KR20190142325A

KR20190142325A - Mcl-1 단백질을 억제하는 화합물

Info

Publication number: KR20190142325A
Application number: KR1020197029091A
Authority: KR
Inventors: 폴 이. 해링튼; 케이트 애쉬튼; 션 피. 브라운; 매튜 알. 칼레르; 토드 제이. 콘; 브라이언 알란 랑만; 케수에 리; 윤시아오 리; 조나단 디. 로우; 아나 엘레나 미나띠; 알렉산더 제이. 피크렐; 마키안 엠. 스텍; 조슈아 태이절리
Original assignee: 암젠 인크
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-28
Publication date: 2019-12-26
Also published as: EP3601297B1; HUE060919T2; CR20190489A; JOP20190229B1; NZ757606A; SI3601297T1; CO2019011762A2; TW201904962A; PE20200335A1; JOP20190229A1; US20190381064A1; DK3601297T5; JP6629419B2; HRP20221412T1; EP3601297B9; TWI685493B; CN110691784A; EP3601297A1; BR112019020459B1; US10500213B2

Abstract

골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1) 억제제, 이의 제조 방법, 관련 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물
[화학식 I];

또는 이의 입체이성질체; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 암과 같은 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다.

Description

MCL-1 단백질을 억제하는 화합물

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2017년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/479,171호, 및 2017년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/479,230호의 이익을 주장하며, 이들 모두는 그 전체가 마치 본원에 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위해 참조로서 통합된다.

기술분야

본 발명은 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1, MCl-1, MCL-1 또는 MCL1로도 약칭됨)을 억제하는 화합물; 이 화합물을 이용하여 암과 같은 질환 또는 병태를 치료하는 방법; 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

인간암의 한 가지 통상적인 특징은 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암세포가 세포예정사(세포자멸사)를 겪는 것을 방지하여, 널리 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 세포가 생존하게 한다.

Mcl-1은 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원이다. Bcl-2 패밀리는 세포자멸사 유발 구성원(예컨대, BAX 및 BAK)을 포함하는데, 이들이 활성화되면, 외부 미토콘드리아 막에서 동종-올리고머를 형성하고, 이는 기공 형성 및 미토콘드리아 성분의 유출, 즉 세포자멸사를 유발하는 단계로 이어진다. Bcl-2 패밀리(예컨대 Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1)의 항세포자멸사 구성원은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대 BID, BIM, BIK 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다.

연구는 Mcl-1 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 것을 보여주었다. MCl-1은 수많은 암에서 과발현된다. 문헌[Beroukhim 등의 (2010) Nature 463, 899-90] 참조. Mcl-1 및 Bcl-2-l-1 항세포자멸사 유전자를 둘러싸는 증식을 포함하는 암세포는 생존을 위해 이들 유전자의 발현에 의존한다. Beroukhim 등. Mcl-1은 수많은 암세포에서 세포자멸사의 재개시를 위한 적절한 표적이다. 문헌[G. Lessene, P. Czabotar 및 P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; C. Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; 및 Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(3):363-373] 참조.

Mcl-1 억제제를 제조하고 제형화하기 위한 새로운 조성물 및 방법이 유용할 것이다.

일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물

[화학식 I];

이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되,

식 중,

Z는 C 또는 N이고;

Q는 O, S, CR^WAR^WB, 또는 NR^aR^b이고;

W는 CR^WAR^WB, -C=O이거나 존재하지 않고;

R^WA 및 R^WB는 H, -C_1-3알킬, -C_2-3알케닐, -C_2-3알키닐, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;

심볼

로 표시되는 b는 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이고;

R¹은 H, 할로, C_1-6알킬할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_1-6알케닐렌, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO²를 포함할 수 있으며;

R³은 H, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;

R^2B, R^2C, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 각각은 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, ^-C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

대안적으로, R³ 및 R⁴는 이들이 결합하는 원자와 함께 5-원 내지 12-원 고리를 형성하되, 고리에 존재하는 S 원자 및 N 원자 외에 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R^3A 치환기로 치환될 수 있고;

R^3A는 H, 할로, -OH, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬 -O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a,-C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;

R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;

대안적으로, R⁷ 및 R⁸은 이들이 결합되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있으며;

R⁹는 H, OH, -(=O), -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐렌, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^{a, -}C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 시아노, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^9A는 H, -OH, 할로, 시아노, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C_1-6알케닐렌, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -P(=O)OR^aOR^b, -CSR^a, -CS(=O)R^a, -SR^a, -SOR^a, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -CH₂-NR^aR^b, -NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -O-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^9A는 W가 없을 때 H가 아니고;

R^9A 치환기의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

대안적으로, R⁷ 및 R^9A는 이들이 결합되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있으며;

대안적으로, R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 W와 Q가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S로부터 선택되는 Q 외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 C=O기를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 고리는 1, 2, 또는 3개의 R¹¹ 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

R¹¹은 H, -OH, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A, R^9A, R^WA 및 R^WB 치환기 중 어느 하나의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 및 -OC_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬), 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R12 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R², R⁴,R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9A, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^WA 및 R^WB 치환기 중 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고, R¹³의 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, R¹³의 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 및 스피로헤테로시클로알킬기 또는 R¹³의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 수소, OH, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬C(=O)OH, -C_1-6알킬-C(=O)-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-시클로알킬, -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬, -C_1-6알킬-6-원 내지 10-원 아릴, -C_1-6알킬-6-원 내지 10-원 헤테로아릴, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬기 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 R¹⁴는 H, -OH, -N=N=N, 할로, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, 페닐, 톨릴, -C(=O)C_1-6알킬, -C(=O)O-C_1-6알킬, N(CH₃)₂ 또는 -SO₂-N(CH₃)₂로부터 독립적으로 선택되며;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물

[화학식 I'];

식 중,

Z는 C 또는 N이고;

Q는 O 또는 S이고;

W는 CR^WAR^WB 또는 -C=O이고;

R^WA 및 R^WB는 H, -C_1-3알킬, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;

심볼

로 표시되는 b는 시스 또는 트랜스일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이고;

R¹은 H, 할로, C_1-6알킬할로, C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b이고;

R³은 H, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 각각은 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^{a, -}C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^3A는 H, 할로, -OH, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬 -O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;

R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;

R⁹는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^9A는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R¹¹은 -OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A, 및 R^9A 치환기 중 어느 하나의 -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬), 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R², R⁴,R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, 및 R¹² 치환기 중 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -NR^cR^d, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, -B(OH)₂, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 수소, OH, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴ _, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬-3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기 및 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 H, OH, -N=N=N, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, 페닐, 톨릴, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)OCH₃, -SO₂-페닐, 또는 -SO₂-N(CH₃)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있고;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

또 다른 양태에서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II'a

[화학식 II'a];

또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다.

본 발명의 또 다른 양태는, 구현예들 중 어느 하나의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은: 구현예들 중 어느 하나의 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 이러한 방법에서, 암은 혈액학적 악성 종양이다. 일부 이러한 방법에서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 다른 방법에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 다른 방법에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 다른 방법에서, 암은 비호지킨 림프종이다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 약제학적으로 활성인 추가의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 이러한 방법에서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 카르필조밉(carfilzomib)이다. 다른 방법에서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 베네토클락스(venetoclax)이다. 또 다른 방법에서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 시타라빈(cytarabine)이다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되며; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 사용될 수도 있다. 물질, 방법 및 실시예들은 단지 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조에 의해 포함된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.

본 개시의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명과 도면, 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.

도 1은 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 1의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 2는 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 2 및 실시예 3의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 3은 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 4의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 4는 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 10의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 5는 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 11의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 6은 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 13 및 실시예 14의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 7은 종양 PD 모델에서 기준 화합물 1에 비해 실시예 18의 생체 내 효능이 월등함을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 2가지 화합물 모두를 경구 투여하였다.
도 8은 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 1의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.
도 9는 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 4의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.
도 10은 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 10의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.
도 11은 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 11의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.
도 12는 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 13의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.
도 13은 OPM-2 이종 이식 효능 모델에서 실시예 18의 생체 내 효능을 나타낸다. OPM-2 루시퍼라아제 세포를 접종한 암컷 무흉선 누드 마우스에게 실시예 1을 경구 투여하였다.

기호 "-"는 공유 결합을 나타내며, 또 다른 기에 대한 부착 지점을 나타내도록 라디칼 기에서도 사용될 수 있다. 화학 구조에서, 기호 "-"는 보통 분자 내 메틸기를 나타내는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 파선 및 굵은 선 결합(즉,

및

)으로 도시된 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화학 구조는 화학 구조에 존재하는 입체중심(들)의 절대 입체화학을 나타내도록 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단순한 선에 의해 기호화된 결합은 입체-선호도(stereo-preference)를 나타내지 않는다. 달리 반대로 표시되지 않는 한, 절대적 또는 상대적 입체화학이 표시되지 않고 본원에 도시된 하나 이상의 입체 중심을 포함하는 화학 구조는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 형태(예를 들어, 부분입체이성질체, 거울상이성질체) 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 굵은 선 또는 파선, 및 적어도 하나의 추가적인 단순한 선을 갖는 구조는 모든 가능한 부분입체이성질체의 단일 거울상이성질체 시리즈를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약(about)”은 실험 오차에 기인하는 변화를 설명하도록 의미를 갖는다. 본원에 보고된 모든 측정 값은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 용어가 명확하게 사용되는지 여부에 상관없이 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 달리 명시적으로 표시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.

용어 “알킬(alkyl)”은 직쇄(straight chain) 또는 측쇄(branched chain) 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 2차-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 전형적인 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며, 이 기는 통상적으로 C₁-₈알킬로서 표시된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “화합물(compound)”은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 호변 이성질체 및 동위 원소를 포함하도록 의미를 갖는다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인되는 본 명세서의 화합물은 달리 구체화되지 않는 한, 다른 호변 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.

모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있다.

용어 “시클로알킬(cycloalkyl)”은 환형, 비방향족 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 시클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 이중 결합을 포함하는 시클로알킬기의 대표적인 예는 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로헥사디엔일 및 시클로부탄디엔일을 포함한다. 통상적인 시클로알킬기는 C_3-8 시클로알킬기이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “부형제(excipient)”는 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API) 이외의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 담체, 희석제, 보조제 또는 기타 성분을 의미하며, 이는 제형화를 위해 및/또는 환자에 대한 투여를 위해 일반적으로 포함된다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^th Edition, R.C. Rowe, P.J. Sheskey, 및 S.C. Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187] 참조.

용어 “예를 들어(for example)” 및 “예컨대(such as)” 및 이의 문법적 동의어의 경우, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, “및 제한 없이(and without limitation)”라는 어구가 이어지는 것으로 이해된다.

용어 “할로겐(halogen)” 또는 “할로(halo)”는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

용어 “환자(patient)”는 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 포함하는 대상체를 의미한다. 특정한 환자는 포유 동물이다. 용어 "환자"는 수컷 및 암컷을 포함한다.

용어 “필요로 하는 환자(patient in need)”는 Mcl-1 단백질이 관여하는 하나 이상의 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 환자를 의미한다. 필요로 하는 환자를 동정하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의한 것일 수 있고, 주관적(예를 들어, 소견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정 가능한 것)일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 어구 “비경구 투여(parenteral administration)” 및 “비경구로 투여된(administered parenterally)”은 보통 주사에 의한 장내 투여 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 동맥내(intraarterial), 척추강내(intrathecal), 낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 진피내(intradermal), 복강내(intraperitoneal), 기관지경유(transtracheal), 피하(subcutaneous), 피내(subcuticular), 관절내(intraarticular), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal) 및 흉골내(intrastemal) 주사 및 주입을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

비경구 주사용으로 적절한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 무균 수용액이나 비수용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀전, 및 무균 주사액이나 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 올레산 에틸을 포함한다. 적절한 유동도(fluidity)는 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

용어 “약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)”은 합리적 이익/위험 비율에 상응하고, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 환자에게 투여하기에 적합한 해당 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 어구 “약제학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 필러(filler), 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “약제학적으로 허용 가능한 담체”는 약제학적으로 투여할 수 있는 완충액, 주사용 멸균수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에 대해 해롭지 않다는 의미로 "허용 가능한" 것이어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 치환 또는 비치환 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원수; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 적합성 물질을 포함한다. 특정 청구항에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 비발열성으로, 환자에게 투여될 때 상당한 온도 상승을 유도하지 않는다.

용어 “약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”은 본원에 제공된 화합물의 상대적으로 비독성, 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 본원에 제공된 화합물의 최종 단리 및 정제가 진행되는 동안 인 시튜(in situ) 제조되거나, 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이오네이트, 라우릴설폰산염 및 아미노산염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “전신 투여(systemic administration)”, “전신 투여된(administered systemically)”, “말초 투여(peripheral administration)” 및 “말초 투여된(administered peripherally)”은 리간드, 약물 또는 기타 물질이 환자의 전신으로 들어감으로써 대사 및 기타 유사한 과정을 거치도록, 중추 신경계 내로 직접 투여되지 않는 경로를 통해 투여하는 것, 예를 들어, 피하 투여하는 것을 의미한다.

용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 특정한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 경감, 약독화 또는 제거하거나, 특정한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.

용어 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)" 등은 예방적(예를 들어, 예방학적) 및 경감적 치료를 포함한다.

구현예 A

하기 나열된 구현예들은 다수의 구현예들을 다시 참조할 때 편의성을 위해, 및 참조의 용이성과 명확성을 위해 번호가 매겨진 형태로 제시된다.

제1 구현예에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물

[화학식 I'];

식 중,

Z는 C 또는 N이고;

Q는 O 또는 S이고;

W는 CR^WAR^WB 또는 C=O이고;

R^WA 및 R^WB는 H, C_1-3알킬, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;

심볼

R²는 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;

R^3A는 H, 할로, -OH, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;

R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;

R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R¹¹은 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 6-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A 및 R^9A 치환기 중 어느 하나의 -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬), 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R², R⁴,R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹² 치환기 중 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -NR^cR^d, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, -B(OH)₂, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 H, OH, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬-3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기와 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 H, OH, -N=N=N, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, 페닐, 톨릴, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)OCH₃, SO₂-페닐, 또는 -SO₂-N(CH₃)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있으며;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

2. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I'a

[화학식 I'a]

를 갖는다.

3. 구현예 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, b는 이중 결합인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

4. 구현예 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, b는 단일 결합인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Z는 C인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Z는 N인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Q는 O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

8. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Q는 S인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, W는 C=O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

10. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, W는 CR^WAR^WB인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

11. 구현예 1 내지 8 및 10 중 어느 하나에 있어서, R^WA 및 R^WB는 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R¹은 할로인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R¹은 Cl인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R²는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R³은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R³은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

17. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R³은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_nR^a로부터 독립적으로 선택되고, -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 -OH, (=O), 페닐, -O-SiR^aR^bR^c , -NR^aR^b, 3-원 내지 12-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

20. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

21. 구현예 1 내지 18 또는 20 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

22. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

23. 구현예 1 내지 18 또는 22 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

24. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-OH인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

25. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬=O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

26. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

27. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-O-SiR^aR^bR^c인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

28. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-NR^aR^b인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

29. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬-C₃-C₆시클로알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

30. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 -C_1-6알킬-C₃-C₁₀헤테로시클로알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

31. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는

인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

32. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는

33. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₃, -CH₂CH₂OCH₃,

로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

34. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R³ 및 R⁴는 이들이 결합되는 원자와 함께 5-원 내지 12-원 고리를 형성하되, 고리 내에 존재하는 S 원자 및 N 원자 외에 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 적어도 하나의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 추가로 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R^3A 치환기로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

35. 구현예 1 내지 14 또는 34 중 어느 하나에 있어서, R³ 및 R⁴는 이들이 결합하는 원자와 함께 다음을 형성하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.

36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

38. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

39. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

40. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

41. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

43. 구현예 42에 있어서, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A 및 R^8A 각각은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

44. 구현예 1, 2 또는 4 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R^7A 및 R^8A는 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

46. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, 또는 -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬이나 -C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

47. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

48. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

49. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

50. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH(CH₃)₂인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

51. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

52. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CF₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서,　R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

54. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

55. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C(=O)R^a인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

56. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

57. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

58. 구현예 1 내지 53, 56 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬 R^9A기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

59. 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기는 -C_1-6알킬 또는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

61. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

62. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 5-원 내지 12-원 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

63. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -N=N=N,

, 또는

으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

64. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 W와 Q가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S로부터 선택된 Q 외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 포함할 수 있고, 고리는 C=O기를 임의로 포함할 수 있고, 추가로 고리는 1, 2, 또는 3개의 R¹¹ 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

65. 구현예 1 내지 45 및 64 중 어느 하나에 있어서, R⁹ 및 R^9A는 이들이 결합하는 원자와 함께 다음으로부터 선택된 구조를 형성하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염:

66. 구현예 1 내지 9, 12 내지 52, 또는 64 중 어느 하나에 있어서, W가 C=O일 때 R^9A가

67. 구현예 1 내지 11 또는 14 내지 66 중 어느 하나에 있어서, R¹은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

68. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II'

[화학식 II']

을 갖는다.

69. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1, 2 또는 68 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II'a

[화학식 II'a];

를 갖는다.

70. 구현예 1, 2, 68 또는 69 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_nR^a로부터 독립적으로 선택되고, -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 -OH, (=O), 페닐, -O-SiR^aR^bR^c, -NR^aR^b, 3-원 내지 12-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

71. 구현예 1, 2, 68 내지 69, 또는 70 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

72. 구현예 1, 2, 68 내지 69, 또는 70 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

73. 구현예 1, 2, 68 내지 71 또는 72 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

74. 구현예 1, 2, 68 내지 71 또는 72 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

75. 구현예 1, 2, 68 내지 71 또는 72 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

76. 구현예 1, 2, 68 내지 74 또는 75 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

77. 구현예 1, 2, 68 내지 75 또는 76 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

78. 구현예 1, 2, 68 내지 75 또는 76 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

79. 구현예 1, 2, 68 내지 77 또는 78 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

80. 구현예 1, 2, 68 내지 78 또는 79 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

81. 구현예 1, 2, 68 내지 78 또는 79 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

82. 구현예 1, 2, 68 내지 80 또는 81 중 어느 하나에 있어서,　R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐-(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a ,-C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

83. 구현예 1, 2, 68 내지 81 또는 82 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

84. 구현예 1, 2, 68 내지 81 또는 82 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C(=O)R^a인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

85. 구현예 1, 2, 68 내지 81 또는 82 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

86. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

87. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬 R^9A기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

88. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기는 -C_1-6알킬 또는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

89. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

90. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 내지 88 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

91. 구현예 1, 2, 68 내지 82 또는 85 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 5-원 내지 12-원 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

92. 구현예 1, 2, 또는 68 내지 82 중 어느 하나에 있어서, R^9A는

93. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 III'

[화학식 III'];

을 가지고, R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같다.

94. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1, 2 또는 93의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 III'a

[화학식 III'a];

를 갖는다.

95. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 94 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_nR^a로부터 독립적으로 선택되고, -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 -OH, -(=O), 페닐, -O-SiR^aR^bR^c, -NR^aR^b, 3-원 내지 12-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

96. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

97. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 95 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

98. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 97 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

99. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 98 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

100. 구현예 1,2 또는 93 내지 98 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

101. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 100 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

102. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 101 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

103. 구현예 1, 2 또는 93 내지 101 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

104. 구현예 1, 2 또는 93 내지 103 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

105. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 104 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

106. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 104 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

107. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 104 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

108. 구현예 1, 2 또는 93 내지 107 중 어느 하나에 있어서,　R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 10-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

109. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 108 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

110. 구현예 1, 2 또는 93 내지 108 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C(=O)R^a인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

111. 구현예 1, 2 또는 93 내지 108 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

112. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 111 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

113. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 112 중 어느 하나에 있어서, 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬 R^9A기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

114. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 112 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기는 -C_1-6알킬 또는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

115. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 112 내지 114 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

116. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 112 내지 113 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

117. 구현예 1, 2, 93 내지 108 또는 111 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 5-원 내지 12-원 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

118. 구현예 1, 2, 또는 93 내지 108 중 어느 하나에 있어서, R^9A는

119. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 IV'

[화학식 IV'];

을 가지고, R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같다.

120. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1, 2 또는 119의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화학식 I'의 화합물은 화학식 IV'a

[화학식 IV'a];

를 갖는다.

121. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 120 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_nR^a로부터 독립적으로 선택되고, -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 -OH, -(=O), 페닐, -O-SiR^aR^bR^c, -NR^aR^b, 3-원 내지 12-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

122. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 121 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

123. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 121 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

124. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

125. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 124 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

126. 구현예 1, 2 또는 119 내지 125 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

127. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 126 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

128. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 127 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

129. 구현예 1,2 또는 119 내지 127 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

130. 구현예 1, 2 또는 119 내지 129 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

131. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 130 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

132. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 130 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

133. 구현예 1, 2 또는 119 내지 132 중 어느 하나에 있어서,　R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

134. 구현예 1, 2, 또는 119 내지 133 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

135. 구현예 1, 2 또는 119 내지 113 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 -C(=O)R^a인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

136. 구현예 1, 2 또는 119 내지 133 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

137. 구현예 1, 2, 119 내지 133 또는 136 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

138. 구현예 1, 2, 119 내지 133, 또는 136 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬 R^9A기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

139. 구현예 1, 2, 119 내지 133, 또는 136 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기는 -C_1-6알킬 또는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

140. 구현예 1, 2, 119 내지 133, 또는 136 내지 139 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

141. 구현예 1, 2, 119 내지 133, 또는 136 내지 139 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰은 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

142. 구현예 1, 2, 119 내지 133, 또는 136 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 5-원 내지 12-원 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로시클로알킬기는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

143. 구현예 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R^9A는

144. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은

로부터 선택된다.

145. 구현예 144의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

146. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은

로부터 선택된다.

147. 구현예 146의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

148. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1 내지 147 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

149. 본 발명의 또 다른 구현예는 암을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 구현예 1 내지 147 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

150. 구현예 149에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 방법.

151. 구현예 149에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

152. 구현예 149에 있어서, 암은 다발성 골수종인 방법.

153. 구현예 149에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

154. 구현예 153에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 카르필조밉인 방법.

155. 구현예 153에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 베네토클락스인 방법.

156. 구현예 153에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 시타라빈인 방법.

157. 본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에서 암을 치료함에 있어서 구현예 1 내지 147 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 포함한다.

158. 본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료용 의약의 제조에서 구현예 1 내지 147 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함한다.

159. 구현예 158에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 화합물.

160. 구현예 158에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

161. 구현예 158에 있어서, 암은 다발성 골수종인 화합물.

162. 구현예 158에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병인 화합물.

163. 구현예 158에 있어서, 암은 비호지킨 림프종인 화합물.

구현예 B

제1 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물

[화학식 I];

식 중,

Z는 C 또는 N이고;

Q는 O, S, CR^WAR^WB, 또는 NR^aR^b이고;

W는 CR^WAR^WB, -C=O이거나 존재하지 않고;

심볼

R²는 H, 할로, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_1-6알케닐렌, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR_a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO²를 포함할 수 있으며;

R^2B, R^2C, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 각각은 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^{a, -}C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;

R^9A는 H, -OH, 할로, 시아노, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C_6알키닐, -C_1-6알케닐렌, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -P(=O)OR^aOR^b, -CSR^a, -CS(=O)R^a, -SR^a, -SOR^a, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -CH₂-NR^aR^b, -NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -O-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

R^9A는 W가 없을 때 H가 아니고;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A, R^9A, R^WA 및 R^WB 치환기 중 어느 하나의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 및 -OC_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬), 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 수소, OH, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬C(=O)OH, -C_1-6알킬-C(=O)-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-시클로알킬, -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬, -C_1-6알킬-6-원 내지 10-원 아릴, -C_1-6알킬-6-원 내지 10-원 헤테로아릴, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬기 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

2. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은 화학식 II

[화학식 II];

를 갖는다.

3. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1 또는 2 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은 화학식 IIa

[화학식 IIa];

를 갖는다.

4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Q는 O, NR^aNR^b, 또는 S인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Q는 O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, W는 CR^WAR^WB, -C=O이거나 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

7. 구현예 5에 있어서, W는 CR^WAR^WB인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

8. 구현예 5에 있어서, W가 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

9. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R^WA 및 R^WB는 H, (=O), -C_1-3알킬, -C₂-₃알케닐, -C₂-₃알키닐, 할로, -OH, 또는 -O-C₁-₃알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

10. 구현예 9에 있어서, R^WA 및 R^WB는 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

11. 구현예 9에 있어서, R^WA는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

12. 구현예 9에 있어서, R^WB는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

13. 구현예 9에 있어서, R^WA는 -OH이고 R^WB는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R¹은 할로인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

15. 구현예 14에 있어서, R¹은 Cl인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R³은 H 및 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

17. 구현예 16에 있어서, R³은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-OSO₂CH₃, -C_1-6알킬-페닐, 또는 (N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는) -C_1-6알킬-(5 내지 6-원 헤테로시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염

19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H, -CH₃, -CH₂CH₃,

20. 구현예 19에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

22. 구현예 21에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

24. 구현예 23에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-(5 내지 6-원 헤테로시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N 또는 O, 또는 -C_1-6알킬-페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, R⁹기의 -C_1-6알킬-페닐의 페닐은 치환되지 않거나 할로 또는 -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 R¹³치환기로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

26. 구현예 25에 있어서, R⁹는 H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CF₃,

, 또는

27. 구현예 26에 있어서, R⁹는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

28. 구현예 26에 있어서, R⁹는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

29. 구현예 26에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

30. 구현예 26에 있어서, R⁹는

31. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 대안적으로 R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 W와 Q가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S로부터 선택되는 Q 외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 C=O기를 임의로 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

32. 구현예 31에 있어서, R⁹ 및 R^9A는 Q, W 및 Q와 W가 결합하는 C와 함께

를 형성하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

33. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 H, OH, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C_2-6알키닐, -OC_1-6알킬, -CH₂-NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -(=O), -C(=O), C(=O)OR^a, -C(=O)R^a, 시아노, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -P(=O)OR^aOR^b, -SR^a, -OSO₂R^a, -SOR^a, -SO₂R^a, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 비치환된 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 함유할 수 있고, 추가로 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고;

R^9A 치환기의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 시아노, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 10-원 아릴, 또는 -SO₂R^c로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기로 치환될 수 있고;

R^9A 및 R¹⁰ 치환기 중 어느 하나의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 및 -OC_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, 할로, -(=O), -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬, -NR^aR^b, -SiR^aR^bR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있고;

R¹⁰ 치환기의 -C_1-6알킬기는 치환되지 않거나 -OC_1-6알킬의 1, 2 또는 3개의 R¹²치환기에 의해 치환되고;

R¹² 치환기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 -NR^cR^d, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고;

각각의 R^a, R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 수소, OH, -C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nCH₃,-NR¹⁴R¹⁴, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, 페닐, -C_1-6알킬-C(=O)OH, -C_1-6알킬-C(=O)-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-3-원 내지 12-원 시클로알킬, -C_1-6알킬-3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C_1-6알킬-6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 또는 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기, 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고, 추가로 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기, 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 함유할 수 있고;

R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬기, 또는 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 R¹⁴는 H, OH, 할로, -C_1-6알킬, N(CH₃)₂, -C_1-6할로알킬, C(=O)CH₃,-C(=O)OCH₃, 또는 -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;

대안적으로, R^a 및 R^b는 이들이 결합하는 원자와 함께 4-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S 원자로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 이중 결합을 함유할 수 있으며;

n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

34. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 H, -CH₃, OH,

35. 구현예 34에 있어서, R^9A는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

36. 구현예 34에 있어서, R^9A는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

37. 구현예 34에 있어서, R^9A는 -OH인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

38. 구현예 34에 있어서, R^9A는

39. 구현예 34에 있어서, R^9A는

40. 구현예 34에 있어서, R^9A는

41. 구현예 34에 있어서, R^9A는

42. 구현예 34에 있어서, R^9A는

43. 구현예 34에 있어서, R^9A는

44. 구현예 34에 있어서, R^9A는

45. 구현예 34에 있어서, R^9A는

46. 구현예 34에 있어서, R^9A는

47. 구현예 34에 있어서, R^9A는

48. 구현예 34에 있어서, R^9A는

49. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은 화학식 III

[화학식 III];

을 갖는다.

50. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1 또는 49 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은 화학식 IIIa

[화학식 IIIa];

를 갖는다.

51. 구현예 1, 또는 49 내지 50 중 어느 하나에 있어서, Q는 O, -CR^aR^b, 또는 NR^aR^b인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

52. 구현예 51에 있어서, Q는 O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

53. 구현예 52에 있어서, Q는 -CH₂인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

54. 구현예 52에 있어서, Q는 -NR^aR^b인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

55. 구현예 1, 또는 49 내지 54 중 어느 하나에 있어서, W는 CR^WAR^WB, -C=O이거나 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

56. 구현예 55에 있어서, W는 CR^WAR^WB인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

57. 구현예 55에 있어서, W가 존재하지 않는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

58. 구현예 1, 또는 49 내지 56 중 어느 하나에 있어서, R^WA 및 R^WB는 H, -C_1-3알킬, -C_1-3알케닐, -C_1-3알키닐, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

59. 구현예 58에 있어서, R^WA 및 R^WB는 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

60. 구현예 58에 있어서, R^WA는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

61. 구현예 58에 있어서, R^WA 및 R^WB 중 적어도 하나는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

62. 구현예 58에 있어서, R^WA는 -OH이고 R^WB는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

63. 구현예 1, 또는 49 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R¹은 할로인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

64. 구현예 63에 있어서, R¹은 Cl인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

65. 구현예 1, 또는 49 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R³은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

66. 구현예 1, 또는 49 내지 65 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

67. 구현예 66에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

68. 구현예 1, 또는 49 내지 67 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

69. 구현예 68에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

70. 구현예 1, 또는 49 내지 69 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

71. 구현예 1, 또는 49 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R⁷은 H 또는 -NR^aR^b로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

72. 구현예 71에 있어서, R⁷은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

73. 구현예 1, 또는 49 내지 73 중 어느 하나에 있어서, R⁸은 H 또는 -C_1-6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

74. 구현예 73에 있어서, R⁸은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

75. 구현예 1, 또는 49 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대안적으로 R⁷ 및 R⁸은 이들이 결합하는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

76. 구현예 1, 49 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대안적으로 R⁷ 및 R^9A는 이들이 결합하는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 적어도 하나의 이중 결합을 임의로 함유하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

77. 구현예 1, 49 내지 76 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -OH, -(=O), -C₁-₆알킬, 시아노, -C(=O)-C_1-6알킬, -C(=O)-페닐, -C_1-6알킬-O- C_1-6알킬, -C_1-6알킬-(5 내지 10-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬은 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

78. 구현예 1, 또는 49 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 대안적으로 R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 Q와 W가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S 원자로부터 선택된 Q 외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 C=O기를 임의로 포함할 수 있고, 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R¹¹ 치환기와 임의로 치환될 수 있고;

R¹¹은 H, 할로, -OH, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C(=O)R^c, -C(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고, 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 함유할 수 있으며, 추가로 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 -C_1-6알킬로 치환될 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

79. 구현예 1, 49 내지 75 또는 77 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 H, -OH, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬, -C(=O), -(=O), -C(=O)R^a, 시아노, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -OR^a, -CSR^a, -CS(=O)R^a, -SOR^a, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 함유할 수 있고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있고;

R^9A 치환기의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 -NR^cR^d, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기로 치환될 수 있고;

R^9A 및 R¹⁰ 치환기 중 어느 하나의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 및 -OC_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, 할로, -(=O), -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬, -NR^aR^b, -SiR^aR^bR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

80. 구현예 1, 49 내지 76 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 H, -OH, -CH₃, -CH₂CH₃, -C(=O)CH₃,

-CH₂C(=O)OCH₂CH₃,

,

, 또는

81. 구현예 80에 있어서, R⁹는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

82. 구현예 80에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

83. 구현예 1, 49 내지 75, 또는 77 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R^9A는 H, -OH, -CH₃, -CH₂CH₃, -OCH₂C(=O)OCH₂CH₃,

또는

84. 구현예 83에 있어서, R^9A는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

85. 구현예 83에 있어서, R^9A는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

86. 구현예 83에 있어서, R^9A는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

87. 구현예 83에 있어서, R^9A는

88. 구현예 1, 49 내지 75 및 78 중 어느 하나에 있어서, 대안적으로 R⁹ 및 R^9A는 이들이 결합하는 원자와 함께 5-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S 원자로부터 선택된 Q 외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 추가로 5 내지 12-원 고리는 이중 결합을 함유할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.

89. 구현예 88에 있어서, R⁹ 및 R^9A는 Q, W 및 Q와 W가 결합하는 C와 함께

90. 본 발명의 또 다른 구현예는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은

로부터 선택된 구조를 갖는다.

91. 본 발명의 또 다른 구현예는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하되, 화합물은

또는

로부터 선택된 구조를 갖는다.

92. 구현예 91의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

93. 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 1 내지 92 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

94. 본 발명의 또 다른 구현예는 암을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 구현예 1 내지 92 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

95. 구현예 94에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 방법.

96. 구현예 94에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

97. 구현예 94에 있어서, 암은 다발성 골수종인 방법.

98. 구현예 94에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

99. 구현예 98에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 카르필조밉인 방법.

100. 구현예 98에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 베네토클락스인 방법.

101. 구현예 98에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 시타라빈인 방법.

102. 본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에서 암을 치료함에 있어서 구현예 1 내지 92 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 포함한다.

103. 본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료용 의약의 제조에서 구현예 1 내지 92 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함한다.

104. 구현예 103에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 화합물.

105. 구현예 102에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

106. 구현예 102에 있어서, 암은 다발성 골수종인 화합물.

107. 구현예 102에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병인 화합물.

108. 구현예 102에 있어서, 암은 비호지킨 림프종인 화합물.

본 발명의 다른 구현예는 세포의 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)의 저해 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 전술 또는 후술하는 구현예 중 어느 하나와 함께 Mcl-1을 저해하는 유효량으로 화학식 I의 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 접촉시키는 단계는 시험관 내(in vitro)에서이다. 또 다른 구현예에서, 접촉시키는 단계는 생체 내(in vivo)에서이다. 일 구현예에서, 접촉시키는 단계는 대상체에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 접촉시키는 단계는 시험관 내(in vitro)에서이다. 또 다른 구현예에서, 접촉시키는 단계는 생체 내(in vivo)에서이다. 일 구현예에서, 접촉시키는 단계는 대상체에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 투여하는 단계는 경구 투여, 비경구 투여, 주사를 통한 투여, 흡입을 통한 투여, 경피 또는 경점막 투여하는 단계이다. 일 구현예에서, 대상체는 암으로 고통받는다.

본 발명의 일 구현예는 암의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, 전술 또는 후술하는 구현예 중 어느 하나와 함께 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 암은 혈액학적 악성 종양이다. 일 구현예에서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 약제학적으로 활성인 적어도 하나의 추가의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 전술한 구현예 중 어느 하나와 함께, 카르필조밉이다.

본원에서 제공된 방법은, 본원에서 제공된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 약제학적 조성물 그 자체가 또한 포함된다.

일부 청구범위에서, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있고, 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염기와 함께 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에서의 용어 “약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)”은 본원에서 제공된 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제가 진행되는 동안 인 시튜 제조되거나, 유리 산 형태로 정제된 화합물을 수산화물, 탄산염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 중탄산염과 같은 적절한 염기, 암모니아, 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등(예를 들어, 문헌[Berge 등의 상기 참조] 참조)을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제

약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유성 항산화제, 예컨대 아스코빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.

약제학적 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 솔브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장성 조절제, 예컨대 당 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 주사용 약제학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 초래될 수 있다.

일부 경우에, 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 비경구로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에서 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다. 화합물은 단독으로 투여되거나 약제학적으로 허용 가능한 조성물 또는 제형의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물이나 조성물이 한 번에 모두 투여되거나(예: 볼루스 주사), 여러 번 투여되거나(예: 정제의 순차 투여), 일정 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다(예: 경피 전달). 화합물 또는 조성물의 용량은 시간이 지나면서 달리질 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.

본 발명의 화합물 및, 일부 청구항에서는, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물이 환자에게 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여(예: 정맥내, 근육내 또는 피하 투여), 수조내(intracisternally) 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 방광내 투여, 국소 투여(예: 분말, 연고 또는 점적)되거나 구강 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 약제학적 활성제를 투여하기 위해 당업자에 의해 사용되는 모든 방법이 고려된다.

당업자에게 잘 공지된 바와 같이 치료될 장애, 환자의 연령, 병태 및 체중에 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 조성물은 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 경구로 투여되는 경우, 그들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로서 제형화될 수 있거나; 또는 비경구 투여를 위해, 그들은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 제제 또는 좌약으로서 제형화될 수 있다. 안구 점막 경로에 의한 적용을 위해, 그들은 눈 점적 또는 안연고로서 제형화될 수 있다. 이들 제형은 본 명세서에 기재된 방법과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있고, 원한다면, 활성 성분은 임의의 통상적인 첨가제 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐), 사쉐, 알약, 정제, 로젠지(가향된 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 이용), 분말, 트로키, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체로 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정으로서(비활성 기질, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 이용) 및/또는 마우스워시 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 본 명세서에 제공된 사전 결정된 양의 화합물을 함유한다. 조성물은 또한 볼루스, 지약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.

약제학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 경구 조성물의 부분으로서 포함될 수 있다. 경구 투여(캡슐, 정제, 알약, 드라제, 분말, 과립 등)를 위한 고체 투약 형태에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산2칼슘 및/또는 임의의 이하에 언급한 것과 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 사이클로덱스트린, 락토스, 수크로스, 사카린, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 트래거캔스 검, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자, 옥수수 또는 타피오카 전분, 알긴산, 프리모겔, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용액 완염제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테로트(Sterote), 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물; (10) 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; (11) 착색제; 및 (12) 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 글리콜산나트륨 전분 또는 가교된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨), 표면 활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 이루어질 수 있다.

정제 및 기타 고체 투약 형태, 예컨대 드라제, 캡슐, 알약 및 과립은 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 약제 제형화 기술에서 잘 공지된 다른 코팅에 의해 임의로 스코어링되거나 또는 제조될 수 있다. 그들은 또한 목적으로 하는 방출 프로파일, 기타 중합체 기질, 리포좀, 미소구체 및/또는 나노입자를 제공하기 위해 비율을 달리 하여, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 이용하여 정제 또는 제형 안에서 느린 또는 제어된 활성 성분의 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 그들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 중에서 또는 사용 직전에 일부 다른 멸균 주사용 배지에서 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써, 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로는 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절하다면, 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 지니는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투약 형태는은 약제학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가로, 액체 투약 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.

활성 화합물(들)에 추가로 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 항산화제, 완충제, 제균제, 현탁 또는 증점제 또는 의도된 수용인의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산물로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 병용하여 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다.

일 청구항에서, IV 제형은 pH 범위가 8 내지 10인 히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린을 완충 또는 비완충 용액으로서 함유하는 조성물로 이루어진다. IV 제형은 주사를 위해 준비된 멸균 용액, IV 혼합물로 희석을 위해 준비된 멸균 용액 또는 재구성을 위한 멸균 고형분으로서 제형화될 수 있다. IV 제형에서 API는 유리 산/염기로서 또는 인 시튜 염으로서 존재할 수 있다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 주사용수(예를 들어, 주사용 멸균수), 정균수, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 멸균 완충제(예컨대 시트르산염 완충제), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 크레모포 EL(Cremophor EL)(상표명)(뉴저지주 파시퍼니에 소재한 BASF)을 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하고, 용이한 주사능력이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함함으로써 초래될 수 있다.

멸균 주사 용액은 상기 열거한 성분 중 하나 또는 이의 조합을 지니는 적절한 용매 중에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입하고, 필요하다면, 그 다음에 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 냉동건조(동결건조)인데, 이는 활성 성분의 분말 + 이전의 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 목적으로 하는 성분을 수득한다.

주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체로 본 명세서에 제공된 화합물의 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 기질을 형성함으로써 제조될 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생체 분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀, 마이크로캡슐 또는 나노에멀전 중에 약물을 포집함으로써 제조된다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제(예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체)를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서 또는 분무기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것을 포함한다. 추가적으로, 비강내 전달은 특히 Hamajima 등의 문헌 [Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998)]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 리포좀(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,472,375호에 기재된 바와 같음), 마이크로캡슐화 및 나노캡슐화가 또한 사용될 수 있다. 생체 분해성 표적화 가능한 마이크로입자 전달 시스템 또는 생체 분해성 표적화 가능한 나노 입자 전달 시스템이 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,471,996호에 기재된 바와 같음).

본 명세서에 기재된 치료적 화합물의 전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 본 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위해, 세정제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제형화된다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물에 추가로, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 명세서에 제공된 화합물에 추가로, 부형제, 예컨대, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 관습적 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.

본 명세서에 제공된 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 일부 청구항에서, 음파 분무기(sonic nebulizer)가 사용되는데, 이는 음파 분무기가 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단(shear)에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문이다.

보통, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조될 수 있다. 담체 및 안정제는 특정 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 비이온성 계면활성제(TWEEN^®(폴리솔베이트), PLURONIC^®(폴록사머), 소르비탄 에스테르, 레시틴, CREMOPHOR®(폴리에톡실레이트)), 약제학적으로 허용 가능한 공용매(예: 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산(예: 글리신), 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 일반적으로 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장 용액으로부터 제조된다.

경피 패치는 신체에 대한 본 명세서에 제공된 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가된 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질 중에서 제제를 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부에 걸친 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 중합체 기질 또는 겔에서 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 직장 및/또는 질 전달을 위한 좌약 또는 정체 관장의 형태로 제조될 수 있다. 좌약으로서 제공된 제형은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물을, 실온에서는 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성제를 방출하는, 예를 들어, 코코아 버터, 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실산염을 포함하는 1종 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 또한 당업계에서 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.

일 청구항에서, 치료 화합물은 치료 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록 보호할, 방출 조절식 제형과 같은 담체와 함께 제조되며, 이에는 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템이 포함된다. 생분해성, 생체 적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기법을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 얻어질 수 있다(예를 들어, 알자 코포레이션사(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드사(Nova Pharmaceuticals, Inc)). 리포좀 현탁액(세포 항원에 대해 단클론성 항체에 의해 선택 세포에 표적화된 리포좀을 포함)이 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 본 명세서에 모든 목적을 위하여 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 Mcl-1 저해에 의해 매개된 질환, 장애 또는 증상의 치료에서 사용된다. Mcl-1 저해에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상의 예는 암을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 암의 비제한적 예는 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 포함한다.

암은 암종(피부 및 내막, 예를 들어 유방, 신장, 폐, 피부 세포의 외부층으로부터 유래); 육종(뼈, 근육, 연골 및 혈관과 같은 연결 조직으로부터 생김), 및 혈액학적 악성 종양(예를 들어, 혈액 또는 혈액-형성 기관, 예컨대 비장, 림프절 및 골수에서 생기는 림프종 및 백혈병)을 포함할 수 있다. 암세포는, 예를 들어, 종양 세포, 신생물 세포, 악성종양 세포, 전이 세포 및 과다형성 세포를 포함할 수 있다.

청구항에서, 질환, 장애 또는 증상은 과증식성 장애, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 암종(예를 들어, 신장, 유방, 폐, 피부), 다발성 골수종 또는 육종이다. 일 청구항에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다. 일 청구항에서, 과증식성 장애는 재발 또는 난치성 암이다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 내 활성 성분의 실제 투약 수준은 환자에 대해 독성이 되는 일 없이 특정 환자의 목적으로 하는 치료적 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변할 수 있다.

구체적 투약량 및 투약량 범위는 환자의 필요, 치료될 병태 또는 질환의 중증도, 사용되는 화합물(들)의 약동학적 특징 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 일부 청구항에서, 본원에서 제공된 조성물은 다른 물질 중에서도 본원에 개시된 화합물의 약 0.1 내지 10% w/v를 함유하는 비경구 투여용 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적인 용량 범위는 1일 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중을 포함할 수 있으며, 1 내지 4회 분할된 용량으로 주어진다. 각각의 분할된 용량은 동일 또는 상이한 화합물을 함유할 수 있다. 투약량은 환자의 전반적인 건강 상태, 및 선택된 화합물(들)의 제형화 및 투여 경로를 포함하는 몇몇 인자에 따른 치료적 유효량일 것이다.

0.005% 내지 100%의 범위에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 함유하고 나머지는 비독성 담체로 구성된 투약 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 약 0.001% 내지 100%의 활성 성분을 함유할 수 있고, 일 청구항에서는 약 0.1% 내지 약 95%, 또 다른 청구항에서는 약 75% 내지 약 85%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 투약량이 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료 또는 예방될 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 약물의 형태에 따라 다를 것이지만, 일반적으로, 화합물의 약 0.01 내지 약 3,000 mg의 1일 투약량이 성인 인간 환자에 대해 권장되고, 이는 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 해당량일 것이다.

