BR112019020459A2 - compostos que inibem a proteína mcl-1 - Google Patents

compostos que inibem a proteína mcl-1 Download PDF

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Matthew R. Kaller
Todd J. Kohn
Brian Alan Lanman
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Abstract

São proporcionados aqui inibidores da proteína de leucemia de células mieloides 1 (Mcl-1), métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas relacionadas e seus métodos de uso. Por exemplo, são proporcionados aqui compostos de Fórmula (I), ou um seu estereoisômero; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas contendo os compostos. Os compostos e composições proporcionados aqui podem ser usados, por exemplo, no tratamento de doenças ou afecções, tais como câncer.

Description

"COMPOSTOS QUE INIBEM A PROTEÍNA MCL-1"
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/479,171, depositado em 30 de março, 2017, e Pedido Provisório U.S. No. 62/479,230, depositado em de março, 2017, ambos os quais são deste modo incorporados a título de referência na sua totalidade e para todos os propósitos tal como se fossem completamente apresentados aqui.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se relaciona com compostos que inibem a proteína de leucemia de células mieloides 1 (Mcl- 1, também abreviado como MCl-1, MCL-1 ou MCL1); métodos de tratamento de doenças ou afecções, tais como câncer, usando os compostos, e composições farmacêuticas contendo os compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Uma característica comum de câncer humano é sobre- expressão de Mcl-l. A sobre-expressão de Mcl-l1 evita que células cancerígenas sofram morte celular programada (apoptose), permitindo que as células sobrevivam apesar de lesões genéticas disseminadas.
[0004] Mcl-1 é um membro da família de proteínas Bcl-2. A família Bcl-2 inclui membros pró-apoptóticos (tais como BAX e BAK) que, por ativação, formam um homo-oligômero na membrana mitocondrial externa que conduz à formação de poros e à fuga de conteúdo “mitocondrial, uma etapa no desencadeamento de apoptose. Os membros antiapoptóticos da família Bcl-2 (tais como Bcl-2, Bcel-XL e Mcl-1) bloqueiam a um seu estereoisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que:
Zz éCouN
Qéo, S, CRMR"E ou NRºRP;
W é CRWARWB, -C=O ou está ausente;
RWA e RW são independentemente selecionados de H, -C1i- zalquila, -Cr-zalquenila, -Cr-3zalquinila, halo, -OH ou -O-C1i- zalquila;
b, representado pelo símbolo =====-, é uma ligação química simples ou dupla que pode ser cis ou trans;
R! é independentemente selecionado de H, halo, C1- salquil-halo, Ci-salquila, Ca-salquenila, -(CH2CH2O0)nRi, -SO2Rº, -C(=O) Ri, -C(=0)ORº ou -C(=O) NRºRb;
Rº? é selecionado de H, halo, Ci«haloalquila, Ci-salquila, O- Ci-salquila, Co-salquenila, Ci-.alquenileno, -Ci-salquil-O-Ci- salquila, — (CH2CH20O) nRº, —-SO2Rº?, -C(=O0)Rº, -C (=0) OR?, - OC (=O0) Ri, -C(=O)NRºRP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e adicionalmente em que os grupos espiro-
heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO2;
R?º é selecionado de H, -Cicalquil-halo, -Cisalquila, - Cr-salquenila, — (CH2CH20) nRº, -C(=O) Rê, —C (=0) OR ou - C (=O) NRºRb;
cada um de Rºr, Rº, Ri, Rà, Rº, R' e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci-khaloalquila, -Ci-salquila, -O-C1i- salquila, -Cr-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, - (CH2CH20O) nRº, -SO2Rº?, -C(=O) Rº, —C (=O) OR?, OC (=O) Ra, - C(=O) NRºRP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
alternativamente, R?º e Ré, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla, e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 o0u3 substituintes Rº;
em que R”º é selecionado de H, halo, -OH, Ci shaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Co-salquenila, -C1i- salquil-O-Ci-salquila, — (CH2CH20) nRº, -SO2Rº, -C(=O) Rê, - C(=0) ORi, -OC(=O)Rº ou -C(=O) NRºRP;
cada um de Rº%, R%, R&%, RA e Rºº é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -Ci-salquila;
R'º e Rºº estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
alternativamente, R' e Rº, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, OH, -(=0), - Ci-haloalquila, -Ci«alquila, -Cicçalquenileno, -(CH2CH2O)nRº, -C(=O)Ri, -C(=0O)ORi, -C(=O)NRIRr, -Cisalquil-O-Ci-salquila, ciano, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
Rº* é independentemente selecionado de H, -OH, halo, ciano, -Ci-haloalquila, -Ci-salquila, -C2-Cç alquenila, -C>-
C« alquinila, -Ci-salquenileno, -(CH2CH2O0)nRº, -P(=0)ORºORP, - CSRº, -CS(=O)Rºi, -SRº, -SORº, -OSO2Ri, -SO2Rº, -(CH2CH2O)nCH3, -(=O), -C(=O0), -C(=O)Rº, -C(=0) ORà, -C(=O) NRºRº, -CHa-NRºRP, - NRºRP, -Cisalquil-O-Ci-salquila, -OCi-salquila, -O-Cisalquil- O-Ci-salquila, fenila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem conter uma ligação dupla e podem conter um grupo C=O e adicionalmente em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
em que R?*º não é H quando W está ausente;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte R* podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cigalquila, -Co-Cralquenila, -Ci-Cealquinila, -OC1i- calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O0) Re, -OC(=0) Ri, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, R' e R*%,, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla;
alternativamente, Rº e R?º, em conjunto com Q, We oC ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!!;
R!! é independentemente selecionado de H, -OH, halo, - Ci-salquila, -OCisalquila, -Ciçsalquil-OH, -Cisalquil-o-Cr csalquila, -Ci-;haloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, - NRºRi, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Rº, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que o Ci-cçalquila, C2-6 alquenila, Ca-« alquinila e o - OCi-salquila de quaisquer dos substituintes R!, Rº, Rº, Ré, R$, Rº, Ri, R8, Rº, RU, Rll, R4a, R5A, R6A, R7A, R8A, R%, RW e RMB não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, -OC1- salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloCi-salquila, “CN, -NRºRº, - (NRºRPRº)n, -OSO2Rº, -SO2Rº, - (CH2CH2O0) nCH3, -(=O), -C(=O0), -C(=O)Ri, -OC(=O)Ri, —-C(=O)ORº, -C(=O)NRºRP, -O- SiRºRºRe, -SiRºRRºe, -O-(heterocicloalquila com 3 até 10 membros), um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, Ré, Ró, Rº, R', Rºà, Rº, Rº%, RW, RU, RV, RA e RE podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, —-NRºR9, -Ci-salquila, r-OCi-csalquila, -Ci-salquil-OH, -C1i- salquil-O-Ci-salquila, Ci-shaloalquila, -O-haloCi-salquila, - SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Ri, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila de R!? têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila e espiro-heterocicloalquila de R43 ou o grupo heterocicloalquila de R!? podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que cada Ri, RP, Rº e Rº é independentemente hidrogênio, OH, -Ci-salquila, -Co-salquenila, -Co-salquinila,
-Ci-ealquil-NRURIA, -NRURI, -SORX, —-(CHCHO)nCH3, -(=O0), - C(=0) R'é, OC (=O) R'º, -C (=0) OR!º, -C (=O) NR! RIA, -C1- ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, benzila, fenila, -Ci-salquil-C(=0)OH, -Ci-çalquil-C(=0)-O-C1- salquila, -Ci-salquil-cicloalquila, -Ci-salquil- heterocicloalquila, -Ci-salquil-arila com 6 até 10 membros, -Ci-salquil-heteroarila com 6 até 10 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila ou os grupos -C1i calquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila de Ri, Rº, Rº e Rº ou o grupo heterocicloalquila ou o grupo -Ci-salquil- heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e podem conter um grupo C=O e o espiro-heterocicloalquila ou heterocicloalquila pode incluir um S=O ou SO>;;
os grupos alquila, arila, heteroarila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri, Rº, Rº e Rº e o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila de Ri, R, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rl(, em que cada R!* é independentemente selecionado de H, -OH, -N=N=N, halo,
b, representado pelo símbolo =====-, é uma ligação química simples ou dupla que pode ser cis ou trans;
R! é independentemente selecionado de H, halo, Ci calquil-halo, Ci xalquila, -(CH2CH2O)nRêi, -SO2Rº, -C(=O)Ri, - C(=0) ORº ou -C(=O) NRºR>;
Rº é selecionado de H, halo, -Ci-haloalquila, -C1i- csalquila, -O-Ci-salquila, -C7r-salquenila, -Ci-salquil-O-C1- salquila, - (CH2CH2O)nRº, -SO2Rºi, -C(=O)Ri, -C(=0) ORº, -OC(=0)R? ou -C(=O) NRºR»,
Rº é independentemente selecionado de H, -Ciçalquil- halo, -Ci-salquila, -Co-salquenila, -(CH2CH2O)nRi, -C(=O)RI, - C(=0) ORº ou -C(=O) NRºRb;
cada um de Rº, Rà, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci«haloalquila, -Ci-çalquila, -O-C1i- calquila, -Co-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, - (CH2CH20) nRº, -SO2R?, -C(=O)Rº, —-C (=0) ORº, OC (=O) Rº, - C (=O) NR&RP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, Rº e Ré, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla, e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 0ou3 substituintes Rº;
R?* é independentemente selecionado de H, halo, -OH, C1- shaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Cosalquenila, -C1- salquil-O-Ci-salquila, —- (CH2CH20) nRº, TSO2Rº, -C(=O) Rº, - C(=0) ORi, -OC(=O)Rº, -C(=O) NRºRP;
cada um de Rº%, R%, R&, R7 e R%º é independentemente selecionado de H, OH, halo, -Ci-salquila;
R'º e Rºº estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, -C1- ehaloalquila, -Ci-salquila, -Coçalquenila, -Cor-salquinila, - (CH2CH20)nRº, -C(=O)Rº, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRb, -Ci-salquil-o- Ci-salquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
RA é independentemente selecionado de H, C1i- ehaloalquila, Cisalquila, -Coçalquenila, -Coçsalquinila, - (CH2CH20) nRº, -SO2Rº, -C(=O)Rº, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRº, -NRºRP, -N=N=N, -Cicsalquil-O-Cisalquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte R* podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cigalquila, -Co-Cralquenila, -Ci-Cealquinila, -OC1i- salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1r- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O0) Re, -OC(=0) Ri, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
alternativamente, Rº e R*%, em conjunto com Q, We oC ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R4!;
R!! é independentemente selecionado de OH, halo, -NRºRI, -Ci-salquila, -OCi-salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-C1- salquila, Ci-haloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO3xRº, -CN, - C(=O) NRºRi, -C(=O)Rº, -TOC(=O)Rºi, -C(=O)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 6 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que o -Ci-salquila de quaisquer dos substituintes R!, Rº, Rº, Ré, Rº, Rº, R', Rê, Rº, R!º, RU, R, RA, R$, RA, R8A e Rº* não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, -OC1- salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloCi-salquila, “CN, -NRARP, - (NRARºRºe)n, -SO2Rº, -(CH2CH2O)nCHa, (=O), -C(=0O), -C(=0)Rºi, -OC(=O)Rá, -C(=0)OR%, -C(=O)NRARP, -O-SiRARPRºe, -O- (heterocicloalquila com 3 até 12 membros), fenila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, R$, Rô, Rº, R', Rº, R?à, RÀº, RU e R!? podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, -Ci-«alquila, - OCi-calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, —-NR-Rº, -CN, - C(=O) NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O0)Rº, -C(=0)ORº, -B(OH)», um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que cada Rº, Rº, Rº e Rº é independentemente H, OH, - Ci-salquila, -Ci-salquenila, -Co-salquinila, -Ci-salquil-NRXRII, NRIYRI, -SO2RIé, -(CHCH2O0)nCH3, (=O), -C(=O)R'é, -OC(=0O) Ré, - C(=0) OR, -C(=O) NR!R!!, Ci-ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, - Ci-salquil-O-Ci-salquila, -Ci-salquil-OH, benzila, fenila, um -Ci-salquil-heterocicloalquila com 3 até 12 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-
heterocicloalquila e heterocicloalquila e o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que o cicloalquila, espirocicloalquila espiro-heterocicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z; o alquila, arila, heteroarila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil- heterocicloalquila de Ri, Rº, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de H, OH, - N=N=N, halo, -Ci-salquila, -OCi-salquila, Ci-haloalquila, -O- haloCi-salquila, fenila, tolila, -C(O)Ci-salquila, -C(0)OCH;3, SO2-fenila ou -SO2-N(CH3)2, e n é independentemente, em cada caso, um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4.
[0009] Em outro aspecto, o composto de Fórmula I' tem a Fórmula II'a:
alguns de tais métodos diferentes, o câncer é mieloma múltiplo. Em alguns de tais métodos diferentes, o câncer é leucemia mielógena aguda. Em alguns de tais métodos diferentes, o câncer é linfoma não de Hodgkin. Em outro aspecto, o método também inclui administrar a um paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional. Por exemplo, em alguns de tais métodos, o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib. Em outros, o composto farmaceuticamente ativo adicional é venetoclax. Ainda em outros de tais métodos, o composto farmaceuticamente ativo adicional é citarabina.
[00012] A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado comummente entendido pelo perito na técnica à qual pertence esta revelação. Métodos e materiais são descritos aqui para uso na presente revelação; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados. Os materiais, métodos, e exemplos são somente ilustrativos, não sendo pretendido que sejam limitadores. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de bases de dados e outras referências mencionados aqui são incorporados por referência na sua totalidade. No caso de haver conflito controlará o presente relatório descritivo, incluindo definições.
[00013] Outras características e vantagens da revelação serão claras a partir da seguinte descrição detalhada e figuras, e das Reivindicações.
DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS
[00014] A Figura 1 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 1 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00015] A Figura 2 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 2 e Exemplo 3 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00016] A Figura 3 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 4 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00017] A Figura 4 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 10 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00018] A Figura 5 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 11 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00019] A Figura 6 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 13 e Exemplo 14 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00020] A Figura 7 demonstra a eficácia superior in vivo do Exemplo 18 relativamente ao Composto de Referência 1 em um modelo de PD tumoral. Ambos os compostos foram doseados oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas inoculados com células Luc OPM-2.
[00021] A Figura 8 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo 1 em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo 1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
[00022] A Figura 9 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo 4 em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo 1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
[00023] A Figura 10 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo 1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
[00024] A Figura 11 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo 11 em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo 1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
[00025] A Figura 12 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo 13 em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo 1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
[00026] A Figura 13 demonstra a eficácia in vivo do Exemplo 18 em um modelo de eficácia de xenoenxerto OPM-2. O Exemplo
1 foi doseado oralmente em camundongos nus atímicos fêmeas com células Luc OPM-2.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00027] O símbolo "-" representa uma ligação covalente e também pode ser usado em um grupo radicalar para indicar o ponto de ligação a outro grupo. Em estruturas químicas, o símbolo "-" é habitualmente usado para representar um grupo metila em uma molécula.
[00028] Como usado aqui, é pretendido que estruturas químicas que contenham um ou mais estereocentros ilustrados com ligações a tracejado e negrito (isto é, “mm e — ) indiquem a estereoquímica absoluta do(s) estereocentro(s) presente(s) na estrutura química. Como usado aqui, ligações simbolizadas por uma linha simples não indicam uma estereopreferência. A menos que indicado em contrário, estruturas químicas que incluam um ou mais estereocentros que são ilustrados aqui sem indicar a estereoquímica absoluta ou relativa abrangem todas as possíveis formas estereoisoméricas do composto (por exemplo, diastereômeros, enantiômeros) e suas misturas. Estruturas com uma linha simples a negrito ou tracejada e pelo menos uma linha simples adicional abrangem uma única série enantiomérica de todos os diastereômeros possíveis.
[00029] Como usado aqui, é pretendido que o termo "cerca de" tome em consideração variações devido a erro experimental. É entendido que todas as medições relatadas aqui estão modificadas pelo termo "cerca de", quer o termo seja ou não explicitamente usado, a menos que explicitamente afirmado de outro modo. Como usadas aqui, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
[00030] O termo "alquila" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada. Exemplos representativos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila e hexila. Grupos alquila típicos são grupos alquila tendo desde 1 até 8 átomos de carbono, cujos grupos são habitualmente representados como C1-g alquila.
[00031] É pretendido que o termo "composto", como usado aqui, inclua todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas. É pretendido que compostos aqui identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular incluam outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outro modo.
[00032] Todos os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos).
[00033] O termo "cicloalquila" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Um grupo cicloalquila pode conter uma ou mais ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquila que contêm ligações duplas incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila e ciclobutadienila. Grupos cicloalquila comuns são grupos C3-g cicloalquila.
[00034] O termo "excipiente", como usado aqui, significa qualquer aditivo, transportador, diluente, adjuvante ou outro ingrediente farmaceuticamente aceitável, diferente do ingrediente farmacêutico ativo (API), que é tipicamente incluído para formulação e/ou administração a um paciente. "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5º Edição, R.C. Rowe, P.J. Sheskey e S.C. Owen, editores, Pharmaceutical Press, 2005, Capa dura, 928, 0853696187.
[00035] Para os termos "por exemplo" e "tal como" e suas equivalências gramaticais, é entendido que se segue a frase "e sem limitação" a menos que explicitamente afirmado de outro modo.
[00036] O termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou I.
[00037] O termo "paciente" significa sujeitos incluindo animais, tais como cães, gatos, vacas, cavalos, ovelhas e humanos. Pacientes particulares são mamíferos. O termo paciente inclui indivíduos do sexo masculino e feminino.
[00038] O termo "paciente necessitado" significa um paciente tendo ou em risco de ter uma ou mais doenças ou afecções nas quais está envolvida a proteína Mcl-l1, tais como cânceres. A identificação de um paciente necessitado pode consistir na avaliação de um sujeito ou de um profissional de prestação de cuidados de saúde, e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por meio de um teste ou método de diagnóstico).
[00039] As frases “administração parentérica” e “administrado de modo parentérica”, como usadas aqui, significam modos de administração diferentes de administração entérica e tópica, habitualmente por meio de injeção, e incluemy sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal e intraesterno.
[00040] Composições adequadas para injeção parentérica podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas esterilizadas fisiologicamente aceitáveis e pós esterilizados para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas. Exemplos de transportadores, diluentes solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol glicerol e similares), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, usando um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho requerido das partículas no caso de dispersões, e usando surfactantes.
[00041] O termo "farmaceuticamente aceitável" é empregue aqui para referir aqueles ligantes, materiais, composições e/ou formas de dosagem que, dentro do escopo de uma avaliação médica fundamentada, são adequados para administração a um paciente, proporcionais a uma razão benefício/risco razoável.
[00042] A frase "transportador farmaceuticamente aceitável", como usada aqui, significa um material,
composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante líquido ou sólido.
Como usada aqui, a linguagem "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui tampão, água esterilizada para injeção, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e similares, compatíveis com a administração farmacêutica.
Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial para o paciente.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho, amido de batata e B-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propilenoglicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água desprovida de pirogênios; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão com fosfato, e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em formulações farmacêuticas. Em certas Reivindicações, composições farmacêuticas proporcionadas aqui são não pirogênicas, isto é, não induzem aumentos significativos da temperatura quando administradas a um paciente.
[00043] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se relaciona com os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos “relativamente não tóxicos de um composto proporcionado aqui. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação de um composto proporcionado aqui ou por reação separadamente do composto na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal formado deste modo. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato, laurilsulfonato e sais de aminoácidos e similares. (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
[00044] As frases "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente", como usadas aqui, significam a administração de um ligante, fármaco ou outro material através de uma via que não seja diretamente no sistema nervoso central, de modo que entra no sistema do paciente e,
um seu estereoisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que:
Zz éCouN
Qéocoous;
W é CRMR"E ou C=O;
RA e RW são independentemente selecionados de H, C1i- zalquila, halo, -OH ou -O-Ci-zalquila;
b, representado pelo símbolo ======, é uma ligação química simples ou dupla que pode ser cis ou trans;
R! é independentemente selecionado de H, halo, C1- salquil-halo, Ci-salquila, -(CH2CH2O)nRi, -SOXRi, -C(=O)RI, - C(=0) ORº ou -C(=O) NRºR>;
Rº é selecionado de H, halo, -Ciçghaloalquila, -C1i calquila, -O-Ci-salquila, -Cao-salquenila, -Ci-salquil-O-C1- salquila, - (CH2CH2O)nRi, -SO2Rº, -C(=O)Rº, -C(=0) ORº, -OC(=0)R? ou -C(=O) NRARP,
R?º é independentemente selecionado de H, -Ci-salquil- halo, -Ci-salquila, -Ca-s alquenila, -(CH2CH2O)nRº, -C(=O)RI, - C(=0) ORº ou -C(=O) NRºR>;
cada um de Ri, Rà, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci-khaloalquila, -Ci-salquila, -O-Ci- salquila, -Cr-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, - (CH2CH20) nRº, -SO2Rº, -C(=O) Rº, —C (=0) ORº, OC (=O) Rº, - C (=O0) NR&RP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
alternativamente, R?º e Ré, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla, e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 o0u3 substituintes Rº;
R** é independentemente selecionado de H, halo, -OH, C1i- shaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Cr-salquenila, -C1i- salquil-O-Ci-salquila, — (CH2CH20) nRº, -SO2Rº?, -C(=O) Rº, - C(=0) OR, -OC(=O)Rº, -C(=O) NRºRP;
cada um de R*%, R%º%, R&%, RA e R&º é independentemente selecionado de H, OH, halo, -Ci-salquila;
R'?* e Rºº estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, -C1i- shaloalquila, -Cisalquila, -Crçsalquenila, -Crçealquinila, - (CH2CH20) nRi, -C(=O)Rºi, -C(=0)ORi, -C(=O)NRºRP, -Cisalquil-o- Ci-salquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
R* é independentemente selecionado de H, Cr- shaloalquila, Cisalquila, -Corçalquenila, -Crçalquinila, - (CH2CH20) nRº, -SO2Rº, -C(=O)Ri, -C(=0)ORº, -C(=O)NRIRP, -NRARP, —-N=N=N, -—Cisalquil-O-Cicalquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte Rº*º podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRI, -Ciçalquila, -Co-Cçalquenila, -Cao-Cealquinila, -OC1- calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=0) Re, -OC(=O0) Re, -C(=0) ORº, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, Rº e Rº, em conjunto com Q, We oC ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!!;
R!! é independentemente selecionado de OH, halo, -NRºRI, -Ci-salquila, -OCi-salquila, -Cicsalquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci- calquila, Ci«haloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, - C(=O) NRºeRi, -C(=O0)Rº, -OC(=O)Ri, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 6 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que o -Ci-salquila de quaisquer dos substituintes R!, Rº, R3à, Ri, R5, R6, R'7, Rê, Rº, RM, Rl!, RA, RSA, R6A, RA, R$ e Rº? não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, -OC1- salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloCi-salquila, “CN, -NRºRP, - (NRºRPRº)n, -SO2Rº, -(CH2CH2O0)nCH3a, (=O), -C(=O), -C(=O) Ri, -OC(=O)Rº, -C(=0)OR?º, -C(=O)NRºRº, -O-SiRºRPRºe, -O- (heterocicloalquila com 3 até 12 membros), fenila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-
heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, Ri, Rº, Rº, R', Rº, R?à, R4, RU e R!2 podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, -Ci-salquila, - OCi-salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, Ci shaloalquila, -O-haloCi-salquila, —-SO2Rº, —-NRº-Rº, -CN, - C(=O) NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O0)Rê, -C(=0)ORº, -B(OH),, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que cada Rº, Rº, Rº e Rº é independentemente H, OH, - Ci-salquila, -Ciealquenila, -Co-salquinila, -Cisalquil-NRIRIA, NRURIA, -SO2R!, -(CH2CH20)nCH3, (=O), -C(=O)Rl, -OC(=O0)RM, - C(=0) OR!4, -C (=O) NRURI!, Ci-ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, - Ci-salquil-O-Ci-salquila, -Ci-salquil-OH, benzila, fenila, um
-Ci-salquil-heterocicloalquila com 3 até 12 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila e o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que o cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO2;
o alquila, arila, heteroarila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil- heterocicloalquila de Rº, Rº, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de H, OH, - N=N=N, halo, -Ci-salquila, -OCi-salquila, Ci-ehaloalquila, -O- haloCi-salquila, fenila, tolila, -C(O)Ci-salquila, -C(0)OCH:3, SOr-fenila ou -SO?x-N(CH3)2, e n é independentemente, em cada caso, um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4.
