 2. им, гідрокси-7-(2-метокси-3-піридиніл)-

С он 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -4 спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А ув о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100333 або або 706,3 2. ло (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- щу «он гідрокси-7-(2-метокси-3-піридиніл)- сі -4 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- б спіро|нафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х су 5О0001р14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза бо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- 2. Ом, гідрокси-7-(2-метокси-З-піридиніл)-

С он 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- а -4 спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза у ув о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100334 або або 706,3 2 о (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- і он гідрокси-7-(2-метокси-3-піридиніл)- с й 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 25 б спіро|нафталін-1,22-

М вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше о (15,36, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-11",12"-диметил-13",13'- 7 Кі он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с Й спіро|нафталін-1,92'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Ц /вго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ї у о І8В,16,18,24)тетраєн|-7- х о б іл)уметилметансульфонат 100335 о асо або 707,2

Що (15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 5779 Кеті гідрокси-11",12'-диметил-13",13'- сі -й діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /Вго (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

У у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24|тетраєні-7- іл)уметилметансульфонат 977 (15558, А,И5,115,128)-6-Хлор-1112-

С, ТІЇ диметил-7-(4-морфолінілметил)-15'- х оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі 1,22- (9) (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло|14.7 м м/ 82? 2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|16,18,24Їг

Хо но риєн|-7-карбальдегід-13',13'-діоксид або 100336 ва (15,9'В,6'В,7 8,11 5,12 В)-в-хлор-11712-| 007125

С м о диметил-7-(4-морфолінілметил)-15'-

ЩІ оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі : 1,22- й о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х у (16,18,24)гриєні-7-карбальдегід-13",13'- хо діоксид 977 (1553868, А,115512'8)-6-Хлор-11"12-

М м о диметил-7-(4-морфолінілметил)-15'-

ЩІ оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі і 1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у су Їе) І16,18,24)гриєні|-7-карбальдегід-13",13'-

То діоксид 100337 і і 712,5 о (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-11"12-

С, о диметил-7-(4-морфолінілметил)-15'- я оксо-3,4-дигідро-2Н-спіро(нафталін- сі 1,22- (е) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 87? І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З но (16,18,24)гриєні-7-карбальдегід-13",13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше о (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

М, он гідрокси-11",12'-диметил-15'-оксо-3,4- с дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза ї Н (16,18,24)гриєні-7-карбальдегід-13",13'- чо діоксид 100338 або або 629,2 9 оон (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- сі а гідрокси-11",12"-диметил-15'-оксо-3,4- дигідро-2Н-спіро(нафталін-1,227- о 82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ку й (16,18,24)гриєні-7-карбальдегід-13",13'- о діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Е (6-фтор-2-піридиніл)-7-метокси-11",12/- то диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- я спіронафталін-1,22'- а (29|окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло

Ц б То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ' су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

ХХ од діоксид або 100339 ко дбо (15,9'В,6'В,7 В, В'Є, 115,12 В)-б-хлор-7- | 9760 в; о7 (6-фтор-2-піридиніл)-7-метокси-11",12/-

Ле я диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (е) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза р. но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Е (6-фтор-2-піридиніл)-7-метокси-11",12/- до диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- «т спіро|нафталін-1,22'- с (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Ц б То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

М од діоксид або 100350 воббо (15,3'В,6 В, ЕМ 512 В) б-хлор-7- | 9760

З 07 (6-фтор-2-піридиніл)-7-метокси-11",12/- «ЛА» диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро(нафталін-1,22"- (в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Іф он (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- т, (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(4- сі до морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза тод І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100341 або або 714,3 о (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

См он (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(4-

Ку морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіро(нафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 82 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

МО он (15'В, В 512'В)-6-Хлор-7,,7-- сі вл біс(гідроксиметил)-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- 100342 7970 Рооксап Зіпіа|! 14)діазатетрацикло 645,2

А ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид то (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ча метокси-7"-(З-метокси-1-пропін-1-іл)- вьщу 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'|Н- сі спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - ій І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100343 або або 681,5 то (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- в о7 метокси-7"-(З-метокси-1-пропін-1-іл)- в щЩ 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіро(нафталін-1,22'- (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

В Н І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- () діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- 7-метокси- схвдме 14"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (є) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100344 або або 667,2 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Зв. ОМе (З-гідрокси-1-пропін-1-іл)-7'-метокси- сі -- 1112-диметил-3,4-дигідро-2Н,15/ Н- спіроІнафталін-1,22-

В, (о; іо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у зо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза я Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- в ОоМе (З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- 7-метокси- ву 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (е) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100345 або або 667,2 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

З. ОМе (З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- 7-метокси- с я- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- о 520 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КІ, усу І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ((4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3-оксазол-2- іл)уметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил- 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид|(15,З'Я,6'Я,75,8'Е,115,12'8)-6-

Ре хлор-7-((4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3- м оксазол-2г-іл)метил)-7-гідрокси-1 Ту12- он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с А спіроІнафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О 850 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза м Мн І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- щі о діоксид й і 100346 (15,3'В,6'В,7 В, В'Є, 11512 В)-б-хлор-7- | 7100

Ре ((4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3-оксазол-2- о іл)уметил)-7-гідрокси-11",12'-диметил- «ОН. 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-

Ге 1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ТІ БО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х у (В,16,18,24|)гтетраєн|-15'-он-13",13'- о діоксид|(15,З'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6- хлор-7-((4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3- оксазол-2-іл)уметил)-7-гідрокси-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

У 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

М м х 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- р 4 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2ІН- сі спіроІнафталін-1,22- 100347 Ал (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 748,2

М і 8-го (14.7.2.0-3,65.0--19,24--Іпентакоза у ува: ке І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-М,М- оо діетилацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 2. гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- « Ден піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'ІН- сі 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і; су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- чо діоксид 100348 к або або 677,0

С он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- зи я гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- сі піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- дя спіро|нафталін-1,22'- рої (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло г но (14.7.2.0-3,65.0--19,24--4Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- рн гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- « Ден піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с 4 спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- чо діоксид 100349 або або 677,0

С он (15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'8)-6-хлор-7- а гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- сі піридазиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- дл спіроІ(нафталін-1,22'- рошї (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З но (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид 3-(15,3'8,6 А, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

А-м оо 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'-

С р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100350 дл (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 705,0 рощії (14.7.2.0-3,6--.0--19,24--Іпентакоза р; | о І8В,16,18,24)гтетраєні-7"-іл)-1- ів) метилпіридазин-1-ій оо 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о-5 ь 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- се Й діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100351 спіроІнафталін-1,22- ТБ

Кх 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма) м мо (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза є й ІВ.16,18,24)гтетраєні-7- о іл)етилметансульфонат

Дані М5 (М--1)У, якщо приклад Структура Назва не

У зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 2. ох метокси-7"-(2-метокси-3-піридиніл)-

С, о- 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100352 або або 7202 2 и, (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- щу 2 метокси-7"-(2-метокси-3-піридиніл)-

Ге; 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М 82хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

П-о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Ге)

Со (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- в й гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- сі морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- (е) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- у (291окса| ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло - Н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100353 або або 724,3 о (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

С у гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- її морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж ОН 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- сі Я- (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В, о 820 І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид ща н чо

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о

СУ не (15,9'8,6'В,75,11"5,128)-6-Хлор-7- же, ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- сі морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /В2о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100354 або або 724,3 (в (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

С З гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(4- м морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- ж ОН 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі Х. (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза де о до І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид мо чо

Го

Ї (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-(4- но, що) морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- сі й 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 8хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ух у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100355 або або 742,3

Го (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М. гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-(4-

ГТ морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- но, о 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- сі т (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ц о о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х ту діоксид

То

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Го

Ї (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-(4-

НО, морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- сі Ж 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о; діоксид 100356 або або 742,3

Го (1553'8,65,7 В, 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-(4-

ГТ морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- но Її 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- сі дя (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ц о о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А у діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- м) он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-піразиніл)- сі і» дя З, дигідро 2,15 Н-спіро(нафталін- 100357 е Зо гО|оксар! Зітіа! 14Ідіазатетрацикло 677,0

Су 5 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в о й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он, ((25)-2-гідрокси-3-метилбутил)-7"- «0 метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'-

Ге! (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ХК о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид 100358 або або (Мем)

Кен! (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- ! 5 ((28)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7"- сі -й метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М Во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ї у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (155386 8,7 А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он, ((25)-2-гідрокси-3-метилбутил)-7"- о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15"Н-спіро(нафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х ба (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид 100359 або або (Мем)

Кен! (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- ! 5 ((28)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7"- сі -й метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- й во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- мам гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- « Ден піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З ту о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- но діоксид 100360 Вбо або 677,0

М Ї" он (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- ей р гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- сі піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) спіроІнафталін-1,22-

М м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ІЗ но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4- мн он піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- в. спіроІнафталін-1,227- що рах (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ? То І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Су 5 І(В,16,18,24Ітетраєн|-1 5'-он-13",13-- я діоксид 100361 або або 677,0 мам (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- " и гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4- сі 4 піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 24 дя спіро|нафталін-1,22'-

М 82о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х су в! І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,3'8,6'В,7В,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ре); гідрокси-7"-(б-метокси-3-піридиніл)- он 11742'-диметил-3,4-дигідро-2Н1 5'Н- сі 0-4 спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза х су о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- но діоксид 100362 або або 706,3 лай (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,128)-6-хлор-7- ко, гідрокси-7-(6б-метокси-З-піридиніл)- с 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22- рії (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Ю но (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза оно І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид о (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

У метокси-11",12'--диметил-7"-(З-метил-2- сі Си оксобутил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100363 901 о | (20Іоксай зітіа/14)діазатетрацикло 697,2

М ке! (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза є у І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид оо 2-(15,3'8,6В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Ге с З У 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- кн ин діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100364 спіроІнафталін-1,22- 757,2 9 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М мо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза ї- й ІВ.16,18,24)гтетраєні-7- о іл)етилметансульфонат о (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

ММ ь метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- с сг морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100365 В, 9 Її о Роїоксай зітіа/! 14Ідіазатетрацикло 126,3

М М чо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Ге) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ХЕ (28)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7"- п. О метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х ба (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєні|-15-он-13,13'- (в) діоксид 100366 або або (Мема ї

Кен! І15,5'8,6'В8,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- ій ((25)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7- сі ра метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М Во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ї у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Кк о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 2 (28)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7"- пі о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'-

Ге! (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у ме (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в, діоксид 100367 або або (Мема ї

Ко І15,5'8,6'В8,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-

А ь ((25)-2-гідрокси-З-метилбутил)-7- сі р метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

Ц І /Вго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ї су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза сй о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- матч (3-фтор-4-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- « Дон диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с й спіро(нафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- но діоксид 100368 або або 694,0

Кр» (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

ЩІ (3-фтор-4-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- дя спіроІнафталін-1,22/-

ЗСУ (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З ше) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

КИ мя метокси-7-(2-метоксиетил)-11",127-

Б диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,227- 100369 г Ал (гО1окса|и ЗІгіа|/1 14Ідіазатетрацикло 6712

М м/Зго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза 8 ва: о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- мае (3-фтор-4-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- « Дон диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с й спіро(нафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М вхо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у у І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- но діоксид 100370 або або 694,0

Кр» (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

І (3-фтор-4-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- дя спіроІнафталін-1,22/- рої (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

З но (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза но І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (Ф)

Ф уча (15,5'В,6'В,75,1175,12'8)-6-Хлор-7- же, ОН гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- сі морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /в2о (2Фокса|1ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза чо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100371 або або 738,3 о) (15,38, 8,7 Н,115,12'В8)-6-хлор-7-

См гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- ад он 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22-- с (2Ф|окса| 1 ЗІгіа!1 ,14|діазатетрацикло (в) го (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид у н о

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (в)

Ф уча (15,38, В,751175,12'8)-6-Хлор-7- ж, ОН гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- сі в морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М /Вдо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ( у їй (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза бо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100372 або або 738,5 о) (15,38, 8,7 Н,115,12'В8)-6-хлор-7-

См гідрокси-11",12"-диметил-7"-(4-(4- морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- ау ОН 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид н оо о (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 4 У метокси-11",12'--диметил-7"-(З-метил-2- сі "п оксобутил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100373 спіроІнафталін-1,22- 719,3 о б2го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма) 7 Ф о! (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза в су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид / 2-(15,3'8,6В8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Р зв 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'-

Я У діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіро|Інафталін-1,22/- 100374 дл (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 746,3 рожа (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза г но І8В,16,18,24)гтетраєні-7-іл)-М- о циклопропіл-М-метилацетамід по; 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- шк ЧК 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- ар, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100375 с Ал спіро|нафталін-1,22- 788,3 о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М м/Зго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

А ув: о І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-метил-М- ів 2,2,2-трифторетил)ацетамід

М (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

В, метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- - "з 1-піперазиніл)-2-оксоетил)-3,4-дигідро- 100376 а Ал, 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- 753,3 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

ІЙ (о) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

СУ ІВ,16,18,24)гетраєні|-15'-он-13,13'-

В н діоксид (в)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше дат 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- хм/ ХМК х 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- уд Р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100377 дв (г201окса| Зігіа|/1 14Ідіазатетрацикло 797,3

М м'яко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза г ва: о І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)-М-метил-М-(2- о 4-морфолініл)етил)ацетамід р (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но ї гідрокси-7-(метоксиметил)-11"12/- с дл диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100378 Се о 0 Роіоксап Зігіай! 14Ідіазатетрацикло 643,2 су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є о й І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- моя метокси-11",12'-диметил-7"-(2-піразиніл)- то 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін- со Ме й 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ух У І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид 100379 або або 659,0 ак о (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- сі Ал метокси-11",12'-диметил-7"-(2-піразиніл)- 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- ц о -0 1,22- у 5 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло с о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид те (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- 9.0М ((4,4-диметил-4,5-дигідро-1,3-оксазол-2- о-- іл)уметил)-7-метокси-11",12'--диметил-

Ї - 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100380 сі 1,22- 724,2 о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ру І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ї І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид у (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ра ь (2-(диметиламіно)етил)-7-метокси- сі Ся 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100381 9 1 о ООіоксай Зігіа!! 14Ідіазатетрацикло 684,3

М ке! І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Ме

М

С (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7-

ІОН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4- сі піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М /82о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Х су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100382 і і 698,3

Ме (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4- піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

ОН спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Ге) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза рої І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

З но (е) (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- в гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-піразиніл)- м. Ден 3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіро(Інафталін- са -4 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /8хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза і ту о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- но діоксид 100383 або або 677,0

ЄМ он (15,3'В,6'В,75,8'Є,11"5,12'8)-в-хлор-7- м ру гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-піразиніл)- с 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- (є) 1,22-

М м 5? (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- зм гідрокси-11",12'-диметил-7"-(З-піридиніл)-

С он, З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін- сі 1,22-

АЛ, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

П-о діоксид 100384 або або 676,2 2 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с | ЗОН, гідрокси-11",12'-диметил-7"-(З-піридиніл)- сі 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- о 1,22- рої (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

В но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

ЯМ Сон (З-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- «у диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с а спіро|нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у Що І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- т; діоксид 100385 або або 694,3

ЯМ Сон (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- «В р (З-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11",127- сі Е диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М м 82? (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза но І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Ме

М

С (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- х,ОоН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4- сі дл піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22-

М Ї -8го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло х б І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

То І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100386 або або 698,3

Ме (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4- піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

ОН спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза рої І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

З но оо

Ме

М

(15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

Кеті гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4- сі піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (в)

М /82О (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х Ще І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100387 або або 698,3

Ме (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-4-

С піперидиніл)-3,4-дигідро-2Н15'Н- х»оНн спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза ром І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

З но

То

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше оо

С у (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7--

М (3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-1- пропін-1-іл)-7-гідрокси-11",12'--диметил- в р З,4-дигідро-2Н, 15 Н-спіро|нафталін- с 1,22- (є) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза їй Н І8В,16,18,24)тетраєні|-15'-он-13,13'- чо діоксид 100388 або або 770,4 бщуо (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

С у (3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-1-

М пропін-1-іл)-7-гідрокси-11",12'--диметил- 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

Б он 1,22- с 7 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

М /вЕо І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

Х у о діоксид

Шк; оо (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

З (3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-1-

СО пропін-1-іл)-7-гідрокси-11",12'--диметил- ще 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 5, ОН 1,22- сі Д-йЙ (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о 520 І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- й ше) діоксид к о й або 100389 або 770,3 в)

С (183'В,б' В," ВВЕ 15,12" В)-в-хлор-7-

М (3-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-1-

З ОН пропін-1-іл)-7-гідрокси-11",12'--диметил- - 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- а 122--

В, о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у кої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза є щі І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- ів) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ск (З-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

Ден диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с КС спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза і су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- т; діоксид 100390 або або 694,3 9; он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- я (З-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- сі Е диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22- рої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза но І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

А метокси-11",12'-диметил-7"-(З-піридиніл)-

С, о- 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- а 0-4 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- хо діоксид 100391 або або 690,2 г (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с | СІЙ метокси-11",12'-диметил-7"-(З-піридиніл)- сі 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- о 1,22-

М 82 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- м гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-піридиніл)- «Д он 3,А-дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін- с -4 1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза х у І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- оо діоксид 100392 або або 676,2 я (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- ит ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-піридиніл)- а 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- (є) 1,22- ром (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло і: но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше у (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

У У (2-(диметиламіно)етил)-7-метокси- сі Жора 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100393 901 о РОіоксай Зігіа/! 14Ідіазатетрацикло 684,2

М мо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза є у І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ве он гідрокси-7"-(З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- влщу 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (е) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло м | Хе (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза - Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид 100394 або або 653,5 он (15,9'В8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

З ОН гідрокси-7"-(З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- сі - 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- о 820 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ке! (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

КІ у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ів) діоксид он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-7"-(З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- св, ур 11"12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100395 або або 653,3 он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

З ОН гідрокси-7"-(З-гідрокси-1-пропін-1-іл)- с ЩА 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'|Н- спіроІнафталін-1,22-

В, (о; іо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у вої (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- (в) діоксид х 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о / 7-метокси-11",12'--диметил-13,13'-

З, "з діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- во Же спіро|Інафталін-1,22"- 790 3 100396 а (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло Мам о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза (МуМа)

М мо І8В,16,18,24)гтетраєні-7-іл)-М-(1- в н (метоксиметил)циклопропіл)-М- о метилацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- ий а 1,22-- а Ал, (201окса|и З)гіа|/1 ,14|діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А о но діоксид або 100397 або. (15,3'В,6'В,7 ВВЕ, 15,12 В)-б-хлор-7- | 09593 с щу метокси-11",12'-диметил-7"-(2-пропен-1- сі іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін-

А, 1,22- рої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

П-о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид я мем. ий, (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- жо гідрокси-11",12'-диметил-7"-((3В8)-1- а дл метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- й мо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло в о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і П16,18,24|гриєн|-15-он-19",13"-діоксид і м М. (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

Іон гідрокси-11",12'-диметил-7-(((35)-1- сі метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- дл 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза хо І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100398 або або 712,4 ше (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

Мем. и гідрокси-1112'-диметил-7-((З3Н)-1- -ОН метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/829 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З о но П16,18,24|гриєн|-15-он-19",13"-діоксид . і ! (15,3'В,6'В,75,11"5,12'8)-6-хлор-7- м ря гідрокси-11",12'-диметил-7--((35)-1- ем - - - он метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- сі і 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 9 йго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х ту І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

То

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше -

Мем (15558, В,иИ5,115,128)-6-Хлор-7- он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((З3В8)-1- а метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- о о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ру (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза або Го,те2жкітриєні т5тон- 8,187 дюксид, або мей (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- он гідрокси-11",12"-диметил-7"-(((35)-1- сі метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у ту о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

То І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, 100399 або або 712,4 по (15538, В,В,115512'8)-6-хлор-7-

Мем. и гідрокси-1112'-диметил-7-((З3Н)-1- дон метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- (е) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м м/о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ІЗ но І16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, о або або (15,3'В,6'В,7В,1175,12'8)-6-хлор-7- м С гідрокси-11",12'-диметил-7--((35)-1- ем - - - ї он метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- с дл 2Н,15'Н-спіро|(нафталін-1,22'- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло не Ії і-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х ту І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид о

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

Мем

Кеті (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- сі гідрокси-11",12'-диметил-7-(((35)-1- о метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро-

М вхо 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

Х У о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 7-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза або І16,18,24Чгриєні|-15'-он-13",13'-діоксид, п» або

Мем. и (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- щі гідрокси-11",12'-диметил-7"-(((38)-1- сі метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- (9) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м"822 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

У або І16,18,24Чгриєні|-15'-он-13",13'-діоксид, 100400 або 712,4 май. З. (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7-

Ве) гідрокси-1112'-диметил-7-((З3Н)-1- сі метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- й о 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'-

М дхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза я о (16,18,24Чгриєн|-15'-он-13",13'-діоксид, або або (153,6, В,115512'8)-6-хлор-7- м 1. гідрокси-11",12"-диметил-7"-(((35)-1-

Он метил-З-піперидиніл)метил)-3,4-дигідро- сі 2Н,.15'Н-спіроІнафталін-1,227- (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М м 87 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о но (16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-7-(метоксиметил)-11"12- /о- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- са й спіро(нафталін-1,22.-

А, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло м хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З Ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

П-о діоксид 100401 або або 657,2 о б (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі А, метокси-7-(метоксиметил)-11",12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ї 2 то спіроІнафталін-1,22/- су (2Ф|окса| 1 ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло є о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (5-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- ей і он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с Ше й спіронафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М 82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєні|-15-он-13,13'- оо діоксид 100402 або або 694,0 б; он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі дл, (5-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11",127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Ї о То | спіроїнафталін-1,22--

А су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХМ о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (5-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- г-й у ен диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі ск -4 спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100403 або або 694,0 шо; он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- спо дя (Б-фтор-2-піридиніл)-7-гідрокси-117,127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- її о То | спіроїнафталін-1,22-

А су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло «М о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (2-гідрокси-2-пропаніл)-7-метокси- веду. 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с 4 спіро(нафталін-1,22'- а АЛ, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М ко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- но діоксид 100404 або або 671,3 4 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі ож (2-гідрокси-2-пропаніл)- 7-метокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ї о То спіроІнафталін-1,22/-

А су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

ХХ од І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше / 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- вд В 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'-

Я 72 діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100405 сі дл спіро|нафталін-1,22"- 774,3 о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М м/З5о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза г но І8В,16,18,24)тетраєні-7"-іл)-М- о циклопентил-М-метилацетамід сл он (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- м) (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"-(4- сі : морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М хо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза тод І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100406 і і 714,3 о (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7-

Ст он (гідроксиметил)-11"12'-диметил-7"-(4- р морфолінілметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіро(нафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м 32 (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ІЗ о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7'-(6б-метил-3- 7 у ен піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -е, 4 спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- -о діоксид 100407 або або 690,0

Ху он (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'В)-6-хлор-7- сі Шах гідрокси-11",12'-диметил-7'-(6б-метил-3- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- її б то спіроІнафталін-1,22/- су (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло в о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7'-(6б-метил-3- 7 у ен піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі се, 4 спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

З су І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- -о діоксид 100408 або або 690,0 ак он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с Шах гідрокси-11",12'-диметил-7'-(6б-метил-3- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- ї о -о спіроІнафталін-1,22/- су (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Є о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Ге!

Си (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12"-диметил-7"-(3-(4- й рме, морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза 3 у о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид 100409 або або 736,3 о (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

С З метокси-11",12"-диметил-7"-(3-(4-

М морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- - ОМе 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі "Ж я (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Я 820 І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Су о діоксид чо (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5- мк он піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі Май де спіроІнафталін-1,22/- ри (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза іх су І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- но діоксид 100410 . або або 677,2

В) он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- сі дл гідрокси-11",12"-диметил-7"-(5- піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- її о То | спіроїнафталін-1,22"- у Ту (2Фокса|1ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

ХХ од І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше ак ак (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о м. Ко (2-(Зан)-гексагідропіразино т о-. (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-іл)-2-оксоетил)- "Ж о- 7-метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 100411 сі 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- 795,2

О 620 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Мн І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З ва І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид у, (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М х метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1- т Р піролідиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100412 дп, (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 710,3

М 8-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у в: ке) І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид

І 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- ше 7-гідрокси-11",12'-диметил-13,13'- е РН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі й спіро|нафталін-1,22'- о Го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза 2 ; І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2,2-дифтор- чо М,М-диметилацетамід 100413 або або 720,0 о і 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- й ОН 7-гідрокси-11",12-диметил-13,13'-

Же діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіро|Інафталін-1,22/-

А (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І І8В,16,18,24|тетраєні-7"-іл)-2,2-дифтор- (9) М,М-диметилацетамід

Етил-(15,5'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6- о. ок хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- в ОН діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- с Еон-т спіро(нафталін-1,22'- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у ІВ,16,18,24Ітетраєні-7-- с о іл)/удифтор)ацетат або трата обо етил-(15,3'В,6'В,75,8'Є,115,128)-6- 721,0 мій он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- сі же діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- спіроІнафталін-1,22-

О до (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Мн І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Є ой І8В,16,18,24|тетраєні|-7- о іл)уудифтор)ацетат

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

Х (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- вище ух метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- ї- Ке; З-оксо-1-піперазиніл)етил)-3,4-дигідро- 100415 сі да 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,227- 775,3 о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

Ц го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ї у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х о діоксид

Етил-(15,5'8,6А, 5 8'Е,115,12'8)-6- о. ок хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'-

Ї, он діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі й спіро(нафталін-1,22'- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

О 850 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М МО ІВ,16,18,24|гтетраєні-7- с о іл)уїідифтор)ацетат 100416 або або 721,0 о. ок етил-((15,3'8,6'А, ВЕ, 115,128)-6- "

Е он хлор-7-гідрокси-11",12'--диметил-13,13'- пуд діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіро|нафталін-1,22'- о го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М МО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З ой (В,16,18,24|гтетраєні-7-- о іл)/худифтор)ацетат

Ке (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- , (2-(28)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- -Ж х оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил- й у-Ар 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- с ша 1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М і 8-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су |; І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- й іокси 100417 ЩЕ я фо іє (15,3'В,6'В,7 5 8'Є, 115,12 В)-б-хлор-7- | (Мнма)

Що (2-(25)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- у х оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил-

Р, З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|(нафталін-

СІ 1,22- г дл (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Су (14.7.2.0-3,65.0-19,24--Іпентакоза і но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- но діоксид / (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ск. з (2--(циклопентил(метил)аміно)етил)-7- р р. метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- 100418 дл (го1окса|1 ЗІгіа|1 141діазатетрацикло 738,3 м м/ЗКо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

У у метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4- с У, морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100419 Я о ПгОіоксам Зітіа/! 14Їдіазатетрацикло 126,3

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза є Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ге) діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М (6-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- й у ен диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі ке, й спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- оо діоксид 100420 або або 676,0

Е З он (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

М д (6-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- с диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22/- рої (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло є о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

СО (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(1-

Бо у, піперидиніл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- сі 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Ма І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100421 або або 720,3 с (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(1- піперидиніл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

Зам, ОН 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- сі Її (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М ,В2го І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

Х усу о діоксид о

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше но (15,3'В,6'В,75,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- іч он гідрокси- 7"-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)- вОщЩ 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100422 або або 667,4 но (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси- 7"-(4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-

Кн щу 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

У зу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид

Мео (15,3'В,6'В,75,8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- іч ОоМе метокси-7"-(4-метокси-1-бутин-1-іл)- вщу 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіро|Інафталін-1,22/-

Ге) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М у (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100423 або або 695,3

МмеО (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- метокси-7"-(4-метокси-1-бутин-1-іл)- а ОМе 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

У у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид

Со (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- не он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(1-

С й піперидиніл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро- с 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза 3 Н о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид 100424 або або 720,3 с (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(3-(1-

М й . у. . піперидиніл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж, ОН 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі -и (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і 9 го І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х усу о діоксид о

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- а: ух (2-(Зав5)-гексагідропіразино

Би Ко) (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-іл)етил)-7-

Ге -и метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 100425 о 2Н,.15'Н-спіроІнафталін-1,227- 781,4

М /вЕго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза зй о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид но (15,9'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси- сам оМе 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100426 о (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 681,3

М /Во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

У усу о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Мо діоксид но (15,9'8,6'В,75,8'ЄЕ,11"5,128)-6-Хлор-7- ча (4-гідрокси-1-бутин-1-іл)-7-метокси- в 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с спіроІнафталін-1,22- 100427 в (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 681,3

М /2о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

З усу о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Мо діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о ь метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1- с Щ піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100428 до о Пгбіоксам зітіа/114)діазатетрацикло Т2А,2

М М чо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Ге) діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ка ух (2-(Зав5)-гексагідропіразино

Би У (в) (2,1-Ф11,4оксазин-8(1Н)-іл)етил)-7- сі -Й метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 100429 о 2Н,.15'Н-спіроІнафталін-1,227- 781,4

М /вго (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А гу о (14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-|пентакоза й о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид

Х. (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- тк х метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(4-метил- ї- У, о З-оксо-1-піперазиніл)етил)-3,4-дигідро- сі р, 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- 100430 ве (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 153,3

Ц го (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4ппентакоза

А у о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- х о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше -и (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- -4 (2-(3-(диметиламіно)-3-метил-1-

У У азетидиніл)етил)-7-метокси-11",127- с од диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100431 спіроІнафталін-1,22/- 753,3 ве (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І в) І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- ге) діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-пропін-1-іл)- у, ОН 3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіро|Інафталін- 100432 с -й 1,22- 721,3 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у усу о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- х о діоксид о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12"-диметил-7"-(3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-пропін-1-іл)- у еН 3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіро|Інафталін- 100433 сі 7 1,22- 721,3 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

К /В2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у су о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Мо діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- м гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5- 2 ун піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с Мк 4 спіро(нафталін-1,22"- дя (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза р но І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- о діоксид 100434 м.дбо або 677,2 су он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі дл гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5- піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 2 о То | спіро(нафталін-1,22-- х Ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло хх о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - ((28)-2-гідроксипропіл)-7-метокси- та 11 12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М су (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза р, Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- 100435 7 або або я он, (15,38, 8,75, 8'Є,115,128)-б-хлор-7- | (МиМа)

ЩО - ((25)-2-гідроксипропіл)-7-метокси- сі 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

В, ве спіро(нафталін-1,22'-

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - ((28)-2-гідроксипропіл)-7-метокси- п 117,12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м су (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза р, Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- 100436 7 або або я он, (15,38, 8,75, 8'Є,115,128)-б-хлор-7- | (МиМа) що - ((25)-2-гідроксипропіл)-7-метокси- сі 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Я спіро(нафталін-1,22'-

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- в (2Н)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7- пі О метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза г Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- 100437 Ще ша 719,3 рен, (15,38, В,75,8'Є,115,128)-б-хлор-7- | (МиМа) п - (25)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7"-

Ге: метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- ве ни 15'Н-спіро(нафталін-1,22--

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

Мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15558, В'Е,115,12'8)-7-(2Е)-2-

Бутен-1-іл)-6-хлор-7-метокси-11"12- отт диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі 4 спіро(нафталін-1,22'-

А, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М во І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид 100438 або або 667,3 б (1553868, А, 8'Е,11"5,12"8)-7-(2Е)-2- с да, бутен-1-іл)-б-хлор-7-метокси-11",12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о -о спіроІнафталін-1,227- зу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5-метил-2-

Я он піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с вра спіроІнафталін-1,22/- дея (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

Су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100439 або або 690,2 во (15,3'В,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі Ше 4 гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5-метил-2- о піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

М /82О спіроІнафталін-1,22-

Х су 500 г2біоксай З)гіа 1 14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид т

Фі (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ОН гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(2-

Б й піридиніл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- а 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- (е) 20 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Ме мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (9) діоксид 100440 і і 728,3

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- хи гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(2- піридиніл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж, ОН 2Н,.15'Н-спіроІнафталін-1,227- сі -й (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і го І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

Х у (2) діоксид чо

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

АХ І метокси-11",12-диметил-7"-((2- 8-0 і . . а 7 Ніро 100441 о (го1окса|1 ЗІтіа|! 14діазатетрацикло 01712722 (ММа)

М м"82? І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ІЗ но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-

Жора он пропанілокси)метил)-3,4-дигідро-

Ге 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

АЛ, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М хо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза у су б І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100442 або або 671,3

Х он (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с А, гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2- пропанілокси)метил)-3,4-дигідро- ї 9000 2НИ5Н-спіро|нафталін-1, 227- су (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло я о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- в У (2-циклопропіл-2-оксоетил)-7-метокси- сі ЖД 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 100443 спіроІнафталін-1,22- 7172 о 52о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М мо (14.7.2.0-3,65.0-19,24-пентакоза

Ку у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид г (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)- ноу і 11",12'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М до І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ух су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- нт; діоксид 100444 або або 6872 0 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Т гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)-

Ге; 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

НО, спіроІнафталін-1,22- сі й (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

З но діоксид й (о)

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше г (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)-

НО, 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі Ж спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М го (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза у у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- нт; діоксид 100445 або або 6872 4 (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

ГТ гідрокси-7-((2-метоксиетокси)метилу)-

Ге; 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ноу спіроІ(нафталін-1,22'- сі й (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

З но діоксид -о о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о ь метокси-11",12'-диметил-7"-(2- сі ЖД оксопропіл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 100446 ве спіро|Інафталін-1,22/- 691,2 о 520 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КІ у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'--диметил-7"-(З-метил-2-

Же бутен-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі -4 спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100447 або або 681,2 б (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- в, метокси-11",12'-диметил-7"-(З-метил-2- сі СА, бутен-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о о спіроІнафталін-1,22/- ру (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло в о но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о

С (15,3'В,6'В,7В,В'Є 1175,12"В)-6-Хлор-7-

М метокси-11",12'-диметил-7'-(3-(4-

ОоМе морфолініл)-1-пропін-1-іл)-3,4-дигідро-

ЩА 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- 100448 а (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 736,3

В, (в) го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у зо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- є щі діоксид (в)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (Сх у метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(1- с с піперидиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100449 97 ЇЇ 0 | 2біоксай Зітіа/ 14Ідіазатетрацикло Т2АА

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ге) діоксид / 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о ух 7-метокси-11",12'-диметил-13,13'-

Я ме діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22/- 100450 дл (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 738,2

М м/5-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В но І8В,16,18,24)тетраєні-7"-іл)-М-циклобутил- о М-метилацетамід "з 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- хх 7-метокси-11",12'-диметил-13,13'- ле ШК М12-д ; -3ое діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі о -4 спіро|нафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М т вно І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Х ува: ке) І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2А)-1- о; метокси-2-пропаніл)-М-метилацетамід 778.3 100451 і і (Мама) "з / 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-

ВЕ: х 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- р, діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22- дл (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ї 8-О І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ж ке; ІВ,16,18,24)гтетраєні-7-іл)-М-(25)-1- о метокси-2-пропаніл)-М-метилацетамід (9) 97 ( (вв В 812'В)-6-Хлор-11712--

С м М диметил-7",7-біс(4-морфолінілметил)- 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100452 сі 1,22- 783,5 (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ї о но І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид - (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- -4 (2-(3-(диметиламіно)-3-метил-1-

М у азетидиніл)етил)-7-метокси-11",127- с диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100453 а спіро|нафталін-1,22'- 753,3 (о) 20 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

В н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ге) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше сай М , , й , , , й чу (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(2- а он піридиніл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- "Ж я 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- 100454 а (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 128,3 о 520 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М мо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- в ро діоксид -6О х й (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(4-(2- и ОН піридиніл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- 100455 с Ко 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- 710,3 (М- (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло НгоОЇ о го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М мо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- є ой діоксид о, (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- що (4-(1,1-діоксидо-4-тіоморфолініл)-1- бутин-1-іл)-7-метокси-11",12'-диметил- еще 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100456 сі 1,22- 798,3

А (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- кі У метокси-11",12'-диметил-7-(2- сі Ж оксобутил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100457 спіроІнафталін-1,22- 705,2 о 52о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ку у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Оу у метокси-11",12'-диметил-7"-(2-оксо-2- с У, фенілетил)-З,4-дигідро-2Н, Б'н- 100458 спіро|нафталін-1 22 - 753,2 (в) -0 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

Ви Хо и (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4іпентакоза є Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Ге) діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- оЇ8--я, б метокси-11",12'-диметил-7"- с А, ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100459 2 9 ро |гбоксап Зігіа|1 14Ідіазатетрацикло 705,2

А су (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- в ((28)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7- п. о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М су (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза їх Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100460 або або 6972 ша (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- п о (25)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7"-

Ге: метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- ве ни 15'Н-спіро(нафталін-1,22--

М /82о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8,16,18,24)гетраєн|-15"-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- в (28)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7- п. о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло м су (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

Е Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100461 або або (Мема ї ша (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- по - (25)-2-циклопропіл-2-гідроксиетил)-7"- сі метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро-

Я ни 15'Н-спіро(нафталін-1,22--

М /В2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

У (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- шо у (25)-2-циклопропіл-2-метоксиетил)-7"- па. о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- с 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- (в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло м жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза - Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100462 або або 711,2 ь (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- ог у (2Н)-2-циклопропіл-2-метоксиетил)-7- п. о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- а 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- (в) го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (о) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше ь (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- шо ух (25)-2-циклопропіл-2-метоксиетил)-7"- па о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100463 або або (Мема ї

У (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- вої у (28)-2-циклопропіл-2-метоксиетил)-7"- щу о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- щ 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- (в) го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (о) діоксид (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- "о 6 метокси-7-(метоксиметил)-11",127- с А, диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100464 не 9 о (г2біоксай Зітіа|! 1 4Ідіазатетрацикло 657,2 у ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид он т 2-(15,3'8,68,75,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- о. МН 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- й о-. діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н-

Же спіро(нафталін-1,22"- 682,0 (М- 100465 сі А (201окса|1 ЗІгіа|114|діазатетрацикло ОМе) те О 620 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зу І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2-

Є о гідроксиетил)ацетамід

У (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- / (2-метоксиетокси)-711"12'-триметил- -0 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100466. | с 4 Тв2- 671,3 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло й і (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

СУ І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

ХХ о діоксид

Ге!