약제학적 조성물은 한 번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격으로 투여될 다수의 더 작은 용량으로 나뉘어질 수 있다. 정확한 투약량 및 치료의 지속기간은 치료될 질환의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하여 또는 생체 내 또는 시험관 내 시험 데이터로부터의 추정에 의해 실증적으로 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 농도 및 투약량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 다를 수 있다는 것이 주목될 것이다. 임의의 특정 환자의 경우, 특정 투약 요법이 개개의 필요에 따라서 및 조성물을 투여하거나 이를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 의해 시간의 경과에 따라 조절되어야 한다는 것과, 본원에 제시된 농도 범위가 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 이의 실시를 제한하도록 의도되지 않는다는 것이 더 이해될 것이다.

주어진 환자에서 치료 효능의 측면에서 가장 효과적인 결과를 도출하게 될 정확한 투여 시간 및/또는 조성물의 양은 특정 화합물의 활성, 약동학 및 생체 적합성, 환자의 생리학적 조건(나이, 성별, 질환 유형과 병기, 일반적인 신체 조건, 주어진 투약량에 대한 반응성, 및 약물의 종류를 포함함), 투여 경로 등에 따라 달라질 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 치료를 미세 조정하기 위한 기초로서, 예를 들어, 최적의 투여 시간 및/또는 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있으며, 이는 환자를 모니터링하고 투약량 및/또는 타이밍을 조정하는 것으로 구성된 일상적인 실험보다 더 많은 것을 필요로 하지 않을 것이다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물, 또는 다른 약제학적으로 활성인 화합물 또는 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 약제학적으로 활성인 화합물/제제는 본 발명의 화합물과 동일한 질환 또는 병태 또는 상이한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 것으로 의도될 수 있다. 환자가 다수의 약제학적으로 활성인 화합물 또는 제제를 받거나 또는 받고 있는 중이라면, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제와 병용하여 사용될 수 있다.

하나 이상의 약제학적으로 활성인 추가의 화합물 또는 제제는 다회 용량 요법의 부분으로서 화학식 I의 화합물과 별도로(예를 들어, 순차적으로), 예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 화합물(이의 임의의 아속 또는 특정 화합물을 포함함)의 투여와 상이한 중복 스케줄로 투여될 수 있다. 다른 청구항에서, 하나 이상의 추가적인 화합물/제제는 단일 조성물로 화학식 I의 화합물과 혼합된 단일 투약 형태의 부분일 수 있다. 또 다른 청구항에서, 하나 이상의 추가적인 화합물/제제는 화학식 I의 하나 이상의 화합물이 투여됨과 거의 동일한 시간에, 예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 화합물(이의 임의의 아속 또는 특정 화합물을 포함함)의 투여와 동시에 투여되는 별도의 용량으로서 제공될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가적인 화합물/제제는 둘 다 단일치료 요법으로 정상적으로 투여되는 투약량의 약 1 내지 100%, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투약량 수준으로 존재할 수 있다.

특정 청구항에서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 제제이다. 예를 들어, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제는 항신생물제, 항혈관형성제, 화학치료제 및 펩타이드 암 치료제로부터 선택될 수 있다. 또 다른 청구항에서, 항신생물제는 항생제-유형 제제, 알킬화제, 항대사길항제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-유형 제제, 키나제 저해제, 프로테아좀 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제는 전통적인 소 유기 화학 분자일 수 있거나 또는 단백질, 항체, 펩티바디, DNA, RNA와 같은 거대분자 또는 이러한 거대분자의 단편일 수 있다는 것이 주목된다.

암 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제의 예는 다음을 포함한다: 아세마난; 아클라루비신; 알데스류킨; 알리트레티노인; 아미포스틴; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아르글라빈; 3산화비소; BAM 002(노벨로스(Novelos)); 바이칼루타마이드; 브록수리딘; 셀모류킨; 세트로렐릭스; 클라드리빈; 클로트리마졸; 시타라빈; DA 3030(Dong-A); 다클리주맙; 데니류킨 디프티톡스; 데스로렐린; 딜라제프; 도코산올; 독세칼시페롤; 독시플루리딘; 브로모크립틴; 사이타라빈; HIT 디클로페낙; 인터페론 알파; 트레티노인; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 에미테푸르; 에피루비신; 에포에틴 베타; 에토포사이드 포스페이트; 엑시술린드; 파드로졸; 피나스테라이드; 플루다라빈 포스페이트; 포메스탄; 포테무스틴; 질산갈륨; 겜투주맙 조가마이신; 기메라실/오테라실/테가푸르 조합물; 글리코핀; 고세렐린; 헵타플라틴; 인간 융모성 고나도트로핀; 인간 태아 알파 태아단백질; 이반드론산; 인터페론 알파; 인터페론 알파 천연; 인터페론 알파-2; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-N1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 알파콘-1; 인터페론 알파 천연; 인터페론 베타; 인터페론 베타-1a; 인터페론 베타-1b; 인터페론 감마 천연; 인터페론 감마-1a; 인터페론 감마-1b; 인터류킨-1 베타; 이오벤구안; 이르소글란딘; 란레오타이드; LC 9018(야쿠르트(Yakult)); 레플루노마이드; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레트로졸; 백혈구 알파 인터페론; 류프로렐린; 레바미졸+플루오로유라실; 리아로졸; 로바플라틴; 로니다민; 로바스타틴; 마소프로콜; 메라르소프롤; 메토클로프라마이드; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미톡산트론; 몰그라모스팀; 나파렐린; 날록손+펜타조신; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 닐루타마이드; 노스카핀; 신규한 적혈구 생성 자극 단백질; NSC 631570 옥트레오타이드; 오프렐베킨; 오사테론; 파클리탁셀; 파미드론산; 페그인터페론 알파-2b; 243리메틸 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 피시바닐; 피라루비신; 토끼 항흉선 다클론성 항체; 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a; 포르피머 나트륨; 랄티트렉세드; 라스부리카제; 레늄 Re 186 에티드로네이트; RII 레틴아마이드; 로무르타이드; 사마륨(153 Sm) 렉시드로남; 사르그라모스팀; 시조푸란; 소부족산; 소네르민; 스트론튬-89 클로라이드; 수라민; 타소네르민; 타자로텐; 테가푸르; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 팀알파신; 티로트로핀 알파; 토레미펜; 토시투모맙-아이오딘 131; 트레오설판; 트레티노인; 트리로스탄; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트라메티닙; 종양 괴사 인자 알파 천연; 유베니멕스; 방광암 백신; 마루야마 백신; 흑색종 용해물 백신; 발루비신; 베네토클락스; 베르테포르핀; 비룰리진; 지노스타틴 스티말라머; 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna); 암바무스틴; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); 덱사미노글루테티마이드; 다이아지쿠온; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); 에닐유라실; 에타니다졸; 펜레티나이드; 갈로시타빈; 가스트린 17 이뮤노겐; HLA-B7 유전자 요법 (Vical); 과립구 대식세포 집락 자극 인자; 히스타민 다이하이드로클로라이드; 이브리투모맙 티욱세탄; 일로마스탯; IM 862 (Cytran); 인터류킨-2; 이프록시펜; LDI 200 (Milkhaus); 레리디스팀; 린투주맙; CA 125 단클론 항체((Mab (Biomira); 암 Mab (Japan Pharmaceutical Development); HER-2 및 Fc Mab (Medarex); 유전자형 105AD7 Mab (CRC Technology); 유전자형 CEA Mab (Trilex); LYM-1-아이오딘 131 Mab (Techniclone); 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 Mab (Antisoma); 마리마스탯; 메노가릴; 미투모맙; 모텍사핀 가돌리늄; MX 6 (Galderma); 놀라트렉세드; P 30 단백질; 페그비소만트; 포르피로마이신; 프리노마스탯; RL 0903 (Shire); 루비테칸; 사트라플라틴; 페틸아세트산나트륨; 사파르포신산; SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (SUGEN); TA 077 (Tanabe); 테트라티오몰리브데이트; 탈리블라스틴; 트롬보포이에틴; 에틸 에티오푸르푸린 주석; 티라파자민; 암 백신 (Biomira); 흑색종 백신; 흑색종 종양 세포 용해질 백신; 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신; 발스포달; 플루오로유라실; 5-플루오로유라실; 244리메틸라; 이마티닙; 알트레타민; 클라디브라인; 사이클로포스파민; 데카라진; 이리노테칸; 미토스마이신; 미톡산; 토포테칸; 비노렐빈; 244리메틸라; 미트람; 이미퀴모드; 알렘투즈맙; 엑세메스탄; 베바시주맙; 세툭시맙; 아자시티딘; 클로파라빈; 데시타빈; 데사티닙; 덱스라족산; 도세탁셀; 에피루비신; 옥살리플라틴; 에를로티닙; 랄록시펜; 풀베스탄트; 레트로졸; 게피티닙; 겜투주맙; 트라스투주맙; 게피티닙; 익사베필론; 라파티닙; 레날리도마이드; 아미노레불린산; 테모졸로마이드; 넬라라빈; 소라페닙; 닐로티닙; 페가스파가제; 페메트렉세드; 리툭시맙; 다사타닙; 탈리더마이드; 벡사로텐; 템시롤리무스; 보르테조밉; 244리메틸람; 오프로조밉; 보리노스탯; 카펙시타빈; 졸레드론산; 아나스트로졸; 수니티닙; 아프레피탄트 및 넬라라빈, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

암의 치료에 사용될 수 있고 본 발명의 하나 이상의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 약제학적으로 활성인 추가의 화합물/제제는 다음을 포함한다: 에포에틴 알파; 다르베포에틴 알파; 파니투무맙; 페그필그라스팀; 팔리페르민; 필그라스팀; 데노수맙; 안세스팀; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; 및 AMG 706, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

특정 청구항에서, 본원에서 제공된 조성물은 화학요법제와 함께 공동으로 투여된다. 적합한 화학요법제는 천연 생성물, 예를 들어 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신, 효소(예를 들어, L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고 이들 자신의 아스파라긴을 합성할 능력을 갖지 않은 세포를 박탈하는 L-아스파라기나아제), 항혈소판제, 항증식/항유사분열 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), CDK 억제제(예를 들어, 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 술폰산알킬(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌(DTIC), 항증식/항유사분열 항대사물질, 예를 들어 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 피리딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 시타라빈), 푸린 유사체 및 관련 억제제(예를 들어, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 착체(예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제(예를 들어, 트리코스타틴, 부티르산나트륨, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로암산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTor 억제제(예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제(예를 들어, Array 520), DNA 결합제(예를 들어, 잘립시스), PI3K 델타 억제제(예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, CAL-130), 다중-키나아제 억제제(예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬(예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 효능제, 예를 들어 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제(예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체(예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6(예를 들어, CNTO328), 텔로메라아제 억제제(예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나아제 억제제(예를 들어, MLN8237), 세포 표면 단클론 항체(예를 들어, 항-CD38(HUMAX-CD38), 항-CS1(예를 들어, 엘로투주맙), KRAS G12C의 공유 억제제를 포함하는 KRAS 억제제, 트라메티닙을 포함하는 MEK 억제제, HSP90 억제제(예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제(예를 들어, 페리포신), Akt 억제제(예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제(예를 들어, 엔자스타우린), FTI(예를 들어, Zarnestra™), 항-CD138(예를 들어, BT062), Torc1/2 특이적 키나아제 억제제(예를 들어, INK128), 키나아제 억제제(예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제(예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제(예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제(예를 들어, CYT387), PARP 억제제(예를 들어, 올라파립 및 벨리파립(ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함할 수 있다. 기타 화학요법제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, 나벨빈, 소라페닙, 또는 전술한 것의 임의의 유사체 또는 유도 변이체를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 방사선 치료, 호르몬 치료, 수술 및 면역요법과 병용하여 사용될 수 있는데, 이들 치료법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

특정 청구항에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 스테로이드와 공동으로 투여된다. 적합한 스테로이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-다이에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사아세토니드, 및 이의 염 및/또는 유도체를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 특정 청구항에서, 본 발명의 화합물은 또한, 오심(nausea)을 치료하는 추가의 약제학적 활성제와 병용하여 사용될 수 있다. 오심을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제의 예는 다음을 포함한다: 드로나비놀; 그라니세트론; 메토클로프라미드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

본 발명의 일 양태가 별개로 투여될 수 있는 약제학적으로 활성인 화합물의 조합으로 질환/병태를 치료하는 것을 고려하므로, 본 발명은 추가로 별개의 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별개의 약제학적 조성물, 즉 본 발명의 화합물, 및 제2 약제학적 화합물을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 포함하는 용기, 예를 들어 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 용기의 추가 예는 주사기, 상자, 및 백을 포함한다. 일부 청구항에서, 키트는 별개 성분의 사용에 대한 지침을 포함한다. 키트 형태는 별개 성분이 바람직하게는 상이한 투약 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 전문 의료진에 의한 조합의 개별 성분의 적정이 바람직할 때 특히 유리하다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그로서 투여될 수 있다. 용어 "염(salt)"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제가 진행되는 동안 인 시튜로 제조되거나, 유리 염기 또는 유리 산 형태로 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 별도로 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민, 247리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 비독성 암모늄 양이온, 4차 암모늄 양이온, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)]을 참조한다.

용어 "프로드러그(prodrug)"는 본 발명의 화합물이 생성되도록 생체 내에서 변환되는 화합물을 의미한다. 변환은 다양한 메커니즘에 의해, 예컨대 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 프로드러그의 용도에 대한 논의는 T. Higuchi 및 W. Stella의 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series에 의해서 제공되고, Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공된다.

예시하자면, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우 프로드러그는, 산 기의 수소 원자가 (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 4개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐)에틸, 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예: β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C₂-₃)알킬과 같은 기로 치환되어 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 포함하는 경우, 프로드러그는 알코올 기의 수소 원자가 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아실과 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환되어 형성될 수 있고, 여기서 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 천연 발생 L-아미노산, -P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기의 제거로부터 생긴 라디칼)로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물이 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 고려한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 시스와 트랜스 형태 둘 다(각각 Z 및 E로서 표기됨)뿐만 아니라 혼합물도 고려된다.

입체이성질체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 이들의 개별 입체화학 성분으로 분리될 수 있다. 또한, 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 알코올)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물(수화물), 에탄올 등과 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 고려하고 포함한다.

본 발명의 화합물이 상이한 호변이체 형태로 존재하는 것도 가능하다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이체가 고려된다. 당업자는 본원에 포함된 화합물 명칭 및 구조가 화합물의 특정한 호변이체에 기초할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 단지 하나의 특정한 호변이체에 대한 명칭 또는 구조가 사용될 수 있지만, 달리 언급되지 않는 한, 모든 호변이체가 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

또한, 본 발명이 합성 화학자에게 잘 알려진 것들과 같은 실험실 기법을 사용하여 시험관 내에서 합성된 화합물; 또는 대사, 발효, 소화 등을 통하는 것과 같이 생체 내 기법을 사용하여 합성될 수 있는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물이 시험관 내 및 생체 내 기법의 조합을 이용하여 합성될 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물은 결정질 상태를 포함하는 다양한 고체 상태 및 비정질 상태로 존재할 수 있다. 본 화합물의 상이한 결정질 상태(동질이상체(polymorphs)로도 불림) 및 비정질 상태는 본 발명의 일부로서 고려된다.

실시예

하기 제시된 실시예는 본 발명의 구체적인 청구항을 예시한다. 이들 실시예는 대표적인 것으로 여겨지며, 임의의 방식으로 청구범위의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.

다음의 약어가 본원에서 사용될 수 있다:

~ 약

Ac 아세트산염

Ac₂O 무수 아세트산

AcOH 아세트산

Al₂O₃ 산화알루미늄

br 넓은

Boc 터트-부틸옥시카보닐

B(OiPr)₃ 트리이소프로필 보레이트

B(Oallyl)₃ 트리알릴 보레이트

B(OCH₂CF₃)₃ 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸) 보레이트

B(On-Bu)₃ 트리-n-부틸 보레이트

Calcd 계산된

CO₂ 이산화탄소

CSA 10-캠퍼술폰산

d 일(day) 또는 이중선(doublet)

DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔

DCE 다이클로로에탄

DCM 다이클로로메탄

DEA 다이에틸아민

Dess-Martin periodinane 1,1,1-트리아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-

벤즈아이오독솔-3-(1H)-온

DIPEA 또는 DIEA 다이이소프로필에틸아민

DMA N,N-다이메틸아세트아미드

DMF N,N-다이메틸포름아미드

DMSO 다이메틸 술폭시드

EDC N-에틸-N'-(3-

다이메틸아미노프로필)카보디이미드

ee 또는 e.e. 거울상이성질체 과잉

ELISA 효소결합 면역흡착 측정법

eq 또는 equiv 당량

ESI 또는 ES 전기분무 이온화

Et 에틸

Et₂O 다이에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₃N 트리에틸아민

EtOH 에틸 알코올

EtI 요오드화 에틸

g 그램

GC 기체 크로마토그래피

h 시간

H₂ 수소 가스

HCl 염산

¹H NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법

HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸

로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플로오로포스페이트

H₂O 물

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

H₂SO₄ 황산

Hz 헤르쯔

IP 복강내

IPA 이소프로필 알코올

K₂CO₃ 탄산칼륨

KF 칼 피셔 적정

KHMDS 헥사메틸다이실라자이드 칼륨

KOAc 아세트산칼륨

KOH 수산화칼륨

K₃PO₄ 인산칼륨

KOtBu 칼륨 터트-부톡시드

L 리터

LAH 수소화 알루미늄 리튬

LCMS, LC-MS, 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분석법

LHMDS 리튬 헥사메틸다이실라자이드

m 멀티플릿

mm 밀리미터

M 몰(mol/L) 또는 질량

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeI 요오드메탄

MeOH 메틸 알코올

MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란

Me₃SI 요오드화 트리메틸술포늄

MeNH₂ 메틸아민

Me₂NH 다이메틸아민

mg 밀리그램

MgSO₄ 황산 마그네슘

MHz 메가헤르쯔

μm 마이크로미터

μL 마이크로리터

min 분

mL 밀리리터

mm 밀리미터

mol 몰

MS 질량 분석법

MSA 메탄술폰산

MsCl 염화메탄술포닐

MTBE 메틸 터트-부틸 에테르

m/z 질량 대 전하비

N 노르말 농도(Eq/L)

N₂ 질소 가스

nBuLi n-부틸리튬

NaCl 염화나트륨

Na₂CO₃ 탄산나트륨

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaH₂PO₄ 인산이수소나트륨

NaNO₂ 아질산나트륨

NaOH 수산화나트륨

NaOtBu 나트륨 터트-부톡시드

Na₂SO₄ 황산나트륨

Na₂S₂O₃ 티오황산나트륨

NH₃ 암모니아, 아잔

NH₄Cl 염화암모늄

NH₄OH 수산화암모늄

NMP 1-메틸-2-피롤리딘온

NMR 핵 자기 공명 분광법

OMe 메톡시

PO 경구

+ve 양

Ph 페닐

PhMe 톨루엔

PMB p-메톡시벤질

POCl₃ 염화포스포릴

ppm 백만분율

prep 분취

psi 평방 인치당 파운드

q 사중선

QD 매일 1회

QNMR 정량적 NMR

Rac 라세미

RBF 둥근 바닥 플라스크

RT, rt, 또는 r.t. 실온

s 일중선

sat. 또는 satd 또는 sat'd 포화된

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

SIMes 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-다이하이드로이미다졸

-2-일리덴

SiO₂ 실리카

SOCl₂ 염화티오닐

t 삼중항

TBDPS 터트-부틸디페닐실릴

TBS 터트-부틸다이메틸실릴

TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시단일

t-BuOH 터트-부탄올

TFA 트리플로오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

Ti(OiPr)₄ 티타늄 이소프록사이드

TLC 박층 크로마토그래피

TsOH 톨루엔 술폰산

UV 자외선

v/v 용적당 용적

wt% 중량%

백분율(%)이 액체와 관련하여 사용될 때, 이는 용액에 대한 용적 백분율인 것에 주목한다. 고체와 사용될 때, 이는 고체 조성물에 관련한 백분율이다.

일반적 합성 반응식

달리 언급되지 않는 한, 이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 (위스콘신주 밀워키 소재의) 알드리치 화학(Aldrich Chemical Co.,)과 같은 상업적 공급자들로부터 구입하거나, 참고 문헌(예: Fieser 및 Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd의 Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March의 Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock의 Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989))에 제시된 절차에 따라 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조한다.

다음의 합성 방법을 위한 출발 물질은 중간체를 위한 일반적인 방법 및 일반적인 합성(General Methods and General Synthesis for Intermediates)에서 찾아볼 수 있다. 출발 물질 중 일부와 중간체의 합성은 미국 특허 제9,562,061호 및 PCT/US17/19336에 각각 개시되어 있으며, 이들 문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 이들 합성 방법은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시하는 것이며, 이들 방법에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 개시를 참조한 당업자에게 제안될 것이다. 출발 물질과 중간체, 및 반응의 최종 생성물은 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하되 이들로 한정되지 않는 통상의 기술을 사용해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용해 그 특성을 분석할 수 있다.

반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 발생하고, 가장 바람직하게는 약 실온(또는 상온), 예를 들어 22℃에서 발생한다.

ACD/Name v2015 또는 ChemBioDraw Ultra 12 중 하나를 사용해 IUPAC 명칭을 생성하였다.

일반적 방법 1: 에논(enone) 합성

일반적 방법 2: 에논 합성

일반적 방법 3: 에폭시드를 통해 에논을 알데히드로 전환하기

일반적 방법 4: 에폭시드를 통해 에논을 알데히드로 전환하기

일반적 방법 5: 다이티안을 통해 케톤을 알데히드로 전환하기

일반적 방법 6: 에폭시드를 통해 케톤을 아미노알코올로 전환하기

일반적 방법 7: 에논을 아미노 에테르로 전환하기

일반적 방법 8: NaBH(OAc)₃를 사용한 환원성 아미노화

일반적 방법 9: NaBH_4,Ti(OiPr)₄, 및 아민염을 사용한 환원성 아미노화

일반적 방법 10: NaBH(OAc)₃ 및 아민염을 사용한 환원성 아미노화

일반적 방법 11: NaBH(OAc)₃, Ti(OiPr)₄, 및 아민염을 사용한 환원성 아미노화

일반적 방법 12: NaBH(OAc)₃ 및 AcOH를 사용한 환원성 아미노화

일반적 방법 13: NaBH₃CN 및 AcOH를 사용한 환원성 아미노화

실시예 1

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 3 (단계 1~3), 일반적 방법 7 (단계 1), 일반적 방법 8 (단계 4)

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

열전대, 질소 유입구 및 격막(septum)이 설치된 250 mL의 3구 플라스크를 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(10.05 g, 15.48 mmol) 및 요오드화 트리메틸술포늄(4.79 g, 23.47 mmol)으로 채웠다. 다이메틸 술폭시드(80 mL)와 테트라하이드로푸란(20 mL)을 첨가하고, 얼음 수조를 사용해 반응물을 5°C까지 냉각시켰다. 20분에 걸쳐 주사기를 통해 THF(39.0 mL, 39.0 mmol) 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드로 반응물을 처리하였다. 빙초산(2.20 mL, 38.1 mmol)으로 반응물을 ?칭하고 1분 동안 교반하였다. 이소프로필 아세테이트(200 mL) 내에 혼합물을 붓고 물(200 mL)로 세척하였다. 이소프로필 아세테이트(100 mL)로 수층(aqueous layer)을 추출하고, 합쳐진 유기층을 물(3 x 200 mL)과 염수(60 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(2 x 200 mL)과 공비혼합한 다음 DCM(40 mL)에 용해시켰다. 1시간에 걸쳐 헵탄(400 mL)을 적가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 프릿 상에서 질소 퍼징을 이용해 3시간 동안 건조시켜 8.60 g의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.41, 2.35 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 2 H), 5.73 - 5.91 (m, 1 H), 5.60 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.20 (q, J=7.24 Hz, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 2 H), 3.92 (dd, J=15.45, 4.50 Hz, 1 H), 3.73 (br d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=15.55, 6.55 Hz, 1 H), 2.65 - 2.85 (m, 2 H), 2.47 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 1.73 - 2.08 (m, 9 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 4 H), 1.03 (br d, J=5.87 Hz, 3 H).

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

열전대, 질소 어댑터 및 격막이 설치된 1 L의 3구 플라스크를 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(10.22 g, 16.72 mmol) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(300 mL)으로 채웠다. 주사기를 통해 트리에틸 보레이트(50 mL, 291 mmol)를 첨가하고 65℃까지 예열된 히팅 블럭 상에 반응물을 두었다. 12시간 후, 반응물을 실온까지 밤새 냉각시켰다. 포화된 NaHCO₃₍100 mL)으로 반응 혼합물을 ?칭하고 10분 동안 교반하였다. EtOAc(3 x 50 mL)로 수층을 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 여과하였다. 여액을 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH (0:1 → 1:1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피(Isco(330 g))로 정제하여 6.27 g의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 657.3 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

열전대, 질소 어댑터 및 격막이 설치된 250 mL의 3구 플라스크를 출발 물질인 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(6.27 g, 7.54 mmol), DCM(50 mL) 및 다이메틸 술폭시드(20 mL)로 채웠다. 용액을 얼음조에서 냉각시키고(0℃), N,N-다이이소프로필에틸아민(6.6 mL, 37.8 mmol)에 이어서 삼산화황 피리딘 착물(3.02 g, 18.97 mmol)을 15분에 걸쳐 한 번씩 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 2시간 동안 실온까지 승온시켰다. 이소프로필 아세테이트(200 mL) 내에 반응 혼합물을 붓고 물(200 mL)로 용액을 세척하였다. EtOAc(1 x 100 mL)로 수층을 추출하고, 합쳐진 유기층을 50% 포화된 NH₄Cl(2 x 100 mL), 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc에 용해시켜 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0 : 1 → 1 : 1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피(Isco(220 그램))로 정제하여 4.44 g의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 655.3 (M+1)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

아민 유리 염기(amine free base)의 제조: DCM(100 mL) 중의 (S)-옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모르폴린 다이하이드로클로라이드(7.04 g, 32.7 mmol; Synthonix, 노스캐롤라이나주 웨이크 포리스트 소재)의 실온 현탁액에 메톡사이드 나트륨(메탄올 중 25 중량% 용액, 15 mL, 65.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 1시간 동안 EtOAc(100 mL)에서 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(4.33 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 3.15 (t, J=10.47 Hz, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 2 H), 2.55 (br d, J=11.54 Hz, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.05 - 2.21 (m, 2 H).

1,2-다이클로로에탄(40 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(4.44 g, 6.51 mmol)의 실온 용액에 1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(2.91 g, 18.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.350 g, 1.651 mmol)를 고형분으로서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.350 g, 1.651 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl(40 mL)로 ?칭하고, 층을 분리시켰다. 수층을 DCM(2x)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 1 M KH2PO4(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 냉동고에 보관하였다. 잔류 물질을 DCM에 용해시켜 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc : 헵탄 : MeOH : DCM(0:1:0:0 → 3:2:0:0 → 0:0:1:49 → 0:0:3:47)으로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피(Isco(330 그램))로 정제하여 3.63 g의 미색 고체를 수득하였다. 물질을 MeOH(15 mL) 상에서 1시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 슬러리에 MeOH(30 mL)를 첨가하여 양호한 교반(good stirring)을 유지하였다. 추가로 1시간이 지난 후, 감압 하에서 용매를 제거하고 잔여물을 진공에서 건조시켰다. 고체를 질소 퍼지/진공 하에 24시간 동안 건조시켜 3.10 g의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 781.3 (M+1)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 5.58 - 5.75 (m, 1 H), 5.43 (br d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.15 (q, J=6.85 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.01 (br d, J=15.45 Hz, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 3.71 (br d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 3 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.17 (br t, J=10.37 Hz, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.48 (br d, J=14.28 Hz, 1 H), 2.20 - 2.40 (m, 5 H), 2.03 - 2.20 (m, 4 H), 1.65 - 2.00 (m, 6 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 1.41 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.30 - 1.38 (m, 4 H), 1.01 (br d, J=5.67 Hz, 3 H).

실시예 2

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

1,2-다이클로로에탄(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14] 다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.050 g, 0.076 mmol)의 실온 용액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진(0.100 mL, 0.823 mmol, 펜실배니아 브리스톨 소재 Astatech Inc.,)을 주사기로 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.050 g, 0.236 mmol)를 고형분으로서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 pH 7의 완충액으로 ?칭하고 층을 분리시켰다. 수층을 DCM(3x)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 0.1% TFA-H₂O:0.1% TFA CH₃CN(7:3 → 5:95)으로 용리시키면서 역상 HPLC(Gilson; Gemini-NX 10m C18 110 Å AXIA, 100 x 50 mm 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물이 함유된 분획을 합치고, pH 7의 완충액(1 M KH₂PO₄/1 M K₂HPO₄; 5 mL)으로 처리하여 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(47 mg, 79%)를 백색 결정성 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 781.2 (M+1)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 8.07 (br s, 1 H), 7.71 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 2 H), 5.61 - 5.78 (m, 1 H), 5.45 (br d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.56 - 4.66 (m, 2 H), 4.44 - 4.54 (m, 2 H), 4.15 (br d, J=7.04 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.99 (br d, J=14.67 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.61 (quin, J=7.24 Hz, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 2.95 (br dd, J=14.87, 9.98 Hz, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.24 - 2.41 (m, 4 H), 2.02 - 2.19 (m, 4 H), 1.78 - 1.98 (m, 3 H), 1.70 (br s, 1 H), 1.57 (br d, J=6.26 Hz, 4 H), 1.29 - 1.45 (m, 7 H), 1.00 (br d, J=5.09 Hz, 3 H).

실시예 3

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 5 (단계 1~3)

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,3-다이티안(4.79 g, 39.8 mmol) 및 THF(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 -78℃까지 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M 용액, 22.5 mL, 36.1 mmol)을 8분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -78℃의 조 내에서 30분 동안 교반하였다. 별도의 100 mL 플라스크에 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드 및 THF(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 란타늄(III) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 복합 용액(THF 중 0.6 M, 60.1 mL, 36.1 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 다이티안 용액에 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간이 지난 후, 용액을 포화 NH₄Cl과 물로 처리하였다. 수성의 10% 시트르산과 수성의 NaHCO₃을 사용해 용액의 pH를 pH = 4까지 조절하였다. EtOAc를 사용해 용액을 추출하고, 합쳐진 추출물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물과 염수로 세척한 뒤 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물을 갈색 오일로서 수득할 수 있었고, 이를 사용해 바로 다음 단계를 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 717.5 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

분리식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물(6.81 g, 9.49 mmol)과 THF(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 38.0 mL, 38.0 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 뒤 요오드메탄(2.36 mL, 38.0 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간이 지난 후, 포화된 NH₄Cl에 용액을 붓고 1 M 시트르산을 사용해 pH를 4까지 조절하였다. EtOAc로 용액을 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 35% EtOAc/헵탄, 둘 다는 0.3% AcOH v/v, 330 g Redi-Sep Gold 컬럼을 포함함)에 의한 정제로 다음을 수득하였다: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.66 g, 2.27 mmol, 24% 수율) MS (ESI, 양이온) m/z 731.5 (M+H)⁺ 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(4.69 g, 6.41 mmol, 68% 수율) MS (ESI, 양이온) m/z 731.5 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

환류 응축기가 장착된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.63 g, 2.23 mmol), 아세토니트릴(40 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 탄산칼슘(1.12 g, 11.1 mmol)과 요오드메탄(1.38 mL, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 23시간이 지난 후, 용액을 포화 NH₄Cl과 물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음 건조하여(Na₂SO₄) 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헵탄(둘 다 0.3% AcOH를 포함함), Silicycle HP 120 g 컬럼)에 의한 정제로 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.34 g, 2.09 mmol, 94% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 641.3 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

탈착식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.135 g, 0.211 mmol), 1,2-다이클로로에탄(2.0 mL) 및 1-(옥세탄-3-일)피페라진(0.090 g, 0.632 mmol, AstaTech, Inc.)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 본 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.011 g, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응이 완료될 때까지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.011 g, 0.053 mmol)를 추가로 첨가하였다. MeOH로 반응물을 조심스럽게 ?칭하고, 1시간 동안 교반한 후, Prep-HPLC 정제를 위해 여과하였다. Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 5 μ C18, 100 Å, 150 x 20 mm; 용매: A = 물(0.1% TFA), B = (R)(0.1% TFA), 30 mL/분, 18분에 걸쳐 30% B에서 100% B까지, 이후 100% B에서 2분)에 의해 용액을 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 수성 pH 7 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄ 계열)으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.101 g, 0.132 mmol, 63% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.72 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.16 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 5.62 (br s, 1 H), 5.37 (br d, J=14.9 Hz, 1 H), 4.56 - 4.66 (m, 2 H), 4.52 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.12 (br d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.98 (br d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.64 - 2.85 (m, 4 H), 2.45 - 2.63 (m, 5 H), 2.26 - 2.41 (m, 4 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 3 H), 1.78 - 1.99 (m, 4 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 - 1.64 (m, 2 H), 1.40 (br d, J=7.2 Hz, 4 H), 1.01 (br d, J=5.7 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 767.3 (M+H)⁺.

실시예 4

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-C][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 9

100 mL의 3구 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.486 g, 0.758 mmol), DCM(20 mL) 및 에탄올(8.0 mL)을 첨가하였다. 본 용액에(9aS)-옥타하이드로피페라지노[2,1-c]모폴린 다이하이드로클로라이드(1.96 g, 9.10 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(4.0 mL, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 용액에 티타늄(iv) 이소프로폭시드(2.24 mL, 7.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 본 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.143 g, 3.79 mmol)를 3번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 추가의 나트륨 보로하이드라이드(35 mg)를 첨가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl로 조심스럽게 ?칭한 다음 수성 pH 7 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄ 계열)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축하여 백색의 고체를 수득하였다. Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18, 110 Å, 100 x 50 mm; 용매: A = 물(0.1% TFA), B = (R)(0.1% TFA), 100 mL/분, 11분에 걸쳐 10% B에서 100% B까지, 이후 100% B에서 2분)에 의해 고체를 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 수성 pH 7 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄ 계열)으로 처리하고, 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.478 g, 0.622 mmol, 82% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 5.57 - 5.68 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.78 (br d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.59 (br d, J=10.8 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.25 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 2.88 - 3.06 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 2 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.17 - 2.27 (m, 3 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 1.36 - 1.44 (m, 4 H), 1.02 (d, J=6.1 Hz, 3 H) MS (ESI, 양이온) m/z 767.7 (M+H)⁺.

실시예 5

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

탈착식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.135 g, 0.211 mmol), 1,2-다이클로로에탄(2 mL) 및 1-이소프로필피페라진(0.090 g, 0.632 mmol, Across Organics)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 본 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.011 g, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응이 완료될 때까지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.25 당량을 (총 4번) 추가로 첨가하였다. MeOH로 반응 혼합물을 조심스럽게 ?칭하고, 1시간 동안 교반한 후, Prep-HPLC 정제를 위해 여과하였다. Prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18, 100 Å, 150 x 21.20 mm; 용매: A = 물(0.1% TFA), B = (R)(0.1% TFA), 30 mL/분, 18분에 걸쳐 30% B에서 100% B까지, 이후 100% B에서 2분)에 의해 용액을 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 수성 pH 7 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄ 계열)으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.0855 g, 0.113 mmol, 54% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 5.49 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.74 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.38 - 3.43 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.30 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H), 2.77 - 2.84 (m, 2 H), 2.54 - 2.68 (m, 3 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 1.83 - 2.03 (m, 4 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 1.35 - 1.47 (m, 10 H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 753.2 (M+H)⁺.

실시예 6

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-((4-터트-부틸-1-피페라지닐)메틸)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

탈착식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.035 g, 0.053 mmol), 1,2-다이클로로에탄(0.7 mL) 및 N-t-부틸피페라진(0.026 mL, 0.160 mmol, Oakwood Products, Inc.)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 본 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.83 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응이 완료될 때까지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.83 mg, 0.013 mmol)를 1시간마다 추가로 첨가하였다. MeOH로 반응물을 조심스럽게 ?칭하고, 30분 동안 교반한 다음 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0%에서 10%까지의 MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-7'-((4-터트-부틸-1-피페라지닐)메틸)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.0284 g, 0.036 mmol, 68% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.02 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.55 - 5.74 (m, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 3 H), 3.79 (br s, 1 H), 3.69 (br d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 3.30 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.94 - 3.04 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 3 H), 2.45 - 2.57 (m, 3 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 4 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 1 H), 1.24 - 1.31 (m, 9 H), 1.17 - 1.24 (m, 9 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 781.3 (M+H)⁺.

실시예 7

(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 6 (단계 1~2)

단계 1: (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

DMSO(1.5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(100 mg, 0.167 mmol)와 트리메틸술폭소늄 요오드(38.6 mg, 0.175 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨(33.0 mg, 0.501 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 10% 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 12 g ISCO 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아타테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다(72 mg, 0.117 mmol, 70% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 613.1 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

밀봉된 마이크로웨이브 반응 용기에 담긴 EtOH(6.0 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라세클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(840 mg, 1.37 mmol), (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 다이하이드로클로라이드(1.47 g, 6.85 mmol), 및 트리에틸아민(3.00 mL, 21.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응 조건(24시간, 90℃)을 거치게 하였다. 조혼합물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g) 상에 직접 첨가하고, 0% 내지 20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 12 g ISCO 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2가지 에피머 베타-히드록실아민 생성물의 불순 혼합물을 수득하고, 이를 SFC로 분리시켰다(Column: MSA, 이동상: 65:35 (A:B) 등용매, A: 액체 CO₂, B: 메탄올(20 mM NH₃), 유속: 70 g/분, 컬럼/오븐 온도: 40℃, 검출: 240 nm에서의 UV). 역상 prep-HPLC와 SFC 컬럼 모두에서 먼저 용리되는 에피머를 수집하여, 0% 내지 20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 12 g ISCO 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(340 mg, 0.45 mmol, 33% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.15, 8.41 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 3H), 3.87 (br d, J=15.06 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=2.93, 11.15 Hz, 1H), 3.69 (br d, J=14.28 Hz, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.00 (br dd, J=8.71, 15.16 Hz, 1H), 2.87 (br d, J=9.98 Hz, 1H), 2.59-2.79 (m, 7H), 2.44-2.54 (m, 3H), 2.23-2.41 (m, 4H), 1.98-2.12 (m, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.55 (br dd, J=9.29, 13.79 Hz, 3H), 1.20-1.44 (m, 9H), 0.98 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 755.3 (M+H)⁺.

실시예 8

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((3R)-3-메틸 -4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (R)-터트-부틸 4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-카복실레이트

DCM(4.0 mL) 중의 (R)-1-boc-3-메틸-피페라진(630 mg, 3.15 mmol)과 아세톤(3.0 mL, 40.9 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1333 mg, 6.29 mmol)를 고형분으로서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. MeOH(0.5 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 직접 첨가하고, 2% 내지 20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 24 g 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (R)-터트-부틸 4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(0.72 g, 2.97 mmol, 94% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 3.54-3.90 (m, 2H), 3.25 (td, J=6.41, 13.01 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.64-2.84 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.65 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.26 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 243.2 (M+H)⁺.

단계 2: (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 비스-TFA 염

DCM (10 mL) 중 (R)-터트-부틸 4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (670 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 고진공으로 처리하여 (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 비스-TFA 염을 미색 고형분으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 11.33-12.07 (m, 2H), 10.45-11.02 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 3H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.49-3.65 (m, 3H), 1.46 (dd, J=6.46, 12.91 Hz, 6H), 1.31 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 143.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((3R)-3-메틸 -4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(20 mg, 0.031 mmol)와 DCM(1.5 mL) 중의 (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 비스-TFA 염(76.2 mg, 0.206 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.50 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 고형분으로서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(26.4 mg, 0.125 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 MeOH에 잔류물을 용해시키고 취하여, 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C₁₈ 10 μm 컬럼; 캘리포니아주 토런스 소재의 Phenomenex; 물 중 35% 내지 90% MeCN의 구배 용리액(두 가지 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함), 24분 방법에서 15분 구배)로 분리하여, 동결 건조 후 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다 (17.6 mg, 0.020 mmol, 64% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 8.08 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.78-5.96 (m, 1H), 5.47 (br d, J=15.65 Hz, 1H), 4.13-4.26 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82-3.99 (m, 2H), 3.58-3.77 (m, 2H), 3.20-3.51 (m, 9H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 6H), 1.85-1.97 (m, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 10H), 1.24 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 767.2 (M+H)⁺.

실시예 9

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((3R)-3-메틸 -4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 10

1 드램(dram)의 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(12 mg, 0.018 mmol)를 넣고, 이어서 DCM(1.5 mL) 중의 (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 2,2,2-트리플루오로아세테이트(46.9 mg, 0.126 mmol)와 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.5 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 고형분으로서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(16 mg, 0.073 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 58시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 MeOH에 잔류물을 용해시키고 취하여, 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C18 10 μm 컬럼; 캘리포니아주 토런스 소재의 Phenomenex; 물 중 20% 내지 90% MeCN의 구배 용리액(두 가지 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함), 24분 방법에서 15분 구배)로 분리하여, 동결 건조 후 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분인 TFA 염으로서 수득하였다(11.2 mg, 0.013 mmol, 70 % 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 8.05 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.25, 8.51 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.94-6.08 (m, 1H), 5.55-5.64 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 3H), 3.33 (br d, J=4.50 Hz, 2H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1H), 2.99 (br dd, J=10.07, 14.57 Hz, 2H), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.57 (br dd, J=7.92, 14.18 Hz, 2H), 2.11-2.18 (m, 3H), 2.06 (br d, J=13.89 Hz, 2H), 1.86-1.98 (m, 4H), 1.79 (br d, J=8.02 Hz, 1H), 1.67 (br d, J=4.89 Hz, 2H), 1.37-1.45 (m, 13H), 1.24 (d, J=6.65 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.65 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 781.2 (M+H)⁺.

실시예 10

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((9AR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-A]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 7 (단계 1~2)

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

무아민 염기(amine free base)의 제조: 150 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (R)-옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 다이하이드로클로라이드(5.0 g, 23.5 mmol, WuXi)와 메탄올(30 mL)을 첨가하였다. 실온의 용액에 나트륨 메톡시드(메탄올 중 25 wt% 용액, 14.0 mL, 58.6 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 농축하였다. 물질을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 처리하여 현탁액을 형성한 다음 여과하였다. 여액을 농축하여 점성 갈색 오일을 형성하였다. 오일을 2-메틸테트라하이드로푸란과 헵탄으로 처리하고, 주사기 필터로 여과한 다음 농축하여 (R)-옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(3.4 g)을 갈색 반-고형분으로서 수득하였다.

250 mL의 3구 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(4.75 g, 7.77 mmol), 나트륨 터트-부톡시드(1.49 g, 15.5 mmol), 및 2-메틸테트라하이드로푸란(40 mL)을 첨가하였다. 용액에 (R)-옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(1.64 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 1일 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 pH 7 완충액((K₂HPO₄/KH₂PO₄ 계열)으로 처리하였다. DCM으로 용액을 추출하고(3x), 합쳐진 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조생성물인 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 그대로 다음 단계까지 사용하였다.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(5.8 g, 7.7 mmol)가 담긴 250 mL의 플라스크에 2-메틸테트라하이드로푸란(80 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 19.3 mL, 19.3 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 요오드메탄(1.44 mL, 23.2 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(4 mL)를 추가로 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음 요오드메탄(0.48 mL)을 추가로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성의 pH 7 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄ 계열)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. DCM으로 용액을 추출하고(3x), 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(10%에서 60%까지의 EtOAc/헵탄, 그 이후 5%에서 10%까지의 MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 미색 고형분으로서 수득하였다(3.30 g, 4.31 mmol, 56% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.64 (dt, J=15.7, 5.3 Hz, 1 H), 5.42 (br d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 4.03 (br d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.70 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 4 H), 2.28 - 2.35 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 3 H), 1.81 - 1.99 (m, 6 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 4 H), 1.47 - 1.56 (m, 2 H), 1.34 - 1.44 (m, 5 H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 765.3 (M+H)⁺.

실시예 11

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,-11'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 1 (단계 3~7) 및 일반적 방법 11 (단계 11)

단계 1: (3R,4S)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드

질소 하에서, 열전대와 자성 교반 막대가 구비된 2 L의 건조한 3구 플라스크에 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드(54 g, 134 mmol)와 300 mL의 건조 톨루엔을 채웠다. 내부 온도가 -76℃가 될 때까지 용액을 냉각시켰다(아세톤/드라이 아이스 조). 양압의 질소 하에 캐뉼라를 통해 n-부틸리튬 용액(헥산 중 1.6 M, 100 mL, 161 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 주사기를 통해 2-브로모에틸 메틸 에테르(18.88 mL, 201 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, -78℃의 조를 얼음 수조에 두었다. 총 105분의 반응 시간이 지난 후, 0℃에서 포화된 염화암모늄으로 반응물을 ?칭하였다. 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고, 교반하면서 실온까지 승온시켰다. 층을 분리하고, 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 추가로 분리하여 20.4 g의 (3R,4S)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드를 수득하였다(44.2 mmol, 55 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 484.0 (M+Na)⁺.