[00053] 6. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 4 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que 2 é N.
[00054] 7. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 6 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Q é O.
[00055] 8. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 6 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Q é S.
[00056] 9. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 8 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é C=O.
[00057] 10. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 8 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é CRWARHE,
[00058] 11. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 8 e l10 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R? e RM são ambos H.
[00059] 12. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 11 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R! é halo.
[00060] 13. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 12 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R! é Cl.
[00061] 14. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 13 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[00062] 15. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 14 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -C1i-« alquila.
[00063] 16. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[00064] 17. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 15 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[00065] 18. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 17 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Ré é independentemente selecionado de H, -Ci-salquila, -Ci-salquil-halo, -Ci-salquil-O-Ci-salquila ou —- (CH2CH20) nRi, em que o -Ciçalquila não está substituído ou está substituído com -OH, (=O), fenila, -O-SiRºRPRº, -NRARP, um cicloalquila com 3 até 12 membros ou um heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss.
[00066] 19. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[00067] 20. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci-salquila.
[00068] 21 O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou 20 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[00069] 22. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci-salquil-O-Ci-salquila.
[00070] 23. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou 22 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CHxCH>OCH;:.
[00071] 24. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci-salquil-OH.
[00072] 25. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 18 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[00089] 42. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 41 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que cada um de R%%5, R%%, R%, RA e R$ é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -Ci-salquila.
[00090] 43 O composto da Modalidade 42 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que cada um de R%º, R%º, R%, RA e R$ é H,
[00091] 44, O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 4-43 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº e Rºº são ambos H.
[00092] 45. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 44 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R' e Rº são ambos H.
[00093] 46. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 45 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -Ci-salquila, -Cr-salquenila ou -Ci-salquil-O-Ci-salquila ou -Ci-e«haloalquila.
[00094] 47. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[00095] 48. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[00096] 49. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CHsCH;.
[00097] 50. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH2CH(CH3)2.
[00098] 51. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH>CH>OCH;:.
[00099] 52. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 46 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CF;3.
[000100] 53. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 52 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é selecionado de EH, C1- ehaloalquila, Cisalquila, -Co-salquenila - (CH2CH2O)nRº, -SO2Rº, -C(=O) Ri, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRP, -NRºRP, -N=N=N, -Cisalquil- O-Ci-salquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;.
[000101] 54. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº*º é -Ciçalquila.
[000102] 55. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R*% é -C(=O)Rº.
[000103] 56. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000104] 57. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000105] 58. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53, 56 ou 57 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros R** pode não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cigalquila, -Co-C« alquenila, -Co-Cealquinila, -OC1i- calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O0) Re, -OC(=0) Ri, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>.
[000106] 59. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 58 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o l, 2, 3 ou 4 substituintes R!º são independentemente selecionados de -Ci«alquila ou um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000107] 60. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 59 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R!º é -Ci-salquila.
[000108] 61. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 59 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R!"º é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000109] 62. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 53 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é um grupo heterocicloalquila bicíclico com 5 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000110] 63. O composto de qualquer uma das Modalidades 1- 52 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu
[000119] 72. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-69 ou 70 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH2CH2OCH;3.
[000120] 73. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-71 ou 72 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -Ci-e alquila.
[000121] 74. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-71 ou 72 ou o seu estereoisômeroy, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;:.
[000122] 75. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-71 ou 72 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000123] 76. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-74 ou 75 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -Ci-çe alquila.
[000124] 77. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-75 ou 76 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000125] 578. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-75 ou 76 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000126] 79. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-77 ou 78 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -Ci-haloalquila, -C1- salquila, -C7r-salquenila, -Car-salquinila, —- (CH2CH20) nRº, - C(=O) Ri, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRb, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;.
[000127] 80. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-78 ou 79 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;:.
[000128] 81. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-78 ou 79 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH2CH;3.
[000129] 82. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-80 ou 81 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RP é independentemente selecionado de H, Ci-haloalquila, C1- salquila, -Crçsalquenila, -Cresalquinila - (CH2CH27O)nRêi, -SOJRº, -C(=O) Ri, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRP, -NRºRº, -N=N=N, -Ci-salquil- O-Ci-salquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;.
[000130] 83. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-81 ou 82 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº* é -Ci-salquila.
[000131] 84. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-81 ou 82 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -C(=O)Rº.
[000132] 85. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-81 ou 82 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000133] 86. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-82 ou 85 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R” é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000134] 87. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-82 ou 85-86 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros Rº*º pode não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Ciealquila, -Cr-salquenila, -Corçalquinila, -OC1- salquila, -Ci-salquil-oH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1r- 6ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O) Re, -OC(=O)Rº, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;.
[000135] 88. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-82 ou 85-86 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que os 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º são independentemente selecionados de -C1- salquila ou um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000136] 89. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-82 ou 85-88 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R"º é -Ci-salquila.
[000137] 90. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 68-82 ou 85-88 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R!º é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
ou o seu estereoisômeroy, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero.
[000142] 95. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-94 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Ré é independentemente selecionado de H, -Ci-salquila, -Ci-salquil- halo, -Ci-salquil-O-Ci-salquila ou -(CH2CH2O)nRº, em que o -Ci- calquila não está substituído ou está substituído com -OH, - (=0), fenila, -O-SiRºRPRºe, -NR6RP, um cicloalquila com 3 até 12 membros ou um heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000143] 96. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-95 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000144] 97. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-95 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Ré é -CH>CH;OCH3.
[000145] 98. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-97 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -C1i salquila.
[000146] 99. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-98 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000147] 100. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-98 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000148] 101. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-100 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -C1i- salquila.
[000149] 102. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-101 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000150] 103. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-101 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000151] 104. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 9293-103 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -Ci-haloalquila, -Ci- salquila, -Co-salquenila, -Co-salquinila, — (CH2CH20) nRº, - C(=O0) Ri, -C(=0)ORi, -C(=O)NRºRb, -Cisalquil-O-Cisalquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;.
[000152] 105. Um composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-104 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;:.
[000153] 106. Um composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-104 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH2CH;3.
[000154] 107. Um composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-104 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -H
[000155] 108. Um composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-107 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é independentemente selecionado de H, Cighaloalquila, C1 calquila, -Crçalquenila -(CH2CH20O)nínRi, -SO2Ri, -C(=O)R, - C (=0) ORº, —C (=O) NRAR>, -NRºRP, -N=N=N, -Ci-salquil-o-C1- salquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com
6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 10 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;.
[000156] 109. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-108 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci«alquila.
[000157] 110. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-108 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é -C(=O)Rº.
[000158] 111. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-108 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R” é um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000159] 112. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 ou 111 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000160] 113. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 ou 112 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros R** pode não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, c-Cigalquila, -Coçalquenila, -Co-salquinila, -OC1i- calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O0) Re, -OC(=0) Ri, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>.
[000161] 114. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 ou 112-113 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que os 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º são independentemente selecionados de -C1- salquila ou um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000162] 115. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 e 112-114 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci-salquila.
[000163] 116. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 ou 112-113 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R!|º é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000164] 117. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 93-108 ou 111 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R” é um grupo heterocicloalquila bicíclico com 5 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000165] 118. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 93-108 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000170] 123. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-121 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH>CH;OCH;3.
[000171] 124. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-123 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -Ci-e alquila.
[000172] 125. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-124 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000173] 126. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-125 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000174] 127. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-126 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H ou -Ci-e alquila.
[000175] 128. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-127 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000176] 129. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-127 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000177] 130. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-129 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -Ci-haloalquila, -C1- salquila, -Crsalquenila, - (CHXCH20)nRº, -C(=O)Rº, -C(=0) OR, - C(=O) NRARP, -Cisalquil-O-Ci-salquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;.
[000178] 131. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-130 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000179] 132. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-130 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH2CH;3.
[000180] 133. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-132 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R* é independentemente selecionado de H, Ci-haloalquila, C1- csalquila, -Corçsalquenila -(CH2CH2O)níRºi, -SO2Rº, -C(=O)RA, - C(=0) ORº, —C (=O) NRºR>, -NRºRP, -N=N=N, -Ci-salquil-O-C1- salquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;.
[000181] 134. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-133 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci«alquila.
[000182] 135. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-113 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -C(=O)Rº.
[000183] 136. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2 ou 119-133 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R*º é um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000184] 137. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 119-133 ou 136 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R” é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O ou N.
[000185] 138. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 119-133 ou 136-137 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros R** pode não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, c-Ciçalquila, -Coçalquenila, -Corçalquinila, -OC1- salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, Cir shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O0) Re, -OC(=0) Ri, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;.
[000186] 139. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 119-133 ou 136-138 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que o 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º são independentemente selecionados de -C1- salquila ou um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
[000187] 140. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 119-133 ou 136-139 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -Ci-salquila.
[000188] 141. O composto de qualquer uma das Modalidades 1, 2, 119-133 ou 136-139 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R!|º é um grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros, em que
[000199] 152. O método da Modalidade 149, em que o câncer é mieloma múltiplo.
[000200] 153. O método da Modalidade 149, também compreendendo "administrar ao paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional.
[000201] 154. O método da Modalidade 153, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib.
[000202] 155. O método da Modalidade 153, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é venetoclax.
[000203] 156. O método da Modalidade 153, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é citarabina.
[000204] 157. Outra modalidade da presente invenção compreende o uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-147 para o tratamento de câncer em um sujeito.
[000205] 158. Outra modalidade da presente invenção compreende o composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-147 na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[000206] 159. O composto de acordo com a Modalidade 158, em que o câncer é uma malignidade hematológica.
[000207] 160. O composto de acordo com a Modalidade 158, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
RW e RW são independentemente selecionados de H, -C1i- zalquila, -Co-zalquenila, -Car-3zalquinila, halo, -OH ou -O-Ci- zalquila;
b, representado pelo símbolo ======, é uma ligação química simples ou dupla que pode ser cis ou trans;
R!' é independentemente selecionado de H, halo, Ci salquil-halo, Ci-salquila, Corsalquenila, - (CH2CH2O)nRêà, -SO2Rº, -C(=O)Rº, -C(=0)ORº ou -C(=O) NRºRº;
R?º é selecionado de H, halo, Ci-ehaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Cr-salquenila, Ci-salquenileno, -Ci-salquil-O-C1i- calquila, -(CHXCHO)n.Ri, -SOXRi, -C(=O)Ri, -C(=O)OR, - OC (=O) Ri, -C(=O)NRºRº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;
Rº é selecionado de H, -Ci«alquil-halo, -Ci-salquila, - Cr-salquenila, — (CH2CH20) nRº, -C(=O) Rê, —C (=0) OR ou - C (=O) NRºRb;
cada um de Rºr, Rºº, Ri, Rà, Rº, R' e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci-khaloalquila, -Ci-salquila, -O-C1i-
salquila, -Cr-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, - (CH2CH20) nRº, -SO2Rº?, -C(=O)Rº, —-C (=0) ORº, OC (=O) Rº, - C (=O0) NR&RP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, Rº e R(, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla, e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 0ou3 substituintes Rº*;
em que R? é selecionado de H, halo, -OH, Ci shaloalquila, Ci-salquila, O-Cisalquila, Coçalquenila, -C1i- salquil-O-Ci-salquila, —- (CH2CH20) nRº, —-SO2Rº, -C(=O) Rº, - C(=0) ORi, -OC(=O)Rº ou -C(=O) NRºRP;
cada um de R%, R5%, R&%, RA e R& é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -Ci-«alquila;
R'º e Rºº estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
alternativamente, R' e Rº, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, OH, -(=O0), - Ci-sehaloalquila, -Ci-salquila, -Ci-salquenileno, -(CH2CH7O)nRº, -C(=O)Ri, -C(=0O)ORi, -C(=O)NRºIRP, -Ci-cgalquil-O-Ci-salquila, ciano, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
Rº* é independentemente selecionado de H, -OH, halo, ciano, -Ci-e«haloalquila, -Ci-salquila, -C3x-Ck alquenila, -Co-n Cs alquinila, -Ci-salquenileno, -(CH2CH20)nRº, -P(=0)ORºOR, - CSRa, -CS(=O)Ra, -SRºá, -SORº, -OSO-Ra, -SO-Ra, -(CH2CH2O)nCH3, -(=O0), -C(=O), -C(=O) Ri, -C(=0) ORê, -C(=O) NRARº, -CH;-NRºRP, - NRARP, -Cisalquil-O-Ci-salquila, -OCi-salquila, -O-Ci-salquil- O-Ci-salquila, fenila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem conter uma ligação dupla e podem conter um grupo C=O e adicionalmente em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
em que Rº* não é H quando W está ausente;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte Rº*º podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cicgalquila, -Cr-Cralquenila, -Co-Ceralquinila, -OC1i- csalquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O) Rº, -OC(=O)Rº, -C(=0) ORº, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-
heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, R' e Rº*%, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla;
alternativamente, Rº e R*%, em conjunto com Q, We oC ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!!;
R!! é independentemente selecionado de H, -OH, halo, - Ci-salquila, -OCisalquila, -Cisalquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci- salquila, -Ci-«haloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, - NRºRi, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Rº, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
em que o Ci-csalquila, C>- alquenila, Cor6 alquinila e o - OCi-salquila de quaisquer dos substituintes R!, Rº, Rº, Ré, Rº, Rº, R', R8, R%º, R!, RU, R$, R5A, R6A, R71A, R8A, R%, RWA e RWB não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, -OC1- salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloCi-salquila, “CN, -NRARº, - (NRARPRºe)n, -OSO2Rº, -SO2Raà, - (CH2CH20)nCH3, -(=O), -C(=0), -C(=O)Ri, -OC(=O)Ri, -C(=0)ORA, -C(=O)NRARA, -O- SiRºRPRe, -SiRIRRe, -O-(heterocicloalquila com 3 até 10 membros), um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, Rº, Rô,
Rº, R', Rº, Rº, Rº, RW, RU, RV, Rê e RE podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRI, -Ci-salquila, -OCi-calquila, -Ci-salquil-OH, -C1- salquil-O-Ci-salquila, Ci-haloalquila, -O-haloCi-salquila, - SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Ri, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila de R!?º? têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila e espiro-heterocicloalquila de Ri3 ou o grupo heterocicloalquila de R!? podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
em que cada Ri, Re, Rº e Rº é independentemente hidrogênio, OH, -Ci-salquila, -Co-salquenila, -Co-salquinila, cCi-salquil-NRIKRIIA, -NRIURII, -SORX, —-(CHXCH2O0)nCH3a, -(=O), - C(=0) Ré, OC (=0) Rlé, -C(=0) OR, -C (=O) NRIRI, -C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, benzila, fenila, -Cisalquil-C(=0)OH, -Ci-salquil-C(=0)-O-C1- calquila, -Ci-salquil-cicloalquila, -Ci-salquil- heterocicloalquila, -Ci-salquil-arila com 6 até 10 membros, -Ci-salquil-heteroarila com 6 até 10 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila ou os grupos -Ci- salquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila de Rº, Rº, Rº e Rº ou o grupo heterocicloalquila ou o grupo -Ci-salquil- heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e podem conter um grupo C=O e o espiro-heterocicloalquila ou heterocicloalquila pode incluir um S=O ou SO>z;
os grupos alquila, arila, heteroarila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri, Ro, Rº e Rº e o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila de Ri, R, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!(, em que cada R!º é independentemente selecionado de H, -OH, -N=N=N, halo, -Ci-salquila, -Ci-ehaloalquila, -OCi-salquila, -Ci-ealquil-O-Ci- salquila, -Ci-ehaloalquila, rO-haloCi-salquila, fenila, tolila, -C(=O)Ci-salquila, -C(=0)O-Ci-salquila, N(CH3), ou - SO2-N(CH3)2, Ee em que n é independentemente, em cada caso, um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4.
[000215] 4. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 3 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Q é O, NRºNRP ou S.
[000216] 5. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 4 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Q é O.
[000217] &. O composto de qualquer uma das modalidades 1- ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é CRWRWB, -C=O ou está ausente.
[000218] 7. O composto da modalidade 5 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é CRWARVE,
[000219] &8. O composto da modalidade 5 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W está ausente.
[000220] 9. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 7 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº e RV são independentemente selecionados de H, (=O), -Ci-zalquila, -Co-zalquenila, -Co-r 3zalquinila, halo, -OH ou -O-Ci-zalquila.
[000221] 10. O composto da modalidade 9 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RM e R"P são ambos H.
[000222] 11. O composto da modalidade 9 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RA é -CH3.
[000223] 12. O composto da modalidade 9 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R"P é -CH3.
[000224] 13. O composto da modalidade 9 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RM é -OH e Rºº é H.
[000225] 14. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 13 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R' é halo.
[000226] 15. O composto da modalidade 14 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R' é Cl.
[000227] 16. O composto de qualquer uma das modalidades 1- ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é selecionado de H e -Ci-salquila.
[000228] 17. O composto da modalidade 16 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH3.
[000234] 23. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 22 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é selecionado de H ou -Ci-salquila.
[000235] 24. O composto da modalidade 23 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000236] 25. O composto de qualquer uma das modalidades 1- 24 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -Cisalquila, -Ci;haloalquila, -Cisalquil-O-Ci-salquila, - Ci-salquil- (heterocicloalquila com 5-6 membros), em que o heterocicloalquila tem um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N ou O, ou -Ci-salquil- fenila, em que o fenila do -Ci-salquil-fenila dos grupos Rº não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 substituintes R!? selecionados de halo ou -Ci-salquil-O-C1- salquila.
[000237] 26. O composto da modalidade 25 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -CH3, -CH2CH3, -
uma ligação dupla e também em que o cicloalquila e o grupo heterocicloalquila podem conter um grupo C=0O;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila do substituinte Rº*º podem não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºR9I, -Ci-cgalquila, -Ci-csalquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, ciano, -C(=0)ORº, um arila com 6 até 10 membros ou -SO,sRº;
em que o Ci-csalquila, Co-e alquenila, C2r-« alquinila e o - OCi-salquila de quaisquer dos substituintes R** e R!º não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, -(=O0), -OCi-salquila, -Ci-salquila, -NRºRP, -SiRºRºRºe, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila ou heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que o grupo heterocicloalquila pode incluir um S=O ou SO>z;
em que os grupos -Ci-salquila dos substituintes R*º não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R!? de -OCi-csalquila;
em que os grupos heterocicloalquila de substituintes R!? podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de -NRºRº ou -Ci-salquila;
em que cada Ri, Rº, Rº e Rº é independentemente hidrogênio, OH, -Ciçcalquila, -(CH2CH2O)nCH3, -NRIÍRII, Ci salquil-NRIÍRIA, fenila, -Ci-salquil-C(=0) OH, -Ci-salquil- C(=0) -O-Ci-salquila, -Ciçcalquil-cicloalquila com 3 até 12 membros, -Ci-salquil-heterocicloalquila com 3 até 12 membros, -Ci-salquil-heteroarila com 6 até 12 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heteroarila, grupos heterocicloalquila de Ri, R, R e Rº ou o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila de Rº, Rº, Rº e Rº têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila de Rê, RP, Rº e Rº e o grupo heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil-heterocicloalquila de Ri, R, Rº e Rº podem incluir uma ligação dupla e também em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila de Rº, RP, Rº e Rຠe o grupo heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil- heterocicloalquila de Rº, Rº, Rº e Rº podem conter um grupo Cc=0;
os grupos alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila de Ri, Rº, Rº e Rº ou os grupos heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil-heterocicloalquila de Ri, Rr, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rl(, em que cada R!º* é independentemente selecionado de H, OH, halo, -C1i calquila, N(CH3)>, -Ciehaloalquila, C(=O)CH3, -C(=0) OCH; ou - Ci-salquil-O-Ci-salquila;
aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é CRWRWB, -C=O ou está ausente.
[000267] 56. O composto da modalidade 55 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W é CRWARKE,
[000268] 57. O composto da modalidade 55 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que W está ausente.
[000269] 58. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-56 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RM e R' são independentemente selecionados de EH, -Ci-3alquila, -C1- zalquenila, -Ci-zalquinila, halo, -OH ou -O-Ci-zalquila.
[000270] 59. O composto da modalidade 58 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rtº e RB são ambos H.
[000271] 60. O composto da modalidade 58 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RW é -CH3.
[000272] 61. O composto da modalidade 58 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que pelo menos um de RW e R"e é H,
[000273] 62. O composto da modalidade 58 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RM é -OH e Rºº é H.
[000274] 63. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-62 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R! é halo.
[000275] 64. O composto da modalidade 63 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R! é Cl.
[000276] 65. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-64 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000277] 66. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-65 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H ou -Ci-salquila.