В, (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-

ТИ 12-триметил-7"-(2-(4- ( морфолініл)етокси)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- т спіроІнафталін-1,22- 100467 сі 4 (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 126,3 о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м'Вро І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х но діоксид (в)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

М (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- г о7 метокси-11",12'-диметил-7"-(5- сі од піримідиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100468 78 о 0 Рооксай Зіпіа|ї 1 4)діазатетрацикло 691,2

А ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

АХ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1555868, В,115512"8)-6-Хлор-7- ї хі он гідрокси-11",12-диметил-7-(2-піридиніл)- шу З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін- сі воша 1,22-- о о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Су 5 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в о но (16,18,24Ігриєні|-15'-он-13,13'-діоксид або 100469 А поо, (15,5'В,6'В,75,1175,12'В)-в-хлор-7-- 678,2

С гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-піридиніл)- сі З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін- дя 1,22- рої (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

В но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Хе (25)-2-гідрокси-3-метил-З-бутен-1-іл)-7- п. о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- (в! (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Ху ба (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100470 або або 697,2 он (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-

Ж Ь ((28)-2-гідрокси-3-метил-3-бутен-1-іл)-7- сі ра метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- ве 2Н,15'Н-спіро|(нафталін-1,22'-

М Во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ко о І8,16,18,24)гетраєн|-15"-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Хе (25)-2-гідрокси-3-метил-З-бутен-1-іл)-7- п. О метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х ба (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100471 або або 697,2

Кен! (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

Хі Ь ((28)-2-гідрокси-3-метил-3-бутен-1-іл)-7- сі ра метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- о 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М Во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза зу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

ХМ х (155586, 5,115,128)-6-Хлор-7-(2- 7 Кз) (диметиламіно)етил)-7-метокси-11"127- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100472 о спіроІнафталін-1,227- 686,3

М /ВЕо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й о І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-7-(18)-1-метоксиетил)-1112- чо Ке) диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с -4 спіро(нафталін-1,22'- ща, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З Су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- -о діоксид 100473 або або 671,3 її (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі о - метокси-7-((15)-1-метоксиетил)-11127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- і б То 0 |спіроїнафталін-1,22- ту (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

Е

(1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Е ((3,5-дифторбензил)окси)-711"12- пт триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с 4 спіронафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза й но І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид 100474 або або 739,2

Й (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-в-хлор-7- д ((3,5-дифторбензил)окси)-711",127-

Е триметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- щи спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

А, (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М 82о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х су б діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- г метокси-7-(18)-1-метоксиетил)-1112- чо (в) диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с 4 спіро(нафталін-1,22.- ща, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-іпентакоза

З су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Т-о діоксид 100475 або або 671,3 л (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'В)-6-хлор-7- а о - метокси-7-((15)-1-метоксиетил)-11127- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- і о що | спіроїнафталін-1,22-

Ту 5 (2Ф|окса| 1 ЗІгіа!1 14|діазатетрацикло є о й (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Х-ї іх метокси-11",12'--диметил-7"-(З-метил-2- сі зе й оксо-3-бутен-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100476 9. о 2біоксай зітіа/!14Ідіазатетрацикло 695,3

М мо (14.7.2.0-3,65.0-19,24-4пентакоза

З су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид о (15558, В, 5 8'Е,115,128)-6-Хлор-

ТИ 12-триметил-7-(тетрагідро-2Н- о піран-4-ілметокси)-3,4-дигідро-2Н.15'Н-

Же спіроІнафталін-1,22/- 100477 сі (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 711,3 (в І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4--іпентакоза м м/о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

ІЗ но діоксид (в)

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (3А)-4-(диметиламіно)-3-метил-2- ре х оксобутил)-7-метокси-11",12'-диметил- / тд з 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін-

Ге 1,22- ве (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М Ме І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Ж Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100478 або або 740,3 му її (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- раки іх ((35)-4-(диметиламіно)-3-метил-2- сі рак оксобутил)-7-метокси-11",12'-диметил- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

М /Вго 1,22- у у о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло "Мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид ке (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (У (2-(28)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- р ШК оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил- - й 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|Інафталін- с 4 1,22-- дл (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М і 8-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х ва ке; І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100479 або або 767,3 ке (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

Що (2-(25)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- ук х оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил-

Р, З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін- сі 1,22- й Ал (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м"Зго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза є ва но ІВ,16,18,24|гтетраєн|-15'-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше х (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (2-(25)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- , оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил-

ІЗ у- р З дгдигідро-2Н,Т5 Нспіроїнафталін- в Же ег- що (291окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло (о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о но діоксид або 100480 у бо (15'В, ВВЕ 812 В) б-хлор-7- | 07973 ще (2-(28)-2,4-диметил-1-піперазиніл)-2- ук х оксоетил)-7-метокси-11",12'-диметил- -6 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- о Хе 1,22- а Ал (201оксаці Зігіа/! 14Ідіазатетрацикло че (с) Її о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

А ТУ І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

ХХ од діоксид 9)

Си (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- й етил-11",12'-диметил-7-(2-(4- щи морфолініл)етокси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі бе спіроІнафталін-1,22/- 24 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло реа (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза р но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100481 або або 740,3

С 3 (155,6, 8'Е,115,128)-6-хлор-7-

М етил-1112'-диметил-7-(2-(4-

Й морфолініл)етокси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

А, спіроІнафталін-1,22/- сі а (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза не о і-го І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х ту діоксид о но (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7- о- ((15)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11"127- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза шо; І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид 100482 або або 659,2

НО, (155,6, 5,115,12'8)-6-хлор-7- от (12)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11",12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (е) спіроІнафталін-1,22-

М мя? (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло но (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза іш І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

НО, о- да йо А Ж Со |авдвеввит ви 2В)-6-Хлор-7-

Х су 5000 ЩаВ)-1-тідроксиетил)-7-метокси-11712-- в диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100483 або спіроІнафталін-1,22- 659,2 що; (2Фокса| ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло шля І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза сі І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (в

М /82О -о ке й (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (2-(3,3-дифтор-1-азетидиніл)етокси)- / ТИ 12-триметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- -юо спіроІнафталін-1,22- 100484 с ща (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 132,2

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М рі Во І8,16,18,24)тетраєн)|-15-он-1313- у ва: де) діоксид

То и; / (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

У (2-(4-(2-метоксиетил)-1-

ХК піперазиніл)етокси)-711"12'-триметил- / 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100485 1,22- 783,3

Фе (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло сі І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

СУ діоксид

В н о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но ((15)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11"127- о-- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100486 або або 657,3

НО, (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- о (12)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11",12/- сі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (в) спіроІнафталін-1,22-

М м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло в Но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

НО, (12)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11",12/- о-- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі й спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х Но (В,16,18,24|)гтетраєні|-15'-он-13",13'- тод діоксид 100487 і і 657,3 но (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- о ((15)-1-гідроксиетил)-7-метокси-11",127- с диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- (е) спіроІнафталін-1,22-

М м/о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло є но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о-і (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- он метокси-11",12'-диметил-7"-(4-(4-

См (метилсульфоніл)-1-піперазиніл)-1- уча Ооме бутин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100488 сі Шо спіроІнафталін-1,227- 8272 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М пам (14.7.2.0-3,6-.0-19,24--Іпентакоза 8 Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

ЯМ он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ш- у (25)-2-гідрокси-2-(2-піридиніл)етил)-7"-

М (в) тр метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н.15'Н-спіронафталін-1,22'- (о) 20 (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза р. Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Ге) діоксид 100489 або або 734,3

У оон (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- зм У (2Н)-2-гідрокси-2-(2-піридиніл)етил)-7"- сі НПЖ А метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о бго (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КЗ Нн І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ів) діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

УМХ оон ; ; | , щи У (2г5)-е-гідрокси-2-(2-піридиніл)етил)-7- тр метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- (о) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- чо діоксид 100490 або або 734,3

У оон (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- с У (2Н)-2-гідрокси-2-(2-піридиніл)етил)-7"- сі "ПК метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о б2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза я су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид

У о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ще У метокси-11",12-диметил-7'-(2-оксо-2-(2- с еИод піридиніл)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100494 спіроІнафталін-1,22- 754,2

В, (о) го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма) у в І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

У Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Ге) діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- оЇ8 5 метокси-11",12'-диметил-7"- сі ща, ((метилсульфоніл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100492 7970 Рооксап Зіпіа|! 14)діазатетрацикло 705,2 ' су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ од І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о

СО (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11,12'-диметил-7"-(5-(4-

КО морфолініл)-1-пентин-1-іл)-3,4-дигідро-

Р 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- 100493 а (го1окса| ЗІгіа!1 14Ідіазатетрацикло 150,3 о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

К /Вго І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х усу о діоксид чо

Ге!

СО (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11,12'-диметил-7"-(5-(4- морфолініл)-1-пентин-1-іл)-3,4-дигідро-

Ж, ОН 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- 100494 с (го1окса| ЗІгіа!1 14Ідіазатетрацикло 150,3 о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й р: І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х у о діоксид чо

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше 7 (28,3, А,11 5128 2275)-6"-Хлор- осеК о 1112-диметил-15'-оксо-3",4"-дигідро- с І, 2"Н-диспіро|1,4-діоксан-2,7- б (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М йго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Х Ту (16,18,24)гриєн-22",1"-нафталін|-3-

М од карбальдегід-13',13'-діоксид, або або о (28,35, Н,115,128 22 5)-6"-хлор- (в) ІК) 1112-диметил-15'-оксо-3",4"-дигідро- сі т, 2"Н-диспіро|1,4-діоксан-2,7- 2 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х су є) (16,18,24)гриєн-22",1"-нафталін|-3- то карбальдегід-13',13'-діоксид, 100495 або або 685,3 о (2553836, 115,12"82275)-6"-хлор-

Ос в) 1112-диметил-15'-оксо-3",4"-дигідро- сі Н 2"Н-диспіро|1,4-діоксан-2, 7 -

В, (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза і но (16,18,24)гриєн-22",1"-нафталін|-3-

П-о карбальдегід-13",13'-діоксид, або або о (25,35,9'В,6'В,1175,12'8,22'5)-6"-хлор- о о 117,12'-диметил-15'-оксо-3",4"-дигідро- сі н 2"Н-диспіро|1,4-діоксан-2,7- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М м/о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза но (16,18,24)гриєн-22",1"-нафталін|-3- о карбальдегід-13',13'-діоксид (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- - гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-пропен-1- и ОН, ілокси)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро(нафталін-1,22"- ве (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ра І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза їх Й І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- бо діоксид 100496 або або 669,2 шу, ТО он (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- сі у гідрокси-11",12'-диметил-7"-((2-пропен-1- ілокси)метил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 9 420 | спіронафталін-1,22'- м мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло х й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'--диметил-7"-(1,3-тіазол-2-

С о7 іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- вх 1,22- щ дл (201окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М м/37о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о но діоксид 100497 або або 696,0 мо (1553868, А, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор-7- ' г я метокси-11",12'--диметил-7"-(1,3-тіазол-2- сі З іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- о 1,22- рої (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло і но (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза но І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7-

Ж ОН гідрокси-11",12"-диметил-7"-(1-пропін-1- сі -й іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- 1,22- 100498 СТО до / ообоксап зітіа/ 14Ідіазатетрацикло 637,4

Х у о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза "Мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ся он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- сі ви іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро(нафталін- 1,22- 100499 СОЯ дою обоксап зітіа/ 14Ідіазатетрацикло 637,3 у усу о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза "Мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид т (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ох | (4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-ілметил)-7- с тп О метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100500 ве о оіоксагі Зігіа/1 14)діазатетрацикло 696,2

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

В; і Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- (о) діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Те ОМе метокси-11",12'-диметил-7"-(1-пропін-1- сі ви іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроїнафталін- 1,22- 100501 СТО дою обоксап зітіа/ 14Ідіазатетрацикло 651,2

Х усу о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза "Мо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше

З, ОМе (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- сі "Ж д етиніл-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- 100502 о 520 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 637,3

М ке! (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза в усу І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид

З ОМе (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- с Я етиніл-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- 100503 о 5го (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 637,3

М Ге) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза щ у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид ще (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ГГ м- етиніл-11",12'-диметил-7-(2-(4- о р морфолініл)етокси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі і спіро|Інафталін-1,22"- 100504 ви (2Фокса| 1 3Ігіа1,14)діазатетрацикло 736,2

М /вго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х усу о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- зі о діоксид те (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

ГГ - етиніл-11",12'-диметил-7-(2-(4- ке р морфолініл)етокси)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100505 ее (г01окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 736,2

К /Вго (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

Х у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х о діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

См метокси-11",12'-диметил-7'-(4-((35)-3- де оме метил-4-морфолініл)-1-бутин-1-іл)-3,4- 100506 с в дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- 7642 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ди У /д2о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Мо діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о. 0. (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"- її он гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- і. 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- а (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м/о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А о но діоксид або 100507 о. бо (в'я, ВЕ ВИ В)-б-хлор-7- 007900 щ (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"-

З он гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

Ма я 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло дл І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза рої І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'-

В но діоксид (в)

Га е (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ох | метокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-оксазол- сі п з 2-ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100508 ве о Оіоксаіі Зітіа/1 14)діазатетрацикло 694,3

М Х ие (14.7.2.0-3,65.0--19,24--4Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (е) діоксид

Но М-(2-Хлоретил)-2- ей 0 (15,36, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі КА метокси-1 11 г-диметил-1 315- 100509 діоксидо-1 5'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 7542 о го спіроІнафталін-1,22- (М--Ма)

М Мм'о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло я гу І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ів) І8,16,18,24|тетраєні-7-іл)ацетамід мань (15,3'В,6'В,75,8'Є,115,128)-6-Хлор-7- а (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"-

М (ен гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі 4 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса|/ ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло|14.7

М 820 2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза|8,16,18,24) х су 5 00 |тетраєнр15'он-13,13-діоксид то або 100510 або (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- 750,0 270. ло (5-(диметоксиметил)-З-піридиніл)- 7"- т гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- м. Дон 2Н.15'Н-спіро|Інафталін-1,22/- с -я (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ц о Іо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Х Ту діоксид о

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше 20. л0-- (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"- і о-- метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро-

Ме 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- а (29|окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло (в) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М м 87 І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- є но діоксид 100511 "або або 7642 ло. о. (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- " (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"-

З о-- метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- з 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло дл (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

В но діоксид (Фо) (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- "г, "з метокси-11",12'--диметил-7-(5-метил- с Ал 1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100512 Сет гоіоксамізігіа!! 14Ідіазатетрацикло 709,2 ва (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

СУ о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (Св (1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-12'-(2- 8-5, он метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро- сі о-- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100513 А ви (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 161,0 х у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Мо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид 20. л0-- (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"- її о-- метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- в 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- а дл (29|окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло (в) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М м/Я7о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А о но діоксид 100514 або або улов ! 7642 ю.о-. (тв, АВ 512 Н)-6-хлор-7- ' (5-(диметоксиметил)-З3-піридиніл)-7"- 2 о метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- за 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- сі (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза рої І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- 2 но діоксид (в)

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Св ух (1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-12'-(2-

У метоксиетил)-11'"-метил-3,4-дигідро- сі о-- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100515 2 а (го1окса|1 ЗІгіа | 141діазатетрацикло Тв

Х су І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза хо І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид 8 (15,38, 8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - у, он гідрокси-11",12'-диметил-7"-(2-метил-1,3- сі М в тіазол-4-іл)-3,4-дигідро-2Н, 15" Н- спіроІнафталін-1,22- 100516 9 бо Цоб|оксай Зітіа/! 14Ідіазатетрацикло 695,8 й М о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза с о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид в (15,38, Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- -жК у, р метокси-11",12'-диметил-7-(2-метил-1,3- сі М в тіазол-4-іл)-3,4-дигідро-2Н, 15" Н- спіроІнафталін-1,22- 100517 9 бо Цоб|оксай Зітіа/1 14Ідіазатетрацикло 710,0 й М о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза х о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид "Я (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- -о З (3-(Заб)-гексагідропіразино

М (2.1-С11,4Чоксазин-8(1Н)-іл)-1-пропін-1- і ОМе іл)-7-метокси-11",12'-диметил-3,4- 100518 сі А дигідро-2Н,15'"Н-спіро(нафталін-1,22- 791,3 (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 9 йо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у о І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- сі о діоксид мтв (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- і: метокси-11",12'-диметил-7-(4-(4- ке, ОМе піримідиніл)-1-бутин-1-іл)-3,4-дигідро- то 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- 100519 7 в (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 743,2 ди іх /дго 14.7.2.0-3,65.0--19,24-4--іпентакоза

У у о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Мо діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- й метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил- но 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін-

Ге АЛ 1,22- 100520 че а (го1окса|1 ЗІгіа(1 141діазатетрацикло 685

К у 14.7.2.0-3,65.0--19,24-4--іпентакоза бо ІВ,16,18,24)тетраєн|-7-карбальдегід- 13,13'-діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'-диметил-7"-(5-(4- морфолінілметил)-З-піридиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза сл ІВ,16,18,24|тетраєні-1 5'-он-13,13-- діоксид|(15,З'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6- 2 хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7"-(5-(4- чу 97 морфолінілметил)-З-піридиніл)-3,4- сі 4 дигідро-2Н,15'Н-спіро|Інафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза ( су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100521 і і 789,2 о (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- ч: метокси-11",12'-диметил-7"-(5-(4- морфолінілметил)-З-піридиніл)-3,4- у) о-- дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22- а дя (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о го І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

Су 5 діоксид|(15,З'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-

А о но хлор-7-метокси-11",12'-диметил-7'-(5-(4- морфолінілметил)-З-піридиніл)-3,4- дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- метокси-11",12'--диметил-7"-(1,3-тіазол-2- с 97 іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза й м/о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о но діоксид 100522 або або 696,0 моо7 (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- "

С р метокси-11",12'--диметил-7"-(1,3-тіазол-2- сі З іл)-3,4-дигідро-2Н,15"Н-спіроІнафталін- рої (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза -о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- с шо 1Н-імідазол-2-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100523 97 о | 2О|оксам Зітіа!м 14)діазатетрацикло 693,0

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в н І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- о діоксид

І (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- пу Ген! гідрокси-11",12'-диметил-7"-((1-метил- с (Я Кох; 1Н-імідазол-2-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100524 97 1 о (20|оксам З)тіай! 14Ідіазатетрацикло 693,0

М м/о 001114.7.2.0-3,6--.0-19,24--пентакоза

В Н (8,16,18,24)гетраєн|-1 5-он-13',13-- о діоксид х (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

С-ї у метокси-11",12'-диметил-7"-(1,3-тіазол-2- сі М Кох; ілметил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100525 СОЯ де (2біоксай Зітіа! 14)діазатетрацикло 710,0 у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- и он гідрокси-11",12'-диметил-7-((З-метил-2- сі м ЩА піразиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100526 9.0 Ї о |(2біоксай Зітіа/14)діазатетрацикло 105,0

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза в усу І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- о діоксид в (15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'В)-6-Хлор-7- о | метокси-11",12'--диметил-7"-((4-метил-

Я о 1,3-оксазол-2-іл)уметил)-3,4-дигідро- сі і 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- 100527 А (го1окса|1 ЗІгіа|1 14|діазатетрацикло 708,2

М /Вго (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--ппентакоза у су о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- й діоксид (в; о й й Метил-м-((15,3'В,6'В, 75 В'Є,115,12'8)-

Мн б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил- ще 0 13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100528 с пи у спіро|нафталін-1 ше 778,3 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М--Ма)

В, (о) о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у в І8В,16,18,24)|тетраєні-7-іллуацетил)-О- є Н аланінат (в,

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше

Зх (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о Ї метокси-11",12'--диметил-7-(5-метил-

Я О 1,3-оксазол-2-іл)уметил)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- 100529 в (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло 708,2

М /В2о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

Х Н о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

Мо діоксид (15,38, 8,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (6-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

Е З он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- пр, спіроІнафталін-1,22/- с (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло (в) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза рої І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

М о но діоксид або 100530 н.2бо (15,38, В,7 ВВЕ, 5,12 В)-в-хлор-7- | 6750 шо (в-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11",127- сі Ше 4 диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М вхо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

Х су о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид о (15,38, Н,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

У метокси-11",12'-диметил-7"-((48)-4- шко | метил-5-оксо-4,5-дигідро-1,3-оксазол-2- та з іл)метил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М | Х о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза у Н І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- чо діоксид 100531 і і 7242 о (15,38, А,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

У метокси-11",12'-диметил-7'-(((45)-4- шко б метил-5-оксо-4,5-дигідро-1,3-оксазол-2- сі "ПЕ Да іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- о б2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М мо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-іпентакоза

КІ су І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- /ї он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((4-метил-2- с-м й піридиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100532 9. о ПдОіоксай Зігіа!! 14Ідіазатетрацикло 704,0

М мо 14.7.2.0-3,65.0--19,24-4--іпентакоза

З усу І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Гу. он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((4-метил-2- с-м Ж а піридиніл)метил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100533 9. 0Ї о |2біоксай Зітіай 14Ідіазатетрацикло 704,0

М м/о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза є усу І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- о діоксид (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5-феніл-3- і он піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

Маю, - І ; с дл спіро(нафталін-1,22- (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло о -о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза ру І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- о но діоксид або 100534 або (15,9'В,6'В,7 ВВЕ, 1512 В)-б-хлор-7- | 07522 гідрокси-11",12'-диметил-7"-(5-феніл-3- піридиніл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- - спіроІнафталін-1,22- м. Д ен (291окса| ЗІгіа(1,14|діазатетрацикло сі 4 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза о І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'-

М 8О діоксид о (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Е (6-фтор-З-піридиніл)-7-метокси-11",12/- ло о-- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- а спіро(нафталін-1,22- а Ал (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в) (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М м 822 8,16,18,24|тетраєн|-1 5-он-13,13-- - но діоксид 100535 "або або 676,0

Е (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- ' о (6-фтор-З-піридиніл)-7'-метокси-11",127- а диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіро|нафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло й мо (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

З о но І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (4-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

ОЇ он диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

С, т спіро|Інафталін-1,22"- а Е (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м-52о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

М о но діоксид 100536 або або 694,0

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- ' 4 Ї он (4-фтор-З-піридиніл)-7 -гідрокси-1112-

М диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- а Е спіронафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М м І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в о но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- (4-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид|(15,З'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6-

М хлор-7-(4-фтор-3-піридиніл)-7"-гідрокси-

ОД он 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- ва спіроІнафталін-1,22/- с Е І(2Ф|окса|! ЗІгіа!1,14)|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м'879 І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- я о но діоксид . і 100537 що (15,38, В, ЕМ 512 В) б-хлор-7- | 05950

ОЇ он (4-фтор-З-піридиніл)-7-гідрокси-11"12/-

С й- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі Е спіро|нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М м І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид|(15,З'К,6'К,75,8'Е,11'5,12'К)-6- хлор-7-(4-фтор-3-піридиніл)-7"-гідрокси- 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (4-фтор-З-піридиніл)-7-метокси-11",12/-

ЇЇ о диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

С, т спіро|Інафталін-1,22"- а Е (20|окса|1 ЗІгіа|1,14|діазатетрацикло (о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

М м- 829 8,16,18,24|тетраєн|-1 5-он-13,13--

М о но діоксид 100538 або або 708,0

М (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- "

В о- (4-фтор-З-піридиніл)-7-метокси-11",12/-

З диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- а Е спіронафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М м'879 0 |14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза

А о но ІВ,16,18,24|гтетраєн|-15'-он-13,13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- с (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7-

М 0-- метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі ше а 2Н15'Н-спіро|(нафталін-1,22'- (2Фокса|1ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло м йо бо 0014.7.2.0-3,8--0--19,24-Апентакоза у увЖ їв; ІВ,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13',13'-

То діоксид 100539 або або 727,2 с-0 (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М- 0-- (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі Ал, метокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- не о 5-о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

С 5 (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

ХХ до І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ях он гідрокси-11,12'-диметил-7-((5-метил- сооб-м 7 1,2-оксазол-З-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100540 СОЯ дво рооксам З)гіа! 14)діазатетрацикло 694,0

Х усу о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- вач он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((5-метил- сооб-м ви 1,2-оксазол-З-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- тооБа1 СОЯ дво Црооксам З)гіа 14)діазатетрацикло 694,0 у усу о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза з о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- г "з метокси-11",12'-диметил-7"-((З-метил-2- с-м Ко са спіро(нафталін-1,22- 100542 9. 0Ї о |2біоксай Зітіа/ 14Ідіазатетрацикло 718,0

М ко) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза в усу І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- (в) діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- с-К Щ он гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі / 4 2Н,15'Н-спіро|нафталін-1,22"- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М хо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100543 або або 713,2

М (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- а-0, он, (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі ! гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

Ге) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- ром (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид о но Метил-М-(((15,3'8,6 8,5 8'Е,115,12'8)- зх у б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил- с Ж 13",13'-діоксидо-1 5'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100544 спіроІнафталін-1,22- 738,2

В, (9) Мо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М-ОМе) у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза є Н І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетил)-2- ів) метилаланінат о Но 2-(15,3'8,68,75,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Ше | 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- ві та діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с спіро(нафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(3А)-2- чо оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід 7225 100545 і і М-ОМе)

У Ко 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- ві х 0 7-метокси-11",12'-диметил-13,13'- сі п Я діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ве спіро|нафталін-1,22'- 9 520 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М й Ме) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза к о І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-((35)-2- оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше о но М-((15,5'8,6 А, 5, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор- ові у 7-метокси-11",12'-диметил-13',13- сі ВА діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100546 спіроІнафталін-1,22- 7242

В, (о) іо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М-ОМе) у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

З н І8В,16,18,24|)тетраєні|-7-іл)ацетил)-2- о метилаланін (в) (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ее ((4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигідро-1,3- ох ц оксазол-2-іл)метил)-7-метокси-11",12'- сі нед диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100547 спіроІнафталін-1,22/- 738,2 дл (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло у кої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

У щі) І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид х (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

Ко) метокси-11",12'--диметил-7-(5-метил- сі пут, 1,2-оксазол-3-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100548 СЯ дою / (горксай Зіпіа/ 4Ідіазатетрацикло 708,0 і у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза хх о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид вн (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- о метокси-11",12'-диметил-7"-((5-оксо-4,5-

Я о дигідро-1,3-оксазол-2-іл)метил)-3,4- сі дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- 100549 ун (го1окса|1 ЗІгіа|1 14Ідіазатетрацикло 710,3

М ,/В2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'-

Мо діоксид 9 но Метил-М-(((15,3'8,6 8,5 8'Е,115,12'8)- шо і, б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил- сі пр 13",13'-діоксидо-1 5'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100550 спіроІнафталін-1,22- 710,3

Я, (9) іо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М-ОМе) у кої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза є Н І8В,16,18,24|)тетраєні-7"- о іл)луацетил)гліцинат

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (д-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- с-5 рн гідрокси-11",12-диметил-3,4-дигідро-

Ге / 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х су І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100551 або або 713,2 л ї (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с, сн, (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі / гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

Ге) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- рей (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло р но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид х (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ТУ (в) метокси-11",12'--диметил-7-(5-метил- сі и 1,2-оксазол-3-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100552 СЯ дою / (гбрксай Зіпіа/ 4Ідіазатетрацикло 708,0 і у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (155386 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-6-Хлор-7- в метокси-11",12'--диметил-7"-(1-метил-1 Н-

М-А Ме імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі / 4 спіроІнафталін-1,22- б (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М в-о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза х ва. о; І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид 100553 або або 693,2

У (15,58, В8,И 5 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- - Ме метокси-11",12'--диметил-7"-(1-метил-1 Н- сі імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- дл спіроІнафталін-1,22-

М «БО (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у ув о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза бо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид м (155,6, 8'Е,115,12'8)-6-хлор-7- (5-(Диметиламіно)метил)-З-піридиніл)- 4 Ї о-- 7-метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро-

ЗОЖ я 2Н,15'Н-спіро(Інафталін-1,22/- 100554 с Ал (го1окса|1 ЗІгіа |! 141діазатетрацикло ТАТ? о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А о но діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7-

М (1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-7"- - | ОН, гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-

Ге) / 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М о) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х су є) І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- ше; діоксид 100555 або або 693,2

М (15,58, В8,И 5 8'Е,115,128)-6-хлор-7- - ОН (1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі / гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

Ге) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

ЗСУ (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло і но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

Ка метокси-11",12'--диметил-7"-(1-метил-1 Н-

М-, Ме імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі / -4 спіро|нафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М й 8-го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ва: о ІВ,16,18,24)гетраєні-15-он-13',13'- о діоксид 100556 або або 693,2

У (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

А доме метокси-11",12'-диметил-7"-(1-метил-1 Н- сі імідазол-2-іл)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- о спіроІнафталін-1,22-

М м'ясо (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза --о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- -М гідрокси-7-(4-метокси-3-піридиніл)-

СО 11712-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- еВ, спіро(нафталін-1,22'- а 9, (29|окса|1 ЗІгіа/1,14|діазатетрацикло (в) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М м/о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

А о но діоксид або 100557 або (15,9'В,6'В,7В,В'Є, 115,12 В)-б-хлор-7- | 7062 т / гідрокси-7-(4-метокси-3-піридиніл)-

У що 1112'-диметил-3,4-дигідро-2Н.15'Н- сі о, спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рої І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза і но І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- -о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- с-5 (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7-

М--,,0-- метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- сі / -4 2Н,15'Н-спіро(нафталін-1,22"- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М лі во (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ув о І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- и, діоксид 100558 або або 7271 с--0 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

М-А 0-- (2-хлор-1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі ше метокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М о 8-о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у ва о! І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза тд І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

М (1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-7"- - Он гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- сі / 4 2Н,15'Н-спіро|(нафталін-1,22'- о (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М Йо) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Х су І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о; діоксид 100559 або або 693,2 т ї (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- ой (1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-7- сі ! гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-

Ге) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- реа (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

В но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза но І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

ГУ. "В метокси-11",12'-диметил-7"-((4-метил-2- с-м КЕ й пірпдинієметил) З дитідво ан ВН спіро(нафталін-1,22- 100560 9.0 о | (2біоксай Зітіа/14)діазатетрацикло 718,0

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24-А4пентакоза

Є усу І8В,16,18,24)тетраєні-15'-он-13,13'- о діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше он 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- ей | 7-метокси-11",12'-диметил-13'13'- ві т діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- с спіро(нафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза їх Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(3А)-2-

Ше оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід 7222 100561 або або (М-ОМе) 9 Ко | 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- ві х о 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- с р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- ве спіро|нафталін-1,22'-

М ч Во (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло ' у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ко о І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-((35)-2- оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід он 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Ше й | 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- ві т з діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіро(нафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М жу (14.7.2.0--3,8--.0--19,24--Іпентакоза

У Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(3А)-2-

Ше оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід 7222 100562 або або (М-ОМе) 9 Ко | 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-хлор- ві х о 7-метокси-11",12'-диметил-13',13'- сі ра діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- ве спіро|нафталін-1,22'- ух 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло м й ке; І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза х І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-((35)-2- о оксотетрагідро-3-фураніл)ацетамід

Уж о. 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- вс х (! 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- сі р діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

І спіро|нафталін-1,22-

КМ 820 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у т0001р14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза х І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(2А)-3,3,3- 100563 о і трифтор-2-гідроксипропіл)ацетамід і 750,2 - но 2-(15,3'8,6 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- (М-ОМе) ака | 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- гас т з діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІ(нафталін-1,22'- о (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І Н І8В,16,18,24)тетраєн|-7-іл)-М-(25)-3,3,3- чо трифтор-2-гідроксипропіл)ацетамід

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он (2-фтор-2-пропен-1-іл)-7-гідрокси- а 7 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100564 С Я део 2бркса Зітіам 14Ідіазатетрацикло 657,0 ; усу о 00 1р14.7.2.0-3,6--.0-19,24-Зпентакоза х о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- у, он (2-фтор-2-пропен-1-іл)-7-гідрокси- во в 11712'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15"Н- спіроІнафталін-1,22- 100565 СТО дсо | гоїоксай зітіам 14)діазатетрацикло 657,0 у у о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза зі о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид в (155586 8,7 5,8'Е,10'5,115)-6-Хлор-7-

Фі оно. (1,3-дитіан-2-іл)-7-гідрокси-10",11"- с не диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100566 9 о 2Оіоксай Зітіай М14Ідіазатетрацикло ло

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

КІ о й І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид 8 (155586 8,7 5,8'Е,10'5,115)-6-Хлор-7-

Фі; о- ., (1,3-дитіан-2-іл)-7-метокси-10',11"- «р лі диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- сі спіроІнафталін-1,22- 100567 9 о (2б|оксай Зігіа|1 14)діазатетрацикло 731,0

М ке) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

КІ о й І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид х (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- ке) (2-фтор-2-пропен-1-іл)-7-метокси- во КОИЯ 11512'-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100568 СОЯ Асо / Црб)оксау! Зігіа!! М4Ідіазатетрацикло 671,0 і М о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза хх о І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- діоксид в (1553'А,6 8,7 А,8'Е,10'5,115)-6-Хлор-7-

Те. (1,8-дитіан-2-іл)-7-метокси-10"11-- с ря диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроІнафталін-1,22- 100569 9 о Ц2б)окса1 ЗІтіа/! 14діазатетрацикло 731,0

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Ку й І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- о діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- но ((4-(гідроксиметил)-1,3-оксазол-2- шк 0 іл)уметил)-7-метокси-11",12'--диметил- пр З,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІ(нафталін- 100570 що 1,22-- 724,2 (о) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М Ж о (14.7.2.0--3,6--.0-19,24--пентакоза є Н І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- (о) діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- о метокси-12'-(2-метоксиетил)-11"-метил-

Ко 15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-спіроІнафталін- а о- |1,22- 100571 че 2 (го1окса|1 ЗІгіа(1 141діазатетрацикло 685

К Ту І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза бо ІВ,16,18,24)тетраєн|-7-карбальдегід- 13,13'-діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- т. он гідрокси-11",12'-диметил-7"-((4-метил- сі І с Же 1,3-оксазол-5-іл)метил)-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100572 9 о РОіоксан Зігіа!! 14Ідіазатетрацикло 694,8 й ке) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза є усу І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - он ((4,5-диметил-1 ,2-оксазол-З3-іл)метил)-7- сі ок --и гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100573 900 о Цгбіоксам Зіпіа! М4)діазатетрацикло 708,0 й ке) І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

КІ у І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- і діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - р ((4,5-диметил-1 ,2-оксазол-З3-іл)метил)-7- сі о-к и метокси-11",12'--диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100574 900 о Цгбіоксам Зігіа!! М4)діазатетрацикло 17220

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза м н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- і діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо п Помер Структура Назва не

Р ДУ зазначено інше (1553'А,6 8,7 А, 8'Е,11'5,12'8)-12-Бензил- (в) б-хлор-7-метокси-11'"-метил-15'-оксо- х оМе 3,4-дигідро-2Н-спіро|нафталін-1,22'- с ти 2Ф)окса| 1 ЗІгіа!1,14|діазатетрацикло (в) го (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М мо ІВ.16,18,24)тетраєн|-7-карбальдегід- є Н 19',13'-діоксид, о або до (15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-12'-бензил-

Її оме б-хлор-7-метокси-11'-метил-15'-оксо- с - ву 3,4-дигідро-2Н-спіронафталін-1,22-- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /В2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

А Мо ІВ,16,18,24|тетраєн|-7-карбальдегід-

Ше; 13",13'-діоксид, 100575 або або 717,5 2 Ме (1553868, А,8'Е,11"5,125)-12-бензил- сі Щи б-хлор-7-метокси-11'"-метил-15'-оксо- «ТРА 3,4-дигідро-2Н-спіроЇІнафталін-1,22- і 9 го (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

СИ о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза с о І8В,16,18,24|гетраєн|-7-карбальдегід- 13,13'-діоксид, або (в) або

Й, ме (15,3'В,6'Я,75,8'Е,1175,1275)-12'-бензил- сі су-вно 0) 6-хлор-7-метокси-11"-метил-15'-оксо- (о; 20 З,4-дигідро-2Н-спіроЇнафталін-1,22-