단계 2: (3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드

0℃에서, DMC(221 mL) 중 (3R,4S)-1-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드(20.4 g, 44.2 mmol)와 아니솔(48.0 mL, 442 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(164 mL, 2210 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 용액을 실온이 되도록 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔여 물질을 DCM과 포화된 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 조물질을 수득하였다. 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc로 용리함)에 의한 정제를 통해(3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드를 연황색 오일로서 수득하였다(9.85 g, 44.5 mmol, 101% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 243.9 (M+Na)⁺.

단계 3: (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-아세톡시알릴)시클로부틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

실온에서, 온도계와 자석 교반 막대가 장착되고 질소가 주입된 1 L의 3구 플라스크에 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.821 g, 6.72 mmol), 2-메틸테트라하이드로푸란(80 mL), 트리에틸아민(7.02 mL, 50.4 mmol), 무수 아세트산(4.76 mL, 50.4 mmol), 및 2-메틸테트라하이드로푸란(80 mL) 중의 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(15.72 g, 33.6 mmol)을 20분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 20℃에서 25℃까지 올라감). 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고(내부 온도는 23℃에서 26℃까지 올라감), 이어서 1 M의 Na₂HPO₄₍60 mL)를 첨가하였다. pH가 9에 도달할 때까지 수산화나트륨(1 M, 20 mL, 220 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 2 M의 HCl(80 mL)로 pH를 3까지 조절하였다. 혼합물을 PhMe(150 mL)로 희석하고 분별 깔때기로 옮겼다. 수층을 버리고 유기상(organic phase)을 물(75 mL)과 20% 염수(75 mL)로 세척하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 PhMe(100 mL)로 희석하고 PhMe는 감압 하에 제거하였다. 이를 3번 반복하여 (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-아세톡시알릴)시클로부틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 510.2 (M+H)⁺.

단계 4: (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-클로로-7-((((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)카바모일)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)시클로부틸)알릴 아세테이트

1 L의 3구 플라스크에 (S)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-아세톡시알릴)시클로부틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(28.73 g, 35.8 mmol)을 톨루엔 중의 용액(228 mL)으로서 채웠다. DMF(0.277 mL, 3.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 주사기를 통해 염화티오닐(2.74 mL, 37.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 염화티오닐(0.50 mL)을 추가로 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서 (3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드(9.85 g, 42.5 mmol)와 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.437 g, 3.58 mmol)을 합치고 PhMe(80 mL)와 함께 진공에서 농축하여 공비혼합(azeotroped)한 다음 100 mL의 PhMe에 용해시켰다. 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 전술한 산성 염화물 용액에 첨가하였다. 용액을 얼음조에서 10분 동안 냉각시킨 후 첨가용 깔때기를 통해 트리에틸아민(17.41 mL, 125 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄으로 ?칭하였다. 혼합물에 0.1 M의 수성 HCl을 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc로(3x) 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제(헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리함)를 통해 (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-클로로-7-((((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)카바모일)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)시클로부틸)알릴 아세테이트(28.11 g, 39.4 mmol)를 주황색 발포체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 713.0 (M+H)⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일 아세테이트

기계식 교반기, 열전대, 질소 살포관, 및 응축기가 장착된 5 L의 반응기에 3.6 L의 톨루엔을 채웠다. 용액을 통해 질소를 살포하면서 PhMe를 79℃에서 가열하였다. 별도의 플라스크에서, (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-클로로-7-((((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)카바모일)-3',4'-다이하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)시클로부틸)알릴 아세테이트(25.14 g, 32.0 mmol)를 300 mL의 톨루엔과 함께 공비혼합한 다음, 1.2 L의 PhMe를 주사기 펌프를 통해 2시간 동안 첨가하여 희석하였다. 동시에, Umicore M73 SIMes(Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, 독일)를 4번의 투입량으로 나누어(4 x 238 mg) 5 mL의 PhMe 중의 슬러리로서 첨가하였다. 각 투입량은 40분의 간격으로 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 30℃까지 냉각시켜 디(에틸렌 글리콜) 비닐 에테르(0.350 mL, 2.56 mmol)를 첨가하고, 질소 유입구로 교체한 살포관을 통해 질소를 살포하면서 용액을 밤새 교반하였다. 반응기에서 꺼낸 반응물의 부피는 1 L로 감소되었다. SiliaMetS 티올(70 g)(SiliCycle Inc. 2500, 캐나다, 퀘벡주, 퀘벡시 Parc-Technologique Blvd 소재)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, SiliaMetS 티올을 EtOAc로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(330 g 골드 Rf, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc로 용리함)에 의한 정제로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-13',13'-다이옥사이드-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일 아세테이트를 주황색 오일로서 수득하였다(19.76 g, 28.8 mmol, 90% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 685.0 (M+H)⁺.

단계 6: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

톨루엔(100 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일 아세테이트(19.76 g, 24.83 mmol)와 메탄올(20.00 mL)의 용액에 메톡시드나트륨(메탄올 중 25% 용액, 11.35 mL, 49.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 45분 후, 반응물을 구연산(2 M 수용액, 37.2 mL, 74.5 mmol)으로 ?칭하고 EtOAc와 물로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 물(2x)과 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 밤새 건조하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 643.0 (M+H)⁺.

단계 7: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

이전 단계에서 제조한 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(19.1 g, 29.7 mmol)가 담긴 1 L의 플라스크에 DCM(300 mL)을 첨가하였다. 용액을 얼음조에서 20분 동안 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난(15.11 g, 35.6 mmol)을 한 번에 첨가하고 반응물을 얼음조에서 냉각시키면서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 꺼내 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨에 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 강하게 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 60% EtOAc로 용리함)에 의한 정제로 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4',13'-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 주황색 고형분으로서 수득하였다(14.29 g, 22.3 mmol, 75% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 640.8 (M+H)⁺.

단계 8: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(42.1 mL) 중 1,3-다이티안(2.025 g, 16.84 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 5.90 mL, 14.7 mmol)을 용액에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반한 다음, 10 mL의 THF 중의 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4',13'-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(2.70 g, 4.21 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 10 mL의 포화된 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 ?칭하였다. 혼합물을 1 N HCl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 Х 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaCl(40 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. Redi-Sep의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(80g)을 통해 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc(0.1% HOAc 함유)를 0% 내지 60%의 구배로 사용하여 용리함)로 물질을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(1.6 g, 2.1 mmol, 50% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 761.1 (M+H)⁺.

단계 9: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(21 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.6 g, 2.1 mmol)와 요오드메탄(1.044 mL, 16.81 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서, 수소화나트륨(0.504 g, 21.0 mmol)을 한 번씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NaCl(15 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. Redi-Sep의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(40 g)을 통해 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc(0.1% HOAc 함유)를 0% 내지 60%의 구배로 사용하여 용리함)에 의한 정제를 통해 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 미색 고형분으로서 수득하였다(0.93 g, 1.2 mmol, 57% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 775.1 (M+H)⁺.

단계 10: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

탈착식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.93 g, 1.2 mmol), 아세토니트릴(9.6 mL) 및 물(2.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 탄산칼슘(0.600 g, 6.00 mmol)과 요오드메탄(0.745 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 포화된 NH₄Cl과 물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄(0.1%의 AcOH 함유) 중 0% 내지 60% EtOAc로 용리함)에 의한 정제로 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.70 g, 1.021 mmol, 85% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 685.1 (M+H)⁺.

단계 11: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,-11'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(13.1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(450 mg, 0.657 mmol), (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 HCl 염(1130 mg, 5.25 mmol)과 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.341 mL, 13.13 mmol)을 첨가하였다. 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(0.770 mL, 2.63 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(278 mg, 1.31 mmol)를 한 번씩 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaCl(20 mL)로 희석하였다. 백색의 침전물은 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하고 1 N HCl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NaCl(50 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 플러그 상에 흡수시키고 Redi-Sep의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(40 g, 상단에 중탄산타트륨 층 포함)을 통해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. DCM 중의 메탄올(0% 내지 10% 구배)로 용리하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,-11'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(420 mg, 0.518 mmol, 79% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 811.0 (M+H)⁺. 1H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 0.91 - 1.10 (m, 3 H), 1.33-1.72 (m, 10 H, 잔류 수분 있음), 1.81-1.97 (m, 5 H), 2.03 - 2.39 (m, 10 H), 2.41 - 2.69 (m, 6 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.27 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.53 - 3.83 (m, 6 H), 3.95-4.09 (m, 3 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 5.23 - 5.29 (m, 1 H), 5.55 - 5.62 (m, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H).

실시예 12

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

25 mL의 플라스크에 DCM(2335 μL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(80 mg, 0.117 mmol), (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(330 mg, 0.891 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(366 μL, 2.10 mmol)과 티타늄(IV) 이소프로폭시드(137 μL, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 본 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(99 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(10 mL)로 희석하고 DCM(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 용매를 농축하였다. prep-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 811.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 1.25-1.48 (m, 10 H), 1.49 - 2.30 (m, 12 H), 2.42 - 2.84 (m, 8 H), 2.94 - 3.27 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.42 (s, 4 H), 3.51-3.74 (m, 5 H), 3.91-4.10 (m, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 5.35 (d, J=16.04 Hz, 1 H), 5.69 - 5.82 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.01 (dd, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).

실시예 13

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아미드(8.14 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.62 g, 0.814 mmol)와 요오드메탄(0.655 mL, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 8.14 mL, 8.14 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(15 mL)로 희석하고 EtOAc(3 Х 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaCl(15 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 플러그 상에 흡수시키고, 24 g의 ISCO 골드 컬럼을 통해 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc(0.1% HOAc 함유)를 0% 내지 60%의 구배로 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(0.24 g, 0.304 mmol, 37% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 789.1 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

탈착식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(510 mg, 0.646 mmol), 아세토니트릴(5168 μL) 및 물(1292 μL)을 첨가하였다. 혼합물에 탄산칼슘(323 mg, 3.23 mmol)과 요오드메탄(401 μL, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 NH₄Cl(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 Х 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NaCl(20 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 플러그 상에 흡수시키고, Redi-Sep의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(40 g)을 통해 크로마토그래피(EtOAc(0.1% HOAc 함유)를 0% 내지 60%의 구배로 사용하여 용리함)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(230 mg, 0.329 mmol, 50.9% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 699.1 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(150 mg, 0.215 mmol), (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 HCl 염(277 mg, 1.29 mmol)과 DCM(4290 μL) 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민(574 μL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(182 mg, 0.858 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 완전히 농축시켰다. 잔류물을 prep_HPLC에 의해 추가로 정제하였다. pre-HPLC 후의 용액을 pH 7의 용액으로 세척하고 EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaCl(20 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 825.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 1.01 (d, J=6.26 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=6.85 Hz, 3 H), 1.44 - 1.74 (m, 7 H), 1.77 - 2.01 (m, 5 H), 2.04 - 2.38 (m, 9 H), 2.41 - 2.65 (m, 5 H), 2.70 - 2.83 (m, 2 H), 2.86 - 3.08 (m, 2 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.52-3.83 (m, 7 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 4.12 - 4.28 (m, 1 H), 5.35 - 5.42 (m, 1 H), 5.57 - 5.76 (m, 1 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H).

실시예 14

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 12

25 mL의 플라스크에 DCM(3718 μL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(130 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 본 용액에 1-(옥세탄-3-일)피페라진(159 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고 아세트산을 한 방울 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고 나트륨 트라아세톡시보로하이드라이드(158 mL, 0.744 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 1 N HCl(10 mL)로 희석하고 DCM(15 mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 농축액을 prep_HPLC에 의해 정제하였다. prep-HPLC 후의 용액을 pH 7의 완충액으로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색의 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 825.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 0.98 (br s, 3 H), 1.29 - 1.43 (m, 4 H), 1.47 - 2.24 (m, 12 H), 2.24 - 2.41 (m, 4 H), 2.45 - 2.84 (m, 9 H), 2.87 - 3.07 (m, 1 H), 3.27 (br d, J=14.09 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H), 3.57-3.76 (m, 4 H), 3.95-4.20 (m, 4 H), 4.45-4.55 (m, 2 H), 4.57-4.65 (m, 2 H), 5.38 - 5.51 (m, 1 H), 5.59 - 5.74 (m, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 7.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H).

실시예 15

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

25 mL의 플라스크에 DCM(1716 μL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(120 mg, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 아세트산을 한 방울 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 본 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(73 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하고 1 N HCl(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL)으로 2회 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. prep-HPLC에 의해 농축액을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 823.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 1.05 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=6.85 Hz, 3 H), 1.41 - 2.02 (m, 14 H), 2.04 - 2.26 (m, 5 H), 2.30-2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.87 (m, 6 H), 2.92 - 3.08 (m, 3 H), 3.11-3.26 (m, 2 H), 3.35-3.54 (m, 7 H), 3.60 - 3.78 (m, 4 H), 3.94-4.11 (m, 3 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 5.43 (d, J=16.04 Hz, 1 H), 5.67 - 5.89 (m, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).

실시예 16

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

10 mL의 플라스크에 DCM(1716 μL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(60 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 아세트산을 한 방울 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(72.7 mg, 0.343 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(5 mL)로 희석하고 DCM(10 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. prep-HPLC에 의해 농축액을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 811.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.05 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 10 H), 1.52 - 2.30 (m, 12 H), 2.51-2.87 (m, 8 H), 2.93 - 3.11 (m, 2 H), 3.38 (s, 4 H), 3.45 - 3.57 (m, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 4 H), 3.95-4.11 (m, 3 H), 4.20 - 4.33 (m, 1 H), 5.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 5.77 - 5.91 (m, 1 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.16 (br d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.41 Hz, 1 H).

실시예 17

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

25 mL의 플라스크에 DCM(2288 μL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(80 mg, 0.11 mmol), (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(254 mg, 0.686 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(408 μL, 2.29 mmol)과 티타늄(IV) 이소프로폭시드(134 μL, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 본 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(97 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(10 mL)로 희석하고 DCM(2 Х 10 mL)으로 추출하였다. 용매를 농축하였다. prep-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 825.4 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 1.05 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.21 - 1.49 (m, 13 H), 1.51 - 2.28 (m, 12 H), 2.37 - 2.87 (m, 8 H), 2.92 - 3.20 (m, 3 H), 3.36 - 3.57 (m, 7 H), 3.60 - 3.79 (m, 4 H), 3.97-4.07 (m, 3 H) 4.20 - 4.31 (m, 1 H), 5.43 (d, J=16.04 Hz, 1 H), 5.75 - 5.90 (m, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 7.10 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.24 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).

실시예 18

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 2 (단계 10~12) 및 일반적 방법 4 (단계 13~14)

단계 1: (S,E)-(6-클로로-1-((히드록시이미노)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트

DCM(5100 mL) 중 (R)-(6-클로로-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(425 g, 1042 mmol)와 MeOH(5100 mL)의 교반 용액에 피리딘(337 mL, 4170 mmol)을 질소 대기 하에 첨가하고, 이어서 염산 히드록실아민(145 g, 2085 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(2.0 L)으로 희석하고 유기층을 물(2.0 L)로 세척하였다. 유기층을 황산칼슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (S,E)-(6-클로로-1-((히드록시이미노)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트를 황색 액체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 4.66 - 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (dddd, J = 14.8, 13.2, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.83 (dddt, J = 13.9, 11.8, 5.9, 3.7 Hz, 2H).

단계 2: (S)-(1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올 하이드로클로라이드

이전 단계에서 제조한 (S,E)-(6-클로로-1-((히드록시이미노)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(425 g, 1005 mmol)를 질소 대기 하에 THF(5160 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수소화 알루미늄리튬(THF 중 1.0 M, 3519 mL, 3519 mmol)을 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 물(160 mL)를 천천히 첨가하고, 이어서 15%의 수성 NaOH 용액(160 mL)과 물(500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 반응물을 여과하였다. 잔류 고형분을 뜨거운 에틸 아세테이트(3 x 4.0 L)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM(5160 mL)에 용해시키고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. HCl 용액(디옥산 중 4.0 M, 65 mL)을 적가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고형분을 얼음처럼 차가운 DCM(100 mL)으로 세척하고 건조시켜 (S)-(1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올 하이드로클로라이드를 수득하였다(192 g, 72.8% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 7.38 - 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.68 (dd, J = 10.9, 1.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m , 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H); 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음.

단계 3: (S)-메틸 5-((1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트

(S)-(1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올 하이드로클로라이드(150 g, 572 mmol)에 건조 DMSO(2250 mL)를 실온에서 질소 대기 하에 용해시켰다. 6-브로모-5-플로오로피콜린산(151 g, 687 mmol)으로 용액을 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트(218 g, 1945 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산(~170 mL)을 실온에서 첨가하고, 이어서 물(1.5 L)을 첨가하여 ?칭하여 고형분을 침전시켰다. 고형분을 여과에 의해 수집하고, 물(1.0 L)로 세척하고, 건조시켰다. 미리 혼합된 MeOH/H₂SO₄(10:1, v/v, 5400 mL) 용액에 고형분을 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고형분 K₂CO₃(600g)을 천천히 첨가하여 황산을 ?칭하였다. 혼합물을 물(2 L)과 에틸 아세테이트(2 L)에 현탁하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 × 2.5 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(2.0 L)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(60~120 메쉬, DCM 중 MeOH(0% 내지 5% 구배)로 용리함) (S)-메틸 5-((1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트를 미색 고형분으로서 수득하였다(170 g, 67.6 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 439.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 - 8.04 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (tdd, J = 9.5, 6.7, 4.2 Hz, 2H); 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음.

단계 4: 메틸 5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)아미노)메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트

건조 DCM(1.7 L) 중 (S)-메틸 5-((1-(아미노메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트(170 g, 387 mmol)와 아세트산(1105 mL)을 질소 대기 하에 교반한 용액에 ((1R,2S)-2-((S)-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트(128 g, 464 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(31.6 g, 503 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응물을 차가운 중탄산나트륨 10% 용액에 천천히 부었다. 수상(aqueous phase)을 에틸 아세테이트(2 × 2.0 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(60~120 메쉬, DCM 중 MeOH(2% 내지 5 % 구배)로 용리함) 5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)아미노)메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트를 황색 액체로서 수득하였다(149 g, 66.5 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 579.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 - 8.06 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (dq, J = 9.7, 4.8, 3.1 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 6H), 1.65 - 1.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.51 (q, J = 8.9 Hz, 1H).

단계 5: (S)-메틸 5'-(((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)-6-클로로-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트

메틸5-(((S)-1-(((((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)아미노)메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-6-브로모피콜리네이트(36 g, 62.1 mmol)와 N-메틸-2-피롤리돈(360 mL) 중의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(161 mL, 933 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(1.0 L)로 희석하였다. 혼합물을 물(5 x 400 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(60~120 메쉬, 헥산 중 EtOAc(0% 내지 10%)) (S)-메틸5'-(((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)-6-클로로-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다(16 g, 51.7 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 499.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.18 - 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.89 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.74 - 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (dt, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (dt, J = 15.5, 7.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 8H), 1.76 - 1.74 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H).

단계 6: (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트

THF(680 mL)와 물(680 mL) 중의 (S)-메틸 5'-(((1R,2R)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)-6-클로로-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트(68 g, 136 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물(22.87 g, 545 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 MTBE(1.0 L)에 용해시켜 10% 함수 구연산 용액(500 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축액을 건조 메탄올(600 mL)에 용해시켜 0℃까지 냉각시켰다. 염화티오닐(14.92 mL, 204 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 10% 중탄산나트륨 용액(500 mL)을 천천히 첨가하여 ?칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 아세토니트릴(140 mL)에 현탁하고 물(140 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고 이를 건조시켜 (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트를 수득하였다(58 g, 93% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 457.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 - 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 - 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 - 3.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.56 (ddt, J = 14.1, 9.3, 4.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.36 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (td, J = 12.2, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H).

단계 7: (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-포르밀시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트

기계식 교반 막대와 온도 프로브가 장착된 1 L의 3구 플라스크를 DCM(220 mL, 5V)와 이어서 염화옥살릴(10.16 mL, 116 mmol)로 채웠다. 용액을 드라이아이드 아세톤조에서 -73℃까지 냉각시켰다. 주사기를 통해 DMSO(17.15 mL, 242 mmol)를 7분에 걸쳐 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -74℃에서 -60℃까지 상승함). 혼합물을 14분 동안 유지시키고, 드라이아이스 아세톤조에서 냉각시킨 DCM(220 mL, 5V) 중의 (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트(44.2 g, 97 mmol) 용액을 12분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -75℃에서 -72℃까지 상승함). 용액을 17분 동안 교반하고, 트리에틸아민(67.4 mL, 484 mmol)을 7분에 걸쳐 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -76℃에서 -65℃까지 상승함). Et₃N을 첨가한 후, 반응물을 드라이아이스 아세톤조에 5분 동안 유지시킨 다음, 4시간에 걸쳐 7℃까지 승온시키고, 물(220 mL, 5v)로 ?칭하였다(?칭 도중에 내부 온도는 7℃에서 15℃까지 상승함). 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 수층을 버렸다. 바닥층을 포화된 NH₄Cl(220 mL, 5V), 1:1 비율의 물과 포화된 NaHCO₃(220 mL, 5V), 및 1:1 비율의 물과 염수(220 mL, 5V)로 세척하였다. 바닥 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 미세 프릿을 통해 여과하고, 감압 조건 하에 농축하여 미색 발포체를 수득하였다. 발포체를 1:1 비율의 EtOAc/DCM(100 mL)에 용해시키고, 2 cm의 실리카 패드를 통해 여과하였다(100 mL의 1:1 비율인 EtOAc/DCM 100 mL로 용리함). 용액을 감압 조건 하에 농축하고, PhMe(100 mL)로 희석시키고 농축하였다. 이를 2회 더 반복하였고, 생성물인 (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-포르밀시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 454.9 (M+H)⁺.

단계 8: (1S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트

2 L의 자켓식 반응기에 (-)-신코니딘(5.69 g, 19.34 mmol)을 넣고, 이어서 PhMe(220 mL, 5V)와 THF(220 mL, 5V)를 넣었다. 용액을 (내부 온도 기준으로) -23℃까지 냉각시키고, 염화아연(2-메틸테트라하이드로푸란 중 1.9 M, 81 mL, 155 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -23℃에서 -19℃까지 상승함). 용액을 5분 동안 교반하고, 비닐마그네슘 클로라이드(THF 중 1.6 M 용액, 206 mL, 329 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 24분에 걸쳐 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -21℃에서 -13℃까지 상승함). 용액을 20분 동안 교반하고(내부 온도는 -22℃까지 하강함), 이전 단계에서 제조하여 얼음수조 내에서 냉각시킨 PhMe(220 mL, 5V) 중의 (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-포르밀시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트 용액을 8분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가하였다(첨가 도중에 내부 온도는 -22℃에서 -15℃까지 상승함). 반응물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 승온시켰다. 45분 후, 반응물을 -8℃까지 냉각시키고 포화된 NH₄Cl(350 mL, 8V)로 ?칭하였다. 물(88 mL, 2V)을 첨가하였다. 수산화암모늄(20 mL, 0.45V)을 첨가하고 고형분을 용해시켰다. 수상은 버렸다. 유기상은 포화된 NH₄Cl(220 mL, 5V), 1 M 구연산(4 x 88 mL, 2V), 1:1 비율의 물과 염수(440 mL, 10V)로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. MeOH(200 mL)를 첨가하고 감압 조건 하에 제거하였다. 이를 2회 더 반복하였고, 생성물인 (S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트를 추가 정제없이 부분입체이성질체의 혼합물로서 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 483.0 (M+H)⁺.

단계 9: (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실산

2 L의 자켓식 반응기에 이전 단계에서 제조한, MeOH(234 mL, 5V) 및 THF(234 mL, 5V) 중의 (1S)-메틸 6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실레이트 용액을 넣었다. 수산화리튬 1수화물(16.23 g, 387 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 구연산(물 중 1 M, 180 mL)을 첨가하고, 이어서 물(187 mL, 4V)과 EtOAc(234 mL, 5V)를 첨가하였다. 모든 고형분을 용해시켰다. 혼합물을 반응기로부터 꺼내 3 L 플라스크에 넣고, 혼합물을 원래 부피의 반이 되도록 농축하였다. EtOAc(234 mL, 5V)를 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 수층의 pH는 5였다. 수층은 버렸다. 유기층을 1:1 비율의 물과 염수(235 mL, 5V)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축하여 47.0 g의 황색 고형분을 수득하였는데, 이는 79 wt%의 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실산(37.1 g, 79 mmol, 82 % 수율)과 부분입체이성질체 혼합물이었다. MS (ESI, 양이온) m/z 469.0 (M+H)⁺.

단계 10: (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드

500 mL의 1구 플라스크에 담긴 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실산(34.7 g, 58.5 mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(21.42 g, 175 mmol), 및 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드(21.41 g, 117 mmol)의 혼합물에 PhMe(100 mL)를 첨가하였다. PhMe를 감압 하에 제거하고, 농축액을 DCM(347 mL, 10V)으로 희석하여 온도 프로브와 자석 교반기가 장착된 1 L 3구 플라스크에 옮겼다. 트리에틸아민(24.44 mL, 175 mmol)과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(22.41 g, 117 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 43시간 후에, 반응물을 물(240 mL, 7V)로 희석하고 분별 깔때기에 옮겼다. 1 M 구연산(240 mL, 7V)을 사용해 수상의 pH를 4로 조정하고, 수상을 버렸다. 유기상을 1:1 비율의 염수와 물(240 mL, 7V)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔(330 g 실리카; 헵탄 중 50% 내지 100%의 DCM으로 용리함)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드를 연황색 발포체로서 수득하고(24.7 g, 39.3 mmol, 67% 수율) 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 628.0 (M+H)⁺.

단계 11: (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드

온도 프로브와 자석 교반 막대가 장착된 100 mL의 1구 플라스크에 담긴 DCM(28 mL, 10V) 중 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드(2.82 g, 4.49 mmol) 용액을 얼음수조에서 2℃까지 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(2.094 g, 4.94 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 20분에 걸쳐 실온까지 승온시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 얼음수조에서 2℃까지 냉각시키고, 물(8.4 mL, 3V) 중 티오황산나트륨(2.4 g) 용액으로 ?칭하고, 이어서 포화된 NaOCO₃(20 mL, 7V)으로 ?칭하였다. ?칭 도중에, 내부 온도는 2℃에서 7℃까지 승온되었다. 반응물을 얼음수조에서 꺼내 실온까지 승온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 1 M 구연산으로 pH를 7까지 조정하였다. 수층은 버렸다. 유기상을 1:1 비율의 염수와 물(28 mL, 10V)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 발포체를 수득하였다. 농축액을 DCM(~ 50 mL) 중 10% EtOAc에 용해시키고, 1 cm의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다(DCM 중 10%의 EtOAc ~100 mL로 용리함). 여액을 농축하여 (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드를 연황색 발포체로서 수득하고, 이들 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 625.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.45 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.48 - 1.56 (m, 1H), 1.81 - 2.05 (m, 6H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 2.27 (q, J=8.80 Hz, 1H), 2.62 (qd, J=7.14, 2.45 Hz, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 3.04 - 3.17 (m, 1H), 3.30 (q, J=8.80 Hz, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 1H), 3.78 (d, J=14.48 Hz, 1H), 3.89 - 4.07 (m, 3H), 4.20 (d, J=12.32 Hz, 1H), 5.07 - 5.15 (m, 2H), 5.74 - 5.87 (m, 2H), 6.15 - 6.32 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.41 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).

단계 12: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

자석 교반 막대, 온도 프로브, 및 공냉식 응축기가 장착된 4구 플라스크에 PhMe(1.8 L, 250V)를 채웠다. 용매를 80℃까지 가열하고, 기체 분산관을 용매에 침지시켰다. 가스 분산관을 통해, 용매를 통과하는 질소 가스 버블을 형성하였다. PhMe(65 mL) 중 (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드(8.93 g, 80 wt%, 11.41 mmol) 용액을 첨가 깔때기를 통해 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 디엔(diene)을 첨가하는 도중에, Umicore M73 SIMes(Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, 독일)을 PhMe(4 mL) 현탁액으로서 주사기를 통해 동일하게 4번으로 나누어 t = 0분, t = 30분, t = 60분, 및 t = 90분에 첨가하였다(촉매 총량은 0.346 g, 0.456 mmol이었음). 디엔의 첨가가 완료된 후, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 2-(2-(비닐옥시)에톡시)에탄올(0.125 mL, 0.913 mmol)과 SilaMetS 티올(SiliCycle Inc. 2500, 캐나다, 퀘벡주, 퀘벡시 Parc-Technologique Blvd 소재)(7.71 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, SilaMetS 티올을 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고 농축하여 황갈색 고형분을 수득하였다. MeOH(~50 mL)를 첨가하고 감압 조건 하에 제거하였다. MeOH(107 mL, 15V)를 첨가하고, 슬러리를 3일 동안 실온에서 교반하고 여과에 의해 수집하였다. 고형분을 MeOH(1 x 40 mL)로 세척하고, 질소를 정방향으로 유동시키며 진공 하에 프릿 상에서 건조시켜 6.39 g의 미색 고형분을 수득하였는데, 이는 66 wt%의 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드였다(4.22 g, 7.0 mmol, 62% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 598.1 (M+H)⁺.

단계 13: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

온도 프로브, 격막(septum), 및 질소 유입구가 장착된 3구 플라스크에 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(6.33 g, 66 wt%, 6.98 mmol)와 요오드화트리메틸술포늄(2.138 g, 10.48 mmol)을 채웠다. DMSO(35 mL)와 THF(8.75 mL)를 첨가하고, 고형분이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 얼음수조에서 냉각시켰다. 내부 온도가 6.5℃에 도달했을 때, 칼륨 터트-부톡시드(THF 중 1.0 M 용액, 17.46 mL, 17.46 mmol)를 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 40분 후, 소량의 요오드화트리메틸술포늄을 첨가하고, 이어서 칼륨 터트-부톡시드(THF 중 1 M 용액, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 아연(II) 트리플루오로메탄술포네이트(MeOH 중 0.5 M, 84 mL, 41.9 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온까지 승온시키고, 2시간 동안 교반하고, 포화된 염화암모늄(~150 mL)으로 ?칭하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시켰다. 농축액을 EtOAc에 용해시키고, 물(2 x)과 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 물질을 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(330 g의 실리카, 헵탄 중의 10% 내지 80%의 EtOAc(2% AcOH를 함유)로 용리함)에 의한 정제로 5.17 g의 연황색 고형분을 수득하였는데, 이는 57 wt%의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드였다(2.93 mg, 4.55 mmol, 65% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 644.0 (M+H)⁺.

단계 14: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

DCM(60 mL)과 DMSO(30 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(79 wt%, 7.4 g, 9.07 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(7.92 mL, 45.4 mmol)을 첨가하였다. 얼음수조에서 용액을 냉각시키고, 피리딘-삼산화황 복합체(3.61 g, 22.69 mmol)를 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 포화된 염화암모늄으로 ?칭하고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하였다. 합쳐진 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 50% 포화된 염화암모늄(2 x)과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 641.9 (M+H)⁺.

단계 15: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

실온의 DCM(82 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[-1 1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(5.28 g, 8.22 mmol)와 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(3.51 g, 24.67 mmol)의 용액에 아세트산(0.475 mL, 8.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.091 g, 9.87 mmol)를 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(300 mg)를 추가로 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 포화된 NH₄Cl로 ?칭하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화된 NH₄Cl(1 x)과 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(330 g의 실리카; DCM 중의 0% 내지 10% MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 미색 고형분으로서 수득하였다(6.02 g, 7.83 mmol, 95% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 768.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.46 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.48 - 1.63 (m, 4H), 1.68 - 2.09 (m, 8H), 2.19 (br d, J=17.22 Hz, 1H), 2.49 (br s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.42 (br s, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.77 - 3.04 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (br s, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.74 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.95 (m, 1H), 4.02 (d, J=12.32 Hz, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 2H), 5.51 (br d, J=17.02 Hz, 1H), 5.64 (br d, J=16.82 Hz, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.12 (br s, 1H).

실시예 19

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 13

실온의 DCM(374 μL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[-1 1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(12 mg, 0.019 mmol)와 1-(옥세탄-3-일)피페라진(26.6 mg, 0.187 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 몇 방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(15.84 mg, 0.075 mmol)를 1분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 5 mL의 1 N HCl 용액으로 ?칭하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시켰다. prep-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 768.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 1.11 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.44 - 1.58 (m, 1 H,) 1.64 - 2.01 (m, 6 H), 2.03 - 2.27 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 2 H,) 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.32 - 3.04 (m, 7 H), 3.35 - 3.67 (m, 6 H), 3.35 - 3.65 (m, 6 H), 3.72 - 3.93 (m, 4 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 4.12 - 4.28 (m, 2 H), 4.61 (t, J=6.16 Hz, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 2 H), 5.78-5.90 (m, 2 H), 7.12 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21-7.26 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.41 Hz, 1 H).

실시예 20

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드

DCM(80 mL) 중 (3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드(4.94 g, 22.34 mmol)의 용액에 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복실산(6.8 g, 11.5 mmol), 4-(다이메틸아미노) 피리딘(4.20 g, 34.4 mmol), 트리에틸아민(3.2 mL, 23.0 mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(6.6 g, 34.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 질소 대기 하의 실온에서 교반하였다. 반응물을 2 N HCl(5 mL)로 ?칭하고 물(30 mL)로 희석하였다. 수층을 DCM(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(330 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 40%의 아세톤)에 의해 정제하여 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드를 연갈색 고형분으로서 수득하였다(6.1 g). ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 10.43 (br. S., 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.67-5.87 (m, 2H), 5.19 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 3H), 4.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 3H), 3.89 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.33 (br. S., 1H), 2.04-2.22 (m, 3H), 1.91-2.01 (m, 4H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.41 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=11.2, 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 672.4 (M+H)⁺.

단계 2: (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드

0℃의 DCM(70 mL) 중 (1S)-6-클로로-5'-(((1R,2R)-2-(1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드(6.1 g, 9.07 mmol) 용액에 데스-마틴 페리오디난(4.5 g, 10.61 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온까지 승온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 티오황산나트륨(5 mL)으로 ?칭하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO₃(30 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(330 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 40%의 아세톤)에 의해 정제하여 (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드를 연갈색 발포체로서 수득하였다. ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 9.25-9.54 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 5.85-6.03 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.85-3.99 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 7H), 3.17-3.27 (m, 6H), 2.94-3.04 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 5H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 5H), 0.96-1.02 (m, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 670.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

질소 하의 1,2-다이클로로메탄(1200 mL) 중 (S)-5'-(((1R,2R)-2-아크릴로일시클로부틸)메틸)-6-클로로-N-(((3R,4S)-1-메톡시-4-메틸헵트-6-엔-3-일)술포닐)-3,4,4',5'-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[나프탈렌-1,3'-피리도[3,2-b][1,4]옥사제핀]-7'-카복스아미드(2.2 g, 3.28 mmol)의 용액에 2세대 호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) 촉매(0.206 g, 0.328 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(220 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 30% 아세톤)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 연황색 고형분으로서 수득하였다(1.5 g). ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 8.69 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.71-6.82 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 4.44 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=14.0, 3.8 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.75-1.94 (m, 5H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 642.2 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

교반 막대와 온도 프로브가 장착된 50 mL의 전건(oven dry) 3구 플라스크에 1,3-다이티안(0.890 g, 7.40 mmol)과 THF(15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃와 -30℃ 사이로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 2.7 mL, 6.75 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하고, -70℃ 아래로 냉각시켜 20분 동안 교반하였다. 본 반응물에 염화란타늄(III)-염화리튬 복합체(THF 중 0.6 M, 1.6 mL, 3.36 mmol, Strem Chemical, 마이애미주, 뉴버리포트 소재)를 주사기를 통해 적가하였다(내부 온도는 -70℃ 아래로 유지함). 10분 후, THF(5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.430 g, 0.670 mmol)를 주시기를 통해 적가하였다(내부 온도는 -70℃ 아래로 유지함). 첨가 후, 반응물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH₄Cl(3 mL)로 ?칭하고, 실온까지 승온시켜 EtOAc(60 mL)와 물(30 mL)에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(80 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 30%의 아세톤)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.350 g). ¹H NMR (다이클로로헵탄-d2) δ 9.24 (br. S., 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.76-5.87 (m, 1H), 5.60-5.71 (m, 1H), 4.61 (dd, J=13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.89 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.44 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 4H), 2.73-2.84 (m, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.64 (dt, J=18.6, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 762.2 (M+H)⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

15 mL의 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.350 g, 0.459 mmol)와 THF(15.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 수소화나트륨(오일 중 60 wt%, 0.165 g, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 요오드메탄(0.520 mL, 8.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(5 mL)로 ?칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(20 mL)에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(40 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 30%의 아세톤)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다. ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 9.20 (br. S., 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.49-5.60 (m, 1H), 4.82 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (br. S., 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.63 (br. S., 1H), 2.17-2.33 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 3H), 1.91 (td, J=11.7, 3.6 Hz, 4H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 776.2 (M+H)⁺.

단계 6: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

아세토니트릴(12.0 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.250 g, 0.322 mmol)의 용액에 탄산칼슘(0.161 g, 1.610 mmol), 물(3.00 mL), 및 요오드메탄(0.250 mL, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(20 mL)과 DCM(50 mL)에 분배하였다. 수층을 DCM(30 mL으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(24 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 30%의 아세톤)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25] 트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.130 g). ¹H NMR (디클로메탄-d2) δ 9.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.38-5.47 (m, 1H), 4.42 (dd, J=14.0, 8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.60 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (dd, J=14.1, 5.9 Hz, 1H), 2.74-2.90 (m, 4H), 2.46 (ddd, J=11.2, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 5H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 686.2 (M+H)⁺.

단계 7: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

DCM(4.0 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.080 g, 0.117 mmol)의 용액에 DCM(4.0 mL) 중 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진(0.093 g, 0.653 mmol)과 아세트산(1방울)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.100 g, 0.472 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)과 DCM(20 mL)에 분배하였다. 수층을 DCM(20 mL으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(24 g의 실리카; 헵탄 중 0% 내지 30%의 MeOH)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.066 g). ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 5.53-5.66 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 3H), 3.46 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 4H), 2.98-3.10 (m, 7H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.52-2.64 (m, 3H), 2.46 (d, J=16.8 Hz, 3H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.45-1.63 (m, 6H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음. MS (ESI, 양이온) m/z 812.4 (M+H)⁺.

실시예 21

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

DCM(5.0 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트리아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.140 g, 0.204 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 (R)-옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(0.160 g, 1.141 mmol)과 AcOH(2방울)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트라아세톡시보로하이드라이드(0.173 g, 0.816 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 물(10 mL)과 DCM(20 mL)에 분배하였다. 수층을 DCM(20 mL으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(24 g의 실리카; DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14,25]트라아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.120 g). ¹H NMR (다이클로로메탄-d2) δ 7.69-7.76 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 5.77 (br. S., 2H), 4.17 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.57 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 5H), 3.09 (br. S., 3H), 2.99 (br. S., 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 5H), 2.55 (br. S., 2H), 2.25-2.44 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 3H), 1.89 (d, J=19.2 Hz, 4H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.38-1.51 (m, 4H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.17 (br. S., 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 4H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음. MS (ESI, 양이온) m/z 810.4 (M+H)⁺.

실시예 33

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

2드램의 바이알을 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(27 mg, 0.037 mmol; (R¹ = H이고, (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산과 (R)-헵트-6-엔-3-술폰아미드를 사용한) 일반적 방법 1과 (MeI을 사용한) 일반적 방법 5를 통해 접근하였음), 자석 교반 막대, 아세토니트릴(820 μL) 및 물(205 μL)로 채웠다. 생성된 현탁액에 탄산칼슘(18.5 mg, 0.185 mmol)과 요오드메탄(23 μL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 2.5시간, 19시간, 23시간, 및 27시간 후에 요오드메탄(10 당량)을 추가로 첨가하였다. 51시간의 반응 시간이 지난 후, 포화된 수성 염화암모늄(1 mL)과 물(1 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 2 mL)로 세척하고, 합쳐진 유기 추출물을 염시로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 3:1의 비율로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

1 mL 바이알을 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드의 3:1 혼합물(0.222 g, 0.034 mmol), (R)-옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(26.5 mg, 0.189 mmol; Aurum Pharmatech, Franklin Park, 뉴저지 소재), 자석 교반 막대, 및 1,2-다이클로로에탄(343 μL)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.6 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.6 mg, 0.017 mmol)를 2번째로 첨가하고, 2시간 동안 반응을 더 지속시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.6 mg, 0.017 mmol)를 3번째로 첨가하였다. 3시간이 더 지난 후, 메탄올을 첨가하여 반응물을 ?칭하였다. (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-14'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 RP-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; 용매: A = 물(0.1% TFA), B = (R)(0.1% TFA), 30 mL/분, 18분에 걸쳐 30% B에서 100% B까지, 그 이후 2분간 100% B)를 통해 정제한 후 상응하는 TFA 염으로서 단리하였다(5.2 mg, 0.006 mmol, 17% 수율); MS (ESI, 양이온) m/z 779.3 (M+H)⁺.

실시예 34

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((2-(4-모폴리닐)에틸)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 13

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-15'-옥소-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(52 mg, 0.081 mmol)와 THF(810 μL) 중 2-모폴리노에탄아민(106 μL, 0.811 mmol)의 용액을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노트리하이드로보레이트(25.5 mg, 0.405 mmol)와 아세트산(93 μL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 mL)로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(5 mL)으로 세척하고; 층을 나눈 다음 수층을 EtOAc(2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 MgSO₄로 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하여 미색 고형분을 수득하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((2-(4-모폴리닐)에틸)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 RP-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; 용매: A = 물(0.1% TFA), B = (R)(0.1% TFA), 30 mL/분, 18분에 걸쳐 30% B에서 100% B까지, 그 이후 2분간 100% B)를 통해 정제한 후 상응하는 TFA 염으로서 단리하였다(41.8 mg, 0.048 mmol, 59% 수율); MS (ESI, 양이온) m/z 755.2 (M+H)⁺.

실시예 99

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.050 g, 0.080 mmol)와 (R)-모폴린-3-일메탄올 하이드로클로라이드(0.124 g, 0.807 mmol; J&W Pharmlab, 펜실베니아주, 레빗타운 소재)의 실온 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.230 mL, 1.32 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(0.400 mL, 0.400 mmol) 중 1.0 M의 나트륨 시아노보로하이드라이드와 아세트산(0.100 mL, 1.73 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl로 ?칭하고, DCM으로 수층을 추출하였다(3x). 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, DCM에 용해된 0% 내지 100%의 2M NH₃로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 70 mg의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색의 결정성 고형분으로서 수득하였다. (ESI, 양이온) m/z 728.3 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 실온 용액(0.3 mL)에 광유 중 60% 수소화나트륨(0.011 g, 0.275 mmol)을 고형분으로서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 냉각시켜(0℃) 1-(p-톨루엔술포닐)이미다졸(0.064 g, 0.288 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온까지 밤새 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl로 ?칭하고, EtOAc로 수층을 추출하였다(3x). 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(Isco, (4 g의 HP)) (MeOH:CH₂Cl₂ (0:1 → 1:9) 중 2 M NH₃으로 용리함) (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 황갈색 결정성 고형분으로서 수득하였다(2.1 mg, 9%). MS (ESI, 양이온) m/z 710.3 (M+1)⁺.

실시예 100

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.052 g, 0.083 mmol)와 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 3(S)-히드록시메틸모폴린(0.099 g, 0.845 mmol; J&W Pharmlab, 펜실베니아주, 레빗타운 소재)의 실온 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.250 mL, 1.437 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M의 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.450 mL, 0.450 mmol)와 아세트산(0.100 mL, 1.73 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액으로 ?칭하고, DCM으로 수층을 추출하였다(3x). 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(Isco (4 g))(25%의 EtOH/EtOAc:헵탄(0:1 → 1:1)으로 용리함) (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색의 결정성 고형분으로서 수득하였다(46 mg, 76%). (ESI, 양이온) m/z 728.2 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 실온 용액(1 mL)에 수소화나트륨(0.020 g, 0.51 mmol)을 고형분으로서 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 냉각시키고(0℃) 1-(p-톨루엔술포닐)이미다졸(0.112 g, 0.505 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 pH 7 완충액으로 ?칭하고, DCM으로 수층을 추출하였다(3x). 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(Isco (4 g))(25%의 EtOH/EtOAc:헵탄(0:1 → 1:0)으로 용리함) (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3S)-3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색의 결정성 고형분으로서 수득하였다(27 mg, 55%). (ESI, 양이온) m/z 778.3 (M+1)⁺.