[000278] 67. O composto da modalidade 66 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH;3.
[000279] 68. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-67 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é selecionado de H ou -Ci-salquila.
[000280] 69. O composto da modalidade 68 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é -CH3.
[000281] 70. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-69 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000282] 71. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-70 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R' é selecionado de H ou -NRºRb.
[000283] 72. O composto da modalidade 71 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que R' é H.
[000284] 73. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-73 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é selecionado de H ou -Ci-salquila.
[000285] 74. O composto da modalidade 73 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é H.
[000286] 75. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-70 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que, alternativamente, R' e Rº, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros.
[000287] 76. O composto de qualquer uma das modalidades 1, 49-70 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que, alternativamente, R' e Rº%, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos uma ligação dupla.
[000288] 77. O composto de qualquer uma das modalidades 1, 49-76 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que Rº é independentemente selecionado de H, -OH, -(=O), -Ci-çalquila, ciano, -C(=O)-Ciçalquila, - C(=0) -fenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, -Ci-salquil- (heterocicloalquila mono- ou bicíclico com 5-10 membros), em que o heterocicloalquila pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de N ou O.
[000289] 78. O composto de qualquer uma das modalidades 1 ou 49-75 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que, alternativamente, Rº e R*º%, em conjunto com Q, W e o C ao qual Q e W estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q selecionado de átomo de N, O ou S, o anel pode conter uma ligação dupla, o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e o anel pode estar opcionalmente substituído com 0, 1, 2 0ou3 substituintes R!';
em que RU é selecionado de H, halo, -OH, -Ci ehaloalquila, -Ciçalquila, -Ciçalquila, -O-Ciçalquila, - C(=O)Rº, -C(=O)NRºRi, -NRºRi, um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e em que os grupos heterocicloalquila podem conter um grupo C=0O, e também em que os grupos heterocicloalquila podem não estar substituídos ou estar substituídos com um ou mais -Cr- salquila.
[000290] 79. O composto de qualquer uma das modalidades 1, 49-75 ou 77 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, em que RP é independentemente selecionado de H, -OH, -Cicalquila, -Cao-6 alquenila, -Corçalquinila, -Cisalquila, -C(=O), -(=O), - C(=O)Ra, ciano, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, -O-Ci-salquil-O-C1i- csalquila, -ORa, -CSRa, -CS (=O) Ra, -SORa, -NRaRb, - C(=O) NRaRb, fenila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila e heterocicloalquila podem conter uma ligação dupla e em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila uma das modalidades 1-92 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000307] 95. O método da modalidade 94, em que o câncer é uma malignidade hematológica.
[000308] 9. O método da modalidade 94, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
[000309] 97. O método da modalidade 94, em que o câncer é mieloma múltiplo.
[000310] 598. o método da modalidade 94, também compreendendo "administrar ao paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional.
[000311] 99. O método da modalidade 98, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib.
[000312] 100. O método da modalidade 98, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é venetoclax.
[000313] 101. O método da modalidade 98, em que o composto farmaceuticamente ativo adicional é citarabina.
[000314] 102. Outra modalidade da presente invenção compreende um uso de um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-92 para o tratamento de câncer em um sujeito.
[000315] 103. Outra modalidade da presente invenção compreende um composto de acordo com qualquer uma das
Modalidades 1-92 na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[000316] 104. O composto de acordo com a Modalidade 103, em que o câncer é uma malignidade hematológica.
[000317] 105. O composto de acordo com a modalidade 102, em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
[000318] 106. O composto de acordo com a Modalidade 102, em que o câncer é mieloma múltiplo.
[000319] 107. O composto de acordo com a Modalidade 102, em que o câncer é leucemia mielógena aguda.
[000320] 108. O composto de acordo com a Modalidade 102, em que o câncer é linfoma não de Hodgkin.
[000321] Outra modalidade da presente invenção é dirigida a um método de inibição da proteína de leucemia de células mieloides 1 (Mcl-1) de uma célula, compreendendo contatar a célula com o composto de Fórmula I em uma quantidade eficaz para inibir a Mcl-l, em conjunção com quaisquer das modalidades acima ou abaixo. Em uma modalidade, o contato é efetuado in vitro. Em outra modalidade, o contato é efetuado in vivo. Em uma modalidade, o contato compreende administrar o composto a um sujeito. Em uma modalidade, a administração é oral, parentérica, via injeção, via inalação, transdérmica ou transmucosa. Em uma modalidade, o sujeito sofre de câncer.
[000322] Uma modalidade da presente invenção é dirigida a um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em conjunção com quaisquer das modalidades acima ou abaixo. Em uma modalidade, o câncer é uma malignidade hematológica. Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda. Em uma modalidade, o câncer é mieloma múltiplo. Em outra modalidade, o método também compreende a etapa de administrar ao paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto farmaceuticamente ativo adicional. Em uma modalidade, o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib, em conjunção com quaisquer das modalidades acima.
[000323] Os métodos proporcionados aqui incluem a preparação e uso de composições farmacêuticas que incluem um ou mais dos compostos proporcionados aqui. Também estão incluídas as próprias composições farmacêuticas.
[000324] Em algumas Reivindicações, um composto proporcionado aqui pode conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, assim, é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo
"sais farmaceuticamente aceitável" nestes casos se relaciona com os sais de adição de bases inorgânicas e orgânicas relativamente não tóxicos de um composto proporcionado aqui. Estes sais podem ser igualmente preparados in situ durante o isolamento final e purificação do composto ou por reação separadamente do composto purificado na sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares (ver, por exemplo, Berge et al., supra).
[000325] Agentes molhantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes.
[000326] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, hidrocloreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galhato de propila,
alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes quelantes de metais, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetra- acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[000327] Uma composição farmacêutica também pode conter adjuvantes tais como conservantes, agentes —molhantes agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes de ajustamento da tonicidade, tais como açúcares e similares, nas composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conferida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[000328] Em alguns casos, para prolongar o efeito de um ou mais compostos proporcionados aqui, é desejável abrandar a absorção do composto a partir de injeção subcutânea Ou intramuscular. Por exemplo, pode ser alcançada absorção retardada de um composto administrado parentericamente dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso.
[000329] Os compostos da presente invenção são administrados a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. os compostos podem ser administrados isoladamente ou como parte de uma composição ou formulação farmaceuticamente aceitável. Além disso, os compostos ou composições podem ser administrados todos de uma vez, como, por exemplo, por uma injeção de Dbolus,
múltiplas vezes, tal como por uma série de comprimidos, ou administrados de modo substancialmente uniforme ao longo de um período de tempo, como, por exemplo, usando administração transdérmica. A dose do composto ou composição pode variar ao longo do tempo. São contempladas todas as combinações métodos de administração e sequências de administração.
[000330] Os compostos da presente invenção e, em algumas Reivindicações, outros compostos farmaceuticamente ativos adicionais, podem ser administrados a um paciente por via oral, retal, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisterna, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por exemplo, pós, pomadas ou gotas) ou como uma pulverização bucal ou nasal. são contemplados todos os métodos que são usados pelos peritos na técnica para administrar um agente farmaceuticamente ativo.
[000331] Composições preparadas como descrito aqui podem ser administradas em várias formas, dependendo do distúrbio a ser tratado e da idade, afecção e peso do corpo do paciente, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, quando as composições se destinarem a ser administradas oralmente, podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou, para administração parentérica, podem ser formuladas como injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações de infusão de gotas ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, podem ser formuladas como colírios ou pomadas para os olhos. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais em conjunção com os métodos descritos aqui, e, se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo ou excipiente convencional, tal como um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretor, um agente solubilizador, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante ou um agente de revestimento.
[000332] Formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina), cápsulas de hóstia ("cachets"), pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, comprimidos para chupar, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma matriz inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como elixires bucais e similares, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto proporcionado aqui como ingrediente ativo. Uma composição também pode ser administrada como um bolus, eletuário ou pasta. Composições orais incluem geralmente um diluente inerte ou um transportador comestível.
[000333] Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte de uma composição oral. Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou quaisquer dos seguintes: (1) agentes de enchimento ou extensores, tais como amidos, ciclodextrinas, lactose, sacarose, sacarina, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, celulose microcristalina, goma tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata, milho ou tapioca, ácido algínico, Primogel, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, tais como parafina; (6) aceleradores da absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, Sterotes, polietilenoglicóis sólidos laurilsulfato de sódio e suas misturas; (10) um agente deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; (11) agentes corantes, e (12) um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina com enchimento mole ou duro usando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.
[000334] Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetilcelulose sódica reticulada), agente com atividade de superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura de um composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[000335] Comprimidos e outras formas de dosagem sólidas, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Também podem ser formulados de modo a proporcionarem liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo ai presente usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomos, microesferas e/ou nanopartículas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas em água esterilizada, ou outro meio injetável esterilizado, imediatamente antes do uso. Estas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ter uma composição tal que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente de um modo retardado. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[000336] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comummente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizadores e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitana e suas misturas.
[000337] Para além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[000338] Suspensões, para além do(s) composto(s) ativo(s), podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilenossorbitol e sorbitana, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e suas misturas.
[000339] Composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica podem incluir um ou mais compostos proporcionados aqui em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas esterilizadas, dispersões, suspensões ou emulsões ou pós esterilizados farmaceuticamente aceitáveis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[000340] Em uma Reivindicação, a formulação IV consiste em uma composição contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrina dentro de uma gama de pH entre 8-10 como uma solução tamponada ou não tamponada. A formulação IV pode ser formulada como uma solução esterilizada pronta para injeção, uma solução esterilizada pronta para diluição em uma mistura IV ou um sólido esterilizado para reconstituição. O API na formulação IV pode existir como um ácido/base livre ou um sal in situ.
[000341] Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas proporcionadas aqui incluem água para injeção (por exemplo, água esterilizada para injeção), água bacteriostática, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol tal como polietilenoglicol líquido e similares), tampão esterilizado (tal como tampão de citrato) e suas misturas adequadas, óleos vegetais, tais como azeite, ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila, e Cremophor EL" (BASF, Parsippany, NJ). Em todos os casos, a composição deve ser esterilizada e deve ser fluida de modo a existir capacidade de manuseamento fácil com seringa. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do tamanho das partículas requerido no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.
[000342] A composição deve ser estável nas condições de preparação e armazenamento e deve ser conservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conferida por inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[000343] Soluções injetáveis esterilizadas podem ser preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo esterilizado que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós esterilizados para a preparação de soluções injetáveis esterilizadas, os métodos de preparação são criodessecação (liofilização), que origina um pó do ingrediente ativo, mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma sua solução previamente filtrada de modo esterilizado.
[000344] Formas de depósito injetáveis podem ser produzidas por formação de matrizes microencapsuladas ou nanoencapsuladas de um composto proporcionado aqui em polímeros biodegradáveis tais como poliláctido- poliglicólido. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregue, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). Formulações de depósito injetáveis também são preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomos, microemulsões ou nanoemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[000345] Para administração por inalação, os compostos podem ser administrados na forma de uma pulverização de aerossol a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado que contém um propulsor adequado (por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono) ou um nebulizador. Tais métodos incluem os descritos na Patente U.S. Nº 6,468,798. Adicionalmente, a administração intranasal pode ser efetuada como descrito, inter alia, em Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998). Lipossomos (por exemplo, como descrito na Patente U.S. No. 6,472,375, que é incorporada aqui a título de referência na sua totalidade),
microencapsulação e nanoencapsulação também podem ser usados. Sistemas de administração de micropartículas direcionáveis biodegradáveis ou sistemas de administração de nanopartículas direcionáveis biodegradáveis também podem ser usados (por exemplo, como descrito na Patente U.S. No. 6,471,996, que é incorporada aqui a título de referência na sua totalidade).
[000346] A administração sistêmica de um composto terapêutico como descrito aqui também pode ser efetuada por meios transmucosos ou transdérmicos. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto proporcionado aqui incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, pensos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado sob condições esterilizadas com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser requeridos. Para administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados do ácido fusídico. A administração transmucosa pode ser realizada usando pulverizações nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos são formulados em pomadas, bálsamos, géis ou cremes, como é geralmente conhecido na técnica.
[000347] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, para além de um ou mais compostos proporcionados aqui, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos,
ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou suas misturas.
[000348] Pós e pulverizações podem conter, para além de um composto proporcionado aqui, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem adicionalmente conter propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonatos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[000349] Um composto proporcionado aqui pode ser administrado por aerossol. Tal é conseguido preparando um aerossol aquoso, Preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo um composto ou composição proporcionado aqui. Pode ser usada uma suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor fluorocarbonado). Em algumas Reivindicações nebulizadores sônicos são usados porque minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, que pode resultar em degradação do composto.
[000350] Habitualmente, um aerossol aquoso pode ser preparado por formulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente, em conjunto com transportadores e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais. os transportadores e estabilizadores variam com os requisitos da composição particular, mas tipicamente incluem surfactantes não iônicos (TWEENº(polissorbatos), PLURONICº (poloxâmeros), ésteres de sorbitana, lecitina, CREMOPHORº (pol ietoxilatos)), cossolventes farmaceuticamente aceitáveis tais como polietilenoglicol, proteínas inócuas tais como albumina do soro, ésteres de sorbitana, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcares. Aerossóis são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[000351] Pensos transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar administração controlada no corpo de um composto proporcionado aqui. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando o agente no meio apropriado. Intensificadores da absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada proporcionando uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[000352] As composições farmacêuticas também podem ser preparadas na forma de supositórios ou enemas de retenção para administração retal e/ou vaginal. Formulações apresentadas como um supositório podem ser preparadas por mistura de um ou mais compostos proporcionados aqui com um ou mais excipientes ou transportadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, glicerídeos, polietilenoglicol, uma cera para supositórios ou um salicilato, que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e, consequentemente, irá fundir no reto ou cavidade vaginal e liberar o agente ativo. Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização contendo tais transportadores que é conhecido na técnica serem apropriados.
[000353] Em uma reivindicação, os compostos ativos são preparados com transportadores que protegerão os compostos terapêuticos contra eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis tais como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Tais formulações podem ser preparadas usando técnicas comuns ou obtidas comercialmente (por exemplo, da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc). Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomos dirigidos para células selecionadas com anticorpos monoclonais para antígenos celulares) também podem ser usadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. No. 4,522,811, que é incorporada aqui a título de referência na sua totalidade para todos os propósitos.
[000354] Os compostos da presente invenção são usados no tratamento de doenças, distúrbios ou sintomas mediados por inibição de Mcl-l. Exemplos de doenças, distúrbios ou sintomas mediados por inibição de Mcl-1 incluem, mas não se limitam a cânceres. Exemplos não limitadores de cânceres incluem câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
[000355] Os cânceres podem incluir carcinomas (originários na camada externa de células da pele e membranas internas, por exemplo, mamas, rins, pulmões, pele); sarcomas (provenientes de tecido conjuntivo tal como osso, músculo, cartilagem e vasos sanguíneos), e malignidades hematológicas (por exemplo, linfomas e leucemias, que surgem no sangue ou órgãos formadores de sangue tais como o baço, gânglios linfáticos e medula óssea). Células cancerígenas podem incluir, por exemplo, células tumorais, células neoplásicas, células malignas, células metastáticas e células hiperplásicas.
[000356] Em uma Reivindicação, a doença, distúrbio ou sintoma é um distúrbio hiperproliferativo, por exemplo, um linfoma, leucemia, carcinoma (por exemplo, renal, da mama, pulmão, pele), mieloma múltiplo ou um sarcoma. Em uma Reivindicação, a leucemia é leucemia mieloide aguda. Em uma Reivindicação, o distúrbio hiperproliferativo é um câncer recidivante ou refratário.
[000357] Níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas proporcionadas aqui podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particulares sem ser tóxico para o paciente.
[000358] A dosagem e gama de dosagens específicas dependem de alguns fatores, incluindo os requisitos do paciente, a gravidade da afecção ou doença sendo tratada, as características fármaco-cinéticas do (s) composto (s empregue (s) e a via de administração. Em algumas Reivindicações, as composições proporcionadas aqui podem ser proporcionadas em uma solução aquosa contendo cerca de 0,1- 10% p/v de um composto revelado aqui, entre outras substâncias, para administração parentérica. Gamas de doses típicas podem incluir desde cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia, administradas em 1-4 doses divididas. Cada dose dividida pode conter compostos iguais ou diferentes. A dosagem será uma quantidade terapeuticamente eficaz dependendo de vários fatores incluindo o estado de saúde geral de um paciente e a formulação e via de administração do (s) composto (s selecionado(s).
[000359] Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo um composto como descrito aqui na gama de 0,005% até 100% com o saldo constituído por um transportador não tóxico. Métodos para a preparação destas composições são conhecidos dos peritos na técnica. As composições contempladas podem conter cerca de 0,001%-100% de ingrediente ativo, em uma Reivindicação desde cerca de 0,1 até cerca de 95%, em outra Reivindicação desde cerca de 75 até cerca de 85%. Apesar de a dosagem variar dependendo dos sintomas, idade e peso do corpo do paciente, a natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, a via de administração e a forma do fármaco, em geral, uma dosagem diária desde cerca de 0,01 até cerca de 3 000 mg do composto é recomendada para um paciente humano adulto e esta pode ser administrada em uma única dose ou em doses divididas. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma única forma de dosagem será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico.
[000360] A composição farmacêutica pode ser administrada de uma vez ou pode ser dividida em algumas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem e duração precisas do tratamento são uma função da doença sendo tratada e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve ser notado que concentrações e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que, para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das composições, e que as gamas de concentrações apresentadas aqui são meramente exemplificativas e não se destinam a limitar o escopo ou prática das composições Reivindicadas.
[000361] O momento preciso da administração e/ou quantidade da composição que irão originar os resultados mais eficazes em termos de eficácia do tratamento em um dado paciente irão depender da atividade, fármaco-cinética e biodisponibilidade de um composto particular, estado fisiológico do paciente (incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, estado físico geral, capacidade de resposta a uma determinada dosagem e tipo de medicação), via de administração, etc. No entanto, as diretrizes acima podem ser usadas como base para um ajustamento fino do tratamento, por exemplo, determinando o momento e/ou quantidade ótimos da administração, o que irá requerer não mais do que experimentação de rotina consistindo na monitoração do paciente e ajustamento da dosagem e/ou calendarização.
[000362] Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente, em combinação com outros compostos da presente invenção ou com outros compostos ou agentes farmaceuticamente ativos. os outros compostos/agentes farmaceuticamente ativos podem se destinar ao tratamento da mesma doença ou afecção dos compostos da presente invenção ou a uma doença ou afecção diferente. Se for pretendido que o paciente receba ou estiver recebendo múltiplos compostos ou agentes farmaceuticamente ativos, os compostos podem ser administrados simultânea ou sequencialmente.
[000363] Os compostos da presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em combinação com um ou mais compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais.
[000364] Um ou mais compostos ou agentes farmaceuticamente ativos adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de múltiplas doses, do composto de Fórmula I (por exemplo, sequencialmente, por exemplo, em diferentes calendarizações sobrepostas com a administração de um ou mais compostos de Fórmula I (incluindo quaisquer seus subgêneros ou compostos específicos). Em outras Reivindicações, o um ou mais compostos/agentes adicionais podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados em conjunto com o composto de Fórmula I em uma única composição. Ainda em outra Reivindicação, o um ou mais compostos/agentes adicionais podem ser administrados como uma dose separada que é administrada aproximadamente ao mesmo tempo em que um ou mais compostos de Fórmula I são administrados (por exemplo, simultaneamente com a administração de um ou mais compostos de Fórmula I (incluindo quaisquer seus subgêneros ou compostos específicos). O composto de Fórmula I e o um ou mais compostos/agentes adicionais podem estar presentes em níveis de dosagem entre cerca de 1 e 100% e mais preferencialmente entre cerca de 5 e 95% da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia.
[000365] Em uma reivindicação particular, o composto/agente farmaceuticamente ativo adicional é um composto ou agente que pode ser usado para tratar um câncer. Por exemplo, o composto/agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser selecionado de agentes antineoplásicos, agentes antiangiogênicos, agentes quimioterapêuticos e agentes peptídicos para terapia de câncer. Em outra Reivindicação, os agentes antineoplásicos são selecionados de agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferon, inibidores de cinases, inibidores de proteassomos e suas combinações. De notar que o composto/agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser uma molécula química orgânica pequena ou pode ser uma macromolécula tal como uma proteína, anticorpo, pepticorpo, DNA, RNA ou um fragmento de tais macromoléculas.