М мо (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло г Н (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза ів) І8В,16,18,24)тетраєні|-7-карбальдегід- 13,13'-діоксид

А; (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ем метокси-11",12-диметил-7'-(2-оксо-2- 0-0 | (ЗН-П1,2,3)|гриазолої|4,5-б|піридин-3-

ВИ (в) ілокси)етил)-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100576 сі й спіро|нафталін-1,22'- 789,2 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло ці ,Вго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

Ь у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

То діоксид ех ув 2-(15,3'8,68,75,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Мн 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- о | діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 100577 та з спіроІ(нафталін-1,22'- 719,3 сі (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М-ОМе) (о) 20 (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4пентакоза

М мо І8В,16,18,24)тетраєні|-7-іл)-М-(1,3- є Н оксазол-2-ілметил)ацетамід (в)

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ва он ((4,5-диметил-1 ,2-оксазол-З3-іл)метил)-7- сі о в гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100578 9 о Побіоксай Зігіа/! 14Ідіазатетрацикло 708,0

М мо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

К н І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (в (155386 8,7 5,8'Е,12'8)-6-Хлор-7-(1,3- 8-ї, о-- дитіан-2-іл)-12'-етил-7-метокси-3,4- сі -с4 дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22-

Ал (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло а " вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100579 або або 731,2 (з (155386 8,7 В, 8'Е,12"В)-6-хлор-7-(1,3- 8-5 0-- дитіан-2-іл)-12'-етил-7-метокси-3,4- сі 4 дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло реа І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З но І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- -о діоксид о (155586 8,7 5,8'Е,12'8)-6-Хлор-127- н-ї, о-. етил-7-метокси-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі 0-4 спіроІнафталін-1,22/- дл (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М ко І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у су ь (8,16,18,24|тетраєн|-7-карбальдегід- о 13",135'-діоксид 100580 або або 641,2 о (155386 8,7 В, 8'Е,12"В)-6-хлор-12"-етил- н о 7-метокси-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі спіроІнафталін-1,22/- о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло рощії І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

А о но (В,16,18,24|гтетраєн|-7-карбальдегід- 13,13'-діоксид

Ге) ул Метил-М-((15,3'В,6'В,75,8'Е,1175,12'В8)- г б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил- ще ц 13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- 100581 с І, спіроІнафталін-1,22- 754,2 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло (М-ОМе)

А, І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М мо І8В,16,18,24)|тетраєні-7-іллуацетил)-О-

У н алотреонінат (в

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше г) роди Метил-(28)-2-

ЗІН (155,6, 5, 8'Е,11'5,12'8)-6-хлор- о | 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- т з діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- сі спіроІнафталін-1,22/- (в) (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М Х дж (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24|)тетраєн|-7-іл)уацетил)аміно)- чо З-оксобутаноат 7522 100582 і і й о 9, метил-(25)-2- (М-ОМе) ряд: (((15,3'В,6'В,75,8'Е,115,12'В)-6-хлор-

МН 7-метокси-11"12"-диметил-13,13'- о б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- сі Ж спіроІнафталін-1,22- (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о б2го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ке) І8В,16,18,24|тетраєні|-7-іл)уацетил)аміно)-

Е й З-оксобутаноат (в о) о Метил-2-((15,9'8,6А, 5 8'Е,11"5,12'8)- шк б-хлор-7-метокси-11",12'-диметил- шкі ц 13",13'-діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н-

І, спіроІнафталін-1,22- 100583 сі (г201окса| Зігіа|/1 14Ідіазатетрацикло 766,3 (о) го І14.7.2.0--3,6--.0-19,24--Іпентакоза

М і Хо І8В,16,18,24|тетраєн|-7-іл)уметил)-5- є Н метил-1,3-оксазол-4-карбоксилат (в он (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ва ((4-(ідроксиметил)-5-метил-1,3-оксазол- шкі | 2-іл)уметил)-7-метокси-11",12'-диметил- ти я 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіро|нафталін- 100584 а 1,22- 738,2 (в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло у І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В Н І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- (є) діоксид о (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7-

А метокси-7-((4-(метоксиметил)-5-метил- о | 1,3-оксазол-2-іл)уметил)-11",12'-диметил-

Я о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- 100585 сі 1,22- 752,3 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /82о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х о діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

М (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- ко х ((4-(диметиламіно)метил)-5-метил-1,3- о | оксазол-2-іл)метил)-7-метокси-11",12'-

Я о диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 100586 сі спіроІнафталін-1,227- 765,3 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /Вго І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза

У су о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- х о діоксид е (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7--

А М-ї метокси-11",12'-диметил-7"-((5-метил-4- о (4-морфолінілметил)-1,3-оксазол-2-

Я щі іл)уметил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- 100587 сі спіроІнафталін-1,227- 807,3 о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

М /8в2о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- о діоксид (1553868, А, 8'Е,11"5,128)-12-Бензил- б-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11'- метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- он спіроІнафталін-1,22- ом (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло сі РИ І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

В, 9 іо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'-

М мо діоксид, є у або о (155,6, В'Е,115,128)-12-бензил- або б-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11"-

Ї, ме метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- с Ж-й спіро|нафталін-1,22:- о Ра рг2боксарі з)гіа|1 14)діазатетрацикло

М /о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

З у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид, 100588 або або 742,2 (Ма-Ма)

ОН Моме (1553868, А,8'Е,11'5,125)-12-бензил- сі ря б-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11'-

ТРА метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- 9 іо спіроІнафталін-1,22/- у ке (291окса|! ЗІгіа! 14|діазатетрацикло со о й І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза або І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- он дІОКСИД, ї, рме або сі хеРН (155,6, В'Е,115,1275)-12'-бензил- (в; б-хлор-7-(гідроксиметил)-7-метокси-11'- ру метил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- в Н спіроІнафталін-1,22- ів (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о 2-((15,3'8,6'В,75,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор- во о 7-метокси-11",12'--диметил-13,13'- сі діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- 638.3 100589 о спіроІнафталін-1,22- (М-ОМе)

М ,в2о (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

З су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24|тетраєні-7-іл)уацетамід б ща (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- 1 метокси-11",12'--диметил-7"-((2-(4- о морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- 7, Ж 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- 100590 сі Але (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло 756,2 о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М хо І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- і су О 000 діоксид о (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 8; метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(9ав)- б октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- сі чав іл)етил)-3,4-дигідро-2Н15'Н- 100591 о спіроІнафталін-1,227- 779,3 ди /во (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло у су о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

Мо І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид ак (15558, В,И5,115,128)-6-Хлор-7-

ФО; | метокси-11",12'-диметил-7"-(2-(Зав)- с о октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин-2- іл)етил)-3,4-дигідро-2Н15'Н- 100592 97 0 |спіроїнафталін-1,22-- 781,2

М жу (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло - н І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ів) І16,18,24Ігриєн|-15'-он-13",13'-діоксид (15558, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-127- (2-гідроксиетил)-7-метокси-711"- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- а тоб оно спіроінафталін-1,22"- ве (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло де Кч го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100593 або або 657,2 б (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-12"- сі -й он | (2-гідроксиетил)-7-метокси-711"- ае диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

М м спіроІнафталін-1,22/- є Н (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5

М--1)У, якщо

Номер Структура Назва Ї й прикладу зазначено інше

Ге!

ФІ. (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- 1 метокси-11",12'--диметил-7"-((2-(4- (о) морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- 0- 2Н115Н-спіроІнафталін-1,22- 100594 с й (го1окса|1 ЗІгіа|1 141діазатетрацикло 156,2 о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

М хо І8В,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13",13'- у су б діоксид (в (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-7"11"-диметил-12'-(2-(4- ! морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- що 3 спіроІнафталін-1,22/- в, 2 (29Іокса| 1 ЗІгіа!1 ,14|діазатетрацикло 9 іо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ре І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'-

Мо діоксид 100595 або або 726,3 (79 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- сі -й й метокси-7"11"-диметил-12'-(2-(4- о морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- рей спіро(нафталін-1,22'-

М в й (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид (15558, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-127- (2-гідроксиетил)-7-метокси-711"- диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- то спіро(нафталін-1,22/- а я (20|окса|1 Зігіа|1,14|діазатетрацикло да Ку го І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у у о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- то діоксид 100596 або або 657,2 5 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-12"- сі -и он | (2-гідроксиетил)-7-метокси-7,11"- о диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н-

М Хе спіроІнафталін-1,22/- є Н (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше о)

ФІ

1 (155586 8,7 5,8'Е,12'8)-6-Хлор-127- о етил-7"-метокси-7-((2-(4-

Ї, Ме морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- са 0-4 2Н.15Н-спіро(нафталін-1,22'- доле (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

М вхо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у Ту І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- бо діоксид 100597 або або 756,2

У (155386 8,7 В, 8'Е,12"В)-6-хлор-12"-етил-

См 7-метокси-7-((2-(4- і морфолініл)етокси)метил)-3,4-дигідро- (в) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- доме (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло сі І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- е З АЖ уко діоксид

Ь но о 2-(15,3'8,6 8,7 5,8Е,11"5,12'8)-6-Хлор- 7-метокси-711"-диметил-13,13'- діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2 Н- що я о спіроІнафталін-1,22- сі и (2Ф|окса|! З)гіа!1,14|діазатетрацикло

З о о І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ! у ІВ,16,18,24|гетраєн|-12'-

М о іл)етилметансульфонат 703.3 100598 або або (М-ОМе) 4 2-(15,3'8,6 8,7 В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор- сі -и 03 |7-метокси-7,11"-диметил-13",13- о б діоксидо-15'-оксо-3,4-дигідро-2Н- у спіро|нафталін-1,22-

ЗХ й (2Фокса| ЗІ гіа!1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-12"- іл)'етилметансульфонат (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- метокси-7"11"-диметил-12'-(2-(4- ! морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- що 3 спіроІнафталін-1,22/- в, 2 (29Іокса| 1 ЗІгіа!1 ,14|діазатетрацикло 9 іо І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза ' у ІВ,16,18,24|тетраєні|-15'-он-13,13- зх о діоксид 100599 або або 726,2 р. (79 (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- с -й и метокси-7"11"-диметил-12'-(2-(4- о морфолініл)етил)-3,4-дигідро-2Н.15'Н- у спіро(нафталін-1,22'- с, о й (2Фокса| ЗІ гіа/1,14)діазатетрацикло

І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24)тетраєн|-15-он-13,13'- діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо прикладу Структура Назва не зазначено інше (15,38, 8,7 5,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- - ОН гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро-

Ж 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22'- а А, (291окса(і зігіа(1,14,25) о триазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--

М. им ми 8ио 19,24--іпентакоза

Є о | дно І8В,16,18,24)гтетраєні|-15'-он-13,13'- 100600 або дюксид 614,0 он або сі дл, (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7- гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- її о що |2Н15Н-спіро|нафталін-1,22"- ту (2Фокса|1 ЗІгіа(1,14,25)

А о Ан триазатетрацикло/14.7.2.0-3,6--.0-- 19,24-А-пентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 15-он-13',13'-діоксид (15,3'8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- «он гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро- с 4 2Н.15'Н-спіро|нафталін-1,22'- о (2Фокса|1 ЗІгіа(1,14,25)

М. М /8гО триазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0-- ух ту о 19,24--пентакоза|8,16,18,24|гетраєні- бо 15'-он-13",13'-діоксид 100601 або або 614,0 т А (15,38, А,75,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Ге гідрокси-711",12"-триметил-3,4-дигідро-

А, 2Н,15Н-спіроІнафталін-1,22- у (2Фокса|1 ЗІгіа(1,14,25) і | А но триазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0»

П-о 19,24-А-пентакоза|8,16,18,24|гетраєні- 15-он-13',13'-діоксид й (15,3'8,6'В,7ВА,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Но 1112'-диметил-15'-оксо-7"-пропокси-3,4- сі драже дигідро-2Н-спіро|Інафталін-1,22'- 100602 (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло 669,3 іх 820 (14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-іпентакоза

М мо 00 |8,16,18,24)тетраєн|-7-карбальдегід- «М о й 13",13'-діоксид

Ж (15,3'В8,6'В,7В,8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-

Н 1112'-диметил-7-(2-метилпропокси)- с о о турок дигідро-2Н спіроїнафталін- 100603 А (го1окса|1 ЗІгіа(1 141діазатетрацикло 683,3 у и (14.7.2.0-3,6-5.0-19,24-|пентакоза

Х Й ІВ.16,18,24)тетраєн|-7-карбальдегід- о 19',15'-діоксид

Дані М5 (М--1)У, якщо

Номер Структура Назва не прикладу зазначено інше (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-Хлор-7- он (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"- що свз (2,2,2-трифторетокси)-3,4-дигідро- сі 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22- о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

М 82 І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--пентакоза у су в І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- бо діоксид 100604 або або 7112

ОН дес (15,3'В,6'В,75,8'Е,11"5,12'В)-6-хлор-7- 7. З Н ' ' ' "Же (гідроксиметил)-11",12'-диметил-7"- с (2,2,2-трифторетокси)-3,4-дигідро- (2) 2Н.15Н-спіроЇІнафталін-1,22-

М м/о (2Фокса| ЗІгіа/1,14)діазатетрацикло

З но І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза о І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- діоксид (15,58, В, 5 8'Е,115,12'8)-6-Хлор-7- етил-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил- -х/утон 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін- а 1,22--

Ге , в, (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло

М 8хО І14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза у ту о І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- оо діоксид 100605 або або 641,2 «ОН (1553868, А, 8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-

Геї 4 етил-7-(гідроксиметил)-11",12'-диметил- о 3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-

М хо 1,22- х су в) (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрацикло о (14.7.2.0--3,6--.0--19,24--Іпентакоза

І8В,16,18,24|)тетраєн|-15'-он-13,19'- діоксид

ЗАГАЛЬНИЙ СИНТЕЗ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК

М-Метил-2-морфоліноетанамін та Вос, пото Ме, ее

НОМ -- :х-- -щ- М » - ( 72 М ? М Стадія | НОМ Стадія 2 НОМ

Стадія 1: трет-бутил-(2-морфоліноетил)карбамат

У флакон місткістю 2драхми завантажували ди-трет-бутилдикарбонат (0,459 мл, 2,000 ммоль), якір магнітної мішалки та хлорид індіюці!) (4,42 мг, 0,020 ммоль). Потім до перемішуваного розчину додавали 4-(2-аміноетил)уморфолін (0,262 мл, 2 ммоль). Через 1 хв. розчин розбавляли за допомогою ЕТОАс (2 мл). Додавали воду (З мл) та шари розділяли.

Органічний шар промивали водою (2 х5 мл), висушували над Мо95О», фільтрували та концентрували з одержанням трет-бутил(2-морфоліноетилукарбамату у вигляді прозорого масла. Матеріал переносили на наступну стадію без додаткового очищення.

Стадія 2: М-метил-2-морфоліноетанамін

Тригорлу колбу місткістю 125 мл із якорем мішалки нагрівали за допомогою струменевого повітряного сушильного апарату під вакуумом. За надлишкового тиску азоту під'єднували зворотним конденсатором до середнього горла. У колбу завантажували тетрагідрофуран (25,00 мл) і алюмогідрид літію (2 М розчин у ТНЕ, 0,84 мл, 20 ммоль), додавали трет-бутил-(2- морфоліноетил)карбамат (0,46 г, 2 ммоль) у вигляді розчину в ТНЕ (8 мл) й одержану гомогенну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С на льодяній бані та гасили за допомогою декагідрату сульфату натрію.

Одержану суміш фільтрували через целіт, ополіскуючи за допомогою ТНЕ. Концентрування фільтрату забезпечувало одержання М-метил-2-морфоліноетанаміну, який застосовували без додаткового очищення. (35)-1-Циклобутил-З-метилгекс-5-ен-2-сульфонамід

КЯ Й Її г

РМВ..уиЗх, | 7 у --

Ц іч -і ою ву, - 8 Стадія І -обте о Стадія 2 ох овмво Стадія З Ох Стадії 4 Ов

Й о" Рмв-М 9 нд о

РМВ РМ

Стадія 1: (В)-пент-4-ен-2-іл-4-метилбензолсульфонат

До розчину броміду вінілмагнію (226 г, 1722 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали Си! (29,5 г, 155 ммоль, 0,09 екв.) в ТНЕ (200 мл) за -40"С. Реакційну суміш перемішували протягом З0 хв. з наступним додаванням краплинами охолодженого розчину (НА)-2-метилоксирану (100 г, 1722 ммоль) в ТНЕ (500 мл) за тієї самої температури. Одержану реакційну суміш перемішували за -407С протягом 1 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою

ТС) додавали триєетиламін (261 г, 2583 ммоль) за -40"С. Через 30 хв. до реакційної суміші повільно додавали за тієї самої температури охолоджений розчин п-толуолсульфонілхлориду (427г, 2238 ммоль) в ТНЕ (1000 мл) і перемішували протягом 16 год. за температури навколишнього середовища. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІСсС) реакційну суміш гасили 1,5 н. розчином НСІ до значення рН 3,0. Одержану реакційну суміш фільтрували через подушку із целіту, шари розділяли і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2 х 2000 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (800 мл), сольовим розчином (500 мл), висушували над Маг250» і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 195 до 295 етилацетату в петролейному етері з одержанням (К)-пент-4-ен-2- іл-4-метилбензолсульфонату (207 г, вихід 5095) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (300 МГц,

Хлороформ-а) б 7,83-7,75 (т, 2Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 5,69-5,52 (т, 1Н), 5,09-5,04 (т, 1Н), 5,01 (,9У-1,3 Гц, 1Н), 4,65 (п, 9У-6,3 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,37-2,22 (т, 2Н), 1,26 (а, 9-6,3 Гц, ЗН).

Стадія 2: (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамід

До перемішуваного розчину М,М-біс(4-метоксибензил)метансульфонаміду (207 г, 617 ммоль) в ТНЕ (2000 мл) додавали п-Виї і (321 мл, 802 ммоль, 2,5 М у гексані) за -787"С. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за тієї самої температури з наступним додаванням краплинами (К)-пент-4-ен-2-іл-4-метилбензолсульфонату (206 г, 858 ммоль) в ТНЕ (400 мл) за -78"С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до температури навколишнього середовища та перемішували її протягом 16 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію, шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 2000 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (1000 мл), сольовим розчином (600 мл), висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 2905 до 495 етилацетату в петролейному етері з одержанням // (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1- сульфонаміду (105 г, вихід 4295) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с) б 7,25-7,20 (т, 4Н), 6,92-6,85 (т, 4Н), 5,70 (аа, 9-17,2, 10,2, 7,1 Гу, 1Н), 5,12-4,98 (т, 2Н), 4,32- 4,19 (т, 4Н), 3,83 (5, 6Н), 2,90-2,80 (т, 1Н), 2,66-2,55 (т, 1Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 2,17-2,02 (т, 2Н), 1,11 (а, 9-6,7, ЗН).

Стадія 3: (35)-1-циклобутил-М,М-біс(4-метоксибензил)-3З-метилгексо-5-ен-2-сульфонамід

До перемішуваного розчину (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонаміду (40 г, 99 ммоль) в ТНЕ (400 мл) додавали н-бутиллітій (86,73 мл, 139 ммоль, 1,6 М у гексані) за -7187С0. Забезпечували перемішування реакційної суміші протягом 20 хв. за тієї самої температури. За тієї самої температури додавали краплинами бромметилциклобутан (59,1 г, 396 ммоль) і перемішували протягом 30 хв. Забезпечували нагрівання одержаної реакційної суміші до температури навколишнього середовища та її перемішували протягом 16 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТС) реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію, шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 400 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 295 до 495 етилацетату в петролейному етері як елюенту з одержанням (35)- 1-циклобутил-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду (33 г, вихід 7195) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-са) б 7,30-7,16 (т, 4Н), 6,92-6,80 (т,

АН), 5,13-4,95 (т, 2Н), 4,40-4,20 (т, 4Н), 3,81 (5, 6Н), 2,87-2,63 (т, 2Н), 2,16-1,72 (т, 6Н), 1,65- 1,24 (т, 6Н), 1,15-0,81 (т, ЗН).

Стадія 4: (35)-1-циклобутил-З-метилгексо-5-ен-2-сульфонамід

До перемішуваного розчину (35)-1-циклобутил-М,М-біс(4-метоксибензил)-3З-метилгекс-5-ен- 2-сульфонаміду (33 г, 70,0 ммоль), анізолу (33 мл) і ТРА (33 мл) за 0"С. Одержану реакційну суміш нагрівали до 40"С протягом 16б год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) леткі речовини видаляли під вакуумом, а неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 1590 до 2095 етилацетату в петролейному етері як елюенту з одержанням (35)-1-циклобутил-3- метилгекс-5-ен-2-сульфонаміду, який додатково очищали за допомогою НРІ С Іколонка Зипіге

С18 (250 мм х 19 мм) 5 мкм, 0,195 мурашиної кислоти у воді й ацетонітрилі, 90 мг/об'єм введеної проби, ЕІ 5О-детектор, тривалість аналізу 35 хв.| з одержанням (35)-1-циклобутил-З-метилгекс-

Б-ен-2-сульфонаміду (10,3 г, вихід 6495) у вигляді безбарвної рідини. М5 (ЕІ, негативний іон) маса/заряд 230 (М-Н)У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 6,78 (й, 9-91 Гц, 2Н), 5,73 (да, 9У-12,4, 10,1, 6,5 Гц, 1Н), 5,05 (й, 9У-17,7, 4,5 Гц, 2Н), 2,70-2,54 (т, 2Н), 2,30 (р, 9-71 Гц, 1Н), 2,00 (ад, у-26,6, 7,3 Гц, 4Н), 1,90-1,72 (т, ЗН), 1,58 (ай, 9-26,6, 17,4, 8,5 Гц, ЗН), 0,94 (ада, 9-141, 71, 271 Гцу,ЗН). 1-(Бут-2-ин-1-іл/упіперазин-2-он лтео в лтх р-- т о-- нео ОМ-ї М - у М-К ди о Стадія | Й а о Сталія 2 й р ди о

А / М

Зо Стадія 1: трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-іл)-3-оксопіперазин-1-карбоксилат

До охолодженої (0"С) зависі 6095 гідриду натрію в мінеральному маслі (0,600 г, 15,00 ммоль) в ТНЕ (40 мл) додавали розчин 1-Вос-3-оксопіперазину (2,0 г, 9,99 ммоль; Сотрі-Віоск5, Сан-

Дієго, Каліфорнія) в М,М-диметилформаміді (10 мл). Після завершення додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 0"С й обробляли 1-бром-2-бутином (1,2 мл, 13,71 ммоль). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т. протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, розділяли між ЕОАс/сольовим розчином і водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари висушували над Ма2504, фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-іл)-3- оксопіперазин-1-карбоксилату у вигляді світло-коричневої рідини.

Стадія 2: 1-(бут-2-ин-1-іл)піперазин-2-он

До розчину трет-бутил-4-(бут-2-ин-1-іл)-3-оксопіперазин-1-карбоксилату (2,52 г, 9,99 ммоль) в ОСМ (40 мл) кімнатної температури додавали трифтороцтову кислоту (10 мл, 135 ммоль) за допомогою шприца. Через 1 год. розчинник видаляли іп масо і залишок розчиняли в ОСМ.

Розчин завантажували в картридж з 5і-пропілсульфоновою кислотою (5іїїсусіє) з елююванням за допомогою ОСМ, Меон, потім 2 М МНз в МеонН з одержанням 1-(бут-2-ин-1-іл)піперазин-2- ону (1,269 г, вихід 8395) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 4,20 (4, у-2,А1 Гц, 2 Н), 3,52 (5,2 Н), 3,42 (І, 2-5,48 Гц, 2 Н), 3,12 (І, 9-5,58 Гц, 2 Н), 1,81 (ї, У-2,45 Гц, З

Н).

Проміжні сполуки, представлені в наступній таблиці 3, одержували аналогічно способу, описаному вище для 1-(бут-2-ин-1-іл)/піперазин-2-ону.

Таблиця З . - Дані

Вихідний Продукт Назва М5

Й (Му -0 м-о ГОюн 1-(2-(2-

Ве тує у Метоксиетокси)етил)піперазин- 203,3 2-он (в); (е); вла: зиМН 1-(2- / -НВг ки А (Диметиламіно)етил)піперазин- 1721 (Майх Зсіепійіс) | 2-он 1--2-Морфоліноетил)піперазин-2-он ,/- о Ї о шк з - о пк я ра мой енннннннє и ай о р Стадія 1 то М 7 Стадія 2 р о 0. з

Стадія 1: трет-бутил-4-(2-морфоліноетил)-3-оксопіперазин-1-карбоксилат

До суспензії 1-рос-3-оксопіперазину (2,0 г, 9,99 ммоль; Сотрбі-Віоск5, Сан-Дієго, Каліфорнія), броміду тетрабутиламонію (0,620 г, 1,923 ммоль) та гідроксиду калію (1,42 г, 25,3 ммоль) в ТНЕ (25 мл) кімнатної температури додавали гідробромід 4-(2-брометилуморфоліну (2,78 г, 10,11 ммоль; СотбБі-ВіІоскК5, Сан-Дієго, Каліфорнія) у вигляді твердої речовини. Після перемішування за кімнатної температури протягом ночі суміш фільтрували та фільтрат випарювали на силікагель і очищали за допомогою флеш-хроматографії (Ізсо, (80 грамів)) з елююванням за допомогою 2 М МНз в Меон:СНесіг (0:1-1:9) з одержанням трет-бутил-4-(2- морфоліноетил)-3-оксопіперазин-і-карбоксилату (1,923г, вихід 6195) у вигляді твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 314,3 (М--1) 5.

Стадія 2: 1-(2-морфоліноетил)піперазин-2-он

До розчину / трет-бутил-4-(2-морфоліноетил)-3З-оксопіперазин-і-карбоксилату (1,84 г, 5,87 ммоль) в ОСМ (15 мл) кімнатної температури додавали трифтороцтову кислоту (5 мл).

Через Згод. розчинник видаляли за зниженого тиску, залишок розчиняли в ОСМ і завантажували на пробку з 5бі-пропілсульфонової кислоти (5іїйсусіє) та промивали пробку наступним чином: від МЕОН/ОСМ 171 до 2 М МНз в МЕОНОСМ. Фракції, які містили необхідний продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням 1-(2-морфоліноетил)піперазин-2-ону (1,52 г) у вигляді жовтого масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 214,1 (М.-1) 5. (25,35)-3-Метил-1-фенілгексо-о-ен-2-сульфонамід і (2К,35)-3-метил-1-фенілгекс-5-ен-2- сульфонамід . оте г МВ ож шрам ї й ав ІІ 5 РМВ о, - Стадія І Стадія 2 т В Стадія З що; т мк я, х 1 ЩІ че Є - РМВ і РМВ У .

НИ Ех М ох соьо ж Мо тр "РМВ м Я СРМВ Стадія СИТО 5 еще) бо І вро по

Стадія 1: (В)-пент-4-ен-2-іл-4-метилбензолсульфонат

До розчину броміду вінілмагнію (226 г, 1722 ммоль, 1,0 М в ТНЕ) додавали Си! (29,5 г, 155 ммоль) в ТНЕ (200 мл) за -407С. Реакційну суміш перемішували протягом З0 хв. з наступним додаванням краплинами охолодженого розчину (НА)-2-метилоксирану (100 г, 1722 ммоль) в ТНЕ (500 мл) за тієї самої температури. Одержану реакційну суміш перемішували за -40 "С протягом 1 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою

ТС) додавали триєетиламін (261 г, 2583 ммоль) за -40"С. Через 30 хв. до реакційної суміші повільно додавали за тієї самої температури охолоджений розчин п-толуолсульфонілхлориду (427г, 2238 ммоль) в ТНЕ (1000 мл) і перемішували протягом 16 год. за температури навколишнього середовища. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІсС) реакційну суміш гасили 1,5 н. розчином НСІ до значення рН 3,0. Одержану реакційну суміш фільтрували через подушку із целіту, шари розділяли і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (2 х 2000 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (800 мл), сольовим розчином (500 мл), висушували над Маг250О» і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 195 до 295 етилацетату в петролейному етері з одержанням (К)-пент-4-ен-2- іл-4-метилбензолсульфонату (207 г, вихід 5095) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (300 МГц,

Хлороформ-а) б 7,83-7,75 (т, 2Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 5,69-5,52 (т, 1Н), 5,09-5,04 (т, 1Н), 5,01 (,9У-1,3 Гц, 1Н), 4,65 (п, 9-6,3 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,37-2,22 (т, 2Н), 1,26 (а, 9-6,3 Гц, ЗН).

Стадія 2: (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамід

До перемішуваного розчину М,М-біс(4-метоксибензил)метансульфонаміду (207 г, 617 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (2000 мл) додавали п-Виї і (321 мл, 802 ммоль, 2,5 М у гексані) за -78 "С.

Одержану реакційну суміш перемішували протягом 1 год. за тієї самої температури з наступним додаванням краплинами (К)-пент-4-ен-2-іл-4-метилбензолсульфонату (206 г, 858 ммоль) в ТНЕ (400 мл) за -78 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до температури навколишнього середовища та перемішували її протягом 16 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію, шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 2000 мл). Об'єднані органічні шари промивали

Зо водою (1000 мл), сольовим розчином (600 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 2905 до 495 етилацетату в петролейному етері з одержанням // (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1- сульфонаміду (105 г, вихід 42,295) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,25-7,20 (т, 4Н), 6,92-6,85 (т, 4Н), 5,70 (аа 9У-17,2,10,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,12-4,98 (т, 2Н), 432-419 (т, 4Н), 3,83 (5, 6Н), 2,90-2,80 (т, 1Н), 2,66-2,55 (т, 1Н), 2,27-2,17 (т, 1Н), 2,17-2,02 (т, 2Н), 1,11 (а, 90-6,7, ЗН).

Стадія 3: (25,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенілгексо-5-ен-2-сульфонамід ( (28,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенілгексо-5-ен-2-сульфонамід

До перемішуваного розчину (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонаміду (65 г, 161 ммоль) в ТНЕ (650 мл) додавали н-бутиллітій (140,9 мл, 226 ммоль, 1,6 М у гексані) за -18"С. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. за тієї самої температури. За тієї самої температури додавали краплинами бромметилбензол (110г, 644 ммоль) і перемішували протягом 30 хв. за -78"С. Одержану реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 1 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію, шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х500 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (300 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували над Маг25О»4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 2905 до 495 етилацетату в петролейному етері як елюенту з одержанням (25,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1- фенілгекс-5-ен-2-сульфонаміду й (2Е,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенілгекс-5-ен-2- сульфонаміду (60,5 г, вихід 7695) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,28-7,14 (т, 7Н), 7,02-6,92 (т, 2Н), 6,90-6,84 (т, 4Н), 5,60-5,52 (т, 1Н), 5,04-4,82 (т, 2Н), 4,54-4,32 (т, 2Н), 4,10-3,96 (т, 2Н), 3,84-3,80 (т, 6Н), 3,28-3,12 (т, 2Н), 2,98-2,88 (т, 1Н), 2,42-2,08 (т, 1Н), 2,00-1,76 (т, 2Н), 1,18-1,04 (т, ЗН).

Стадія 4: (25,35)-3-метил-1-фенілгеко-5-ен-2-сульфонамід і (2К,35)-3-метил-1-фенілгеко-5- ен-2-сульфонамід

До перемішуваного розчину (25,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенілгекс-5-ен-2- бо сульфонаміду та (2К,35)-М,М-біс(4-метоксибензил)-3-метил-1-фенілгексо-5-ен-2-сульфонаміду

(60г, 122 ммоль) в анізолі (99г, 915 ммоль) додавали ТЕА (148г, 1298 ммоль) за 0"с.

Одержану реакційну суміш нагрівали до 40"С протягом 16 год. Після завершення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) леткі речовини видаляли за зниженого тиску, а неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (силікагель, 230-400 меш) із застосуванням від 1595 до 2095 етилацетату в петролейному етері як елюенту з одержанням (25,35)-3-метил-1-фенілгекс-5-ен-2-сульфонаміду та (2К,35)-3-метил-1-фенілгексо-5-ен-2- сульфонаміду (21,5 г, вихід 70905) у вигляді рідини. М5 (Е5І, негативний іон) маса/заряд 254,2 (М-1)У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 7,37-7,15 (т, 5Н), 6,94-6,86 (т, 2Н), 5,62-5,54 (т, 1Н), 4,96-4,70 (т, 2Н), 3,32-3,20 (т, 2Н), 2,92-2,80 (т, 1Н), 2,49-2,28 (т, 1Н), 2,10-1,78 (т, 2Н), 1,08-0,90 (т, ЗН). (25,35)-2,3-Диметилпент-4-ен-1-сульфонамід

З ЕЕ о Е : :

Мая іонна сані мав понині щ й геповванння й щі евннннннях «і но й їн Стадія! НОТ ОМу Стадія 2 НОТ І тва Стадія3 07 (й ТУ во Стадія 4 : - н-0 , Є в що сю А нн зе І о зи Я і я Стадія 5 2 ме Стадія 6 5 З Стадія 7 Тов о

М о Мой ш- З

Стадія 8 Хол

Стадія 1: мезо-2,3-диметилбутан-1,4-діол

Розчин мезо-2,3-диметилбурштинової кислоти (50,00г, 342 ммоль) в ТНЕ (700 мл) охолоджували до 0"С. Потім за допомогою канюлі в крапельну лійку вносили алюмогідрид літію (2,0 М розчин у тетрагідрофурані, 428,0 мл, 855,0 ммоль) і потім протягом 15 хв. додавали його краплинами в перемішувану охолоджувану суміш. Після завершення додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури й перемішували її протягом 12 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш гасили за допомогою додавання краплинами Меон (350 мл) за 0"С і потім повільно додавали 2095 водний розчин КОН (150 мл). Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 20 хв., додавали ЕОАс (1000 мл) й органічну фазу висушували над М95О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням мезо-2,3- диметилбутан-1,4-діолу (40,0 г, вихід 10095), який застосовували як такий на наступній стадії.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 119,2 (Ма-Н)».

Стадія 2: гас-(-28,35)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,3-диметилбутан-1-ол

До суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 20,31 г, 508,0 ммоль) в

ТНЕ (1200 мл) за 0"С в атмосфері М2 додавали краплинами розчин мезо-2,3-диметилбутан-1,4-

Зо діолу (40,0 г, 338,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл) протягом 20 хв. Після додавання реакційну суміш нагрівали за 557"С протягом 45 хв. та охолоджували до 0"С. Реакційну суміш обробляли розчином трет-бутилдиметилсилілхлориду (51,0 г, 338,0 ммоль) в ТНЕ (200 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ (500 мл) і розбавляли за допомогою ЕАс (500 мл).

Відділений водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 500 мл) й об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Маоу5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням гас-(28,35)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)- 2,3-диметилбутан-1-олу (70,0г, 301,0 ммоль, вихід 8995), який застосовували як такий на наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 233,0 (Ма-Н)».

Стадія 3: гас-(28,35)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,3-диметилбутаналь

До розчину гас-(28,35)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,3-диметилбутан-1-олу (70,0 г, 301,0 ммоль) та (діацетоксийод)бензолу (107,0 г, 301,0 ммоль) в ОСМ (250 мл) додавали однією порцією 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (2,35 г, 15,06 ммоль) за кімнатної температури.

Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш виливали в ОСМ (500 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (250 мл) та сольовим розчином (250 мл). Органічний шар висушували над Мд5О5х і концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням силікагелю 60-120 меш, з елююванням за допомогою ЕОАс у гексані від 095 до

1095, з одержанням гас-(28,35)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,3-диметилбутаналю (45,0 г, 195,0 ммоль, вихід 64,795). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 3,51 (аа, 9У-10,1, 5,2 Гц, 1Н), 3,0 (да, 9-10,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,35-2,22 (т, 2Н), 0,94 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 0,90 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,83 (5, 9Н), 0,03 (5, ЗН) 0,01 (5, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 231,2 (МАН).

Стадія 4: гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ол

Розчин броміду метилтрифенілфосфонію (185,0 г, 521,0 ммоль) в ТНЕ (1500 мл) обробляли н-бутиллітієм (2,5 М розчин у гексані, 174,0 мл, 18,8 ммоль) за 0"С. Через 10 хв. забезпечували перемішування одержаної жовтої суміші за кімнатної температури протягом 20 хв. До реакційної суміші додавали розчин гас-(28,35)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,3-диметилбутаналю (40,0 г, 174,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за -78"С. Через 10 хв. забезпечували перемішування реакційної суміш за 0"С протягом 2 год., а потім гасили насиченим водним розчином МНС (500 мл) і водою (200 мл). Додавали діетиловий етер (500 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували етером (3 х500 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над Мозох і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу. Неочищену сполуку розчиняли в ОСМ (300 мл) і обробляли 1,0 н. НСІ у діетиловому етері (250 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням силікагелю (60-120 меш) з елююванням за допомогою ЕОАс у гексані від 0905 до 3095 з одержанням гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-олу (8,0 г, 70,1 ммоль, вихід 40,295). "Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 5,82-5,61 (т, 1Н), 5,04-4,87 (т, 2Н), 4,37 (І, 9-5,2 Гц, 1Н), 3,39-3,25 (т, 1Н), 3,19 (ада, 9У-10,5, 6,7, 5,2 Гц, 1Н), 2,33-2,16 (т, 1Н), 1,56-1,36 (т, 1Н), 0,95 (а, 9-6,9 Гу,

ЗН), 0,76 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 115,1 (Ма-Н)».