실시예 105

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사젠-8(1H)-일베틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

EtOAc(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.010 g, 0.013 mmol)와 활성탄 중 팔라듐(건조 기준 10 wt%의 습윤된 데구사 타입(Degussa type); 0.005 g, 2.3 μmol)의 혼합물을 질소 하에(18 psig) 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 MeOH로 희석시키고, (0.1%TFA-H₂O:0.1%TFA CH₃CN(9:1 → 1:9)으로 용리하여) 역상 HPLC(Gilson; Gemini-NX C18 AXIA, 100 x 50 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물이 담긴 분획을 합쳐 pH 7 완충액(1 M K₂HPO₄/KH₂PO₄)/EtOAc에 분배하였다. 수층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 결정성 고형분으로서 수득하였다(6.5 mg, 68%). (ESI, 양이온) m/z 747.3 (M+1)⁺.

실시예 124

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-4'',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 50℃의 아세토니트릴(44 mL)/물(6.5 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(2.66 g, 3.71 mmol)의 용액에 탄산칼슘(2.60 g, 18. 5 mmol)과 요오드메탄(TMBE 중 1 M; 18.5 mL, 37.1 mmol)을 순차적으로 첨가하고; 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여 임의의 과량의 탄산칼슘을 제거하고, 여액을 농축하였다. EtOAc(150 mL)로 고형분을 희석하고; 유백색 혼합물을 부어버리고; 잔여 고형분을 DCM/IPA(3:2, 200 mL)로 희석하고, 합쳐진 유기물을 포화된 수성 NH₄Cl(100 mL)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, MeOH로 가용화시키고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상으로 흡수시키고 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 50%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(396 mg, 0.631 mmol, 17% 수율) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(0.810, 1.29 mmol, 35% 수율)를 모두 백색 고형분으로서 수득하였다. 둘 다에 대해 MS (ESI, +ve) m/z 627.2 (M+1)⁺임.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((메틸아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(48 mg, 0.077 mmol), 메탄아민 염산염(91 mg, 1.3 mmol), 및 DCM(383 μL)/MeOH(580 μL) 중 DIPEA(227 μL, 1.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음; 나트륨 시아노트리하이드로보레이트(14 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 슬리리를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하여 분별 깔때기에 첨가하고, 물(50 mL)로 세척하고; 유기층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 25%의 MeOH)를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((메틸아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 필름으로서 수득하였다(14 mg, 0.022 mmol, 29% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 642.2 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-4'',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

DMF(0.22 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((메틸아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(14 mg, 0.022 mmol)와 1,2-디브로모에탄(8 μL, 0.09 mmol)의 용액에 탄산칼슘(85 mg, 0.26 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1-토실-1H-이미다졸(4.8 mg, 0.022 mmol)과 수소화나트륨(광유 중 60%; 0.5 mg, 0.02 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 분별 깔때기에 첨가하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 2회 세척하고; 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-4'',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 연황색 오일로서 수득하였다(2 mg, 3 μmol, 14% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 668.3 (M+1)⁺.

실시예 125

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-((터트-부틸아미노)메틸)-6-클로로-7'-히도록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(99 mg, 0.16 mmol)와 THF(1.6 mL) 중의 2-메틸프로판-2-아미드(115 mg, 1.58 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고; 나트륨 시아노트리하이드로보레이트(50 mg, 0.79 mmol)와 아세트산(181 μL, 3.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 분별 깔때기에 첨가하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 세척하고; 유기층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-((터트-부틸아미노)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(53 mg, 0.077 mmol, 49% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 684.3 (M+1)⁺.

실시예 126

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)(1-메틸에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(68 mg, 0.11 mmol)와 THF(1.1 mL) 중의 2-(이소프로필아미노)에탄올(Enamine, Monmouth Jct, 뉴저지주 소재; 112 mg, 1.08 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하고; 나트륨 시아노트리하이드로보레이트(34 mg, 0.54 mmol)와 아세트산(0.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 분별 깔때기에 첨가하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 세척하고; 유기층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 8%의 MeOH)를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)(1-메틸에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(20 mg, 0.028 mmol, 26% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 714.2 (M+1)⁺.

실시예 127

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(0.24 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)(1-메틸에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(17 mg, 0.024 mmol)와 1-토실-1H-이미다졸(6.9 mg, 0.031 mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60%; 3 mg, 0.07 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하여 분별 깔때기에 첨가하고, 포화된 수성 염화암모뉼(100 mL)으로 세척하고; 유기층을 분리하여 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. DCM 중 조생성물의 용액을 컬럼 상에 첨가하고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)를 통해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(1-메틸에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 호형분으로서 수득하였다(6 mg, 9 μmol, 36% 수율). MS (ESI, +ve) m/z: 696.3 (M+1)⁺.

실시예 128

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트 및 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트

THF(1 mL) 중 아세트산메틸(0.172 mL, 2.17 mmol)의 용액을 THF(1 mL) 중 리튬 다이이소프로필아미드(헥산/테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액; 2.17 mL, 2.17 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF(2 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(216 mg, 0.362 mmol)의 용액을 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온까지 승온시켜 물(15 mL)로 ?칭하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 1 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트 및 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트의 조혼합물(246 mg, 0.366 mmol, 101% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 671.3 (M+H)⁺.

단계 2: ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산 및 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산

테트라하이드로푸란(7 mL) 중 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트와 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트(243 mg, 0.362 mmol)의 교반된 용액에 수소화리튬(수성 2.0 M, 0.453 mL, 0.905 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(30 mL)로 ?칭하고 EtOAc(50 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유함)를 개질제로 사용함)로 정제하여, AcOH로 오염된 원하는 생성물을 수득하였다. 단리한 생성물을 톨루엔으로 공비혼합하여 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산과 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산의 혼합물(66 mg, 0.100 mmol, 27.7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 657.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산과 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산의 혼합물(66 mg, 0.100 mmol), 트리에틸아민(0.031 mL, 0.221 mmol), 및 터트-부탄올(2 mL) 중의 디페닐포스포릴 아지드(0.024 mL, 0.110 mmol)를 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물의 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유함)를 개질제로서 사용함)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,2''H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',5''-[1,3]옥사졸리딘]-2'',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(30 mg, 0.046 mmol, 45.7% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 654.2 (M+H)⁺.

실시예 138

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4''-벤질-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(199 mg, 0.317 mmol)과 2-아미노에탄올(322 mg, 5.27 mmol)의 혼합물을 디클로메탄(6 mL) 중에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산(0.366 mL, 6.35 mmol)과 나트륨 시아노보로하이드라이드(59.8 mg, 0.952 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(40 mL)로 ?칭하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 MeOH에 용해시킨 0% 내지 10%의 암모니아)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(115 mg, 0.171 mmol, 53.9% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 672.2 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(115 mg, 0.171 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액; 20.5 mg, 0.513 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 0℃까지 냉각시키고, 이어서 1-(p-톨루엔술포닐)이미다졸(38.0 mg, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(20 mL)로 ?칭하고 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 MeOH에 용해시킨 0% 내지 10%의 암모니아)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(67 mg, 0.102 mmol, 60% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 654.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4''-벤질-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(17 mg, 0.026 mmol), (브로모메틸)벤젠(3.40 μl, 0.029 mmol), 및 트리에틸아민(7.95 μl, 0.057 mmol)을 아세토니트릴(0.25 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(10 mL)로 ?칭하고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 MeOH에 용해시킨 0 내지 10%의 암모니아)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4"-벤질-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(9 mg, 0.012 mmol, 47% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 744.3 (M+H)⁺.

실시예 151

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(8 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(460 mg, 0.641 mmol)의 용액에 광유 중 60% 분산액인 수소화나트륨(679 mg, 19.24 mmol)을 여러 번 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 질소 하에 10분 동안 실온에서 교반한 다음, 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.809 mL, 19.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(150 mL)로 ?칭하고 EtOAc(200 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 연황색 고형분으로서 수득하였다(391 mg, 0.504 mmol, 79 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 699.2, 755.3 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

아세토니트릴(10 mL)과 물(2.500 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(391 mg, 0.504 mmol)의 용액에 요요드메틸(0.313 mL, 5.04 mmol)과 탄산칼슘(252 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl로 ?칭하고 EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 연황색 고형분으로서 수득하였다(233 mg, 0.340 mmol, 67.4 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 685.3 (M+H)⁺.

단계 3: 2-메틸-2-프로파닐(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(55 mg, 0.080 mmol)와 1,2-다이클로로에탄(0.8 mL) 중의 (R)-터트-부틸 2-(아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트(172 mg, 0.803 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.059 mL, 0.401 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(5 mL)로 희석하고 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 그런 다음, 고형분 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(고형분 첨가; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(64 mg, 0.072 mmol, 90 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 883.5 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((((2R)-2-피페리디닐메틸)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이클로로메탄(0.5 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트(58 mg, 0.066 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.098 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, iPr₂Net(0.457 mL, 2.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄(0.023 mL, 0.263 mmol)과 DMA(0.1 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((((2R)-2-피페리디닐메틸)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 무색의 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 783.3 (M+H)⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

N,N-다이메틸아세트아미드(0.4 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((((2R)-2-피페리디닐메틸)아미노)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(51.4 mg, 0.066 mmol)의 용액에 iPr₂Net(0.057 mL, 0.328 mmol)와 1,2-디브로모에탄(0.028 mL, 0.328 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1,2-디브로모에탄(0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 10% MeOH)으로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-메톡시에톡시)-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 연황색 고형분으로서 수득하였다(17 mg, 0.021 mmol, 32.0% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 809.2 (M+H)⁺.

실시예 154

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((9aR)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: 2-메틸-2-프로파닐(2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트

1,2-다이클로로에탄(1 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(44 mg, 0.069 mmol)의 용액에 (R)-터트-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(147 mg, 0.686 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(73 mg, 0.343 mmol)를 여러 번 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20%의 MeOH)로 정제하여 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하고(57.6 mg, 0.069 mmol, 100% 수율), 이들 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 839.4 (M+H)⁺.

단계 2: 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((클로로아세틸)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트

질소 하에 -78℃의 다이클로로메탄(1.5 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트(57.6 mg, 0.069 mmol) 용액에 염화클로로아세틸(10.92 μL, 0.137 mmol)을 첨가하고, 이어서 iPr₂Net(0.036 mL, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염화클로로아세틸(0.022 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 교반하고 -20℃의 냉동고에 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을 MeOH(2 mL)로 ?칭하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 정제(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)를 통해 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((클로로아세틸)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(62.8 mg, 0.069 mmol, 100 % 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 937.3, 939.2 (M+Na)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((9aR)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이클로로메탄(1 mL) 중의 2-메틸-2-프로파닐 (2R)-2-(((클로로아세틸)(((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)아미노)메틸)-1-피페리딘카복실레이트(61.8 mg, 0.067 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.251 mL, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 17분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 iPrNEt(0.704 mL, 4.05 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20%의 MeOH)로 정제하고, 이어서 분취 HPLC(Phenomenex Gemini C18 컬럼, 150×30 mm, H₂O 중 10% 내지 100%의 MeCN(0.1% TFA 함유))로 정제하여 원하는 생성물을 MeCN/H₂O(0.1% TFA 함유) 용액으로 수득하였다. 완충액(KH₂PO₄/K₂HPO₄)으로 pH를 7까지 조절하고, EtOAc(10 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축하고, 진공에서 건조시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((9aR)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 미색 고형물로서 수득하였다(33 mg, 0.042 mmol, 62.8% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 779.3 (M+H)⁺.

실시예 176 및 177

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-N,N,11',12'-테트라메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복스아미드 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-N,N,11',12'-테트라메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복스아미드 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-15'-옥소-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복실산 13',13'-다이옥사이드

15 mL의 둥근 바닥 플라스크에 터트-부탄올(281 μL)과 물(281 μL) 중의 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-15'-옥소-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시 클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(18 mg, 0.028 mmol, 두 에피머의 혼합물)와 2-메틸-2-부텐(149 μL, 1.404 mmol)을 첨가하였다. 1염기 인산칼륨(38.2 mg, 0.281 mmol)과 염화나트륨(25.4 mg, 0.281 mmol)을 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 Na₂SO₃(5 mL)으로 희석하고 DCM(10 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaCl(10 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하여 미색 고형분을 수득하였다. 재료를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 657.2 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-N,N,11',12'-테트라메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복스아미드 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-N,N,11',12'-테트라메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복스아미드 13',13'-다이옥사이드

5 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-15'-옥소-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카복실산 13',13'-다이옥사이드(13 mg, 0.020 mmol, 두 에피머의 혼합물)와 DCM(396 μL) 중의 다이에틸아민(THF 중 2 M, 39.6 μL, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 1-프로판포스폰산 환형 무수물(아세트산에틸 중 50 wt% 용액, 62.9 μL, 0.099 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하엿다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃(5 mL)으로 희석하고 EtOAc(10 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 농축하였다. prep-HPLC에 의해 조물질을 추가로 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다. 수집한 제1 피크는 실시예 176에 할당하고 제2 피크는 실시예 177에 할당하였다. 이성질체 둘 다에 대한 MS (ESI, 양이온) m/z 684.2 (M+H)⁺ .

실시예 193 및 213

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이메틸 술폭시드(4.0 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(1.015 g, 1.700 mmol)와 요오드화트리메틸술포늄(0.364 g, 1.785 mmol)을 교반하여 얼음으로 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액인 칼륨 터트-부톡시드(4.25 mL, 4.25 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음조에서 5분 동안 교반하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄층이 미리 씌워진 실리카 겔 프리컬럼(25 g) 상에 조반응혼합물을 직접 첨가하고, 24 g의 ISCO 골드 컬럼(헥산 중 0% 내지 100%의 EtOAc로 용리하고, 이어서 DCM 중 5% 내지 20% MeOH로 용리함)을 이용한 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물(대략 3:1 비율)을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.82 g, 1.3 mmol, 79% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 629.2 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

DCM(5.0 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(180 mg, 0.286 mmol)의 혼합물을 교반하여 얼음으로 냉각시킨 용액에 고형분으로서 데스-마틴 페리오디난(121 mg, 0.286 mmol)을 아르곤 하에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g) 상에 직접 첨가하고, 12 g의 ISCO 골드 컬럼(DCM 중 0% 내지 20%의 MeOH로 용리함)을 이용하여 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드의 정제되지 않은 혼합물 180 mg을 미색 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 627.2 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 10에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드의 혼합물로부터 표제의 화합물들을 제조하였다. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 193)는 실리카 겔 컬럼에서 2번째로 용리되는 에피머였다. MS (ESI, 양이온) m/z 753.3 (M+1)⁺. (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 213)가 실리카 겔 컬럼에서 첫 번째로 용리되는 에피머였다. MS (ESI, 양이온) m/z 753.3 (M+1)⁺.

실시예 194

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-모폴리닐메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

표제 화합물은 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 에피머성 혼합물을 DCM 중 1% 내지 20%의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리를 통해 단일 입체이성질체로서 수득하였다. 표제 화합물은 실리카 겔 컬럼에서 2번째로 용리되는 에피머였다. MS (ESI, 양이온) m/z 629.3 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

표제 화합물은 실시예 193(단계 2)에서의 프로토콜에 따라 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드로부터 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 627.4 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-모폴리닐메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

표제 화합물은 일반적 방법 10에 따라 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드로부터 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 698.5 (M+1)⁺.

실시예 270

(4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)-1-피페라지닐)아세트산

MeOH(1.5 mL)와 물(0.5 mL) 중의 메틸 (4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)-1-피페라지닐)아세테이트(실시예 269)(15 mg, 0.019 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 수화물(8.0 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C18 10 μm 컬럼; Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; 물 중 20% 내지 90% 구배의 MeCN으로 용리하되, 두 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함; 24분 방법에서 15분 구배)로 분리하여, 동결 건조 후, 11 mg의 (4-(((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸)-1-피페라지닐)아세트산을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 769.7 (M+1)⁺.

실시예 276

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

마이크로파 반응 용기에 담긴, 피리딘(0.30 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((9aS)-8-(3-(페닐술포닐)프로파노일)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 용액 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(((9aR)-8-(3-(페닐술포닐)프로파노일)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(15 mg, 0.016 mmol)와 1,8-다이아자바이시클로-[5.4.0]운덱-7-엔(0.15 mL, 1.0 mmol)의 용액에 75℃에서 50분 동안 마이크로파를 조사하였다. 조혼합물을 MeOH에 용해시키고, 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C₁₈ 10 μm 컬럼; Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; 물 중 20% 내지 90% 구배의 MeCN으로 용리하되, 두 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함; 24분 방법에서 15분 구배)로 분리하여, 동결 건조 후, 7.5 mg의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 821.0 (M+1)⁺.

실시예 345

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(15 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.80 g, 5.0 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을 적가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. (얼음조에서 냉각시킨) THF(6.0 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.30 g, 0.50 mmol) 용액이 황색을 유지할 때까지 이 용액에 브로마이드 용액을 적가하였다. 이를 0℃에서 12분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반된 얼음물(20 mL)에 첨가하였다. pH 2~4가 되도록 1 N HCl로 이를 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여액을 농축하여 조생성물을 수득하였다. 화합물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(290 mg, 0.49 mmol, 97% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 595.2 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

터트-부탄올(10.0 mL)과 물(10.0 mL)의 1:1 혼합물 20 mL에 AD-Mix-alpha 혼합물(640 mg, 0.43 mmol)을 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(255 mg, 0.428 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 밤새 천천히 승온시켰다. 추가로 5.0 mL의 t-BuOH를 첨가하여 혼합물을 균질화시켰다. 반응물을 밤새 교반하였다. 추가로 320 mg의 AD-Mix-alpha 혼합물을 첨가하고, 반응물을 3일 동안 추가로 교반하였다. 575 mg의 아황산나트륨을 0℃에서 첨가하고 0℃에서 45분 동안 교반하여 반응물을 ?칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(+0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(31 mg, 0.049 mmol, 12% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 629.2 (M+H)⁺.

단계 3: ((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸 메탄술포네이트

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(25.0 mg, 0.040 mmol)를 DCM(800 μL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(17 μL, 0.12 mmol)을 첨가하고 이어서 염화메실(6.50 μL, 0.083 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 DCM(15 mL)으로 희석시키고, 혼합물을 물(10 mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 0% 내지 70% EtOAc(+0.3% HOAc 함유))로 정제하여 ((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 707.2 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

((1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)메틸 메탄술포네이트(10 mg, 0.014 mmol)를 5:1 비율의 DMF:물 혼합물 0.36 mL에 용해시켰다. 용액에 아지드화 나트륨(2.1 mg, 3.2 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 0% 내지 60%의 EtOAc(+0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(2.1 mg, 3.2 μmol, 23% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 654.2 (M+H)⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(2.0 mg, 3.1 μmol)를 2-메틸테트라하이드로푸란(1.0 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(60% 분산액)(0.73 mg, 0.031 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드화 메틸(0.956 μL, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 밤새 교반하여 반응을 완료시켰다. 물을 적가하여 반응물을 ?칭하고, EtOAc로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(3.0 mg)를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 668.2 (M+H)⁺.

단계 6: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(20 mg, 0.030 mmol)를 1:1:1 비율의 t-BuOH:물:DMF 용액에서 슬러리화시켰다. 용액에 황산구리(II)(2.9 mg, 0.018 mmol), (+)-L-아스코르브산나트륨(12.0 mg, 0.061 mmol) 및 (트리메틸)아세틸렌(65 μL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 N 염화리튬 용액(1 x 15 mL)과 염수(1 x 15 mL)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 25% 내지 100%의 EtOAc(+0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(1H-1,2,3-트라아졸-1-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 694.3 (M+H)⁺.

실시예 348

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-(2-메톡실프로폭시)-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-11',12'-다이메틸-7'-((2-메틸-2-프로펜-1-일)옥시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 5의 단계 2에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 771.2 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-11',12'-다이메틸-7'-(2-메톡실프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-11',12'-다이메틸-7'-((2-메틸-2-프로펜-1-일)옥시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(200 mg, 0.26 mmol)를 EtOAc(5.0 mL)에 용해시키고 산화 백금(IV)(180 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 용기를 40 psi까지 수소로 가압하고 3.5시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 흑색 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 그런 다음, 여액을 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-11',12'-다이메틸-7'-(2-메톡실프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(200 mg, 0.26 mmol, 100% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 773.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-(2-메톡실프로폭시)-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법의 단계 3에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 683.3 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-(2-메톡실프로폭시)-7'-((4-(3-옥세타닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 8에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 809.2 (M+H)⁺.

실시예 362 및 363

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2S)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2R)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)아세트알테히드(실시예 360)(32 mg, 0.040 mmol)를 THF(2.0 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(2-MeTHF 중 3.4 M, 0.12 mL, 0.40 mmol)를 적가하고 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄(15 mL)으로 ?칭하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 혼합물을 분취 SCF 크로마토그래피(4FBSA, 250 mm x 21 mm 컬럼; Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; Thar 200 SFC 상에서 28 g/분 MeOH(+20 mM NH₃) + 42 g/분 CO₂; 배출 압력 = 100 bar; 온도 = 40℃; 파장 = 220 nm; 28 mg/3 mL(9.3 mg/mL)의 MeOH 샘플 용액(3 mL)을 1.1 mL씩 주입함)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2S)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2R)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 362, 첫 번째로 용리되는 이성질체, 분석용 SFC 상에서 t_R = 3.19분; 4FBSA; 40% MeOH(CO₂ 중 +20 mM의 NH₃), de는 >99.5%임)를 수득하였다(6.2 mg, 7.7 μmol, 19% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 809.4 (M+H)⁺. 그리고 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2S)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-((2R)-2-히드록시프로필)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 363, 두 번째로 용리되는 이성질체; 분석용 SFC 상에서 t_R = 6.49분; 4FBSA; 40% MeOH(CO₂ 중 +20 mM의 NH₃), de는 >99.5% 임)(13 mg, 0.016 mmol, 39% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 809.4 (M+H)⁺.

실시예 364 및 366

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,16'H-스피로[나프탈렌-1,23'-[21]옥사[27]티아[1,15]다이아자펜타시클로[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]헵타코사[8,17,19,25]테트라엔]-16'-온 27',27'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-클로로에틸)-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 346)(15 mg, 0.018 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 용해시키고 후니그 염기(Hunig's base; 0.011 mL, 0.064 mmol)와 염화메실(3.7 μL, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여 반응을 거의 완료시켰다. 그런 다음, 혼합물을 DCM(20 mL)과 물(15 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켜 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트를 수득하고(16 mg, 0.018 mmol, 100% 수율), 이들 다음 반응에 직접 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 875.3 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,16'H-스피로[나프탈렌-1,23'-[21]옥사[27]티아[1,15]다이아자펜타시클로[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]헵타코사[8,17,19,25]테트라엔]-16'-온 27',27'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-클로로에틸)-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트(16 mg, 0.018 mmol)를 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 디플루오로-트리페닐실리케이트(59 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 75℃에서 가열하여 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음 EtOAc(25 mL)와 물(20 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물(1 x 20 mL)과 염수(1 x 20 mL)로 다시 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; DCM 중, MeOH에 용해된 10% 2 M 암모니아의 0% 내지 100% 구배)로 정제하여 다음의 2가지 생성물을 수득하였다: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,16'H-스피로[나프탈렌-1,23'-[21]옥사[27]티아[1,15]다이아자펜타시클로[15.7.2.1~12,15~.0~3,6~.0~20,25~]헵타코사[8,17,19,25]테트라엔]-16'-온 27',27'-다이옥사이드(실시예 364)(4.9 mg, 6.3 μmol, 34% 수율), MS (ESI, 양이온) m/z 779.3 (M+H)⁺; 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-클로로에틸)-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 366)(3.5 mg, 4.29 μmol, 23% 수율), MS (ESI, 양이온) m/z 815.3 (M+H)⁺.

실시예 358, 359, 및 367

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 358) 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 359) 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 367)

단계 1: (3R,4S)-1-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-6-헵텐-3-술폰아미드

THF(15 mL) 중의 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드(2.8 g, 6.9 mmol) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 3.1 mL, 7.6 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 에틸렌옥사이드(THF 중 2.5 M, 5.6 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도까지 승온시킨 뒤 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl로 ?칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헥산 중 20% 내지 60%의 EtOAc)로 분리하여 표제 화합물의 부분이성질체 혼합물을 수득하였다. 그런 다음, 혼합물을 분취 SFC 크로마토그래피(ChiralPak IC-H 250mm x 30mm 컬럼, Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; Thar 200 SFC 상에서 35 g/분 MeOH + 105 g/분 CO₂; 출력 압력 = 100 bar; 온도 = 22℃; 파장 = 215 nm; 25,000 mg/50 mL(500 mg/mL)의 MeOH 샘플 용액(50mL)을 1.0 mL씩 주입함)로 정제하여, 천천히 용리되는 이성질체로서의 (3R,4S)-1-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-6-헵텐-3-술폰아미드를 황색 액체로서 수득하였으며(분석용 SFC 상에서 t_R = 2.51분; IC-H 컬럼; CO₂ 중 25% MeOH) de는 100%였다. ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 7.24 (d, J=8.61 Hz, 4H), 6.90 (d, J=8.61 Hz, 4H), 5.62 (ddt, J=16.75, 10.20, 7.07, 7.07 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.05 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 4.39 (d, J=15.26 Hz, 2H), 4.23 (d, J=15.26 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.66 - 3.81 (m, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 1.97 - 2.23 (m, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 3H), 1.06 (d, J=6.85 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 470.2 (M+Na)⁺.

단계 2: (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-술폰아미드

(3R,4S)-1-히드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸헵트-6-엔-3-술폰아미드(6.4 g, 14 mmol)를 DMF(34 mL)에 용해시켰다. 이미다졸(1.7 g, 24 mmol)과 터트-부틸페닐실릴 클로라이드(6.3 mL, 24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 포화된 염화암모늄 용액(150 mL)으로 ?칭하고 EtOAc(1 x 300 mL)로 추출하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 1 N LiCl 용액(1 x 100 mL), 1 N HCl 용액(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그런 다음, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 5% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-술폰아미드를 수득하였다(9.70 g, 14.14 mmol, 98% 수율). ¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (dt, J=1.5, 7.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.79 - 6.78 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 3H), 5.56 (tdd, J=7.0, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=1.6, 17.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.09 (ddd, J=1.6, 4.2, 7.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 708.3 (M+Na)⁺.

단계 3: (3R,4S)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-술폰아미드

0℃까지 냉각시킨 1000 mL의 플라스크에 (3R,4S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-술폰아미드(9.4 g, 14 mmol), DCM(290 mL)과 아니솔(7.5 mL, 69 mmol)을 첨가한 다음 트리플루오로아세트산(49 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온까지 승온시켜 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물의 부피가 ~25 mL가 되도록 회전증발기(rotovap)를 이용해 농축하였다. 그런 다음, 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 10% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 (3R,4S)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-술폰아미드를 수득하였다(2.7 g, 6.1 mmol, 44% 수율). ¹H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (ddd, J=1.5, 5.8, 7.2 Hz, 4H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 5.72 (tdd, J=6.9, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (dtd, J=3.7, 7.1, 14.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 468.2 (M+Na)⁺.

단계 4: (3S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((1S)-1-히드록시-2-프로펜-1-일)시클로부틸)메틸)-N-(((3R,4S)-4-메틸-1-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)-6-헵텐-3-일)술포닐)-3',4,4',5-테트라하이드로-2'H-스피로[1,5-벤즈옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아미드

일반적 방법 1에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다(R¹ = H). MS (ESI, 양이온) m/z 895.3 (M+H)⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 1의 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다(R¹ = H). MS (ESI, 양이온) m/z 867.3 (M+H)⁺.

단계 6: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 1에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다(R¹ = H). MS (ESI, 양이온) m/z 865.3 (M+H)⁺.

단계 7: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 3에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다(R⁴ = Me). MS (ESI, 양이온) m/z 911.4 (M+H)⁺.

단계 8: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

일반적 방법 3에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다(R⁴ = Me). MS (ESI, 양이온) m/z 909.3 (M+H)⁺.

단계 9: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 (실시예 359)

일반적 방법 8에 대한 절차에 따라 반응을 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 1033.3 (M+H)⁺.

단계 10: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 358)

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-12'-(2-(((2-메틸-2-프로파닐)(디페닐)실릴)옥시)에틸)-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 359)(38 mg, 0.037 mmol)를 THF(1.0 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고 반응물을 24시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음 컬럼 상에 직접 첨가하고, 중압 크로마토그래피(실리카; 0% 내지 100%(유지)의 (MeOH에 용해된 10%의 2 M 암모니아:DCM):DCM)로 정제하여 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 오염된 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 혼합물을 물(50 mL)과 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 그런 다음 층을 분리한 다음, 유기층을 물(1 x 50 mL)로 다시 세척하여 남아있는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 제거하였다. 그런 다음, 유기층을 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 슬러리를 여과하고 여액을 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 358)를 수득하였다(150 mg, 0.18 mmol, 61% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 795.3 (M+H)⁺.

단계 11: 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 358)(50 mg, 0.063 mmol)를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고 후이그 염기(66 μL, 0.38 mmol)와 염화메실(21 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 혼합물을 DCM(20 mL)과 물(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물(25 mL)로 다시 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켜 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트(63 mg)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 873.3 (M+H)⁺.

단계 12: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 367)

바이알에 내에서, 2-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-12'-일)에틸 메탄술포네이트(30 mg, 0.34 mmol), 다이메틸아민(THF 중 2 M, 0.17 mL, 0.34 mmol), 탄산칼륨(95 mg, 0.69 mmol) 및 촉매량의 요오드화 칼륨을 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해시키고 압력캡(pressure cap)으로 밀봉하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 40분 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 반응물을 DCM으로 희석하고 미세 유리 프릿을 통해 여과하였다. 그런 다음, 여액을 농축한 다음 잔류물을 분취 SFC 크로마토그래피(Kromasil Cyano 250 mm x 21 mm 컬럼; Thar 200 SFC 상에서 17.5 g/분 MeOH(+20 mM 암모니아) + 52.5 g/분 CO₂; 출력 압력 = 100 bar; 온도 = 22℃; 파장 = 215 nm; 31 mg/4 mL(7.8 mg/mL)의 MeOH 샘플 용액(4 mL)을 1.0 mL씩 주입함)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7'-메톡시-11'-메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 367)를 천천히 용리되는 피크로서(분석용 SFC 상에서 t_R = 2.90분; Kromasil Cyano 컬럼; CO₂ 중 25%의 MeOH) 97.8% 순도로 수득하였다(4.7 mg, 5.7 mmol, 17% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 822.3 (M+H)⁺.

실시예 399 및 400

(1S,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

유리 마이크로파 반응 용기를 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-옥시란]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.300 g, 0.489 mmol)와 3(R)-히드록시메틸모폴린(0.650 g, 5.55 mmol; Matrix Sci., 사우스캐롤라이나주, 엘긴 소재)로 채웠다. 에탄올(3 mL)과 트리에틸아민(1.8 mL, 12.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 밀봉하고, 이시시에이터(Initiator) 마이크로파 반응기 내에서 90℃로 총 27시간 동안 가열하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC(Gilson; Gemini-NX 10μm, C18, AXIA, 100 x 50 mm 컬럼)로 정제하였다(H₂O(0.1% TFA 함유):CH₃CN(0.1% TFA 함유)으로 용리함(9:1 → 1:9 구배). 원하는 생성물이 담긴 분획을 합쳐 pH 7 완충액(1 M K2HPO4/KH2PO4)/EtOAc에 분배하였다. 수층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물을 백색 결정성 고형분으로서 수득하였다(177 mg, 50%).

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((3R)-3-(히드록시메틸)-4-모폴리닐)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.136 g, 0.186 mmol)의 실온 혼합물에 광유 중 60% 분산액인 수소화나트륨(0.050 g, 1.250 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물에 p-톨루엔술폰 무수물(0.250 g, 0.766 mmol)을 첨가하고 반응물을 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물에 광유 중 60% 분산액인 수소화나트륨(0.050 g, 1.250 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물에 p-톨루엔술폰 무수물(0.180 g)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물에 광유 중 60% 분산액인 수소화나트륨(0.050 g, 1.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH 7 완충액(1 M K2HPO4/KH2PO4)으로 ?칭하고, 수층은 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 여액을 역상 HPLC(Gilson; Gemini-NX C18 AXIA, 100 x 50 mm 컬럼)으로 정제하였다(H₂O(0.1% TFA 함유):CH₃CN(0.1% TFA 함유)으로 용리함(9:1 → 1:9 구배). 원하는 생성물이 담긴 분획을 합쳐 pH 7 완충액(1 M K2HPO4/KH2PO4)/EtOAc에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 118 mg(89%)의 백색 고형분을 수득하였다. 아키랄(achiral) SFC 크로마토그래피로 물질을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 결정성 고형분으로서 수득하였다(10 mg, 8%, 첫 번째로 용리된 피크). m/z (ESI, 양이온) 712.7 (M+1)⁺. 두 번째로 용리되는 화합물은 (1S,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4,6'',7'',9'',9a''-헥사하이드로-1''H,2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',3''-[1,4]옥사지노[3,4-c][1,4]옥사진]-15'-온 13',13'-다이옥사이드로서, 백색 결정성 고형분으로서 단리하였다(12 mg, 9%, 두 번째 용리된 피크). (ESI, 양이온) m/z 712.6 (M+1)⁺.

실시예 405

(1S,3'R,6'R,7'S,10'S,11'S)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-10',11'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

바이알을 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,10'S,11'S)-6-클로로-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-7'-히드록시-10',11'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.012 g, 0.016 mmol)와 산화백금(IV)(0.4 mg, 1.6 μmol)으로 채웠다. 에탄올(2 mL)과 메탄올(0.3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 5분 동안 플러싱(flushed)한 다음 배기/질소 백필링(backfill)을 3회 반복하였다. 반응물을 20 psi의 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하였다. 에탄올(5 mL)과 DCM(5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱한 다음 배기/질소 백필링을 3회 반복하였다. 반응물을 20 psi의 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산에틸로 헹궜다. 여액을 감압 하에 농축하고, DCM 중 MeOH를 0% 내지 10%의 구배로 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.007 g, 9 μmol, 58% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 755.2 (M+H)⁺.

실시예 466

(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(메틸술포닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(메틸술포닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

마이크로파 반응 용기에 담긴, THF(1.5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 452)(34 mg, 0.043 mmol)의 교반된 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.075 mL, 0.431 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고 이어서 메탄술폰 무수물(37.6 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였는데, 이 동안 혼합물의 색은 무색에서 연 녹황색으로 변했다. 용기에 캡을 씌우고 마이크로파 반응을 조사하였다(70℃에서 3시간). 그런 다음, 4-(다이메틸아미노)피리딘(15.81 mg, 0.129 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰 무수물(18 mg, 0.11 mmol)을 더 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 마이크로파를 다시 조사하였다(70℃에서 4시간). 휘발성 물질을 제거하고, 농축액을 DMSO에 용해시키고 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C18 5 μm 컬럼; Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; 물 중 MeCN을 30% 내지 95%의 구배로 용리하되, 두 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함, 25분 방법)로 정제하여, 동결 건조 후, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(메틸술포닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-4''-(메틸술포닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-다이스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-7',2''-[1,4]옥사지난]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 4.0 mg의 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 734.2 (M+1)⁺.

실시예 499 및 500

메틸 3-((9aR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트(실시예 499) 및 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 500)

DCM(10 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aS)-옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드, (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트로시클로 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드, (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((9aS)-옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 479)(0.15 g, 0.199 mmol)와 다이이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.62 mmol)을 교반한 용액에, 고형분으로서 아크릴산 n-히드록시숙신이미드 에스테르(0.303 g, 1.789 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH(8 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 조잔류물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g) 상에 직접 첨가하고, 12 g ISCO 골드 컬럼(DCM 중 1% 내지 20%의 MeOH로 용리함)을 이용해 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 30 mg의 정제되지 않은 생성물의 혼합물을 수득하고, 이를 분취 역상 HPLC(Gemini™ Prep C18 10 μm 컬럼; Phenomenex, 캘리포니아주, 토랜스 소재; 물 중 MeCN을 20% 내지 90%의 구배로 용리하되, 두 용매 모두는 0.1% TFA를 함유함, 24분 방법 중 15분 구배)로 분리하여, 동결 건조 후, 18.5 mg의 메틸 3-((9aR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aR)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로 [14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트와 메틸 3-((9aS)-8-(((1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)메틸)옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)프로파노에이트(실시예 499)를 대략 1-대-1-대-1-대-1 비율의 에피머성 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 841.0 (M+1)⁺. 추가로, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드; (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드; (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aR)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드; 및 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(((9aS)-8-아크릴로일옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 500)를 1-대-1-대-1-대-1 비율의 에피머성 혼합물인 백색 고형분으로서 단리하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 808.8 (M+1)⁺.

실시예 507

(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(아미노메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(아미노메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(아지도메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6.0~19,24]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 506)(36.0 mg, 0.055 mmol)를 아세트산에틸(5.0 mL)에 용해시키고 산화백금(IV)(2.49 mg, 11.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 15 psi까지 질소로 채우고 2.5시간 동안 강하게 교반하였다. MeOH(1.5 mL)를 첨가한 뒤 반응 용기를 질소로 다시 채우고(15 psi) 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 촉매 상에 아무런 생성물이 남지 않도록 DMSO로 침전물을 세척하였다. 여액을 농축시켰다. Phenomenex Gemini 컬럼(10 μm, C18, 100 Å, 150 x 30 mm; 0.1% TFA 함유 CH₃CN/H₂O, 30분에 걸쳐 20% 내지 85%의 구배)을 이용하여 역상 분취 HPLC로 조물질을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(아미노메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(아미노메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 디-TFA 염으로서 수득하였다(32 mg, 0.037 mmol, 68% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 630.2 (M+H)⁺.

실시예 517 및 518

(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

반응 용기를 산화백금(IV)(18.6 mg, 0.082 mmol)으로 채운 다음, 바이오타지 엔데버(Biotage Endeavor)에 넣고 EtOAc(3 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(128 mg) 용액으로 처리하였다. 용기를 Ar로 3회 퍼징한 다음, 200 psi까지 H₂로 가압하고 80℃에서 20시간 동안 (250 RPM으로) 교반하였다. 용기를 실온까지 냉각시켜 Ar로 3회 퍼징한 다음, EtOAc로 충분히 헹군 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 Phenomenex Luna 컬럼(5 μm, C18, 110 Å, Axia, 150 mm X 21.2 mm)을 이용해 역상 분취 HPLC(Shimadzu)로 정제하였다(물(0.1% TFA 함유) 중 MeCN(0.1% TFA 함유)의 선형 구배 25% 내지 100%를 사용해 20분에 걸쳐 30 mL/분의 속도로 용리함). 원하는 분획을 10% Na₂CO₃에 붓고 DCM(2 X 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 진공에서 농축하여 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 518)를 백색 고형분으로서 수득하였다(32.8 mg, 0.040 mmol, 13% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 827.2 (M+H)⁺. 추가로, (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-에톡시-7'-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 517)를 조기에 용리되는 피크로서, 백색 고형분으로서 단리하였다(12.9 mg, 0.016 mmol, 6% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 793.3 (M+H)⁺.

실시예 519

(1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(2-프로파닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

반응 용기를 탄소 중 황화 Pt(5 wt%, 54.2 mg, 0.295 mmol)로 채운 다음 바이오타지 엔데버에 넣고, EtOAc(3.25 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(207 mg, 0.295 mmol) 용액으로 처리하였다(상기 용액은 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 사용해, 일반적 방법 3, 단계 1~2와 유사한 방법으로 수득하였음). 용기를 Ar로 3회 퍼징한 다음, 200 psi까지 H₂로 가압하고 80℃에서 20시간 동안 (250 RPM으로) 교반하였다. 용기를 실온까지 냉각시켜 Ar로 3회 퍼징한 다음, EtOAc로 충분히 헹군 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(196 mg, 0.279 mmol, 94% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 703.3 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

얼음조에서 냉각시킨, DCM(10 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-7'-(히드록시메틸)-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(161 mg, 0.229 mmol) 용액에 DCM 중 0.3 M 데스-마틴 페리오디난(1.0 mL, 0.300 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 후, 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS)에 의하면 약 60%의 변환이 완료되고, DCM 중 0.3 M 데스-마틴 페리오디난 0.9 mL를 1분에 걸쳐 추가로 적가하여 반응물을 처리하였다. 2.5시간이 추가로 지난 후, LC-MS에 의하면 변환이 완료된다. 반응물을 5 mL의 포화된 아황산수소나트륨으로 처리하고 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)에 부어 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM(1 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 플러그 상에 흡착시키고 Redi-Sep®의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(골드, 12 g; 헵탄 중 0% 내지 25%의 EtOAc로 용리함)을 통해 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(105 mg, 0.150 mmol, 65.4% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 701.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(2-프로파닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-이소프로필-2-메틸피페라진(68.2 mg, 0.285 mmol)의 TFA 염과 DCE(2 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(50 mg, 0.071 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.574 mmol)을 채웠다. 1.5시간 후, 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6 mg)로 처리하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(7 mg)로 추가로 처리하였다. 추가로 16시간 후, 반응물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6 mg)로 다시 처리하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 5~10 mg 단위로 첨가하였다. 추가로 24시간 후, 반응물을 DCE(3 mL)로 희석하였다. 4일 후, 반응물을 아세트산(12 μL, 0.208 mmol)으로 처리하였다. 추가로 24시간 후, 아세트산(18 μL)을 추가로 첨가하였다. 추가로 24시간 후, 반응물을 30 mg의 아민으로 추가로 처리하였다. 추가로 96시간 후, 반응물을 더 많은 양의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하여 반응물이 원하는 생성물이 되거나 환원 알데히드로부터 생성되는 알코올이 되도록 유도하였다. LC-MS에 의해 추가의 진행이 제안되지 않으면, 반응물을 물로 ?칭하고, 수층을 DCM(2 X 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 진공에서 농축하여 실리카 겔 플러그 상에 흡착시키고, Redi-Sep®의 사전 충전식 실리카 겔 컬럼(골드, 12 g; 헵탄 중 EtOAc:EtOH(3:1)를 0% 내지 80%의 구배로 용리함)을 통해 크로마토그래피로 분리하여 (1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-에톡시-12'-(2-메톡시에틸)-11'-메틸-7'-(((3R)-3-메틸-4-(2-프로파닐)-1-피페라지닐)메틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(24.2 mg, 0.029 mmol, 41.0% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 827.4 (M+H)⁺.

표 1은 본 명세서에서 제시된 일반적 방법에 의해 제조된 화합물을 나열한다.

실시예 100001

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1,3-다이티안(4.79 g, 39.8 mmol)과 THF(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 -78℃까지 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M 용액, 22.5 mL, 36.1 mmol)을 8분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -78℃의 조 내에서 30분 동안 교반하였다. 별도의 100 mL 플라스크에 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드 및 THF(5 mL)를 첨가하였다. 여기에 염화란타늄(III)-염화 비스리튬의 복합 용액(THF 중 0.6 M, 60.1 mL, 36.1 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 다이티안 용액에 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간이 지난 후, 용액을 포화 NH₄Cl과 물로 처리하였다. 수성의 10% 시트르산과 수성의 NaHCO₃을 사용해 용액의 pH를 pH = 4까지 조절하였다. EtOAc를 사용해 용액을 추출하고, 합쳐진 추출물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 추출물을 물과 염수로 세척한 뒤 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켜 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 직접 사용해 다음 단계를 수행하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 717.5 (M+H)⁺.

분리식 바이알에 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물(6.81 g, 9.49 mmol)과 THF(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 38.0 mL, 38.0 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 뒤 요오드메탄(2.36 mL, 38.0 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간이 지난 후, 포화된 NH₄Cl에 용액을 붓고 1 M 시트르산을 사용해 pH를 4까지 조절하였다. EtOAc로 용액을 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 35%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유), 330 g Redi-Sep 골드 컬럼)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.66 g, 2.27 mmol, 24% 수율) MS (ESI, 양이온) m/z 731.5 (M+H)⁺ 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(4.69 g, 6.41 mmol, 68% 수율)를 수득하였다 MS (ESI, 양이온) m/z 731.5 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드

환류 응축기가 장착된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(1,3-다이티안-2-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.63 g, 2.23 mmol), 아세토니트릴(40 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 탄산칼슘(1.12 g, 11.1 mmol)과 요오드메탄(1.38 mL, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 23시간이 지난 후, 용액을 포화된 NH₄Cl과 물에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음 건조시켜(Na₂SO₄) 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40%의 EtOAc(둘 다 0.3% AcOH 함유함), Silicycle HP 120 g 컬럼)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.34 g, 2.09 mmol, 94% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 641.3 (M+H)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

MeOH(2 mL)와 THF(0.5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-카브알데히드 13',13'-다이옥사이드(30 mg, 0.047 mmol)의 실온 용액에 나트륨 보로하이드라이드(17 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 용액을 포화된 NaCl에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 60%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유)(4 g 컬럼))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(10 mg, 0.016 mmol, 50% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95-8.01 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.10 (dd, J=1.86, 13.99 Hz, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.67 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.07 (d, J=4.89 Hz, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.72 (br d, J=14.48 Hz, 1H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.75-2.28 (m, 9H), 1.55-1.71 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.04 Hz, 3H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.85 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음. MS (ESI, 양이온) m/z 643.2 (M+H)⁺.