[000366] Exemplos de compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais que podem ser usados no tratamento de cânceres e que podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem: acemanana; aclarrubicina; aldesleucina; alitretinoína; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabina; trióxido arsênico; BAM 002 (Novelos); bicalutamida; broxuridina; celmoleucina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; citarabina; DA 3030 (Dong-A) ; daclizumab; denileucina diftitox; deslorelina; dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; bromocriptina; citarabina; HIT diclofenac; interferon alfa; tretinoína; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitefur; epirrubicina; epoetina beta; fosfato de etoposida; exisulind; fadrozol; finasterida; fosfato de fludarabina; formestano; fotemustina; nitrato de gálio; gemtuzumab zogamicina; combinação de gimeracil/oteracil/tegafur; glicopina; goserelina; heptaplatina; gonadotropina coriônica humana; fetoproteína fetal alfa humana; ácido ibandrônico; interferon alfa; interferon alfa natural; interferon alfa-2; interferon alfa- 2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-Nl1; interferon alfa- n3; interferon alfacon-1; interferon alfa natural; interferon beta; interferon beta-la; interferon beta-lb; interferon gama natural; interferon gama-la; interferon gama-lb; interleucina-l beta; iobenguano; irsogladina; lanreotida; LC 9018 (Yakult); leflunomida; lenograstim; sulfato de lentinano; letrozol; interferon alfa de leucócitos; leuprorelina; levamisol+fluorouracila; liarozol; lobaplatina; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; metoclopramida; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla com emparelhamento defeituoso; mitoguazona; mitolactol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelina; naloxonatpentazocina; nartograstim; nedaplatina; nilutamida; noscapina; nova proteína estimuladora da eritropoiese; octreotida NSC 631570; oprelvecina; osaterona; Ppaclitaxel; ácido pamidrônico; peginterferon alfa-2b; polissulfato de 243trimetila sódico; pentostatina; picibanil; pirarrubicina; anticorpo policlonal anti-timócitos de coelho; polietilenoglicol interferon alfa- 2a; porfímero sódico; raltitrexed; rasburicase; etidronato de rênio Re 186; retinamida RII; romurtida; lexidronam de samário (153 Sm); sargramostim; sizofurano; sobuzoxano; sonermina; cloreto de estrôncio-89; suramina; tasonermina; tazaroteno; tegafur; temoporfina; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; timalfasina; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab-iodo 131; treossulfano; tretinoína; trilostano; trimetrexato; triptorelina; trametinib; fator de necrose tumoral alfa natural; ubenimex; vacina contra câncer da bexiga; vacina Maruyama; vacina de lisado de melanoma; valrubicina; venetoclax; verteporfíina; virulizina; estimalâmero de zinostatina; abarelix; AE 941 (Aeterna); ambamustina; oligonucleotídeo antissentido; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); dexaminoglutetimida; diaziquona; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eniluracila; etanidazol; fenretinida; galocitabina; imunógeno de gastrina 17; terapia genética com HLA-B7 (Vical); fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos; dicloridrato de histamina; ibritumomab tiuxetano; ilomastat; IM 862 (Cytran); interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus); leridistim; lintuzumab; anticorpo monoclonal (Mab) contra CA 125 (Biomira); Mab contra câncer (Japan Pharmaceutical Development); Mab contra HER-2 e Fc (Medarex); Mab 105AD7 idiotípico (CRC Technology); Mab contra CEA idiotípico (Trilex); Mab contra LYM-l-iodo 131 (Techniclone); Mab contra mucina epitelial polimórfica-ítrio 90 (Antisoma); marimastat; menogaril; mitumomab; motexafina gadolínio; MX 6 (Galderma); nolatrexed; proteína P 30; pegvisomant; porfiromicina; prinomastat; RL 0903 (Shire); rubitecano; satraplatina; fenilacetato de sódio; ácido esparfósico; SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (SUGEN) ; TA 077 (Tanabe); tetratiomolibdato; taliblastina; trombopoietina; etiletiopurpurina de estanho; tirapazamina; vacina contra câncer (Biomira); vacina contra melanoma; vacina de oncolisado de melanoma; vacina viral de lisados de células de melanoma; valspodarl; fluorouracila; 5-fluorouracila; 244trimetila; imatinib; altretamina; cladibrina; ciclofosfamina; decarazina; irinotecano; mitosmicina; mitoxano; topotecano; Vvinorelbina; 244trimetila; mitram; imiquimod; alemtuzmab; exemestano; bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; decitabina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirrubicina; oxaliplatina; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevulínico; temozolomida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargase; pemetrexed;
rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroteno; temsirolimus; bortezomib; 244trimetilam; oprozomib; vorinostat; capecitabina; ácido zoledrônico; anastrozol; sunitinib; aprepitant e nelarabina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000367] Compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais que podem ser usados no tratamento de cânceres e que podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951, e AMG 706 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000368] Em certas reivindicações, uma composição proporcionada aqui é administrada conjuntamente com um agente quimioterapêutico. Agentes quimioterapêuticos adequados podem incluir produtos naturais tais como alcaloides de vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por exemplo, L-asparaginase que metaboliza sistemicamente L-asparagina e priva células que não têm a capacidade para sintetizar a sua própria asparagina), agentes antiplaquetários, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano e clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina e tiotepa)
inibidores de CDK (por exemplo, seliciclib, UCN-01, P1l446A- 05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 e SCH727965), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfíano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU) e análogos e estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, exemestano e letrozol e complexos de coordenação de platina (por exemplo cisplatina e carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida, inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, tricostatina, butirato de sódio, apicidano, ácido suberoil-anilida-hidroâmico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 e panobinostat), inibidores de mTor (por exemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus e sirolimus), inibidores de KSP(Eg5) (por exemplo, Array 520), agentes de ligação de DNA (por exemplo, zalypsis), inibidor de PI3K delta (por exemplo, GS-1101 e TGR-1202), inibidor de PI3K delta e gama (por exemplo, CAL- 130), inibidor de multicinases (por exemplo, TGO02 e sorafenib), hormônios (por exemplo, estrogênio) e agonistas de hormônios tais como agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH) (por exemplo, goserelina,
leuprolida e triptorelina), anticorpo neutralizador de BAFF (por exemplo, LY2127399), inibidores de IKK, inibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por exemplo, CNTO328), inibidores de telomerase (por exemplo, GRN 163L), inibidores de aurora cinase (por exemplo, MLN8237), anticorpos monoclonais contra superfícies celulares (por exemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CSl (por exemplo, elotuzumab), inibidores de KRAS incluindo inibidores covalentes de KRAS G12C, inibidor de MEK, incluindo trametinib, inibidores de HSP90 (por exemplo, 17 AAG e KOS 953), inibidores de P1I3K / Akt (por exemplo, perifosina), inibidor de Akt (por exemplo, GSK-2141795), inibidores de PKC (por exemplo, enzastaurina), FTIS (por exemplo, Zarnestra"), anti-CDl38 (por exemplo, BTO62), inibidor específico de cinase Torcl/2 (por exemplo, INK128), inibidor de cinases (por exemplo, GS-1101), agente de abordagem seletiva de ER/UPR (por exemplo, MKC-3946), inibidor de cFMS (por exemplo, ARRY-382), inibidor de JAK1/2 (por exemplo, CYT387), inibidor de PARP (por exemplo, olaparib e veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Outros agentes quimioterapêuticos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib ou qualquer análogo ou variante derivada dos anteriores.
[000369] Os compostos da presente invenção também podem ser usados em combinação com terapia de radiação, terapia hormonal, cirurgia e imunoterapia, cujas terapias são bem conhecidas dos peritos na técnica.
[000370] Em certas reivindicações, uma composição farmacêutica proporcionada aqui é conjuntamente administrada com um esteroide. Esteroides adequados podem incluir, mas não se limitam a, 21l-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25- dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida e seus sais e/ou derivados. Em uma Reivindicação particular, os compostos da presente invenção também podem ser usados em combinação com agentes farmaceuticamente ativos adicionais que tratam náusea. Exemplos de agentes que podem ser usados para tratar náusea incluem: dronabinol; granisetrona; metoclopramida; ondansetrona, e proclorperazina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000371] Uma vez que um aspecto da presente invenção contempla o tratamento das doenças/afecções com uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção e um segundo composto farmacêutico. O kit compreende um recipiente para conter as composições separadas, tal como uma garrafa dividida ou uma embalagem de lâmina metálica dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e sacos. Em algumas Reivindicações, o kit compreende diretrizes para o uso dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parentérica), são administrados a diferentes intervalos de dosagem ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo profissional de cuidados de saúde que prescreve o tratamento.
[000372] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, amidas ou pró-fármacos. O termo "sais" se relaciona com sais inorgânicos e orgânicos de compostos da presente invenção. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação de um composto ou por reação separadamente de um composto purificado na sua forma de base ou ácido livre com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolamento do sal formado deste modo. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato, e similares. Os sais podem incluir cátions à base de metais alcalinos e alcalinoterrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e amina, incluindo, mas não se limitando a, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, 247trimetilamina, etilamina e similares. Ver, por exemplo, Ss. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[000373] O termo "pró-fármaco" significa compostos que são transformados in vivo para originar um composto da presente invenção. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, tais como através de hidrólise no sangue. Uma discussão do uso de pró-fármacos é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volume 14 da A.C.S. Symposium Series, e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
[000374] Para fins ilustrativos, se o composto da invenção contiver um grupo funcional ácido carboxílico, um pró- fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo tal como (C1-Cg alquila, (C2-C12) alcanoiloximetila, 1- (alcanoiloxi)etila tendo desde 4 até 9 átomos de carbono, 1- metil-l1-(alcanoiloxi)etila tendo desde 5 até 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo desde 3 até 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etila tendo desde 4 até 7 átomos de carbono, l-metil-l1-(alcoxicarboniloxi)etila tendo desde 5 até 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo desde 3 até 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo desde 4 até átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama- butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2) alquilamino (C2-C3) alquila (tal como B-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C:)alquila, N, N-di (C1-C2) alquilcarbamoil-(Ci-C7)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(Cr-;)alquila.
[000375] De modo similar, se um composto da presente invenção compreender um grupo funcional álcool, um pró- fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo tal como (C1- Ce) alcanoiloximetila, 1-((C1-Cs)alcanoiloxi)etila, l-metil- 1- ((C1-C6) alcanoiloxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N- (C1-C6) alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (Ci Cs) alcanoíla, a-amino (C1-C1a) alcanoíla, arilacila e a- aminoacila ou a-aminoacil-a-aminoacila, em que cada grupo a- aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, -P(O) (OH)x, -P(O) (O(C1-Cs)alquila),; ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carbo-hidrato).
[000376] Os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. É contemplado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se o composto contiver uma ligação dupla, são contempladas ambas as formas cis e trans (designadas Z e E, respectivamente), bem como misturas.
[000377] Misturas de estereoisômeros, tais como misturas diastereoméricas, podem ser separadas em seus componentes estereoquímicos individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos tais como cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros também podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, um álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes.
[000378] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água (hidrato), etanol e similares. A presente invenção contempla e abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
[000379] Também é possível que compostos da presente invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas. São contemplados todos os tautômeros de compostos da presente invenção. Os peritos na técnica reconhecerão que os nomes e estruturas dos compostos contidos aqui podem se basear em um tautômero particular de um composto. Não obstante possa ser usado o nome ou estrutura para apenas um tautômero particular, é pretendido que todos os tautômeros estejam abrangidos pela presente invenção, a menos que afirmado de outro modo.
[000380] Também é pretendido que a presente invenção abranja compostos que são sintetizados in vitro usando técnicas laboratoriais, tais como as bem conhecidas dos químicos de síntese; ou sintetizados usando técnicas in vivo, tais como através de metabolismo, fermentação, digestão e similares. Também é contemplado que os compostos da presente invenção possam ser sintetizados usando uma combinação de técnicas in vitro e in vivo.
[000381] Os compostos da presente invenção podem existir em vários estados sólidos, incluindo estados cristalinos e como um estado amorfo. Os diferentes estados cristalinos, também denominados polimorfos, e os estados amorfos dos presentes compostos são contemplados como parte desta invenção.
EXEMPLOS
[000382] Os exemplos apresentados abaixo ilustram Reivindicações específicas da presente invenção. É pretendido que estes exemplos sejam representativos e não é pretendido que limitem o escopo das Reivindicações de modo nenhum.
[000383] As seguintes abreviaturas podem ser usadas aqui: v cerca de AC acetato AC20 anidrido acético ACOH ácido acético Al203 óxido de alumínio br largo Boc terc-butiloxicarbonila
B(OiPr): borato de tri-isopropila
B(Oalila);z borato de trialila
B (OCH2CF3)3 borato de tris(2,2,2- trifluoroetila)
B(On-Bu);3 borato de tri-n-butila
Calcd calculado
COz dióxido de carbono
CSA ácido 10-canforsulfônico d dia ou dupleto
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Periodinano de Dess-Martin 1,1,1-triacetoxi-l1,1-di- hidro-l1,2-benziodoxol-3- (1H)-ona
DIPEA ou DIEA di-isopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC N-etil-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida ee ou e.e. excesso enantiomérico
ELISA ensaio imunoabsorvente ligado a enzima eq ou equiv equivalente
ESI ou ES ionização por eletropulverização
Et etila
Et20 éter de dietila
EtOAc acetato de etila
Et3N trietilamina
EtOH álcool etílico
EtI iodeto de etila gq grama (s)
GC cromatografia gasosa h hora(s)
Hz hidrogênio gasoso
HCl ácido clorídrico
'H RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons
HATU Hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino)metileno]-l1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido
H20 água
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
H2SO4 ácido sulfúrico
Hz Hertz
IP intraperitoneal
IPA álcool isopropílico
K2CO3 carbonato de potássio
KF titulação de Karl Fischer
KHMDS hexametildissilazida de potássio
KOAC acetato de potássio
KOH hidróxido de potássio
K3PO.s fosfato de potássio
KOtBu terc-butóxido de potássio
L litro
LAH hidreto de lítio e alumínio LCMS, LC-MS ou LC/MS cromatografia líquida espectrometria de massa LHMDS hexametildissilazida de lítio m multipleto mm milímetro M molar (mol/L) ou massa Me metila MeCN acetonitrila MeI iodometano MeoOH álcool metílico MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano Me;:SI iodeto de trimetilsulfônio MeNH>2 metilamina Me2NH dimetilamina mg miligrama (s) MgSOs sulfato de magnésio MHz megaHertz num micrômetro nuL microlitro min minuto(s) mL mililitro(s) mm milímetro (s) mol mole MS espectrometria de massa MSA ácido metanossulfônico MsCl cloreto de metanossulfonila MTBE éter de metil-terc-butila m/z razão massa-carga
N Normalidade (Eqa/L)
N2 nitrogênio gasoso nBuLi n-butil-lítio
NaCl cloreto de sódio
Na2CO;3 carbonato de sódio
NaHCO;3 bicarbonato de sódio
NaH2PO.s di-hidrogenofosfato de sódio
NaNO, nitrito de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NaOtBu terc-butóxido de sódio
Na2SO:s sulfato de sódio
Naz2S203 tiossulfato de sódio
NH3 amônia, azano
NH.C1 cloreto de amônio
NHLOH hidróxido de amônio
NMP l-metil-2-pirrolidinona
RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear
OMe metóxi
PO peroral
+ve positivo
Ph fenila
PhMe tolueno
PMB p-metoxibenzila
POCl3 cloreto de fosforila ppm partes por milhão prep preparativa psi libras por polegada quadrada q quarteto
QD uma vez ao dia QORMN RMN quantitativo Rac racêmico BFR balão de fundo redondo TA, ta ou t.a. temperatura ambiente s singleto sat. ou satd ou sat'd saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico SIMes 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5- di-hidroimidazol-2-ilideno SiO, sílica SOCl, cloreto de tionila t tripleto TBDPS terc-butildifenilsilila TBS terc-butildimetilsilila TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l1- il)oxidanila t-BuoH terc-butanol TFA ácido triflouroacético THF tetra-hidrofurano Ti (OiPr). isopropóxido de titânio TLC cromatografia de camada fina TsOH ácido toluenossulfônico UV ultravioleta v/v volume por volume %p percentagem em peso
[000384] De notar que, quando uma percentagem (%) é usada relativamente a um líquido, é uma percentagem por volume relativamente à solução. Quando usada com um sólido, é a percentagem relativamente à composição sólida.
ESQUEMAS GERAIS DE SÍNTESE
[000385] A menos que afirmado de outro modo, materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são disponibilizados por fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), ou são preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica seguindo procedimentos apresentados em referências tais como "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); "Organic Reactions", Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "March's Advanced Organic Chemistry" (John Wiley and Sons, 4º Edição) e "Larock's Comprehensive Organic Transformations" (VCH Publishers Inc., 1989).
[000386] Os materiais de partida para os seguintes métodos de síntese podem ser encontrados nos Métodos Gerais e Síntese Geral para Intermediários. As sínteses de alguns dos materiais de partida e dos intermediários são reveladas na Patente U.S. No. 9,562,061 e PCT/US17/19336, respectivamente, aqui incorporadas a título de referência na sua totalidade para todos os propósitos. Estes métodos de síntese são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados e várias modificações a estes métodos podem ser feitas e serão sugeridas ao perito na técnica com referência a esta revelação. Os materiais de partida e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados,
1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 3 (Etapas 1-3), Método Geral 7 (Etapa 1), Método Geral 8 (Etapa 4) " o Cc o õ — >» AN, SN 520 Etapa 1 N ão Etapa 2 S | No À no F ZD Ss o o
H HOW OE! DE
E OALEL CO Cc CI NH o TmnA[]—. o =— N. 0 seo Etapa 3 N OE Etapa 4 : S o À o “Co *Xo o) Ô. N
ZA e e N 820 "o Exemplo 1 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000389] Um balão de 3 tubuladuras de 250 mL, equipado com um termopar, admissão de nitrogênio e septo, foi carregado com (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-
di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22' [20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0- 19,24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido (10,05 g, 15,48 mmol) e iodeto de trimetilsulfônio (4,79 g, 23,47 mmol). Dimetilsulfóxido (80 mL) e tetra- hidrofurano (20 mL) foram adicionados e a reação foi esfriada para 5 ºC usando um banho de água gelada. A reação foi tratada com t-butóxido de potássio 1 M em THF (39,0 mL, 39,0 mmol) via seringa ao longo de um período de 20 min. A reação foi extinta com ácido acético glacial (2,20 mL, 38,1 mmol) e agitada durante 1 min. A mistura foi derramada em acetato de isopropila (200 mL) e lavada com água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 mL), salmoura (60 mL) e secas em Na;xSO:s. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a tratamento azeotrópico com DCM (2 x 200 mL), então dissolvido em DCM (40 mL). Heptano (400 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1 h e a mistura foi então agitada durante 30 min. Os sólidos foram filtrados e secos com purga de nitrogênio na frita durante 3 h, dando origem a 8,60 q de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. '!H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-ds) à ppm 8,08 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=8,41, 2,35
Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,83 - 6,95 (my, 2 E), 5,73 - 5,91 (m, 1 H), 5,60 (d, J=15,26 Hz, 1 HE), 4,20 (q, J=7,24 Hz, 1 H), 4,01 - 4,14 (m, 2 HE), 3,92 (dd, J=15,45 4,50 Hz, 1 H), 3,73 (d 1, J=14,28 Hz, 1 H), 3,20 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J=15,55, 6,55 Hz, 1 H), 2,65 - 2,85 (Mm, 2 H), 2,47 (d, J=5,48 Hz, 1 H), 2,25 — 2,43 (my, 2 À), 1,73 — 2,08 (m, 9 H), 1,60 - 1,72 (m, 1 H), 1,33 - 1,44 (m, 4 É), 1,03 (d 1, J=5,87 Hz, 3 H).
Etapa 2: (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- etoxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000390] Um balão de 3 tubuladuras de 1 L, equipado com um termopar, adaptador de nitrogênio e septo, foi carregado com (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'-dióxido (10,22 g9, 16,72 mmol) e 2-metiltetra- hidrofurano (300 mL). Borato de trietila (50 mL, 291 mmol foi adicionado via seringa e a reação foi colocada em um bloco térmico pré-aquecido para 65 ºC. Passadas 12 h, a reação foi esfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com NaHCO3z saturado (100 mL) e agitada durante 10 min. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SOs e filtradas. O filtrado foi evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia Flash (Isco (330 gramas)) eluindo com ACOH 0,3% em EtOAc:AcCOH 0,3% em heptano (0:1 — 1:1), dando origem a 6,27 gq de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido. MS (EST, +ve íon) m/z 657,3 (M+1)*.
Etapa 3: (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- etoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000391] Um balão de 3 tubuladuras de 250 mL, equipado com um termopar, adaptador de nitrogênio e septo, foi carregado com o (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido de partida (6,27 g, 7,54 mmol), DCM (50 mL) e dimetilsulfóxido (20 mL). A solução foi esfriada (0 ºC) em um banho de gelo e N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado (6,6 mL, 37,8 mmol) seguido de complexo de trióxido de enxofre piridina (3,02 g, 18,97 mmol), em porções ao longo de 15 min. O banho de gelo foi removido e deixado aquecer para a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi derramada em acetato de isopropila (200 mL) e a solução foi lavada com água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH.Cl saturado 50% (2 x 100 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL) e secas em Na;zSOs. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a um sólido amarelo claro. O sólido foi dissolvido em EtOAc, evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia Flash (Isco (220 gramas)) eluindo com ACOH 0,3% em EtOAc:AcCOH 0,3% em heptano (0:1 — 1:1), dando origem a 4,44 g de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 655,3 (M+1)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- etoxi-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- ilmetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000392] Preparação da base livre de amina: A uma suspensão à temperatura ambiente de dicloridrato de (S) -cocta- hidropiperazino[2,1-c]morfolina (7,04 g, 32,7 mmol; Synthonix, Wake Forest, NC) em DCM (100 mL) foi adicionado metóxido de sódio (solução 25% em peso em metanol, 15 mL, 65,6 mmol) e a reação foi agitada durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado sobre EtoOAc (100 mL) durante 1 h. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a (S) cocta-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazina (4,33 g) na forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d;7) à ppm 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,61 -— 3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,60 (m, 1 H), 3,15 (t, J=10,47 Hz, 1 HE), 2,79 - 2,93 (my, 2 H), 2,60 - 2,71 (my, 2 H), 2,55 (d 1, J=11,54 Hz, 1 H), 2,27 - 2,39 (my, 2 H), 2,05 - 2,21 (Mm, 2 H).