Стадія 5: гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-іл-метансульфонат

У розчин гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-і-олу (5,0г, 43,8 ммоль) і триетиламіну (13,43 мл, 96,0 ммоль) в ОСМ (200 мл) додавали метансульфонілхлорид (5,12 мл, 65,7 ммоль, 1,5 екв.) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 год. Потім реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ (100 мл) й екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 200 мл) і об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над Мазбох, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-

Зо ен-1-іл метансульфонату, який застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕЗІ, позитивний іон) маса/заряд 193,2 (МАН).

Стадія 6: гас-2-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-іл)тіо)дпіримідин

Розчин 2-меркаптопіримідину (27,5 г, 245,0 ммоль) та карбонату калію (36,3 г, 263,0 ммоль) в ОМЕ (1000 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Додавали розчин гас- (25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-ілметансульфонату (337 г, 175,0 ммоль) в ТНЕ (1000 мл) за кімнатної температури. Одержану суміш нагрівали до 50"С протягом 4 год. і перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Неочищену суміш гасили холодною водою (500 мл) й екстрагували за допомогою ЕОАс (З х 500 мл). Об'єднаний органічний шар концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (ЕІОАс/гексани, від 095 до 1595, силікагель) з одержанням гас-2-((25,35)-2,3-диметилпент-4-ен- 1-ілутіо)піримідину (19,0 г, 91,0 ммоль, вихід 5295). "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) б 8,50 (а, 9-4,7 Гц, 2Н), 6,94 (ї, 9-48 Гц, 1Н), 5,76 (ааа, 9У-16,8, 10,6, 8,2 Гц, 1Н), 5,19-4,97 (т, 2Н), 3,25 (ад, 9У-13,2, 5,9 Гц, 1Н), 2,99 (аа, 9У-13,1, 7,9 Гу, 1Н), 2,50-2,32 (т, 1Н), 1,93-1,74 (т, 1Н), 1,07 (й, 3-6,8 Гц, ЗН), 1,00 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 209,0 (МА-Н)».

Стадія 7: гас-2-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-іл)усульфоніл)піримідин

До розчину гас-2-((25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-іл)тіо)упіримідину (25,0 г, 120,0 ммоль) в ацетонітрилі (500 мл) й воді (50 мл) додавали дегідрат вольфрамату натрію (7,92 г, 24,0 ммоль) з наступним додаванням пероксиду водню (61,3 мл, 600,0 ммоль) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Реакційну суміш гасили насиченим розчином тіосульфату натрію (750 мл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (З х 1000 мл) й об'єднаний органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням гас-2-((25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1- іл)усульфоніл)піримідину (25,0 г, 104,0 ммоль, вихід 8695). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,98 (9, 9-48 Гц, 2Н), 7,59 (Її, 9-4,9 Гу, 1Н), 5,78-5,59 (т, 1Н), 5,14-5,01 (т, 2Н), 3,58 (ай, 9У-14,3, 4,0 ГЦ, 1Н), 3,32 (да, 9-14,3, 8,5 Гц, 1), 248-228 (т, 2Н), 1,10 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,03 (а, уУ-6,8 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 241,2 (МАН) ».

Стадія 8: гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-сульфонамід

До розчину гас-2-((25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-іл)усульфоніл)піримідину (25,0 г, 104,0 ммоль) в метанолі (500 мл) додавали метоксид натрію (22,48 г, 104,0 ммоль). Реакційну бо суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Неочищену суміш розбавляли водою (500 мл) та промивали етилацетатом (З х 250 мл). До водного шару додавали ацетат натрію (10,24 г, 125 ммоль) і гідроксиламін-о- сульфонову кислоту (14,12г, 125 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Реакційну суміш екстрагували за допомогою МТВЕ (З х 500 мл) й об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином карбонату натрію (2 х 300 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням гас-(25,35)-2,3-диметилпент-4-ен-1-сульфонаміду (14,0 г, 79,0 ммоль, вихід 76965).

ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с4) б 5,71 (ада, 9У-17,8, 10,5, 7,2 Гц, 1Н), 5,19-4,92 (т, АН), 3,19 (а9, 9-14,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,89 (ад, 9У-14,6, 8,3 Гц, 1Н), 2,36 (а, У-6,2 Гу, 1Н), 2,19 (І, У-7,5, 4,0, 103,3 Гц, 1Н), 1,11 (аа, 9У-6,6, 2,9 Гц, ЗН), 1,03 (да, 9У-6,7, 2,9 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 178,2 (МАН) ». (5)-Гексагідропіразиної2,1-с|1 оксазин-4(ЗН)-он пом | шк ши ши ше ою ак ме з птнтеккндрво т полків чи А - ер Стадія | зо СЯ Стадія "у Я сш 39 ус що о он о "он "он о он гм те з рон не а і о нн а Я,

Стадія 4 ІОВ) Стадія 5 ІВ

Стадія 1: (5)-трет-бутил-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат

До розчину (5)-1-рос-2-(гідроксиметил)піперазину (5,0 г, 23,12 ммоль) в 1,2-дихлоретані (100 мл) додавали бензальдегід (7,04 мл, 69,4 ммоль). Потім одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв, а потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (6,85 мл, 46,2 ммоль). Одержану суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом ночі.

Потім суміш гасили насиченим розчином МансСОз (20 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Збирали органічний шар і водний шар екстрагували за допомогою

ЕОдс (1 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Мд5ЗО» і концентрували іп масцо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095

ЕЮАс/гептан) одержували (5)-трет-бутил-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат (5,86 г, 19,13 ммоль, вихід 8395) у вигляді масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 307,3 (МАН).

Стадія 2: (5)-(4-бензилпіперазин-2-іл)уметанол

До розчину (5)-трет-бутил-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилату (5,86 г,

Зо 19,13 ммоль) в ОСМ (30 мл) додавали трифтороцтову кислоту (11,37 мл, 153 ммоль). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2,5 год. Потім додавали додаткову кількість трифтороцтової кислоти (7 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом додаткової 1 год. Потім суміш концентрували іп масцо і додавали НгО (10 мл). Потім за допомогою Маон (1 н.) суміш регулювали до рН-14. Потім суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над Мазох, концентрували та висушували іп масо за 40"С протягом ночі з одержанням (5)-(4- бензилпіперазин-2-іл)уметанолу у вигляді масла, яке застосовували без додаткового очищення.

ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 5 7,26-7,38 (5Н, т) 3,62-3,81 (2Н, т) 3,54 (2Н, ад, 9У-411 Гу) 3,25-3,35 (2Н, т) 3,02-3,14 (1Н, т) 2,77-2,90 (2Н, т) 2,41 (1Н, їй, 20-11,88, 2,45 Гц) 2,18-2,30 (ІН, т). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 207,1 (Ман).

Стадія 3: (5)-1-(4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоретанон

До розчину (5)-(4-бензилпіперазин-2-іл)уметанолу (1,4г, 6,79 ммоль) й триетиламіну (2,83 мл, 20,36 ммоль) в ОСМ (5мл) за 0"С в атмосфері Мо додавали краплинами хлорацетилхлорид (0,540 мл, 6,79 ммоль). Після додавання потім суміш перемішували за 07С протягом 48 хв. Потім додавали МеонН (10 мл) і суміш концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 0956 до 10095 ЕЮАс/гептан) одержували (5)-1-(4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоретанон (530 мг, 1,874 ммоль, вихід 276965) у вигляді масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 283,1 (МАН).

Стадія 4: (5)-8-бензилгексагідропіразиної|2,1-с|1,оксазин-4(ЗН)-он

До розчину (5)-1-(4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоретанону (530 мг, 1,874 ммоль) в ТНЕ (40 мл) за 0"С в атмосфері М» додавали трет-бутоксид калію (421 мг, 3,75 ммоль). Після додавання суміш перемішували за 0"С протягом 2 год. Ї/СМ5 вказувала на відсутність вихідного матеріалу. Потім додавали Меон (10 мл) і суміш концентрували іп масио.

Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕАс/гептан) одержували (5)-8-бензилгексагідропіразиної|2,1-с|/1, Щоксазин-4(ЗН)-он (262 мг, 1,064 ммоль, вихід 56,895) у вигляді масла. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 247,1 (МН).

Стадія 4: (5)-гексагідропіразино|2,1-с|11,4оксазин-4(ЗН)-он

До розчину (5)-8-бензилгексагідропіразиної|2,1-с|И1,оксазин-4(ЗН)-ону (262 мг, 1,064 ммоль) й оцтової кислоти (0,123 мл, 2,127 ммоль) в метанолі (2,5 мл) у флаконі під тиском додавали розчин паладію (595 на активованому вугіллі, 34 мг, 0,319 ммоль) в ЕІОАс (0,3 мл). Після цього суміш 5 разів дегазували за допомогою водню, а потім насичували воднем за 40 рзі. Суміш потім перемішували протягом 3,5 год. | СМ5 вказувала на наявність деякої кількості вихідного матеріалу. Потім додавали паладій (595 на активованому деревному вугіллі, 34 мг, 0,319 ммоль) та оцтову кислоту (0,123 мл, 2,127 ммоль). Після цього суміш 5 разів дегазували за допомогою водню, а потім насичували воднем за 40 рзі. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі за 40 рзі. Потім суміш фільтрували через целіт і целіт промивали за допомогою Меон/ЕюЮАс 1:1 (2х3 мл). Об'єднані фільтрати концентрували і висушували іп масцо з одержанням (5)-гексагідропіразино|2,1-с|1,4оксазин-4(ЗН)-ону (166 мг, 1,063 ммоль, вихід 10095) у вигляді масла, яке застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 157,1(МАН)». (35,9а5)-3-Метилгексагідропіразиної|2,1-с|И1,оксазин-4(ЗН)-он і (ЗК, 9аз)-3- метилгексагідропіразиної|2,1-с|/1,4оксазин-4(ЗН)-он

Пе Хе очео тадіия г «У ятащя да ра «мето, ГОЗІЛЕВНЯ МА Пруга слюйована з но с І силікагелі. ложок сполука он Стадія 1 г тез г л га Свв ек -ий т--т зи ай ся о ра он Стадія 4 шо ладіяЗ оди

Перша слюйована З коловКиИ СПОЛУКА.

Стадія 1: (5)-1-((5)-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-он і (А)-1-((5)- 4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-он

До розчину (5)-(4-бензилпіперазин-2-іл)метанолу (1,4 г, 6,79 ммоль) і триетиламіну (2,83 мл, 20,36 ммоль) в ОСМ (10 мл) за 0"С додавали 2-хлорпропіонілхлорид (0,862 мл, 6,79 ммоль).

Після додавання суміш перемішували за 0"С протягом 2 год. | СМ5 вказувала на відсутність вихідного матеріалу. Потім додавали Меон (10 мл) і суміш концентрували іп масио. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕІАс/гептан) одержували

Зо (5)-1-((5)-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-он (176 мг, 0,593 ммоль, вихід 8,749б5) у вигляді масла і як ізомер, елюйований першим із колонки з силікагелем. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) б 7,28-7,40 (БН, т) 4,46-4,73 (2Н, т) 4,14 (1Н, Біг 5) 3,69-4,03 (ЗН, т) 3,41-3,63 (2Н, т) 3,10 (ІН, ріг 5) 2,93 (1Н, рег 5) 2,35 (1Н, ре 5) 2,02-2,23 (1Н, т) 1,65-1,69 (ЗН, т).

М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 297,0 (М--Н)". Крім того, виділяли (Н)-1-((5)-4-бензил-2- (гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-он (142 мг, 0,478 ммоль, вихід 7,195) у вигляді масла і як ізомер, елюйований другим із колонки з силікагелем. "Н ЯМР (400 МГЦ,

ХЛОРОФОРМ-4) б 7,27-7,40 (БН, т), 4,60-4,72 (ІН, т), 4,44-4,59 (ІН, т), 3,97 (1Н, а, у-4,30 Гу), 3,68-3,93 (ЗН, т), 3,51 (2Н, й, У-18,58 Гц), 3,07 (1Н, ре 5), 2,92 (1 Н, ріг 5), 2,11-2,45 (2Н, т), 1,64-1,73 (ЗН, т). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 297,0 (МАН).

Стадія 2: (35,9а5)-8-бензил-З-метилгексагідропіразино(|2,1-с|П1 ,оксазин-4(ЗН)-он

До розчину (К)-1-((5)-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-ону (142 мг, 0,478 ммоль) в ТНЕ (50 мл) в атмосфері азоту за 0"С додавали трет-бутоксид калію (59,1 мг, 0,526 ммоль). Потім одержану суміш перемішували за 0"С протягом 1 год. і за кімнатної температури протягом 10 днів. Потім додавали Меон (10 мл) і суміш концентрували іп масио.

Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 090 до 10095 ЕАс/гептан) одержували (35,9а5)-8-бензил-З-метилгексагідропіразино|2,1-с|(1,оксазин-4(ЗН)-он (33 мг, 0,127 ммоль, вихід 26,595) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а») б 7,11-7,28 (6Н, т), 4,31-4,42 (1Н, т), 4,02-410 (1Н, т), 3,69-3,77 (1Н, т), 3,54-3,63 (ІН, т), 3,37-3,49 (ЗН, т), 2,63-2,80 (ЗН, т), 1,92-2,05 (2Н, т), 1,31 (ЗН, а, 9У-6,85 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) во2 маса/заряд 261,1(МН)».

Стадія 3: (35,9а5)-3-метилгексагідропіразино|2,1-с|11,4оксазин-4(ЗН)-он

До розчину (35,9а5)-8-бензил-З-метилгексагідропіразино|2,1-с|11,4Аоксазин-4(ЗН)-ону (33 мг, 0,127 ммоль) в метанолі (0,5 мл) додавали оцтову кислоту (0,015 мл, 0,254 ммоль) і паладій (10 ваг. 96 у перерахунку на суху речовину на активованому вугіллі, вологий, типу Оедизза, 6,74 мг, 0,063 ммоль). Після цього одержану суміш продували воднем, потім насичували воднем за 40 розі. Одержану суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім суміш фільтрували через целіт і целіт промивали за допомогою ЕОАс (2 х З мл). Об'єднані фільтрати концентрували іп масио і шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 09о до 509060 МЕОН/ОСМ) одержували (35,9а5)-3-метилгексагідропіразиноїЇ2,1-с|/1,оксазин- 4(ЗН)-он (20 мг, 0,118 ммоль, вихід 9395) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а?») б 4,43-4,58 (1Н, т), 4,09-4,19 (1Н, т), 3,86 (1Н, аа, 9У-12,52, 4,50 Гц), 3,66-3,75 (1Н, т), 3,53 (ІН, а, 0О-7,53, 3,72 Гу), 2,97-3,12 (2Н, т), 2,65-2,87 (ЗН, т), 1,41 (ЗН, а, У-6,85 Гу). М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 171,1(МАН)».

Стадія 4: (ЗЕ, 9аз)-8-бензил-3-метилгексагідропіразиної|2,1-с|П1,Аоксазин-4(ЗН)-он

До розчину (5)-1-((5)-4-бензил-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлорпропан-1-ону (176 мг, 0,593 ммоль) в ТНЕ (50 мл) за 0"С в атмосфері азоту додавали трет-бутоксид калію (100 мг, 0,890 ммоль). Після додавання суміш перемішували за 0"С протягом 30 хв. | СМ5 вказувала на відсутність вихідного матеріалу. Потім додавали насичений розчин МаНсСоОз (5 мл) і суміш екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над

Ма5О., концентрували і висушували іп масо з одержанням (ЗК,9аз)-8-бензил-3- метилгексагідропіразиної|2,1-с|1,Аоксазин-4(ЗН)-ону (154 мг, 0,592 ммоль, вихід 100905) у вигляді масла, яке застосовували без очищення. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 261,0 (МАН)».

Стадія 5: (ЗК,9ав5)-3З-метилгексагідропіразиної|2,1-с|1 4оксазин-4(ЗН)-он

До розчину (ЗЕ,9аз)-8-бензил-3-метилгексагідропіразиної|2,1-с|П1,Аоксазин-4(ЗН)-ону (154 мг, 0,592 ммоль) в метанолі (2 мл) додавали розчин паладію (10 ваг. 96 у перерахунку на суху речовину на активованому вугіллі, вологий, типу Оедив5за, 18,89 мг, 0,177 ммоль) в ЕЮАс (0,2 мл). Потім одержану суміш п'ять разів продували воднем і насичували воднем за 40 рбі.

Потім одержану суміш перемішували протягом 10 днів. Потім суміш фільтрували через целії і

Зо целіт промивали за допомогою ЕОАс (2 х 5 мл). Об'єднані фільтрати концентрували. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 096 до 20960 Меон/ОСМ) одержували (ЗА, 9а5)-3-метилгексагідропіразиної|2,1-с|П1,Аоксазин-4(ЗН)-он (93 мг, 0,546 ммоль, вихід 9295) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-а2) б ррт 4,27-4,45 (1Н, т), 4,05 (ІН, ад, у3-6,85 Гу), 3,74 (1Н, ай, 9У-12,23, 4,60 Гц), 3,54-3,63 (1Н, т), 3,24-3,36 (1Н, т), 2,84-2,91 (1Н, т), 2,80 (1Н, аа, 9У-11,74, 2,74 Гу), 2,50-2,67 (ЗН, т), 1,32 (ЗН, а, У-6,85 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 171,1 (МАН)». (3559а5)-3-Метилоктагідропіразиної2,1-с|1,оксазин

Гоян (Гн

У ду ів) (в)

До розчину (35,9а5)-3-метилгексагідропіразиної(2,1-с|11,оксазин-4(ЗН)-ону (52 мг, 0,306 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) за кімнатної температури в атмосфері азоту додавали краплинами алюмогідрид літію (2,0 М в ТНЕ, 1,22 мл, 2,44 ммоль). Після додавання суміш потім перемішували за 807"С протягом б год. Потім суміш гасили 2-пропанолом (1 мл) за 0"С з наступною обробкою насиченим розчином Ма»5О4 (З мл). Потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою Меон (2 х5 мл). Об'єднані фільтрати концентрували і висушували іп масио.

Залишок потім розчиняли в МеонН (5 мл) і додавали силікагель. Суміш концентрували і висушували іп масио. Потім суміш твердих речовин очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням приладу ІЗСО (завантаження твердих речовин, від

Об до 2095 аміаку в МеОнН 2 М/ОСМ) з одержанням (35,9а5)-3-метилоктагідропіразиної2,1- сІ1,оксазину (67 мг, 0,429 ммоль, вихід 14095) у вигляді твердої речовини, яка містила залишковий розчинник, і застосовували його без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,

ХЛОРОФОРМ-9) 5 3,94 (1Н, а, 9У-6,55, 3,37 Гц), 3,72 (1Н, а, 9У-7,04 Гц), 3,52-3,59 (2Н, т), 3,03- 310 (2Н, т), 2,86-2,96 (1Н, т), 2,68-2,82 (БН, т), 1,90 (ІН, ру 5), 1,34 (ЗН, а, У-6,65 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 157,1 (МАН)». 6оЗ

(ЗА, 9аб5)-3-Метилоктагідропіразиної2,1-с|1 оксазин

Гн Гн чаду

У То У То

До розчину (ЗА,Зав5)-З-метилгексагідропіразиної(2,1-с|1,Аоксазин-4(ЗН)-ону (80 мг, 0,470 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) в атмосфері Ме за кімнатної температури додавали краплинами алюмогідрид літію (1,0 М в ТНЕ, 1,88 мл, 1,88 ммоль). Після додавання суміш перемішували за 807"С протягом б год. Потім суміш гасили 2-пропанолом (1 мл) за 0"С з наступною обробкою насиченим розчином Ма»5О4 (З мл). Потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою Меон (2 х5 мл). Об'єднані фільтрати концентрували і висушували іп масио.

Залишок потім розчиняли в МеонН (5 мл) і додавали силікагель. Суміш концентрували і висушували іп масио. Потім суміш твердих речовин очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі із застосуванням приладу ІЗСО (завантаження твердих речовин, від

Об до 2095 аміаку в МеоНнН 2 М/ОСМ) з одержанням (ЗК,Завб)-3-метилоктагідропіразиної2,1- сІ1,оксазину (20 мг, 0,128 ммоль, вихід 27,290) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГЦ,

ДИХЛОРМЕТАН-9»2) 6 3,92 (1Н, ааа, У-6,50, 3,96, 2,25 Гц), 3,42-3,50 (ІН, т), 3,30-3,37 (1Н, т), 2,19-2,92 (2Н, т), 2,53-2,68 (2Н, т), 2,37-2,50 (ЗН, т), 2,06-2,24 (2Н, т), 1,90 (1Н, Бу 5), 1,33 (ЗН, а, У-6,65 Гц). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 157,2 (МАН) ». (А)-Гексагідро-1 Н-піридої|1,2-а|піразин-4(6Н)-он зичної.

МОМ Стадія! ЗОМ стадія? СМОЛ Стадія З

Вос Вос о Її а 1 ак з Оля нок, м;

А Б п М у ско ий о: 9) Стадія 4 дя М и или Стадія 5 й 1 ї ще сі (о)

Стадія 1: (К)-трет-бутил-2-«(((бензилокси)карбоніл)аміно)метил)піперидин-1-карбоксилат

До розчину (К)-трет-бутил-2-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (475 мг, 2,216 ммоль) в

ОСМ (5,0 мл) за 0"С додавали іРгг2Меї (0,424 мл, 2,438 ммоль) з наступним додаванням бензилхлорформіату (0,693 мл, 2,438 ммоль). Потім одержану суміш перемішували за 0" протягом 2 год. і за кімнатної температури протягом 14 год. Потім до суміші додавали насичений розчин МанНсСоОз (30 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом

Зо З хв. Органічний шар збирали, а водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (1 х 20 мл).

Об'єднані органічні екстракти висушували над Ма»5О: і концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕІАс/гептан) одержували (В)-трет-бутил-2-«(((бензилокси)карбоніл)аміно)метил)піперидин-1-карбоксилат (772 мг, 2,216 ммоль, вихід 10095) у вигляді масла. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд 371,1 (Ма-Ма) ».

Стадія 2: (К)-бензил(піперидин-2-ілметил)укарбамат

До розчину (К)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбоніл)аміно)метил)піперидин-1-карбоксилату (772 мг, 2,216 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,646 мл, 22,16 ммоль).

Потім одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Потім до суміші додавали краплинами іРгеМеї (3,85 мл, 22,16 ммоль) за 0"С і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Потім суміш концентрували іп масцо і шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕЮН:ЕЮАс (3:1)/гептан) одержували (К)- бензил(піперидин-2-ілметил)карбамат (495 мг, вихід 9095) у вигляді масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 249,2 (М.Н).

Стадія 3: (К)-бензил((1-(2-хлорацетил)піперидин-2-ілуметил)карбамат

До розчину (К)-бензил(піперидин-2-ілметилукарбамату (150 мг, 0,604 ммоль) в 1,2- дихлоретані (1 млу й ОСМ (1 мл) за 0"С в атмосфері азоту додавали іРгоМеї (0,168 мл, 0,966 ммоль) з наступним додаванням хлорацетилхлориду (0,063 мл, 0,785 ммоль). Після додавання суміш перемішували за 0"С протягом 1 год. Потім суміш гасили насиченим розчином

Мансо:з (2,5 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х З мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Маг50О» і концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕОАс/гептан) одержували (К)-бензил((1-(2- хлорацетил)піперидин-2-іл)уметил)карбамат (126 мг, 0,388 ммоль, вихід 64,295) у вигляді твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 325,1 (МАН).

Стадія 4: (К)-бензил-4-оксогексагідро-1 Н-піридо|/1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилат

До розчину (К)-бензил((1-(2-хлорацетил)піперидин-2-ілуметил)укарбамату (126 мг, 0,388 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали порціями гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 31 мг, 0,776 ммоль). Після додавання суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. Потім суміш обережно гасили водою (5 мл). Потім суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти потім висушували над Маг5О4 і концентрували іп масо. Шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 10095 ЕАс/гептан) одержували (К)-бензил-4-оксогексагідро-1 Н- піридо|1,2-а|Іпіразин-2(6Н)-карбоксилат (112 мг, 0,388 ммоль, вихід 10095) у вигляді масла. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 289,1 (МН).

Стадія 5: (К)-гексагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразин-4(6Н)-он

До розчину (К)-бензил-4-оксогексагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (112 мг, 0,388 ммоль) в етанолі (З мл) додавали форміат амонію (122 мг, 1,942 ммоль) та 1095 паладій на вугіллі (124 мг, 0,117 ммоль). Одержану суміш потім перемішували за 70"7С протягом 1 год.

Суміш фільтрували через целіт і осад на фільтрі промивали сумішшю ЕТОАс і меон (1711,

З х 2 мл). Об'єднані фільтрати концентрували та шляхом хроматографічного очищення залишку (силікагель, від 095 до 1595 2 М аміаку в МЕОН/ОСМ) одержували (К)-гексагідро-1 Н-піридої/1,2- а|піразин-4(6Н)-он (54 мг, 0,350 ммоль, вихід 9095) у вигляді масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 155,1 (М.еН)». 1-(Дигідро-1Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н,7Н,8Н,УН,Зан) -іл)етанон ра ту ді: пиши ши ще

Восм. МО МН Стадія! 0 ВосМ. и МАЄ Стадія? 00 АоМ. МН

Зо Стадія 1: трет-бутил-8-ацетилгексагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилат

До перемішуваного розчину трет-бутил-гексагідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н)- карбоксилату (0,680 г, 2,82 ммоль) в ЮСМ (10 мл) додавали за кімнатної температури в атмосфері аргону діїзопропілетиламін (1,078 мл, 6,20 ммоль) з наступним додаванням однією порцією 2,5-діоксопіролідін-1-ілацетату (0,885г, 5,64 ммоль) у вигляді твердої речовини.

Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) з попередньо нанесеним шаром бікарбонату натрію і піддавали колонковій флеш-хроматографії на колонці

ІБСО СоЇй 24 г з елююванням за допомогою Меон/осСМ від 095 до 395 з одержанням трет- бутил-8-ацетилгексагідро-1Н-піразино|1,2-а|Іпіразин-2(6Н)-карбоксилату у вигляді масла. Його застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5З (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 306,4 (Ма-Ма)».

Стадія 2: 1-(дигідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н,7Н,8Н,УН,Зан)-іл)етанон

До розчину трет-бутил-8-ацетилгексагідро-1 Н-піразино(|1,2-а|Іпіразин-2(6Н)-карбоксилату в

ОСМ (10 мл) додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (2,0 мл) за кімнатної температури.

Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі та леткі речовини видаляли З одержанням 1-(гексагідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н)-іл)етанон-2,2,2- трифторацетату у вигляді твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. 2-(Метилсульфоніл)октагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразин

ОС ж СК ж КЗ

БО Восм. 2. МН Стадія | ВосМ.. 2М. ММ Стадія 7 АСМ. ММ5

Стадія 1: трет-бутил-8-(метилсульфоніл)гексагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразин-2(6Н)- карбоксилат

До перемішуваної охолоджуваної льодом суміші трет-бутил-гексагідро-1Н-піразино|1,2- а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (1,000 г, 4,14 ммоль) і дізопропілетиламіну (1,442 мл, 8,29 ммоль) в ОСМ (14 мл) краплинами додавали за допомогою шприца метансульфонілхлорид (0,385 мл,

4,97 ммоль). Одержану суміш перемішували за 09С протягом 10 хв. і перемішували за температури навколишнього середовища протягом 19 год. Леткі речовини видаляли, а залишок завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25г) і піддавали колонковій хроматографії в системі СотбігРіа5п на колонці ІЗСО сСоїЇй 24 г з елююванням за допомогою

Меон/ОсСм від 095 до 10095 з одержанням трет-бутил-8-(метилсульфоніл)гексагідро-1 Н- піразино|1,2-а|Іпіразин-2(6Н)-карбоксилату (1,30 г, 4,07 ммоль, вихід 9895) у вигляді масла. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 320,1 (М--1) 7.

Стадія 2: 2-(метилсульфоніл)октагідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразин

До перемішуваного розчину трет-бутил-8-(метилсульфоніл)гексагідро-1Н-піразино|1,2- а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (1,30 г, 4,07 ммоль) в ЮСМ (20 мл) додавали за допомогою шприца 2,2,2-трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 4,14 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2,5 год. Протягом перших 2 год. додавали додаткову кількість

ТЕА (2 Х 2,5 мл). Леткі речовини видаляли іп масио, а залишок піддавали високому вакууму протягом ночі з одержанням 2,4 г 2-(метилсульфоніл)октагідро-1 Н-піразиної/1,2-а|піразин-2,2,2- трифторацетату у вигляді твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 220,2 (М--1) 7. 1-(Дигідро-1Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н,7Н,8Н,УН,Зан)-іл)-3-(фенілсульфоніл)пропан-1-он

Низ пд о рана о ше с 009 У вом А М. ВІ щоо- НАМ, Б -х

ВосМм. ХІН Стадіх 1 у ТА Стадія 2 7 ТА

Стадія 1: трет-бутил-8-(3-(фенілсульфоніл)пропаноїл)гексагідро-1Н-піразино|1,2-а|піразин- 2(6Н)-карбоксилат

До перемішуваної суміші трет-бутил-гексагідро-1 Н-піразиної/1,2-а|піразин-2(6Н)- карбоксилату (046бг, 1,906 ммоль) і З-(фенілсульфоніл)пропіонової кислоти (0,490 г, 2,287 ммоль) в ЮОСМ (6,5 мл) за допомогою шприца та за кімнатної температури додавали іРт26Меї (0,829 мл, 4,77 ммоль) з наступним додаванням однією порцією НАТО (1,450 г, 3,81 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 75 хв. Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій хроматографії в системі СотрбрівріІазй на колонці ІБСО сої 24 г з елююванням за допомогою Меон/ОСМ від 090 до 1595 з одержанням 128г трет-бутил-8-(3-(фенілсульфоніл)пропаноїл)гексагідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н)- карбоксилату у вигляді масла, яке застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 438,2 (М'-1) 5.

Стадія 2: 1-(дигідро-1Н-піразино|1,2-а|піразин-2(6Н,7Н,8Н,УН,Зан)-іл)-3- (фенілсульфоніл)пропан-1-он

Суміш трет-бутил-8-(3-(фенілсульфоніл)пропаноїл)гексагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразин- 2(6Н)-карбоксилату (1,28 г, 2,93 ммоль) та 2,2,2-трифтороцтової кислоти (4,0 мл, 2,93 ммоль) в

ОСМ (15 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 50 хв. Леткі речовини видаляли, а залишок піддавали високому вакууму протягом ночі з одержанням 1,5 г 1-(дигідро-1Н- піразино(|1,2-а|Іпіразин-2(6Н,7Н,8Н,УН,Зан)-іл)-3-"фенілсульфоніл)пропан-1-ону у вигляді масла, яке застосовували без додаткового очищення. МО (Еб5І, позитивний іон) маса/заряд 338,1 (Ма1ух. 2-Ізопропілоктагідро-1Н-піразино|/1,2-а|піразин

С -- г с-йл т

Восм си МН Сталія | вари Стадія 2 пили

Стадія 1: трет-бутил-8-ізопропілгексагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилат

Суміш трет-бутил-гексагідро-1Н-піразиної|1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (0,53 г, 2,196 ммоль) й ацетону (0,806 мл, 10,98 ммоль) в ОСМ (5,0 мл) перемішували за к. т. протягом 10 хв. перед додаванням однією порцією триацетоксигідроборату натрію (2,327 г, 10,98 ммоль) у вигляді твердої речовини за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 24 год. Реакційну суміш гасили за допомогою Меон (5 мл) й одержану завись безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій хроматографії в системі Сотбрібіазй на колонці ІБСО со 12г з елююванням за допомогою МеонН/лосм від 095 до 2095 з одержанням трет-бутил-8- ізопропілгексагідро-1Н-піразино(1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (0,65 г, 2,293 ммоль, вихід 10495) у вигляді масла. М5 (Е5БІ, позитивний іон) маса/заряд 284,3 (М.н1)".

Стадія 2: 2-ізопропілоктагідро-1 Н-піразино(|1,2-а|піразин

Суміш трет-бутил-8-ізопропілгексагідро-1 Н-піразино(1,2-а|піразин-2(6Н)-карбоксилату (0,65 г, 2,293 ммоль) і 2,2,2-трифтороцтової кислоти (4,0 мл, 2,293 ммоль) в ОСМ (15 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Леткі речовини видаляли іп масио, а залишок піддавали високому вакууму протягом ночі з одержанням 1,74 г 2-ізопропілоктагідро- 1Н-піразино|1,2-а|піразину у вигляді масла, яке застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 184,2 (М--1)». (18,48)-2-Ізопропіл-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан

КК хе Кк

МН се й По МВос ння Мн

Вос.. Стадія | я и Стадія 2 ця

Нн Н Н

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (1Н,4А)-трет-бутил-2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан- 2-карбоксилату (АзіаТеси, Іпс.) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2-ізопропілоктагідро-1Н-піразино|1,2-а|піразину. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 141,2 (МАТ). (15545)-2-Ізопропіл-2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан мон /

Н Вос, КУ що Мо ко й; МН

Її Стадія І М Стадія 2 і

М Уж М

НН М НН

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (15,45)-трет-бутил-2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан- 2-карбоксилату (АзіаТеси, Іпс.) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2-ізопропілоктагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразину. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 141,2 (Матух.

Цис-1-(2-метоксиетил)-2,6-диметилпіперазин

Коо)

ОМе ОМе ; у а, М ах пив ні й, У птн щи п

Се Стадія | су Стадія 2 гу

Вос М М

Вос Н

Вказану в заголовку сполуку синтезували з цис-трет-бутил-3,5-диметилпіперазин-1- карбоксилату (АК 5сієпійіс) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2- ізопропілоктагідро-1Н-піразино|1,2-а|піразину. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 1732 (Матух.

Цис-1-ізопропіл-2,6-диметилпіперазин і цис-2,6-диметилпіперазин ен З : а: н і

С шт ОО шо ОО

ЗК Стадія І М я Стадія 2 "М 7

Вос Вос Вос н н

Вказані в заголовку сполуки синтезували з цис-трет-бутил-3,5-диметилпіперазин-1- карбоксилату (АК 5сієпійіс) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2- ізопропілоктагідро-1 Н-піразиної|1,2-а|піразину, та застосовували як суміш. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 157,1 і 115,3 (М--1)7. (5)-1-Ізопропіл-2-метилпіперазин и

Н т

М. М М

Я вт СУ СУ -М Стадія 1 М р Стадія 2 М

Вос Вос Н

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-трет-бутил-З3-метилпіперазин-1-карбоксилату подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2-ізопропілоктагідро-1 Н- піразино|1,2-а|піразину. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 143,2 (М.-1) 5. 1-(1,4-Діоксепан-б-іл)піперазин ті у і бо о - м/Вос -фо/ о с | те 2 р М

НМ. ши Стадія | щ р Стадія 2 й З

М х рив ; о-о

Вказану в заголовку сполуку синтезували з 1,4-діоксепан-б6-ону (Епатіпе) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2-ізопропілоктагідро-1 Н-піразино|1,2-а|піразину.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 187,2 (М.-1) 7. (25,65)-1-Ізопропіл-2,6-диметилпіперазин

Ш-О-ї

Н т зи чу п, М п, М щ Стадія | Стадія 2

М М М

Вос Вос н

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (35,55)-трет-бутил-3,5-диметилпіперазин-1- карбоксилату (Апіспет) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2- ізопропілоктагідро-1Н-піразино|1,2-а|піразину. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 157,2 (Ма1ух. 4-(2-Метоксиетил)піперазин-2-он

ОМе

Н о

М в айкон (С х ---- м у» ві

Н Мо

Н

Коо)

Вказану в заголовку сполуку синтезували з піперазин-2-ону (АК 5сіеєпійіс) подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу (стадія 1) 2-ізопропілоктагідро-1 Н-піразино/1,2- а|піразину. 1-«Оксетан-3-ілметил)піперазин

(8; то о М и

М Ки Й щ и п С

Стадія 1 й і Стадія 2 й і й М М ос Вос Н

Вказану в заголовку сполуку синтезували з трет-бутил-піперазин-1-карбоксилату подібно тому, як у випадку застосування протоколу для синтезу 2-ізопропілоктагідро-1Н-піразиної|1,2- а|піразину. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 157,1 (М'-1) У. 4-(Піперазин-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-он в) о в, ак що ФІ нм. з» м

М вмн

До перемішуваного розчину 5,6б-дигідро-2п-піран-2-ону (0,228 мл, 2,65 ммоль) в ОСМ (1,0 мл) додавали в атмосфері аргону розчин трет-бутилового естеру піперазин-1-карбонової кислоти (469 мг, 2,52 ммоль) в ЮОСМ (2,0 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом періоду, що становив З дні, перед додаванням краплинами трифтороцтової кислоти (2,5 мл, 33,7 ммоль) за допомогою шприца. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом періоду, що становив 2 год. Суміш концентрували іп масио і залишок висушували з одержанням неочищеного 4-(піперазин-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-ону. Його застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 185,1 (М-А-1)7. 8,8-Дифтороктагідро-1Н-піридої|1,2-а|піразин і 8-фтороктагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразин дО СС. УСС о шин й Ки ЕТ хи ий ж ви

Стадія і й 1 у хе хи хе зе пишна Мн

Стадія 2 Е ва ЕН

Стадія 1:00 2-бензил-8,8-дифтороктагідро-1 Н-піридо|(1,2-а|Іпіразин, і 2-бензил-8-фтор- 2,3,4,6,7,За-гексагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразин, і 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а-гексагідро-1 Н- піридо|1,2-а|піразин

До перемішуваного розчину 2-бензилгексагідро-1Н-піридо(1,2-а|Іпіразин-8(2Н)-ону (200 мг, 0,819 ммоль, АвіаТесі) в ОСМ (5,0 мл), охолодженого на бані з сольовим розчином і льодом, додавали краплинами розчин трифториду біс(2-метоксиетил)аміносірки (5095 у ТНЕ, 0,989 мл, 2,456 ммоль) за допомогою шприца. Одержану суміш перемішували протягом 2 год. за -57С і

Зо Згод. за температури навколишнього середовища. Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій флеш- хроматографії на колонці ІЗСО сСоїй 12 г з елююванням за допомогою МеоНнН/ОсСМ від 095 до 1095 з одержанням 170 мг суміші 2-бензил-8,8-дифтороктагідро-1Н-піридо|(1,2-а|піразину, 2- бензил-8-фтор-2,3,4,6,7 За-гексагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразину та 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а- гексагідро-1Н-піридо(1,2-а|піразину. Суміш безпосередньо застосовували на наступній стадії.