실시예 100002

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸아세트아미드

((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산(60 mg, 0.089 mmol)을 THF(1.8 mL)에 용해시키고 수산화리튬(물 중 2.0 M, 0.18 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 출발 물질인 카복시산리튬을 미색의 고형분으로서 수득하고, 이들 아미드 결합에 사용하였다. 미리 제조하여 N,N-다이메틸포름아미드(1.8 mL)에 현탁한 카복시산리튬 현탁액을 교반하고 HATU(51.0 mg, 0.134 mmol)와 다이메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.134 mL, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기에 옮겼다. 1.0 M HCl을 첨가하고 상을 혼합시켰다. 유기층을 분리하고 1.0 M LiCl과 염수로 순차적으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc(0.3% AcOH 함유)를 50% 내지 100%의 구배로 사용함)를 통한 정제로 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(38 mg, 0.054 mmol, 61% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 7.01 - 7.04 (m, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 5.71 - 5.92 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 3 H) 3.84 (br d, J=15.20 Hz, 1 H) 3.70 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.30 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.08 - 3.15 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.01 (s, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.65 - 2.87 (m, 3 H) 2.39 - 2.65 (m, 3 H) 2.02 - 2.21 (m, 4 H) 1.51 - 1.97 (m, 11 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.05 (d, J=6.14 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 666.2 [M - OMe]⁺.

실시예 100003

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22' [20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(4 mL) 중 2-브로모피리딘(105 μL, 1.1 mmol) 용액을 질소 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬(2.5 M, 422 μL, 1.1 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(300 mg, 0.5 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온까지 승온시켰다. 수성의 포화된 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc(0.3% HOAc 함유)를 0% 내지 35%의 구배로 사용하여 용리함)로 황색 고형분을 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물을 연황색 고형분으로서 수득하였다(129 mg). 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 676.0 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22' [20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물(129 mg, 0.19 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고, 수조를 사용해 용액을 냉각시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 201 mg, 5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 15분 후, 요오드메탄(624 μL, 10 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, NaH와 MeI 각각의 첨가분을 한 번 더 첨가하였다. 수성의 포화된 NH₄Cl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. Phenomenex Gemini 컬럼(10 μm, C18, 110 Å, 100 x 50 mm; H2O 중 CH3CN(0.1% TFA 함유)을 20분에 걸쳐 10% 내지 100%의 구배로 용리함)을 이용한 분취 역상 HPLC로 농축액을 정제하여 21 mg의 [(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-피리디닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(두 번째로 용리되는 피크)를 백색 고형분으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (m, 3 H) 1.24 - 1.34 (m, 2 H) 1.48 (m, 3 H) 1.61 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 3 H) 2.19 - 2.32 (m, 3 H) 2.62 - 2.82 (m, 5 H) 3.06 (s, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 (m, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 1 H) 4.04 - 4.09 (m, 1 H) 4.17 (m, 1 H) 5.86 - 6.02 (m, 2 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.41, 1.96 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H) 8.34 - 8.40 (m, 2 H) 9.02 (d, J=5.09 Hz, 1 H). MS (ESI, 양이온) m/z 690.0 (M+H)⁺.

실시예 100004

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

0℃까지 냉각시킨 THF(28 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.06 mL, 6.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(THF 중 2.5 M, 2.4 mL, 6.0 mmol) 용액을 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음 -78℃까지 냉각시켰다. THF(5 mL) 중 피리다진(110 μL, 1.5 mmol) 용액을 적가하고, 이어서 THF(3 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(300 mg, 0.502 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 수성의 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 ?칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 감압 하에 농축하여 조물질을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc(0.3% AcOH 함유)를 50% 내지 100%의 구배로 사용함)로 조물질을 정제하여 106 mg의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(두 번째로 용리되는 피크)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 677.0 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(6.7 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(137 mg, 0.2 mmol) 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 81 mg, 2.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 5분 후, 요오드메탄(251 μL, 4.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH(3 mL)를 첨가하고, Phenomenex Gemini 컬럼(10 μm, C18, 110 Å, 100 x 50 mm; 20분에 걸쳐 H2O 중 CH3CN(0.1% TFA 함유)를 10% 내지 100%의 구배로 용리함)을 이용한 분취 역상 HPLC로 반응 혼합물을 정제하였다. 원하는 분획을 합치고, 감압 하에 용매를 제거하여 92 mg의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(3-피리다지닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 황갈색 고형분으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.89 - 2.23 (m, 9 H) 2.73 - 2.84 (m, 3 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.26 (d, J=14.48 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=14.48 Hz, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 4.32 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 5.43 (br. s., 9 H) 5.91 (d, J=16.24 Hz, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.18 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 2 H) 9.48 (br. s., 1 H). MS (ESI, 양이온) m/z 691.0 (M+H)⁺.

실시예 100005

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드

단계 1: 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트 및 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트

테트라하이드로푸란(50 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(2.90 g, 4.86 mmol) 용액에 2-터트-부톡시-2-옥소에틸징크 클로라이드(다이에틸에테르 중 0.5 M, 48.6 mL, 24.28 mmol)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(150 mL)로 ?칭하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 NH₄Cl:30% 수성 NH₄OH(200 mL; 9:1 비율)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트와 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트의 조혼합물을 수득하고, 이를 톨루엔과 두 번 공비 혼합하여 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, +ve) m/z 713.3 [M + H]⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(25 mL) 중 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트와 2-메틸-2-프로파닐 ((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트의 조혼합물의 교반 용액에 리튬 보로하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 2.0 M 용액, 10.41 mL, 20.82 mmol)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 리튬 보로하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 2.0 M 용액, 5.21 mL, 10.4 mmol)를 추가로 첨가하고, 이어서 메탄올(1.69 mL, 41.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(1.687 mL, 41.6 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(75 mL)로 천천히 ?칭하고 EtOAc(75 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 분리하고, 염수(60 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 혼합물을 백색 고형분으로서 수득하였다(2.58 g, 4.01 mmol, 96% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 643.2 [M + H]⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이클로로메탄(50 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(2-히드록시에틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드의 교반된 혼합물(3.01 g, 4.68 mmol)에 이미다졸(1.274 g, 18.72 mmol)과 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.41 g, 9.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.41 g, 9.36 mmol)와 이미다졸(1.274 g, 18.72 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 첨가로 인한 추가 반응이 나타나지 않을 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 시약을 여러 차례 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(125 mL)로 ?칭하고, DCM(75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물에 대해 원래 반응 조건을 다시 거치게 한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(125 mL)로 ?칭하고 DCM(75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(컬럼으로부터 용리되는 두 번째 부분입체이성질체임)를 백색 고형분으로서 수득하였다(453 mg, 0.598 mmol, 13% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.99 (1 H, s) 7.69 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.18 (1 H, dd, J=8.51, 2.25 Hz) 7.09 (1 H, d, J=2.15 Hz) 6.92 - 6.96 (3 H, m) 5.71 - 5.78 (1 H, m) 5.59 (1 H, d, J=16.04 Hz) 4.55 (1 H, br. s.) 3.96 - 4.19 (5 H, m) 3.67 - 3.82 (2 H, m) 3.25 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.02 (1 H, dd, J=15.16, 10.27 Hz) 2.68 - 2.86 (2 H, m) 2.35 - 2.47 (1 H, m) 2.26 - 2.36 (1 H, m) 2.12 - 2.24 (3 H, m) 1.77 - 2.08 (6 H, m) 1.65 - 1.77 (1 H, m) 1.51 - 1.62 (1 H, m) 1.46 (3 H, d, J=7.04 Hz) 1.36 - 1.45 (1 H, m) 1.25 - 1.32 (1 H, m) 1.07 (3 H, d, J=6.06 Hz) 0.91 (9 H, s) 0.10 (6 H, d, J=3.33 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 757.2 [M + H]⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(225 mg, 0.297 mmol)와 요오드메탄(0.185 mL, 2.97 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 119 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(50 mL)로 ?칭하고 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물인 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, +ve) m/z 793.3 [M + Na]⁺.

단계 5: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)에틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(229 mg, 0.297 mmol)의 교반 용액에 불화 테트라부틸암모늄(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.356 mL, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 불화 테트라부틸암모늄(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 0.356 mL, 0.356 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(히드록시메틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(178 mg, 0.271 mmol, 91% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.10 (1 H, s) 7.68 (1 H, d, J=8.61 Hz) 7.18 (1 H, dd, J=8.51, 2.25 Hz) 7.09 (1 H, d, J=2.15 Hz) 6.88 - 6.96 (3 H, m) 5.75 - 5.83 (1 H, m) 5.64 (1 H, d, J=16.24 Hz) 4.29 - 4.37 (1 H, m) 4.02 - 4.15 (2 H, m) 3.91 - 3.99 (1 H, m) 3.80 - 3.88 (2 H, m) 3.72 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.25 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.11 (3 H, s) 3.02 (1 H, dd, J=14.96, 10.66 Hz) 2.69 - 2.85 (2 H, m) 2.59 (1 H, q, J=9.06 Hz) 2.34 - 2.47 (2 H, m) 2.12 - 2.24 (2 H, m) 1.76 - 2.06 (8 H, m) 1.58 - 1.67 (1 H, m) 1.50 (3 H, d, J=7.04 Hz) 1.38 (1 H, t, J=12.91 Hz) 1.06 (3 H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 657.2 [M + H]⁺.

단계 6: ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트알데히드

다이클로로메탄(1 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(2-히드록시에틸)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(87 mg, 0.13 mmol)과 중탄산나트륨(111 mg, 1.32 mmol)의 교반된 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(67.4 mg, 0.159 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃(25 mL)으로 ?칭하고 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1 M 수성 Na₂S₂O₃(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조생성물인 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트알데히드를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 7: ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산

터트-부탄올(2 mL) 중의 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트알데히드(174 mg, 0.266 mmol)과 2-메틸-2-부텐(1.407 mL, 13.28 mmol)의 교반 혼합물에 물(2 mL) 중의 1염기 인산칼륨(361 mg, 2.66 mmol)과 염화나트륨(240 mg, 2.66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl(40 mL)로 세척하고, 1 M Na₂S₂O₃(40 mL)로 세척하고, 염수(40 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하여 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산을 백색 고형분으로서 수득하였다(142 mg, 0.212 mmol, 80% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.11 (1 H, s) 7.68 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.17 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.08 (1 H, s) 6.87 - 6.95 (3 H, m) 5.80 - 5.90 (1 H, m) 5.72 (1 H, d, J=15.85 Hz) 4.36 (1 H, q, J=7.17 Hz) 4.07 (2 H, s) 3.99 (1 H, d, J=15.65 Hz) 3.71 (1 H, d, J=14.48 Hz) 3.16 - 3.27 (5 H, m) 3.01 (1 H, dd, J=15.55, 10.86 Hz) 2.71 - 2.84 (3 H, m) 2.66 (1 H, q, J=9.00 Hz) 2.42 (1 H, quin, J=9.15 Hz) 2.12 - 2.26 (2 H, m) 2.01 - 2.09 (1 H, m) 1.83 - 2.01 (5 H, m) 1.79 (1 H, d, J=7.24 Hz) 1.57 - 1.69 (1 H, m) 1.51 (3 H, d, J=7.04 Hz) 1.35 (1 H, t, J=13.11 Hz) 1.06 (3 H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 671.2 [M + H]⁺.

단계 8: 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드

((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산(28 mg, 0.042 mmol)을 THF(0.5 mL)에 용해시키고 수산화리튬(물 중 2.0 M, 0.083 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 출발 물질인 카복시산리튬을 미색의 고형분으로서 수득하고, 이들 아미드 결합에 사용하였다. 미리 제조하여 N,N-다이메틸포름아미드(0.50 mL)에 현탁한 카복시산리튬 현탁액을 교반하고 HATU(31.7 mg, 0.083 mmol)와 N-(2-메톡시에틸)메틸아민(0.022 mL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(20 mL)로 ?칭하고 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하고, 이어서 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(23 mg, 0.031 mmol, 74% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.27 (0.4 H, s) 8.10 (0.6 H, s) 7.69 (1 H, d, J=8.61 Hz) 7.17 (1 H, dd, J=8.41, 2.15 Hz) 7.08 (1 H, d, J=1.96 Hz) 6.90 - 7.06 (3 H, m) 5.84 - 5.90 (1 H, m) 5.72 - 5.83 (1 H, m) 4.28 (0.6 H, q, J=7.04 Hz) 4.19 (0.4 H, q, J=7.04 Hz) 4.05 (1.2 H, s) 4.04 (0.8 H, s) 3.95 (0.4 H, d, J=10.17 Hz) 3.91 (0.6 H, d, J=10.17 Hz) 3.52 - 3.77 (4 H, m) 3.22 - 3.34 (7 H, m) 2.97 - 3.19 (6 H, m) 2.57 - 2.82 (4 H, m) 2.38 - 2.54 (1 H, m) 1.99 - 2.23 (4 H, m) 1.72 - 1.99 (5 H, m) 1.57 - 1.68 (1 H, m) 1.46 - 1.51 (3 H, m) 1.27 - 1.37 (1 H, m) 1.04 - 1.11 (3 H, m). MS (ESI, +ve) m/z 742.2 [M + H]⁺.

실시예 100006

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1-아제티디닐)-2-옥소에틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산(28 mg, 0.042 mmol)을 THF(0.5 mL)에 용해시키고 수산화리튬(물 중 2.0 M, 0.083 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 출발 물질인 카복시산리튬을 미색의 고형분으로서 수득하고, 이들 아미드 결합에 사용하였다. 미리 제조하여 N,N-다이메틸포름아미드(0.25 mL)에 현탁한 카복시산리튬 현탁액을 교반하고 HATU(31.7 mg, 0.083 mmol)와 아제티딘(0.014 mL, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(10 mL)로 ?칭하고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하고, 이어서 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1-아제티디닐)-2-옥소에틸)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(22 mg, 0.031 mmol, 74% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.21 (1 H, br s) 7.68 (1 H, d, J=8.61 Hz) 7.13 - 7.20 (1 H, m) 7.06 - 7.09 (1 H, m) 6.88 - 6.97 (3 H, m) 5.70 - 5.86 (2 H, m) 4.23 - 4.39 (3 H, m) 3.98 - 4.11 (5 H, m) 3.70 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.22 - 3.32 (2 H, m) 3.08 - 3.18 (4 H, m) 2.81 - 2.88 (1 H, m) 2.67 - 2.79 (2 H, m) 2.33 - 2.46 (2 H, m) 2.19 - 2.31 (2 H, m) 1.72 - 2.19 (9 H, m) 1.56 - 1.69 (1 H, m) 1.49 (3 H, d, J=6.85 Hz) 1.25 - 1.36 (1 H, m) 1.06 (3 H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 710.2 [M + H]⁺.

실시예 100007 및 실시예 100016

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7',11',12'-트리메틸-7'-(2-(4-모폴리닐)에톡시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 100007) 및 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(실시예 100016)

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(3 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(184 mg, 0.308 mmol)의 교반 용액에 염화란타늄(III)-비스(염화리튬) 복합체(THF 중 0.5 M 용액, 0.616 mL, 0.308 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 브롬화 메틸마그네슘(다이에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 0.462 mL, 1.39 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl(30 mL)로 ?칭하고 EtOAc(45 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 75%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(컬럼에서 두 번째로 용리되는 부분입체이성질체임)를 백색 고형분으로서 수득하였다(92 mg, 0.150 mmol, 49% 수율). ¹H NMR (400MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 5.90 - 5.76 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.84 (br d, J=14.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=10.4, 15.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (q, J=9.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.07 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 613.3 [M + H]⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7',11',12'-트리메틸-7'-(2-(4-모폴리닐)에톡시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(33 mg, 0.054 mmol), 4-(2-브로모에틸)모폴린 하이드로브로마이드(296 mg, 1.08 mmol), 및 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 86 mg, 2.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(1.5 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(20 mL)로 ?칭하고 EtOAc(30 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 시작 물질이 용리될 때까지는 DCM 중 50% 내지 100% 구배의 EtOAc로 용리하고, 그 이후 DCM 중 0% 내지 10% 구배의 (MeOH 중 2 M NH₃)으로 용리함)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7',11',12'-트리메틸-7'-(2-(4-모폴리닐)에톡시)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 미색 고형분으로서 수득하였다(25 mg, 0.034 mmol, 64% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.17 (1 H, dd, J=8.41, 2.15 Hz) 7.08 (1 H, d, J=2.15 Hz) 6.89 - 6.96 (3 H, m) 5.82 (1 H, ddd, J=15.85, 9.59, 2.74 Hz) 5.65 (1 H, d, J=15.85 Hz) 4.29 (1 H, q, J=7.11 Hz) 4.00 - 4.11 (2 H, m) 3.83 (1 H, d, J=14.67 Hz) 3.68 - 3.77 (5 H, m) 3.33 - 3.46 (2 H, m) 3.26 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.00 (1 H, dd, J=15.16, 10.66 Hz) 2.69 - 2.84 (2 H, m) 2.52 - 2.61 (6 H, m) 2.40 (1 H, quin, J=8.95 Hz) 2.28 (1 H, q, J=9.13 Hz) 1.74 - 2.21 (9 H, m) 1.52 - 1.64 (1 H, m) 1.48 (3 H, d, J=7.04 Hz) 1.33 - 1.43 (4 H, m) 1.04 (3 H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 726.3 [M + H]⁺.

실시예 100008

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-메틸-N-(2-메틸-2-프로파닐)아세트아미드

염화옥살릴(10 μL, 0.11 mmol)과 다이클로로메탄(1 mL) 중 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산(37 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에 DMF를 한 방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 잔류물을 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고 N-터트-부틸메틸아민(0.066 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl(20 mL)로 ?칭하고 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄 중 0% 내지 50%의 EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하여 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-메틸-N-(2-메틸-2-프로파닐)아세트아미드를 미색 고형분으로서 수득하였다(18 mg, 0.024 mmol, 44% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (1 H, s) 7.68 (1 H, d, J=8.41 Hz) 7.17 (1 H, dd, J=8.51, 2.25 Hz) 7.08 (1 H, d, J=1.96 Hz) 6.88 - 6.96 (3 H, m) 5.68 - 5.81 (2 H, m) 4.33 (1 H, q, J=7.43 Hz) 4.07 (2 H, s) 3.85 (1 H, d, J=15.06 Hz) 3.71 (1 H, d, J=14.28 Hz) 3.22 - 3.36 (2 H, m) 3.11 (3 H, s) 3.01 - 3.09 (5 H, m) 2.68 - 2.84 (2 H, m) 2.59 (1 H, d, J=15.85 Hz) 2.33 - 2.44 (1 H, m) 2.06 - 2.23 (2 H, m) 1.74 - 2.06 (7 H, m) 1.55 - 1.66 (1 H, m) 1.24 - 1.52 (13 H, m) 1.06 (3 H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 762.3 [M + Na]⁺.

실시예 100009

2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-메틸아세트아미드

((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세트산(50 mg, 0.074 mmol)을 THF(2 mL)에 용해시키고 수산화리튬(물 중 2.0 M, 0.149 mL, 0.358 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하여 출발 물질인 카복시산리튬을 미색의 고형분으로서 수득하고, 이들 아미드 결합에 사용하였다. 미리 제조하여 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL)에 현탁한 카복시산리튬 현탁액을 교반하고 HATU(42.0 mg, 0.112 mmol)와 메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.112 mL, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기에 옮겼다. 1.0 M HCl을 첨가하고 상을 혼합시켰다. 유기층을 분리하고 1.0 M LiCl과 염수로 순차적으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc(0.3% AcOH 함유)를 50% 내지 100%의 구배로 사용함)를 통한 정제로 2-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(44 mg, 0.064 mmol, 86% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.69 - 7.79 (m, 1 H) 7.19 (br dd, J=8.84, 1.10 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.88 - 7.03 (m, 3 H) 6.74 - 6.86 (m, 1 H) 5.75 - 5.89 (m, 1 H) 5.62 - 5.73 (m, 1 H) 4.21 - 4.36 (m, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 3.91 - 4.04 (m, 1 H) 3.72 (br d, J=15.05 Hz, 1 H) 3.29 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 2.92 - 3.09 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 6 H) 2.51 - 2.66 (m, 2 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 1.67 - 2.25 (m, 11 H) 1.48 (br d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.22 - 1.43 (m, 6 H) 1.06 (br d, J=6.58 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 652.0 [M - OMe]⁺.

실시예 100010

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트

불꽃 건조한 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(6.28 mL)과 리튬 다이이소프로필아미드(2.0 M solution in 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 중의 2.0 M 용액, 7.54 mL, 15.1 mmol)를 채웠다. 용액을 -78℃까지 냉각시킨 다음 테트라하이드로푸란(6.28 mL) 중의 아세트산메틸(1.197 mL, 15.07 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 플라스크에 첨가 깔때기를 장착한 다음, 테트라하이드로푸란(12.56 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(1.5 g, 2.5 mmol) 용액으로 채웠다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ?칭하고 실온까지 승온시켰다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기에 옮겼다. 1 M HCl을 첨가하였다. 상을 혼합하여 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc(0.3% AcOH 함유)를 20% 내지 70%의 구배로 사용함)를 통해 조잔류물을 정제하여 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트(두 번째로 용리되는 부분입체이성질체임)를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.666 g, 0.992 mmol, 40% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 8.06 - 8.25 (m, 1 H) 7.74 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.20 (br d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.96 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 5.64 - 5.81 (m, 2 H) 4.06 - 4.25 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.75 (br d, J=14.03 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 3.31 (d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 2.69 - 2.87 (m, 3 H) 2.32 - 2.56 (m, 2 H) 1.79 - 2.21 (m, 9 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.46 (d, J=7.16 Hz, 4 H) 1.34 - 1.39 (m, 4 H) 1.06 (d, J=6.58 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 671.2 [M + H]⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(10.22 mL) 중의 메틸 ((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)아세테이트(0.343 g, 0.511 mmol) 용액에 수산화리튬(물 중 2.0 M, 0.639 mL, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 미리 생성하여 DMF(2.5 mL) 중에 현탁시킨 수산화리튬의 현탁액에 HATU(0.069 g, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 피롤리딘(0.050 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기에 옮겼다. 1.0 M HCl을 첨가하고 상을 혼합시켰다. 유기층을 분리한 다음, 1.0 M LiCl과 염수로 순차적으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc(0.3% AcOH 함유)를 75% 내지 100%의 구배로 사용함)를 통한 정제로 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.0608 g, 0.086 mmol, 71% 수율). MS (ESI, +ve) m/z 710.3 [M + H]⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(0.856 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.0608 g, 0.086 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 수소화나트륨(0.017 g, 0.428 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음 요오드메탄(0.053 mL, 0.856 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 양의 요오드메탄(0.150 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 MeI(0.15 mL)를 한 번에 첨가하고, 반응을 실온에서 6시간 동안 지속시켰다. 반응물을 물로 ?칭하고 물과 EtOAc로 희석하였다. 반응물을 분별 깔때기에 옮기고 1 M HCl을 첨가하였다. 상을 혼합하여 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0.6% AcOH를 함유한 EtOAc 100%를 사용함)를 통해 조물질을 정제하였다. 동일한 규모로 반응을 한 번 더 반복하고, 두 가지 반응 모두로부터의 물질을 합치고, 다음의 조건을 사용해 분취 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 이를 추가로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.018 g, 0.025 mmol, 15% 수율): 디올(Diol) 컬럼(21.2 x 250 mm, 5 μm); CO₂ 중 20%의 MeOH(20 mM NH₃ 함유). ¹H NMR (300 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.75 (br d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.20 (br d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.12 (br s, 2 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 1 H) 5.75 - 5.99 (m, 2 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 4.10 (s, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 3.74 (br d, J=14.32 Hz, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 2 H) 3.34 (br d, J=14.62 Hz, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 4 H) 3.03 (br d, J=15.93 Hz, 1 H) 2.69 - 2.92 (m, 2 H) 2.46 - 2.67 (m, 2 H) 2.04 - 2.26 (m, 4 H) 1.74 - 2.03 (m, 9 H) 1.49 - 1.73 (m, 9 H) 1.46 (br d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.03 - 1.14 (m, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 692.2 [M - OMe]⁺.

실시예 100011

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(30 mL) 중 4-(터트-부틸다이메틸실릴)-1-부티엔(2.50 mL, 12.1 mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 톨루엔(4.0 mL, 10 mmol) 중 2.5 M 부틸리튬을 15분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(1.008 g, 1.688 mmol)의 용액을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH 7 완충액(10 mL)으로 ?칭하고 실온까지 승온시켰다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0:1 내지 1:3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(468 mg, 36%). MS (ESI, 양이온) m/z 763.4 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.510 g, 0.653 mmol)의 냉각 용액(0℃)에 광유 중 60% 수소화나트륨(0.211 g, 5.28 mmol)을 여러 번 첨가하였다. 15분 후 요오드메탄(0.160 mL, 2.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액으로 ?칭하고 EtOAc와 물에 배분하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출한 다음, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0:1 내지 1:3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco, 25 g)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(368 mg, 71% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 795.4 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.365 g, 0.459 mmol)의 실온 용액에 테트라하이드로푸란(1.5 mL, 1.5 mmol) 중 1 M 불화 테트라부틸암모늄을 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0:1 내지 1:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(279 mg, 89% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 681.3 (M+1)⁺.

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((9aS)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이클로로메탄(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.023 g, 0.034 mmol)의 냉각 용액(0℃)에 트리에틸아민(0.020 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화 메탄술포닐(0.015 mL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 반응물에 다이클로로메탄(1 mL) 중 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c]모폴린 다이하이드로클로라이드(0.067 g, 0.31 mmol)과 트리에틸아민의 슬러리를 첨가하고 반응물을 실온에서 85시간 동안 교반하고 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 실리카 겔 상으로 증발시키고, 25%의 EtOH/EtOAc : 헵탄(0:1 to 1:0)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco, 4 g)로 정제하여 연황색 고형분을 수득하였다(12.6 mg, 46% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 6.20 - 6.39 (m, 1 H), 5.52 (d, J=15.84 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=15.65 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=6.46 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=12.13 Hz, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 3.75 (dd, J=11.15, 2.93 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 4 H), 3.01 (dd, J=15.26, 10.37 Hz, 1 H), 2.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 2.74 - 2.83 (m, 3 H), 2.50 - 2.72 (m, 8 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 2.08 - 2.27 (m, 7 H), 1.77 - 1.99 (m, 5 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.34 - 1.51 (m, 4 H), 1.03 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 805.3 (M+1)⁺.

실시예 100012

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(9 mL) 중 4-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)-1-부티엔(0.600 mL, 2.91 mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 톨루엔(1.00 mL, 2.50 mmol) 중 2.5 M 부틸리튬 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, THF(2 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.249 g, 0.417 mmol)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 pH 7 완충액으로 ?칭하고, EtOAc와 염수에 분배하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0:1 내지 1:3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco, 12 g)에 의해 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(254 mg, 78% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 784.5 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.254 g, 0.325 mmol)의 냉각 용액(0℃)에 광유 중 60% NaH(0.105 g, 2.63 mmol)를 한 번씩 첨가하였다. 10분 후, 요오드메탄(0.080 mL, 1.3 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 밤새 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 pH 7 완충액으로 ?칭하고 EtOAc와 물에 배분하였다. 합쳐진 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 0.3% AcOH : 헵탄 중 0.3% AcOH(0:1 내지 1:3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco, 25 g)으로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(173 mg, 67% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 796.3 (M+1)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(3 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-((다이메틸(2-메틸-2-프로파닐)실릴)옥시)-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.173 g, 0.217 mmol)의 실온 용액에 THF(0.700 mL, 0.700 mmol) 중 1 M 불화 테트라부틸암모늄 용액을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc와 염수에 분배하고, 유기층을 실리카 겔 상으로 증발시키고, EtOAc 중 25% EtOH:헵탄(0:1 내지 1:0)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco (12 g))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(91 mg, 61% 수율).

단계 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

다이클로로메탄(1.5 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드와 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-(4-히드록시-1-부틴-1-일)-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(0.057 g, 0.084 mmol)의 냉각 용액(0℃)에 트리에틸아민(0.060 mL, 0.43 mmol)에 이어서 염화 메탄술포닐(0.035 mL, 0.45 mmol)을 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 15분 후, 모폴린(0.075 mL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 모폴린(0.035 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 염수에 배분하고, 수층을 CH2Cl2와 염수로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 110 mg의 황색 타르(tar)를 수득하였다. 2-단계 SFC 방법에 따라 정제하여 (단계 1: 시아노 컬럼, 20 mM NH₃ 중 20% 이소프로파놀, 80 g/분; 단계 2: MSA 컬럼, 20 mM NH₃ 중 40% MeOH) (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 결정성 고형분으로서 수득하였다(6 mg, 10% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.51, 2.25 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.80 - 6.95 (m, 2 H), 6.23 - 6.39 (m, 1 H), 5.52 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=14.87 Hz, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 2 H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=4.69 Hz, 4 H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.00 (dd, J=15.16, 10.47 Hz, 1 H), 2.63 - 2.86 (m, 5 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 5 H), 2.11 - 2.24 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 1.75 - 2.03 (m, 6 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.46 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.39 (t, J=13.20 Hz, 1 H), 1.03 (d, J=6.65 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 750.3 (M+1)⁺.

실시예 100013

2-((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)-N,N-다이메틸아세트아미드

0℃의 THF(1.0 mL) 중 다이이소프로필아민(0.19 mL, 1.3 mmol) 용액에 N-부틸리튬 용액(헥산 중 1.6 M, 0.83 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2분 동안 교반한 다음 다이메틸 아세트아미드(0.12 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 0℃에서 7분 동안 교반하였다. 이어서, THF(1.3 mL) 중 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.040 g, 0.067 mmol) 용액을 첨가하고, 0℃에서 17분 동안 유지시켰다. 반응물을 포화된 염화암모늄 용액으로 ?칭하고 1 N HCl로 pH 2~3까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 SFC 크로마토그래피(CC4 250 mm x 21 mm 컬럼, Phenomenex; Thar 200 SFC 상에서 33 g/분의 MeOH(개질제로서 2 M 암모니아)+ 27 g/분의 CO₂; 출력 압력 = 100 bar; 온도 = 40 °C; 파장 = 246 nm; 30 mg/mL의 1:1 비율의 DCM:MeOH 샘플 용액(2.0 mL)을 2.0 mL 주입함)로 정제하여 2-((1S,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7'-일)-n,n-다이메틸아세트아미드를 첫 번째 용리되는 부분입체이성질체로서서 수득하였다(17 mg, 37% 수율). ¹H NMR (400MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (dd, J=9.7, 15.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.46 (quin, J=9.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 5H), 1.68 - 1.42 (m, 5H), 1.39 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 686.2 (M+1)⁺.

실시예 100014

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(200 mg, 0.335 mmol)를 THF(3.00 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 염화란타늄(III)-비스(염화리튬) 복합체 용액(THF 중 0.6 M, 0.63 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 용액을 45분 동안 교반하였다. 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 용액 중 3.0 M, 0.50 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고 밤새 실온까지 승온시켰다. 추가로 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에테르 용액 중 3.0 M, 0.502 mL, 1.51 mmol)의 분취액(aliquot)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하여 반응을 완료시킨 다음, 포화된 염화암모늄 용액으로 ?칭하였다. 그런 다음, 용액을 pH 6.5까지 산성화시킨 다음 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 20% 내지 100%의 EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 두 번째 용리되는 부분입체이성질체로서 수득하였다(124 mg, 60% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 613.1 (M+1)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드.

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(30 mg, 0.049 mmol)을 테트라하이드로푸란(1.0 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 수소화나트륨(60% 분산액, 20 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 요오드화메틸(0.031 mL, 0.49 mmol)을 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시키면서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로 수소화나트륨(60% 분산액, 20 mg, 0.49 mmol)과 요오드화메틸(0.031 mL, 0.49 mmol)의 분취액을 첨가하고, 반응물을 3.5시간 동안 추가로 교반하여 반응을 완료시켰다. 그런 다음, 염화암모늄을 적가하여 반응물을 ?칭하고, 혼합을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-7',11',12'-트리메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(29 mg, 95% 수율). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.89 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.72 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.24 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 1.60 (m, 12H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 627.2 (M+1)⁺.

실시예 100015

(2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''H,15'H-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''H,15'H-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2. ~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

THF(15 mL) 중 메틸트리메틸포스포늄 브로마이드(1.80 g, 5.0 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. N-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을 적가하고 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(6.0 mL) 중의 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.30 g, 0.50 mmol) 용액을 적가하고, 용액이 황색을 유지할 때까지 얼음조에서 냉각시켰다. 용액을 0℃에서 12분 동안 교반하였다. 교반한 얼음물(20 mL)에 반응 혼합물을 첨가하고, 1 N HCl로 pH 2~4까지 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수상을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여액을 농축하여 조생성물을 수득하였다. 화합물을 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(290 mg, 97% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 595.2 (M+H)⁺.

단계 2: (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

터트-부탄올(10.0 mL)과 물(10.0 mL)의 혼합물에 AD-Mix-alpha 혼합물(640 mg, 0.43 mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-7'-메틸리덴-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(255 mg, 0.428 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 밤새 천천히 승온시켰다. 추가로 5.0 mL의 t-BuOH를 첨가하여 혼합물을 균질화시켰다. 반응물을 밤새 교반하였다. 추가로 320 mg의 AD-Mix-alpha 혼합물을 첨가하고 반응물을 3일 동안 추가로 교반하였다. 575 mg의 아황산나트륨을 0℃에서 첨가하고 45분 동안 교반하여 반응물을 ?칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 조생성물을 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(31 mg, 12% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 629.2 (M+H)⁺.

단계 3: (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-브로모에톡시)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

(1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7'-(히드록시메틸)-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(30.0 mg, 0.048 mmol)을 THF(1.0 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(60% 분산액, 19.0 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 10분 동안 교반한 다음 2-브로모에틸 트리플루오로메탄술포네이트(Ark Pharm Inc.)(61 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45분에 걸쳐 실온까지 천천히 승온시켰다. 그런 다음, 물(5 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 ?칭하고, 혼합물을 아세트산에틸(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 15 mL)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-브로모에톡시)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(25 mg, 71% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 739.1 (M+H)⁺.

단계 4: (2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''H,15'H-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''H,15'H-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

이어서, (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-브로모에톡시)메틸)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(25.0 mg, 0.034 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해시키고 수소화나트륨(60% 분산액, 19 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 10분 동안 85℃까지 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(5 mL)를 적가하여 ?칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 N LiCl 용액(1 x 15 mL)과 염수(1 x 10 mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 0% 내지 50% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (2S,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''h,15'h-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-클로로-11',12'-다이메틸-3'',4''-다이하이드로-2''h,15'h-다이스피로[1,4-디옥산-2,7'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[16,18,24]트리엔-22',1''-나프탈렌]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(14 mg, 45% 수율). ¹H NMR (400MHz, MeOH) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9.1, 15.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 7H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 657.2 (M+H)⁺.

실시예 100017

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(3 mL) 중 4-(부트-3-인-1-일)모폴린(0.163 g, 1.171 mmol)의 냉각 용액(-78℃)에 톨루엔(0.400 mL, 1.00 mmol) 중 2.5 M 부틸리튬 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 45분 후, THF(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.100 g, 0.167 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화된 NH4Cl(3 mL)로 ?칭하고 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조물질을 분취 SFC(Waters Thar 200; Cyano 컬럼(21.1x250 mm, 5 μm)으로 18% 메탄올(20 mM NH₃), 82% 이산화탄소를 사용함; 유속 = 95 mL/분, 컬럼 온도 = 40℃, 압력 = 100 bar, 220 nm에서 검출)로 정제하여 첫 번째로 용리되는 부분입체이성질체인, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(4-(4-모폴리닐)-1-부틴-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다(32 mg, 26%). ¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.72 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.09 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.83 - 6.96 (m, 2 H), 6.25 - 6.41 (m, 1 H), 5.75 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 4.38 (d, J=15.06 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=7.37 Hz, 1 H), 3.97 - 4.13 (m, 2 H), 3.69 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.58 (t, J=4.69 Hz, 4 H), 3.26 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=15.26, 10.37 Hz, 1 H), 2.47 - 2.87 (m, 7 H), 2.29 - 2.46 (m, 5 H), 1.80 - 2.21 (m, 9 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.44 (d, J=7.24 Hz, 3 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.85 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 736.2 (M+1)⁺.

실시예 100018

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-(4-모폴리닐)-1-프로핀-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-(4-모폴리닐)-1-프로핀-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

테트라하이드로푸란(3 mL) 중 4-(프로프-2-인-1-일)모폴린(0.170 mL, 1.35 mmol, Ark Pharm, Inc.)의 냉각 용액(-78℃)에 부틸리튬 용액(톨루엔 중 2.5 M, 0.500 mL, 1.25 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 45분 후, THF(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.100 g, 0.167 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화된 NH4Cl(3 mL)로 ?칭하고 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조물질을 분취 SFC(Premier (2 x 25 cm); 50% 메탄올/CO₂, 100 bar; 50 mL/분, 254 nm)를 사용해 정제하여 첫 번째 용리되는 이성질체인, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-(4-모폴리닐)-1-프로핀-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-(3-(4-모폴리닐)-1-프로핀-1-일)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 고형분으로서 수득하였다(40 mg, 33% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.71 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.84 - 6.97 (m, 2 H), 6.22 - 6.40 (m, 1 H), 5.78 (d, J=14.87 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=14.67 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.70 (d, J=14.28 Hz, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 3.25 (d, J=14.08 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J=15.16, 10.47 Hz, 1 H), 2.67 - 2.89 (m, 2 H), 2.51 - 2.65 (m, 5 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 4 H), 1.76 - 2.01 (m, 7 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 H), 1.34 - 1.41 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.46 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 722.2 (M+1)⁺.

실시예 100019

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2R)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2S)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2S)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2R)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

0℃의 테트라하이드로푸란(4.22 mL) 중 다이이소프로필아민(1.183 mL, 8.44 mmol)의 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 3.38 mL, 8.44 mmol)을 3분 동안 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 4-메틸-모폴린-3-온(0.887 mL, 8.44 mmol)을 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 0.5 mL의 THF 용액 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(0.252 g, 0.422 mmol)를 적가하였다. 완료 후, 포화된 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. pH가 2~3에 도달할 때까지 1 N HCl을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 플러그 상에 흡착시키고, 헥산 중 EtOAc:EtOH(3:1)를 10% 내지 100%의 구배로 용리하는 바이오타지 SNAP 울트라 실리카 겔 컬럼(50 g)을 통해 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 Me-술폰 아키랄 컬럼(21x150 mm, 5 μm; 20 mM NH₃ 함유 60% 메탄올, 유속 60 mL/분, 컬럼 온도 40℃, 압력 100 bar, 220 nm에서 검출함)을 사용하는 분취 SFC로 추가로 정제하였다. 세 번째 용리되는 이성질제를 단리하여 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2R)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2S)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2S)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드 또는 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-7'-((2R)-4-메틸-3-옥소-2-모폴리닐)-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.92 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.02 (br. s., 2 H) 1.36 (t, J=12.72 Hz, 1 H) 1.61 (br. s., 3 H) 1.87 (br. s., 3 H) 1.92 - 2.13 (m, 3 H) 2.25 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 2.62 - 2.79 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 2.86 - 3.06 (m, 3 H) 3.29 (br. s., 1 H) 3.55 (d, J=13.50 Hz, 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.79 - 4.01 (m, 4 H) 4.10 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 4.26 (br. s., 1 H) 5.33 (br. s., 1 H) 5.71 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.17 (br. s., 1 H) 6.67 - 6.84 (m, 1 H) 6.98 - 7.41 (m, 4 H) 7.65 (d, J=8.61 Hz, 1 H). MS (ESI, 양이온) m/z 712.2 (M+1)⁺.

실시예 100020

1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드 또는 1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드

0℃의 2-메틸테트라하이드로푸란(4 mL) 중 N,N-다이메틸메탄술폰아미드(206 mg, 1.68 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 0.67 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드(100 mg, 0.167 mmol)를 저온에서 첨가하고, 15분 후 수성의 포화된 NH₄Cl(50 mL), 염수(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 ?칭하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 실리카 상에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc(0.3% AcOH 함유))로 정제하여 1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드와 1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드를 이성질체 혼합물로서 수득하였다(70 mg, 0.10 mmol, 58% 수율). 혼합물을 분취 SFC 크로마토그래피(컬럼: Welko-O1 250 mm x 21 mm 컬럼, 이동상: 65:35(A:B) 등용매성, A: 액체 CO₂, B: 메탄올(20 mM NH₃), 유속: 70 g/분, 컬럼 온도: 40℃, 검출: 220 nm의 UV)로 정제하고, 첫 번째 용리되는 이성질체인 1-((1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드 또는 1-((1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-13',13'-디옥시도-15'-옥소-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7'-일)-N,N-다이메틸메탄술폰아미드를 단리하였다(10 mg, 0.014 mmol, 8% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (d, J=8.41 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.25, 8.51 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.15 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68-5.80 (m, 2H), 4.00-4.22 (m, 4H), 3.67-3.83 (m, 2H), 3.57 (br d, J=14.48 Hz, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.24 Hz, 3H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음. MS (ESI, 양이온) m/z 720.2 (M+H)⁺.

표 2는 본 명세서에서 제시된 일반적 방법에 의해 제조된 화합물을 나열한다.

중간체의 일반적인 합성

N-메틸-2-모폴리노에탄아민

단계 1: 터트-부틸 (2-모폴리노에틸)카바메이트

2 드램 바이알을 디-t-부틸다이카보네이트(0.459 mL, 2.000 mmol), 자석 교반 막대, 및 염화인듐(III)(4.42 mg, 0.020 mmol)으로 채웠다. 그런 다음, 교반 용액에 4-(2-아미노에틸)모폴린(0.262 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용액을 EtOAc(2 mL)로 희석하였다. 물(3 mL)을 첨가하고 층을 나눴다. 유기층을 물(2 x 5 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 터트-부틸 (2-모폴리노에틸)카바메이트를 투명한 오일로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 계속 사용하였다.

단계 2: N-메틸-2-모폴리노에탄아민

교반 막대가 구비된 125 mL의 3구 플라스크를 진공 하에 힛건(heat gun)으로 가열하였다. 양압의 질소 하에, 환류 응축기를 중간 넥(middle neck)에 부착하였다. 플라스크를 테트라하이드로푸란(25.00 mL)과 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 2 M 용액, 0.84 mL, 20 mmol)으로 채우고, 터트-부틸 (2-모폴리노에틸)카바메이트(0.46 g, 2 mmol)를 THF(8 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 생성된 균질 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음수조에서 0℃까지 냉각시키고, 황산나트륨 십수화물로 ?칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 헹궜다. 여액을 농축하여 N-메틸-2-모폴리노에탄아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

(3R,3S)-1-시클로부틸-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

단계 1: (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트

브롬화 비닐마그네슘의 용액(226 g, 1722 mmol, THF 중 1.0 M)에 -40℃의 THF(200 mL) 중 CuI(29.5 g, 155 mmol, 0.09 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 THF(500 mL) 중 (R)-2-메틸옥시란(100 g, 1722 mmol)을 동일한 온도에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 트리에틸아민(261 g, 2583 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF(1000 mL) 중 p-톨루엔 술포닐 클로라이드(427 g, 2238 mmol)의 냉각 용액을 동일한 온도의 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), pH 3.0이 될 때까지 반응 혼합물을 1.5 N HCl 용액으로 ?칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 2000 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(800 mL)과 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 조생성물을, 석유 에테르 중 1% 내지 2% 아세트산에틸을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 정제하여 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트를 무색 액체로서 수득하였다(207 g, 50% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.65 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

단계 2: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드

THF(2000 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄술폰아미드(207 g, 617 mmol)의 교반 용액에 -78℃의 n-BuLi(321 mL, 802 mmol , 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(400 mL) 중 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트(206 g, 858 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 ?칭하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 2000 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(1000 mL)과 염수(600 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 석유 에테르 중 2% 내지 4% 아세트산에틸을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 정제하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드를 무색 액체로서 수득하였다(105 g, 42% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.92 - 6.85 (m, 4H), 5.70 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7, 3H).

단계 3: (3S)-1-시클로부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

THF(400 mL) 중 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드(40 g, 99 mmol)의 교반 용액에 -78℃의 n-부틸리튬(86.73 mL, 139 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로부탄(59.1 g, 396 mmol)을 동일한 온도에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 반응 혼합물을 포하된 염화암모늄 용액으로 ?칭하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중 2% 내지 4% 아세트산에틸을 용리제로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 조생성물을 정제하여 (3S)-1-시클로부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드를 무색의 액체로서 수득하였다(33 g, 71% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.16 (m, 4H), 6.92 - 6.80 (m, 4H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.16 - 1.72 (m, 6H), 1.65 - 1.24 (m, 6H), 1.15 - 0.81 (m, 3H).