[000393] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (4,44 g, 6,51 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 mL) foi adicionada uma solução de (S) cocta-hidropirazino[2,1- c] [1,4 ]oxazina (2,91 9g, 18,01 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) e a reação foi agitada durante 2 h. À reação foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,350 g, 1,651 mmol) na forma de um sólido. Mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,350 g, 1,651 mmol) foi adicionado até a reação ficar completada. A reação foi extinta com NH«Cl saturado (40 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com KH2POs 1 M (40 mL). A camada orgânica foi seca em Na>zSO.s, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e armazenado no congelador. O material residual foi dissolvido em DCM, evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia Flash (Isco (330 gramas) ) eluindo com
EtOAc:heptano:MeO0H:DCM (0:1:0:0 >» 3:2:0:0 > 0:0:1:49 > 0:0:3:47), dando origem a 3,63 g (70%) de um sólido quase branco. O material foi agitado sobre MeOH (15 mL) durante 1 h. À pasta espessa foi adicionado MeOH (30 mL) para manter boa agitação. Passada mais 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco in vacuo. O sólido foi seco sob purga de nitrogênio/vácuo durante 24 h, dando origem a 3,10 g de (185,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi- 7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)- ilmetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 781,3 (M+1)*. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d:) 5 ppm 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 HE), 7,17 (dd, J=8,41, 1,96 Hz, 1 H), 7,09 (dy, J=1,96 Hz, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 5,58 - 5,75 (m, 1 É) 5,43 (d 1, J=15,85 Hz, 1 HH), 4,15 (q, J=6,85 Hz, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,01 (d 1, J=15,45 Hz, 1 H), 3,74 - 3,82 (my, 1 É), 3,71 (d 1, J=14,08 Hz, 1 Hd), 3,54 - 3,66 (my, 3 H), 3,43 - 3,52 (my, 1 Hd), 3,27 (dy, J=14,28 Hz, 1 À), 3,17 (t 1, J=10,37 Hz, 1 H), 2,89 - 3,03 (m, 2 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 2,58 - 2,71 (my, 2 H), 2,54 (my, 2 E), 2,48 (d 1, J=14,28 Hz, 1 E), 2,20 - 2,40 (m, 5 H), 2,03 - 2,20 (my, 4 H), 1,65 - 2,00 (m, 6 H), 1,54 - 1,64 (my, 2 H), 1,41 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,30 — 1,38 (m, 4 H), 1,01 (d 1, J=5,67 Hz, 3 À). Exemplo 2 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di-
hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o a O a ERA e NH o o — SS BASE Bos o * to Exemplo 2
[000394] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,050 g, 0,076 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) foi adicionado 1- (oxetan-3-il)piperazina (0,100 mL, 0,823 mmol, Astatech, Inc., Bristol PA) via seringa e a reação foi agitada durante 1 h. À reação foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,050 g, 0,236 mmol) na forma de um sólido e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com tampão de pH 7 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC de fase reversa (Gilson; coluna Gemini-NX 10 m C18 110 À AXIA, 100 x 50 mm) eluindo com TFA 0,1%-H2O0:TFA 0,1% CH;CN (7:3 — 5:95). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, tratadas com tampão de pH 7 (KH2POs 1 M/K2HPOs 1 M; 5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com
EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em NaszSOs. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (47 mg, 79%) na forma de um sólido cristalino branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 781,2 (M+1)*. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO- do) 5 ppm 8,07 (s 1, 1 H), 7,71 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,25 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,82 - 6,93 (my, 2 H), 5,61 - 5,78 (my, 1 H), 5,45 (d 1, J=15,85 Hz, 1 H), 4,56 - 4,66 (my, 2 H), 4,44 — 4,54 (m, 2 H), 4,15 (d 1, J=7,04 Hz, 1 H), 4,03 - 4,10 (my, 2 À), 3,99 (d 1, J=14,67 Hz, 1 H), 3,70 (d 1, J=14,28 Hz, 1 H) 3,61 (quin, J=7,24 Hz, 1 Hd), 3,35 - 3,52 (m, 2 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 2,95 (d ld, J=14,87, 9,98 Hz, 1 H), 2,72 — 2,85 (m, 2 H), 2,59 - 2,71 (m, 2 H), 2,46 - 2,57 (my, 4 É), 2,24 - 2,41 (m, 4 H), 2,02 - 2,19 (my, 4 H), 1,78 - 1,98 (m, 3 H), 1,70 (s 1, 1 H), 1,57 (d 1, J=6,26 Hz, 4 H), 1,29 - 1,45 (my, 7 H), 1,00 (d 1, J=5,09 Hz, 3 H) Exemplo 3 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 5 (Etapas 1-3)
s s jà Ç OH Ç Y
AX Y AR CI fe CI o Tt o + o N 8=0 Etapa N. 28=O N .s=0 Ã No v No v o o ” o "o Ss
A AA Cc, CI, Etapa 2 N. Seo N seo : EE : E "o "o | spas o
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P Cc. SR, N 820 "o Exemplo 3 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- (1, 3-DITIAN-2-IL)-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO- 2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN]-15'-ONA —13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2- IL) -7' -HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-
ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000395] A um balão de fundo redondo de 250 mL foi adicionado 1,3-ditiano (4,79 g, 39,8 mmol) e THF (100 mL). A mistura foi esfriada para -78 ºC e n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 22,5 mL, 36,1 mmol) foi adicionado ao longo de 8 min. A solução foi agitada no banho a -78 ºC durante 30 min. A um balão de 100 mL separado foi adicionado (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido e THF (5 mL). A este sistema foi adicionada solução de complexo de cloreto de lantânio(III) bis(cloreto de lítio (0,6 M em THF, 60,1 mL, 36,1 mmol) e este foi agitado durante min à temperatura ambiente. A solução foi então esfriada para -78 “C e adicionada via cânula à solução de ditiano. Após 2,5 h a -78 “*C, a solução foi tratada com NH«Cl sat e água. O pH da solução foi ajustado para pH = 4 com ácido cítrico aquoso 10% e NaHCO;z aquoso. A solução foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram filtrados em Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura e então seco (Na2S0s) e concentrado, dando origem a uma mistura de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7' -hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e
(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um óleo marrom que foi conduzido diretamente para a etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 717,5 (M+H)*.
Etapa 2: (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- (1, 3-DITIAN-2-IL) -7' -METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO- 2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN]-15'-ONA — 13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-(1,3-DITIAN-2- IL) -7' -METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000396] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionada a mistura de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (6,81 g, 9,49 mmol) e THF (100 mL). A mistura foi esfriada para O
ºC e bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 38,0 mL, 38,0 mmol) foi adicionada ao longo de 10 min. A solução foi agitada a O ºC durante 5 min e então iodometano (2,36 mL, 38,0 mmol) foi adicionado ao longo de 3 min. Passadas 2,5 ha 0 *C, a solução foi derramada em NH«Cl saturado e o pH foi ajustado para 4 com ácido cítrico 1 M. A solução foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na;SO0:) e concentrados em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (0% até 35% de EtOAc/heptano, ambos com AcCOH 0,3% v/v, coluna de 330 g Redi- Sep Gold) deu origem a: (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,66 g, 2,27 mmol, 24% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 731,5 (M+H)* e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-il1)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (4,69 g, 6,41 mmol, 68% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 731,5 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido
[000397] A um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com um condensador de refluxo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7' -metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,63 g, 2,23 mmol), acetonitrila (40 mL) e água (10 mL). A mistura foi aquecida para 50 “*C e carbonato de cálcio (1,12 g, 11,1 mmol) e iodometano (1,38 mL, 22,3 mmol) foram adicionados. Após 23 h a 50 ºC, a solução foi derramada em NH.«Cl sat e água e então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e então secos (Na;SOs) e concentrados em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (0% até 40% de EtOAc/heptano (ambos com AcOH 0,3%), coluna Silicycle HP 120 g) deu origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (1,34 g, 2,09 mmol, 94% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 641,3 (MH+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-7'-((4-(3-OXETANIL)-1- PIPERAZINIL)METIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000398] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,135 g, 0,211 mmol), 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e 1-(oxetan-3-il)piperazina (0,090 g, 0,632 mmol, AstaTech, Inc.). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,011 g, 0,053 mmol). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, mais porções de triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,011 g, 0,053 mmol) foram adicionadas até a reação ficar completada. A reação foi cuidadosamente extinta com MeOH, agitada durante 1 h e então filtrada para purificação por Prep-HPLC. A solução foi purificada por prep- HPLC (Coluna: Phenomenex Luna 5 1 C18, 100 À, 150 x 20 mm; Solvente: A = água (TFA 0,1%), B= (R) (TFA 0,1%), 30 mL/min, 30% de B até 100% de B ao longo de 18 min, então 2 min a 100% de B) e as frações contendo produto foram tratadas com tampão aquoso (à base de KH>POs/K2HPOs) de pH 7 e extraídas com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e então secos (Nas;SOs), filtrados e concentrados, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,101 gq, 0,132 mmol, 63% de rendimento). '!H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d:) à ppm 7,72 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,25 (s 1, 1 H), 7,16 (d 1, J=8,6 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,89 (s, 2 H), 5,62 (s 1, 1 H), 5,37 (d 1, J=14,9 Hz, 1 H), 4,56 — 4,66 (m, 2 H), 4,52 (t 1, J=5,9 Hz, 2 H), 4,12 (d 1, J=6,5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 3,98 (d 1, J=14,9 Hz, 1 H), 3,70 (d 1, J=14,1 Hz, 1 À), 3,40 - 3,52 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 1 H), 2,90 - 3,03 (m, 1 H), 2,64 - 2,85 (my, 4 H), 2,45 - 2,63 (my, 5 HH), 2,26 — 2,41 (m, 4 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 HE), 2,02 - 2,15 (1, 3 À), 1,78 -— 1,99 (m, 4 H), 1,66 — 1,76 (m, 1 H), 1,49 -— 1,64 (m, 2H), 1,40 (d 1, J=7,2 Hz, 4 E), 1,01 (d 1, J=5,7 Hz, 3 E). MS (ESI, +ve íon) m/z 767,3 (M+H)*. Exemplo 4 (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-((9AS) -HEXA- HIDROPIRAZINO[2,1-C] [1,4] OXAZIN-8 (1H) - ILMETIL) -7' -METOXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO Método Geral 9 OMe ONO OMe e RN OAONH o Z À =O TT, j o Ss SO Ss OO o o Exemplo 4
[000399] A um balão de 3 tubuladuras de 100 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,486 g, 0,758 mmol), DCM (20 mL) e etanol (8,0 mL). A esta solução foi adicionado dicloridrato de (9aS)- octa-hidropiperazino[2,1-c]morfolina (1,96 g, 9,10 mmol seguido de N,N-di-isopropiletilamina (4,0 mL, 22,7 mmol). À solução foi adicionado isopropóxido de titânio(IV) (2,24 mL, 7,58 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. A esta solução foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,143 gq, 3,79 mmol) em 3 porções. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Passadas 18 h, mais boro- hidreto de sódio (35 mg) foi adicionado e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante mais 24 h. A reação foi cuidadosamente extinta com NH.«Cl sat. e então diluída com tampão aquoso de pH 7 (à base de KH2POs/K2HPOs), filtrada em Celite e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO1s), filtrados e concentrados, dando origem a um sólido branco. O sólido foi purificado por prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Gemini C18 110 À, 100 x 50 mm; Solvente: A = água (TFA 0,1%), B = (R) (TFA 0,1%), 100 mL/min, 10% de B até 100% de B ao longo de 11 min, então 2 min a 100% de B) e as frações contendo produto foram tratadas com tampão aquoso de pH 7 (à base de KH2POs/K2HPOs), concentradas para remover a acetonitrila e extraídas com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (NazsSOs), filtrados e concentrados, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-((9as)- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-
metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,478 g, 0,622 mmol, 82% de rendimento). '!H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d,) à ppm 7,72 (dy, J=8,6 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,85 - 6,93 (my, 2 H), 5,57 - 5,68 (m, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,08 -— 4,17 (m, 1 Hd), 4,07 (s, 2 H), 3,96 - 4,04 (m, 1 H), 3,78 (d 1, J=9,6 Hz, 1 H), 3,70 (d 1, J=14,3 Hz, 1 H), 3,59 (d 1, J=10,8 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,25 (d, J=14,3 Hz, 1 HE), 3,17 (s 1, 1 H), 2,88 - 3,06 (m, 2 H), 2,72 - 2,81 (my, 2 H), 2,58 - 2,67 (m, 2 H), 2,45 — 2,54 (m, 3 H), 2,30 - 2,37 (m, 2 H), 2,17 - 2,27 (my, 3 À), 2,07 - 2,14 (m, 2 H), 2,03 - 2,07 (m, 1 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 1,81 - 1,90 (my, 2 H), 1,66 - 1,75 (my, 1 H), 1,48 - 1,65 (my, 4 H), 1,36 — 1,44 (m, 4 HE), 1,02 (d, J=6,1 Hz, 3 H) MS (ESI, +ve íon) m/z 767,7 (M+H)*.
Exemplo 5 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -METOXI-11',12'- DIMETIL-7'-((4-(1-METILETIL) -1-PIPERAZINIL)METIL)-3,4-DI- HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
A 9 À O mA oe NO Le f (UNE
DV ERA AGA “to Exemplo 5
[000400] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,135 g, 0,211 mmol), 1,2-dicloroetano (2 mL) e 1- isopropilpiperazina (0,090 mL, 0,632 mmol, Across Organics). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,011 g, 0,053 mmol). Após 2 h à temperatura ambiente, mais porções de 0,25 eq. de triacetoxiboro-hidreto de sódio foram adicionadas (4 no total) até a reação ficar completada. A mistura reacional foi cuidadosamente extinta com MeOH, agitada durante 1 h e então filtrada para purificação por Prep-HPLC. A solução foi purificada por prep-HPLC (Coluna: Phenomenex Luna C18, 100 À, 150 x 21,20 mm; Solvente: A = água (TFA 0,1%), B= (R) (TFA 0,1%), 30 mL/min, 30% de B até 100% de B ao longo de 18 min, então 2 min a 100% de B) e às frações contendo produto foram tratadas com tampão aquoso (à base de KH2POs/K2HPO0:) de pH 7 e extraídas com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e então secos (Na2SOs), filtrados e concentrados, dando origem a
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-((4- (l1-metiletil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,0855 9g, 0,113 mmol, 54% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d:z) 3 ppm 7,76 (dy, J=8,6 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,20 (d 1, J=8,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 5,63 - 5,74 (my, 1 H), 5,49 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,96 - 4,05 (m, 2 H), 3,74 (d l, J=14,3 Hz, 1H), 3,46 (s, 1 H), 3,38 - 3,43 (my, 1 HE), 3,37 (s, 3 HE), 3,30 (d 1, J=14,3 Hz, 1 H), 2,96 - 3,04 (m, 2 H), 2,85 - 2,94 (m, 2 H), 2,77 - 2,84 (m, 2 H), 2,54 - 2,68 (Mm, 3 À), 2,36 -— 2,43 (m, 1 H), 2,23 - 2,35 (my, 2 Hd), 2,14 - 2,23 (Mm, 2 H), 2,06 - 2,14 (my, 2 H), 1,83 - 2,03 (my, 4 H), 1,50 - 1,76 (m, 4 H), 1,35 - 1,47 (m, 10 H), 1,05 (d, J=6,7 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 753,2 (M+H)*.
Exemplo 6 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -7'- ((4-TERC-BUTIL-1- PIPERAZINIL)METIL) -6-CLORO-7'-ETOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI- HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
Ás PV To - & [> Cc! o TA, SA “Ng ZD *NXo Exemplo 6
[000401] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionado (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi- 11',12'-dimetil-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,035 g, 0,053 mmol), 1,2-dicloroetano (0,7 mL) e N-t-butilpiperazina (0,026 mL, 0,160 mmol, Oakwood Produtos, Inc.). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante min. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,83 mg, 0,013 mmol.). A reação foi agitada à temperatura ambiente. Passada 1 h, mais porções de triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,83 mg, 0,013 mmol) foram adicionadas a cada 1 h até a reação ficar completada. A reação foi cuidadosamente extinta com MeOH, agitada durante 30 min e então concentrada. Purificação por cromatografia em sílica gel (0% até 10% de MeOH/CH;Cl)) deu origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -7'-((4-terc-butil-l1- piperazinil)metil)-6-cloro-7'-etoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,0284 g, 0,036 mmol, 68% de rendimento). !H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d:s) à ppm 7,73 (dy, J=8,6 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,02 (d 1, J=8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 5,55 - 5,74 (my, 2 H), 3,96 — 4,10 (m, 3 H), 3,79 (s 1, 1 H), 3,69 (d 1, J=14,5 Hz, 1 HE), 3,50 — 3,65 (m, 1 H), 3,34 - 3,45 (m, 1 H), 3,30 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 2,94 - 3,04 (my, 1 H), 2,73 - 2,80 (my, 2 H), 2,58 - 2,68 (my, 3 H), 2,45 - 2,57 (my, 3 H), 2,29 -— 2,35 (mM, 1 H), 2,03 - 2,18 (my, 4 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 1,55 -— 1,70 (my, 3 H), 1,45 - 1,53 (my, 1 HH), 1,34 - 1,44 (my, 1 HH), 1,24 - 1,31 (my, 9 E), 1,17 -— 1,24 (m, 9 E), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 781,3 (M+H)*. Exemplo 7 (18, 3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-((9AS) -HEXA- HIDROPIRAZINO[2,1-C] [1,4] OXAZIN-8 (1H) -ILMETIL) -7' -HIDROXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO Método Geral 6 (Etapas 1-2) cl AA, e, So COM RA CD Co COS o o o Exemplo 7 Etapa 1: (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'- dióxido
[000402] A uma solução agitada de (1S8,3'R,6'R,11'S,12'R)- 6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (100 mg, 0,167 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxônio (38,6 mg, 0,175 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (33,0 mg, 0,501 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 18 h. A mistura foi derramada em solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2 X). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 12 g ISCO Gold eluindo com 10% até 100% de EtOAc/hexanos, dando origem a (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-oxiran]-15'-ona 13',13'- dióxido (72 mg, 0,117 mmol, 70% de rendimento) como uma mistura de diastereômeros. MS (ESI, +ve íon) m/z 613,1 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000403] Uma mistura de (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-oxiran]-15'-ona 13',13'- dióxido (840 mg, 1,37 mmol), dicloridrato de (S)-octa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazina (1,47 dg, 6,85 mmol) e trietilamina (3,00 mL, 21,6 mmol) em EtOH (6,0 mL) em um reator de micro-ondas selado foi sujeita a condição reacional de micro-ondas (24 h, 90 ºC). A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 12 g ISCO Gold eluindo com 0% até 20 % de MeOH/DCM, dando origem a uma mistura impura de dois produtos epiméricos de beta- hidroxilamina, que foi sujeita a separação por SFC (Coluna: MSA, Fase Móvel: 65:35 (A:B) isocrático, A: CO> Líquido, B: metanol (NH; 20 mM), Taxa de Fluxo: 70 g/min, temp. da Coluna/Forno: 40 “ºC, Detecção: UV a 240 nm). O epímero eluindo em primeiro lugar em ambas as colunas de prep-HPLC de fase reversa e de SFC foi recolhido e sujeito a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 12 9g ISCO Gold eluindo com O até 20% de MeOH/DCM, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (340 mg, 0,45 mmol, 33% de rendimento) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 5 7,72 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,15, 8,41 Hz, 1H), 7,09 (dy, J=2,15 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 4,04-4,15 (m, 3H), 3,87 (d 1, J=15,06 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=2,93, 11,15 Hz, 1H), 3,69 (d 1, J=14,28 Hz, 1H), 3,56-3,65 (my, 2H), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,00 (d ld, J=8,71, 15,16 Hz, 1H), 2,87 (d 1, J=9,98 Hz, 1H), 2,59-2,79 (m, 7H), 2,44-2,54 (m, 3H), 2,23-2,41 (mM, 4H), 1,98-2,12 (m, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,80-1,86 (mm, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,55 (d ld, J=9,29, 13,79 Hz, 3H), 1,20-1,44 (m, 9H), 0,98 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 755,3 (M+H)*.
Exemplo 8 (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -METOXI-11',12'- DIMETIL-7'-(((3R)-3-METIL-4- (1-METILETIL) -1- PIPERAZINIL)METIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
NBoc | Etapa 2 Ad A | OMe AN | «OMe Cc MA Cc Z — o 3 o N $=0 Etapa N 820
NA NO À HO Ss HO "o ” =o Exemplo 8 Etapa 1: (R) -4-ISOPROPIL-3-METILPIPERAZINO-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[000404] Uma mistura de (R)-l-boc-3-metil-piperazina (630 mg, 3,15 mmol) e acetona (3,0 mL, 40,9 mmol) em DCM (4,0 mL) foi agitada durante 10 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (1333 mg, 6,29 mmol) ter sido adicionado em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias. MeOH (0,5 mL) foi adicionado à reação e a mistura foi agitada durante min e então diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Combi- Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com 2% até 20% de MeOH/DCM, dando origem a (R) -4-isopropil-3- metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila (0,72 g, 2,97 mmol, 94% de rendimento) na forma de um óleo incolor. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d;) 3 3,54-3,90 (m, 2H), 3,25 (td, J=6,41, 13,01 Hz, 1H), 3,02 (s l, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (d,
J=6,65 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,26 Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 243,2 (M+H)*.
Etapa 2: SAL BIS-TFA DE (R) - 1-ISOPROPIL-2-
METILPIPERAZINA
[000405] A uma solução agitada de (R) -4-isopropil-3- metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila (670 mg, 2,76 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,0 mL, 40 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi sujeito a alto vácuo, dando origem a sal de bis-TFA de (R)-1-isopropil- 2-metilpiperazina na forma de um sólido quase branco. !H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-dz) 3 11,33-12,07 (m, 2H), 10,45- 11,02 (my, 1H), 3,88-4,10 (m, 3H), 3,72-3,86 (m, 2H), 3,49- 3,65 (m, 3H), 1,46 (dd, J=6,46, 12,91 Hz, 6H), 1,31 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 143,2 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-Cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000406] A uma mistura agitada de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (20 mg, 0,031 mmol) e sal de bis-TFA de (R)-l- isopropil-2-metilpiperazina (76,2 mg, 0,206 mmol) em DCM
(1,5 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,50 mL, 2,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de triacetoxiboro-hidreto de sódio (26,4 mg, 0,125 mmol) ter sido adicionado em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 25 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido e recolhido em MeOH e sujeito a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini" Prep Cisg 10 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 35 até 90% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, gradiente de 15 min em um método de 24 min), originando, após liofilização, (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-Cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(((3R) -3-metil-4- (1-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (17,6 mg, 0,020 mmol, 64% de rendimento) como um sal de TFA na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO- da) 3 8,08 (s 1, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,09 (dy, J=1,76 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,78-5,96 (m, 1H), 5,47 (d 1, J=15,65 Hz, 1H), 4,13-4,26 (my, 18), 4,07 (s, 2H), 3,82-3,99 (m, 2H), 3,58-3,77 (m, 2H), 3,20-3,51 (m, 9H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,74-2,82 (m, 3H), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 6H), 1,85-1,97 (m, 3H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 10H), 1,24 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 767,2 (M+H)*.
Exemplo 9 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-ETOXI-11',12'- DIMETIL-7'-(((3R)-3-METIL-4- (1-METILETIL) -1- PIPERAZINIL)METIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO Método Geral 10
A
À f É cl 2 x O — N Í Oo
OSS CSA o Oo Exemplo 9
[000407] Em um frasco de 3,75 mL foi colocado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (12 mg, 0,018 mmol) seguido de uma solução de 2,2,2- trifluoroacetato de (R)-l-isopropil-2-metilpiperazina (46,9 mg, 0,126 mmol) em DCM (1,5 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,60 mL, 3,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de triacetoxiboro- hidreto de sódio (16 mg, 0,073 mmol) ter sido adicionado em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 58 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido e recolhido em MeOH e sujeito a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini*"" Prep C18 10 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 20% até 90% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, gradiente de 15 min em um método de 24 min), originando, após liofilização, (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-Cloro-7'-etoxi-11',12'- dimetil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (11,2 mg, 0,013 mmol, 70 % de rendimento) como um sal de TFA na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO- da) 5 8,05 (s 1, 1H), 7,71 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 5,94- 6,08 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3H), 3,33 (d 1, J=4,50 Hz, 2H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1H), 2,99 (d ld, J=10,07, 14,57 Hz, 2H), 2,73- 2,87 (m, 3H), 2,57 (d ld, J=7,92, 14,18 Hz, 2H), 2,11-2,18 (m, 3H), 2,06 (d 1, J=13,89 Hz, 2H), 1,86-1,98 (m, 4H), 1,79 (d 1, J=8,02 Hz, 1H), 1,67 (d 1, J=4,89 Hz, 2H), 1,37-1,45 (m, 13H), 1,24 (d, J=6,65 Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,65 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 781,2 (M+H)*. Exemplo 10 (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -METOXI-11',12'- DIMETIL-7'-((9AR) -OCTA-HIDRO-2H-PIRIDO[1,2-A] PIRAZIN-2- ILMETIL) -3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO Método Geral 7 (Etapas 1-2) “o
N o N OH CI, CI, o o N 620 Etapa 1 N 820 Etapa 2 “ pi À No v No "o * =o Ny
N OMe
NA Cc! o N .8=O * v No ” Oo Exemplo 10 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-11',12'-DIMETIL-7'-((9AR) -OCTA-HIDRO-2H-PIRIDO[1,2- A] PIRAZIN-2-ILMETIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000408] Preparação da base livre de amina: A um balão de fundo redondo de 150 mL foi adicionado dicloridrato de (R)- octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]lpirazina (5,0 g, 23,5 mmol, WuXi) e metanol (30 mL). À solução à temperatura ambiente foi adicionado metóxido de sódio (solução 25 % p em metanol, 14,0 mL, 58,6 mmol) ao longo de 2 min. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então concentrada. O material foi tratado com 2-metiltetra-hidrofurano para formar uma suspensão e então filtrado. O filtrado foi concentrado, formando um óleo marrom viscoso. O óleo foi tratado com 2-metiltetra-hidrofurano e heptano, filtrado através de um filtro de seringa e então concentrado, dando origem a (R)-octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]lpirazina (3,4 g) na forma de um semissólido marrom.