М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 267,2 і 247,2 (Ма-1)».

Стадія 2: 8,8-дифтороктагідро-1Н-піридо|1,2-а|Іпіразин і 8-фтороктагідро-1Н-піридої|1,2- а|піразин

Суміш 2-бензил-8,8-дифтороктагідро-1 Н-піридо|1,2-а|піразину, 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,7,9а- гексагідро-1Н-піридо|(1,2-а|піразину та 2-бензил-8-фтор-2,3,4,6,9,9а-гексагідро-1Н-піридо|!1,2-

а|піразину (250 мг, 0,939 ммоль), паладію (5 ваг.9о у перерахунку на суху речовину на активованому вугіллі, вологий, типу ЮОедиб5за, наконечник шпателя) в ЕЮюЮН (25 мл) і концентрованої хлористоводневої кислоти (5 мл) гідрогенізували газоподібним воднем за 40- 45 рзі впродовж періоду, що становив 22 год. Реакційну суміш гасили водою (5 мл) і суміш фільтрували через шар целіту, покритий піском. Фільтрат концентрували іп масо з одержанням 8,8-дифтороктагідро-1 Н-піридо|(1,2-а|піразину та 8-фтороктагідро-1Н-піридо|1,2-а|Іпіразину. У вигляді безбарвної плівки, яку застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 177,2 і 159,2 (Ма1)». 1-(5-(Піперазин-1-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл)етанон -й М Вос С в)

Й нн В то г» див г»

Ве дят А с же ХХ . ри ув , пн ж ро:

Фа Стадів 1 5 що Ї Зв Стадія з Х вх Стадія З р Ї ве

Й

-479 ові

Стадія КА ть

Й о Ї. кн

Стадія 1: трет-бутил-4-(3З-ацетил-4-гідроксифеніл)піперазин-1-карбоксилат

До перемішуваної охолоджуваної льодом суміші 5'-бром-2"-гідроксиацетофенону (2,000 г, 9,30 ммоль, Оакуоод), 1-рос-піперазину (2,77 г, 14,88 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,426 г, 0,465 ммоль) і 2-(дициклогексилфосфіно)-2'- (М.М-диметиламіно)біфенілу (0,183 г, 0,465 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали краплинами біс(триметилсиліл)амід літію (1,0 М в ТНЕ, 32,6 мл, 32,6 ммоль). Одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 10 хв. перед поміщенням на масляну баню кімнатної температури. Потім масляну баню нагрівали до 709С і реакційну суміш перемішували за даної температури протягом 1,5 год. Суміш охолоджували на льодяній бані, перш ніж обережно гасити крижаним насиченим водним розчином хлориду амонію. Одержану суміш виливали у суміш 1 н. водного розчину НСІ ї насиченого водного розчину хлориду амонію й екстрагували за допомогою 1095 МеОН/ОСМ (2 Х). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували іп масо. Залишок розчиняли в ОСМ, завантажували в заповнену силікагелем передколонку і піддавали колонковій флеш-хроматографії на колонці ІЗБСО соЇй 40г з елююванням за допомогою Меон/ОСМ від 095 до 495 з одержанням 1,84 г трет-бутил-4-(3- ацетил-4-гідроксифеніл)піперазин-1-карбоксилату, який безпосередньо застосовували на

Зо наступній стадії. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 321,2 (М.-1) 5.

Стадія 2: трет-бутил-4-(3-ацетил-4-(трифторметилсульфонілокси)феніл)піперазин-1- карбоксилат

До перемішуваного розчину неочищеного трет-бутил-4-(3-ацетил-4-гідроксифеніл)піперазин- 1-карбоксилату (1,30 г, 4,06 ммоль) і триетиламіну (2,258 мл, 16,23 ммоль) в ОСМ (15 мл) додавали однією порцією М-феніл-біс-трифторметансульфонімід (2,90 г, 8,12 ммоль) у вигляді твердої речовини. Одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 2,5 дня. Неочищену суміш безпосередньо завантажували в заповнену силікагелем передколонку (25 г) і піддавали колонковій флеш-хроматографії на колонці ІЗСО соїа 40 г з елююванням за допомогою ЕОАс/гексани від 1095 до 4095 з одержанням трет-бутил-4-(3- ацетил-4-«(трифторметил)сульфоніл)окси)феніл)піперазин-1-карбоксилату (1,4 г, 3,09 ммоль, вихід 7695). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 475,1 (М'-1) 5.

Стадія З: трет-бутил-4-(3З-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)піперазин-1-карбоксилат

Одногорлу колбу місткістю 25 мл, куди попередньо завантажували трет-бутил-4-(3З-ацетил-4- («(трифторметил)сульфоніл)окси)феніл)піперазин-1-карбоксилат (1,17 г, 2,59 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,642 г, 6,46 ммоль), (1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій(І) (0,189 г, 0,259 ммоль) і ацетат калію (0,888 г, 9,05 ммоль), піддавали З циклам вакуумування й повторного заповнення азотом перед додаванням 1,4-діоксану (12 мл). Одержану суміш в атмосфері аргону поміщали на масляну баню, нагрівали до 502С і перемішували в атмосфері аргону за даної температури протягом періоду, що становив 20 год. Температуру знижували до

4590 і суміш перемішували протягом ночі за даної температури. Неочищену реакційну суміш пропускали через пробку із силікагелем. Фільтрат концентрували іп масио, а залишок розчиняли в ОСМ, завантажували в передколонку із силікагелем (25 г) і піддавали колонковій флеш- хроматографії на колонці ІЗСО соїй 24 г з елююванням за допомогою ЕІАс/гексани від 095 до 40956 з одержанням // трет-бутил-4-(З-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)піперазин-1-карбоксилату (380 мг, 0,883 ммоль, вихід 34,195) у вигляді твердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 431,3 (М--1) 7.

Стадія 4: 1-(5-(піперазин-1-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)етанон трет-Бутил-4-(3-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)піперазин- 1- карбоксилат у ОСМ обробляли за допомогою ТРА із видаленням Вос-групи. Після концентрування виділяли 1-(5-(піперазин-1-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)етанон і застосовували без додаткового очищення. Ме (ЕбІ, позитивний іон) маса/заряд 331,2 (М.-1) 5. (25)-М,М-БІС(4А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-МЕТИЛПЕНТ-4-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД 1 (2Н2)-М,М-БІС(4-

МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-МЕТИЛ-А-ПЕНТЕН-1-СУЛЬФОНАМІД х іх - тя щ- о о о

ХМ 27 щ М Р

ЕХ и Її У див

Р С о я щі

Вказану в заголовку сполуку одержували з проміжної сполуки ЕЕТ2 і пент-4-ен-2-іл-4- метилбензолсульфонату згідно з процедурою, аналогічною описаній нижче. (28,32)-М,М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД І (25,38)-М,М-

БІС(4А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД ра» ше що зх ВО

МеО хх Мер доме ОМе

М,М-біс(4-Метоксибензил)етансульфонамід (проміжна сполука ЕЕ13; 1030 мг, 2,95 ммоль) піддавали азеотропній перегонці в толуолі під вакуумом протягом 2 год. В атмосфері аргону додавали ТНЕ і розчин охолоджували до -78"С. Потім додавали розчин н-бутиллітію (2,5 М у гексані, 1,533 мл, 3,83 ммоль) і суміш перемішували за -78"С протягом 60 хв. Додавали (5)-

Зо пент-4-ен-2-іл-4-метилбензолсульфонат (одержаний відповідно до процедури в Зідттап, М. 5. еї аІ., У. Ат. Спет. 5ос., 2012, 134(28), 11408-11411; 1417 мг, 5,90 ммоль) як розчин у З мл. Потім додавали ТНЕ. Через 5 хв. забезпечували нагрівання суміші до температури навколишнього середовища та її перемішували протягом ночі в атмосфері аргону. Суміш гасили за допомогою нас. розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАс, висушували над Модзбох і концентрували. Неочищений матеріал вводили в картридж із гелеподібним 5іО2 та очищали за допомогою хроматографії на колонці ІЗСО 40 г з елююванням за допомогою Е(ОАс у гексані від

Бус до 1095, до 2095, до 4095 з одержанням суміші вказаних у заголовку сполук (420 мг, 1,00 ммоль, вихід 34,195) у співвідношенні 2,3:1.

Проміжна сполука ААТТА (5)-6-ХЛОР-5-(Ц(1828)-2-(5)-1-ГІДРОКСИАЛІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)-3',4.,475-

ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇ|ВІ1,ДОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА

КИСЛОТА он -

СІ в)

М он ()

СТАДІЯ 1: (Н)-6-ХЛОР-3,4-ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,2'-ОКСИРАНІ 1 (А)-6-ХЛОР-3,4-

ДИГІДРО-2Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,2'-ОКСИРАНІ (в) ято со ОО сі сі

У 4-горлу НВЕ місткістю 2 л завантажували б-хлор-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталінон (123 г, 681 ммоль), йодид триметилсульфонію (143 г, 701 ммоль) і ОМ5О (1100 мл). Додавали КОН (/6бг, 1362 ммоль) (гранули). Суспензію перемішували за температури навколишнього середовища протягом 2 днів, а після цього за допомогою "Н ЯМР неочищеного матеріалу підтверджували, що вихідного матеріалу не лишилося. Розчин виливали на 800 г подрібненого льоду, ополіскували за допомогою МТВЕ (200 мл) і додавали додаткову порцію МТВЕ (700 мл).

Одержану суміш перемішували протягом 5 хв. і після розділення нижній водний шар двічі екстрагували за допомогою МТВЕ (500 мл, 300 мл) та об'єднували з основним МТВЕ- екстрактом. Об'єднаний органічний потік промивали сольовим розчином (2 Х 600 мл) і додавали

З30г АОз (нейтральний). Одержану суспензію перемішували протягом 5 хв. за 22"С, фільтрували й промивали за допомогою МТВЕ (400 мл). Фільтрат концентрували з одержанням продукту у вигляді червоного в'язкого масла (125 г, 9490).

СТАДІЯ 2: (5)-6-ХЛОР-1,2,3,4А-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-КАРБАЛЬДЕГІД І! (К)-6-ХЛОР- 1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-КАРБАЛЬДЕГІД сно сно

СО

СІ сі

У З-г-орлу АВР місткістю Зл завантажували рацемічний б-хлор-3,4-дигідро-2Н- спіро(нафталін-1,2'-оксиран! (160г, 822 ммоль) і ТНЕ (1760 мл). Після цього партію охолоджували до -8"С за допомогою бані з сухим льодом/ІРА, протягом З хв. додавали діетилетерат трифториду бору (5,07 мл, 41,1 ммоль). За рахунок екзотермічного ефекту температура партії відразу підвищувалася до 10"С. Партію перемішували за температури від -5

Зо до 0"С протягом 5 хв. і за допомогою ІС/М5-аналізу зразка (гасили в холодному розчині

МансСоО»з) підтверджували повне перетворення. Реакційну суміш гасили за допомогою додавання нас. розчину МансСоО»з (300 мл) за -5"С з наступним додаванням МТВЕ (400 мл) та переносили суміш у ділильну лійку й ополіскували за допомогою МТВЕ (240 мл). Після розділення водний шар відкидали разом з деякою кількістю білої твердої речовини (подібної до борної кислоти або бури). Органічний шар промивали сольовим розчином (350 мл) і концентрували за зниженого тиску з одержанням червоного масла. Неочищений матеріал застосовували безпосередньо на стадії 4. Й

СТАДІЯ 3: (6-ХЛОР-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1,1-ДПЛІІДИМЕТАНОЛ он он

СІ" - і

Рацемічний б-хлор-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінкарбальдегід завантажували в З-горлу ВВЕ місткістю З л та ополіскували за допомогою діетиленгліколю (1000 мл). Додавали формальдегід (3795 розчин у НгО; 652 мл, 8757 ммоль) й одержану двофазну емульсію охолоджували до 57С за допомогою бані з сухим льодом/ІРА. Протягом «30 хв. додавали КОН (4595 водний розчин, 652 мл, 11,9 моль), підтримуючи температуру нижче 20"С. Після завершення додавання партію (20"С) повільно нагрівали до 45"С (увага: екзотермічна реакція) і витримували протягом 1 год.

За допомогою НРІ С підтверджували повне перетворення. Утворювалась деяка кількість в'язкої нерозчинної смолянистої речовини, яку видаляли перед водною обробкою. До партії додавали сольовий розчин (500 мл) і суміш екстрагували за допомогою ОСМ, доки вміст продукту у водній фазі не становив менше ніж 595. Об'єднаний ОСМ-екстракт концентрували до 750 мл у вигляді червоного масла, промивали за допомогою НегО (500 мл), і продукт починав кристалізуватися.

Після розділення прозорий верхній водний шар відкидали, а нижній шар перемішували на бані з льодом/НгО протягом 30 хв., фільтрували ті промивали за допомогою ЮСМ (100 мл) і НгО (100 мл). Продукт висушували під дією сухого повітря/вакууму з одержанням першої порції (113г, 498 ммоль, вихід 5790). З одержаного маточного розчину виділяли ЮСМ-шар і концентрували до 200-300г (КЕ - 0,595), вносили затравку та перемішували на бані з льодом/Н2О протягом 30 хв. Продукт фільтрували, промивали за допомогою ЮСМ (50 мл) і висушували в сухому повітрі/вакуумі з одержанням другої порції (14,3 г, 63,1 ммоль, вихід 7905), при цьому загальний вихід під час об'єднання порцій б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,1- діїл)удиметанолу становив 127 г (64905).

СТАДІЯ 4: (5)-(6-ХЛОР-1--ГІДРОКСИМЕТИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-ІЛІУМЕТИЛ-4-

БРОМБЕНЗОАТ

(); он УС, де

СІ

До розчину 2,6-біс(В)-5,5-дибутил-4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридину (каталізатор

В,А-Капо) (1,57 г, 2,64 ммоль) в сухому ЮСМ (450 мл) додавали хлорид міді(ІІ) (0,355 г,

Зо 2,64 ммоль) й одержаний розчин зеленого кольору перемішували за к. т. протягом 1 год. Даний розчин додавали за допомогою канюлі до розчину (б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,1- діїлудиметанолу (30 г, 132,73 ммоль) в сухому ОСМ (800 мл). Одержану суміш охолоджували до -18"С ії спостерігали утворення світло-зеленого осаду. Потім повільно додавали розчин 4- бромбензоїлхлориду (34,77г, 158,79 ммоль) в ЮОСМ (500 мл) з наступним додаванням краплинами М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (20 г, 154 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за -78"С протягом З год., потім її гасили фосфатним буфером із рНЗ (1 лл) і нагрівали до температури навколишнього середовища під час енергійного перемішування.

Потім суміш розбавляли за допомогою ОСМ (2 л) і шари розділяли. Органічну фазу промивали буфером з рН З (1 л), нас. розчином МанНсСоОз (1 л) і сольовим розчином (2 л), потім її висушували над Маг5О»., фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіОг (100-200 меш, 8095 ОСМ у гексані) з одержанням чистого (5)-(6б-хлор-1-(гідроксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метил-4- бромбензоату (45 г, 8495; е.г - 91,4:8,6). СпігаїСсеІ? О0Б-Н (250 мм х 4,6 мм); рухома фаза: н- гексаніІРА: 90:10; тривалість аналізу: 20 хв.; витрата: 1 мл/хв.; одержання зразка: ІРА. Час утримування (основний пік) - 9,32 хв.; час утримування (мінорний пік) - 11,46 хв.

СТАДІЯ 5: (К)-(6-ХЛОР-1-ФОРМІЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-ІЛУМЕТИЛ-4-

БРОМБЕНЗОАТ

(в)

Га доз

СІ

До перемішуваного розчину (5)-(б-хлор-1-(гідроксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін- 1- іл)уметил-4-бромбензоату (100 г, 244,5 ммоль) в ЮСМ (2,5 л) додавали перйодинан Десса-

Мартіна (121,4 г, 293,3 ммоль) за 10"С. Після додавання охолоджувальну баню видаляли й реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. за температури навколишнього середовища.

Потім додавали Нг2О (9 мл) й одержану двофазну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і гасили за допомогою 2 л суміші 1095 Ма»бг2гОз/нас. розчин МанНсСОз 1:1. Реакційну суміш додатково перемішували за температури навколишнього середовища протягом 10 хв., потім шари розділяли й водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАс (2 х 1,5 л). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою 1 л суміші 1095 Маг52Оз/нас. розчин Мансоз і 1 л сольового розчину, потім його висушували над Маг505, фільтрували та концентрували. Шляхом очищення залишку за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному 5іО2 (100-200 меш, 595

ЕОАс/гексан) одержували (К)-(б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметил-4- бромбензоат (80 г, 81965).

Енантіомерну чистоту вказаної в заголовку сполуки можна поліпшити за допомогою наступної процедури. (К)-(6-Хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метил-4- бромбензоат (190 г) додавали в толуол (950 мл) і нагрівали до 50"С з повним розчиненням.

Гомогенний розчин охолоджували до температури навколишнього середовища та вносили затравку у вигляді рацемічної сполуки. Розчин охолоджували до -25"С і витримували протягом ночі. Маточний розчин потім піддавали декантації й концентрували з одержанням 160 г енантіомерно збагаченого (К)-(б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметил-4- бромбензоату (ее 9495, як визначено за допомогою хіральної НРІ С). Умови хіральної НРІ С: колонка: СпігаїсСе? О0-Н (250 мм х 4,6 мм); рухома фаза: н-гексан'!РА: 90:10. тривалість аналізу: 20 хв. Витрата: 1 мл/хв. Одержання зразка: етанол. Час утримування (основний пік): 8,488 хв. (96,97905); час утримування (мінорний пік): 9,592 хв. (3,03905).

СТАДІЯ 6: (К)-(6-ХЛОР-1--ДИМЕТОКСИМЕТИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-

Коо) ІЛУМЕТАНОЛ

ОМе ОН

ГУ :

СІ

До розчину /(В)-(б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метил-4-бромбензоату (75г, 183,8 ммоль) в безводному МеоОН (1л) додавали р-Т5ОН (г, 9,2 ммоль) і триметилортоформіат (58,4 мл, 551 ммоль) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником, доки вихідний матеріал не був повністю витрачений (- 4 год.). Реакційну масу концентрували до 5095 об'єму й розбавляли за допомогою ТНЕ (1 л) та 1 н. Маон (1 л, 1 моль).

Одержану реакційну суміш перемішували за 40"С протягом ночі, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок розбавляли за допомогою ЕОАс (1,5 л). Водний шар розділяли й екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х500 мл), а об'єднані органічні шари промивали за допомогою 1 н. Маон (1 л) і сольового розчину (1 л), висушували над Маг5Ох4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіО» з розміром частинок 100-200 меш (1095 ЕІЮАс/гексан) з одержанням чистого (А)-(б-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметанолу у вигляді світло- коричневого густого масла (44 г, 89965).

СТАДІЯ 7: ТРЕТ-БУТИЛ-4-ФТОР-3-НІТРОБЕНЗОАТ

ОМ

2 ру

Е

До розчину 4-фтор-З-нітробензойної кислоти (100 г, 540,2 ммоль) в трет-бутанолі (2,5 л) додавали ОМАР (13,18 г, 108,04 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (248 мл, 1080,4 ммоль) та реакційну суміш нагрівали за 40"С протягом ночі. Після завершення реакційну суміш розбавляли за допомогою НгО й екстрагували водну фазу за допомогою ЕОАсС (3 х 1,5 л).

Об'єднаний органічний шар додатково промивали за допомогою НегО (1 х 1 л), сольового розчину (1 х1л) і висушували над Маг5О:. Розчинник видаляли за зниженого тиску й одержаний таким чином неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (гелеподібний 5іОг з розміром частинок 100-200 меш, градієнтне елюювання від 10095 гексану до 595 ЕІОАсС у гексані) з одержанням чистого трет-бутил-4-фтор-3-нітробензоату (70 г, 5495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

СТАДІЯ 8: (К)-ТРЕТ-БУТИЛ-4-((6-ХЛОР-1--ДИМЕТОКСИМЕТИЛ)І-1,2,3,4-

ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-ІЛУМЕТОКСИ)-3-НІТРОБЕНЗОАТ о еру

ОМео

ТУ : сі

Розчин /(Н)-(б-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметанолу (70г, 259,2 ммоль) в сухому ТНЕ (3,5 л) охолоджували до 0"С і додавали краплинами І ІНМО5 (1 М в

ТНЕ; 363 мл, 363 ммоль). Через 5 хв. додавали краплинами розчин трет-бутил-4-фтор-3- нітробензоату (74,9 г, 311 ммоль) в ТНЕ (500 мл) за допомогою крапельної лійки та нагрівали одержану суміш до температури навколишнього середовища. Після завершення (1 год.) суміш охолоджували до 0"С, гасили за допомогою нас. розчину МНАСІ (1 л) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х 1 л). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою МНАСІ (1 л) і сольового розчину (1 л)у, висушували над Ма»5О4 та концентрували за зниженого тиску.

Одержаний таким чином неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням гелеподібного ЗіО» з розміром частинок 100-200 меш (595

КОАс/гексан) З одержанням (К)-трет-бутил-4-((б-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-іл)уметокси)-З3-нітробензоату у вигляді жовтого густого масла (110 г, вихід

Коо) 8796).

СТАДІЯ ЗА: (К)-4-(6-ХЛОР-1-ФОРМІЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-ІЛУМЕТОКСИ)-3-

НІТРОБЕНЗОИНА КИСЛОТА

(в)

М

9 (о)

СІ В .

До розчину /(В)-трет-бутил-4-((б-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- ілуметокси)-З-нітробензоату (35 г, 71,25 ммоль) в МесСМ (1 л) додавали трифлат ербію (4,3 г, 7,1 ммоль) і НгО (13 мл). Одержану суміш нагрівали до 807"С протягом ночі. Розчинник потім видаляли за зниженого тиску, а залишок розчиняли в ЕбСО (1,5 л) і промивали за допомогою 1 н.

НОСІ (500 мл) та сольового розчину (500 мл). Органічний шар висушували над Ма»5бОх, фільтрували Й концентрували З одержанням (К)-4-((6-хлор-1-форміл-1,2,3,4-

тетрагідронафталін-1-іл)уметокси)-З-нітробензойної кислоти (30 г), яку застосовували без додаткового очищення.

Альтернативно (К)-4-((6-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-ілуметокси)-3- нітробензойну кислоту можна одержати З (б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,1- діїл)удиметанолу (стадія 4) наступним чином.

У 3-горлу КВЕ місткістю 250 мл завантажували хлорид мідік(І!) (0,095 г, 0,02 екв.), 2,6-біс((юк)- 5,5-дибутил-4-феніл-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин (0,42 г, 0,02 екв.) і ТНЕ (28,5 г, 4 об.). Після інертизації за допомогою Ме партію перемішували за 207"С протягом 0,5 год. До гомогенного зеленого розчину додавали (б-хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,1-діїлудиметанол (8,0Гг, 1,00 екв.) з наступним додаванням ТНЕ (14,2 г, 2 об.) і 4-метилморфоліну (3,75 г, 1,05 екв.).

Реакційну суміш охолоджували до -20"7С і додавали до партії розчин 1-нафтоїлхлориду (7,06 г, 1,05 екв.) в ТНЕ (21,3 г, З об.) протягом 0,5 год., підтримуючи температуру нижче -157С. Після витримування за -20"7С протягом 20 год. відбирали аліквоту реакційної зависі та аналізували за допомогою НРІС. Завись безпосередньо фільтрували через лійку із фритованого скла, підтримуючи при цьому температуру -20"С. Осад на фільтрі промивали двома порціями холодного («-107С) ТНЕ (2 х 14.2 г, 2 об.) з ополіскуванням через реакційну посудину. Осад на фільтрі (4-метилморфоліне«НСІ) переносили в маркований етикеткою контейнер. Маточний розчин і промивні води концентрували до мінімального об'єму й одержуваний під час перегонки розчинник заміняли за рахунок подачі толуолу, доки об'єм партії не становив 6 об., і співвідношення толуол/ТНЕ не становило »98:2 (об./06.), як вимірювали за допомогою ОММК.

До партії за 20"С додавали гептан (11 г, 2 06.) і завись нагрівали до 85"С (спостерігали розчинення). Розчин охолоджували до 75"С і вносили затравку (0,27 г, 0,02 екв.). Завись охолоджували до 20"С протягом З год. і витримували протягом 21 год. Партію фільтрували через фільтр із фритованого скла й промивали осад на фільтрі сумішшю толуол/гептан (371 об./06.) (11г, 206), потім сумішшю толуол/гептан (1:1 0б./06.) (11г, 206. Осад висушували в атмосфері М» протягом 12 год. за температури навколишнього середовища й проводили аналіз сухого осаду за допомогою ОММК («1 ваг. 9о толуолу та гептану). Продукт одержували у вигляді брудно-білої твердої речовини (8,75 г, 6395 після регулювання ваги).

У забезпечений оболонкою реактор місткістю 60 л, у якому газ видаляється за допомогою

Зо вибілювального скрубера, завантажували (5)-(б-хлор-1-(гідроксиметил)-1,2,3,4- тетрагідронафталін-1-ілуметил-ії-нсафтоат (2,693 кг, 88,6 ваг. У», 6б,З моль) з наступним додаванням ЮОСМ (17,9 кг, 5 об.) і ЕІМІРг»г (2,84 кг, 3,5 екв.). Після інертизації за допомогою М2 партію збовтували й охолоджували до 0"С. До спиртової суспензійної суміші у реакторі додавали розчин щойно приготовленого комплексу триоксид сірки - піридин (2,10 кг, 2,5 екв. комплексу триоксид сірки -піридин в 7,43 кг, З 06. ОМ5О) протягом 30 хв., підтримуючи при цьому температуру партії нижче 15"С. Після додавання НРІ С-аналіз вказував на перетворення 29995. Партію гасили шляхом додавання Н2гО (14 л, 506.) протягом «20 хв., підтримуючи температуру партії нижче 15"С, і потім додавали толуол (16,8 л, 6 0б.). Після розділення органічний шар обробляли НО (14 л, 5 об.) і толуолом (16,8 л, 6 об.). Верхній органічний шар двічі промивали за допомогою 2 н. НСІ (по 14 л кожного разу, 5 об.) і сольовим розчином (14 л, 5 06.). Органічний шар відводили в чистий контейнер, проводили його аналіз за допомогою

НРІ С їі потім переносили назад в чистий реактор місткістю 60 л через вбудований фільтр.

Партію концентрували до мінімального об'єму й розчинник заміняли на Меон, доки об'єм партії не становив 28 л (10 об.), а співвідношення МеоОнН/голуол не становило 3:1 (об./06.), як виміряно за допомогою ОММЕ. Партію потім переносили у забезпечений оболонкою реактор місткістю

ЗО л через вбудований фільтр. Після регулювання температури партії до 30"С у партію вводили затравку з альдегідом (51 г, 0,02 екв.) у вигляді зависі в Меон (400 мл). Після витримування зависі протягом 30 хв. за З0"С заміняли за допомогою дистиляції розчинник партії на меон, доки об'єм партії не становив 11 л (4 об.), а співвідношення МеОН/гтолуол не становило 299:1

БО (об./06.). Партію потім охолоджували до 5"С і додавали суміш МеОН/НгО (3,70 кг Меон 5 1,34 кг Н2О) протягом 1,5 год. з доведенням загального об'єму розчинника до приблизно 5,5 об. і кінцевого співвідношення Меон/Нго до 90/10 (об./06.). Партію нагрівали до 657С протягом

ЗО хв., охолоджували до 20"С протягом 2 год. і витримували протягом - 2 год. Партію фільтрували через фільтр Ає!йгога?, оснащений фільтрувальною тканиною з розміром комірок хх 25 мкм. Осад промивали за допомогою Меон/нго (10:1) (1 х 2 об.), потім Меон/нго (2171) (1х206.). Осад на фільтрі висушували в атмосфері Ма за температури навколишнього середовища протягом 2 4 год. до його висихання з одержанням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,99 кг, 7290 після регулювання ваг. У).

У З--орлу КВЕ місткістю 250мл завантажували (К)-(6б-хлор-1-форміл-1,2,3,4- 60 тетрагідронафталін-1-іл)уметил-1-нафтоат (10 г, 94,4 ваг. У5, 95,395 | САР, ее 59995), метанол

(100 мл), триметилортоформіат (7 мл) і Т5ОН-НгО (0,24 г). ЕВЕ інертизували за допомогою Міг? і розпочинали збовтування. Партію нагрівали до 602С і витримували протягом 2 год. НРІ С-аналіз вказував на перетворення 298965.

Партію концентрували під вакуумом (150-190 торр, зовнішня температура -402С) до мінімального об'єму із застосуванням роторного випарника. Партію знову переводили в ТНЕ за рахунок завантаження три рази ТНЕ (по 50 мл кожного разу) і перегонки під вакуумом (7165 торр, зовнішня температура -40"С). Після кожного з перших двох завантажень ТНЕ партію концентрували до мінімального об'єму, а після останнього завантаження ТНЕ і перегонки аналіз за допомогою ОММЕ вказував на цільове співвідношення ТНЕ/МеОН »20/1 (об./о6.).

ПОН-НгО (10,46 г, 10 екв.) ії Н2О (50 мл) завантажували в З-горлу КВЕ місткістю 250 мл.

Реакційну суміш нагрівали до 65"С і витримували протягом 18 год. НРІ С-аналіз вказував на перетворення »9995. Партію охолоджували до 20"7С та переносили в ділильну лійку місткістю 500 мл. У ділильну лійку завантажували МТВЕ (106 мл) і лійку енергійно струшували. Після відстоювання протягом 5 хв. нижній водний шар відводили. Верхній органічний шар двічі промивали за допомогою 2095 К»бОз (32 мл і 11 мл). Партію переносили в КВЕ місткістю 250 мл. Аналіз за допомогою НРІ С вказував на наявність «295 побічного продукту, що являв собою нафтанову кислоту. Партію концентрували до мінімального об'єму за зниженого тиску на роторному випарнику (300 мбар, зовнішня температура «40"С). Партію знову переводили в ТНЕ із застосуванням роторного випарника (5250 мбар, зовнішня температура «40"С) шляхом додавання та перегонки ТНЕ (550 мл, «50 мл). Після кожного завантаження ТНЕ партію переганяли до мінімального об'єму. ТНЕ (50 мл) завантажували в КВЕ місткістю 250 мл. КЕ зразка вказувало на 095 НгО (х0,195 допустимо). Партію пропускали через фільтр глибокого очищення (лійка місткістю 60 мл із середньою фритою) у чисту й суху 3-горлу ВВЕ місткістю 250 мл із застосуванням ТНЕ (50 мл) з ополіскуванням та регулюванням об'єму. До партії додавали 4-фтор-З-нітробензойну кислоту (4,61 г, 1,0 екв.), суміш охолоджували до -20"С і додавали 2095 розчин трет-бутоксиду калію в ТНЕ (40 мл) протягом 1,5 год., підтримуючи температуру партії на рівні -20 ж 107"С (екзотермічний ефект). Після завершення додавання партію витримували за -202С та аналізували аліквоту за допомогою НРІС, яка через 1,5 год. вказувала на перетворення 9895. До партії в колбі додавали нас. розчин МНАСІ (10 мл),

Зо підтримуючи температуру на рівні -20 ж 10"С, з наступним додаванням НгО (20 мл) і метнНЕ (ЗА мл) за -20 ж 20"С. Суміш нагрівали до 20"С і збовтували протягом 13 год. Партію переносили в ділильну лійку, забезпечували відстоювання протягом -5 хв. і видаляли нижній водний шар, утримуючи клаптик в органічному потоці. Верхній органічний потік промивали за допомогою нас. розчину МНАСІ (10 мл) і НгО (20 мл) за 202С. Через «5 хв. відстоювання водний шар відділяли. У загальний неочищений органічний потік (КЕ-1495) додавали М5А (4 мл) в 3- горлій КВЕ місткістю 250 мл. Партію нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником (657) протягом 25 год., і | С-аналіз вказував на повне перетворення (297905).

Партію охолоджували до «20"С і додавали КзРО2НгО (4,5г) та НгО (7 мл). Партію переносили в ділильну лійку й нижній водний шар відводили з одержанням продукту у вигляді неочищеного розчину на основі альдегіду. Об'єднаний органічний неочищений потік концентрували до мінімального об'єму із застосуванням роторного випарника. У партію в КВЕ місткістю 500 мл завантажували АСОН (-50 мл, «50 мл) та переганяли із застосуванням роторного випарника за зниженого тиску (30 мбар, зовнішня температура «407С). За допомогою

ОММЕ вимірювали рівень ТНЕ і його зовсім не спостерігали. Суміш переносили в З-горлу КВЕ місткістю 250 мл і додавали АСОН з регулюванням загального об'єму до «40 мл у випадку здійснення кристалізації. У партію додавали НО (12 мл) протягом -- 1 год. Після витримування протягом 21 год. І С-аналіз вказував на концентрацію супернатанта, що становила 9 мг/мл.

Якщо концентрація становить 210 мг/мл, то можна додати невелику порцію НгО (0,2 об.); після перевірки за допомогою І С - повторити у разі необхідності. Партію фільтрували, промивали за допомогою 2095 Н2О/АсСОН (23 мл) і висушували під дією Мг/вакууму протягом 3,25 год. з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,22 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини (вихід 8296, відкоригований щодо чистоти).

СТАДІЯ 98: (КЮ)-ТРЕТ-БУТИЛ-4-((6-ХЛОР-1-ФОРМІЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОНАФТАЛІН-1-

ІЛУМЕТОКСИ)-3-НІТРОБЕНЗОАТ перу 9 (о)

СІ" В .

До розчину /(В)-трет-бутил-4-((б-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- ілуметокси)-З-нітробензоату (1г, 2,033 ммоль) в безводному ацетоні (41 мл) додавали

Атбрепувзіб-15 (1 г, 2,033 ммоль; попередньо промитий 2 х10 мл сухого ацетону). Суміш нагрівали до 507"С протягом 3,5 год., потім фільтрували й ополіскували за допомогою ЮОСМ.

Фільтрат концентрували і висушували під високим вакуумом протягом ночі (він змінював колір на темно-червоний). Аналіз за допомогою І С/М5 і ММЕ свідчив про те, що були присутні х- 1095 відповідної карбонової кислоти, а також 0,5 екв. мезитилоксиду. Суміш переносили на стадію 11 без додаткового очищення.

СТАДІЯ 10: (5)-6-ХЛОР-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇІВІ1,4|ОКСАЗЕПІН-3,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА КИСЛОТА (Фі

Н іє)

М он

Ф)

Розчин неочищеної /(Н)-4-((6б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метокси)-3- нітробензойної кислоти (30 г, 77,10 ммоль) в АсОН (1 л) нагрівали до 70"С і додавали порошкоподібне залізо (28 г, 500 ммоль). Одержану суміш нагрівали протягом «4 год. за 707С.

АсОН потім видаляли за зниженого тиску й залишок розчиняли в ОСЕ (1 л). Порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (46,5г, 740 ммоль) і реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 1 год. Потім реакційну суміш гасили за допомогою Н2О з наступним додаванням 1095 водного розчину лимонної кислоти (500 мл).

Водну фазу екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 1 л) й об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над Маг5О4 і концентрували за зниженого тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням гелеподібного 5іО2 з розміром частинок 100-200 меш (4095 ЕІОАс/гексан) з одержанням чистої (5)-6'-хлор-3',4,24,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (24 г, 9995 після двох стадій).

Альтернативно суміш (5)-6'-хлор-3',4,4,5-тетрагідро-2Н,2'"Н-спіро|Ібензо|51І(1,оксазепін-3,1"-

Зо нафталіні|-7-карбонової кислоти і ((15,4К)-7,7-диметил-2-оксобіцикло(|2.2.1|гептан-1- іл)уметансульфонової кислоти (1:11) можна одержати наступним чином.