단계 4: (3S)-1-시클로부틸-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

(3S)-1-시클로부틸-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드(33 g, 70.0 mmol)의 교반 용액에 아니솔(33 mL)과 TFA(33 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 40℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 석유 에테르 중 15% 내지 20% 아세트산에틸을 용리제로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 조물질을 정제하여 (3S)-1-시클로부틸-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드를 수득하고, HPLC [컬럼 Sunfire C18(250 mm x 19 mm) 5 μm, 물과 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 90 mg /주입, ELSD 검출기, 가동 시간 35분]로 추가 정제하여 (3S)-1-시클로부틸-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드를 무색 액체로서 수득하였다(10.3 g, 64% 수율). MS (ESI, 음이온) m/z 230 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.73 (tdd, J = 12.4, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.05 (tt, J = 17.7, 4.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.30 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.00 (dq, J = 26.6, 7.3 Hz, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.58 (dtt, J = 26.6, 17.4, 8.5 Hz, 3H), 0.94 (ddd, J = 14.1, 7.1, 2.1 Hz, 3H).

1-(부트-2-인-1-일)피페라진-2-온

단계 1: 터트-부틸 4-(부트-2-인-1-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트

THF(40 mL) 중 광유(0.600 g, 15.00 mmol)에 용해된 60% 수소화나트륨의 냉각 슬러리(0℃)에 N, N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 1-Boc-3-옥소피페라진(2.0 g, 9.99 mmol; Combi-Blocks, 캘리포니아주, 샌디에고 소재)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 동안 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1-브로모-2-부티엔(1.2 mL, 13.71 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 실온까지 승온시켰다. 반응물을 포화된 NH4Cl 용액으로 ?칭하고, EtOAc/염수에 분배하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 터트-부틸 4-(부트-2-일-1-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 연갈색 액체로서 수득하였다.

단계 2: 1-(부트-2-인-1-일)피페라진-2-온

DCM(40 mL) 중 터트-부틸 4-(부트-2-인-1-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(2.52 g, 9.99 mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL, 135 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 용액을 Si-프로필술폰산(Silicycle) 카트리에 용액을 첨가하고 DCM, MeOH에 이어서 MeOH 중 2 M NH₃로 용리하여 1-(부트-2-인-1-일)피페라진-2-온을 갈색 오일로서 수득하였다(1.269 g, 83% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, J=2.41 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.42 (t, J=5.48 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=5.58 Hz, 2 H), 1.81 (t, J=2.45 Hz, 3 H).

하기 표 3에 표시된 중간체들은 1-(부트-2-인-1-일)피페라진-2-온에 대해 전술한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

1-(2-모폴리노에틸)피페라진-2-온

단계 1: 터트-부틸 4-(2-모폴리노에틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트

THF(25 mL) 중 1-boc-3-옥소피페라진(2.0 g, 9.99 mmol; Combi-Blocks, 캘리포니아주, 샌디에고 소재), 브롬화 테트라부틸암모늄(0.620 g, 1.923 mmol) 및 수산화칼륨(1.42 g, 25.3 mmol)의 실온 현탁액에 4-(2-브로모에틸)모폴린 하이드로브로마이드(2.78 g, 10.11 mmol; Combi-Blocks, 캘리포니아주, 샌디에고 소재)를 고형분으로서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카 겔 상으로 증발시키고, MeOH 중 2 M NH₃:CH₂Cl₂₍0:1 → 1:9)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isco, (80 g))로 여액을 정제하여 터트-부틸 4-(2-모폴리노에틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 고형분으로서 수득하였다(1.923 g, 61% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 314.3 (M+1)⁺.

단계 2: 1-(2-모폴리노에틸)피페라진-2-온

DCM(15 mL) 중 터트-부틸 4-(2-모폴리노에틸)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(1.84 g, 5.87 mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켜 Si-프로필술폰산(Silicycle) 플러그 상에 첨가하고, 플러그를 1:1 비율의 MeOH/DCM:MeOH 중 2 M NH3/DCM으로 세척하였다. 원하는 생성물이 함유된 분획을 감압 하에 농축하여 1-(2-모폴리노에틸)피페라진-2-온을 황색 오일로서 수득하였다(1.52 g). MS (ESI, 양이온) m/z 214.1 (M+1)⁺.

(2S,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2R,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드

단계 1: (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트

브롬화 비닐마그네슘의 용액(226 g, 1722 mmol, THF 중 1.0 M)에 THF(200 mL) 중 CuI(29.5 g, 155 mmol)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 THF(500 mL) 중 (R)-2-메틸옥시란(100 g, 1722 mmol)의 냉각 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 트리에틸아민(261 g, 2583 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 30분 후, THF(1000 mL) 중 염화 p-톨루엔 술포닐(427 g, 2238 mmol)의 냉각 용액을 동일한 온도의 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), pH 3.0이 될 때까지 반응 혼합물을 1.5 N HCl 용액으로 ?칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 2000 mL)로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(800 mL)과 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 조생성물을, 석유 에테르 중 1% 내지 2% 아세트산에틸을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 정제하여 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트를 무색 액체로서 수득하였다(207 g, 50% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.69 - 5.52 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.65 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

THF(2000 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄술폰아미드(207 g, 617 mmol, 1.0 당량) 의 교반 용액에 n-BuLi(321 mL, 802 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(400 mL) 중 (R)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트(206 g, 858 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 ?칭하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 2000 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(1000 mL)과 염수(600 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 석유 에테르 중 2% 내지 4% 아세트산에틸을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 정제하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드를 무색 액체로서 수득하였다(105 g, 42.2% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.92 - 6.85 (m, 4H), 5.70 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7, 3H).

단계 3: (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드

THF(650 mL) 중 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드(65 g, 161 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬(140.9 mL, 226 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. (브로모메틸)벤젠(110 g, 644 mmol)을 동일 온도에서 적가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 ?칭하고, 층을 분리하고, 수층을 아세트산에틸(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(300 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 석유 에테르 중 2% 내지 4% 아세트산에틸을 용리제로 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 조생성물을 정제하여 (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드를 무색 액체로서 수득하였다(60.5 g, 76% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.14 (m, 7H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 4H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.04 - 4.82 (m, 2H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 6H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 3H).

단계 4: (2S,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2R,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드

아니솔(99 g, 915 mmol) 중 (2S,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드와 (2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드(60 g, 122 mmol)의 교반 용액에 TFA(148 g, 1298 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 40℃까지 가열하였다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링 함), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 석유 에테르 중 15% 내지 20% 아세트산에틸을 용리제로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 230~400 메쉬)로 조물질을 정제하여 (2S,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2R,3S)-3-메틸-1-페닐헥스-5-엔-2-술폰아미드를 액체로서 수득하였다(21.5 g, 70% 수율). MS (ESI, 음이온) m/z 254.2 (M-1)^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.37 - 7.15 (m, 5H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 2H), 1.08 - 0.90 (m, 3H).

(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드

단계 1: 메소-2,3-다이메틸부탄-1,4-디올

THF(700 mL) 중 메소-2,3-다이메틸숙신산(50.0 g, 342 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 수소화 알루미늄 리튬(테트라하이드로푸란 중 2.0 M 용액, 428.0 mL, 855.0 mmol)을 캐뉼라를 통해 첨가 깔때기 내에 옮긴 다음, 교반된 냉각 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온까지 승온시키고, 질소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. MeOH(350 mL)를 0℃에서 적가하여 반응 혼합물을 ?칭한 다음, 20% KOH(150 mL) 수용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(1000 mL)를 첨가하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 메소-2,3-다이메틸부탄-1,4-디올을 수득하고(40.0 g, 100% 수율), 이들 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 119.2 (M+H)⁺.

단계 2: rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부탄-1-올

N₂ 대기 하에 0℃의 THF(1200 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 20.31 g, 508.0 mmol)의 현탁액에 THF(200 mL) 중 메소-2,3-다이메틸부탄-1,4-디올(40.0 g, 338.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 55℃에서 45분 동안 가열하고 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 THF(200 mL) 중 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(51.0 g, 338.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 NH₄Cl(500 mL)을 첨가하여 반응물을 ?칭하고 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 분리된 수층을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부탄-1-올을 수득하고(70.0 g, 301.0 mmol, 89% 수율), 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 233.0 (M+H)⁺.

단계 3: rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부타날

DCM(250 mL) 중 rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부탄-1-올(70.0 g, 301.0 mmol)과 (디아세톡시요오도)벤젠(107.0 g, 301.0 mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(2.35 g, 15.06 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(500 mL) 내에 붓고, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(250 mL)과 염수(250 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0% 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 60-120 메쉬를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부타날을 수득하였다(45.0 g, 195.0 mmol, 64.7% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.51 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H). 0.03 (s, 3H) 0.01 (s, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 231.2 (M+H)⁺.

단계 4: rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-올

THF(1500 mL) 중 브롬화 메틸 트리페닐포스포늄(185.0 g, 521.0 mmol)의 용액을 0℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 174.0 mL, 18.8 mmol)으로 처리하였다.10분 후, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 rac-(2R,3S)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,3-다이메틸부타날(40.0 g, 174.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NH₄Cl(500 mL) 용액과 물(200 mL)로 ?칭하였다. 다이에틸에테르(500 mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 수층을 에테르(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조물질을 수득하였다. 조화합물을 DCM(300 mL)에 용해시키고, 다이에틸에테르(250 mL) 중 1.0 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔(60~120 메쉬)를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-올을 수득하였다(8.0 g, 70.1 mmol, 40.2% 수율). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5.82 - 5.61 (m, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 10.5, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 115.1 (M+H)⁺.

단계 5: rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄술포네이트

DCM(200 mL) 중 rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-올(5.0 g, 43.8 mmol)과 트리에틸아민(13.43 mL, 96.0 mmol)의 용액에 염화 메탄술포닐(5.12 mL, 65.7 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 포화된 NH₄Cl(100 mL) 용액으로 ?칭하고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄술포네이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, +ve) m/z 193.2 (M+H)⁺.

단계 6: rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘

DMF(1000 mL) 중 2-머캅토-피리딘(27.5 g, 245.0 mmol)과 탄산칼륨(36.3 g, 263.0 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF(1000 mL) 중 rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일 메탄술포네이트(337 g, 175.0 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 50℃까지 가열하였다. 조혼합물을 냉수(500 mL)로 ?칭하고 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축하였다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes, 0% 내지 15 %, 실리카 겔)로 정제하여 rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘을 수득하였다(19.0 g, 91.0 mmol, 52% 수율). ¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 16.8, 10.6, 8.2 Hz, 1H), 5.19 - 4.97 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 209.0 (M+H)⁺.

단계 7: rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)술포닐)피리미딘

아세토니트릴(500 mL)과 물(50 mL) 중 rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)티오)피리미딘(25.0 g, 120.0 mmol)의 용액에 텅스텐나트륨 2수화물(7.92 g, 24.0 mmol)에 이어서 과산화수소(61.3 mL, 600.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 티오황산나트륨(750 mL)으로 ?칭하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(3 x 1000 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)술포닐)피리미딘을 수득하였다(25.0 g, 104.0 mmol, 86% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 241.2 (M+H)⁺.

단계 8: rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드

메탄올(500 mL) 중 rac-2-(((2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-일)술포닐)피리미딘(25.0 g, 104.0 mmol)의 용액에 메톡시드나트륨(22.48 g , 104.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 아세트산에틸(3 x 250 mL)로 세척하였다. 아세트산나트륨(10.24 g, 125 mmol)과 히드록실아민-o-술폰산(14.12 g, 125 mmol)을 수층에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(3 x 500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화된 탄산나트륨(2 x 300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 rac-(2S,3S)-2,3-다이메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드를 수득하였다(14.0 g, 79.0 mmol, 76% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.71 (ddd, J = 17.8, 10.5, 7.2 Hz, 1H), 5.19 - 4.92 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 14.6, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.19 (th, J = 7.5, 4.0, 3.3 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 178.2 (M+H)⁺.

(S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

단계 1: (S)-터트-부틸 4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트

1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중 (S)-1-boc-2-(히드록시메틸)피페라진(5.0 g, 23.12 mmol)의 용액에 벤즈알데히드(7.04 mL, 69.4 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.85 mL, 46.2 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 포화된 NaHCO₃(20 mL)으로 ?칭하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 EtOAc(1 x 30 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (S)-터트-부틸 4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 오일로서 수득하였다(5.86 g, 19.13 mmol, 83% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 307.3 (M+H)⁺.

단계 2: (S)-(4-벤질피페라진-2-일)메탄올

DCM(30 mL) 중 (S)-터트-부틸 4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(5.86 g, 19.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(11.37 mL, 153 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산(7 mL)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고 H₂O(10 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, NaOH(1 N)로 혼합물을 pH=14로 조절하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축하고, 40℃에서 진공에서 밤새 건조시켜 (S)-(4-벤질피페라진-2-일)메탄올을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.38 (5H, m) 3.62 - 3.81 (2H, m) 3.54 (2H, d, J=4.11 Hz) 3.25 - 3.35 (2H, m) 3.02 - 3.14 (1H, m) 2.77 - 2.90 (2H, m) 2.41 (1H, td, J=11.88, 2.45 Hz) 2.18 - 2.30 (1H, m). MS (ESI, 양이온) m/z 207.1 (M+H)⁺.

단계 3: (S)-1-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로에탄온

N₂ 하에 DCM(5 mL) 중 (S)-(4-벤질피페라진-2-일)메탄올(1.4 g, 6.79 mmol)과 트리에틸아민(2.83 mL, 20.36 mmol)의 0℃ 용액에 염화클로로아세틸(0.540 mL, 6.79 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 48분 동안 교반하였다. 그런 다음, MeOH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (S)-1-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로에탄온을 오일로서 수득하였다(530 mg, 1.874 mmol, 27.6% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 283.1 (M+H)⁺.

단계 4: (S)-8-벤질헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

N₂ 하에 THF(40 mL) 중 (S)-1-(4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로에탄온(530 mg, 1.874 mmol)의 0℃ 용액에 칼륨 터트-부톡시드(421 mg, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 나타내지 않았다. 그런 다음, MeOH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (S)-8-벤질헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하였다(262 mg, 1.064 mmol, 56.8% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 247.1 (M+H)⁺.

단계 4: (S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

압력 바이알에 담긴 메탄올(2.5 mL) 중 (S)-8-벤질헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온(262 mg, 1.064 mmol)과 아세트산(0.123 mL, 2.127 mmol)의 용액에 EtOAc(0.3 mL) 중 팔라듐(활성탄 중 5%, 34 mg, 0.319 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소로 5회 탈기시킨 다음, 40 psi에서 수소로 채웠다. 그런 다음, 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 일부 출발 물질을 나타냈다. 그런 다음, 팔라듐(활성목탄(wood carbon) 중 5%, 34 mg, 0.319 mmol)과 아세트산(0.123 mL, 2.127 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소로 5회 탈기시킨 다음, 40 psi에서 수소로 채웠다. 생성된 혼합물을 40 psi의 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH/EtOAc 1:1(2 x 3 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축하고, 진공에서 건조시켜 (S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하고(166 mg, 1.063 mmol, 100% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 157.1(M+H)⁺.

(3S,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온 및 (3R,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

단계 1: (S)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온 및 (R)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온

DCM(10 mL) 중 (S)-(4-벤질피페라진-2-일)메탄올(1.4 g, 6.79 mmol)과 트리에틸아민(2.83 mL, 20.36 mmol)의 0℃ 용액에 2-염화클로로프로피오닐(0.862 mL, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 나타내지 않았다. 그런 다음, MeOH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (S)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온을 오일로서 및 실리카 겔 컬럼에서 첫 번째로 용리되는 이성질체로서 수득하였다(176 mg, 0.593 mmol, 8.74% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.40 (5H, m) 4.46 - 4.73 (2H, m) 4.14 (1H, br s) 3.69 - 4.03 (3H, m) 3.41 - 3.63 (2H, m) 3.10 (1H, br s) 2.93 (1H, br s) 2.35 (1H, br s) 2.02 - 2.23 (1H, m) 1.65 - 1.69 (3H, m). MS (ESI, 양이온) m/z 297.0 (M+H)⁺. 추가적으로, (R)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온을 오일로서 및 실리카 겔 컬럼에서 두 번째 용리되는 이성질체로서 단리하였다(142 mg, 0.478 mmol, 7.1% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 - 7.40 (5H, m), 4.60 - 4.72 (1H, m), 4.44 - 4.59 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=4.30 Hz), 3.68 - 3.93 (3H, m), 3.51 (2H, d, J=18.58 Hz), 3.07 (1H, br s), 2.92 (1 H, br s), 2.11 - 2.45 (2H, m), 1.64 - 1.73 (3H, m). MS (ESI, 양이온) m/z 297.0 (M+H)⁺.

단계 2: (3S,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

질소 하에 THF(50 mL) 중 (R)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온(142 mg, 0.478 mmol)의 0℃ 용액에 칼륨 터트-부톡시드(59.1 mg, 0.526 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 10일 동안 교반하였다. 그런 다음, MeOH(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (3S,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하였다(33 mg, 0.127 mmol, 26.5% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 7.11 - 7.28 (6H, m), 4.31 - 4.42 (1H, m), 4.02 - 4.10 (1H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.37 - 3.49 (3H, m), 2.63 - 2.80 (3H, m), 1.92 - 2.05 (2H, m), 1.31 (3H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, 양이온) m/z 261.1(M+H)⁺.

단계 3: (3S,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

메탄올(0.5 mL) 중 (3S,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온(33 mg, 0.127 mmol)의 용액에 아세트산(0.015 mL, 0.254 mmol)과 팔라듐(활성탄 중 건조 기준 10 wt%의 습윤된 데구사 타입), 6.74 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 수소로 퍼징한 다음, 40 psi에서 수소로 채웠다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이드를 EtOAc(2 x 3 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0% 내지 50% MeOH)로 정제하여 (3S,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하였다(20 mg, 0.118 mmol, 93% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 4.43 - 4.58 (1H, m), 4.09 - 4.19 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=12.52, 4.50 Hz), 3.66 - 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, td, J=7.53, 3.72 Hz), 2.97 - 3.12 (2H, m), 2.65 - 2.87 (3H, m), 1.41 (3H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, 양이온) m/z 171.1(M+H)⁺.

단계 4: (3R,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

질소 하에 THF(50 mL) 중 (S)-1-((S)-4-벤질-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-2-클로로프로판-1-온(176 mg, 0.593 mmol) in THF(50 mL)의 0℃ 용액에 칼륨 터트-부톡시드(100 mg, 0.890 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 나타내지 않았다. 그런 다음, 포화된 NaHCO₃(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축하고, 진공에서 건조시켜 (3R,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하고(154 mg, 0.592 mmol, 100% 수율) 이를 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 261.0 (M+H)⁺.

단계 5: (3R,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온

메탄올(2 mL) 중 (3R,9aS)-8-벤질-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온(154 mg, 0.592 mmol)의 용액에 EtOAc(0.2 mL) 중 팔라듐(활성탄 중 건조 기준 10 wt%의 습윤된 데구사 타입, 18.89 mg, 0.177 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 수소로 5회 퍼징하고, 40 psi에서 수소로 채웠다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 10일 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이드를 EtOAc(2 x 5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시켰다 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 (3R,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온을 오일로서 수득하였다(93 mg, 0.546 mmol, 92% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ ppm 4.27 - 4.45 (1H, m), 4.05 (1H, q, J=6.85 Hz), 3.74 (1H, dd, J=12.23, 4.60 Hz), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.24 - 3.36 (1H, m), 2.84 - 2.91 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=11.74, 2.74 Hz), 2.50 - 2.67 (3H, m), 1.32 (3H, d, J=6.85 Hz). MS (ESI, 양이온) m/z 171.1 (M+H)⁺.

(3S,9aS)-3-메틸옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진

질소 하에 1,4-디옥산(4 mL) 중 (3S,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온(52 mg, 0.306 mmol)의 실온 용액에 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 2.0 M, 1.22 mL, 2.44 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 2-프로판올(1 mL)에 이어서 포화된 Na₂SO₄₍3 mL)로 ?칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 39분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과된 케이크를 MeOH(2 x 5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 그런 다음, 고형분 혼합물을 ISCO 기기(고형분 첨가, DCM 중 2 M MeOH에 용해된 0% 내지 20% 암모니아)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3S,9aS)-3-메틸옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진을 잔여 용매가 함유된 고형분으로서 수득하고(67 mg, 0.429 mmol, 140% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.94 (1H, dt, J=6.55, 3.37 Hz), 3.72 (1H, q, J=7.04 Hz), 3.52 - 3.59 (2H, m), 3.03 - 3.10 (2H, m), 2.86 - 2.96 (1H, m), 2.68 - 2.82 (5H, m), 1.90 (1H, br s), 1.34 (3H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, 양이온) m/z 157.1 (M+H)⁺.

(3R,9aS)-3-메틸옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진

N2 하에 1,4-디옥산(5 mL) 중 (3R,9aS)-3-메틸헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4(3H)-온(80 mg, 0.470 mmol)의 실온 용액에 수소화 알루미늄 리튬(THF 중 1.0 M, 1.88 mL, 1.88 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 2-프로판올(1 mL)에 이어서 포화된 Na₂SO₄(3 mL)로 ?칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 39분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과된 케이크를 MeOH(2 x 5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 그런 다음, 고형분 혼합물을 ISCO 기기(고형분 첨가, DCM 중 2 M MeOH에 용해된 0% 내지 20% 암모니아)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,9aS)-3-메틸옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진을 오일로서 수득하였다(20 mg, 0.128 mmol, 27.2% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 다이클로로메탄-d2) δ 3.92 (1H, ddd, J=6.50, 3.96, 2.25 Hz), 3.42 - 3.50 (1H, m), 3.30 - 3.37 (1H, m), 2.79 - 2.92 (2H, m), 2.53 - 2.68 (2H, m), 2.37 - 2.50 (3H, m), 2.06 - 2.24 (2H, m), 1.90 (1H, br s), 1.33 (3H, d, J=6.65 Hz). MS (ESI, 양이온) m/z 157.2 (M+H)⁺.

(R)-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4(6H)-온

단계 1: (R)-터트-부틸 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트

DCM(5.0 mL) 중 (R)-터트-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(475 mg, 2.216 mmol)의 0℃ 용액에 iPr₂Net(0.424 mL, 2.438 mmol)를 첨가하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트(0.693 mL, 2.438 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화된 NaHCO₃₍30 mL)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 3분 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고, 수층을 EtOAc(1 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 클로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (R)-터트-부틸 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 오일로서 수득하였다(772 mg, 2.216 mmol, 100% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 371.1 (M+Na)⁺.

단계 2: (R)-벤질 (피페리딘-2-일메틸)카바메이트

DCM(5 mL) 중 (R)-터트-부틸 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(772 mg, 2.216 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.646 mL, 22.16 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, iPr₂Net(3.85 mL, 22.16 mmol)를 0℃에서 혼합물에 적가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 3:1 비율의 EtOH:EtOAc(0% 내지 100%))로 정제하여 (R)-벤질 (피페리딘-2-일메틸)카바메이트를 오일로서 수득하였다(495 mg, 90% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 249.2 (M+H)⁺.

단계 3: (R)-벤질 ((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트

질소 하에 DCM(1 mL) 중 (R)-벤질 (피페리딘-2-일메틸)카바메이트(150 mg, 0.604 mmol)의 0℃ 용액에 iPr₂Net(0.168 mL, 0.966 mmol)에 이어서 염화클로로아세틸(0.063 mL, 0.785 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 포화된 NaHCO₃ (2.5 mL)으로 ?칭하고 EtOAc(2 x 3 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (R)-벤질 ((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트를 고형분으로서 수득하였다(126 mg, 0.388 mmol, 64.2% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 325.1 (M+H)⁺.

단계 4: (R)-벤질 4-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트

테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (R)-벤질 ((1-(2-클로로아세틸)피페리딘-2-일)메틸)카바메이트(126 mg, 0.388 mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 31 mg, 0.776 mmol)을 여러 번 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물(5 mL)로 조심스럽게 ?칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 2회 추출하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (R)-벤질 4-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트를 오일로서 수득하였다(112 mg, 0.388 mmol, 100% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 289.1 (M+H)⁺.

단계 5: (R)-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4(6H)-온

에탄올(3 mL) 중 (R)-벤질 4-옥소헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(112 mg, 0.388 mmol)의 용액에 포름산 암모늄(122 mg, 1.942 mmol) 및 탄소 중 10% 팔라듐(124 mg, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 EtOAc와 MeOH의 1:1 혼합물(2 mL)로 3회 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 MeOH에 용해된 2 M 암모니아(0% 내지 15%))로 정제하여 (R)-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4(6H)-온을 오일로서 수득하였다(54 mg, 0.350 mmol, 90% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 155.1 (M+H)⁺ _.

1-(다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)에탄온

단계 1: 터트-부틸 8-아세틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트

아르곤 하에 DCM(10 mL) 중 터트-부틸 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(0.680 g, 2.82 mmol)의 실온 교반 용액에 다이이소프로필에틸아민(1.078 mL, 6.20 mmol)에 이어서 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 아세테이트(0.885 g, 5.64 mmol)를 고형분으로서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 중탄산나트륨층이 미리 씌워진 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 직접 첨가하고, DCM 중 0% 내지 3% MeOH로 용리하는 ISCO 골드 컬럼을 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 8-아세틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트를 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 306.4 (M+Na)⁺.

단계 2: 1-(다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)에탄온

DCM(10 mL) 중 터트-부틸 8-아세틸헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(10 mL)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 제거하여 1-(헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-일)에탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 고형분으로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.

2-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진

단계 1: 터트-부틸 8-(메틸술포닐)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트

DCM(14 mL) 중 터트-부틸 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(1.000 g, 4.14 mmol)와 다이이소프로필에틸아민(1.442 mL, 8.29 mmol)을 교반하고 얼음으로 냉각시킨 혼합물에 염화 메탄술포닐(0.385 mL, 4.97 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 첨가하고, DCM 중 0% 내지 100%의 MeOH로 용리하는 ISCO 골드 컬럼을 이용해 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 8-(메틸술포닐)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트를 오일로서 수득하였다(1.30 g, 4.07 mmol, 98% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 320.1 (M+1)⁺.

단계 2: 2-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진

DCM(20 mL) 중 터트-부틸 8-(메틸술포닐)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(1.30 g, 4.07 mmol)의 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2.0 mL, 4.14 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 첫 2시간에 걸쳐 TFA(2 X 2.5 mL)를 추가로 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 고진공으로 밤새 처리하여 2.4 g의 2-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 고형분으로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 220.2 (M+1)⁺.

1-(다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)-3-(페닐술포닐)프로판-1-온

단계 1: 터트-부틸 8-(3-(페닐술포닐)프로파노일)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트

DCM(6.5 mL) 중 터트-부틸 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(0.46 g, 1.906 mmol)와 3-(페닐술포닐)프로피온산(0.490 g, 2.287 mmol)의 교반 용액에 실온에서 iPr₂Net(0.829 mL, 4.77 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 HATU(1.450 g, 3.81 mmol)을 고형분으로서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g) 상에 직접 첨가하고, DCM 중 0% 내지 15% MeOH로 용리하는 24 g ISCO 골드 컬럼을 이용해 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.28 g의 터트-부틸 8-(3-(페닐술포닐)프로파노일)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트를 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 438.2 (M+1)⁺.

단계 2: 1-(dihydro-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)-3-(페닐술포닐)프로판-1-온

DCM(15 mL) 중 터트-부틸 8-(3-(페닐술포닐)프로파노일)헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(1.28 g, 2.93 mmol)와 2,2,2-트리플루오로아세트산(4.0 mL, 2.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 고진공으로 밤새 처리하여 1.5 g의 1-(다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-일)-3-(페닐술포닐)프로판-1-온을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 338.1 (M+1)⁺.

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진

단계 1: 터트-부틸 8-이소프로필헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트

DCM(5.0 mL) 중 터트-부틸 헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(0.53 g, 2.196 mmol)와 아세톤(0.806 mL, 10.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트(2.327 g, 10.98 mmol)를 고형분으로서 실온에서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(5 mL)로 ?칭하고, 생성된 슬러리를 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 직접 첨가하고, DCM 중 0% 내지 20%의 MeOH로 용리하는 12 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 8-이소프로필헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(0.65 g, 2.293 mmol, 104% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 284.3 (M+1)⁺.

단계 2: 2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진

DCM(15 mL) 중 터트-부틸 8-이소프로필헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진-2(6H)-카복실레이트(0.65 g, 2.293 mmol)와 2,2,2-트리플루오로아세트산(4.0 mL, 2.293 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 고진공으로 밤새 처리하여 1.74 g의 2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 184.2 (M+1)⁺.

(1R,4R)-2-이소프로필-2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵탄

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 (1R,4R)-터트-부틸 2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(AstaTech, Inc.)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 141.2 (M+1)⁺.

(1S,4S)-2-이소프로필-2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵탄

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 (1S,4S)-터트-부틸 2,5-다이아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(AstaTech, Inc.)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 141.2 (M+1)⁺.

시스-1-(2-메톡시에틸)-2,6-다이메틸피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 시스-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(AK Scientific)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 173.2 (M+1)⁺.

시스-1-이소프로필-2,6-다이메틸피페라진 및 시스-2,6-다이메틸피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 시스-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(AK Scientific)로부터 표제 화합물을 합성하고 혼합물로서 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 157.1 및 115.3 (M+1)⁺.

(S)-1-이소프로필-2-메틸피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 (S)-터트-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 143.2 (M+1)⁺.

1-(1,4-디옥세판-6-일)피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 1,4-디옥세판-6-온(Enamine)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 187.2 (M+1)⁺.

(2S,6S)-1-이소프로필-2,6-다이메틸피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 (3S,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(Anichem)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 157.2 (M+1)⁺.

4-(2-메톡시에틸)피페라진-2-온

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜(단계 1)을 마찬가지로 사용하여 피페라진-2-온(AK Scientific)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.

1-(옥세탄-3-일메틸)피페라진

2-이소프로필옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피라진을 합성하는 프로토콜을 마찬가지로 사용하여 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 157.1 (M+1)⁺.

4-(피페라진-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-온

DCM(1.0 mL) 중 5,6-다이하이드로-2h-피란-2-온(0.228 mL, 2.65 mmol)의 교반 용액에 DCM(2.0 mL) 중 피페라진-1-카복실산 터트-부틸 에스테르(469 mg, 2.52 mmol)의 용액을 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일의 기간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산(2.5 mL, 33.7 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 건조시켜 불순물이 포함된 4-(피페라진-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-온을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 185.1 (M+1)⁺.

8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 8-플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진

단계 1: 2-벤질-8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진

염수-얼음조에서 냉각시킨 DCM (5.0 mL) 중 2-벤질헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-8(2H)-온(200 mg, 0.819 mmol, AstaTech)의 교반 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 용액(THF 중 50%, 0.989 mL, 2.456 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 직접 첨가하고, DCM 중 0% 내지 10%의 MeOH로 용리하는 12 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 170 mg의 2-벤질-8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 및 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 267.2 및 247.2 (M+1)⁺.

단계 2: 8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 8-플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진

EtOH(25 mL) 중 2-벤질-8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,7,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 2-벤질-8-플루오로-2,3,4,6,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(250 mg, 0.939 mmol)과 팔라듐(활성탄 중 건조 기준 5 wt%의 습윤된 데구사 타입, 주걱 끝 정도)의 혼합물과 농축된 염산(5 mL)을 22시간 동안 40~45 psi에서 수소 기체로 수소를 첨가하였다. 반응물을 물(5 mL)로 ?칭하고, 혼합물을 모래가 덮인 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 8,8-디플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 8-플루오로옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진을 무색의 막으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 177.2 및 159.2 (M+1)⁺.

1-(5-(피페라진-1-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온

단계 1: 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-히드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트

THF(20 mL) 중 5'-브로모-2'-히드록시아세토페논(2.000 g, 9.30 mmol, Oakwood), 1-boc-피페라진(2.77 g, 14.88 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.426 g, 0.465 mmol), 및 2-(다이클로로헥실포스피노)-2'-(n,n-다이메틸아미노)디페닐(0.183 g, 0.465 mmol)을 교반하여 얼음 냉각시킨 혼합물에 리늄 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1.0 M, 32.6 mL, 32.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후 실온의 유조(oil bath)에 넣었다. 그런 다음, 유조를 70℃까지 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후 얼음처럼 차가운 포화된 염화암모늄 수용액으로 조심스럽체 ?칭하였다. 1 N HCl 수용액과 포화된 염화암모늄 수용액의 혼합물에 생성된 혼합물을 붓고 10% MeOH/DCM으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시켜 실리카 겔 프리컬럼에 첨가하고, DCM 중 0% 내지 4%의 MeOH로 용리하는 40 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.84 g의 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-히드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 321.2 (M+1)⁺.

단계 2: 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)피페라진-1-카복실레이트

DCM(15 mL) 중 불순물이 포함된 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-히드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.30 g, 4.06 mmol)와 트리에틸아민(2.258 mL, 16.23 mmol)의 교반 용액에 N-페닐 비스-트리플루오로메탄 술폰아미드(2.90 g, 8.12 mmol)를 고형분으로서 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 교반하였다. 조혼합물을 실리카 겔 프리컬럼(25 g)상에 직접 첨가하고, 헥산 중 10% 내지 40%의 EtOAc로 용리하는 40 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(1.4 g, 3.09 mmol, 76% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 475.1 (M+1)⁺.

단계 3: 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트

터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.17 g, 2.59 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.642 g, 6.46 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)다이클로로팔라듐(II)(0.189 g, 0.259 mmol), 및 아세트산칼륨(0.888 g, 9.05 mmol)으로 미리 채워 둔 25 mL의 1구(single-necked) 둥근 바닥 플라스크를 3사이클에 걸쳐 배기와 질소 백필링(back-filling)을 반복한 후 1,4-디옥산(12 mL)을 첨가하였다. 아르곤 하의 생성된 혼합물을 유조에 넣고 50℃까지 가열하고 이 온도에서 아르곤 하에 20시간 동안 교반하였다. 온도를 45℃까지 내리고 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 플러그를 통해 조반응 혼합물을 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시켜 실리카 겔 프리컬럼(25 g)에 첨가하고, 헥산 중 0% 내지 40%의 EtOAc로 용리하는 24 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 고형분으로서 수득하였다(380 mg, 0.883 mmol, 34.1% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 431.3 (M+1)⁺.

단계 4: 1-(5-(피페라진-1-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온

DCM 중 터트-부틸 4-(3-아세틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 TFA로 처리하여 Boc기를 제거하였다. 농축 후 1-(5-(피페라진-1-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온을 단리하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z 331.2 (M+1)⁺.

(2S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸펜트-4-엔-1-술폰아미드 및 (2R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-PENTENE-1-술폰아미드

아래에 기술된 유사한 절차에 따라 중간체 EE12와 펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.

(2R,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (2S,3R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄술폰아미드(중간체 EE13; 1030 mg, 2.95 mmol)를 진공 하에 2시간 동안 톨루엔에 공비혼합하였다. 아르곤 하에서, THF를 첨가하고 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, N-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 1.533 mL, 3.83 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. (S)-펜트-4-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트(Sigman, M. S. 외 J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411에 의한 절차에 따라 제조함; 1417 mg, 5.90 mmol)를 3 mL 중 용액으로서 첨가하였다. 그런 다음, THF를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl로 ?칭하여 EtOAc로 여과하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축하였다. 조물질을 SiO₂ 겔 카트리지 내에 주입하고, 헥산 중 5% 내지 10% 내지 20% 내지 40%의 EtOAc로 용리하는 40 g ISCO 컬럼을 이용해 크로마토그래피로 정제하여 표제 혼합물들을 2.3:1 비율의 혼합물로서 수득하였다(420 mg, 1.00 mmol, 34.1% 수율).

중간체 AA11A

(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

단계 1: (R)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란] 및 (R)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란]

2 L의 4구 둥근 바닥 플라스크(RBF)에 6-클로로-3,4-다이하이드로-1(2H)-타프탈레논(123 g, 681 mmol), 요오드화 트리메틸술포늄(143 g, 701 mmol), 및 DMSO(1100 mL)를 채웠다. KOH(76 g, 1362 mmol)(펠릿)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였는데, 이후 조물질인 ¹H NMR은 잔류 출발 물질을 나타내지 않았다. 용액을 800 g의 분쇄 얼음에 붓고 나서, MTBE(200 mL)로 헹구고, MTBE(700 mL)를 한 번 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고 배분한 후에, 바닥의 수층을 MTBE로 2회(500 mL, 300 mL) 추출하고, 주된 MTBE 추출물과 합쳤다. 합쳐진 유기 스트림을 염수(2X600 mL)로 세척하고 330 g의 Al₂O₃₍중성)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 22℃에서 교반하고, 여과 후, MTBE(400 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 적색의 점성 오일로서 수득하였다(125 g, 94%).

단계 2: (S)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카브알데히드 및 (R)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카브알데히드

3 L의 3구 RBF에 라세믹 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-스피로[나프탈렌-1,2'-옥시란](160 g, 822 mmol) 및 THF(1760 mL)를 채웠다. IPA조에서 드라이아이스로로 회분(batch)을 -8℃까지 냉각시킨 다음, 보론 플로우라이드 다이에틸 에테레이트(5.07 mL, 41.1 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 발열(exotherm)을 통해 회분 온도를 10℃까지 즉시 올렸다. 회분을 -5℃ 내지 0℃에서 5분 동안 교반하였고, 샘플(차가운 NaHCO₃ 용액 내로 ?칭됨)의 LC/MS 분석에서는 완전한 변환이 나타났다. 반응물을 -5℃의 포화된 NaHCO₃(300 mL)에 이어서 MTBE(400 mL)를 첨가하여 ?칭하고, 혼합물을 분별 깔때기에 옮겨 MTBE(240 mL)로 헹궜다. 배분 후에, 수층을 (붕산 또는 붕사와 같은) 일부 백색 고형물와 함께 버렸다. 유기층을 염수(350 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하여 적색 오일을 수득하였다. 조물질을 단계 4에 직접 사용하였다.

단계 3: (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올

라세미 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌카브알데히드를 3 L의 3구 RBF에 채우고, 다이에틸렌 글리콜(1000 mL)로 헹궜다. 포름알데히드(H₂O 중 37% 용액; 652 mL, 8757 mmol)을 첨가하고, 생성된 2상 유화액을 IPA 조 내의 드라이아이스로 5℃까지 냉각시켰다. KOH(45% 수용액, 652 mL, 11.9 mol)을 약 30분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 첨가가 완료된 후, 회분(20℃)을 45℃(주의: 발열 반응)까지 천천히 가열하고, 1시간 동안 숙성시켰다. HPLC는 완전 변환을 나타냈다. 일부 점성이 있는 불용성 타르가 형성되었는데, 이를 수성 워크업(aqueous workup) 이전에 제거하였다. 회분에 염수(500 mL)를 첨가하고, 수상 중의 생성물 함량이 5% 미만이 될 때까지 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 추출물을 750 mL까지 적색 오일로서 농축시키고, H₂O(500 mL)로 세척한 후 생성물이 결정화되기 시작했다. 분리 시, 맑은 상부 수층을 버리고 나서, 바닥층을 얼음 수조에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, DCM(~100 mL) 및 H₂O(100 mL)로 세척하였다. 생성물을 건조 공기/진공 하에서 건조시켜 제1 수확물을 수득하였다(113 g, 498 mmol, 57% 수율). 생성된 모액의 DCM 층을 분리하여 200~300 g(KF = 0.5%)까지 농축하고, 시딩(seeded)하고, 얼음 수조에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, DCM(50 mL)으로 세척하고, 건조 공기/진공에서 건조시켜 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올의 합한 총 수율 127 g(64%)에 대한 제2 수확물을 수득하였다(14.3 g, 63.1 mmol, 7% 수율).

단계 4: (S)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트

건조 DCM(450 mL) 중 2,6-비스((R)-5,5-디부틸-4-페닐-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리딘(R,R-강 촉매(Kang Catalyst))(1.57 g, 2.64 mmol)의 용액에, 염화구리(II)(0.355 g, 2.64 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 건조 DCM(800 mL) 중 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올(30 g, 132.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 나서, 밝은 녹색 침전이 관찰되었다. 이어서, DCM(500 mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드(34.77 g, 158.79 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(20 g, 154 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, pH 3 인산염 완충제(1 L)로 ?칭하고, 강하게 교반하여 주위 온도까지 승온시켰다. 이어서 혼합물을 DCM(2 L)으로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기상을 pH 3 완충액(1 L), 포화된 NaHCO₃₍1 L), 및 염수(2 L)로 세척한 다음 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조물질을 SiO₂ 겔(100~200 메쉬, 헥산 중 80%의 DCM)을 이용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (S)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트를 수득하였다(45 g, 84 %; e.r = 91.4:8.6). ChiralCel^® OD-H(250 mm x 4.6 mm); 이동상: n-헥산:IPA: 90:10; 실행 시간: 20분; 유속: 1mL/분; 샘플 제조: IPA. 체류 시간(주요 피크)- 9.32분; 체류 시간(부수적 피크)-11.46분).

단계 5: (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트

DCM(2.5 L) 중 (S)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(100 g, 244.5 mmol)의 교반 용액에, 데스-마틴 페리오디난(121.4 g, 293.3 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 첨가 후에 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그런 다음, H₂O(9 mL)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 10% Na₂S2O₃/포화 NaHCO₃ 용액의 1:1 혼합물 2L로 ?칭하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 추가로 교반한 다음, 층을 분리하고 수층을 EtOAc(2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 L의 10% Na₂S₂O₃/포화 NaHCO₃ 용액과 1 L의 염수로 세척한 다음, 이를 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. SiO₂ 겔(100~200 메쉬, 5% EtOAc/헥산)을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트를 수득하였다(80 g, 81%).

표제 화합물의 거울상이성질체 순도를 다음의 절차에 의해 개선시킬 수 있었다: (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(190 g)를 톨루엔(950 mL) 중에 첨가하고, 완전한 용해를 위해 50℃까지 가열하였다. 균질한 용액을 주위 온도까지 냉각시키고, 라세미 화합물과 함께 시딩하였다. 용액을 -25℃까지 냉각시키고, 밤새 숙성시켰다. 이어서, 모액을 붓고 농축시켜 거울상이성질체가 풍부한 160 g의 (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트를 수득하였다(키랄 HPLC에 의해 결정된 94% ee). 키랄 HPLC 조건: 칼럼: ChiralCel^® OD-H(250 mm x 4.6 mm); 이동상: n-헥산:IPA: 90:10. 실행 시간: 20분. 유속: 1mL/분 샘플 제조: 에탄올. 체류 시간(주요 피크): 8.488분(96.97%); 체류 시간(부수적 피크): 9.592분(3.03%).

단계 6: (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올

무수 MeOH(1 L) 중 (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 4-브로모벤조에이트(75 g, 183.8 mmol)의 용액에, p-TsOH(1 g, 9.2 mmol) 및 트리메틸 오르토포름에이트(58.4 mL, 551 mmol)를 첨가하고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(~4시간) 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응물을 50% 용적으로 농축시키고 나서, THF(1 L) 및 1N NaOH(1 L, 1 mol)로 희석시켰다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(1.5 L)로 희석시켰다. 수층을 분리하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 1N NaOH(1 L) 및 염수(1 L)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 100~200 메쉬 크기의 SiO₂ 겔(10% EtOAc/헥산)을 이용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올을 밝은 갈색의 걸쭉한 오일로서 수득하였다(44 g, 89%).

단계 7: 터트-부틸-4-플루오로-3-니트로벤조에이트

t-부탄올(2.5 L) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산(100 g, 540.2 mmol)의 용액에 DMAP(13.18 g, 108.04 mmol) 및 디 터트-부틸 다이카보네이트(248 mL, 1080.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 수상을 EtOAc(3 x 1.5 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O(1x 1L), 염수(1x 1L)로 추가로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이렇게 수득한 조물질을 칼럼 크로마토그래피(100~200 메쉬 크기의 SiO₂ 겔, 헥산 100% 내지 헥산 중 5% EtOAc의 구배로 용리함)로 정제하여 순수한 터트-부틸-4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다(70 g, 54%).

단계 8: (R)-터트-부틸 4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트

건조 THF(3.5 L) 중 (R)-(6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메탄올(70 g, 259.2 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, LiHMDS(THF 중의 1M; 363 mL, 363 mmol)를 적가하였다. 5분 후에, THF(500 mL) 중 터트-부틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(74.9 g, 311 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도까지 승온시켰다. 완료 후(~1시간), 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화된 NH₄Cl 용액(1 L)으로 ?칭하고 EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NH₄Cl(1 L)과 염수(1 L)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이렇게 생성된 조물질을 100~200 메쉬 크기의 SiO₂ 겔(5% EtOAc/헥산)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-터트-부틸 4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트를 황색의 걸쭉한 오일로서 수득하였다(110 g, 87% 수율).