[000409] A um balão de 3 tubuladuras de 250 mL foi adicionado (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'-dióxido (4,75 g, 7,77 mmol), terc-butóxido de sódio (1,49 g, 15,5 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano (40 mL). À solução foi adicionado (R) cocta-hidro-lH-pirido[1,2- alpirazina (1,64 g, 11,7 mmol). A mistura reacional foi então aquecida a 65 *C durante 1 d. A solução foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e tratada com tampão de pH 7 (à base de K2HPOs/KH2POs). A solução foi extraída com DCM (3x) e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em Naz2SOs e concentrados. o produto bruto, (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido, foi conduzido diretamente.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-7'-((9AR) -OCTA-HIDRO-2H-PIRIDO[1,2- A] PIRAZIN-2-ILMETIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-
1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000410] A um balão de 250 mL contendo (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (5,8 g, 7,7 mmol) foi adicionado 2-metiltetra-hidrofurano (80 mL). A solução foi esfriada para () ºC e bis (trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 19,3 mL, 19,3 mmol) foi adicionado ao longo de 5 min. Após agitação durante 10 min a O ºC, iodometano (1,44 mL, 23,2 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada a O “C durante 2 h e então mais bis (trimetilsilil)amida de potássio (4 mL) foi adicionado, agitado durante 10 min e então mais iodometano (0,48 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 1 h a 0 ºC e então tampão aquoso de pH 7 (à base de KH2POs/K2HPOs) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A solução foi extraída com DCM (3x) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Nas;SOs e concentrados em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (10% até 60% de EtOAc/heptano e então 5% até 10% de MeOH/CHxCl2) deu origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sólido quase branco (3,30 g, 4,31 mmol, 56% de rendimento). !H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d:) 5 ppm 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,4 Hz, 1 EH), 7,17 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,92 - 6,99 (m, 1 H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,64 (dt, J=15,7, 5,3 Hz, 1 H), 5,42 (d 1, J=16,4 Hz, 1 HH), 4,07 (s, 2 H), 4,03 (d 1, J=7,2 Hz, 1 H), 3,98 (d 1, J=14,9 Hz, 1 H), 3,70 (d 1, J=14,3 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,06 - 3,22 (m, 2 H), 2,90 - 3,01 (my, 1 H), 2,74 - 2,81 (my, 2 H), 2,65 - 2,73 (my, 2 H), 2,52 - 2,62 (my, 4 HE), 2,28 - 2,35 (my, 1 À), 2,16 - 2,26 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (my, 3 H), 1,81 - 1,99 (m, 6 H), 1,71 - 1,79 (my 2 H), 1,57 - 1,71 (my 4 HB), 1,47 - 1,56 (my, 2 H), 1,34 -— 1,44 (my, 5 HE), 1,02 (df, J=6,7 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 765,3 (M+H)*.
Exemplo 11 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 1 (Etapas 3-7) e Método Geral 11 (Etapa 11)
e A (PMBLN Est — (PMEIN OMe = oe SS or Eae HAN 9ac Cc. 2 CI. 2 Cc. 7 ? Me & 1 e : O. x. Etpa3 N Ebpas N. s=o 'oH voH RN o o o OAc oH a, SA c ÊP one one — CI — ANT — Etapa 5 N, SP Etapa 6 N. -S= Etapa 7 2 Cm e RA e AQ ore E "o Cs " i8Á, .OMe OA, .ome A a. RA a RA lb CEE Ei N. nã Enpato N o Ebpati S o o
O CAN ovo = a, oe x o N se o Exemplo 11 Etapa 1: (3R,4S) - l-metoxi-N,N-bis (4-metoxibenzil)-4- metil-hept-6-eno-3-sulfonamida
[000411] Um balão seco de três tubuladuras de 2 L com um termopar e barra de agitação magnética, sob nitrogênio, foi carregado com (S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-2-metilpent-4- eno-l-sulfonamida (54 g, 134 mmol) e 300 mL de tolueno seco. A solução foi esfriada para -76 ºC de temperatura interna (banho de acetona/gelo seco). Solução de n-butil-lítio (1,6
M em hexanos, 100 mL, 161 mmol) foi lentamente adicionada via cânula sob uma pressão positiva de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78 “ºC durante 1 hora. Então éter de 2- bromoetilmetila (18,88 mL, 201 mmol) foi lentamente adicionado via seringa. Após a adição, o banho a -78 ºC foi substituído por um banho de água gelada. Após um total de 105 minutos de tempo reacional, a reação foi extinta com cloreto de amônio saturado a O ºC. A mistura foi diluída com água e EtOAc e aquecida para a temperatura ambiente com agitação. As camadas foram separadas e extraídas com mais EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. os produtos brutos foram adicionalmente separados, dando origem a 20,4 g de (3R,4S)- l-metoxi-N,N-bis (4-metoxibenzil)-4-metil-hept-6-eno-3- sulfonamida (44,2 mmol, 55% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 484,0 (M+Na)*.
Etapa 2: (3R,48S) - 1-metoxi-4-metil-hept-6-eno-3- sulfonamida
[000412] A 0 “ºC, ácido trifluoroacético (164 mL, 2210 mmol) foi adicionado gota a gota, via funil de adição, a uma solução de (3R,48S) - 1-metoxi-N,N-bis (4-metoxibenzil)-4- metil-hept-6-eno-3-sulfonamida (20,4 g, 44,2 mmol) e anisol (48,0 mL, 442 mmol) em DCM (221 mL). A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo. O material remanescente foi submetido a partição entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo, dando origem ao material bruto. Purificação por cromatografia em coluna Flash em sílica gel (eluiu com 0% até 100% de EtOAc em heptano) originou (3R,4S)-l-metoxi-4- metil-hept-6-eno-3-sulfonamida (9,85 g, 44,5 mmol, 101% de rendimento) na forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 243,9 (M+Na)*.
Etapa 3: ácido (S) -5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]- T-carboxílico
[000413] A um balão de 3 tubuladuras de 1 L tornado inerte com nitrogênio equipado com um termômetro e uma barra de agitação magnética, à temperatura ambiente, foi adicionado 4- (dimetilamino)piridina (0,821 9, 6,72 mmol), 2-metiltetra- hidrofurano (80 mL), trietilamina (7,02 mL, 50,4 mmol), anidrido acético (4,76 mL, 50,4 mmol), e uma solução de ácido (S) -6' -cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (15,72 gq, 33,6 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (80 mL) foi adicionada via cânula ao longo de 20 min (a temperatura interna aumentou de 20 “C para 25 “C durante a adição). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Água (40 mL) foi adicionada (a temperatura interna aumentou de 23 ºC para 26 “C) seguido de NaszHPO. 1 M (60 mL). Hidróxido de sódio (1 M, 20 mL, 220 mmol) foi adicionado até o pH alcançar 9. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h e o pH foi ajustado para 3 com HCl 2 M (80 mL). A mistura foi diluída com PhMe (150 mL) e transferida para um funil separador. A camada aquosa foi descartada e a fase orgânica foi lavada com água (75 mL), salmoura 20% (75 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com PhMe (100 mL) e o PhMe foi removido sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido três vezes, dando origem a ácido (S) -5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]- 7T-carboxílico na forma de um óleo laranja que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 510,2 (M+H)*.
Etapa 4: acetato de (S)-1-((1R,2R)-2-(((S)-6'-cloro-7- ((((3R,48S) -1-metoxi-4-metil-hept-6-en-3- il) sulfonil)carbamoil)-3',4'-di-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftalen] -5 (4H) il)metil)ciclobutil)alila
[000414] Um balão de 3 tubuladuras de 1 L foi carregado com ácido (S) -5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- acetoxialil)ciclobutil)metil)-6'-cloro-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]- 7T-carboxílico (28,73 g, 35,8 mmol) como uma solução em tolueno (228 mL). DMF (0,277 mL, 3,58 mmol) foi adicionado seguido de adição lenta de cloreto de tionila (2,74 mL, 37,6 mmol) via seringa. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e mais cloreto de tionila (0,50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. Em um balão separado, (3R,4S)-l-metoxi-4-metil-hept-6-eno-3-sulfonamida (9,85 g, 42,5 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,437 g,
3,58 mmol) foram combinadas e submetidas a tratamento azeotrópico por concentração in vacuo com PhMe (80 mL) e então recolhidas em 100 mL de PhMe. A solução resultante foi adicionada à solução de cloreto de ácido descrita acima via cânula. A solução foi esfriada em um banho de gelo durante min antes de trietilamina (17,41 mL, 125 mmol) ter sido adicionado gota a gota via funil de adição. Após a adição, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado. À mistura foi adicionado HCl aquoso 0,1 M e então a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna Flash em sílica gel (eluiu com 0% até 100% de EtOAc em heptano) originou acetato de (S)-l- ((1R,2R) -2- (((8) -6' -cloro-7- ((((3R,48) -1-metoxi-4-metil- hept-6-en-3-il)sulfonil)carbamoil)-3',4'-di-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftalen] -5(4H)- il)metil)ciclobutil)alila (28,11 g, 39,4 mmol) na forma de uma espuma laranja que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 713,0 (M+H)*.
Etapa 5: acetato de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-7'-ila
[000415] Um reator de 5 L equipado com agitador mecânico, termopar, tubo de aspersão de nitrogênio, condensador, foi carregado com 3,6 L de tolueno. O PhMe foi aquecido a 79 ºC com aspersão de nitrogênio através da solução. Em um balão separado, acetato de (S) -1- ((1R,2R) -2- (((S) -6' -cloro-7- ((((3R,48S) -1-metoxi-4-metil-hept-6-en-3- il) sulfonil)carbamoil)-3',4'-di-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftalen] -5(4H)- il)metil)ciclobutil)alila (25,14 g, 32,0 mmol) foi submetido a tratamento azeotrópico com 300 mL de tolueno e então dissolvido em 1,2 L de PhMe que foi adicionado via bomba de seringa ao longo de 2 h. Simultaneamente, 4 cargas de Umicore M73 SIMes (4 x 238 mg) (Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, Alemanha) foram adicionadas como uma pasta em 5 mL de PhMe. Cada carga foi adicionada em intervalos de 40 min. Passadas 4 h, a reação foi esfriada para 30 ºC e éter de vinila de di (etilenoglicol) (0,350 mL, 2,56 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite com a aspersão substituída por uma admissão de nitrogênio. O reator foi drenado e o volume da reação foi reduzido para 1 L. SilaMetS Thniol (70 g) (SiliCycle Inc. 2500, Parc-Technologique Blvd Quebec City, Quebec, Canadá) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o SilaMetS Thiol foi lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado. Purificação por cromatografia em coluna Flash em sílica gel (330 g Gold Rf, eluiu com 0% até 100% de EtOAc em heptano) originou acetato de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4- di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-ila (19,76 9g, 28,8 mmol,
90% de rendimento) na forma de um óleo laranja. MS (ESI, +ve íon) m/z 685,0 (M+H)*.
Etapa 6: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000416] Metóxido de sódio (solução 25% em metanol, 11,35 mL, 49,7 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2-metoxietil)- 11'-metil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-ila (19,76 g, 24,83 mmol) em tolueno (100 mL) e metanol (20,00 mL) à temperatura ambiente. Passados 45 min, a reação foi extinta com ácido cítrico (solução aquosa 2 M, 37,2 mL, 74,5 mmol) e diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 2x água, cloreto de sódio aquoso saturado e secos em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e seca durante a noite, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um óleo laranja. MS (ESI, +ve íon) m/z 643,0 (M+H)*.
Etapa 7 (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2- metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido
[000417] A um balão de 1 L contendo (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-12'-(2- metoxietil)-l1'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (19,1 g, 29,7 mmol), preparado na etapa anterior, foi adicionado DCM (300 mL). A solução foi esfriada em um banho de gelo durante 20 min. Periodinano de Dess-Martin (15,11 gq, 35,6 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada enquanto foi esfriada no banho de gelo durante 40 min. A reação foi removida do banho de gelo e agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente. Tiossulfato de sódio foi adicionado seguido de água e a mistura foi agitada vigorosamente durante min. A reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia em sílica gel (eluiu com 0% até 60% de EtOAc em heptano) originou (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido
(14,29 gq, 22,3 mmol, 75% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 640,8 (M+H)*.
Etapa 8: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-1il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000418] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 1,3-ditiano (2,025 g, 16,84 mmol) em THF (42,1 mL). A -78 ºC, n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 5,90 mL, 14,7 mmol) foi adicionado à solução. A solução foi agitada durante 15 min e então (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (2,70 g, 4,21 mmol) em 10 mL de THF foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 1 h e 10 mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados para extinguir a reação. A mistura foi diluída com HCl 1 N (20 mL) e extraída com EtoAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com NaCl saturado (40 mL) e secos em MgSOs. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. O material foi purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel pré- empacotada Redi-Sep (80 g), eluindo com um gradiente de 0% até 60% de EtOAc (com HOAc 0,1%) em heptano, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-hidroxi-12'- (2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,6 g, 2,1 mmol, 50% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 761,1 (M+H)*.
Etapa 9: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- (1, 3-ditian-2-1i11)-7'-metoxi-l12'-(2-metoxietil)-l1'-metil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000419] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,6 g, 2,1 mmol) e iodometano (1,044 mL, 16,81 mmol) em THF (21 mL). A O ºC, hidreto de sódio (0,504 g, 21,0 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi diluída com NH«Cl saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado (15 mL) e secos em MgSO«.. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia através de uma coluna de sílica gel pré-empacotada Redi-Sep (40 g), eluindo com um gradiente de 0% até 60% de EtOAc (com HOAc 0,1%) em heptano, originou (18S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-11)-7'-metoxi-l12'-(2-metoxietil)- 11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,93 g, 1,2 mmol, 57% de rendimento) na forma de um sólido quase branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 775,1 (M+H)*.
Etapa 10: (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- metoxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-15'-ox0o-3,4-di-hidro- 2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000420] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-1il1)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,93 g, 1,2 mmol), acetonitrila (9,6 mL) e água (2,4 mL). À mistura foi adicionado carbonato de cálcio (0,600 g, 6,00 mmol) e iodometano (0,745 mL, 12,0 mmol). A mistura foi aquecida a 45 ºC durante a noite. A solução foi derramada em NH.Cl saturado e água e então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e então secos em NazSO. e concentrados. Purificação por cromatografia em sílica gel (eluiu com 0% até 60% de EtOAc em heptano (com AcCOH 0,1%) originou (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi- 12'- (2-metoxietil)-11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldeído 13',13'-
dióxido (0,70 g, 1,021 mmol, 85% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 685,1 (M+H)*.
Etapa 11: (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)- 7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000421] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro- 2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (450 mg, 0,657 mmol), sal de HCl de (S)-octa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazina (1130 mg, 5,25 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (2,341 mL, 13,13 mmol) em DCM (13,1 mL). Isopropóxido de titânio(IV) (0,770 mL, 2,63 mmol) foi adicionado à solução lentamente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (278 mg, 1,31 mmol) foi adicionado à reação em porções e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com NaCl saturado (20 mL). O precipitado branco foi removido por filtração em Celite. O filtrado foi concentrado e diluído com HCl 1 N (20 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado (50 mL) e secos em MgSOs:. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. O concentrado foi absorvido em um tampão de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel pré- empacotada Redi-Sep (40 g, com uma camada de bicarbonato de sódio por cima). Eluição com um gradiente de 0% até 10% de metanol em DCM originou (18S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- ilmetil)-7'-metoxi-l12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (420 mg, 0,518 mmol, 79% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 811,0 (M+H)'. 1H RMN (400 MHz, diclorometano-d2) ô ppm 0,91 - 1,10 (m, 3 H), 1,33-1,72 (m, H, com água residual), 1,81-1,97 (m, 5 H), 2,03 - 2,39 (m, 10 H), 2,41 - 2,69 (m, 6 H), 2,71 - 2,83 (m, 2 H), 2,90 — 3,08 (m, 2 H), 3,12 - 3,27 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,53 - 3,83 (m, 6 H), 3,95-4,09 (m, 3 H), 4,11 - 4,22 (my, 1 H), 5,23 — 5,29 (my, 1 H), 5,55 - 5,62 (my, 1 É), 6,80 - 6,93 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H). Exemplo 12 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2- metoxietil)-11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l1-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
A OHC, OMe À q .OMe e RNA" AN cl RA o Tr o o o Exemplo 12
[000422] A um balão de 25 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-l15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (80 mg, 0,117 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R) -1-isopropil-2-metilpiperazina (330 mg, 0,891 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (366 pL, 2,10 mmol) e isopropóxido de titânio(IV) (137 1uL, 0,467 mmol) em DCM (2335 ul). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (99 mg, 0,47 mmol). A reação foi agitada durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N (10 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). O solvente orgânico foi concentrado. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l1-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sal de TFA. MS (ESI, +ve ion) m/z 811.2 (M+H)'. 'H RMN (400 MHz, MeOH-da) à ppm 1,06 (d, J=6,06 Hz, 3 H), 1,25-1,48 (m, 10 H), 1,49 - 2,30 (m, 12 H), 2,42 - 2,84 (m, 8 H), 2,94 — 3,27 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,42 (s, 4 H), 3,51-3,74 (m, H), 3,91-4,10 (my, 3 H), 4,14 - 4,25 (my, 1 HE), 5,35 (d, J=16,04 Hz, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 6,86 - 6,94 (m, 1 H), 7,01 (dd, J=8,02, 1,76 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=8,41, 2,15 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,37 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,61 Hz, 1 H). Exemplo 13 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-7'-((9as)- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H) -ilmetil)-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Cs Os OH DEt
SALE SNS o oMe e oMe o —. o — =O =O0 DO: Etapa 1 O Etapa 2 S Ho h Ho "o ” o
O OHC, .OEt o AN a E ON So oMe OA NH e OMe o o — o NX HO NO, *Xo D HO "o Exemplo 13 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-11)-7'-etoxi-l12'- (2-metoxietil)-l11'-metil-
3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000423] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-il1)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,62 g, 0,814 mmol) e iodoetano (0,655 mL, 8,14 mmol) em N,N- dimetilformamida (8,14 mL). A O ºC, bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 8,14 mL, 8,14 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N (15 mL) e extraída com EtoAc (3 x 15 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado (15 mL) e seco em MgSOs:. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. O concentrado foi absorvido em um tampão de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de 24 g ISCO Gold, eluiu com um gradiente de 0% até 40% de EtOAc (com HOAc 0,1%) em heptano, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7' -etoxi-12'-(2-metoxietil)-1l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,24 g, 0,304 mmol, 37% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/zZ 789,1 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- etoxi-l12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000424] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-1i1)-7'-etoxi-l12'-(2-metoxietil)-l1'-metil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (510 mg, 0,646 mmol), acetonitrila (5168 À1uL) e água (1292 ul). À mistura foi adicionado carbonato de cálcio (323 mg, 3,23 mmol) e iodometano (401 ul, 6,46 mmol). A mistura foi aquecida a 45 ºC durante a noite. A reação foi diluída com NH.Cl saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado (20 mL) e secos em MgSOs. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. O concentrado foi absorvido em um tampão de sílica gel e purificado por cromatografia através de uma coluna de sílica gel pré-empacotada Redi-Sep (40 g), eluindo com um gradiente de 0% até 60% de EtOAc (com HOAc 0,1%), dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6- cloro-7'-etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-ox0o-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (230 mg, 0,329 mmol, 50,9% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 699,1 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- etoxi-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)- ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000425] A um balão de fundo redondo de 50 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (150 mg, 0,215 mmol), sal de HCl de (S)-octa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazina (277 mg, 1,29 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (574 n1uL, 3,22 mmol) em DCM (4290 uL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (182 mg, 0,858 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada durante 8 h. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica foi totalmente concentrada. O resíduo foi adicionalmente purificado por prep-HPLC. A solução após prep-HPLC foi lavada com solução a pH 7 e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado (20 mL) e seco em MgSOs. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- etoxi-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)- ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-l1'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 825,2 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, diclorometano-d2) 5 ppm 1,01 (d, J=6,26 Hz, 3 H), 1,35 (t, J=6,85 Hz, 3 H), 1,44 — 1,74 (my, 7 HB), 1,77 — 2,01 (m, 5 H), 2,04 - 2,38 (m, 9 H), 2,41 - 2,65 (my, 5 É), 2,70 - 2,83 (m, 2 H), 2,86 - 3,08 (m, 2 H), 3,27 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,40 - 3,49 (m, 1 H), 3,52-3,83 (m, 7 H), 3,99-4,10 (m, 3 H), 4,12 -— 4,28 (m, 1 H), 5,35 — 5,42 (m, 1 H), 5,57 — 5,76 (my, 1 Hd), 6,85-6,92 (m, 2 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 Hd), 7,13 - 7,20 (my, 1 Hd), 7,24 (s, 1 À), 7,72 (dy, J=8,41 Hz, 1 H). Exemplo 14 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-((4-(3-oxetanil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 12 o
DA OHC, .OEt Dx NS Et e RA" QN É OMe RSE —] RE b HO > HO o o Exemplo 14
[000426] A um balão de 25 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2-
metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (130 mg, 0,186 mmol) em DCM (3718 1uL). A esta solução foi adicionado 1- (oxetan-3-il)piperazina (159 mg, 1,12 mmol) e uma gota de ácido acético. A mistura foi agitada durante 8 he triacetoxiboro-hidreto de sódio (158 mg, 0,744 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 h e diluída com HCl 1 N (10 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). A camada orgânica foi concentrada. O concentrado foi purificado por prep-HPLC. A solução de prep-HPLC foi lavada com tampão de pH 7 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- etoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-7'-((4-(3-oxetanil)-l1- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 825,2 (M+H)*. 'H RMN (400 MHz, diclorometano-d2) 3 ppm 0,98 (s 1, 3 H), 1,29 - 1,43 (my, 4 H), 1,47 - 2,24 (my, 12 HE), 2,24 - 2,41 (Mm, 4 H), 2,45 - 2,84 (my, 9 H), 2,87 - 3,07 (m, 1 H), 3,27 (d 1, J=14,09 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,39 - 3,52 (m, 2 H), 3,57- 3,76 (m, 4 H), 3,95-4,20 (m, 4 H), 4,45-4,55 (m, 2 E), 4,57- 4,65 (m, 2 H), 5,38 — 5,51 (my, 1 HE), 5,59 — 5,74 (my, 1 É), 6,89 (s, 2 H), 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,21 -— 7,28 (m, 1 Hd), 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H).