КЕ сі З іє но

Н (в)

М он в)

У реактор під тиском завантажували (Н)-4-((б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- іл)уметокси)-З-нітробензойну кислоту (20 г, 94 ваг. 95), 595 РУБ/С у вологому стані (2,2 г), ТНЕ

(400 мл) та ізопропоксид титану (0,5 мл). Реактор герметизували, продували інертним газом (З цикли, щонайменше один з перемішуванням), а потім продували за допомогою Не» (1 цикл). У реакторі підвищували тиск за допомогою Но до 70 фунтів/кв. дюойм (надл.), починали перемішування (950 об./хв.) і підвищували температуру до 902С, підтримуючи в реакторі тиск Но (70 фунтів/кв. дюйм (надл.) за 22-3090, 80 фунтів/кв. дюйм (надл.) за 50-609С і 90 фунтів/кв. дюйм (надл.) за 88-9122). Через 16 год. реактор охолоджували до температури навколишнього середовища й продували інертним газом (3 цикли). НРІ С-аналіз реакції підтверджував » 9895 перетворення.

Реакційну суміш фільтрували через подушку з Сеїйе? (2 дюйми) із застосуванням додаткової кількості ТНЕ для ополіскувань і концентрували фільтрат за зниженого тиску за 4090. До залишку додавали ІРА (60 мл) і 2-495 водний Меон (10 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв., а потім її фільтрували через подушку з СеїЇйе? (2 дюйми). МеоОН випарювали за зниженого тиску за 409С і до концентрованого розчину ІРА, охолодженого до температури навколишнього середовища, краплинами додавали розчин С5БА (56,0г) в ІРА (200 мл) протягом 2 год. Після додавання 1095 розчину С5А у суміш вводили затравку з кристалів указаної в заголовку сполуки (10-15 мг) з наступним додаванням решти розчину С5А. Після перемішування за температури навколишнього середовища протягом ночі суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали за допомогою 100 мл ІРА та висушували під дією вакууму/Ме2 за температури навколишнього середовища. Продукт виділяли у вигляді білої твердої речовини: суміш (5)-6-хлор-3',4,4",5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої|51(11,4оксазепін-3,1-нафталін|-7- карбонової кислоти і ((15,4К)-7,7-диметил-2-оксобіцикло|2.2.1|)гептан-1-ілуметансульфонової кислоти (1:1) (вихід 85-8895, ее » 99,59).

СТАДІЯ 11А: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-3',4,4,5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-

СПІРОІЇБЕНЗОЇ|ВІ1,4ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ|-7-КАРБОКСИЛАТ (Фі де

М ру» (в)

До розчину (5)-6'-хлор-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроІ(бензо|б1(1,Чоксазепін-3,1"-нафталіні|- 7-карбонової кислоти (130г, 379 ммоль) в метанолі (бл) додавали Атрепувзіб-15 (130 г,

Зо попередньо промитий за допомогою безводного метанолу) та нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 10 год. Атрепувзі? потім видаляли за допомогою фільтрації й ополіскували метанолом (3 х 300 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням чистого (5)-метил-б'-хлор-34,24,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилату у вигляді білої

З5 твердої речовини (105г, 7795). Умови хіральної НРІС: колонка: СпПігаіСеб О0-Н (250 мм х 4,6 мм, 5 мкм); рухома фаза: н-гексан:Е(Н: 95:05. Тривалість аналізу: 25 хв. Витрата: 1 мл/хв. Час утримування (мінорний пік): 10,162 хв. (1,9895); час утримування (основний пік): 12,292 хв. (98,0290).

СТАДІЯ 118: (5)- ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-3',4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-

СПІРОІЇБЕНЗОЇ|ВІЙ1,41ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ

СІ

2

М ре (в)

До розчину (Н)-трет-бутил-4-((б-хлор-1-форміл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)метокси)-3- нітробензоату (0,9 г, 2,018 ммоль) в АсОН (20,22 мл, 353 ммоль) за 70920 додавали залізо (0,676 г, 12,11 ммоль). Суміш енергійно перемішували протягом 4 год., потім концентрували й залишок розбавляли за допомогою 20 мл 1,2-ОСЕ. Додавали триацетоксигідроборат натрію (1,711 г, 8,07 ммоль) і суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 20 хв. Після гасіння шляхом додавання 20 мл Н2О утворювалася густа завись.

Додавали 20 мл 1095 розчину лимонної кислоти, й суміш набувала світлішого кольору. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою 2 х20 мл ЮОСМ. Об'єднані органічні речовини промивали за допомогою 10 мл 1095 лимонної кислоти та 10 мл сольового розчину, висушували над Мао5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок поміщали на Зг гелеподібного ЗіОг й очищали із застосуванням 5-1095 ЕІОАс у гексані з одержанням (5)-трет- бутил-6'-хлор-3,4,4,5-тетрагідро-2Н,2"Н-спіро|Ібензо|(5|І11 «оксазепін-3,1"-нафталін|-7- карбоксилату (557 мг, 1,393 ммоль, вихід 69,095). Шляхом додаткового елюювання за допомогою 3095 ЕОАс ов гексані одержували (5)-6-хлор-34,45-тетрагідро-2Н 2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонову кислоту (132 мг, 0,384 ммоль, вихід 1902965).

СТАДІЯ 12: (18,25)-1,2-ЦИКЛОБУТАНДІЇЛДИМЕТАНОЛ «і

Фі

До швидко перемішуваного розчину ГАН (1,0 М розчин у ТНЕ, 1000 мл, 1000 ммоль) за температури навколишнього середовища в З-горлій КВЕ місткістю 3000 мл у потоці аргону поступово додавали твердий (1К,55)-3-оксабіцикло/3.2.0)гептан-2,4-діон (40 г, 317 ммоль) протягом 2 год., підтримуючи внутрішню температуру реакційної суміші нижче 50"7С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі за температури навколишнього середовища в атмосфері аргону. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували на льодяній бані до 107С і в швидкому потоці аргону додавали краплинами розчин Зб мл Н2О за допомогою крапельної лійки зі швидкістю, яка забезпечувала підтримання температури на рівні 12-157С, приблизно 1 мл/хв., під час енергійному перемішуванні (500 об./хв.). Потім суміш енергійно перемішували (500 об./хв.) на льодяній бані протягом 1 год., потім видаляли з бані й перемішували до досягнення к. т. протягом 1 год. перед повторним охолодженням за допомогою льодяної бані до 5-10"С. До суміші додавали 36 мл 1595 водного розчину Маон протягом періоду, що становив 45 хв., підтримуючи температуру на рівні 10-207С. До суміші краплинами додавали 108 мл НгО за допомогою крапельної лійки, підтримуючи температуру на рівні 10-207С, протягом «1 год.

Після завершення додавання НгО видаляли колбу з льодяної бані, врівноважували до к.т.і продовжували енергійне перемішування в атмосфері аргону протягом ночі. Після

Зо перемішування протягом 16 год. суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням безбарвного дещо непрозорого масла. Масло поглинали в ЕсСо, перемішували над безводним М95О: і фільтрували через подушку з Сеїйе?. Фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням 32,8 г безбарвного масла, яке застосовували на наступній стадії без додаткового очищення (вихід 89905).

СТАДІЯ 13: ЦИС-ЦИКЛОБУТАН- 2-ДІЇЛБІС(ІМЕТИЛЕН)ДІАЦЕТАТ

ОАс

ОАдс

АсгО (2,59 мл; 3,0 екв.) додавали до цис-1,2-циклобутандіїлдиметанолу (1,06 г, 9,15 ммоль) й одержаний розчин нагрівали до 50"С. Після перемішування протягом ночі суміш аналізували за допомогою (С та підтверджували повне перетворення. Суміш потім розбавляли за допомогою 15 мл гептану й концентрували під вакуумом з одержанням прозорого масла. Масло розчиняли в 15 мл гептану й концентрували знову до масла (азеотропне видалення Асго) з одержанням указаної в заголовку сполуки у вигляді масла (1,827 г, вихід 8895, чистота 88,395 за допомогою ОММЕ, із застосуванням бензилбензоату як внутрішнього стандарту).

СТАДІЯ 14: (1К,25)-2--"ГІДРОКСИМЕТИЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛАЦЕТАТ

ОАс

ОН

У З-горлу ВВЕ місткістю 12 л, оснащену механічною мішалкою, завантажували 1 М розчин цитрату натрію (одержаний шляхом змішування дигідрату трьохосновного цитрату натрію, 682 г, 2320 ммоль, і Н2О з досягненням загального об'єму 72,3 л) та 3,48 л НО (-25"С). Суміш охолоджували із застосуванням бані з льодом/НгО до «20,27"С. Значення рН-8,46 (вимірювали за допомогою рН-метра). Потім додавали ліпазу Атапо з Роєидотопа5 Пиогезсепв (41,8 г, 1547 ммоль) однією порцією (рН - 8,12) і суміш енергійно перемішували за температури навколишнього середовища протягом -5 ХВ. Додавали (1К,25)-циклобутан-1,2- діїлбіс(метилен)діацетат (348 г, 1547 ммоль) однією порцією й одержану суміш енергійно перемішували за температури навколишнього середовища, контролюючи внутрішню температуру і рН. Після перемішування суміші протягом ночі (520,90 ї рН--5,45) відбирали аліквоту, екстрагували її за допомогою ІРАс, розбавляли за допомогою Мескм та аналізували за допомогою С і реакцію вважали завершеною (1,2195 5М-залишку, 0,1795 енантіомеру, 1,890 діолу). До реакційної суміші додавали Сеїйе? (70 г) і завись фільтрували через подушку з Сеїйе? на скляному фільтрі з середньою пористістю (швидка фільтрація, 15-20 хв), ополіскуючи за допомогою 2,5 л ІРА. Двофазну суміш переносили в екстрактор місткістю 12 л і перемішували протягом 1 хв. Водний шар розділяли й екстрагували за допомогою ІРАс (1 х 4 л) та об'єднаний органічний екстракт концентрували іп масо з одержанням 337,28 г (ве 99,690; «50-60 мол. 90 залишкового ІРА за допомогою "Н-ЯМР; ОММЕ: 37,63 мг жї- бензилбензоат (АїЇдгісй, Мо за кат. 86630, Мо партії МКВО9990У, 61,27 мг; результат: «65 ваг. 95; відкоригований вихід 8995).

Неочищений продукт застосовували як такий на наступній стадії.

СТАДІЯ 15: (1К,2К)-2-ФОРМІЛЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛАЦЕТАТ

ОАс

М о

У реактор Айазв місткістю 2л завантажували ((1К,25)-2- (гідроксиметил)циклобутил)метилацетат (126,39 г, 79,6 ваг. 96 за допомогою ОММЕ; 636 ммоль) і 1 л ОСМ та налаштовували температуру оболонки на рівні 207С. Додавали йодбензолдіацетат

Зо (225г, 700 ммоль) у вигляді твердої речовини (ендотермічне додавання: температура знижувалася до 15"7С). Однією порцією додавали ТЕМРО (3,97 г, 25,4 ммоль) у вигляді твердої речовини з одержанням каламутного оранжевого розчину, який перетворювався на прозорий протягом 20 хв. Після перемішування протягом ночі за 20"7С відбирали аліквоту, розбавляли за допомогою Меон й аналізували за допомогою СС. У разі необхідності можна використовувати додаткове стимулювальне завантаження йодбензолдіацетату й ТЕМРО з доведенням реакції до завершення. Реакційну суміш потім охолоджували до 1,8"С (внутрішня температура, баня з льодом/сухим льодом/НгО) і додавали краплинами ОІРЕА (194 мл, 1113 моль) за допомогою крапельної лійки протягом 65 хв., підтримуючи внутрішню температуру на рівні «576.

Охолоджувальну баню видаляли й забезпечували нагрівання суміші до температури навколишнього середовища під час перемішування. Через 48 год. відбирали аліквоту, розбавляли за допомогою метанолу й аналізували за допомогою (СС, яка свідчила про співвідношення транс-:цис-ізомерів 12:1 Реакційну суміш потім охолоджували до «57С (баня з льодом/НгО) і додавали НгО (230 мл) протягом «10 хв. (внутрішня температура досягала 14").

Органічний шар відділяли, промивали за допомогою Н2гО (125 мл) і 1 М водного розчину

МанНгРО. (90 мл) та концентрували іп масио з одержанням 273,4г ((1К,2)-2- формілциклобутил)метилацетату (ОММЕ: 68,85 мг ж бензилбензоат (Аїагісп, Мо за кат. В6б630,

Мо партії МКВОС9990М, 72,36 мг). Неочищений продукт застосовували як такий на наступній б21 стадії.

СТАДІЯ 16: (1кК,25)-2-(А)-(1Н-БЕНЗОЇВІ(1,2,3|) ТГРИАЗОЛ-1-

ІЛУГІДРОКСИ)МЕТИЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛАЦЕТАТ

Одс

Мем ' С он

До розчину неочищеного (18,228)-2-формілциклобутил)метилацетату (5 г, 10,27 ммоль) у 8мл МТВЕ додавали бензотриазол (1,296г, 10,00 ммоль) у вигляді твердої речовини (незначний екзотермічний ефект). Прозорий розчин ставав все більш каламутним і утворювався осад. Забезпечували приведення суміші у стан рівноваги протягом ночі за температури навколишнього середовища, потім додавали гептан (6 мл). Після витримування протягом 6 год. суміш фільтрували за температури навколишнього середовища та промивали за допомогою 10 мл суміші МТВЕ/гептан 1:1. Білу тверду речовину висушували на повітрі та на фриті під вакуумом З одержанням 2,48 г (1828)-2-(А)-(1Н-бензої|41(11,2,3)гриазол-1- ілугідрокси)метил)циклобутил)метилацетату.

СТАДІЯ 17: (5)-МЕТИЛ-5-(15,.28)-2-АЦЕТОКСИЦИКЛОБУТИЛ)ІМЕТИЛ)-6-ХЛОР-3'4,2,5-

ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇ|ВІ1,ДОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ

Одес сі р х

М оди (в) (1828)-2-Формілциклобутил)метилацетат (зі стадії 16; 4,36 г, 27,9 ммоль) додавали до розчину (5)-метил-6'-хлор-34,4,5-тетрагідро-2Н,2'Н-спіроІбензої(51(/1,оксазепін-3,1-нафталін|- 7-карбоксилату (5,0г, 13,97 ммоль) (стадія 12) в ОСМ (78 мл) і АсОН (38,8 мл). Розчин перемішували за температури навколишнього середовища протягом 10 хв., потім охолоджували до 0"С і повільно додавали ціаноборгідрид натрію (1,463 мл, 27,9 ммоль) протягом 1 год. Суміш перемішували за 0"С протягом 10 хв., потім повільно виливали в холодний розчин МаоОонН та екстрагували за допомогою ЕТОАс (120 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над безводним Ма»5О5х і концентрували. Залишок завантажували в колонку ІЗСО сої 220 г та елюювали за допомогою ЕІАс/гексан від 095 до

Зо 1095 з одержанням 6,0 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Маса/заряд (Е5І, позитивний іон) 498,1 (Ма-Н)».

СТАДІЯ 184А: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-5-((1Н82Н8)-2-ГІДРОКСИМЕТИЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)- 34,25-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇ|ВІИ1,4(ОКСАЗЕПІН-З,1-НАФТАЛІНІ-7-

КАРБОКСИЛАТ он

Зх

М дух (в)

КОН (0,278 мл, 10,14 ммоль) додавали до розчину /(5)-метил-5-((1Н,25)-2- (ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3,4,4" 5-тетрагідро-2Н 2'"Н- спіро|(бензо(б1(1,Чоксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксилату (зі стадії 18; 1,530 г, 3,07 ммоль) в

Меон (99 мл). Суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 4 год., потім нейтралізували за допомогою 1 н. НСІ до рН - 7 ї концентрували за зниженого тиску. Водний залишок екстрагували за допомогою ЕТОАс (400 мл) й органічний екстракт промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5Ох і фільтрували через коротку пробку з гелеподібного 5іОг з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. (Одержували 1,354 г. Маса/заряд (Е5БІ, позитивний іон) 456,2 (МАН)»)

Альтернативно (5)-метил 6'-хлор-5-((18,2Н8)-2-(гідроксиметил)циклобутил)метил)-34,4,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилат можна одержати наступним чином.

До зависі (5)-6'-хлор-3,4,4",5-тетрагідро-2Н 2'Н-спіро|бензої|51(11,оксазепін-3,1-нафталін|-7- карбонової кислоти з ((15,4К)-7,7-диметил-2-оксобіцикло(2.2.1|гептан-1-іл)уметансульфоновою кислотою (1:1) (стадія 11) (32,22 г, 52,5 ммоль) і (1К,22К)-2-(8)-(1Н-бензої41(1,2,3)гриазол-1- іл)хгідрокси)метил)циклобутил)метилацетатом (стадія 17) (15,89 г, 57,7 ммоль) в ОСМ (226 мл, 7 мл/г) додавали 4 порціями триацетоксилборгідрид натрію (13,90 г, 65,6 ммоль) протягом 30 хв.

Додавали додаткові кількості (1К,25)-2-(А)-(1Н-бензої|4111,2,3|гриазол-1- іл)угідрокси)метил)циклобутил)метилацетату (2,89 г, 10,50 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (2,78 г, 13,12 ммоль) з доведенням реакції до завершення (визначали за допомогою

НРІ С-аналізу). Потім додавали 80 мл Нг2О й одержану суміш збовтували протягом 5 хв. Шари розділяли, органічну фазу промивали за допомогою 60 мл НО і 20 мл сольового розчину, а потім концентрували за зниженого тиску до одержання масла. Залишок розчиняли в 50 мл

МеонН і потім додавали 40 мл 5н. МаоОН за температури навколишнього середовища (екзотермічний ефект). Після завершення реакції (визначали за допомогою НРІ С-аналізу) реакційну суміш розділяли між 133 мл МТВЕ ії 35 мл 1,5 М лимонної кислоти. Органічну фазу переносили в КВЕ і розчинник заміняли на МесМм шляхом перегонки за атмосферного тиску. У даний розчин вводили затравку за 62"С (утворювалася завись), забезпечували досягнення температури навколишнього середовища, а потім витримували протягом ночі. Завись фільтрували за 20,57С через лійку з фритованого скла з великим спеченим зерном й осад на фільтрі промивали із застосуванням 60 мл Месм, потім висушували у вакуумній печі за 407С до постійної ваги. Кінцева маса: 21,87 г (96,4 ваг. 96 за допомогою НРІ С).

У З-горлу КвЕ місткістю 100 мл завантажували (5)-6-хлор-5-((1 Н,28)-2- (гідроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н,2"Н-спіро|бензої|5111,4оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонову кислоту (4,53 г, 1,0 екв.), МеонН (45 мл, 10 06.), а потім одержаний розчин 5ОСІ» (11,28 мл, 1,0 М в Месм, 1,1 екв.). В атмосфері Ме партію нагрівали до 557С і

Зо перемішували протягом 18 год. (або до перетворення » 9995, яке визначали за допомогою

НРГС). Потім реакційну суміш залишали охолоджуватися до 20"7С протягом 2 год. До одержаної білої зависі додавали основу Хуніга (3,94 мл, 2,2 екв.) і після витримування протягом 0,5 год. додавали НгО (9,0 мл, 206.) як антирозчинник протягом 1 год. Білу завись витримували протягом 22 год., партію фільтрували через фільтр із фритованого скла й осад на фільтрі промивали за допомогою Меон/нго (5:1 об./об.) (9,0 мл, 2 об.), потім МеОоН/НгО (2-1 об./об.) (9,0 мл, 2 06.). Осад на фільтрі висушували в атмосфері М» за допомогою вакууму протягом 12 год. за температури навколишнього середовища. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини (4,36 г, вихід 92960).

СТАДІЯ 188: (5)-ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-5-(Ц1В8,28)-2- (ГІДРОКСИМЕТИЛЦИКЛОБУТИЛ)ІМЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2" Н-

СПІРОІЇБЕНЗОЇ|ВІ1,4ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ|-7-КАРБОКСИЛАТ он сі р у

М ру (в)

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-трет-бутил-6'-хлор-34,4,5-тетрагідро-2Н 2'Н- спіро|(бензо(б1(1,Чоксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксилату (проміжна сполука ААТТА) після процедури, описаної для проміжної сполуки ААТТА, стадії 18-19А.

СТАДІЯ 19А: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-5-((1В8,28)-2-ФОРМІЛЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-3'4,2,5-

ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗО|ВІ1,ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ

(о) сі у;

Я

М ух (о)

До охолодженого (-70"С) розчину ОМ5О (7,12 мл, 2,5 екв.) і ОСМ (183 мл, 10 об.) в З-горлій

ЕВЕ місткістю 1 л, інертизованій за допомогою М2, додавали оксалілхлорид (26,1 мл, 10 М в

ОСМ, 1,3 екв.) зі швидкістю, що забезпечувала підтримання температури нижче -70"С. Партію витримували за температури нижче -70"С протягом 30 хв. і потім додавали одержаний розчин (5)-метил-6'-хлор-5-((18,28)-2-(гідроксиметил)циклобутил)метил)-3,4,4",5-тетрагідро-2Н.2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбоксилату (зі стадії 19А; 18,3 г, 1,0 екв.) в ОСМ (183 мл, 10 06.) зі швидкістю, що забезпечувала підтримання температури реакції «-7076.

Партію витримували протягом 1,5 год. і потім додавали ЕМ (22,4 мл, 4,0 екв.) зі швидкістю, що забезпечувала підтримання температури «-70"С. Після витримування протягом 1 год. забезпечували нагрівання партії до -20"С і додавали НгО (366 мл, 20 об.). Партію збовтували за 207 і розділяли фази. Органічний шар промивали за допомогою 2 х 1 н. НСІ (183 мл, 10 об.) і сольового розчину (183 мл, 10 06.). Органічний шар пропускали через фільтр глибокого очищення та концентрували іп масио з одержанням (5)-метил-б'-хлор-5-((1Н,2Н8)-2- формілциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'Н-спіроІ(бензо(|5111,оксазепін-3,1"-нафталін|- 7-карбоксилату (19,91 г, вихід 9495, відкоригований щодо ваг. 95) у вигляді піни пісочного кольору.

СТАДІЯ 198: (5)-ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-5-((1 В, 28)-2-ФОРМІЛЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)- 34,45-ТЕТРАГІДРО-2Н.2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇВІ 4(ОКСАЗЕПІН-З3,1-НАФТАЛІНІ-7-

КАРБОКСИЛАТ

(в)

Я

М ру о

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-((18,28)-2- (гідроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4,5-тетрагідро-2Н, 2 Н-спіро(бензоГб51/11,оксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбоксилату (проміжна сполука АА 114, стадія 198) після процедури, описаної для проміжної сполуки ААТТА, стадії 20А.

СТАДІЯ 20: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-5-(Ц1НА,2Н8)-2-(5)-1-ГІДРОКСИАЛІЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-

Зо 34,45-ТЕТРАГІДРО-2Н.2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇВІ ЯОКСАЗЕПІН-З3,1-НАФТАЛІНІ-7-

КАРБОКСИЛАТ он и

Яся

М ду» (о)

У висушену в печі З-горлу ВВЕ, оснащену крапельною лійкою з можливістю вирівнювання тиску, термопарою та якорем магнітної мішалки, охолоджували до температури навколишнього середовища з продуванням газоподібним аргоном. У колбу завантажували (1Н,25)-2- морфоліно-1-фенілпропан-1-ол (40,2г, 182 ммоль; одержаний відповідно до процедури, описаної в літературі, а саме ВгибакКег, 9У.О0.; Муєтв, А.С. Ога. Гей. 2007, 9, 3523-3525) під надлишковим тиском аргону. У крапельну лійку завантажували толуол (450 мл), який додавали краплинами в реактор. Розчин охолоджували на бані з етиленгліколем і СО» (- -127С) та обробляли розчином бутиллітію (2,5 М у гексані, 72,6 мл, 182 ммоль), що призводило до осідання білої твердої речовини, яка поступово переходила в розчин у міру перемішування протягом 30 хв. Додавали розчин дивінілцинку (605 мл, 182 ммоль; одержаний відповідно до

ВгибракКег, У.О0.; Муєгз, А.С. Ога. Гей. 2007, 9, 3523-3525). Концентрацію розчину дивінілцинку визначали за допомогою титрування з додаванням йоду (КгазоубкКіу, А.; Кпоспеї, Р. бЗупіпевів 2006, 890-891; концентрація становила загалом «0,25 М) і розчин витримували під час перемішування на охолоджувальній бані протягом 1 год; внутрішня температура становила - 15"С. Додавали (5)-метил-6'-хлор-5-((18,28)-2-формілциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро- 2Н.2'Н-спіроІбензо|8111,оксазепін-3,1"-нафталіні|-7-карбоксилат (зі стадії 20А; 48,5 г, 107 ммоль) (тричі піддавали азеотропній перегонці з толуолом) у вигляді розчину в толуолі (200 мл, 150 мл - 2 х 25 мл на ополіскування канюлі/рлакону) за допомогою канюлі протягом -- 20 хв. Внутрішня температура підвищувалася до -10"С. Суміш перемішували протягом 90 хв. під час підтримання внутрішньої температури реакційної суміші нижче -5"С. У крапельну лійку завантажували 3095 вага/вага водний розчин лимонної кислоти (450 мл), потім реакційну суміш гасили шляхом додавання розчину в реакційну суміш. Реактор видаляли з бані та забезпечували перемішування його вмісту за температури навколишнього середовища. Розчин переносили в ділильну лійку та колбу ополіскували за допомогою толуолу і 3095 водного розчину лимонної кислоти (по 50 мл кожного). Шари змішували, а потім розділяли. Органічний шар промивали за допомогою НгО (250 мл), потім сольовим розчином (250 мл), і зрештою висушували за допомогою Мд5О»5. Розчин фільтрували та концентрували з одержанням жовтого масла, «90 г, після прикладання вакууму протягом ночі, аг 20:11. Одержане розділяли на З партії й очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням Е(Ас/гексан від 10 до 20905, 1,5 кг БІО», з одержанням (5)-метил-б'-хлор-5-((1Н8,28)-2-((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилату (43,3 г, 8496).

Водний шар і промивні води поміщали на баню з льодом/НгО та підвищували їх основність до рН 5» 13 шляхом додавання 8 н. водного розчину Маон. Даний розчин потім екстрагували за допомогою толуолу (3 х 250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали за допомогою НгО (250 мл) і сольового розчину (250 мл), потім висушували за допомогою МозО»4. Розчин фільтрували та концентрували з відновленням ліганду з виходом 295965.

СТАДІЯ 21: (5)-6-ХЛОР-5-((18,2Н8)-2-(5)-1-ГІДРОКСИАЛІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)-3'4,24,5-

ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇВІ1,.ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА

КИСЛОТА

Зо До розчину (5)-метил-6'-хлор-5-((18,2Н8)-2-((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-3,4,4,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилату (зі стадії 21; 4,59 г, 9,52 ммоль) у суміші ТНЕ (18 мл), МеОнН (6,00 мл) і НгО (6,00 мл) додавали ГіІОН-НгО (0,799 г, 19,05 ммоль) та реакційну суміш перемішували за 50"С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували до -- 15 мл, охолоджували до 0"С і підкислювали за допомогою 2 н. НСІ до рН - 3. Одержане в'язке масло розбавляли за допомогою 20 мл НО і 50 мл ЕОАс та одержували прозору двошарову суміш. Додавали більшу кількість ЕЇОАсС (прибл. 200 мл) та органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Моа5О».4, фільтрували й концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал завантажували в колонку (220 г) й очищували за допомогою Е(ОАсС у гексані із застосуванням наступного градієнту: 0-2,5 хв. 090

ЕОАс, 2,5-6 хв. 0-2095 ЕОАс, 6-35 хв. 20-6095 ЕТОАс, 35-40 хв. 7095 ЕЮАс з одержанням (5)-6'- хлор-5-((182Н8)-2-((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-34,4",5-тетрагідро-2Н 2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7-карбонової кислоти (4,22 г, 9,02 ммоль, вихід 9595) у вигляді білої твердої речовини.

Проміжна сполука АА12А (5)-6-ХЛОР-5-((1 8,2 А)-2-(5,Е)-1-ГІДРОКСИГЕКС-2-ЕН-1-ІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)- 34,25-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇ|ВІИ1,4(ОКСАЗЕПІН-З3,1-НАФТАЛІНІ|-7-КАРБОНОВА

КИСЛОТА он д сі д. до

М су (в)

СТАДІЯ ТА: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-5-(Ц1А,2Н8)-2-(5,Е)-1-ГІДРОКСИГЕКС-2-ЕН-1-

ІЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇ|ВІЇ1,ОКСАЗЕПІН-З,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ он - сі д. дтУт

М щу» (в)

В атмосфері аргону в суху З-горлу КВЕ завантажували сухий гексан (27 мл), охолоджували до 0"С. До даного розчину додавали комплекс боран-метилсульфід (3,29 мл, 34,6 ммоль) і циклогексен (7,01 мл, 69,3 ммоль) та перемішували суміш за 0"С протягом 2 год. До одержаної білої суспензії додавали 1-пентин (3,41 мл, 34,6 ммоль) і суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 0,5 год. Потім суміш охолоджували до -78"С і додавали діетилцинк, 1,0 М розчин у гексані (32,3 мл, 32,3 ммоль). Після додавання суміш нагрівали до 0"С, перемішували протягом З хв., потім повторно охолоджували до -78"С. Даний розчин назвали розчином А. В окрему колбу завантажували суміш ((5)-метил-6'-хлор-5-((18,28)-2- формілциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'Н-спіроІ(бензо(|5111,4оксазепін-3,1"-нафталін|- 7-карбоксилату (проміжна сполука ААТТА, стадія 20А, 5,24 г, 11,54 ммоль) та (25)-3-екзо- (морфоліно)ізоборнілу (0,486 г, 2,032 ммоль) в гексані (50,9 мл) й толуолі (16,97 мл). Суміш перемішували за температури навколишнього середовища, доки не розчинилися всі тверді речовини, потім охолоджували до 0"С. В атмосфері аргону повільно додавали 54 мл розчину А за допомогою шприца протягом 1,6 год. Після перемішування протягом 5 хв. за 0"С суміш гасили нас. розчином МНАСІ (70 мл), розбавляли за допомогою НгО (30 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (З х270 мл), промивали сольовим розчином, висушували над безводним

Ма?5О» і концентрували. Залишок завантажували в колонку ІЗСО сої 330 г та елюювали за допомогою ЕОАс/гексан від 095 до 595 з одержанням 3,8 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд (Е5І, позитивний іон) 524,1 (МН).

СТАДІЯ 18: (5)-ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-5-((Ц1В8,2Н8)-2-(5,Е)-1-ГІДРОКСИГЕКС-2-ЕН-1-

ІЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇВІ1,.ДОКСАЗЕПІН-3,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ І (5)- ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-5-(Ц1НА,2Н8)-2-(В,Е)-1-ГІДРОКСИГЕКС- 2-ЕН-1-І"ЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)-3'4,47,5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-

СПІРОІЇБЕНЗОЇ|ВІ1,4ОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ|-7-КАРБОКСИЛАТ он он с, ук сі, чан

У о ТУ 2 о

ТК Ше: А оіву я рр това о вв) КИ в о вся

Зо Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-((18,28)-2- формілциклобутил)метил)-3',4,4,5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро|(бензої|б1(11,Чоксазепін-3,1"-нафталін|- 7-карбоксилату (3,19 г, проміжна сполука ААТТА, стадія 208) після процедури, описаної для проміжної сполуки ААТ2А, стадії 1А. Неочищений матеріал абсорбували на пробку із 5іОг та очищали на колонці ІБСО (сої 330 г з елююванням за допомогою ЕОАсС у гептанах від 0 до 1595 протягом 45 хв. з одержанням (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-((1В,28)-2-((5,Е)-1-гідроксигекс-2- ен-1-іл)уциклобутил)метил)-34,4",5-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(бензої|5111,4оксазепін-3,1-нафталіні- 7-карбоксилату (2,36 г). Шляхом додаткового елюювання одержували (5)-трет-бутил-6'-хлор-5- ((18,28)-2-(В,Е)-1-гідроксигекс-2-ен-1-іл)уциклобутил)метил)-3',4,4",5-тетрагідро-2Н 2'Н- спіроІбензо(|5І/1,оксазепін-3,1"-нафталіні|-7-карбоксилат (0,45 г).

СТАДІЯ 2: (5)-6-ХЛОР-5-((18,28)-2-((5,Е)-1-ГІДРОКСИГЕКС-2-ЕН-1-

ІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇВІ1,.ДОКСАЗЕПІН-3,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА КИСЛОТА

Суміш (5)-метил-б'-хлор-5-((1Н8,28)-2-((5,Е)-1-гідроксигекс-2-ен-1-іл)уциклобутил)метил)- 34, 45-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51І(/1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилату (з проміжної сполуки АА12А, стадія А; 4,6 г, 8,78 ммоль) та ГІОН-НгО (3,68 г, 88 ммоль) в Меон (98 мл) і ТНЕ (98 мл) (з декількома краплями НгО) перемішували за 507С протягом ночі.

Розчинник видаляли, а залишок підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рН 2-3. Суміш екстрагували за допомогою ЕїОАс (80 млх3) та об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним Мд5О» і концентрували за зниженого тиску з одержанням (5)-6-хлор-5-((1А,2Н8)-2-(5,Е)-1-гідроксигекс-2-ен-1-ілуциклобутил)метил)- 34, 45-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51І(/1,4оксазепін-3,1-нафталіні|-7-карбонової кислоти (4,25 г, 8,34 ммоль, вихід 95905).

Альтернативно вказану в заголовку сполуку можна синтезувати наступним чином.

До суміші твердих речовин, що являють собою (5)-трет-бутил-б'-хлор-5-((1А,28)-2-((5,Е)-1- гідроксигекс-2-ен-1-іл)уциклобутил)метил)-3'4,4",5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51(11,4оксазепін- 3,1"-нафталін|-7-карбоксилат (проміжна сполука АА12А, стадія 18, ізомер, елюйований першим, 4,50 г, 7,95 ммоль) і ПОН-Н2О (1,66 г, 39,7 ммоль), додавали розчинник діоксан/Меон (1:1) (159 мл). Суміш нагрівали до 65"С і перемішували протягом ночі. Потім суміш розбавляли за допомогою Н2гО і підкислювали за допомогою 1,0 н. НСІ до рН-4. Органічні розчинники випарювали за зниженого тиску і до залишку додавали Н2гО. Водну суміш потім три рази екстрагували за допомогою ЕЮАсС та об'єднаний органічний екстракт концентрували. Залишок очищали на колонці, заповненій 120 г гелеподібного 5іО», з градієнтним елююванням за допомогою 0-7095 Ес у гексані з одержанням (5)-6'-хлор-5-((18,28)-2-((5,Е)-1-гідроксигеко-2- ен-1-іл)уциклобутил)метил)-34,4",5-тетрагідро-2Н 2"Н-спіро(бензої|5111,4оксазепін-3,1-нафталіні- 7-карбонової кислоти (3,80 г, 7,45 ммоль, вихід 94965).

Проміжна сполука ААТЗА (5)-6-ХЛОР-5-(Ц(1828)-2-(5)-1-ГІДРОКСИБУТ-3-ЕН-1-ІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)-34,4,5-

ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇ|ВІ1,ДОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА

КИСЛОТА он

Я

М су (о)

СТАДІЯ ТА: (5)-МЕТИЛ-6-ХЛОР-5-((18,2Н8)-2-(5)-1-ГІДРОКСИБУТ-3-ЕН-1-

ІЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОІЇБЕНЗОЇ|ІВІИ1,ДОКСАЗЕПІН-3,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ он

Я

М ру о

Зо Висушену в печі колбу місткістю 200 мл, в яку була завантажена суспензія (18,28)-М-метил- 1-феніл-1-((15,55,108)-10-(триметилсиліл)-9-борабіцикло|3.3.2|декан-9-іл)окси)пропан-2-аміну (5,40 г, 14,54 ммоль) в ЕСО (73 мл) в атмосфері аргону, охолоджували до -787"С й обробляли краплинами розчином броміду алілмагнію (13,22 мл, 13,22 ммоль). Забезпечували нагрівання суміші до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 1 год. Потім розчин (-- 0,17 М; розчин А) повторно охолоджували до -787С.

Окрему колбу місткістю 200 мл, в яку був завантажений ((5)-метил-6'-хлор-5-((1Н8,28)-2- формілциклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'Н-спіроІ(бензо(|5111,4оксазепін-3,1"-нафталін|- 7-карбоксилат (проміжна сполука ААТТА, стадія 20А, 2,0 г, 4,41 ммоль) в ЕБО (22,03 мл) в атмосфері аргону, охолоджували до -78"С. До даного розчину додавали 40 мл вищевказаного розчину А й одержану суміш перемішували за -78"С протягом 40 хв. Потім додавали 4- метилморфолін-4-оксид (3,10 г, 26,4 ммоль) і забезпечували нагрівання суміші до температури навколишнього середовища протягом 10 хв. Додавали метанол (10 мл) і леткі органічні речовини випарювали за зниженого тиску та за температури навколишнього середовища.

Додавали додаткову кількість метанолу (100 мл) і після перемішування за температури навколишнього середовища протягом 1 год. суміш концентрували. Залишок розбавляли за допомогою ЕОАс (450 мл), промивали за допомогою 1 н. НСІ (15 мл), розчину МагСОз (10 мл) і сольового розчину (б мл), висушували над безводним Маг25О4 і концентрували. Залишок завантажували в колонку ІЗСО сої 220 г та елюювали за допомогою ЕІАс/гексан від 095 до 595 з одержанням 1,88 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.