단계 9A: (R)-4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산

MeCN(1 L) 중 (R)-터트-부틸 4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트(35 g, 71.25 mmol)의 용액에, 에르븀 트리플레이트(4.3 g, 7.1 mmol) 및 H₂O(13 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et₂O(1.5 L)에 용해시키고, 1N HCl(500 mL)과 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산을 수득하고(30 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

대안적으로, (R)-4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-벤조산은 다음과 같이 (단계 4의) (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올로부터 제조할 수 있다:

250 mL의 3구 RBF에 염화구리(II)(0.095 g, 0.02당량), 2,6-비스((R)-5,5-디부틸-4-페닐-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일)피리딘(0.42 g, 0.02 당량)과 THF(28.5 g, 4V)를 채웠다. N₂로 불활화시킨 후, 회분을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 균질한 녹색 용액에 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올(8.0 g, 1.00 당량)에 이어서 THF(14.2 g, 2V)와 4-메틸모폴린(3.75 g, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃가지 냉각시키고, THF(21.3 g, 3 V) 중 1-나프토일 클로라이드(7.06 g, 1.05 당량)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 회분에 첨가하고 온도를 -15℃ 미만으로 유지하였다. -20℃에서 20시간 동안 숙성시킨 후, 반응 슬러리의 분취액을 샘플링하여 HPLC로 분석하였다. 온도를 -20℃로 유지하면서, 슬러리를 유리 프릿 깔때기를 통해 직접 여과하였다. 여과 케이크를 (<-10℃의) 차가운 THF(2 x 14.2 g, 2V)로 2회 세척하고 반응 용기를 통해 헹궜다. 여과 케이크(4-메틸모폴린ㆍHCl)를 표지한 용기에 옮겼다. 모액 및 세척물을 최소 용적으로 농축시키고 나서, QNMR로 측정했을 때의 회분 용적이 6V이고 톨루엔/THF 비가 98:2 (v/v)를 초과할 때까지 톨루엔을 채워 증류 용매를 교환하였다. 20℃에서 회분에 헵탄(11 g, 2V)을 첨가하고, (용리가 관찰되는) 85℃까지 슬러리를 가열하였다. 용액을 75℃까지 냉각시키고, 시드(0.27 g, 0.02 당량)로 채웠다. 슬러리를 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 1시간보다 더 오랫동안 숙성시켰다. 회분을 유리 프릿 필터를 통해 여과하고, 케이크를 (3:1 v/v의) 톨루엔/헵탄(11 g, 2V)으로 세척한 다음, (1:1 v/v의) 톨루엔/헵탄(11 g, 2V)으로 세척하였다. 케이크를 N₂ 하에 주위 온도에서 12시간 동안 건조시키고, QNMR(<1 wt% 톨루엔 및 헵탄)에 의해 건조 상태로 분석하였다. 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(8.75 g, 중량 조절 후 63%).

표백 스크러버를 이용하여 통기시킨 60L 자켓식 반응기를 (S)-(6-클로로-1-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 1-나프토에이트(2.693 Kg, 88.6 wt%, 6.3 mol)에 이어서 DCM(17.9 Kg, 5 vol)과 EtNiPr₂(2.84 Kg, 3.5 당량)로 채웠다. N₂로 불활화시킨 후, 회분을 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. 회분 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 반응기 내의 알코올 슬러리 혼합물에 새로 제조한 삼산화황 피리딘(7.43 Kg, 3 vol. DMSO 중의 2.10 Kg, 2.5당량의 삼산화황 피리딘) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, HPLC 분석은 99% 초과의 변환을 나타냈다. 회분 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 약 20분에 걸쳐 H₂O(14 L, 5 vol)을 첨가하여 회분을 ?칭한 다음, 톨루엔(16.8 L, 6 vol)을 첨가하였다. 배분 후에, 유기층을 H₂O(14 L, 5 vol) 및 톨루엔(16.8 L, 6 vol)으로 처리하였다. 상부 유기층을 2 N HCl로 2회(각각 14 L, 5 vol) 및 염수(14 L, 5 vol)로 세척하였다. 유기층을 깨끗한 용기에 따라 내고 나서, HPLC로 분석하고, 이어서, 인라인 필터를 통해 깨끗한 60L 반응기에 다시 옮겼다. 회분을 최소 부피이 되도록 농축시키고, QNMR로 측정했을 때의 회분 부피가 28 L(10 vol)가 되고, MeOH/톨루엔 비가 3:1(v/v)이 될 때까지 용매를 MeOH로 전환시켰다. 이어서, 회분을 인라인 필터를 통해 30L 자켓식 반응기에 옮겼다. 회분 온도를 30℃까지 조절한 후, MeOH(400 mL) 중 슬러리로서의 알데히드(51 g, 0.02 당량)로 회분을 시딩하였다. 슬러리를 30분 동안 30°C에서 숙성시킨 후에, 배취 용적이 11 L(4 vol)이고, MeOH/톨루엔 비가 ≥99:1(v/v)일 때까지 배취를 MeOH를 이용한 증류에 의해 용매 전환시켰다. 이어서, 회분을 5℃까지 냉각시키고, MeOH/H₂O 혼합물(3.70 Kg MeOH + 1.34 Kg H₂O)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하여 총 용매 부피를 대략 5.5 vol으로, 그리고 최종 MeOH/H₂O를 90/10(v/v)으로 만들었다. 회분을 30분에 걸쳐 65℃까지 가열하고, 2시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 약 2시간 동안 숙성시켰다. ≤ 25 μm의 여과천으로 피팅된 Aurora^® 필터를 통해 회분을 여과하였다. 케이크를 MeOH/H₂O(10:1)(1x2 vol)로 세척한 다음, MeOH/H2O(2:1)(1x2 vol)로 세척하였다. 케이크를 N₂ 하에 주위 온도에서 4시간 이상, 건조될 때까지 건조시켜 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(1.99 Kg, wt% 조절 후에 72%).

3구 250mL RBF를 (R)-(6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸 1-나프토에이트(10 g, 94.4중량%, 95.3% LCAP, 99% ee), 메탄올(100 mL), 트리메틸 오르토포름에이트(7 mL) 및 TsOH · H2O(0.24 g)로 채웠다. RBF를 N2로 불활화시키고 교반을 개시하였다. 회분을 60℃까지 가열하고, 2시간 동안 숙성시켰다. HPLC 분석은 98% 이상의 변환을 나타냈다.

회전증발기를 사용해 회분을 진공(약 150~190토르, 외부 온도 대략 40℃) 하에 최소 용적이 될 때까지 농축시켰다. THF를 3회(매번 50 mL) 채우고, 진공 하에서(대략 165토르, 외부 온도 대략 40℃) 증류시킴으로써 회분을 THF로 전환시켰다. 처음 2회의 THF 충전이 각각 이루어진 후, 회분을 최소 부피까지 농축시키고, 마지막 THF 충전과 증류 후에 샘플의 QNMR 분석은 >20/1의 THF/MeOH(v/v)의 목표 비율을 나타냈다. LiOHH₂O(10.46 g, 10당량) 및 H₂O(50 mL)를 3구 250 mL RBF에 채웠다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 18시간 동안 숙성시켰다. HPLC 분석은 >99%의 변환을 나타냈다. 회분을 20℃까지 냉각시켜 500 mL의 분별 깔때기에 옮겼다. MTBE(106 mL)를 분별 깔때기에 채우고 깔때기를 잘 흔들어 주었다. 5분 동안 가라앉힌 후, 바닥 수층을 배수시켰다. 상단 유기층을 20% K₂CO₃로 2회(32 mL 및 11 mL) 세척하였다. 회분을 250 mL의 RBF에 옮겼다. HPLC에 의한 분석은 2% 미만의 나프탄산 부산물을 나타냈다. 회분을 감압에서 회전증발기(300 mbar, 외부 온도 대략 40℃)를 이용해 최소 용적으로 농축시켰다. 회전증발기(~250 mbar, 외부 온도 대략 ~40℃)를 사용해 THF(~50 mL, ~50 mL)를 첨가하고 증류하여 회분을 THF로 전환시켰다. 각각의 THF 충전이 이루어진 후, 회분을 증류시켜 최소 용적으로 만들었다. 250mL의 RBF에 THF(50 mL)를 채웠다. 샘플의 KF는 0% H₂O(0.1% 이하 허용 가능)를 나타냈다. 헹굼과 부피 조절을 위해 THF(50 mL)를 사용해 투명하고 건조된 250 mL의 3구 RBF 내로 회분을 연마 여과(60mL 중간-프릿 깔때기)하였다. 회분에 4-플루오로-3-니트로벤조산(4.61 g, 1.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 20% 칼륨 터트-부톡시드 THF 용액(40 mL)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 회분 온도를 -20 ± 10℃(발열)로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 회분을 -20℃에서 숙성시켰으며, 1.5시간 후 HPLC에 의해 분석한 분취액은 98% 변환을 나타냈다. 플라스크에 담긴 회분에 포화된 NH₄Cl 용액(10 mL)을 첨가하고, 온도를 -20 ± 10℃로 유지시키고, 이어서 -20 ± 10℃에서 H₂O(20 mL)와 MeTHF(34 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 승온시키고 13시간 동안 교반하였다. 회분을 분별 깔때기에 옮겨 약 5분 동안 가라 앉히고, 천(rag)을 유기 스트림과 함께 유지하면서 바닥 수층을 제거하였다. 상단 유기 스트림을 20℃에서, 포화된 NH₄Cl 용액(10 mL)과 H₂O(20 mL)로 세척하였다. 약 5분 동안 가라 앉힌 후에, 수층을 분리시켰다. 250 mL의 3구 RBF 내에서 총 조질의 유기 스트림(KF=14%)에 MSA(4 mL)를 첨가하였다. 회분을 25시간 동안 가열하여 환류시켰으며(65℃), LC 분석은 완전한 변환(≥97%)을 나타냈다다.

회분을 <20℃까지 냉각시키고, K₃PO_4·H₂O(4.5 g) 및 H₂O(7 mL)를 첨가하였다. 회분을 분별 깔때기에 옮기고, 바닥 수층을 따라 내어 알데히드 생성물의 조질 용액을 수득하였다. 회전 증발기를 이용하여 합쳐진 조질의 유기 스트림을 최소 부피로 농축시켰다. 500 mL의 RBF에 담긴 회분에 AcOH(~50 mL, ~50 mL)를 채우고, 감압(30 mbar, 외부 온도 대략 40℃)에서 회전 증발기를 이용하여 증류시켰다. THF 수준을 QNMR에 의해 측정하였는데, 아무것도 관찰되지 않았다. 혼합물을 250 mL의 3구 RBF에 옮기고, 결정화가 일어날 때 AcOH를 첨가하여 총 부피를 약 40mL로 조절하였다. 회분에 약 1시간에 걸쳐 H₂O(12 mL)를 첨가하였다. 1시간을 초과하는 시간 동안 숙성시킨 후에, LC 분석에 의한 상층액 농도는 9 mg/mL였다. 농도가 10 mg/mL를 초과하는 경우, 소량의 H₂O(0.2 vol)를 첨가할 수 있는데; LC에 의해 확인한 후에, 필요한 경우 이를 반복한다. 회분을 여과한 후, 20% H₂O/AcOH(23 mL)로 세척하고 N₂/진공 하에서 3.25시간 동안 건조시켜 표제 화합물(8.22 g)을 미색 고형분으로서 수득하였다(순도로 보정된 수율 82%).

단계 9B: (R)-터트 부틸 4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트

무수 아세톤(41 mL) 중 (R)-터트-부틸 4-((6-클로로-1-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트(1g, 2.033 mmol)의 용액에 amberlyst^®-15(1g, 2.033 mmol; 10 mL의 무수 아세톤으로 2회 사전 세척함)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 3.5시간 동안 가열한 다음, 여과하고 DCM으로 헹궜다. 여액을 농축하고 고진공 하에 밤새 건조시켰다(진한 적색으로 바뀜). LC/MS 및 NMR 분석은 ~10%의 상응 카복실산뿐만 아니라 0.5당량의 산화메시틸이 존재한다는 것을 시사하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 단계 11로 진행시켰다.

단계 10: (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

AcOH(1 L) 중 조질의 (R)-4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산(30 g, 77.10 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하고, 철분말(28 g, 500 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 ~4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 그런 다음, AcOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCE(1 L)에 용해시켰다. 나트륨 트라아세톡시 보로하이드라이드(46.5 g, 740 mmol)를 한 번씩 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 H₂O에 이어서 10% 수성 구연산(500 mL)으로 ?칭하였다. 수상을 DCM(2 x 1 L)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100~200 메쉬 크기의 SiO₂ 겔(40% EtOAc/헥산)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 백색 고형분으로서 수득하였다(24 g, 2 단계 후 99%).

대안적으로, (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄설폰산(1:1)과 함께 다음과 같이 제조하였다:

압력 반응기에 (R)-4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산(20 g, 94 wt%), 습윤된 5% Pt/S/C(2.2 g), THF(400 mL) 및 티타늄 이소프로폭시드(0.5 mL)를 채웠다. 반응기를 밀봉하고, 불활 기체로 퍼징하고(3사이클, 적어도 1사이클은 교반함), 이어서 H₂(1사이클)로 퍼징하였다. 반응기를 H₂를 이용하여 70 psig까지 가압하고, 교반(950 rpm)을 개시하고, 온도를 90℃까지 승온시켜 반응기 내 H₂ 압력을 유지하였다(22~30℃에서 70 psig, 50~60℃에서 80 psig, 및 88~91℃에서 90 psig). 16시간 후에, 반응기를 주위 온도로 냉각시키고 나서, 비활성 기체(3 주기)로 퍼지하였다. 반응물의 HPLC 분석을 통해 98%를 초과하는 변환을 확인하였다.

반응 혼합물을, 헹굼을 위해 추가적인 THF를 이용하는 Celite^® 패트(2인치)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔류물에 IPA(60 mL) 및 2~4%의 수성 MeOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, Celite^® 패드(2 인치)를 통해 여과하였다. 감압 하에 40℃에서 MeOH를 증발시키고, 주위 온도까지 냉각시킨 IPA 농축액에 IPA(200 mL) 중 +CSA(56.0 g)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. CSA 용액 중 10%가 첨가된 후, 혼합물을 표제 화합물의 결정(10~15 mg)과 함께 시딩하고, 이어서 잔여 CSA 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 100 mL의 IPA로 세척하고, 진공/N₂ 하에 주위 온도에서 건조시켰다. 생성물은 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산과 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산이 1:1 비율인 백색 고형분으로서 단리된다(85~88% 수율, >99.5% ee).

단계 11A: (S)- 메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

메탄올(6 L) 중의 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(130 g, 379 mmol)의 용액에 amberlyst^®-15(130 g, 무수 메탄올로 사전 세척함)를 첨가하고, 가열하여 10시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, amberlyst^®-15를 여과로 제거하고, 메탄올(3 x 300 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (S)-메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(105 g, 77%). 카이랄 HPLC 조건: 칼럼: ChiralCel^® OD-H(250 mm x 4.6 mm, 5 m); 이동상: n-헥산:EtOH: 95:05. 실행 시간: 25분. 유속: 1mL/분 체류 시간(부수적 피크): 10.162분(1.98%); 체류 시간(주요 피크): 12.292분(98.02%).

단계 11B: (S)-터트부틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

AcOH(20.22 mL, 353 mmol) 중 (R)-터트-부틸 4-((6-클로로-1-포름일-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트(0.9 g, 2.018 mmol)의 용액에 70℃에서 철(0.676 g, 12.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 20 mL의 1,2-DCE로 희석하였다. 나트륨 트리아세톡시 하이드로보레이트(1.711 g, 8.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 20 mL H₂O를 첨가하여 ?칭 후, 걸쭉한 슬러리가 형성되었다. 20 mL의 10% 구연산 용액을 첨가한 후, 혼합물의 색이 더 밝아졌다. 층을 분리시키고, 수층을 2 x 20 mL DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 10 mL 10% 구연산과 10 mL 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류뮬울 3 g SiO₂ 겔 상에 침전시키고, 헥산 중 5~10% EtOAc를 이용해 정제하여 (S)-터트-부틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 수득하였다(557 mg, 1.393 mmol, 69.0% 수율). 헥산 중 30% EtOAc로 추가 용리하여 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 수득하였다(132 mg, 0.384 mmol, 19.02% 수율).

단계 12: (1R,2S)-1,2-시클로부탄디일디메탄올

주위 온도에서 아르곤 스트림 하에 3000 mL의 3구 RBF에 담긴 LAH(THF 중 1.0 M 용액, 1000 mL, 1000 mmol)의 급속 교반 용액에, 고형분인 (1R,5S)-3-옥사바이시클로[3.2.0]헵탄-2,4-다이온(40 g, 317 mmol)을 2시간에 걸쳐 점진적으로 첨가하고, 반응 혼합물의 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 아르곤 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 얼음조로 10℃까지 냉각시키고, 고속 아르곤 스트림 하에서, 온도를 12~15℃ 사이로 유지시키는 대략 1 mL/분의 속도로, 36 mL의 H₂O 용액을 강하게 교반하면서(500 rpm) 첨가 깔때기로 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음조에서 1시간 동안 강하게(500 rpm으로) 교반한 다음, 얼음조로부터 꺼내 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 다시 얼음조로 5~10℃까지 냉각시켰다. 혼합물에 36 mL의 15% NaOH 수용액을 45분에 걸쳐 첨가하고, 10~20℃의 온도를 유지하였다. 혼합물에 온도를 10~20℃로 유지하면서 108 mL의 H₂O를 첨가 깔때기에 의해 대략 1시간에 걸쳐 적가하였다. H₂O의 첨가가 완료된 후, 플라스크를 얼음조에서 꺼내서 실온까지 평형 상태로 만들고, 아르곤 하에 밤새 강하게 교반하였다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켜 무색의, 약간 불투명한 오일을 수득하였다. 오일을 Et₂O에 용해시키고 무수 MgSO₄ 상에서 교반하고, Celite^®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 32.8 g의 무색의 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(89% 수율).

단계 13: 시스-시클로부탄-1,2-디일비스(메틸렌) 디아세테이트

Ac₂O(2.59 mL; 3.0당량)를 시스-1,2-시클로부탄디일디메탄올(1.06 g, 9.15 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃까지 가열하였다. 밤새 교반시킨 후에, 혼합물을 GC로 분석하였는데, 완전한 변환을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 15mL의 헵탄으로 희석시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 맑은 오일을 수득하였다. 오일을 15mL 헵탄에 용해시키고, 다시 농축시켜 오일로 만들어(공비 혼합에 의해 Ac₂O를 제거함) 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(1.827g, 88% 수율, 벤질 벤조에이트를 내부 표준으로 사용하는 QNMR에 의한 순도 88.3%).

단계 14: ((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트

기계식 교반기가 장착된 12 L의 3구 RBF에 1M 시트르산나트륨 용액(시트르산나트륨 3염기성 2수화물을 혼합함으로써 제조; 682 g, 2320 mmol)과 H₂O를 총 부피가 대략 2.3 L가 되도록 채우고, 3.48 L의 H₂O(~25°C)를 채웠다. 혼합물을 얼음 수조를 이용하여 대략 20.2℃까지 냉각시켰다. pH~8.46(pH 프로브로 측정함). 그런 다음, 슈도모나스 플루오레센스Pseudomonas fluorescens) 유래의 아마노 리파아제(amano lipase; 41.8 g, 1547 mmol)를 한 번 채우고(pH ~ 8.12) 혼합물을 주위 온도에서 ~5분 동안 강하게 교반하였다. (1R,2S)-시클로부탄-1,2-디일비스(메틸렌) 디아세테이트(348 g, 1547 mmol)를 한 번 첨가하고, 생성된 혼합물을 내부 온도과 pH를 모니터링하면서 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 혼합물을 밤새(~20.9℃ 및 pH~5.45) 교반시킨 후에, 분취액을 수집하고, IPAc로 추출하고, MeCN으로 희석시키고, GC에 의해 분석하였으며, 반응은 완료된 것으로 여겨졌다(1.21% SM 잔여물, 0.17%의 거울상이성질체, 1.8% 디올). Celite^®(70 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 중간 다공성 유리 필터 상에서 Celite^® 패드를 통해 여과시키고(빠른 여과, 15~20분), 2.5 L의 IPA로 헹궜다. 2상 혼합물을 12L의 추출기에 옮겨 1분 동안 교반하였다. 수층을 분리하여 IPAc로 추출하고(1x 4 L), 합쳐진 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 337.28 g을 수득하였다(99.6% ee; ¹HNMR에 의한 잔여 IPA 약 50~60 mol%; QNMR: 37.63mg + 벤질 벤조에이트(Aldrich 카탈로그 번호 B6630, 로트 번호 MKBG9990V, 61.27mg; 결과: ~65 wt%; 보정된 수율 89%). 조생성물을 있는 그대로 다음 단계에 사용하였다.

단계 15: ((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸 아세테이트

2 L의 아틀라스(Atlas) 반응기에 ((1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트(126.39 g, QNMR에 의한 79.6 wt%; 636 mmol) 및 1 L의 DCM을 채우고 자켓 온도를 20℃로 설정하였다. 요오드벤젠 디아세테이트(225 g, 700 mmol)를 고형분으로서 첨가하였다(흡열 첨가: 온도는 15℃까지 떨어짐). TEMPO(3.97 g, 25.4 mmol)를 고형분으로서 한 번에 첨가하여 탁한 오렌지색 용액을 수득하였는데, 이는 20분의 과정을 거쳐서 맑은 색으로 변했다. 20℃에서 밤새 교반한 후, 분취액을 수집하고, MeOH로 희석하고, GC에 의해 분석하였다. 필요 시, 요오드벤젠 디아세테이트와 TEMPO의 추가적인 키커 차지(kicker charge)를 사용해 반응의 완료를 촉진할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 1.8℃까지 냉각시키고(내부 온도, /수조), 내부 온도를 5°C 미만으로 유지하면서 DIPEA(194 mL, 1113mol)를 65분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 교반을 통해 혼합물을 주위 온도까지 승온시켰다. 48시간 후에 분취액을 수집하고, 메탄올로 희석시키고, GC에 의한 분석한 결과 트랜스:시스 이성질체의 비율이 12:1로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고(얼음 수조), H₂O(230 mL)를 대략 10분에 걸쳐 첨가하였다(내부 온도는 14°C에 도달함). 유기층을 분리시켜 H₂O(125 mL)와 1M 수성 NaH₂PO₄(90 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 273.4 g의 ((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸 아세테이트를 수득하였다(QNMR: 68.85mg + 벤질 벤조에이트(알드리치 카탈로그 번호 B6630, 로트 번호MKBG9990V, 72.36mg). 조생성물을 있는 그대로 다음 단계에 사용하였다.

단계 16: ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[D][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트

8 mL MTBE 중 조질의 ((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸 아세테이트(5 g, 10.27 mmol)의 용액에 벤조트리아졸(1.296 g, 10.00 mmol)을 고형분으로서 첨가하였다(약간 발열성). 맑은 용액이 점점 탁해지고 침전물이 형성되었다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 평형상태로 만든 다음, 헵탄(6 mL)을 첨가하였다. 6시간 동안 숙성시킨 후에, 혼합물을 주위 온도에서 여과시키고, 10 mL의 1:1 MTBE/헵탄으로 세척하였다. 백색 고형물을 진공 하에 프릿 상에서 공기 건조시켜 2.48 g의 ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트를 수득하였다.

단계 17: (S)-메틸 5-(((1S,2R)-2-아세톡시시클로부틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

DCM(78 mL) 중 (단계 12의) (S)-메틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(5.0 g, 13.97 mmol)와 AcOH(38.8 mL)의 용액에 (단계 16의) ((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸 아세테이트(4.36 g, 27.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 시온보로하이드라이드(1.463 mL, 27.9 mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 찬 NaOH 용액에 천천히 붓고, EtOAc(120 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 220 g의 ISCO 골드 컬럼에 첨가하고, 0% 내지 10% EtOAc/헥산으로 용리하여 6.0 g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. m/z (ESI 양이온) 498.1 (M+H)⁺.

단계 18A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클루부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

MeOH(99 mL) 중 (단계 18의) (S)-메틸 5-(((1R,2S)-2-(아세톡시메틸)시클로부틸)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(1.530 g, 3.07 mmol)의 용액에 KOH(0.278 mL, 10.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 1N HCl을 이용하여 pH = 7까지 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc(400 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, SiO₂ 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하여 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다. (1.354 g을 수득하였음. m/z (ESI, 양이온) 456.2 (M+H)⁺)

대안적으로, (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클루부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:

(단계 11의) (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산과 ((1S,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소바이시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산(1:1 비율; 32.22 g, 52.5 mmol) 및 DCM(226 mL, 7 mL/g) 중 (단계 17의) ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트(15.89 g, 57.7 mmol)의 슬러리에 나트륨 트리아세톡실 보로하이드라이드(13.90 g, 65.6 mmol)를 30분에 걸쳐 4번 첨가하였다. (HPLC 분석에 의해 결정되는) 반응 완료를 유도하기 위해 ((1R,2R)-2-((R)-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)시클로부틸)메틸 아세테이트(2.89 g, 10.50 mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.78 g, 13.12 mmol)를 추가로 첨가하였다. 이어서, 80 mL의 H₂O를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 60 mL의 H₂O 및 20 mL의 염수로 세척한 다음, 감압 하에 농축하여 오일로 만들었다. 잔류물을 50 mL의 MeOH에 용해시킨 다음, 40 mL의 5N NaOH를 주위 온도에서 첨가하였다(발열성). (HPLC 분석에 의해 결정되는) 반응 완료 후, 반응 혼합물을 133 mL의 MTBE와 35mL의 1.5 M 시트르산에 배분하였다. 유기상을 RBF에 옮기고 나서, 상압 증류를 통해 용매를 MeCN으로 교환하였다. 이 용액을 62℃에서 시딩하고(슬러리가 발생됨), 주위 온도에 도달되게 한 다음, 밤새 에이징하였다. 슬러리를 20.5℃에서 굵은 프릿 유리 소결 깔때기를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 60 mL의 MeCN을 이용해 세척한 다음, 일정한 중량이 되도록 40℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 최종 질량: 21.87g(HPLC에 의해 96.4중량%).

100 mL 3구 RBF에 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클루부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(4.53 g, 1.0 당량), MeOH(45 mL, 10 부피)을 채운 다음, 제조한 SOCl₂ 용액(11.28 mL, MeCN 중의 1.0M, 1.1당량)을 채웠다. N₂ 분위기 하에, 회분을 55℃까지 가열한 다음 18시간 동안 (또는 HPLC에 의해 결정했을 때 99%를 초과하여 변환될 때까지) 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃까지 승온시켰다. 생성된 백색 슬러리에 후니그 염기(3.94 mL, 2.2당량)를 첨가하고, 0.5시간 동안 숙성시킨 후, H₂O(9.0 mL, 2 V)를 반용매(antisolvent)로서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 백색 슬러리를 2시간이 넘도록 숙성시키고, 회분을 유리 프릿 필터를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH/H₂O(5:1 v/v)(9.0 mL, 2V)로 세척한 다음 MeOH/ H₂O(2:1 v/v)(9.0 mL, 2V)로 세척하였다. 케이크를 N₂ 하에 진공을 이용하여 주위 온도에서 12시간 동안 건조시켰다. 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(4.36 g, 92% 수율).

단계 18B: (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

(단계 18~19A의) 중간체 AA11A에 대해 기술한 절차에 따라 (S)-터트부틸 6'-클로로-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 12B)로부터 표제 화합물을 합성하였다.

단계 19A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

N₂로 불활화한 1 L의 3구 RBF에 담긴 DMSO(7.12 mL, 2.5당량)와 DCM(183 mL, 10 vol)의 냉각(-70℃) 용액에 염화 옥살릴(26.1 mL, DCM 중의 1.0M, 1.3당량)을 -70℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 회분을 -70℃ 미만에서 30분 동안 숙성시킨 다음, DCM(183 mL, 10 vol) 중 (단계 19A에서) 제조한 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(18.3 g, 1.0당량)의 용액을 -70℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 회분을 1.5시간 동안 숙성시킨 다음, Et3N(22.4 mL, 4.0당량)을 -70℃ 미만으로 회분 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 1시간 동안 숙성시킨 후에, 회분을 -20℃까지 승온시키고 H₂O(366 mL, 20 vol)를 첨가하였다. 배취를 20℃에서 교반하여 상을 분리시켰다. 유기층을 2 x 1N HCl(183 mL, 10 vol) 및 염수(183 mL, 10 vol)로 세척하였다. 유기층을 연마 여과하고 진공에서 농축시켜 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 황갈색 발포체로서 수득하였다(19.91 g, wt%에 대해 보정한 수율 94%).

단계 19B: (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

단계 20A의 중간체 AA11A에 대해 기술한 절차에 따라, (단계 19B의) (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA 11A)로부터 표제 화합물을 합성하였다.

단계 20: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

압력 평형식 첨가 깔때기, 열전대 및 자석 교반 막대가 구비된, 오븐 건조된 3구 RBF를 아르곤 기체의 퍼징 하에 주위 온도까지 냉각시켰다. 양압의 아르곤을 이용해 (1R,2S)-2-모폴리노-1-페닐프로판-1-올(40.2 g, 182 mmol; Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525에 의한 문헌 절차에 따라 제조함)을 플라스크에 채웠다. 첨가 깔때기를 톨루엔(450 mL)으로 채우고, 이를 반응기에 점적하였다. 용액을 에틸렌글리콜-CO₂ 조(~-12℃)에서 냉각시키고, 부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 72.6 mL, 182 mmol)으로 처리하여, 백색 고체를 침전시켰는데, 이는 30분에 걸쳐 교반함에 따라 점차 용액으로 바뀌었다. 디비닐아연 용액(605 mL, 182 mmol; Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525에 따라 제조함. 디비닐아연 용액의 농도는 요오드에 대해 적정함으로써 결정됨(Krasovskiy, A.; Knochel, P. Synthesis 2006, 890-891); 농도는 일반적으로 ~0.25M 이었음)을 첨가하고, 용액을 얼음조에서 1시간 동안 교반하면서 숙성시켰고; 내부 온도는 -15℃ 이었다. (단계 20A의) (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클루부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(48.5 g, 107 mmol)(톨루엔과 2회 공비혼합함)를 캐뉼라를 통해 툴루엔(200 mL, 150 mL + 2 x 25 mL 캐뉼라/바이알 헹굼) 중 용액으로서 대략 20분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도를 -10℃까지 상승하였다. 내부 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 첨가 깔때기에 30% w/w 수성 구연산(450 mL)을 채운 다음, 반응 혼합물에 용액을 첨가하여 반응물을 ?칭하였다. 반응기를 조에서 꺼내서 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 분별 깔때기에 옮기고, 플라스크를 톨루엔과 30% 수성 구연산(각각 50 mL)으로 헹궜다. 층을 혼합한 다음 분리시켰다. 유기층을 H₂O(250 mL)로 세척한 다음 염수(250 mL)로 세척하고, 마지막으로 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다(밤새 진공을 거친 후 ~90 g, 20:1 dr). 이를 3개의 회분으로 나누고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 20% EtOAc; 1.5kg SiO₂)로 정제하여 (S)-메틸-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 수득하였다(43.3 g, 84%). 수층과 세척물을 얼음 수조에 넣고, 8N 수성 NaOH를 첨가하여 pH > 13까지 염기화시켰다. 이어서, 이 용액을 톨루엔으로 추출하였다(3 x 250 mL). 합쳐진 유기 추출물을 H₂O(250 mL)와 염수(250 mL)로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축시켜 >95%의 수율로 리간드를 회수하였다.

단계 21: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

THF(18 mL), MeOH(6.00 mL) 및 H₂O(6.00 mL)의 혼합물 중 (단계 21의) (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(4.59 g, 9.52 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O(0.799 g, 19.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~15 mL까지 농축하고, 0℃까지 냉각시키고, 2N HCl로 pH = 3까지 염기화시켰다. 생성된 점성 오일을 20 mL의 H₂O와 50 mL의 EtOAc로 희석시켜, 맑은 두 층의 혼합물을 수득하였다. 더 많은 EtOAc(약 200 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 칼럼(220 g) 상에 첨가하고, 헥산 중 하기 구배의 EtOAc로 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였다(4.22 g, 9.02 mmol, 95% 수율): 0~2.5분 0%의 EtOAc; 2.5~6분 0%~20%의 EtOAc; 6~35분 20%~60%의 EtOAc; 35~40분 70%의 EtOAc.

중간체 AA12A

S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

단계 1A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

아르곤 분위기 하에, 건조 헥산(27 mL)로 채워진 건조 3구 RBF를 0℃까지 냉각시켰다. 본 용액에 보란-황화메틸 복합체(3.29 mL, 34.6 mmol)와 시클로헥센(7.01 mL, 69.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 1-펜틴(3.41 mL, 34.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 헥산(32.3 mL, 32.3 mmol) 중 1.0 M 용액인 다이에틸아연을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃까지 승온시키고, 3분 동안 교반한 다음 다시 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액을 용액 A로 명명하였다. 별도의 플라스크에 헥산(50.9 mL)과 톨루엔(16.97 mL) 중 ((S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 20A의 중간체 AA11A, 5.24g, 11.54 mmol)와 (2s)-3-엑소-(모폴리노) 이소보닐(0.486 g, 2.032 mmol)의 혼합물을 채웠다. 모든 고형분이 용해될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 아르곤 분위기 하에, 54 mL의 용액 A를 1.6시간 동안 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액(70 mL)로 ?칭하고, H₂O(30 mL)로 희석하여 EtOAc(3 x 270 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 330g의 ISCO 골드 컬럼에 첨가하여 헥산 중 0% 내지 5%의 EtOAc로 용리하여 표제 화합물 3.8 g을 백색 고형물로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온) 524.1 (M+H)+.

단계 1B: (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트 및 (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

단계 1A의 중간체 AA12A에 대해 기술한 절차에 따라 (단계 20B의) (S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(3.19 g, 중간체 AA11A)로부터 표제 화합물을 합성하였다. 조물질을 SiO₂의 플러그 상에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 15%의 EtOAc로 용리하는 330 g의 ISCO 골드 컬럼을 이용해 45분에 걸쳐 정제하여 (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 수득하였다(2.36 g). 추가 용리를 통해 (S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((R,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 수득하였다(0.45 g).

단계 2: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

MeOH(98 mL) 및 THF(98 mL) 중의 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 A의 중간체 AA12A 유래; 4.6 g, 8.78 mmol) 및 LiOH·H₂O(3.68 g, 88 mmol)의 혼합물을 (H₂O를 몇 방울 적가하여) 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl을 이용하여 pH 2~3까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(80 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 나서, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 수득하였다(4.25 g, 8.34 mmol, 95% 수율).

대안적으로, 표제 화합물을 다음과 같이 합성할 수 있다:

(S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 1B의 중간체 AA12A로서, 처음 용리되는 이성질체임; 4.50 g, 7.95 mmol) 및 LiOH·H₂O(1.66 g, 39.7 mmol)의 고형분 혼합물에 용매인 디옥산/MeOH(1:1)(159 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H₂O로 희석하고, 1.0 N HCl로 대략 pH 4까지 산성화시켰다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 H₂O를 첨가하였다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 농축하였다. 헥산 중 0% 내지 70% 구배의 EtOAc로 용리하는 120 g의 SiO₂ 겔 컬럼을 이용해 잔류물을 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-히드록시헥스-2-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산을 수득하였다(3.80 g, 7.45 mmol, 94% 수율).

중간체 AA13A

(S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

단계 1A: (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일) 시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

아르곤 하에 Et₂O(73 mL) 중 (1R,2R)-N-메틸-1-페닐-1-(((1S,5S,10R)-10-(트리메틸실릴)-9-보라바이시클로[3.3.2]데칸-9-일)옥시)프로판-2-아민(5.40 g, 14.54 mmol)의 현탁액으로 채워진, 오븐 건조시킨 200 mL의 플라스크를 -78℃까지 냉각시키고, 알릴마그네슘 브로마이드(13.22 mL, 13.22 mmol) 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액(~0.17 M; 용액 A)을 -78℃까지 다시 냉각시켰다.

아르곤 하에, Et₂O(22.03 mL) 중 ((S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 20A의 중간체 AA11A; 2.0 g, 4.41 mmol)로 채워진 별도의 200 mL 플라스크를 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 40 mL의 상기 언급한 용액 A를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 그런 다음, 4-메틸모폴린 4-옥사이드(3.10 g, 26.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 주위 온도까지 승온시켰다. 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 휘발성 유기물을 감압 하에 주위 온도에서 증발시켰다. 추가적인 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(450 mL)로 희석시키고, 1N HCl(15 mL), Na₂CO₃ 용액(10 mL) 및 염수(6 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 220 g의 ISCO 골드 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0% 내지 5%의 EtOAc로 용리하여 1.88 g의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온) 496.0 (M+H)⁺.

단계 1B: (S)-터트부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일) 시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4] 옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트

표제 화합물을 단계 1A의 중간체 AA13A에 대해 기술한 절차에 따라 (S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-포름일시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA11A, 단계 20B; 3.0 g)로부터 합성하였다. 조물질을 헥산 중 5% EtOAc로 용리하는 220 g의 SiO₂ 겔 컬럼을 이용해 60분에 걸쳐 정제하여 (S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트를 수득하였다(2.19 g).

단계 2: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산

MeOH(34 mL) 및 THF(50 mL) 중 (S)-메틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(단계 1A의 중간체 AA13A 유래; 1.88 g, 3.79 mmol) 및 LiOH 용액(1M)(34.1 mL, 34.1 mmol)의 혼합물을 65℃에서 50분 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 1N HCl로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc(350 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하여 1.82 g의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다. m/z (ESI, 양이온) 482.0 (M+H)⁺.

대안적으로, 표제 화합물을 다음과 같이 합성할 수 있다:

DCM(3.717 mL) 중 (S)-터트-부틸 6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실레이트(중간체 AA13A, 단계 1B; 250 mg, 0.465 mmol)의 용액에 TFA(0.929 mL)를 주위 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 조반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃으로 1회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 발포체를 수득하였다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 있는 그대로 사용하였다.

중간체 EE11

N,N-비스(4-메톡시벤질)아민

톨루엔(0.8 L) 중 4-메톡시벤즈알데히드(Spectrochem; 100 g, 734.5 mmol)와 4-메톡시벤질 아미드(G.L.R.;100 g, 734.5 mmol)의 용액을 Dean-Stark 장치를 사용해 130℃에서 6시간 동안 환류시켰다. TLC로 반응을 모니터링하고, 완료 시, 과량의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(0.8 L)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(36.12 g, 954.8 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 H₂O(1.0 L) 및 EtOAc(2.0 L)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수층을 EtOAc(2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조물질을 100% 헥산 내지 헥산 중 25%의 EtOAc의 구배로 용리하는 SiO₂ 겔(100~200 메쉬 크기)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색이지만, 불투명한 액체로서 수득하였다(160 g, 84.6%).

중간체 EE12

N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄술폰아미드

무수 2-부탄온(175 mL) 중 메탄술폰아미드(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 5 g, 52.6 mmol), p-메톡시벤질 클로라이드(14.98 mL, 110 mmol), 무수 K₂CO₃(36.3 g, 263 mmol) 및 요오드화칼륨(0.873 g, 5.26 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다(75℃). TLC 및 LC/MS에 의해 반응을 모니터링하고, 완료 시, 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하고, Et₂O로 세척하고, 농축시켰다. 조물질(17.54 g, 52.3 mmol, 99% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 358.1 (M+Na).

중간체 EE13

N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄술폰아미드

DCM(2.5 L) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민(중간체 EE11; 200 g, 775.19 mmol)의 용액에 Et₃N(336.17 mL, 2325.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 에탄술포닐 클로라이드(95 mL, 1007.75 mmol)에 이어서 DMAP(19.0 g, 155.03 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고, 완료 시, 혼합물을 H₂O로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수상을 DCM(3 x 1.5 L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조물질을 수득하고, 헥산 중 0%~12% 구배의 EtOAc로 용리하는 SiO₂ 겔(100~200 메쉬)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 이를 정제하여 표제 화합물을 백색의 거품같은 고형분으로서 수득하였다(145 g, 53.4%).

중간체 EE14

N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판술폰아미드

DCM(4.0 L) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)아민(중간체 EE11; 405 g, 1569.7 mmol)의 용액에 Et₃N(681.0 mL, 4709.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 염화프로판술포닐(231 mL, 2040.6 mmol)에 이어서 DMAP(38.3 g, 313.9 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고, 완료 시, 혼합물을 2.0 L의 H₂O로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수상을 DCM(3 x 2.0 L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H₂O와 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조물질을 수득하고, 헥산 중 0 내지 12% 구배의 EtOAc로 용리하는 SiO₂ 겔(100~200 메쉬)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 이를 정제하여 표제 화합물을 백색의 거품같은 고형분으로서 수득하였다(300 g, 52.44%).

중간체 EE15

부트-3-엔-1-술폰아미드

단계 1: 부트-3-엔-1-술폰산나트륨

H₂O(20 mL) 중 4-브로모-1-부텐(LLBChem, 3.01 mL, 29.6 mmol)과 황산나트륨(4.11 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고, 완료 시, H₂O를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세톤과 함께 분쇄하였다. 수득한 고형분을 여과하여 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하고(4.53 g), 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 부트-3-엔-1-술폰아미드

부트-3-엔-1-술폰산나트륨(4.50 g, 28.5 mmol)과 옥시염화인(phosphorus oxychloride; 70 mL)의 혼합물을 135℃에서 7시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 옥시염화인을 감압 하에 제거하여 백색 고형분을 함유한 어두운 색의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 MeCN(20 mL)으로 희석시킨 다음, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 0℃까지 냉각시키고, 암모니아 용액(30% 수성; 30 mL) 적가하여 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 SiO₂ 겔(100~200 메쉬; 1:1 비율의 EtOAc/헥산으로 용리함)을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다(1.55 g, 수율: 40%). MS (ESI, 양이온) m/z: 117.1 (M+1).

중간체 EE16

N,N-비스(4-메톡시벤질)부트-3-엔-1-술폰아미드

무수 2-부탄온(55.5 mL) 중 부트-3-엔-1-술폰아미드(중간체 EE15; 1.5 g, 11.10 mmol), p-메톡시벤질 클로라이드(3.76 mL, 27.7 mmol), 무수 K₂CO₃(7.67 g, 55.5 mmol) 및 요오드화나트륨(0.166 g, 1.110 mmol)의 혼합물을 (75℃에서) 밤새 환류시켰다. 반응을 TLC 및 LC/MS에 의해 모니터링하고, 완료 시, 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 SiO₂ 겔의 플러그 상에 흡수시키고, 헥산 중 0% 내지 30% EtOAc로 용리하는 SiO₂ 겔(100~200 메쉬)을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다(4.10 g, 10.92 mmol, 98% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z: 376.2 (M+1).

중간체 EE17

(R)-펜트-4-엔-2-술폰아미드

단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드

N,N-비스(4-메톡시벤질)부트-3-엔-1-술폰아미드(중간체 EE16; 50.0 g, 133.2 mmol)를 툴루엔과 함께 공비 혼합하고, 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. THF(890 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 63.9 mL, 159.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 본 음이온 용액을 THF(300 mL) 중 MeI(16.8 mL, 266.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고 -78℃까지 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 시(TLC에 의해 모니터링함), 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 헥산 중 5%~10%의 EtOAc로 용리하는 SiO₂ 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 반고체 특성의 라세미 혼합물로서 수득하였다(22.0 g). SFC(컬럼: Chiralpak^® AD-H, 50 X 250 mm, 5 μm; 이동상 A: CO₂; 이동상 B: 에탄올; 등용매: CO₂ 리사이클러가 켜진 상태로 40%의 B; 유속: 200 g/분; 첨가: 상기와 같이 제조한 2.0 mL의 샘플(~100 mg); 검출: UV @230 nm; 사이클 시간: 5분; 총 용리 시간: 10분; 기기: Thar 350(Lakers))에 의해 거울상이성질체를 분리하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드를 첫 번째 용리되는 이성질체로서 수득하고(체류 시간: 2.22분) (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드를 두 번째 용리되는 이성질체로서 수득하였다(체류 시간: 2.47분).

단계 2: (R)-펜트-4-엔-2-술폰아미드

DCM(2.8 mL) 중 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드(중간체 EE17, 단계 1; 두 번째 용리되는 이성질체; 221 mg, 0.567 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.7 mL, 22.70 mmol)을 적가하였다(맑은 용액은 매우 빠르게 진한 색으로 바뀜). 7시간 동안 교반한 후(헥산 중 30% EtOAc; TLC는 출발 물질이 완전한 상실되었음을 나타냄) 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHCO₃로 세척하고, EtOAc로 다시 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(12 g의 ISCO 골드 칼럼; 헥산 중 0% 내지 40% EtOAc)를 통해 조물질을 정제하여 (R)-펜트-4-엔-2-술폰아미드를 수득하였다(70 mg, 0.469 mmol, 83% 수율).