Exemplo 15
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
CO N. Cl. RNA" nH Ol OoMe sã. SO —T Re x no Pp HO Ss HO o o Exemplo 15
[000427] A um balão de 25 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (60 mg, 0,086 mmol) e (9ar) -octa-hidro-2h- pirido[1,2-a]pirazina (120 mg, 0,858 mmol) em DCM (1716 uL). Uma gota de ácido acético foi adicionada. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (73 mg, 0,34 mmol). A reação foi agitada durante 8 h e diluída com HCl 1 N (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por prep-HPLC, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-1l1'-metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-
alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sal de TFA. MS (ESI, +ve íon) m/z 823,2 (M+H)*. 'H RMN (400 MHz, MeOH-ds.) 3d ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,37 (t, J=6,85 Hz, 3 H), 1,41 - 2,02 (m, 14 H), 2,04 - 2,26 (Mm, 5 H), 2,30-2,51 (m, 2 H), 2,51 -— 2,87 (m, 6 H), 2,92 -— 3,08 (m, 3 H), 3,11-3,26 (my, 2 H), 3,35-3,54 (my, 7 HH), 3,60 - 3,78 (my, 4 H), 3,94-4,11 (my, 3 H), 4,18 — 4,29 (Mm, 1 H), 5,43 (d, J=16,04 Hz, 1 HH), 5,67 - 5,89 (my, 1 H), 6,87 - 6,94 (my, 1 H), 6,95 - 7,03 (my 1 H), 7,10 (dy, J=1,96 Hz, 1 H), 7,14 -— 7,19 (my, 1 HH), 7,24 (dy, J=1,56 Hz, 1 BE), 7,73 (d, J=8,61 Hz, 1 H). Exemplo 16 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-((4-(l-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido “O
N q RR o FA RA" LONH el OMe A j 820 mA" a 3 820 o o Exemplo 16
[000428] A um balão de 10 mL foi adicionado 1- isopropilpiperazina (123 nL, 0,858 mmol) e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-l15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (60 mg, 0,086 mmol) em DCM (1716 1pL). Uma gota de ácido acético foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (72,7 mg, 0,343 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N (5 mL) e extraída com DCM (2x 10 mL). A camada orgânica foi concentrada. O concentrado foi purificado por prep-HPLC, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-((4-(l-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sal de TFA. MS (ESI, +ve ion) m/z 811.2 (M+H)*. 'H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,29 - 1,47 (my, 10 H), 1,52 - 2,30 (m, 12 H), 2,51-2,87 (my, 8 E), 2,93 - 3,11 (m, 2 H), 3,38 (s, 4 H), 3,45 - 3,57 (my, 3 É), 3,59 — 3,78 (m, 4 H), 3,95-4,11 (m, 3 H), 4,20 - 4,33 (mM, 1 H), 5,45 (d, J=15,85 Hz, 1 HH), 5,77 - 5,91 (m, 1 H), 6,84 — 6,94 (m, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 1 H), 7,10 (d, J=1,96 Hz, 1
H), 7,16 (d 1, J=8,41 Hz, 1 H), 7,23 (dy, J=1,57 Hz, 1 E), 7,73 (d, J=8,41 Hz, 1 H). Exemplo 17 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l1-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
A OHC, .OFt dh A DEt e RN" LL fo) Ma BE, Bai
R HO S HO o o Exemplo 17
[000429] A um balão de 25 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l1'-metil-l15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (80 mg, 0,11 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R) -1-isopropil-2-metilpiperazina (254 mg, 0,686 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (408 pL, 2,29 mmol) e isopropóxido de titânio(IV) (134 ul, 0,458 mmol) em DCM (2288 ul). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h. A esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg, 0,46 mmol). A reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). O solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(l1-metiletil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sal de TFA. MS (ESI, +ve íon) m/z 825,4 (M+H)*. 'H RMN (400 MHz, MeOH-ds) à ppm 1,05 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,21 - 1,49 (m, 13 H), 1,51 - 2,28 (m, 12 HE), 2,37 - 2,87 (my, 8 HE), 2,92 - 3,20 (my, 3 H), 3,36 - 3,57 (m, 7 H), 3,60 - 3,79 (m, 4 H), 3,97-4,07 (my, 3 H) 4,20 - 4,31 (my 1 H), 5,43 (d, J=16,04 Hz, 1 H), 5,75 - 5,90 (my, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,10 (d, J=1,37 Hz, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 7,24 (dy, J=1,37 Hz, 1 H), 7,73 (dy, J=8,61 Hz, 1 H). Exemplo 18 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 2 (Etapas 10-12) e Método Geral 4 (Etapas 13- 14)
Br Br O O BRONSCOH a He! Di São “o So NH OH DO NH 97 Ú —. £ — r——. K “ Etapas 4 Etapa2 " Etapa 3 "| cr Cc! cr cr O oa Qro, o
D nes o o =— NH — NON Tm Etapa 4 Y (Fome Etapas ( 3) ome Etapa6 É N $ DZ o o Br o H [= oH Cc! H CI, ? o > o — o — No N& Some Etapa 7 N Na Nome Etapa 8 Ne Ns te Etapa 9 Fá | DZ Ss | DZ F À o o oH oH o ZD NH ÚD ) ÚD ) e os = O [= o oO 9%, 9X, O Etapa 10 V EO Etapa 11 V EE ss DP Ss o ZD Ss o DD oH o 4, jove
D AA CI, CI. RE ho Etapa 12 NONÇÃ 820 Etapa 13 NO NÇÃA, 82 Etapa 14 A no | No Ao S PP O) CO HA, fome N —, /OMe o o NON, 520 Flapats NON, so
BONO JÁ X XI to X XI tô o $ Exemplo 18 Etapa 1: 4-bromobenzoato de (S,E)-(6-cloro-l-((hidroxi- imino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)metila
[000430] A uma solução agitada de 4-bromobenzoato de (R)- (6-cloro-l1-formil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metila (425 g, 1042 mmol) em DCM (5100 mL) e MeOH (5100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina (337 mL, 4170 mmol) seguido de cloridrato de hidroxilamina (145 g,
2085 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi diluída com DCM (2,0 L) e a camada orgânica foi lavada com água (2,0 L). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a 4-bromobenzoato de (S,E) - (6-cloro-1- ((hidroxi-imino)metil)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-l1-il)metila na forma de um líquido amarelo. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,85 - 7,80 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (s, 1H) 7,23 - 7,26 (my, 1H), 7,14 -— 7,16 (my, 2H), 4,66 - 4,64 (df, 9 = 11,3 Hz, 1H), 4,56 - 4,53 (dy, 9 = 11,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,14 - 2,02 (dddd, J = 14,8, 13,2, 7,1, 3,8 Hz, 2H), 1,96 - 1,83 (dddt, J = 13,9, 11,8, 5,9, 3,7 Hz, 2H).
Etapa 2: cloridrato de (S)-(1-(aminometil)-6-cloro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metanol
[000431] 4-Bromobenzoato de (S,E) - (6-cloro-1- ((hidroxi- imino)metil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metila (425 g, 1005 mmol), preparado na etapa anterior, foi dissolvido em THF (5160 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi esfriada para O ºC e hidreto de lítio e alumínio (1,0 M em THF, 3519 mL, 3519 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi esfriada para O ºC e água (160 mL) foi adicionada lentamente, seguido de solução aquosa de NaOH 15% (160 mL) e água (500 mL). A mistura foi deixada agitar durante 10 min à temperatura ambiente e a reação foi filtrada. Os sólidos residuais foram lavados com acetato de etila quente (3 x 4,0 L). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a um óleo amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5160 mL) e a solução foi esfriada para O ºC. Uma solução de HCl (4,0 M em dioxano, 65 mL) foi adicionada gota a gota e mistura foi deixada agitar durante min à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com DCM gelado (100 mL) e seco, dando origem a cloridrato de (S)-(1-(aminometil)-6- cloro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metanol (192 g, 72,8% de rendimento). '!H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 7,38 - 7,36 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 2H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 3,69 - 3,68 (dd, J = 10,9, 1,3 Hz, 1H), 3,48 - 3,45 (dy, J = 13,1 Hz, 1H), 3,23 - 3,20 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,83 —- 2,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,17 -— 2,11 (m, 1H), 1,91 - 1,85 (m , 2H), 1,83 - 1,74 (my, 1H); prótons permutáveis não observados.
Etapa 3: (S)-5-((1-(aminometil)-6-cloro-l1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-l1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metila
[000432] Uma solução agitada de cloridrato de (S)-(1- (aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1- il)metanol (150 g, 572 mmol) foi dissolvida em DMSO seco (2250 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A solução foi tratada com ácido 6-bromo-5- fluoropicolínico (151 g, 687 mmol) e a solução resultante foi tratada com 2-metilpropan-2-olato de potássio (218 9, 1945 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e extinta por adição de ácido acético (-170 mL) à temperatura ambiente,
seguido de água (1,5 L) que resultou em precipitação de um sólido. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água (1,0 L) e seco. O sólido foi adicionado a uma solução pré-misturada de MeOH/H2SOs (10:1, v/v, 5400 mL) e agitado a 80 ºC durante 3 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e KxCO; sólido (600 g) foi lentamente adicionado para extinguir o ácido sulfúrico. A mistura foi suspensa em água (2 L) e acetato de etila (2 L). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2,0 L), secos em NasSOs e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (60-120 de malha, eluiu com 0% até 5% de MeOH em DCM) originou (S)-5-((1- (aminometil)-6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il)metoxi) -6-bromopicolinato de metila (170 g, 67,6 % de rendimento) na forma de um sólido quase branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 439,0 (M+1). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 3 8,06 — 8,04 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 3H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 2H), 2,06 — 1,97 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (tdd, J = 9,5, 6,7, 4,2 Hz, 2H); prótons permutáveis não observados.
Etapa 4: 5-(((S) -1- (((((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metila
[000433] A uma solução agitada de (S)-5-((1-(aminometil)- 6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metoxi)-6-
bromopicolinato de metila (170 g, 387 mmol) em DCM seco (1,7 L) e ácido acético (1105 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de ((1R,28) -2- ((S) - (1H- benzo[d] [1,2,3]triazol-1- il) (hidroxi)metil)ciclobutil)metila (128 g, 464 mmol) seguido de cianoboro-hidreto de sódio (31,6 g, 503 mmol) a O ºC. A reação foi mantida a O ºC durante 2 h. A reação foi derramada lentamente em solução fria de bicarbonato de sódio 10%. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2,0 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1,0 L) e seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (60-120 de malha, eluiu com 2% até 5% de MeOH em DCM) originou 5- (((S) -1- (((((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metila (149 g, 66,5% de rendimento) na forma de um líquido amarelo. MS (ESI, +ve ion) m/z 579.1 (M+1). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 53 8,08 - 8,06 (dt, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,55 —- 7,53 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,19 -— 7,13 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,10 -— 4,00 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 3,98 (dy, J = 1,4 Hz, 3H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,79 - 2,78 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,18 - 2,11 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 2H), 2,09 - 2,06 (dq, J = 9,7, 4,8, 3,1 Hz, 1H), 2,00 (t, J = 1,3 Hz, 3H), 1,97 - 1,82 (m, 6H), 1,65 - 1,61 (dy, J = 9,2 Hz, 1H), 1,59 - 1,51 (q, J = 8,9 Hz, 1H).
Etapa 5: (S) -S' - (((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro-3,4,4',5'-tetra-
hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2- b] [1,4] oxazepino] -7' -carboxilato de metila
[000434] Uma solução de 5-(((S) -1- (((((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)amino)metil)-6-cloro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metoxi)-6-bromopicolinato de metila (36 g, 62,l mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (161 mL, 933 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (360 mL) foi agitada a 130 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 16 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (1,0 L). A mistura foi lavada com água (5 x 400 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (60- 120 de malha, 0% até 10% de EtOAc em hexano) originou (S)- 5'-(((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro- 3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'- pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino] -7' -carboxilato de metila (16 g, 51,7% de rendimento) na forma de um líquido amarelo. MS (ESI, +ve ion) m/z 499.1 (M+1). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 7,72 — 7,70 (df, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 — 7,44 (dd, IJ = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,21 — 7,20 (dd, JIJ = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 4,18 — 4,15 (dy, IJ = 12,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 3H), 3,95 - 3,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,89 (dy, JT = 1,0 Hz, 3H), 3,74 - 3,70 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (dt, J = 9,0, 5,1 Hz, 2H), 2,55 - 2,49 (dt, J = 15,5, 7,4 Hz, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 8H), 1,76 — 1,74 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,62 - 1,61 (dy, JIJ = 1,1 Hz, 1H), 1,50 — 1,49 (df, J = 1,1 Hz, 1H).
Etapa 6: (S) -6-cloro-5'-(((1R,2R)-2- (hidroximetil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro- 2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]- 7T'-carboxilato de metila
[000435] A uma solução agitada de (S) -5'-(((1R,2R) -2- (acetoximetil)ciclobutil)metil)-6-cloro-3,4,4',5'-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2- b] [1,4] oxazepino] -7'-carboxilato de metila (68 g, 136 mmol) em THF (680 mL) e água (680 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (22,87 g, 545 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recolhido em MTBE (1,0 L), solução 10% de ácido cítrico mono-hidratado (500 mL) foi adicionada e a solução foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em metanol seco (600 mL) e esfriado para O ºC. Cloreto de tionila (14,92 mL, 204 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 ºC durante 12 h. A reação foi esfriada para O ºC e extinta por adição lenta de solução 10% de bicarbonato de sódio (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi suspenso em acetonitrila (140 mL) e água (140 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 10 min. O sólido foi recolhido por filtração e seco, dando origem a (S)-6- cloro-5'-(((1R,2R) -2- (hidroximetil)ciclobutil)metil)-
3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'- pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino] -7' -carboxilato de metila (58 g, 93% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 457,1 (M+1). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,73 - 7,72 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 — 7,45 (df, JIJ = 7,9 Hz, 1H), 7,21 -— 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,14 -— 7,11 (my, 2H), 4,44 — 4,40 (m, 1H), 4,16 — 4,13 (dy, J = 12,1 Hz, 1H), 4,06 - 4,03 (dy, J = 12,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 - 3,80 (dy, J = 14,4 Hz, 1H) 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,57 -— 3,56 (ddt, IJ = 14,1, 9,3, 4,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,36 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,96 - 2,90 (dd, J=14,0, 9,1 Hz, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,32 (td, J = 12,2, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 3H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,67 - 1,55 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 1H).
Etapa 7: (S) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxilato de metila
[000436] Um balão de 3 tubuladuras de 1 L equipado com uma barra de agitação mecânica e uma sonda de temperatura foi carregado com DCM (220 mL, 5 V) seguido de cloreto de oxalila (10,16 mL, 116 mmol). A solução foi esfriada para -73 “C em um banho de gelo seco e acetona. DMSO (17,15 mL, 242 mmol) foi adicionado via seringa ao longo de 7 min (a temperatura interna aumentou de -74 ºC para -60 ºC durante a adição). A mistura foi mantida durante 14 min e uma solução de (S)-6- cloro-5'-(((1R,2R) -2- (hidroximetil)ciclobutil)metil)- 3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'- pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino] -7'-carboxilato de metila (44,2 g, 97 mmol) em DCM (220 mL, 5 V), esfriada em um banho de gelo seco e acetona, foi adicionada via cânula ao longo de 12 min (a temperatura interna aumentou de -75 *C para -72 “C durante a adição). A solução foi agitada durante 17 min e trietilamina (67,4 mL, 484 mmol) foi adicionado ao longo de 7 min (a temperatura interna aumentou de -76 ºC para -65 “*C durante a adição). Após a adição do Et3;N, a reação foi mantida no banho de gelo seco e acetona durante 5 min, então aquecida para 7 ºC ao longo de 4 h e extinta com água (220 mL, 5 V) (a temperatura interna aumentou de 7 “C para 15 ºC durante a extinção). A mistura foi transferida para um funil separador e a camada aquosa foi descartada. A camada de baixo foi lavada com NH.«Cl saturado (220 mL, 5 V), 1:1 água:NaHCO;3 saturado (220 mL, 5 V) e 1:1 água:salmoura (220 mL, 5 V). A camada orgânica de baixo foi seca em MgSO:s, filtrada através de uma frita fina e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a uma espuma quase branca. A espuma foi dissolvida em 1:1 EtoAC/DCM (100 mL) e filtrada através de uma almofada de sílica de 2 cm (eluiu com 400 mL de 1:1 EtOAc/DCM). A solução foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com PhMe (100 mL) e concentrada. Este procedimento foi repetido mais duas vezes e o produto (S) -6-cloro-5'-(((1R,2R)-2- formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxilato de metila foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 454,9 (M+H)*.
Etapa 8: (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-
espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxilato de metila
[000437] Um reator encamisado de 2 L foi carregado com (-)-cinchonidina (5,69 g, 19,34 mmol) seguido de PhMe (220 mL, 5 V) e THF (220 mL, 5 V). A solução foi esfriada para -23 ºC (temperatura interna) e cloreto de zinco (1,9 M em 2- metiltetra-hidrofurano, 81 mL, 155 mmol) foi adicionado ao longo de 3 min (a temperatura interna aumentou de -23 “C para -19 ºC durante a adição). A solução foi agitada durante min e cloreto de vinilmagnésio (solução 1,6 M em THF, 206 mL, 329 mmol) foi adicionado via um funil de adição ao longo de 24 min (a temperatura interna aumentou de -21 ºC para -13 ºC durante a adição). A solução foi agitada durante 20 min (a temperatura interna decresceu para -22 ºC) e uma solução de (S) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- formilciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxilato de metila, preparada na etapa anterior, em PhMe (220 mL, 5 V) esfriada em um banho de água gelada, foi adicionada via cânula ao longo de 8 min (a temperatura interna aumentou de -22 ºC para -16 ºC durante a adição). A reação foi agitada a -20 ºC durante 1 h e aquecida para O ºC. Passados 45 min, a reação foi esfriada para -8 “ºC e extinta com NH«Cl saturado (350 mL, 8 V). Água (88 mL, 2 V) foi adicionada. Hidróxido de amônio (20 mL, 0,45 V) foi adicionado e os sólidos dissolvidos. A fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com NH.«Cl saturado (220 mL, 5 V), ácido cítrico 1 M (4 x 88 mL, 2 V), 1:1 água:salmoura (440 mL, 10 V), seca em MgSO's, filtrada e concentrada, dando origem a um óleo amarelo. MeOH (200 mL) foi adicionado e removido sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido uma segunda vez e o produto (1S)- 6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1-hidroxialil)ciclobutil)metil)- 3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-1,3'- pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino] -7'-carboxilato de metila foi usado sem purificação adicional como uma mistura de diastereômeros. MS (ESI, +ve íon) m/z 483,0 (M+H)*.
Etapa 9: ácido (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxílico
[000438] Um reator encamisado de 2 L foi carregado com uma solução de (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxilato de metila, preparada na etapa anterior, em MeOH (234 mL, 5 V) e THF (234 mL, 5 V). Hidróxido de lítio mono- hidratado (16,23 g, 387 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. Ácido cítrico (1 M em água, 180 mL) foi adicionado seguido de água (187 mL, 4 V) e EtOAc (234 mL, 5 V). Todos os sólidos se dissolveram. A mistura foi drenada do reator para um balão de 3 L e a mistura foi concentrada para metade do volume original. EtoOAc (234 mL, 5 V) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil separador. O pH da camada aquosa era 5. A camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com 1:1 água:salmoura (235 mL, 5 V), seca em MgSO:, filtrada e concentrada, dando origem a 47,0 gq de um sólido amarelo que era 79% p de ácido (1S)-6-cloro-5'-(((1R,2R)-2- (1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro- 2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]- 7'-carboxílico (37,1 g, 79 mmol, 82% de rendimento) e uma mistura de diastereômeros. MS (ESI, +ve íon) m/z 469,0 (M+H)*.
Etapa 10: (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metil-hex-5-en- 2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxamida
[000439] A uma mistura de ácido (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R)- 2-(1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro- 2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]- 7'-carboxílico (34,7 gq, 58,5 mmol), 4- (dimetilamino)piridina (21,42 g, 175 mmol) e (2R,3S) - 3-metil-hex-5-eno-2- sulfonamida (21,41 9g, 117 mmol) em um balão de 1 tubuladura de 500 mL foi adicionado PhMe (100 mL). O PhMe foi removido sob pressão reduzida e o concentrado foi diluído com DCM (347 mL, 10 V) e transferido para um balão de 3 tubuladuras de 1 L equipado com uma sonda de temperatura e um agitador magnético. Trietilamina (24,44 mL, 175 mmol) e 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HCl (22,41 g, 117 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Passadas 43 h, a reação foi diluída com água (240 mL, 7 V) e transferida para um funil separador. O pH da fase aquosa foi ajustado para 4 com ácido cítrico 1 M (240 mL, 7 V) ea fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com 1:1 salmoura:água (240 mL, 7 V), seca em MgSOs, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna Flash em sílica gel (330 g de sílica, eluiu com 50% até 100% de DCM em heptano) originou (18S)-6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metil-hex-5-en- 2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxamida (24,7 g, 39,3 mmol, 67% de rendimento) na forma de uma espuma amarelo pálido e uma mistura de diastereômeros. MS (ESI, +ve íon) m/z 628,0 (M+H)*.