Маса/заряд (Е5І, позитивний іон) 496,0 (Ма-Н)».

СТАДІЯ 18: (5)-ТРЕТ-БУТИЛ-6-ХЛОР-5-(Ц1А,28)-2-((5)-1-ГІДРОКСИБУТ-3-ЕН-1-

ІЛУЦИКЛОБУТИЛ)МЕТИЛ)-3'4,4"5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'Н-СПІРОГЇБЕНЗОЇВІ1,.ДОКСАЗЕПІН-3,1"-

НАФТАЛІНІ-7-КАРБОКСИЛАТ он

Яся

М у (в)

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-((18,28)-2- формілциклобутил)метил)-3',4,4,5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро|(бензої|б1(11,Чоксазепін-3,1"-нафталін|- 7-карбоксилату (проміжна сполука ААТТА, стадія 208; 3,0 г) після процедури, описаної для проміжної сполуки ААТЗА, стадії ТА. Неочищений матеріал очищали на колонці, заповненій 220 г гелеподібного 5іО», з елююванням за допомогою 595 ЕОАсС у гексані протягом 60 хв. з одержанням (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-((1В8,28)-2-((5)-1-гідроксибут-3-ен-1-іл)уциклобутил)метил)- 34, 45-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51І/1,4оксазепін-3,1-нафталіні|-7-карбоксилату (2,19 г).

СТАДІЯ 2: (5)-6-ХЛОР-5-(Ц(182Н8)-2-(5)-1-ГІДРОКСИБУТ-3-ЕН-1-ІЛУЦИКЛОБУТИЛІМЕТИЛ)- 34,45-ТЕТРАГІДРО-2Н.2'Н-СПІРОЇБЕНЗОЇВІП А4|(ОКСАЗЕПІН-З3,1-НАФТАЛІНІ-7-КАРБОНОВА

КИСЛОТА

Суміш (5)-метил-б'-хлор-5-((1В28)-2-((5)-1-гідроксибут-3-ен-1-ілуциклобутил)метил)- 34, 45-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51І(/1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксилату (зі способу одержання проміжної сполуки ААТЗА, стадії 1А; 1,688 г, 3,79 ммоль) і розчину ПОН (1 М) (34,1 мл, 34,1 ммоль) в Мен (34 мл) та ТНЕ (50 мл) перемішували за 65"С протягом 50 хв.

Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш підкислювали за допомогою 1 н. НСІ до рН 2-3, екстрагували за допомогою ЕОАс (350 мл), висушували над безводним Ма»5Ох і концентрували з одержанням 1,82 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд (ЕІ, позитивний іон) 482,0 (МН).

Альтернативно вказану в заголовку сполуку можна синтезувати наступним чином.

До розчину (5)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1В28)-2-((5)-1-гідроксибут-3-ен-1- іл/уциклобутил)метил)-34,4",5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіроІбензо|51/1,оксазепін-3,1"-нафталін|-7- карбоксилату (проміжна сполука ААТЗА, стадія 1В; 250 мг, 0,465 ммоль) в ОСМ (3,717 мл) за

Зо температури навколишнього середовища додавали ТРА (0,929 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 4 год. Потім неочищену реакційну суміш концентрували, залишок поглинали в ЕЇОАс, промивали один раз нас. розчином МанНсСОз, висушували над Модзбоха, фільтрували та концентрували з одержанням білої піни. Неочищений матеріал застосовували як такий без додаткового очищення.

Проміжна сполука ЕЕ11

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)АМІН

КА нм

Хо

Х

Розчин 4-метоксибензальдегіду (5ресігоспет; 100 г, 734,5 ммоль) і 4-метоксибензиламіну (а..А.; 100 г, 734,5 ммоль) в толуолі (0,8 л) нагрівали зі зворотним холодильником за 130"С із застосуванням приладу Діна-Старка протягом 6 год. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С і після її завершення видаляли надлишок розчинника за зниженого тиску та залишок розчиняли у метанолі (0,8 л). Одержаний розчин охолоджували до 0"С і додавали порціями боргідрид натрію (36,12 г, 954,8 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом

З год. за температури навколишнього середовища. Метанол видаляли, а залишок розбавляли за допомогою НгО (1,0 л) і ЕІЮАс (2,0 л). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕдАс (2 х1,0л). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою Нео, сольового розчину та висушували над Маг5О:. Розчинник видаляли за зниженого тиску й одержаний неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіОг» (розмір частинок 100-200 меш) з градієнтним елююванням від 10095 гексану до 2595 ЕЮАс у гексані з одержанням вказаної у заголовку сполуки (160 г, 84,695) у вигляді безбарвної, але непрозорої рідини.

Проміжна сполука ЕЕ12

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛІМЕТАНСУЛЬФОНАМІД

КА о (в)

Ко х

Суміш метансульфонаміду (бЗідта-АїІдгіст, 5г, 52,6 ммоль), п-метоксибензилхлориду (14,98 мл, 110 ммоль), безводного К»бОз (36,3г, 263 ммоль) та йодиду калію (0,873 г, 5,26 ммоль) у безводному 2-бутаноні (175 мл) нагрівали зі зворотним холодильником (757С) протягом ночі. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С і | С/МБ5, а після її завершення суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували, промивали за допомогою ЕбО і концентрували. Неочищений матеріал (17,54 г, 52,3 ммоль, вихід 99905) застосовували без додаткового очищення. М5 (ЕІ, позитивний іон) маса/заряд: 358,1 (М--Ма).

Проміжна сполука ЕЕ1З3

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛІЕТАНСУЛЬФОНАМІД (АК о о -Х (в)

Х

До розчину М,М-біс(4-метоксибензил)аміну (проміжна сполука ЕЕ11; 200 г, 775,19 ммоль) в

ОСМ (2,5 л) додавали ЕВМ (336,17 мл, 2325,5 ммоль) і реакційну суміш охолоджували до 0"С.

Додавали краплинами етансульфонілхлорид (95 мл, 1007,75 ммоль) з наступним додаванням

ОМАР (19,0г, 155,03 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 30 хв. Реакцію контролювали за допомогою ТІ с і після її завершення суміш розбавляли за допомогою НгО, розділяли шари й екстрагували водну фазу за допомогою ОСМ (3 х 1,5 л)у. Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою Нео, сольового розчину та висушували над Ма»25О4. Розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному 5іО2 (100-200 меш) з градієнтним елююванням за допомогою 0-1295 ЕОАсС у

Зо гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (145 г, 53,495) у вигляді білої рихлої твердої речовини.

Проміжна сполука ЕЕ14

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛІПРОПАНСУЛЬФОНАМІД

АК

58-М о -Х (в)

Х

До розчину М,М-біс(4-метоксибензил)аміну (проміжна сполука ЕЕ11; 405 г, 1569,7 ммоль) в

ОСМ (4,0 л) додавали ЕМ (681,0 мл, 4709,3 ммоль) і реакційну суміш охолоджували до 0"С.

Додавали краплинами пропансульфонілхлорид (231 мл, 2040, ммоль) з наступним додаванням ОМАР (38,3 г, 313,9 ммоль). Одержану суміш перемішували за температури навколишнього середовища протягом 30 хв. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С і після її завершення суміш розбавляли за допомогою 2,0 л Нг2О, шари розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (3 х2,0 л). Об'єднаний органічний шар промивали за допомогою НгО, сольового розчину та висушували над Маг25О:5. Розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіОг (100-200 меш) з градієнтним елююванням за допомогою 0-1295 ЕІОАс у гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (300 г, 52,449б5) у вигляді білої рихлої твердої речовини.

Проміжна сполука ЕЕ15

БУТ-3-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД

Фе

Хан,

СТАДІЯ 1: БУТ-3-ЕН-1-СУЛЬФОНАТ НАТРІЮ

Кк

Зими ьо? Ма

Суміш 4-бром-1-бутену (ІІ ВСпет, 3,01 мл, 29,6 ммоль) і сульфіту натрію (411 г, 32,6 ммоль) в НгО (20 мл) перемішували за 1107С протягом ночі. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С, а після її завершення НгО видаляли за зниженого тиску та залишок розтирали у порошок з ацетоном. Одержану тверду речовину фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (4,53 г), яку застосовували як таку на наступній стадії.

СТАДІЯ 2: БУТ-3-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД

Суміш бут-3-ен-1-сульфонату натрію (4,50 г, 28,5 ммоль) і оксихлориду фосфору (70 мл) перемішували за 1357"С протягом 7 год. Оксихлорид фосфору потім видаляли за зниженого тиску з одержанням темного залишку, який містив білу тверду речовину. Даний залишок розбавляли за допомогою Месм (20 мл), а потім фільтрували з видаленням осаду. Фільтрат охолоджували до 0"С й обробляли краплинами розчином аміаку (3095 водний) (30 мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували за 09С протягом 30 хв. Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс (300 мл), промивали сольовим розчином і висушували над безводним Маг50О». Розчинник видаляли за зниженого тиску, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіОг (100-200 меш; з елююванням за допомогою

ЕЮОАс/гексан 1:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,55 г, вихід: 4095). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд: 117,1 (М--1).

Проміжна сполука ЕЕ16

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)БУТ-3-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД ; о лах о" (в) - (в)

Зо Х

Суміш бут-3-ен-1-сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕЇ15; 1,5г, 11,10 ммоль), п- метоксибензилхлориду (3,76 мл, 27,7 ммоль), безводного К»СОз (7,67 г, 55,5 ммоль) і йодиду натрію (0,166 г, 1,110 ммоль) у безводному 2-бутаноні (55,5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником (75"С) протягом ночі. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С і | С/М5, а після її завершення суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал абсорбували на пробку із гелеподібного 5іОг2 та очищали за допомогою хроматографії на гелеподібному ЗіОг (100-200 меш) з елююванням за допомогою ЕОАс у гексані від 0 до 3095 з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,10 г, 10,92 ммоль, вихід 9895) у вигляді безбарвного масла. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд: 376,2 (М-Н1).

Проміжна сполука ЕЕ17 (В)-ПЕНТ-4-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД бо ус

СТАДІЯ 1: (5)-М.М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ПЕНТ-4-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД І (Н)-М,М-БІС(4-

МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ПЕНТ-4-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД о ач оса і а во | ую х ях Щ М-87 дань 1 х й х ри Що Що --- 0-45 Й я- сиди Й щі

М,М-біс(4-Метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамід (проміжна сполука ЕЕ16; 500г, 133,2 ммоль) піддавали азеотропній перегонці з толуолом і висушували під вакуумом протягом 5 1 год. Додавали ТНЕ (890 мл) і суміш охолоджували до -78"С. Потім додавали бутиллітій (2,5 М у гексані, 63,9 мл, 159,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували за -78"С протягом 1 год. Даний аніонний розчин повільно додавали до розчину Ме! (16,8 мл, 266,5 ммоль) в ТНЕ (300 мл), охолодженого до -78"С. Одержану реакційну суміш перемішували протягом ще 15 хв. за -7876.

Після закінчення реакції (контролювали за допомогою ТІ С) суміш гасили нас. розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над Ма5Ох і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному ЗіО» з елююванням за допомогою 5-1095 ЕАс у гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки як рацемічної суміші (22,0 г) у вигляді напівтвердої речовини. Шляхом розділення енантіомерів за допомогою 5ЕС (колонка: СпігаІрак?

АЮР-Н, 50 Х 250 мм, 5 мкм; рухома фаза А: СО»; рухома фаза В: етанол; ізократична: 40905 В з включеним рециркулятором СО»; витрата: 200 г/хв; завантаження: 2,0 мл зразка, одержаного так, як описано вище («100 мг); детектування: УФ за 230 нм; тривалість циклу: 5 хв.; загальний час елюювання: 10 хв; прилад: Тпаг 350 (1аКег5)) одержували (5)-М,М-біс(4- метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамід як ізомер, елюйований першим (час утримування: 2,22 хв.) і (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамід як ізомер, елюйований другим (час утримування: 2,57 хв.).

СТАДІЯ 2: (К)У-ПЕНТ-4-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД

До розчину (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ17, стадія 1, ізомер, елюйований другим; 221 мг, 0,567 ммоль) в ОСМ (2,8 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,7 мл, 22,70 ммоль) краплинами (прозорий розчин дуже швидко потемнів). Після перемішування протягом 7 год. (за допомогою ТС, 3095 ЕОАс/гексан, підтверджували абсолютне зникнення вихідного матеріалу) суміш розбавляли за допомогою

ЕТАс, промивали за допомогою нас. розчину МанНсСоОз, піддавали зворотній екстракції за допомогою ЕЇОАс, висушували над Мд5О5 і концентрували. Неочищений матеріал очищали за

Зо допомогою хроматографії (колонка ІЗСО сої 12 г; 0-4096 ЕОАс у гексані) з одержанням (К)- пент-4-ен-2-сульфонаміду (70 мг, 0,469 ммоль, вихід 83965).

Проміжна сполука ЕЕ172 (5)-ПЕНТ-4-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД бо

НВО ві

Дану проміжну сполуку синтезували з (5)-М.М-біс(4-метоксибензил)пент-4-ен-2- сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ17, стадія 1, ізомер, елюйований першим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ 17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ18 (8)-ГЕКС-5-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД бо пут

СТАДІЯ 1: (5)-М,.М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕКС-5-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД І (НР)-М,М-БІС(4-

МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕКС-5-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД о в оч

Ух я . Іо їх и н-цо й Щ -- у лев х шк 6-0 ра о! В; и

М,М-біс(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамід (проміжна сполука ЕЕ16; 400г, 106,6 ммоль) піддавали азеотропній перегонці в толуолі під вакуумом протягом 2 год. Додавали 5 ТНЕ (700 мл) в атмосфері аргону й охолоджували реакційну суміш до -78"С. Додавали бутиллітій (2,5 М у гексані; 71,6 мл, 127,9 ммоль) і перемішували реакційну суміш за -787С протягом 1 год. Даний аніонний розчин повільно додавали до розчину етилийодиду (36,44 мл, 340,1 ммоль) в ТНЕ (40 мл), охолодженого до -78"С. Одержану реакційну суміш потім гасили за допомогою нас. розчину МНАСІ, забезпечували досягнення нею температури навколишнього середовища та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над Маг»50О і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на гелеподібному 5іО2 з елююванням за допомогою 5-1095

КОДАс у гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки як рацемічної суміші (24 г) у вигляді напівтвердої речовини. М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд; 404,03 (М.--1). Шляхом розділення енантіомерів за допомогою 5ЕС (одержання зразка: 14,4 г/200 мл (72 мг/мл) розчин зразка в

Меон:осм (3:11); колонка: Спігаїрак? А0-Н, 30 Х 250 мм, 5 мкм; рухома фаза А: СО»; рухома фаза В: МеОнН (20 мМ МН»); ізократична: 5095 В, витрата: 100 мл/хв.; тиск на виході: 100 бар; завантаження: 1,0 мл розчину зразка, одержаного так, як описано вище (72 мг); детектування:

УФ за 227 нм; тривалість циклу: 8 хв.; загальний час елюювання: 17 хв.; прилад: Тпаг 350 5ЕС) одержували (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамід як ізомер, елюйований першим, ії (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамід як ізомер, елюйований другим.

СТАДІЯ 2: (К)-ГЕКС-5-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД

Дану проміжну сполуку синтезували з (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ18, стадія 1, ізомер, елюйований другим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ182 (5)-ГЕКС-5-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД бо но /-

Коо)

Дану проміжну сполуку синтезували з (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ18, стадія 1, ізомер, елюйований першим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ19

М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ІПЕНТ-4-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД йо (в) ю-/ по вл о

СТАДІЯ 1: ПЕНТ-4-ЕН-1-СУЛЬФОНАТ НАТРІЮ ев»,

У З-горлу НВЕ місткістю З л, оснащену механічною мішалкою, впускним отвором для газоподібного М, конденсатором і датчиком температури, завантажували 5-бром-1-пентен (бБідта Аїйагсн, 200 г, 1342 ммоль), сульфіт натрію (Зпет СПНетісаї!5; 186 г, 1476 ммоль) і НгО (400 мл). Суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником (налаштовували на 100" і нагрівали зі зворотним холодильником за 93-947С) 4 год.; шляхом проведення ЯМР аліквоти підтверджували перетворення 9595. Суміш концентрували та піддавали азеотропній перегонці з ацетоном з видаленням НгО. Неочищену тверду речовину промивали ацетоном і фільтрували з одержанням натрій-пент-4-ен-1-сульфонату (350 г, 2033 ммоль).

СТАДІЯ 2: ПЕНТ-4-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД бо / на-Ви

У З-горлу НВЕ місткістю З л, оснащену механічною мішалкою, впускним отвором для газоподібного Мо, конденсатором і датчиком температури, завантажували пент-4-ен-1- сульфонат натрію (100 г, 581 ммоль) («150 г неочищеного матеріалу зі стадії 1) та оксихлорид фосфору (5ідта Айагісн; 532 мл, 5808 ммоль). Суміш нагрівали до 90"С протягом 18 год., після чого реакційну суміш фільтрували й тверду речовину промивали за допомогою МмМескм.

Органічний розчин концентрували та піддавали азеотропній перегонці з МесМ з видаленням

РОСІз з одержанням 85 г проміжної сполуки, що являла собою пент-4-ен-1-сульфонілхлорид.

Даний матеріал (розчин у 300 мл Месм) завантажували в З3-горлу КВЕ місткістю 1 л, оснащену механічною мішалкою, впускним отвором для газоподібного М, конденсатором і датчиком температури. Реакційну суміш охолоджували до 0-57"С і повільно додавали МНАОН (5ідта

Аагісн; 2890 МНз; 404 мл, 2904 ммоль) протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішували за 0-57 протягом 1 год, після чого додавали ЕІОАс (300 мл) та суміш екстрагували за допомогою ЕЮАсС і концентрували з одержанням пент-4-ен-1-сульфонаміду (50г, 335 ммоль, вихід 57,790) у вигляді коричневого масла.

СТАДІЯ 3: М.М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛІПЕНТ-4-ЕН-1-СУЛЬФОНАМІД

Вказану в заголовку сполуку синтезували з пент-4-ен-1-сульфонаміду (4,5 г, 30,2 ммоль) відповідно до процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ16б. Шляхом очищення неочищеного матеріалу одержували М,М-біс(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамід (11,4 г, 29,3 ммоль, вихід 9795) у вигляді безбарвного масла.

Проміжна сполука ЕЕ20 (8В)-ГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД (в) од

Коо)

СТАДІЯ 1: (5)-М,.М-БІС(А-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД І (НР)-М,М-БІС(4-

МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД

Ой ша мя ум

Ак р у и І ОД Чин у ен 7

Розчин М,М-біс(4-метоксибензил)етансульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ13; 140,0г, 400,64 ммоль) в ТНЕ (1,4 л, ТНЕ продували аргоном протягом 15 хв. перед застосуванням) охолоджували до -78"С і додавали краплинами розчин бутиллітію (2,6 М у гексані, 200,0 мл, 520,83 ммоль). Одержаний розчин перемішували за -78"С протягом 10 хв. і додавали 4-бром-1- бутен (73,2 мл, 721,15 ммоль) протягом 2 хв. Через 5 хв. забезпечували досягнення реакційною сумішшю температури навколишнього середовища й перемішували її протягом 1 год. Реакцію контролювали за допомогою ТІ С і після її завершення суміш гасили нас. розчином МНасі (400 мл) та екстрагували одержаний водний шар за допомогою ЕІЮАс (2 х 1,0 л). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (гелеподібний 5іО2, 100-200 меш) з градієнтним елююванням за допомогою 0-495 ацетону в гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки (рацемічна суміш, 80,0 г, 49,595) у вигляді безбарвного густого масла. М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд: 404,25 (М--1). Шляхом розділення енантіомерів за допомогою 5ЕС (одержання зразка: 75 г/1,5 л (50 мг/мл) розчин зразка в Меон; колонка: СпігаІраке ІР, 21 Х 250 мм, 5 мкм; рухома фаза А:

Со»; рухома фаза В: МеОнН (0,295 ОЕА); ізократична: 4095 В; витрата: 80 мл/хв.; тиск на виході:

100 бар; завантаження: 3,0 мл розчину зразка, одержаного так, як описано вище (150 мг"); виявлення: УФ за 225 нм; тривалість циклу: 3,9 хв.; загальний час елюювання: 6 хв.; прилад:

Тпаг 80 ЕС) одержували (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамід як ізомер, елюйований першим, і (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)гексо-о-ен-2-сульфонамід як ізомер, елюйований другим.

СТАДІЯ 2: (К)-ГЕКСО-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (К)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2- сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ20, стадія 1, ізомер, елюйований другим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ202 (5)-ГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД (в) ,0 на-Би Й

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2- сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ20О, стадія 1, ізомер, елюйований першим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ 17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ21 (Е)-ГЕПТ-6-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД (в) /0

СТАДІЯ 1: (5)-М.М-БІС(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕПТ-6-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД І (А)-М,М-БІС(4-

МЕТОКСИБЕНЗИЛ)ГЕПТ-6-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД

Ох ОО. ях

Шш-ся на

С С

З о век) Я ши: а ла у яуди / о У- у; и о ши Ши Я --

Вказану в заголовку сполуку синтезували з М,М-біс(4-метоксибензил)пропансульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ14) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки АА2О, стадії 1. Шляхом розділення енантіомерів за допомогою 5ЕС (одержання зразка: 40,55 г/170 мл (238,5 мг/мл) розчин зразка в МеОн; колонка: СпігаІраке? А0Р-Н, 50 Х 150 мм, 5 мкм; рухома фаза

А: СбО»2; рухома фаза В: МеОнН (20 мМ МН»); ізократична: 5095 В; витрата: 190 мл/хв.; тиск на виході: 100 бар; завантаження: 1,5 мл розчину зразка, одержаного так, як описано вище (357,8 мг); детектування: УФ за 227 нм; тривалість циклу: 17,5 хв.; загальний час елюювання: 21 хв.; прилад: ТПаг 350 5ЕС) одержували (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамід як ізомер, елюйований першим, і (Н)-М,М-біс(4-метоксибензил)гепт-6б-ен-3-сульфонамід як ізомер, елюйований другим.

СТАДІЯ 2: (В)-ГЕПТ-6-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (Н)-М,М-біс(4-метоксибензил)гепт-6б-ен-3- сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ21, стадія 1, ізомер, елюйований другим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ 17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ212 (5)-ГЕПТ-6-ЕН-3-СУЛЬФОНАМІД (в) /о0 на-Би Й -

Вказану в заголовку сполуку синтезували з (5)-М,М-біс(4-метоксибензил)гепт-б-ен-3- сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ21, стадія 1, ізомер, елюйований першим) із застосуванням процедури, описаної для проміжної сполуки ЕЕ 17, стадії 2.

Проміжна сполука ЕЕ22 (28,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД (в) у

СТАДІЯ 1: (45,55)-4,5-ДИМЕТИЛ-1,3,2-ДІОКСАТІОЛАН-2,2-ДІОКСИД до і

У З-горлу ВВЕ місткістю 500 мл (оснащену зворотним конденсатором, що охолоджується

НО, і уловлювачем НОЇ) додавали (25,35)-(-)-2,3-бутандіол (АІагіснп; 15,00 мл, 166 ммоль) та

ССії (120 мл). Потім додавали краплинами 5ОСІ2, Неадепіріи5 (14,57 мл, 200 ммоль) за допомогою шприца протягом періоду, що становив 20 хв., і одержану суміш нагрівали до 987С протягом 45 хв., потім забезпечували охолодження до к. т. Реакційну суміш потім охолоджували в бані з льодом/НгО, додавали Месм (120 мл) і Н2О (150 мл) з наступним додаванням хлориду рутенію() (0,035 г, 0,166 ммоль). Потім повільно додавали порціями перйодат натрію (53,4 г, 250 ммоль) протягом 30 хв. Одержану двофазну коричневу суміш енергійно перемішували, при цьому забезпечували досягнення нею к. т. протягом періоду, що становив 1,5 год. (внутрішня температура ніколи не піднімалася вище к.т.). За допомогою ТІ! С (5095 ЕОАсС у гептанах) підтверджували повне перетворення. Неочищену суміш потім виливали у крижану НгО та двічі екстрагували за допомогою 300 мл ЕБО. Об'єднані органічні шари промивали один раз за допомогою 200 мл нас. розчину бікарбонату натрію, промивали один раз за допомогою 200 мл сольового розчину, висушували над Ма250О5 і концентрували шляхом ротаційного випарювання з одержанням (45,55)-4,5-диметил-1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксиду (21,2 г, 139 ммоль) у вигляді червоного масла.

СТАДІЯ 2: (25,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-ОЛ не /

Ко) У колбу місткістю 500 мл додавали (45,55)-4,5-диметил-1,3,2-діоксатіолан-2,2-діоксид (з проміжної сполуки ЕЕ22, стадії 1; 21,2 г, 139 ммоль) і ТНЕ (220 мл), під час чого розчин охолоджували до -787С і піддавали З циклам вакуумування/повторного заповнення аргоном. До розчину додавали дилітію тетрахлоркупраті(ії), 0,1 М розчин у ТНЕ (69,7 мл, 6,97 ммоль).

Одержану суміш перемішували за -787С протягом 30 хв., а потім повільно за допомогою канюлі додавали бромід алілмагнію, 1,0 М розчин в ЕС2О (397 мл, 397 ммоль), протягом 80 хв.

Одержану суміш перемішували за 0"С протягом 4 год. Суміш гасили за допомогою 200 мл НО і забезпечували досягнення нею к. т., після чого леткі речовини видаляли шляхом ротаційного випарювання. До водного залишку потім додавали 5095 Н25Ох (150 мл), суміш перемішували протягом 5 хв., потім додавали ЕСО (400 мл) і суміш енергійно перемішували за к. т. протягом ночі. Шари розділяли; водний шар екстрагували за допомогою 300 мл ЕСО, а об'єднані органічні шари промивали за допомогою 300 мл нас. розчину МанНсСОз, висушували над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували шляхом ротаційного випарювання з одержанням (25,35)-3- метилгексо-5-ен-2-олу (6,7 г, 58,7 ммоль) у вигляді прозорого масла.

СТАДІЯ 3: 2-((28,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-ІЛУТІО)ПІРИМІДИН

О5/ -куі Її

У суху ВВЕ місткістю 2000 мл, яка містила перемішуваний розчин трибутилфосфіну (57,7 мл, 231 ммоль) в 1000 мл дегазованого ТНЕ (барботували аргоном протягом 30 хв. плюс 5 циклів відкачування/додавання аргону) за 0"С додавали краплинами діетилазодикарбоксилат (40 ваг. 95 розчин у толуолі; 103 мл, 262 ммоль) в атмосфері аргону. Розчин (25,35)-3-

метилгексо-5-ен-2-олу (із проміжної сполуки ЕЕ22, стадії 2; 17,6 г, 154 ммоль; висушений над

Маг5О:) додавали краплинами як розчин у 5Б0Омл ТНЕ до розчину комплексу фосфін/діетилазодикарбоксилат за допомогою шприцевого фільтра (0,45 мкм). Одержану суміш

КОН/дієтилазодикарбоксилат/три-н-бутилфосфін витримували за нуля градусів протягом 15 хв. (розчин перетворювався на світло-оранжевий), під час чого поступово додавали піримідин-2- тіол (49,3 г, 439 ммоль) до верхньої частини реакційної ємності (у вигляді твердої речовини) за надлишкового тиску аргону. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 год., потім за к. т. 15 год. (згідно ЇЇ С/М5 через 12 год. реакція не була завершена). Неочищену реакційну суміш потім фільтрували з видаленням надлишку піримідин-2-тіолу, розбавляли за допомогою 1000 мл ЕЇОАс, двічі екстрагували за допомогою 500 мл 1 н. К2СОз та один раз за допомогою 500 мл сольового розчину. Водний шар піддавали зворотній екстракції за допомогою 300 мл

ЕТОАСс, а об'єднані органічні шари висушували над Маг25О4. Органічний розчин потім фільтрували, розчинник видаляли шляхом ротаційного випарювання й неочищений матеріал фільтрували з видаленням (Е)-діетилдіазен-1,2-дикарбоксилату, утвореного в ході реакції. Фільтрат (125 г) пропускали через пробку із 5іОг (500 г 5іОг», з елююванням за допомогою 2 л

ОСМ) з одержанням 75 г неочищеного продукту після видалення розчинника. Неочищений продукт знову очищали на системі Сотбрігіазй? (колонка 125 г соІа 5102) з елююванням за допомогою 1095 ЕОАс у гептанах з одержанням 2-((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)тіо)упіримідину (20,37 г, 98 ммоль) у вигляді світло-жовтого масла.

СТАДІЯ 4: 2-((28,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-ІЛУСУЛЬФОНІЛІПІРИМІДИН

От -кі Ї

У 3-горлу КВЕ місткістю 500 мл зі зворотним конденсатором додавали фенілфосфонову кислоту (3,95 г, 24,96 ммоль), дигідрат вольфрамату натрію (8,23 г, 24,96 ммоль), сульфат тетрабутиламонію (50 ваг. Ус розчин у НО, 28,7 мл, 24,96 ммоль), каталітичну кількість пероксиду водню (3095 в Нео, 12,75 мл, 125 ммоль), толуол (200 мл) і 2-((28,35)-3-метилгекс-5- ен-2-іл)тіо)упіримідин (із проміжної сполуки ЕЕ22, стадія 3; 52 г, 250 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 45"С протягом 5 хв., під час чого порціями (10 мл за раз) додавали 3090 пероксид водню в НегО (58,6 мл, 574 ммоль). Через п'ять хвилин після додавання першої порції пероксиду водню спостерігали екзотермічний ефект (65"С), реакційну суміш приймали з масляної бані, додавання припиняли й колбу поміщали на баню з НгО, доки не стабілізувалася температура. Колбу приймали з бані з НгО і продовжували додавання пероксиду водню порціями за швидкості, за якої внутрішня температура не виходила за межі діапазону від 457 до 55"7С (- 40 хв). Якщо температура піднімалася вище 60"С, то застосовували льодяну баню, а якщо температура падала нижче 45"С, то застосовували масляну баню. Потім реакційну суміш перемішували за 457"С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли за допомогою 1400 мл

ЕАс та екстрагували два рази за допомогою 500 мл Н2О й один раз за допомогою 500 мл сольового розчину. Органічний шар висушували над Ма»5О5, фільтрували, концентрували та очищали неочищений матеріал на системі СотбівРіа5п? (колонка сода, 330 г 5іОг на 30 грамів неочищеної речовини) з елююванням за допомогою 0956-5095 ЕЮАсС у гептанах з одержанням 2- ((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)піримідину (55,7г, 232 ммоль) у вигляді світло- жовтого масла.

СТАДІЯ 5: (2К,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФІНАТ НАТРІЮ . (в

Ма Бод

До розчину 2-((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)піримідину (із проміжної сполуки

ЕЕ22, стадії 4; 52 г, 216 ммоль) в МебОнН (400 мл) за к. т. додавали розчин метоксиду натрію (51,0 мл, 223 ммоль) протягом 70 хв. Додавали порціями метоксид натрію, контролювали внутрішню температуру й додавання уповільнювали або реакційну суміш охолоджували на бані з НО, в жодному разі не допускаючи, щоб внутрішня температура перевищила 30"С. Суміш концентрували шляхом ротаційного випарювання й воскоподібну тверду речовину розтирали у порошок з МТВЕ (додавали 200 мл МТВЕ, перемішували протягом 1 год. із застосуванням шпателя для розбивання грудочок), фільтрували (застосовували потік М» щодо осаду на фільтрі) і промивали за допомогою 100 мл холодного МТВЕ з одержанням (2К,35)-3-метилгекс-

Б-ен-2-сульфінату натрію (46 г, 250 ммоль) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

СТАДІЯ 6: (2К,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-СУЛЬФОНАМІД

У 3-горлу КВЕ місткістю 1000 мл додавали (2К,35)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфінат натрію (із проміжної сполуки ЕЕ22, стадії 5; 46 г, 225 ммоль), 500 мл НО і КОАс (44,1 г, 449 ммоль) за к. т.

Колбу поміщали на масляну баню з температурою 45"С і додавали порціями гідроксиламін-О- сульфонову кислоту (21,09 г, 187 ммоль) протягом 90 хв. Контролювали внутрішню температуру реакційної суміші і видаляли реакційну суміш із масляної бані (за необхідності) з контролем екзотермічного ефекту (Ттах - 55"С). Реакцію контролювали за допомогою І С/М5 кожні 10 хв. і вона завершувалась після додавання 0,83 екв. гідроксиламін-О-сульфонової кислоти. Потім суміш охолоджували до к. т. та екстрагували за допомогою 1000 мл Е(Ас. Органічну фазу екстрагували три рази за допомогою 500 мл 1 н. НОСІ, два рази за допомогою 300 мл нас. розчину бікарбонату натрію, один раз за допомогою 200 мл сольового розчину, висушували над

Ма?5О., фільтрували та концентрували шляхом ротаційного випарювання з одержанням (28,35)-3-метилгексо-5-ен-2-сульфонаміду (32 г, 181 ммоль) у вигляді білої твердої речовини.

ПРОМІЖНА СПОЛУКА 1 (155586 8,7 58'Е,115,12'8)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12--ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н 15 Н-

СПІРО|НАФТАЛІН-1,22"-

І21ОКСАПЗІТІАГІ,14ЇДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.096.01924ЇІПЕНТАКОЗАЇ|8,16,18,24ЇТЕТРАЄНІ- 15-ОН-13,13-ДІОКСИД он

Хдй сі

Ал -8-0 о (в)

СТАДІЯ 1: (5)-6-ХЛОР-5-(Ц(1828)-2-(5)-1-ГІДРОКСИАЛІЛУЦИКЛОБУТИЛ)ІМЕТИЛ)-М- ((28,35)-3-МЕТИЛГЕКС-5-ЕН-2-ІЛУСУЛЬФОНІЛ)-3',4,47,5-ТЕТРАГІДРО-2Н 2'"Н-

СПІРОІЇБЕНЗОЇІВІ(1,ДОКСАЗЕПІН-3,1-НАФТАЛІНІ|-7-КАРБОКСАМІД он б- сі

А

«850 хоа (о)

ОМАР (3,42г, 28,0 ммоль) додавали до розчину /(5)-6-хлор-5-((18,2Н8)-2-((5)-1- гідроксиаліл)циклобутил)метил)-3,4,4,5-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро|(бензо|(б111,Яоксазепін-3,1"- нафталін|-7-карбонової кислоти (проміжна сполука ААТТА; 7,7 г, 16,45 ммоль) і (28,35)-3- метилгекс-5-ен-2-сульфонаміду (проміжна сполука ЕЕ22; 5,83 г, 32,9 ммоль) в ОСМ (411 мл), охолодженого до 0"С. Потім повільно порціями додавали ЕОсС-гідрохлорид (6,31 г, 32,9 ммоль).

Суміш перемішували, забезпечуючи при цьому досягнення сумішшю температури навколишнього середовища протягом ночі. Суміш промивали за допомогою 1 н. НСІ ї сольового розчину й водний шар піддавали зворотній екстракції за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні речовини висушували над МаБ5О»:, фільтрували та концентрували. Жовтий маслянистий залишок завантажували в колонку ІБЄСО бод 220 та очищали з елююванням за допомогою

ЕОАс (з вмістом 0,395 АсОН)/гептани від 0906 до 2095 з одержанням (5)-6'-хлор-5-((1 Н,2А8)-2- ((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-((28,35)-3-метилгекс-5-ен-2-іл)усульфоніл)-3,4,4,5- тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензо|(5ІП1,4оксазепін-3,1-нафталін|-7-карбоксаміду (7,89 г, 12,58 ммоль, вихід 76905).