중간체 EE172

(S)-펜트-4-엔-2-술폰아미드

이 중간체는 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-2-술폰아미드(중간체 EE17, 단계 1, 처음 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE18

(R)-헥스-5-엔-3-술폰아미드

단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-술폰아미드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-술폰아미드

N,N-비스(4-메톡시벤질)부트-3-엔-1-술폰아미드(중간체 EE16; 40.0 g, 106.6 mmol)를 진공 하에 톨루엔 중에서 2시간 동안 공비 혼합하였다. THF(700 mL)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산 중의 2.5 M; 71.6 mL, 127.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 음이온 용액을 THF(40 mL) 중 요오드화에틸(36.44 mL, 340.1 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, -78℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 생성된 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액으로 ?칭하고, 주위 온도까지 승온시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 헥산 중 5%~10%의 EtOAc로 용리하는 SiO₂ 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 반고체 특성의 라세미 혼합물로서 수득하였다(24 g). MS (ESI, 양이온) m/z; 404.03 (M+1). SFC(샘플 제조: MeOH:DCM(3:1) 중 14.4 g/200 mL(72 mg/mL)의 샘플 용액; 컬럼: Chiralpak^® AD-H, 50 X 250 mm, 5 μm; 이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH(20 mM NH₃); 등용매: 40%의 B; 유속: 100 mL/분; 배출구 압력: 100 bar; 첨가: 상기와 같이 제조한 1.0 mL의 샘플 용액(72 mg); 검출: UV @227 nm; 사이클 시간: 8분; 총 용리 시간: 17분; 기기: Thar 350 SFC)에 의해 거울상이성질체를 분리하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드를 첫 번째 용리되는 이성질체로서 수득하고, (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드를 두 번째 용리되는 이성질체로서 수득하였다.

단계 2: (R)-헥스-5-엔-3-술폰아미드

이 중간체를 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-술폰아미드(중간체 EE18, 단계 1, 두 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE182

(S)-헥스-5-엔-3-술폰아미드

이 중간체를 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-3-술폰아미드(중간체 EE18, 단계 1, 첫 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE19

N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-술폰아미드

단계 1: 펜트-4-엔-1-설폰산나트륨

기계식 교반기, N₂ 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브가 구비된 3 L의 3구 RBF에 5-브로모-1-펜텐(Sigma Aldrich; 200 g, 1342 mmol), 황산나트륨(Strem Chemicals; 186 g, 1476 mmol) 및 H₂O(400 mL)를 채웠다. 혼합물을 환류로(100°C로 설정하고, 93 내지 94°C에서 환류) 4시간 동안 가열하고; 분취액 NMR은 95% 초과의 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 아세톤과 함께 공비 혼합하여 H₂O를 제거하였다. 조질의 고형분을 아세톤으로 세척하고, 여과하여 펜트-4-엔-1-설폰산나트륨(350 g, 2033 mmol)을 수득하였다.

단계 2: 펜트-4-엔-1-술폰아미드

기계식 교반기, N₂ 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브가 구비된 3 L의 3구 RBF에 펜트-4-엔-1-술폰산나트륨(100 g, 581mmol)(단계 1의 조물질 중 대략 150 g) 및 옥시염화인(Sigma Aldrich; 532 mL, 5808 mmol)을 채웠다. 혼합물을 90℃까지 18시간 동안 가열하고, 그 후에 반응물을 여과시키고, 고형분을 MeCN으로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고, MeCN과 함께 공비 혼합함으로써 POCl₃을 제거하여 85 g의 펜트-4-엔-1-술포닐 클로라이드 중간체를 수득하였다. 이 물질(300 mL MeCN 중의 용액)을 기계식 교반기, N₂ 기체 주입구, 응축기 및 온도 프로브가 구비된 1 L의 3구 RBF에 채웠다. 반응물을 0℃~5℃까지 냉각시키고, NH₄OH(Sigma Aldrich; 28% NH₃; 404 mL, 2904 mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃~5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 후에 EtOAc(300mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축시켜 펜트-4-엔-1-술폰아미드를 갈색 오일로서 수득하였다(50 g, 335 mmol, 57.7% 수율).

단계 3: N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-술폰아미드

중간체 EE16에 대해 기술한 절차에 따라 펜트-4-엔-1-술폰아미드(4.5 g, 30.2 mmol)로부터 표제 화합물을 합성하였다. 조물질을 정제하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)펜트-4-엔-1-술폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다(11.4 g, 29.3 mmol, 97% 수율).

중간체 EE20

(R)-헥스-5-엔-2-술폰아미드

단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드

THF(1.4 L, THF는 사용 전에 15분 동안 아르곤으로 퍼징함) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄술폰아미드(중간체 EE13; 140.0 g, 400.64 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 부틸리튬 용액(헥산 중 2.6 M, 200.0 mL, 520.83 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 4-브로모-1-부텐(73.2 mL, 721.15 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 주위 온도까지 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였으며, 완료 시, 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액(400 mL)로 ?칭하고, 생성된 수층을 EtOAc(2 x 1.0 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 헥산 중 0%~4% 구배의 아세톤으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO₂ 겔; 100~200 메쉬)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 걸쭉한 오일로서 수득하였다(라세미 혼합물, 80.0 g, 49.5%). MS (ESI, 양이온) m/z: 404.25 (M+1). SFC(샘플 제조: MeOH 중 75 g/1.5 L(50 mg/mL)의 샘플 용액; 컬럼: Chiralpak® IF, 21 X 250 mm, 5 μm; 이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH(0.2% DEA); 등용매: 40%의 B; 유속: 80 mL/분; 배출구 압력: 100 bar; 첨가: 상기와 같이 제조한 3.0 mL의 샘플 용액(150 mg); 검출: UV @225 nm; 사이클 시간: 3.9분; 총 용리 시간: 6분; 기기: Thar 80 SFC)에 의해 거울상이성질체를 분리하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드를 첫 번째 용리되는 이성질체로서 수득하고, (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드를 두 번째 용리되는 이성질체로서 수득하였다.

단계 2: (R)-헥스-5-엔-2-술폰아미드

표제 화합물은 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드(중간체 EE20, 단계 1, 두 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE202

(S)-헥스-5-엔-2-술폰아미드

표제 화합물은 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헥스-5-엔-2-술폰아미드(중간체 EE20, 단계 1, 첫 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE21

(R)-헵트-6-엔-3-술폰아미드

단계 1: (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드 및 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드

표제 화합물은 단계 1의 중간체 AA20에 대해 기술한 절차를 이용하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판술폰아미드(중간체 EE14)로부터 합성하였다. SFC(샘플 제조: MeOH 중 40.55g/200 mL(238.5 mg/mL)의 샘플 용액; 컬럼: Chiralpak® AD-H, 50 X 150 mm, 5 μm; 이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH(20 mM NH₃); 등용매: 50%의 B; 유속: 190 mL/분; 배출구 압력: 100 bar; 첨가: 상기와 같이 제조한 1.5 mL의 샘플 용액(357.8 mg); 검출: UV @227 nm; 사이클 시간: 17.5분; 총 용리 시간: 21분; 기기: Thar 350 SFC)에 의해 거울상이성질체를 분리하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드를 첫 번째 용리되는 이성질체로서 수득하고, (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드를 두 번째 용리되는 이성질체로서 수득하였다.

단계 2: (R)-헵트-6-엔-3-술폰아미드

표제 화합물은 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (R)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드(중간체 EE21, 단계 1, 두 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE212

(S)-헵트-6-엔-3-술폰아미드

표제 화합물은 단계 2의 중간체 EE17에 대해 기술한 절차를 이용하여 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)헵트-6-엔-3-술폰아미드(중간체 EE21, 단계 1, 첫 번째 용리되는 이성질체)로부터 합성하였다.

중간체 EE22

(2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

단계 1: (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-다이옥사이드

500 mL의 3구 RBF(수냉식 환류 응축기 및 HCl 트랩이 구비됨)에 (2s,3s)-(+)-2,3-부탄디올(Aldrich; 15.00 mL, 166 mmol)와 CCl₄(120 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, SOCl₂(Rreagentplus; 14.57 mL, 200 mmol)를 주사기를 통해 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 98℃까지 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, MeCN(120 mL) 및 H₂O(150 mL)를 첨가하고, 이어서 염화루테늄(III)(0.035 g, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 과요오드산나트륨(53.4 g, 250 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 한 번씩 첨가하였다. 생성된 2상의 갈색 혼합물을 1.5시간 동안 실온까지 승온시키면서 강하게 교반하였다(내부 온도는 실온보다 높이 올라가지 않았음). TLC(헵탄 중 50% EtOAc)는 완전한 변환을 나타냈다. 이어서, 조혼합물을 얼음물에 붓고, 300 mL의 Et₂O로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL의 포화된 중탄산나트륨으로 1회 세척하고, 200 mL의 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜 (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-다이옥사이드를 적색 오일로서 수득하였다(21.2 g, 139 mmol).

단계 2: (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올

500 mL 플라스크에 (4S,5S)-4,5-다이메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-다이옥사이드(단계 1의 중간체 EE22 유래; 21.2 g, 139 mmol)와 THF(220 mL)를 첨가하고, 이 때 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 3사이클에 걸쳐 배기/아르곤 백필링을 수행하였다. 용액에 THF(69.7 mL, 6.97 mmol) 중 디리튬 테트라클로로구리(ii), 0.1M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, Et₂O(397 mL, 397 mmol) 중 알릴마그네슘 브로마이드, 1.0 M 용액을 캐뉼라를 통해 80분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 H₂O로 ?칭하여 실온까지 승온시키고, 이 때 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 수성 잔류물에 50% H₂SO₄(150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, Et₂O(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 강하게 교반하였다. 층을 분리하여; 수층은 300 mL의 Et2O로 추출하였고, 합쳐진 유기층은 300 mL의 포화된 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켜 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올을 투명한 오일로서 수득하였다(6.7 g, 58.7 mmol).

단계 3: 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘

1000 mL의 탈기된 0℃의 THF(30분 동안 아르곤 살포 + 5사이클의 펌핑/아르곤 첨가) 중 트리부틸포스핀(57.7 mL, 231 mmol)의 교반 용액이 담긴 2000 mL의 건조 RBF에 다이에틸 아조디카복실레이트(톨루엔 중 40 wt% 용액; 103 mL, 262 mmol)를 아르곤 분위기 하에 적가하였다. (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올(단계 2의 중간체 EE22 유래; 17.6 g, 154 mmol; Na₂SO₄로 건조시킴)의 용액을 50 mL의 THF 중 용액으로서 포스핀/다이에틸 아조디카복실레이트 복합체의 용액에 주사기-필터(0.45 um)를 통해 적가하였다. 생성된 ROH/다이에틸 아조디카복실레이트/트리-n-부틸포스핀 혼합물을 0℃에서 15분 동안 숙성시키고(용액은 밝은 오렌지색으로 바뀜), 이 때 피리미딘-2-티올(49.3 g, 439 mmol)을 (고형분으로서) 양압의 아르곤 하에 반응 용기의 상단에 점진적으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다(LC/MS에 의하면 반응은 12시간에 완료되지 않았음). 이어서, 조반응물을 여과하여 과량의 피리미딘-2-티올을 제거하고, 1000 mL의 EtOAc로 희석하고, 500 mL의 1 N K₂CO₃으로 2회 추출하고, 500 mL의 염수로 1회 추출하였다. 수층을 300 mL의 EtOAc로 다시 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 이어서, 유기 용액을 여과시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 나서, 조질을 여과하여 반응에서 생성된 (E)-다이에틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트를 제거하였다. 여액(125 g)을 SiO₂ 플러그(500 g SiO₂, 2 L의 DCM으로 용리함)를 통과시켜 용매 제거 후 75 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을, 헵탄 중 10% EtOAc로 용리하는 Combiflash^®(125 g 골드 SiO₂ 컬럼)를 이용해 다시 정제하여 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(20.37 g, 98 mmol).

단계 4: 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)피리미딘

환류 응축기가 구비된 500 mL의 3구 RBF에 페닐포스폰산(3.95 g, 24.96 mmol), 텅스텐나트륨 산화물 2수화물(8.23 g, 24.96 mmol), 테트라부틸암모늄 설페이트(H₂O 중의 50 wt% 용액, 28.7 mL, 24.96 mmol), 촉매량의 과산화수소(H₂O 중 30%, 12.75 mL, 125 mmol), 톨루엔(200 mL) 및 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘(단계 3의 중간체 EE22 유래; 52 g, 250 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 5분 동안 교반하고, 이 때 H₂O 중 과산화수소 30%(58.6 mL, 574 mmol)를 한 번씩 첨가하였다(한 번에 10 mL). 과산화수소를 처음으로 한 번 첨가하고 5분 후, 발열(65℃)이 관찰되자, 첨가를 중단하고 반응물을 유조에서 꺼내고, 온도가 안정화될 때까지 플라스크를 수조에 두었다. 플라스크를 수조에서 꺼내고, 내부 온도가 45℃ 내지 55℃에 머무르는 속도로 (대략 40분 동안) 계속해서 과산화수소를 한 번씩 첨가하였다. 온도가 60℃를 초과하는 경우에는 얼음조를 사용하였고, 온도가 45℃ 밑으로 떨어지는 경우에는 유조를 사용했다. 그런 다음, 반응물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1400 mL의 EtOAc로 희석시키고, 500 mL의 H₂O로 2회 및 500 mL의 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 농축하고, 헵탄 중 0% 내지 50% EtOAc로 용리하는 Combiflash^®(330 g의 골드 SiO₂ 컬럼/30 g의 조물질)를 이용해 조물질을 정제하여 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)피리미딘을 황색 오일로서 수득하였다(55.7 g, 232 mmol).

단계 5: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술핀산나트륨

MeOH(400 mL) 중 2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)피리미딘(단계 4의 중간체 EE22 유래; 52 g, 216 mmol)의 실온 용액에 70분에 걸쳐 메톡시화나트륨 용액(51.0 mL, 223 mmol)을 첨가하였다. 메톡시화나트륨을 한 번씩 첨가하고, 내부 온도를 모니터링하였으며, 첨가를 늦추거나 반응물을 수조에서 냉각시켜 내부 온도가 결코 30℃를 넘지 않게 하였다. 회전 증발에 의해 혼합물을 농축하고, 밀랍성(waxy) 고형분을 MTBE와 함께 분쇄하고(200 mL의 MTBE를 첨가하고, 스패튤라를 사용해 1시간 동안 교반하여 클럼프를 파괴함), 여과하고(여과 케이크 위에 N₂ 스트림을 사용함), 100 mL의 차가운 MTBE로 세척하여 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술핀산나트륨(46 g, 250 mmol)을 미색 고체로서 수득하였다.

단계 6: (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드

1000 mL의 3구 RBF에 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술핀산나트륨(단계 5의 중간체 EE22 유래; 46 g, 225 mmol), 500 mL의 H₂O 및 KOAc(44.1 g, 449 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 45℃의 유조에 넣고, 히드록실아민-O-술폰산(21.09 g, 187 mmol)을 90분에 걸쳐 한 번씩 첨가하였다. 반응물의 내부 온도를 모니터링하고, (필요한 경우) 반응물을 유조에서 꺼내 발열(Tmax = 55°C)을 조절하였다. LC/MS로 반응을 10분마다 모니터링하였으며, 반응은 0.83 당량의 히드록실아민-O-설폰산의 첨가 후에 완료되었다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1000 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 500 mL의 1 N HCl로 3회, 300 mL의 포화된 중탄산나트륨으로 2회, 200 mL의 염수로 1회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(32 g, 181 mmol).

중간체 1

(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

단계 1: (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[B][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아미드

DCM(411 mL) 중 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복실산(중간체 AA11A; 7.7 g, 16.45 mmol) 및 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드(중간체 EE22; 5.83 g, 32.9 mmol)의 용액에 DMAP(3.42 g, 28.0 mmol)를 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, EDC 하이드로클로라이드(6.31 g, 32.9 mmol)를 서서히 한 번씩 첨가하였다. 혼합물을 교반시킨 한편, 밤새 주위 온도에 도달되게 하였다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하고 나서, 수층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 황색 오일 잔류물을 220 ISCO 골드 컬럼 상에 첨가하고, 헵탄 중 0% 내지 20% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리함으로써 정제하여 (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아미드를 수득하였다(7.89 g, 12.58 mmol, 76% 수율).

단계 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-7',11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

아르곤으로 감싼 20 L의 반응기에 14 L의 1,2-DCE를 채웠다. (S)-6'-클로로-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-히드록시알릴)시클로부틸)메틸)-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3',4,4',5-테트라하이드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카복스아미드(18.75 g, 29.9 mmol)를 400 mL의 1,2-DCE 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 400 mL 린스를 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고 아르곤으로 퍼징하였다. 호베이다-그럽스 II(Hoveyda-Grubbs II; 1.873 g, 2.99 mmol)를 150 mL의 1,2-DCE 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 50 mL 린스를 첨가하였다. 헤드 스페이스의 아르곤 스윕으로 반응기를 1시간에 걸쳐 60℃까지 가열하고 9시간 동안 온도를 유지하였다. 2-(2-(비닐옥시)에톡시)에탄올(1.501 g, 11.36 mmol)을 첨가하여 반응물을 ?칭하고, 주위 온도까지 냉각시키고, 회전 증발에 의해 대략 200 mL의 부피까지 농축하였다. 반응물을 1 L의 RBF에 옮기고, 1,2-DCE를 이용하여 500 mL 부피까지 희석시켰다. 반응물을 9시간 동안 40℃에서 교반하면서 52 g의 Silicycle Si-티올(SiliCycle Inc., 캐나다, 퀘벡주, 퀘벡시 소재; 카탈로그 번호 R51030B)로 처리하고, 여과하고, 2 x 65 mL DCM으로 헹궜다. 용액을 Whatman GF/F 여과 컵(GE Healthcare Bio-Sciences, 미국 펜실베니아주, 피츠버그 소재)을 통과시켜 투명한 황색 용액을 수득하였다. 반응물을 농축하여 27.4 g의 조생성물 덩어리를 수득하였다. 잔류물을 250 mL의 IPAc 중에서 슬러리화하고, 건조될 때까지 3회 증발시켰다. 반응물을 270 mL의 IPAc 중에 현탁하고, 가열하여 용해시키고, 주위 온도까지 냉각시키고, 18시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하여, 65 mL의 IPAc로 세척하였다. 고형분을 30분 동안 공기 건조시킨 다음, 고진공 하에 3시간 동안 두어, 12.56 g의 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.3,6,0]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였는데, 이는 91.7 wt%이다. ¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂) δ 8.06 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.91 (s, 3 H), 5.81 (ddd, J=14.92, 7.82, 4.16 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=15.41, 8.31 Hz, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 3.83 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=14.43 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=15.28, 9.66 Hz, 1 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.41 (app qd, J=9.80, 3.70 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 1.93 - 2.00 (m, 5 H), 1.74 - 2.11 (m, 9 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.43 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.03 (d, J=6.60 Hz, 3 H). MS (ESI, 양이온) m/z 599.2 (M+H)⁺.

중간체 2

(1S,3'R,6'R,7'S,11'R,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.3,6,19,24]펜타코사[16,18,24]트리엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드

EtOAc(1.536 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.3,6,19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(중간체 1, 7.5 mg, 0.013 mmol)와 산화백금(IV)(2.84 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기(풍선) 하에 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하였다. 헵탄 중 15% 내지 50% EtOAc(0.3% AcOH를 함유)로 용리하는 Redi-Sep^® 사전 충전식 SiO₂ 겔 컬럼(4 g)을 통한 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CD₂Cl₂) δ 8.24 (br. s., 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (ddd, J=1.2, 7.2, 14.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74-3.69 (br. S., 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=7.3, 15.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI, 양이온) m/z 601.2 (M+H)⁺.

중간체 3

(1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-클로로-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

알릴 알코올(310 mg, 0.520 mmol, 중간체 1)을 DCM(6.0 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 데스-마틴 페리오디난(270 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 90 mg의 데스-마틴 시약을 추가로 0℃에서 추가로 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 추가로 교반하였다. 반응물을 20 mL의 1M Na₂S2O₃로 ?칭하고, 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 DCM(40 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(1 x 30 mL)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 중압 크로마토그래피(실리카; 헥산 중 10% 내지 100% EtOAc(0.3% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,8'E,12'S)-6-클로로-12'-메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 수득하였다(230 mg, 0.385 mmol, 74.0% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32-9.05 (m, 1H), 7.69-7.90 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 6.81-6.99 (m, 2H), 6.59-6.72 (m, 1H), 5.93 (d, J=15.65 Hz, 1H), 4.01-4.24 (m, 3H), 3.74-3.97 (m, 3H), 3.26 (d, J=14.48 Hz, 1H), 2.92-3.16 (m, 2H), 2.69-2.89 (m, 2H), 1.70-2.26 (m, 9H), 1.48-1.56 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.14 Hz, 1H), 1.07-1.19 (m, 3H). m/z (ESI, 양이온) 596.7 (M+H)⁺.

중간체 4

(1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드

EtOAc(50 mL) 중 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-히드록시-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2h,15'h-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드(1.20 g, 2.02 mmol, 중간체 1)의 혼합물에 산화백금(IV)(92.0 g, 0.40 mmol)을 첨가하고, H₂ 풍선으로 반응물을 피팅하고 15시간 동안 강하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 농축하였다. 농축액을 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 다음, 데스-마틴 페리오디난(0.95 g, 2.2 mmol)을 5분에 걸쳐 0℃에서 4번 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃의 1N 티오황산나트륨 용액(10 mL)으로 ?칭하고, 30분 동안 실온에서 강하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 추출하였다(EtOAc). 분리시킨 유기층을 (염수로) 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 25% EtOAc(0.1% HOAc 함유))로 정제하여 (1S,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-클로로-11',12'-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H,7'H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0^3,6.0^19,24]펜타코사[16,18,24]트리엔]-7',15'-다이온 13',13'-다이옥사이드를 고형분으로서 수득하였다(0.85 g, 70% 수율). MS (ESI, 양이온) m/z 599.2 (M+H)⁺.

생물학적 분석

무세포 Mcl-1:Bim 친화도 분석(Mcl-1 HTRF)

시간 분해 형광 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer: TR-FRET) 분석을 이용하여 Mcl-1/Bim 상호작용의 저해를 측정하였다. 재조합 인간 Mcl-1(잔기 171 내지 327을 포함하고, 6xHis 태그가 부착된 C-말단 Mcl-1)은 Amgen Inc(캘리포니아주, 사우전드 오크스 소재)에서 생성하였다. 인간 Bim(잔기 51 내지 76)으로부터 유래된 바이오티닐화 펩티드는 CPC Scientific(캘리포니아주, 새너제이 소재)으로부터 구입하였다. TF-FRET 분석은 384-웰 백색 OptiPlate^TM(PerkinElmer, 매사추세츠주 월섬 소재) 내에서 40 μL의 총 부피로 수행하였다. 반응 혼합물은 0.1 nM Mcl-1(171-327); 0.05 nM 바이오틴-Bim(51-76); 0.05 nM LANCE^® Eu-W1024 안티-6xHis(PerkinElmer); 0.072 nM Streptavidin-Xlent(Cisbio, 매사추세츠주 베드포드 소재); 및 결합 완충제 중에 연속으로 희석된 시험 화합물인 20 mM 헤페스(Hepes), pH 7.5의 150 mM NaCl, 0.016 mM Brij^®35 및 1 mM 디티오트레이톨을 함유하였다. 시험 화합물을 Mcl-1(171-327) 및 바이오틴-Bim(51-76)과 함께 60분 동안 사전 인큐베이션한 후, 검출 혼합물(LANCE^®Eu-W1024 안티-6xHis 및 Streptavidin-Xlent)을 첨가하였다. 반응 플레이트를 밤새 추가로 인큐베이션한 다음, Envision^® 멀티모드 판독기(PerkinElmer) 상에서 판독하였다. 형광 신호는 320 nm(75-nm 밴드폭)에서 여기 후 60 μs 지연시켜 620 nm(40-nm 밴드폭) 및 665 nm(7.5-nm 밴드폭)에서 측정하였다. 665/620 nm에서 신호비는 Mcl-1/Bim 상호작용에 상응하였고, 이를 모든 데이터 분석에서 사용하였다. 시험 화합물의 IC₅₀ 값은 4-파라미터 S자 모델을 GraphPad Prism(GraphPad Software, 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 또는 Genedata Screener^®(Genedata, 스위스, 바젤 소재)에서 사용하여 경쟁 곡선을 분석함으로써 중복 데이터로부터 결정하였다.

세포 생존도 분석(OPM-2 10 FBS)

인간 다발성 골수종 세포주인 OPM-2를 RPMI 1640 및 10% 소태아 혈청(FBS)이 포함된 완전 성장 배지에서 배양하였다. 세포를 10% FBS가 포함된 완전 성장 배지에서 웰당 세포 3000개의 밀도로 384-웰 플레이트에 시딩하고, 5% CO₂ 하의 37℃ 인큐베이터에서 연속 희석시킨 시험 화합물과 함께 16시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존도는 CellTiter-Glo^®분석(Promega, 위스콘신주 메디슨 소재)을 제조자의 권고에 따라 사용해 시험하였다. 발광은 검출 시약을 첨가하고 25분 후에 EnVision^® 다중표지 플레이트 판독기(Multilabel plate reader)를 사용해 결정하였다. 이어서, 로지스틱 4-파라미터 적합성 모델(logistical 4-parameter fit model)을 GraphPad Prism(GraphPad Software, 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 또는 Genedata Screener^®(Genedata, 스위스 바젤 소재)에서 사용하여 Xlfit으로 IC₅₀ 값을 계산하였다.

이들 생물학적 분석에서 시험한 화합물에 대한 결과는 하기 표 4와 표 5에 제시되어 있다.

실시예 번호	Mcl-1 HTRF IC₅₀ (μM)	OPM-2 10% FBS IC₅₀ IP (μM)
1	0.000086	0.085
2	0.000109	0.076
3	0.000094	0.060
4	0.000116	0.094
5	0.000098	0.040
6	0.000079	0.076
7	0.000058	0.025
8	0.000053	0.025
9	0.000078	0.050
10	0.000103	0.075
11	0.000098	0.051
12	0.000072	0.022
13	0.000094	0.063
14	0.000080	0.059
15	0.000119	0.071
16	0.000065	0.053
17	0.000073	0.034
18	0.000060	0.022
19	0.000125	0.047
20	0.000082	0.022
21	0.000156	0.047
22	0.000669	2.230
23	0.000071	0.024
24	0.000086	0.035
25	0.000113	0.041
26	0.000079	0.032
27	0.000095	0.029
28	0.000082	0.111
29	0.000249	0.186
30	0.000110	0.166
31	0.000184	0.216
32	0.000128	0.147
33	0.008250	5.570
34	0.000495	0.379
35	0.000218	0.235
36	0.000554	0.518
37	0.000615	0.643
38	0.000342	0.489
39	0.000377	0.389
40	0.000444	0.571
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433	0.001186	1.670
434	0.000585	0.913
435	0.000380	0.152
436	0.000156	3.200
437	0.000201	0.080
438	0.000308	0.230
439	0.000427	0.505
440	0.000140	0.038
441	0.000459	0.443
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489	0.000035	0.046
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504	0.000159	0.087
506	0.003800	7.430
507	0.013700	> 33.3
508	0.000248	1.130
509	0.000155	0.744
510	0.000258	1.520
511	0.000493	1.380
512	0.000170	0.363
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519	0.000157	0.116
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524	-	0.135
525	0.000142	0.087
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527	0.000804	2.190
528	0.000162	0.140
529	0.005565	2.840
530	0.001200	0.530
531	0.000141	0.138

실시예 번호	Mcl-1 HTRF IC₅₀ (μM)	OPM-2 10% FBS IC₅₀ IP (μM)
100001	0.000055	0.124
100002	0.000071	0.041
100003	0.00042	0.238
100004	0.000072	0.120
100005	0.000091	0.062
100006	0.000081	0.131
100007	0.000367	0.142
100008	0.000170	0.541
100009	0.000128	0.216
100010	0.000077	0.142
100011	0.000153	0.134
100012	0.000275	1.131
100013	0.000199	0.068
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100015	0.001040	1.003
100016	0.000182	0.132
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100024	0.006155	-
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100026	0.002145	-
100027	0.007340	-
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100029	0.008733	-
100030	0.010355	-
100031	0.007450	-
100032	0.000442	-
100033	0.002815	-
100034	0.000877	-
100035	0.000601	1.470
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100040	0.002745	4.950
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100042	0.004860	2.220
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100044	0.031100	7.290
100045	0.000308	0.342
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100047	0.005150	2.540
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100050	0.001282	3.824
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100052	0.000191	0.424
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100054	0.004110	9.060
100055	0.001270	4.630
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100058	0.001760	3.360
100059	0.011900	3.450
100060	0.004010	5.980
100061	0.000780	0.529
100062	0.004250	9.940
100063	0.002320	2.260
100064	0.002540	3.730
100065	0.004855	7.390
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100074	0.000731	3.020
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100077	0.000190	0.052
100078	0.000409	2.720
100079	0.000343	0.713
100080	0.000610	0.818
100081	0.007330	5.930
100082	0.000539	0.727
100083	0.000179	0.123
100084	0.000745	1.488
100085	0.000245	0.288
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100087	0.000864	0.187
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100089	0.000348	0.325
100090	0.000795	0.798
100091	0.001195	1.350
100092	0.004015	2.210
100093	0.000291	0.554
100094	0.003835	4.380
100095	0.000148	0.113
100096	0.000624	0.517
100097	0.000081	5.230
100098	0.000231	0.748
100099	0.000659	0.349
100100	0.002100	1.325
100101	0.000062	2.595
100102	0.000990	1.430
100103	0.000325	0.778
100104	0.000599	0.250
100105	0.005930	3.660
100106	0.000143	0.121
100107	0.000296	0.181
100108	0.000436	0.358
100109	0.000486	2.140
100110	0.001480	0.686
100111	0.000352	0.687
100112	0.001295	1.800
100113	0.000182	0.070
100114	0.001052	0.491
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100116	0.003775	5.940
100117	0.002405	3.170
100118	0.004440	3.950
100119	0.001720	1.570
100120	0.000067	0.635
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100123	0.000092	2.660
100124	0.000323	0.270
100125	0.000430	0.555
100126	0.000183	0.041
100127	0.000175	0.108
100128	0.000089	0.217
100129	0.002400	4.870
100130	0.002690	2.170
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100132	0.000543	0.675
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100144	-	0.208
100145	0.000357	0.945
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100151	0.000120	0.071
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100159	0.000559	0.591
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100180	0.004917	4.425
100181	0.000537	0.226
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100184	0.000717	0.179
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100186	0.000377	0.312
100187	0.002760	3.110
100188	0.000877	0.735
100189	0.000820	0.701
100190	0.004790	2.480
100191	0.001600	0.557
100192	0.000192	0.149
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100194	0.000613	0.619
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100196	0.000461	0.358
100197	0.000774	2.460
100198	0.000307	0.399
100199	0.000166	0.148
100200	0.000213	1.070
100201	0.000086	0.307
100202	0.000352	0.928
100203	0.000285	0.491
100204	0.001655	5.270
100205	0.000206	0.068
100206	0.001260	1.750
100207	0.000141	0.215
100208	0.000431	0.318
100209	0.002675	3.380
100210	0.003475	3.360
100211	0.001435	4.780
100212	0.000901	1.620
100213	0.002845	2.020
100214	0.000143	0.095
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100216	0.000311	0.374
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100218	0.000621	0.675
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100221	0.000525	0.776
100222	0.000182	0.222
100223	0.001410	2.150
100224	0.000345	0.385
100225	0.000639	0.882
100226	0.001395	0.849
100227	0.000423	0.191
100228	0.000558	3.300
100229	0.000356	1.490
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100231	0.000312	0.350
100232	0.000152	0.389
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100235	0.001345	0.644
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100237	0.001740	0.996
100238	0.000474	0.747
100239	0.000333	3.740
100240	0.000385	0.266
100241	0.000365	0.401
100242	0.002145	1.450
100243	0.011500	8.670
100244	0.000182	0.049
100245	0.001715	1.980
100246	0.000326	0.114
100247	0.000542	0.624
100248	0.011050	6.680
100249	0.002995	2.270
100250	0.000136	0.082
100251	0.003290	3.730
100252	0.000112	0.077
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100594	0.000143	0.241
100595	0.000157	0.133
100596	0.000229	0.186
100597	0.000263	0.577
100598	0.000077	0.188
100599	0.001150	1.140
100600	0.000445	0.528
100601	0.000114	0.239
100602	0.000800	2.330
100603	0.000651	1.570
100604	0.000723	4.110
100605	0.003245	7.950
100606	0.000209	0.428

생체 내 데이터

종양 약력학 (PD)

도 1~7은 인용된 실시예의 PD 결과를 도시한다. 미국 특허 제9,562,061호(참조로서 본원에 통합됨)에 개략된 일반 반응식 중 하나에 의해 만들어진 Amgen의 MCl-1 내억제제 화합물인 기준 화합물 1은 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-클로로-12'-에틸-7'-메톡시-3,4-다이하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]다이아자테트라시클로[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~] 펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-다이옥사이드이다.

암컷 무흉선 누드 마우스(Charles River Laboratories, Inc., 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에게 5 x 10⁶개의 OPM-2 Luc 세포를 피하 접종하였다. 종양 크기가 300~500 mm³에 도달했을 때, 마우스를 치료 그룹에 무작위로 배정하고, 다양한 농도의 화합물을 1회 투여하고 6시간 후에 종양을 채취하였다. 샌드위치 ELISA 포맷(활성 Bak MSD 플레이트, 카탈로그 번호 N45ZA-1; Bak 검출 항체 Abcam, 카탈로그 번호 Ab53153; 및 MSD에 의한 황-태그)을 사용해 종양 용해물을 활성 Bak에 대해 분석하고 MSD 판독기(S16000) 상에서 판독하였다. 세로항은 발광 수준(cps)을 나타낸다(그룹당 n = 3). 통계적 유의성은 일원분산분석(Oneway ANOVA)에 이어서 던넷 사후 검정(Dunnett's post hoc)에 의해 비히클 대조군과 비교해 결정하였다. 검은색 마름모는 약물 혈장 농도를 나타내고, 원은 종양 내 약물 농도를 나타낸다.

OPM-2 이종이식(Xenograft)

실시예 8~13은 본 발명의 다양한 화합물의 이종이식 데이터를 나타낸다. 암컷 무흉선 누드 마우스(Charles River Laboratories, Inc., 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에게 5 x 10⁶개의 OPM-2 Luc 세포를 피하 접종하였다. 종양의 평균 부피가 대략 155~183 mm³에 도달했을 때, 동물을 무작위 배정하고(그룹당 n=10), 경구 위관 섭식(oral gavage)에 의해 (달리 표시되지 않는 한) 다양한 농도의 시험 화합물을 매일 1회(10~12일) 투여하였다. 전자 캘리퍼스와 분석용 저울을 사용해 종양 부피와 체중을 주 2회 기록하였다. 반복 측정 분산분석(Repeated Measures ANOVA; RMANOVA)에 이어서 던넷 사후 검정을 이용하여 통계 분석을 수행하였다.

앞서 언급한 설명은 단지 본 발명의 예시이며, 본 발명을 개시한 화합물, 조성물 및 방법으로 제한하는 것을 의도하지 않는다. 당업자에게 분명한 변화 및 변경은 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 및 속성에 포함되도록 의도된다. 앞서 언급한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 이의 정신 및 범주로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 용법 및 조건에 적합하도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 간행물은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims

화학식 I의 화합물
[화학식 I];

이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
식 중,
Z는 C 또는 N이고;
Q는 O, S, CR^WAR^WB, 또는 NR^aR^b이고;
W는 CR^WAR^WB, -C=O이거나 존재하지 않고;
R^WA 및 R^WB는 H, -C_1-3알킬, -C_1-3알케닐, -C_1-3알키닐, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
심볼
로 표시되는 b는 시스 또는 트랜스일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이고;
R¹은 H, 할로, C_1-6알킬할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 H, 할로, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR_a, -SO₂R_a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있고;
R³은 H, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;
R^2B, R^2C, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 각각은 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, ^-C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
대안적으로, R³ 및 R⁴는 이들이 결합하는 원자와 함께 5-원 내지 12-원 고리를 형성하되, 고리에 존재하는 S 원자 및 N 원자 외에 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R^3A 치환기로 치환될 수 있고;
R^3A는 H, 할로, -OH, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬 -O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a,-C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;
R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;
대안적으로, R⁷ 및 R⁸은 이들이 결합되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있으며;
R⁹는 H, OH, -(=O), -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐렌, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a,^-C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 시아노, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R^9A는 H, -OH, 할로, 시아노, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -P(=O)OR^aOR^b, -CSR^a, -CS(=O)R^a, -SR^a, -SOR^a, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -CH₂-NR^aR^b, -NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -O-C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 페닐, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R^9A는 W가 없을 때 H가 아니고;
R^9A 치환기의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
대안적으로, R⁷ 및 R^9A는 이들이 결합되는 원자와 함께 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있으며;
대안적으로, R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 W와 Q가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S로부터 선택되는 Q 외에 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 임의로 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 고리는 1, 2, 또는 3개의 R¹¹ 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R¹¹은 H, -OH, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -NR^cR^d, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^c, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A, R^9A, R^WA 및 R^WB 치환기 중 어느 하나의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 및 -OC_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -OSO₂R^a, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 10-원 헤테로시클로알킬), 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R², R⁴,R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9A, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^WA 및 R^WB 치환기 중 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고, R¹³의 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, R¹³의 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 및 스피로헤테로시클로알킬기 또는 R¹³의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 수소, OH, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, -(=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬C(=O)OH, -C_1-6알킬-C(=O)-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-시클로알킬, -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬, -C_1-6알킬-6-원 내지 12-원 아릴, -C_1-6알킬-6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬기 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고; R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬기, 또는 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고 C=O기를 포함할 수 있으며, 스피로헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 R¹⁴는 H, -OH, -N=N=N, 할로, -C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, 페닐, 톨릴, -C(=O)C_1-6알킬, -C(=O)O-C_1-6알킬, N(CH₃)₂ 또는 -SO₂-N(CH₃)₂로부터 독립적으로 선택되며;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물은 화학식 II
[화학식 II];

를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 화학식 IIa
[화학식 IIa];

를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물은

또는

으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 I'의 화합물
[화학식 I'];

또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
식 중,
Z는 C 또는 N이고;
Q는 O 또는 S이고;
W는 CR^WAR^WB 또는 C=O이고;
R^WA 및 R^WB는 H, C_1-3알킬, 할로, -OH, 또는 -O-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
심볼
로 표시되는 b는 시스 또는 트랜스일 수 있는 단일 또는 이중 화학 결합이고;
R¹은 H, 할로, C_1-6알킬할로, C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;
R²는 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 선택되고;
R³은 H, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸ 각각은 H, 할로, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -O-C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^{a, -}C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
대안적으로, R³ 및 R⁴는 이들이 결합하는 원자와 함께 5-원 내지 12-원 고리를 형성하되, 고리에 존재하는 S 원자 및 N 원자 외에 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 임의로 적어도 하나의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 0, 1, 2, 또는 3개의 R^3A 치환기로 치환될 수 있고;
R^3A는 H, 할로, -OH, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, O-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b로부터 독립적으로 선택되고;
R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R^7A 및 R^8A는 b가 이중 화학 결합인 경우 존재하지 않고;
R⁹는 H, -C_1-6할로알킬, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, -C_2-6알키닐, -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R^9A 치환기의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
대안적으로, R⁹ 및 R^9A는 Q, W, 및 W와 Q가 결합하는 C와 함께 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 고리를 형성하되, N, O 또는 S로부터 선택되는 Q 외에 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리를 형성할 수 있고, 고리는 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리는 임의로 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 고리는 1, 2, 또는 3개의 R¹¹ 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R¹¹은 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A, R^8A 및 R^9A 치환기 중 어느 하나의 -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 OH, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 할로, -O-할로C_1-6알킬, -CN, -NR^aR^b, -(NR^aR^bR^c)_n, -SO₂R^a, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O), -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -O-SiR^aR^bR^c, -O-(3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬), 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R¹² 치환기에 의해 치환되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
R², R⁴,R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹² 치환기 중 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 및 스피로헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -NR^cR^d, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, -B(OH)₂, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹³ 치환기로 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 H, OH, -C_1-6알킬, -C_1-6알케닐, -C_2-6알키닐, -C_1-6알킬-NR¹⁴R¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, (=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴ _, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, 벤질, 페닐, -C_1-6알킬-3-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 6-원 내지 12-원 아릴 또는 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기이고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기와 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있으며;
알킬, 아릴, 헤테로아릴, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 R^a, R^b, R^c, 및 R^d의 -C_1-6알킬-헤테로시클로알킬기의 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 H, OH, -N=N=N, 할로, -C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, 페닐, 톨릴, -C(O)C_1-6알킬, -C(O)OCH₃, SO₂-페닐, 또는 -SO₂-N(CH₃)₂로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁴ 치환기로 치환될 수 있으며;
n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3 또는 4의 정수인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 I'a
[화학식 I'a];

를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 또는 제6항에 있어서, b는 이중 결합인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 N인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 O인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^WAR^WB인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R^WA 및 R^WB는 둘 다 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 할로인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제13항에 있어서, R¹은 Cl인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제16항에 있어서, R³은 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제16항에 있어서, R³은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 H, -C_1-6알킬, -C_1-6알킬할로, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_nR^a로부터 선택되고, -C_1-6알킬은 치환되지 않거나 -OH, (=O), 페닐, -O-SiR^aR^bR^c, -NR^aR^b, 3-원 내지 12-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬로 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제19항에 있어서, R⁴는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제19항에 있어서, R⁴는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제19항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -CH₂CH₂OCH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제24항에 있어서, R⁵는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 H 또는 -C_1-6알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제26항에 있어서, R⁶은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A 및 R^8A 각각은 H, OH, 할로, 또는 -C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제28항에 있어서, R^4A, R^5A, R^6A, R^7A 및 R^8A 각각은 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹는 H, -C_1-6알킬, -C_2-6알케닐, 또는 -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬이나 -C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제30항에 있어서, R⁹는 H인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제30항에 있어서, R⁹는 -CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제30항에 있어서, R⁹는 -CH₂CH₃인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,　R^9A는 H, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬, -C_2-6알케닐 -(CH₂CH₂O)_nR^a, -SO₂R^a, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -N=N=N, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있으며, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제34항에 있어서, 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬 R^9A기는 치환되지 않거나 OH, 할로, -NR^cR^d, -C_1-6알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OC_1-6알킬, -C_1-6알킬-OH, -C_1-6알킬-O-C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, -O-할로C_1-6알킬, -SO₂R^c, -CN, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^c, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^c, 6-원 내지 12-원 아릴, 6-원 내지 12-원 헤테로아릴, 5-원 내지 12-원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬, 3-원 내지 12-원 시클로알케닐, 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 시클로알킬, 또는 3-원 내지 12-원 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기와 치환될 수 있고, 헤테로아릴, 스피로헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가지고, 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 C=O기를 포함할 수 있고, 추가로 스피로헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기는 S=O 또는 SO₂를 포함할 수 있는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제35항에 있어서, 1, 2, 3 또는 4개의 R¹⁰ 치환기는 -C_1-6알킬 또는 3-원 내지 12-원 단환 헤테로시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 헤테로시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제34항, 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R^9A는 -N=N=N,

으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II'
[화학식 II']

를 가지되, 식 중 R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체의 약학적으로 하용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II'a
[화학식 II'a]

를 가지되, 식 중 R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체의 약학적으로 하용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 IV'
[화학식 IV'];

를 가지되, 식 중 R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물은 화학식 IV'a
[화학식 IV'a];

를 가지되, 식 중 R⁴, R⁵, R⁹ 및 R^9A는 위에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체의 약학적으로 하용 가능한 염.
다음으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물

또는 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제42항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, 화합물은

,
,

,
,

,
,

,
,

,
,

,
,

,
,

,
,

,
,

,
, 또는

으로부터 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체의 약제학적으로 허용 가능한 염
제44항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은: 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제47항에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 방법.
제47항에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제49항에 있어서, 암은 다발성 골수종인 방법.
제47항에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 카르필조밉인 방법.
제51항에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 베네토클락스인 방법.
제51항에 있어서, 약제학적으로 활성인 추가의 화합물은 시타라빈인 방법.
대상체에서 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제56항에 있어서, 암은 혈액학적 악성 종양인 화합물.
제56항에 있어서, 암은 유방암, 대장암, 피부암, 흑색종, 난소암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종, 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제58항에 있어서, 암은 다발성 골수종인 화합물.
제58항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병인 화합물.
제58항에 있어서, 암은 비호지킨 림프종인 화합물.