СТАДІЯ 2: (15,3'К,6'К,75,8'Е,11"5,12'К)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-

ДИГІДРО-2Н,15'Н-СПІРО|ІНАФТАЛІН-1,227-

Іг6ДОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.056.01924ІПЕНТАКОЗАЇ8,16,18,24|)ТЕТРАЄНІ- 15-ОН-13,13-ДІОКСИД

У реактор місткістю 20 л під дією аргону завантажували 14 л 1,2-ОСЕ. (5)-6-Хлор-5- ((1А,28)-2-((5)-1-гідроксиаліл)уциклобутил)метил)-М-((28,35)-3-метилгексо-5-ен-2-іл)усульфоніл)- 34, 45-тетрагідро-2Н 2'"Н-спіро(бензої51І(/1,4оксазепін-3,1-нафталіні|-7-карбоксамід (18,75 г, 29,9 ммоль) додавали у вигляді розчину в 400 мл 1,2-ОСЕ з наступним ополіскуванням за допомогою 400 мл. Реактор герметизували й продували аргоном. Додавали каталізатор

Ховейди-Граббса ІІ (1,873 г, 2,99 ммоль) у вигляді розчину в 150 мл 1,2-ОСЕ з наступним ополіскуванням за допомогою 50 мл. Реактор нагрівали до 60"С протягом 1 год. із заповненням аргоном вільного простору й витримували за даної температури протягом 9 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 2-(2-(вінілокси)етокси)етанолу (1,501 г, 11,36 ммоль), охолоджували до температури навколишнього середовища й концентрували до об'єму 200 мл за допомогою ротаційного випарювання. Реакційну суміш переносили в КВЕ місткістю 1 лі розбавляли до об'єму 500 мл за допомогою 1,2-ОСЕ. Реакційну суміш обробляли за допомогою

Б2 г Зійїсусіе 5і-Тпіо! (ЗйїСусіе Іпс., Квебек, провінція Квебек, Канада, Мо за кат. К51030В) із перемішуванням протягом 9 год. за 40"С, фільтрували й ополіскували за допомогою 2 х 65 мл

ОСМ. Розчин пропускали через чашку фільтра класу СР/Е від УМпайтап (СЕ Неайнсаге Віо-

Зсіепсе5, Пітсбург, Пенсильванія, США) з одержанням прозорого жовтого розчину. Реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту масою 27,4г. Залишок суспендували в 250 мл ІРАс і випарювали до сухого стану три рази. Реакційну суміш суспендували в 270 мл ІРАс, нагрівали до розчинення, залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища й перемішували протягом 18 год. Тверді речовини фільтрували й промивали за допомогою 65 мл ІРАс. Тверду речовину висушували на повітрі протягом 30 хв., потім піддавали високому вакууму протягом З год. з одержанням 12,56 г (1553868, 5,8'Е,11"5,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12"-диметил-3,4-дигідро-2Н,15'Н- спіроЇнафталін-1,22- (2Фокса|13Ігіа/1,14)діазатетрациклої|14.7.2.05,6.019.24|пентакоза|8,16,18,24Ігетраєні|-15'-он-13,13'- діоксиду, що становило 91,795 за вагою. "Н ЯМР (500 МГц, СО»2Сіг) б 8,06 (5, 1 Н), 7,71 (а, 3-8,56 Гу, 1 Н), 7,17 (аа, У-8,44, 2,32 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9-2,20 Гц, 1 Н), 6,91 (5, З Н), 5,81 (ааа, 9-14,92, 7,82, 416 Гу, 1 НН), 5,71 (ай, 9-15,41, 8,31 Гц, 1 Н), 4,16-426 (т, 2 Н), 3,83 (й, у-14,43 Гц, 1 Н), 3,69 (а, У-14,43 Гц, 1 Н), 3,25 (й, У-14,43 Гц, 1 Н), 3,04 (да, У-15,28, 9,66 Гц, 1

Н), 2,68-2,84 (т, 2 Н), 2,41 (уд. да, У-9,80, 3,70 Гц, 1 Н), 2,25-2,34 (т, 1 Н), 1,93-2,00 (т, 5 Н), 1,74-2,11 (т, 9 Н), 1,62-1,73 (т, 1 Н), 1,43 (9, 9-7,09 Гц, З Н) 1,35-1,42 (т, 1 Н) 1,03 (а, 9-6,60 Гу, З Н). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 599,2 (МАН).

ПРОМІЖНА СПОЛУКА 2

Зо (1555868, 5,1155128)-6-ХЛОР-7-ГІДРОКСИ-11"12-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н15'Н-

СПІРО|НАФТАЛІН-1,22"-

Іг2ДОКСАГПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.056.01924ІПЕНТАКОЗА|16,18,24|ЇТРИЄНІ-15-

ОН-13,13-ДІОКСИД он сі і (в) -8-5О о

Суміш (15, В'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро-2п,1 5'Н- спіроїнафталін-1,22- (гФокса|1ЗІгіа(1,14)діазатетрацикло/14.7.2.05,6.01524Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13,139'- діоксиду (проміжна сполука 1, 7,5 мг, 0,013 ммоль) і оксиду платини(ІМ) (2,84 мг, 0,013 ммоль) в

ЕЮАс (1,536 мл) перемішували в атмосфері Но (балон) за температури навколишнього середовища протягом 45 хв. Реакційну суміш потім фільтрували через шприцевий фільтр.

Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на попередньо заповненій гелеподібним 510» колонці Неаі-Зер? (4 г) з елююванням за допомогою ЕОАс (з вмістом 0,395

АсонН//гептани від 1595 до 5095 з одержанням вказаного в заголовку продукту. "Н ЯМР (400 МГц,

СО»2бСіг) б 8,24 (Бг. 5., 1Н), 7,71 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,17 (ад, 9-23, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9-1,68 Гц, 1Н), 6,99 (аа, У-2,0, 8,0 Гц, 1Нн), 6,93 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,10 (5, 2Н), 4,05 (ааа, 9-12, 7,2, 14,3 Гц, 1Н), 3,82 (9, 9У-15,3 Гц, 1Н), 3,74-3,69 (рг. 5., 1Н), 3,68 (й, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,23 (9, 9-14,3 Гц, 1Н), 3,06 (аа, 9У-7,3, 15,4 Гц, 1Н), 2,84-2,68 (т, 2Н), 2,38 (й, 9У-3,5 Гц, 2Н), 2,08- 1,96 (т, ЗН), 1,96-1,88 (т, 1Н), 1,88-1,75 (т, 2Н), 1,74-1,56 (т, 4Н), 1,47 (0, 9-12,1 Гу, 2Н), 1,40 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,32-1,26 (т, 2Н), 1,23-1,15 (т, 2Н), 1,00 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). М5 (Е5І, позитивний іон) маса/заряд 601,2 (М.Н).

ПРОМІЖНА СПОЛУКА З

(155386 В,8'Е,125)-6-ХЛОР-12--МЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,7Н.15'Н-СПІРО|НАФТАЛІН-1,227-

І21ОКСАПЗІТІАГІ,14ЇДІАЗАТЕТРАЦИКЛО|14.7.2.096.01924ЇІПЕНТАКОЗАЇ|8,16,18,24ЇТЕТРАЄНІ-

7.15-ДІОН-13,13-ДІОКСИД -

СІ дл

М /8БО о

Аліловий спирт (310 мг, 0,520 ммоль, проміжна сполука 1) розчиняли в ОСМ (6,0 мл) та охолоджували до 0"С. Потім додавали перйодинан Десса-Мартіна (270 мг, 0,63 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години. Додавали ще 90 мг реагенту Десса-Мартіна за 0"С і перемішували протягом додаткових 45 хвилин. Реакційну суміш гасили за допомогою 20 мл 1 М Ма2520Оз і забезпечували нагрівання до кімнатної температури. Суміш екстрагували (З х 40 мл) за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні шари промивали водою (1 х 30 мл), а потім висушували над сульфатом магнію. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографічної системи середнього тиску (діоксид кремнію, від 10 до 10095 ЕТОАс (0,390

НОАс):гексани) з одержанням (15,3'Н,6'В,8'Е,12'5)-6-хлор-12'-метил-3,4-дигідро-2Н,7 НТ Н- спіро(нафталін-1,22- (2ФІокса|13Ігіа/1,14)діазатетрациклої|14.7.2.09,6.01524Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-7,15'-діон- 13",13'-діоксиду (230 мг, 0,385 ммоль, вихід 74,095). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,32-9,05 (т, 1Н), 7,69-7,90 (т, 1Н), 7,35-7,48 (т, 1Н), 7,17-7,27 (т, 1Н), 7,06-7,16 (т, 1Н), 6,81-6,99 (т, 2Н), 6,59- 6,72 (т, 1Н), 5,93 (а, 9-15,65 Гц, 1Н), 4,01-4,24 (т, ЗН), 3,74-3,97 (т, ЗН), 3,26 (й, 9-14,48 Гу, 1Н), 2,92-3,16 (т, 2Н), 2,69-2,89 (т, 2Н), 1,70-2,26 (т, 9Н), 1,48-1,56 (т, ЗН), 1,35-1,46 (т, 1Н), 1,29 (її, 9-7,14 Гц, 1Н), 1,07-1,19 (т, ЗН). Маса/заряд (Е5І, позитивний іон) 596,7 (МА-Н)».

ПРОМІЖНА СПОЛУКА 4 (15558, В,11"5,12'8)-6-ХЛОР-11"12--ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2Н,7НТБ'Н-

СПІРО|НАФТАЛІН-1,22"-

І2ЧОКСАПЗІТІАП,14|ДІАЗАТЕТРАЦИКЛОЇ|14.7.2.056.01924ІПЕНТАКОЗА|16,18,24|ЇТРИЄНІ-715-

ДІОН-13,13-ДІОКСИД в)

СІ в)

М рило)

П-о

До о розчину /(15,3'8,6'8,75,8'Е,115,12'8)-6-хлор-7-гідрокси-11",12'-диметил-3,4-дигідро- 2Нл5Н-спіроІ(нафталін-1,22- (гФокса|1ЗІгіа(1,14)діазатетрацикло/14.7.2.05,6.01524Іпентакоза|8,16,18,24|гетраєні|-15'-он-13,139'- діоксиду (1,20 г, 2,02 ммоль, проміжна сполука 1) в ЕІОАс (50 мл) додавали оксид платини(ІМ) (92 г, 0,40 ммоль), підводили до реакційної суміші балон Не та енергійно перемішували її протягом 15 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували. Концентрат розчиняли в дихлорметані (20 мл), а потім чотирма порціями додавали перйодинан Десса-

Мартіна (0,95 г, 2,2 ммоль) протягом 5 хв. за 0"С. Після перемішування реакційної суміші за 07С протягом 15 хв. реакційну суміш гасили 1 н. розчином тіосульфату натрію за 0"С (10 мл) і енергійно перемішували за к. т. протягом 30 хв. Потім реакційну суміш екстрагували (ЕІЮАС).

Відділений органічний шар промивали (сольовим розчином), висушували (Ма?5О»й) і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від 095 до 2595 ЕТОАс/гексан, 0,195 АсОН) з одержанням (15,3'8,6'В,11"5,12'8)-6б-хлор-11712- диметил-3,4-дигідро-2Н,7Н,.15Н-спіроІнафталін-1,22- (2гФрокса|1ЗІгіа(1,14)діазатетрацикло/14.7.2.05,6.01524Іпентакоза|(16,18,24гриєн|-7,15'-діон-13",13'- діоксиду у вигляді твердої речовини (0,85 г, вихід 7095). М5 (ЕБІ, позитивний іон) маса/заряд 599,2 (М.Н).

БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ

Аналіз афінності Мсі-1:Віт без використання клітин (Мсі-ї НТАРБ)

Інгібування взаємодії Мсі-1/Віт вимірювали із застосуванням аналізу резонансного переносу енергії флуоресценції з розділенням у часі (ТВ-ЕВЕТ). Рекомбінантний Мсі-ї- людини (С- кінцевий мічений 6бхНів Ме!-1, що містить залишки 171-327) одержували від Атдеп Іпс (Таузенд-

Оукс, Каліфорнія). Біотинільований пептид, одержаний із Віт людини (залишки 51-76), придбали від СРС Зсієпійійс (Сан-Хосе, Каліфорнія). Аналіз ТВ-ЕВЕТ проводили в 384- лунковому білому ОріїРіаїе"М (РеїкіпЕІтег, Уолтем, Массачусетс) у загальному об'ємі, що становить 40 мкл. Реакційна суміш містила 0,1 нМ Мсеі!І-1 (171-327), 0,05 нМ біотин-Віт (51-76), 005нМ ГАМСЕ? Би-М/1024 Апіі-бхНів (РегКкіпЕІтег), 0,072 нМ бігеріамідіп-Хієпі (Сівбріо,

Бедфорд, Массачусетс) та послідовно розведені тестові сполуки в буфері для зв'язування, що містить 20 мМ Нерез, рН 7,5, 150 мМ Масі, 0,016 мМ Вії235 та 1 мМ дитіотреїтолу. Тестові сполуки попередньо інкубували з Мсеі-1 (171-327) та біотин-Віт (51-76) протягом 60 хв. перед додаванням суміші для виявлення (ГАМСЕ?Еи-М/1024 Апіі-6хНів та бігеріамідіп-Хієпі). Реакційні планшети додатково інкубували протягом ночі та потім зчитували на багаторежимному зчитувальному пристрої Епмізіоп? (РегкіпЕІтег). Сигнали флуоресценції вимірювали при 620 нм (40-нм ширина смуги) та 665 нм (7,5-нм ширина смуги) із затримкою 60 мкс після збудження за 320 нм (75-нм ширина смуги). Відношення сигналів при 665/620 нм відповідало взаємодії Мсі- 1/Віт, і його застосовували у всіх даних аналізах. Значення ІСзо тестових сполук визначали із повторювальних даних шляхом аналізу порівняльних кривих із застосуванням чотирипараметричної сигмоїдальної моделі в СтарпРай Ргіїзт (СстарпРад б5оймаге, Сан-Дієго,

Каліфорнія) або в Ссепедаїа 5сгеєпе!? (Сепедаїа, Базель, Швейцарія).

Аналіз життєздатності клітин (ОРМ-2 10 ЕВ5)

Лінію клітин множинної мієломи людини, ОРМ-2, культивували в готовому поживному середовищі, що містить ЕРМІ 1640 та 1095 фетальну бичачу сироватку (ЕВ5). Клітини висівали в 384-лункові планшети за щільності 3000 клітин/лунка в готовому поживному середовищі, що містить 1095 ЕВ5, та інкубували протягом 16 год. із послідовно розведеними тестовими сполуками в інкубаторі з 595 СО» при 379С. Життєздатність клітин тестували із застосуванням аналізу за допомогою СейПТйег-Сіо? (Рготеда, Медісон, Вісконсин) відповідно до рекомендацій виробника. Люмінесценцію визначали із застосуванням планшет-рідера Епмізіоп? Миїшабе!

Зо через 25 хв. після додавання реагенту для виявлення. Значення ІСво потім розраховували за допомогою Хіїйй із використанням апроксимації до 4-параметричної логістичної моделі в

СгарпРай Ргізєт (СгарпРай Зоймаге, Сан-Дієго, Каліфорнія) або в Сепедаїа Зосгеепег? (Сепедаїа, Базель, Швейцарія).

Результати для сполук, випробовуваних у таких біологічних аналізах, викладені нижче в таблиці 4 та таблиці 5.

Таблиця 4 нини жи ши тт т і: ПИ ПО е Жде п 0281111111111171177111111111бо00005377777711771117171111111100025..С2С ни нини: пи пил Кот: по нн п ТЕ: ДИНЯ ПО ЕЕ: ПО 7111111166 1 Форогяє 7777 |77171717171717171717110818 ни: ПИ ПИТ СТ ДНЯ ПОН ТАЗ 1 ПО 11117691 Фо Ї77717171717171717171114801

10801111 Фо0155о77717Ї771717171717171717110205.СС 11178611 00038017 Ї11171717171111171785. 12891111111111711711111111111Ф003750.4.ЩїЇ..4.йМ.ЦщМЙМЖМєЄ8.210 СС" 1110801... Фора 771717171717171717171189801 пил: и ПИ ТТ ЛЕ ЗМО ПОЛОТНО 11029811 Фо00373.7777777 |... 0831 00899111 бог 11171711 08101 шниннннн"ш:ЬЬвШшШшШшШшШшШшяЕОІІШНЕНЛІЛІГОУЛИЛЛТКХИШННИИШНИИИСХС УНН

86811171 001 80111711 05698

10524111 085.

Таблиця 5 10002111 17111111111ботов3/ Її 1111110100022777777 77777171 бобові 111111100023.77777777 | 77777171717111б003940 |. 111111100024.77777777 | 77777171 б006в155....7.:КИИ../ |. ССС 1111110100025.77777777 | 7777771 0бб002348.77777 | 77777771 1111110100026,77777777 | 77777171 0002145......7./-:/ЗУЦФЇ 77 - СС 111110100027.7777777 | ....юрюрюрюррб007340... | 77777771 11110100028.77777777 77711111 0001257...... | 77777711 1111111100029,77777777 |... 0008793.474....:С(Ь | щ Ф - 111111010003077777777 | 77777171 бо1035Б6..7..7Г7/Г/| 77777771 11000311 171111111111000745077.....ГЦ/| ..7/Ю/юлЯяЯ01 11111101000320777777 | ..777771ббо00442777 | 77777771 пи ТЕ хх Я ПО КТ: ПНЯ ПО 1111111000394.77777777 | ...777р7р7р7106000877. | .777777777-1111111111

111117л001441111111111111111111-1111111117111111111111110208 пи ЕТ: ЗИ ПОН ООН ТАТ ПОН 1110107л00476. 11111110

Дані іп-мімо

Фармакодинаміка щодо пухлини (РО)

На фігурах 1-7 проілюстровані результати дослідження РО викладених прикладів. Еталонна сполука 1, сполука, що являє собою інгібітор МСІ-1, розроблений Атдеп, одержана за допомогою однієї із загальних схем, представлених у патенті США Мо 9562061, включеному в даний документ за допомогою посилання, являє собою (15,3'К,6'К,75,8'Е,12'К)-6-хлор-12'-етил- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н,15'Н-спіроІнафталін-1,22- (2ФІокса|13)тгіа/1,14|діазатетрацикло|14.7.2.0--3,6--.0--19,24-4-пентакоза|8,16,18,24|гетраєн|-15'- он-13",13'-діоксид.

ОМе с ше у

У не з ую сі | і но к- ал

Еталонна сполука 1

Самицям безтимусних мишей, які не мають волосся (Спапевз Вімег Іарогаюгієв, Іпс.,

Холлістер, Каліфорнія), інокулювали підшкірно 5 х 105 клітин ОРМ-2 І ис. Коли пухлини досягали розміру 300-500 мм3, мишей рандомізували на групи для обробки та збирали через 6 годин після введення однократної дози сполуки за різних концентрацій. Лізати пухлин аналізували щодо активного Вак із застосуванням ЕГІБА в "сендвіч"-форматі (планшет для виявлення активного ВаК від М5О, Мо за кат. М452А-1; антитіло для виявлення Вак Абсат, Мо за кат.

Ар53153 і мічене БОЇ РО-ТАС від М5О)) і зчитували на пристрої для зчитування М5О (516000).

Стовпці (п-3 на групу) відображають рівень люмінесценції (імп./с). Статистичну значущість визначали за допомогою Опемжау АМОМА із наступним апостеріорним порівнянням Даннетта порівняно з контрольною групою середовища-носія. Трикутники чорного кольору відповідають концентрації лікарського засобу в плазмі крові, а кола відповідають концентрації лікарського засобу в пухлині.

Ксенотрансплантат ОРМ-2

Приклади 8-13 ілюструють дані щодо ксенотрансплантата для різних сполук згідно з даним винаходом. Самицям безтимусних мишей, які не мають волосся (Спапез Кімег І арогайогієв5, Іпс.,

Холлістер, Каліфорнія), інокулювали підшкірно 5 х 109 клітин ОРМ-2 І ис. Коли середні значення об'єму пухлини досягали приблизно 155-183 мм3, тварин рандомізували (п-10/група) та один раз на добу за допомогою перорального зонда (10-12 днів) вводили дозу тестових сполук за різних концентрацій, якщо не вказано інше. Об'єм пухлини та значення ваги тіла реєстрували два рази на тиждень із застосуванням електронних штангенциркулів та аналітичних вагів.

Статистичний аналіз проводили із застосуванням Кереайївєй Меазигез АМОМА (КМАМОМА) із наступним апостеріорним порівнянням Даннетта.

Вищевикладений опис є лише ілюстративним щодо даного винаходу та не призначений для обмеження даного винаходу розкритими сполуками, композиціями та способами.

Передбачається, що варіації та зміни, які є очевидними для фахівця в даній галузі техніки, перебувають у межах обсягу та сутності даного винаходу, визначених у доданій формулі винаходу. ІЗ вищевикладеного опису фахівець у даній галузі техніки може легко встановити

Зо основні характеристики даного винаходу та без відступу від його сутності та обсягу може виконати різні зміни та модифікації даного винаходу для пристосування його до різних варіантів застосування та умов. Усі патенти та інші публікації, викладені в даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Claims (64)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули !" ве / » НА му о шкі в'А (4 во ЛЬ ва во в! ; ве в р У А о ВА п- м 7 5о вки й ж Й ве (

або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С або М; О являє собою О або 5; МУ являє собою СЕУМАДВУВ або СО; ВУХА та БУВ незалежно вибрані з Н, С.-залкілу, галогену, -«ОН або -О-С.залкілу; р, представлений символом ------, являє собою одинарний або подвійний хімічний зв'язок, який може бути цис або транс; АВ' незалежно вибраний з Н, галогену, Сі-валкілгалогену, Сі-валкілу, -"СНаСНгО) Ве, -502Н8, - Ф(-0)нВа, -С(-0)О82 або -С(-О)Ммваве; В2 вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -О-С:-валкілу, -Сг-валкенілу, -С:-валкіл- О-Сі.валкілу, -««СНаСНгО) ва, -502Н82, -С(-0)На, -С(-0)0О На, -0С(-О)8а або -С(-О)МВаНе, ВЗ незалежно вибраний з Н, -С:-валкілгалогену, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -"СНаСНгО) па, - Ф(-0)на, -Ф(-0)ОВ82 або -С(-О)МВее; кожен з ЕК", В», Не, ВД" і ЕЗ незалежно вибраний з Н, галогену, -С:-вгалогеналкілу, -С:-валкілу, -О- Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С1-валкіл-О-Сі-валкілу, -"СНаСНгО) Ве, -50282, -(-0)82а, -0(-0О)0ОН, - ОоС(-0)Не, -С(-0)МНаВ», 6-12--ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно ЕЗ і ЕЕ" разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати 5-12-членне кільце, що необов'язково містить гетероатом, вибраний з атома М, О або 5, додатково до атомів 5 і М, наявних у кільці, де кільце необов'язково може містити щонайменше один подвійний Зо зв'язок; і при цьому кільце може бути заміщене 0, 1, 2 або З замісниками, що являють собою ВЗА; ВЗА незалежно вибраний з Н, галогену, -ОН, Сі-вгалогеналкілу, С:-валкілу, О-Сі-валкілу, Со- валкенілу, -С1-валкіл-О-С:-валкілу, -СНаСНегО)аНе, -502828, -С(-0у)На, -0(-03)0На, -0ОС(-О)НУ, - Ф(-о)мнаве; кожен з ВА, ІВ5А, А, ДА та КА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену або -С.-валкілу; А" її 28А відсутні, якщо р являє собою подвійний хімічний зв'язок; В? незалежно вибраний з Н, -С:-вгалогеналкілу, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, - (СНгСНгО ва, -С(-О)8а, -Ф0(-0)ОНа, -С(-О)МВ2НЕ, -Сі-валкіл-О-С.-валкілу, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12- членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12- членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-О або 5О»; ВА являє собою 3-12-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, де гетероциклоалкільна група може включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де гетероциклоалкільна група замісника, що являє собою ЕРА, може бути незаміщеною або заміщеною 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою ВБ'о, незалежно вибраними з ОН, галогену, -МАеВУ, -Сі-валкілу, -Сг-Свалкенілу, -С2-Свалкінілу, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С:-валкілу, Сі-«галогеналкілу, -О-галогенс: валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МА:ВУ, -С(-0) Не, -00(-0)На, -С(-0)ОН:, 6-12-членної арильної, 6-12-ч-ленної гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 0, 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5, бо де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-50 або 505; альтернативно ЕЕ? ї БРА разом із О, МУ та С, з яким зв'язані УМ ії 0, можуть утворювати 3-12- членне моноциклічне або біциклічне кільце, що необов'язково містить гетероатом додатково до О, який вибраний з М, О або 5, де кільце може містити подвійний зв'язок, де кільце необов'язково може включати групу С-О, і при цьому додатково кільце необов'язково може бути заміщене 1, 2 або З замісниками, що являють собою К"; А" незалежно вибраний з ОН, галогену, -МВ-ВУ, -С.-валкілу, -ОС:-валкілу, -Сі-валкіл-ОН, -Сч- валкіл-О-С.-валкілу, С:і-«єгалогеналкілу, -О-галогенс:-валкілу, -50282, -СМ, -С(-О)МАевае, -С(-0) Не,

-00(-0)На, -С(-0)0ОНх, 6-12-членної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12- членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5,

де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; де -Сі-валкіл у будь-якому із замісників, що являють собою ЕК", В, ВЗ, В", ВУ, Не, В", ВВ, ВУ, Во, В", А, ВРХ, Де, дя і ВАХ, є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З замісниками, що являють собою "7, незалежно вибраними з ОН, -ОС:-валкілу, -С:і-валкіл-О-Сі-валкілу, галогену, -О- галогенСі-валкілу, -СМ, -МАВаре, -«"Ммвавеве), -50282, -СНаСНгО) СН», (-0), -0(-0), -С(-0)1На, - оФ(-о)Ва, -(-Ф)0 На, -С(-О)Ммваве, -о-51Вавьне, -0О-(3-12-членний гетероциклоалкіл), фенілу, 6- 12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-ч-ленної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0

Ко) або 505; де арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, спіроциклоалкільна та спірогетероциклоалкільна групи в будь-якому із замісників, що являють собою Кг, В", В», Не, В", ВВ, Я, В'Є, А" та Кг, можуть бути незаміщеними або заміщеними 1, 2, З або 4 замісниками, що являють собою К"З, незалежно вибраними з ОН, галогену, -С:-валкілу, -ОСи-валкілу, -С:-валкіл-

ОН, -Сі-валкіл-О-Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, -О-галогенС:і-валкілу, -50282, -МА2НЯУ, -СМ, - сС(-О)МАенЯ, -б(-0)Не, -О0(-0)На, -0(-0)0Не, -В(ОН)», 6-12-ч-ленної арильної або гетероарильної, 5-12-членної спіроциклоалкільної або спірогетероциклоалкільної, 3-12-членної циклоалкенільної, 3-12-членної моноциклічної або біциклічної циклоалкільної або 3-12-членної моноциклічної або біциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероарильна,

спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи містять 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з ОО, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505;

де кожен з Бе, Ве, В: та БУ незалежно являє собою Н, ОН, -С:.валкіл, -С:і-валкеніл, -Сг-валкініл, - Сі-валкіл-МАЛЯАЯ, МАЛА, -5028712, -«СНа.СНгО) СН», (-0), -Ф(-0)8, -00(-О)8, -Ф(-О)ОН8, - С(-О)МА В, Сі вгалогеналкіл,-О-галогенс-валкіл, -С1-валкіл-О-С:-валкіл, -С1-валкіл-ОН, бензил, феніл, -С1-валкіл-3-12-членну гетероциклоалкільну, 6-12-членну арильну або гетероарильну, 5- 12-членну спіроциклоалкільну або спірогетероциклоалкільну, 3-12-ч-ленну циклоалкенільну, 3-

12--ленну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну або 3-12-ч-ленну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероарильна, спірогетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи та гетероциклоалкільна група -С:і-валкілгетероциклоалкільної групи містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де циклоалкільна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, гетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи -Сі-валкілгетероциклоалкільної групи можуть включати групу С-О, і при цьому додатково спірогетероциклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть включати 5-0 або 505; при цьому алкільна, арильна, гетероарильна, спіроциклоалкільна, спірогетероциклоалкільна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна та гетероциклоалкільна групи -С1- валкілгетероциклоалкільних груп в Ка, Не, Ве та КУ можуть бути незаміщеними або заміщеними

60 1,2, З або 4 замісниками, що являють собою КК", незалежно вибраними з Н, ОН, -М-МА-М,

галогену, -Сі-валкілу, -ОСі-валкілу, Сі-галогеналкілу, -О-галогенС:-валкілу, фенілу, толілу, - С(О)С:-валкілу, -С(О)ОСН», 5О2-фенілу або -502-М(СНз)»; та при цьому п у кожному випадку незалежно являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, З або 4.

2. Сполука за п. 1, де сполука формули ! характеризується формулою Га: во / рА-- му о Щі вл Кк ро ЇЇ рбА Ге; в! ; ве во у х А 9) А ш-- М 7 8о» ах МмеЗ Ку ДК () в? (га) або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

3. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Б являє собою подвійний зв'язок.

4. Сполука за п. 1 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою С.

5. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 7 являє собою М.

6. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де О являє собою 0.

7. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де МУ являє собою СЕУАДУВ,

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де як БУ, так і КУВ являють собою Н.

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К!' являє собою галоген.

10. Сполука за п. 9 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересоізомеру, де ЕК! являє собою СІ.

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К? являє собою Н.

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕКЗ являє собою Н або -С:-валкіл.

13. Сполука за п. 12 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично Зо прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЗ являє собою -СН»з.

14. Сполука за п. 12 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КЗ являє собою Н.

15. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КЕ" вибраний з Н, -С:-валкілу, -С:-валкілгалогену, -С1-валкіл-О- Сівалкілу або -СНгСНгО) Не, де -Сі-валкіл є незаміщеним або заміщеним -ОН, (50), фенілом, - О-5ІВаВеВе, -МВаН?, 3-12-членним циклоалкілом або 3-12-ч-ленним моноциклічним або біциклічним гетероциклоалкілом, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, М або 5.

16. Сполука за п. 15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де К" являє собою Н.

17. Сполука за п. 15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де КЕ" являє собою -С: -валкіл.

18. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або п. 17 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕК" являє собою -СНЗз.

19. Сполука за будь-яким із пп. 1-15 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де КЕ" являє собою -СНаСНгОСснН».

20. Сполука за п. 1 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Е? являє собою Н або -С: валкіл.

21. Сполука за п. 20 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де ВЕ? являє собою -СНз.

22. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де КУ являє собою Н або -С: валкіл.

23. Сполука за п. 22, де або її стереоїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, при цьому К? являє собою Н.

24. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де кожен з ЕК", ВА, ех, ІД": ії ВВА незалежно вибраний з Н, ОН, галогену або -С:-валкілу.

25. Сполука за п. 24 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де кожен з В", В»А, ВХ, ІД" і ВА являє собою Н.

26. Сполука за п. 1 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де ЕЕ? незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, або - Сі-валкіл-О-С:-валкілу, або -С:-вгалогеналкілу.

27. Сполука за п. 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоіїзомеру, де КЕ? являє собою Н.

28. Сполука за п. 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де ЕК? являє собою -СН»з.

29. Сполука за п. 26 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стересізомеру, де Е? являє собою -СНеСН»з.

30. Сполука за будь-яким із пп. 1-29 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де БРА являє собою 3-12-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклоалкільну групу, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 Зо гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5, де гетероциклоалкільна група може включати групу С-О, і при цьому додатково гетероциклоалкільна група може включати 5-0 або 50».

31. Сполука за п. 30 або її стереоізомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де 1, 2, З або 4 замісники, що являють собою К'с, незалежно вибрані з -Сівалкілу або 3-12-членної моноциклічної гетероциклоалкільної групи, де гетероциклоалкільна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з О, М або 5.

32. Сполука за п. 1, де БРА незалежно вибраний з: са шу; Кабтутто І О, У Ск / лм щі М- у В й НМ У Як М й М м а - 0 лише о, о, ке Мао у і ко / "Д М Ж, М М М М М сп ОО я мо М що М М - М М м пря а, , кот аа / , Я клади , Я Ле ом ао дО Р В, ян й йо "д, , , Й, У - Т ук ж шк (У як ДІ ою й Ко ще що --- шин чу пон ОН д у, Зк во до У | М й я, Її м м Рок 07 мк однеонеонном оз Фо го о о и Жн- рн ж. мг пору. фе) п | Фе; --

Зк З ки 7 ке 7 М М ре СО у о ри Ак вчи. що ; ря | а і -0 «сно ьо м м в код ли оди м о о зи о о воша ява у, у лог ОТ су м А о 29 оно Но НО А ; Зк я м Е М- М доти Оу кн зе ва 9 С С ли М Оля Гн- рН о ЩО 5 м ко хх. м Ук о й яз М ча: о ря и ох / те хи Кг Й г о пече ен о во "ТУ ,л о ле обо а: ООН Ж -к о дю г еши) шо! одне ; | с : и | що що Й пра б - ко / м ках , й 2 пра о ря й З! 5-х й и шок она:

г - Б (І х Фі, 7 - а ра ке др У зр Ї о з з з он з з (9) Шк х ЖД Я з м я; вола зон 29,-М ж , ж , 5 о, о , ря М сх . я й Озлидоливоанно і їі ., М І Я й Іще щу з чи з Ше й «щи з ще дор Н Ії Ме у 7 ше й я І щу он | і ма а а а и ит ФМ ! пит Кі -х жи Ї нан , о або 9 , або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

33. Сполука за п. 1, де сполука формули ! характеризується формулою ІІ": Ге ВЗА о СІ / в? і в) М во 2 м Н 9) (1 або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В", В», В? і ЕРА визначені вище.

34. Сполука за п. 1, де сполука формули ! характеризується формулою ІГа:

Ге ВЗА о СІ 74 во Ге 6) М во 2 м Н Е 9) ; (Га) або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де Б", В», В? і ЕРА визначені вище.

35. Сполука за п. 1, де сполука формули ! характеризується формулою ІМ": Ге ВЗА о СІ 74 Ге Ге в) М М во 2 хх м Н о ; (м) або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В", В», В? і ЕРА визначені вище.

36. Сполука за п. 1, де сполука формули ! характеризується формулою ІМ а:

Ге: ВЗА о сі 74 во рі в) М М 5о 2 в м Н КЗ ДЙйщ в) у (ма) або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру, де В", В», В? і ЕРА визначені вище.

37. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з: о а: що о Ке)щі М ьо (Фі СІ (в) (в) М -0 -0 м" м м' З З но З но Й ів) з Й о з ке ак С См о. ЖК м «ОМе «Ме М М СІ СІ (6) (6) М -0 М -0 м м / Но З ше) - о - о

Ф ще Ме ок ге ге СІ СІ Ге) Ге) М -0 М -0 м м" З НО / но Й о з Й 9) з му Аа о АК АЧм х»ОН «ОМе СІ СІ й Ге) Ге) М -0 М -0 м'З м" / но х но - о - о М му Ам М Кові: «Ме хх Є - сі й сі Ге) Ге) М -0 М -0 м" м'З З но З но - о - о ше Ат Ге) М М АК ОМе А, Оме Мих Мих сі ОМе У ОМе (е) Ге) М -0 М -0 м м" З Но і еще) 7 9) з Й о з

(0) ща шк я "І МС м Ко/щ Ко) МИ М сі ОМме 9! ОМе (6) (Ф) М -0 М -0 м" м" і ше) З но П-о -о оо о М М Кен; А Ко СІ ОМе У ОМе (6) (в) М -0 М -0 м" м" / ее) З НО -о -о Кутя Ам с В ОБ тя, ОМе щу - и 7 р СІ ОМе СІ (6) (6) М -0 М -0 м" М м" х Но х | НО КУ КУ й о; з 9) з ке м С ав

7 .ОМе т, ОМе З р м 7 НЕ СІ СІ (0) 6) М -0 М -0

М. м"З М м" х | но х | НО З -- У ря (в) , 9) або м Сл ОМе (в) В СІ ОМе (Ф) М -0 М м" ) | но КЗ й о ;

або її стереоіїзомер, її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятна сіль її стереоізомеру.

38. Сполука за п. 37 або її фармацевтично прийнятна сіль.

39. Сполука за п. 37, де сполука являє собою ит ше "ли щи Я у.оМе - Дом й Х г чі о и я о Шк Кк В в - І Кут ух х Х ї т ни Ух ни ро або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

40. Сполука за п. 37, де сполука являє собою І ту оме я С о ! М 50 едї і но -но або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

41. Сполука за п. 37, де сполука являє собою му М Ме щи с о М | м З но -о або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

42. Сполука за п. 37, де сполука являє собою

АХ М т ОМмМе а СІ ! І ІФ) М о М м З | но - - о або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

43. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М М Кер - СІ о М 8529 М'М У Но , або являє собою її фармацевтично прийнятну сіль.

44. Сполука за п. 1, де сполука являє собою о сь у У | 9 шт М п а о я (Я Н о Ж о

45. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-43 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

46. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 39 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

47. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 40 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

48. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 41 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

49. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 42 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

50. Спосіб лікування раку, при цьому спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-38 або її фармацевтично прийнятної солі.

51. Спосіб за п. 50, де рак являє собою гемобластоз.

52. Спосіб за п. 50, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози,

колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу і гострого мієлогенного лейкозу.

53. Спосіб за п. 52, де рак являє собою множинну мієлому.

54. Спосіб за п. 50, який додатково включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості додаткової фармацевтично активної сполуки.

55. Спосіб за п. 54, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою карфілзоміб.

56. Спосіб за п. 54, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою венетоклакс.

57. Спосіб за п. 54, де додаткова фармацевтично активна сполука являє собою цитарабін.

58. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-38 для лікування раку у суб'єкта.

59. Сполука за будь-яким із пп. 1-38 для одержання лікарського препарату для лікування раку.

60. Сполука за п. 59, де рак являє собою гемобластоз.

61. Сполука за п. 59, де рак вибраний із групи, що складається з раку молочної залози, колоректального раку, раку шкіри, меланоми, раку яєчника, раку нирки, раку легені, недрібноклітинного раку легені, лімфоми, неходжкінської лімфоми, мієломи, множинної мієломи, лейкозу і гострого мієлогенного лейкозу.

62. Сполука за п. 61, де рак являє собою множинну мієлому.

63. Сполука за п. 61, де рак являє собою гострий мієлогенний лейкоз.

64. Сполука за п. 61, де рак являє собою неходжкінську лімфому. дкарськик засну т. - жилі вужі ск ТО прикладу Її пиво пухлини акаромкий зі у пуУКВВНІ СК Щ т я 5 МОУ м . : ще в ї ЕХО ке КО ОО пе Ще М: Е : Шощшу жо ково ше и: нові ше щі що Бе є ВІН з Б ЗАя В БЕ су : Сервковв ке р. и що 10о Деза; воже Приклаж ї я Ей серевовннив носи З МРС ОБ К, Й задала З ще

Фіг. 1