Etapa 11: (S) -5'-(((1R,2R) -2- acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3S)-3-metil-hex- 5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxamida
[000440] Uma solução de (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metil-hex-5-en- 2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxamida (2,82 g, 4,49 mmol) em DCM (28 mL, 10 V) em um balão de 1 tubuladura de 100 mL, equipado com uma sonda de temperatura e barra de agitação magnética, foi esfriada para 2 ºC em um banho de água gelada e periodinano de Dess-Martin (2,094 g, 4,94 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente ao longo de 20 min e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi esfriada para 2 ºC em um banho de gelo-água e extinta com uma solução de tiossulfato de sódio (2,4 g) em água (8,4 mL, 3 V) seguido de NaHCO; saturado (20 mL, 7 V). A temperatura interna aumentou de 2 “ºC para 7 “ºC durante a extinção. A reação foi removida do banho de gelo-água, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi transferida para um funil separador. O pH foi ajustado para 7 com ácido cítrico 1 M. A camada aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com 1:1 água:salmoura (28 mL, 10 V), seca em MgSOs, filtrada e concentrada, dando origem a uma espuma amarela. O concentrado foi dissolvido em EtOAc 10% em DCM (-50 mL) e filtrado através de uma almofada de sílica gel de 1 cm (eluiu com -100 mL de EtOAc 10% em DCM). O filtrado foi concentrado, dando origem a (S) -5'- (((1R,2R) -2- acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3S)-3-metil-hex- 5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxamida na forma de uma espuma amarelo pálido que foi usada sem purificação adicional. MS (ESI, +ve ion) m/z 625.8 (M+H)*. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 3 ppm 1,14 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,45 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 1H), 1,81 —- 2,05 (m, 6H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 2,27 (q, J=8,80 Hz, 1H), 2,62 (qd, J=7,14, 2,45 Hz, 1H), 2,73 - 2,87 (m, 2H), 3,04 - 3,17 (m, 1H), 3,30 (q, J=8,80 Hz, 1H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,43 -— 3,47 (m, 1H), 3,78 (d, J=14,48 Hz, 1H), 3,89 —- 4,07 (m, 3H), 4,20 (d, J=12,32 Hz, 1H), 5,07 - 5,15 (m, 2H), 5,74 - 5,87 (my, 2H), 6,15 - 6,32 (my, 2H), 7,12 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (my, 2H), 7,58 (dy, J=7,83 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,41 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H).
Etapa 12: (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25]triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,
24-] pentacosa[8,16,18,24] tetraeno]-7',15'-diona 13',13'- dióxido
[000441] Um balão de 4 tubuladuras equipado com uma barra de agitação magnética, uma sonda de temperatura e um condensador esfriado com ar foi carregado com PhMe (1,8 L, 250 V). O solvente foi aquecido para 80 “ºC e um tubo de dispersão de gás foi imerso no solvente. Nitrogênio gasoso foi borbulhado através do solvente via o tubo de dispersão de gás. Uma solução de (S) -5'-(((1R,2R) -2- acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((2R,3S)-3-metil-hex- 5-en-2-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxamida (8,93 g, 80% p, 11,41 mmol) em PhMe (65 mL) foi adicionada via um funil de adição ao longo de 2 h. Durante a adição do dieno, Umicore M73 SIMes (Umicore AG & Co. KG, Precious Metals Chemistry, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, Alemanha) foi adicionado em quatro porções iguais (a quantidade total de catalisador foi 0,346 g, 0,456 mmol) na forma de uma suspensão em PhMe (4 mL) via seringa a: t = O min, t = 30 min, t = 60 min e t = 90 min. Depois de completada a adição do dieno, a reação foi agitada durante mais 1 h a 80 ºC. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e 2-(2-(viniloxi)etoxi)etanol (0,125 mL, 0,913 mmol) e SilaMetS Thiol (SiliCycle Inc. 2500, Parc- Technologique Blvd Quebec Cit, Quebec, Canadá) (7,71 g) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e o SilaMetS Thiol foi removido por filtração e o sistema foi lavado com EtOAc e concentrado, dando origem a um sólido cor de bronze. MeOH (-50 mL) foi adicionado e removido sob pressão reduzida. MeOH (107 mL, 15 V) foi adicionado e a pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 3 d e recolhida por filtração. O sólido foi lavado com MeO0OH (1 x 40 mL) e seco em uma frita sob um vácuo com um fluxo positivo de nitrogênio, dando origem a 6,39 g de um sólido quase branco que era 66% P de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido (4,22 gq, 7,0 mmol, 62% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 598,1 (M+H)*.
Etapa 13: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (hidroximetil)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000442] Um balão de 3 tubuladuras de equipado com sonda de temperatura, septo e admissão de nitrogênio foi carregado com (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-] pentacosa[8,16,18,24] tetraeno]-7',15'-diona 13',13'- dióxido (6,33 q, 66% Pp, 6,98 mmol) e iodeto de trimetilsulfônio (2,138 g, 10,48 mmol). DMSO (35 mL) e THF (8,75 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min até os sólidos se terem dissolvido. A solução foi esfriada em um banho de água gelada. Quando a temperatura interna alcançou 6,5 ºC, terc-
butóxido de potássio (solução 1,0 M em THF, 17,46 mL, 17,46 mmol) foi adicionado lentamente via seringa. Passados 40 min, uma pequena quantidade de iodeto de trimetilsulfíônio foi adicionada seguido de terc-butóxido de potássio (solução 1 M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol). Passados 15 minutos, trifluorometanossulfonato de zinco(II) (0,5 M em MeOH, 84 mL, 41,9 mmol) foi adicionado ao longo de 5 min. Após a adição, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 2 h e extinta com cloreto de amônio saturado (-150 mL). Adicionaram-se água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O concentrado foi dissolvido em EtOAc, lavado com água (2 x), salmoura (1 x), seco em Na>zSOs, filtrado e concentrado. O material foi absorvido em sílica gel. Purificação por cromatografia em coluna Flash (330 g de sílica, eluiu com 10% até 80% de EtOAc (AcCOH 2%) em heptano) originou 5,17 g de um sólido amarelo claro que era 57% p de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (hidroximetil)- 7T'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24>-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,93 g, 4,55 mmol, 65% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 644,0 (M+H)*.
Etapa 14: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,
24-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido
[000443] A uma solução de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'- (hidroximetil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (79% p, 7,4 gq, 9,07 mmol) em DCM (60 mL) e DMSO (30 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (7,92 mL, 45,4 mmol) A solução foi esfriada em um banho de água gelada e complexo de piridina-trióxido de enxofre (3,61 g, 22,69 mmol) foi adicionado. Passados 40 min, a reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e diluída com água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água. A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc (2 x). A fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de amônio saturado 50% (2 x), salmoura, seca em NazSOs, filtrada e concentrada, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI +ve íon) m/z 641,9 (M+H)*.
Etapa 15: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)- 7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000444] A uma solução de (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (5,28 g, 8,22 mmol) e (S)-octa-hidropirazino[2,1- c]l[1,4]oxazina (3,51 g, 24,67 mmol) em DCM (82 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (0,475 mL, 8,22 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,091 g, 9,87 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 1 min. Passada 1 h, mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (300 mg) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 min e extinta com NH.KCl saturado. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH.Cl saturado (1 x), salmoura (1 x), secos em Na2SOs, filtrados e concentrados. Purificação por cromatografia em coluna Flash (330 g de sílica, eluiu com 0% até 10% de MeOH em DCM originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'- metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (6,02 q, 7,83 mmol, 95% de rendimento) na forma de um sólido quase branco. MS (ESI, +ve ion) m/z 768.2 (M+H)*. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 1,17 (d, J=6,85 Hz, 3H), 1,46 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,48 - 1,63 (m, 4H), 1,68 - 2,09 (m, 8H) 2,19 (d 1, J=17,22 Hz, 1H), 2,49 (s 1, 3H), 2,33 (s 1, 3H),
2,42 (s 1, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,77 - 3,04 (m, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,15 (s 1, 1H), 3,54 (s l, 1H), 3,66 (s 1, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 2H), 3,95 - 3,95 (m, 1H), 4,02 (d, J=12,32 Hz, 1H), 4,09 - 4,21 (m, 2H), 5,51 (d 1, J=17,02 Hz, 1H), 5,64 (d 1, J=16,82 Hz, 1H), 7,11 — 7,17 (m, 2H), 7,21 (dd, J=8,51, 2,25 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 9,12 (s 1, 1H). Exemplo 19 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 13 o a O OHC, oMe NO) > OoMe ci RR, QUNH AQ, o — o Ss o DZ Ss o rá Exemplo 19
[000445] A uma solução de (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno]-7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (12 mg, 0,019 mmol) e 1-(oxetan-3-il)piperazina (26,6 mg, 0,187 mmol) em DCM (374 ul) à temperatura ambiente foram adicionadas algumas gotas de isopropóxido de titânio(IV). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e triacetoxiboro-hidreto de sódio (15,84 mg, 0,075 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 1 min. A reação foi agitada durante a noite e extinta com 5 mL de solução de HCl 1 N. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sal de TFA. MS (ESI, +ve íon) m/z 768,2 (M+H)*. 'H RMN (400 MHz, MeOH-ds) à ppm 1,11 (d, J=6,65 Hz, 3 H), 1,39 (dy, J=7,24 Hz, 3 H), 1,44 - 1,58 (m, 1 H,) 1,64 - 2,01 (m, 6 H), 2,03 - 2,27 (my, 2 H), 2,29 - 2,43 (my, 2 H,) 2,45 - 2,56 (m, 1 H), 2,32 -— 3,04 (my, 7 HH), 3,35 - 3,67 (m, 6 H), 3,35 - 3,65 (m, 6 H), 3,72 -— 3,93 (m, 4 H), 4,03 — 4,10 (Mm, 1 H), 4,12 -— 4,28 (m, 2 H), 4,61 (t, J=6,16 Hz, 2 H), 4,69 — 4,77 (m, 2 H), 5,78-5,90 (my, 2 H), 7,12 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,15 -— 7,20 (my, 1 H), 7,21-7,26 (my, 2 HH), 7,70 (d, J=8,41 Hz, 1 H). Exemplo 20 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
H; nº OH 2PS * OH |
DP ZD CI Cc! oMe o Oue o Y, N Na oH Etapa 1 N Nº Nº de Etapa 2 S | | Ho
S DZ S DZ o o o | o ZD rá e oe & oMe o o — o — NO NÇA 25 Etapa 3 NINA 252 Etapa 4 S |) no S [2 8º o o
O Q SA, OH —. .omMe ALÇA LD,
[6] OMe CI oMe o — o — NOONÇA 252º Etapa 5 NO ONÇA, 2520 Etapa 6 X IL No X XX) No * o ” o o NA 1 ome N CAN, ove e. Ow Ie fi OMe fe o o NON 80 Etapa 7 NON .$eo "O ONO VE ONO À | HO S (| HO Ss DZ S DZ o Oo Exemplo 20 Etapa 1: (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S) -l-metoxi-4-metil- hept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxamida
[000446] A uma solução de (3R,4S)-l-metoxi-4-metil-hept-6- eno-3-sulfonamida (4,94 g, 22,34 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado ácido (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-
espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxílico (6,8 g, 11,5 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (4,20 g, 34,4 mmol), trietilamina (3,2 mL, 23,0 mmol) e 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HCl (6,6 g, 34,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 h.
A reação foi extinta com HCl 2 N (5 mL) e diluída com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (330 g de sílica, 0% até 40% de acetona em heptano) para obter (18) -6-cloro-5'-(((1R,2R) -2- (1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-l-metoxi-4-metil- hept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]-7'- carboxamida na forma de um sólido marrom claro (6,1 g). 'H RMN (DICLOROMETANO-ds) 5 10,43 (s 1, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,67-5,87 (m, 2H), 5,19 (dy, J=17,2 Hz, 1H), 5,01- 5,12 (my, 3H), 4,60 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,10-4,20 (mM, 1H) 3,96-4,07 (m, 3H), 3,89 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,53 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,19-3,25 (Mm, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,82-2,92 (my, 1H), 2,73-2,82 (m, 2H), 2,55-2,69 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,33 (s 1, 1H), 2,04- 2,22 (my, 3H), 1,91-2,01 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,62- 1,74 (my, 1H), 1,54-1,61 (my, 18), 1,41 (t, J=12,8 Hz, 1H) 1,07 (dd, J=11,2, 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 672,4 (M+H)*.
Etapa 2: (S)-5'-(((1R,2R)-2-acriloilciclobutil)metil)- 6-cloro-N- (((3R,48S) -1-metoxi-4-metil-hept-6-en-3- il) sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno- 1,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino] -7' -carboxamida
[000447] A uma solução de (1S)-6-cloro-5'-(((1R,2R)-2-(1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S) -l-metoxi-4-metil- hept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4] oxazepino]-7'- carboxamida (6,1 g, 9,07 mmol) em DCM (70 mL) a O ºC foi adicionado periodinano de Dess-Martin (4,5 g, 10,61 mmol). Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 h. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio 10% (5 mL) e agitada durante 30 min. A mistura resultante foi lavada com NaHCO; saturado (30 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (330 g de sílica, 0% até 40% de acetona em heptano) para obter (S)-5'- (((1R,2R) -2-acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((3R,4S)- l-metoxi-4-metil-hept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2- b] [1,4] oxazepino] -7'-carboxamida na forma de uma espuma marrom claro. !H RMN (DICLOROMETANO-ds;) 5 9,25-9,54 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,44-7,51 (my, 18), 7,14-7,21 (mM, 18), 7,03-7,13 (m, 2H), 5,85-6,03 (m, 2H), 4,13-4,22 (mM, 1H), 4,01-4,12 (m, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 3,72-3,81 (mM, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,29-3,33 (my, 7H), 3,17-3,27 (m, 6H), 2,94-3,04 (m, 3H), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 2H),
2,51-2,64 (my, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,23-2,31l (mM, 18), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,97-2,05 (my, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,61-1,70 (my, 2H), 1,51-1,59 (m, 5H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 5H), 0,96-1,02 (m, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 670,2 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido
[000448] A uma solução de (S) -5' - (((1R,2R) -2- acriloilciclobutil)metil)-6-cloro-N-(((3R,4S)-l-metoxi-4- metil-hept-6-en-3-il)sulfonil)-3,4,4',5'-tetra-hidro- 2H,2'H-espiro[naftaleno-l,3'-pirido[3,2-b] [1,4]oxazepino]- 7'-carboxamida (2,2 g, 3,28 mmol) em 1,2-dicloroetano (1200 mL) sob nitrogênio foi adicionado catalisador de 2º geração de Hoveyda-Grubbs (0,206 g, 0,328 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 55 ºC durante 20 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (220 g de sílica, 0% até 30% de acetona em heptano) para obter (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2-metoxietil)-11'- metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'- dióxido na forma de um sólido amarelo pálido (1,5 g). 'H RMN (DICLOROMETANO-ds;) 5 8,69 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,20 (dy, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 3H), 6,71-6,82 (mM,
1H), 5,86-5,96 (m, 1H), 4,44 (dd, J=14,1, 8,4 Hz, 1H), 4,14 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,99 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,92 (d, J=15,3 Hz, 1H), 3,85-3,89 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,70 (dd, J=8,0, 5,1 Hz, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=14,0, 3,8 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,26-2,34 (Mm, 1H), 2,09-2,19 (m, 3H), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,75-1,94 (m, 5H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 642,2 (M+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (1, 3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000449] A um balão de 3 tubuladuras de 50 mL seco no forno, que foi equipado com barra de agitação e sonda de temperatura, foi adicionado 1,3-ditiano (0,890 g, 7,40 mmol e THF (15 mL). A mistura resultante foi esfriada entre -20 e -30 ºC e solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 2,7 mL, 6,75 mmol) foi adicionada gota a gota via seringa. A mistura resultante foi agitada a -20 ºC durante 30 min, esfriada para menos de -70 “*C e agitada durante 20 min. A esta reação foi adicionado complexo de cloreto de lantânio(III) e cloreto de lítio (0,6 Mem THF, 5,6 mL, 3,36 mmol, Strem Chemical, Newbury Port, MA) gota a gota via seringa (a temperatura interna foi mantida menor do que -70 ºC). Passados 10 min, (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido (0,430 g, 0,670 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota via seringa (a temperatura interna foi mantida menor do que -70 ºC). A reação foi agitada a -70 ºC durante min após a adição. A reação foi extinta com NH«Cl saturado (3 mL), aquecida para a temperatura ambiente e submetida a partição entre EtOAc (60 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO.s, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna (80 g de sílica, 0% até 30% de acetona em heptano) originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7'-hidroxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,350 g). 1H RMN (DICLOROMETANO-d2) 5 9,24 (s 1, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,35- 7,41 (my, 1H), 7,19 (df, J=7,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,767 5,87 (m, 1H), 5,60-5,71 (m, 1H), 4,61 (dd, J=13,5, 4,9 Hz, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,53-3,63 (m, 2H), 3,44 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 4H), 2,73-2,84 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 2,17-2,33 (my, 2H), 2,04-2,13 (mM, 4H), 1,87-2,00 (m, 3H), 1,71-1,83 (m, 3H), 1,64 (dt, J=18,6, 9,5 Hz, 1H), 1,47 (d, J=14,9 Hz, 1H), 1,15 (dy, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 762,2 (M+H)*.
Etapa 5: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-11)-7'-metoxi-l12'-(2-metoxietil)-l1'-metil-
3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000450] A um balão de 15 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-hidroxi-12'- (2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,350 g, 0,459 mmol) e THF (15,0 mL). A mistura foi esfriada para 0 ºC e hidreto de sódio (60 por cento em peso em óleo, 0,165 g, 4,13 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido após a adição e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, então iodometano (0,520 mL, 8,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então extinta com água (5 mL). A mistura resultante foi submetida a partição entre EtOAc (50 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia em coluna (40 g de sílica, 0% até 30% de acetona em heptano) originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)- 11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24>-]pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. !H RMN (DICLOROMETANO-d2) à 9,20 (s 1, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,16-7,22 (my, 2H), 7,11 (s, 1H), 5,73-5,86 (m, 1H), 5,49-5,60 (m, 1H), 4,82 (dd, J=14,0, 5,0 Hz, 1H), 4,37 (s,
1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 3,99 (d, J=12,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,09 (s 1, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H) 2,83-2,91 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 2,63 (s 1, 1H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 1,91 (td, J=11,7, 3,6 Hz, 4H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,54-1,62 (my, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 776,2 (M+H)*.
Etapa 6: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro- 2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido
[000451] A uma solução de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-11)-7'-metoxi-l12'-(2-metoxietil)- 11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,250 g, 0,322 mmol) em acetonitrila (12,0 mL) foi adicionado carbonato de cálcio (0,161 g, 1,610 mmol), água (3,00 mL) e iodometano (0,250 mL, 4,02 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40 ºC durante 20 h. A reação foi submetida a partição entre água (20 mL) e DCM (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (24 g de sílica, 0% até 30% de acetona em heptano) originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-
metoxietil)-l11'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido na forma de um sólido branco (0,130 g). 'H RMN (DICLOROMETANO-ds) 3 9,74 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,38- 5,47 (m, 1H), 4,42 (dd, J=14,0, 8,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,04 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,60 (td, J=8,7, 4,9 Hz, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (dd, J=14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,74-2,90 (m, 4H), 2,46 (ddd, J=11,2, 7,1, 3,7 Hz, 1H), 2,21-2,28 (my, 1H), 2,11-2,20 (my, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 5H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,55-1,66 (mM, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 686,2 (M+H)*.
Etapa 7: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)- 7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24-] pentacosa[8,16,18,24] tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000452] A uma solução de (15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-ox0-3,4- di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (0,080 g, 0,117 mmol) em DCM (4,0 mL) foi adicionado
(S) cocta-hidropirazino[2,1-c] [1,4 ]oxazina (0,093 g, 0,653 mmol) em DCM (4,0 mL) e ácido acético (1 gota). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,100 g, 0,472 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi submetida a partição entre água (10 mL) e DCM (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia em coluna (24 g de sílica, 0% até 10% de MeOH em DCM) originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)- 7T'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,066 g). 1H RMN (DICLOROMETANO-d2) 5 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 5,53- 5,66 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 2H), 3,74- 3,83 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 3H), 3,46 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 4H), 2,98-3,10 (m, 7H), 2,74-2,85 (m, 2H), 2,72 (d, J=6,1 Hz, 1H), 2,52-2,64 (m, 3H), 2,46 (d, J=16,8 Hz, 3H), 2,23-2,37 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,96- 2,03 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,45- 1,63 (m, 6H), 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3H). Um próton permutável não foi observado. MS (ESI, +ve íon) m/z 812,4 (M+H)*. Exemplo 21
(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o ma NA n4 ove Cm CON, oe ' RA eua SO RA o — o BA” Bote
AGA AGA Exemplo 21
[000453] A uma solução de (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-metoxi-12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-ox0-3,4- di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14,25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24-]pentacosa[8,16,18,24] tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (0,140 g, 0,204 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado (R) cocta-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina (0,160 g, 1,141 mmol) em DCM (1 mL) e ACOH (2 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 h, então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,173 g, 0,816 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h, então submetida a partição entre água (10 mL) e DCM (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia em coluna (24 9g de sílica, o% até 10% de MeOH em DCM) originou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-12'-(2- metoxietil)-11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2-
alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14, 25] triazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19, 24-]pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco (0,120 g). 'H RMN (DICLOROMETANO-d;) & 7,69-7,76 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H) 7,18 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 5,77 (s 1, 2H), 4,17 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 3,77 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,57 (d, J=9,2 Hz, 2H), 3,35-3,47 (my, 1H), 3,21-3,34 (m, 5H), 3,09 (s 1, 3H), 2,99 (s 1, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 2,65-2,82 (m, 5H), 2,55 (s 1, 2H), 2,25-2,44 (m, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 3H), 1,89 (d, J=19,2 Hz, 4H), 1,61-1,73 (m, 4H), 1,38-1,51 (m, 4H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,17 (s 1, 2H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 4H). Um próton permutável não foi observado. MS (ESI, +ve íon) m/z 810,4 (M+H)*. Exemplo 33 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-l14'- metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Ç or q o7 CO or q f 620 Espa to q x O — Etapaz q x 80 Co CO CS º 9 Exemplo 33 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil- 7T'-metoxi-14'-metil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000454] Um frasco de 7,5 mL foi carregado com (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-11)-12'- etil-7'-metoxi-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (27 mg, 0,037 mmol; Acessado via Métodos Gerais 1 (R!' = H, usando ácido (S) -6' -cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico e (R)-hept-6-eno-3-sulfonamida) e Métodos Gerais 5 (usando MeIl)), uma barra de agitação magnética, acetonitrila (820 uL) e água (205 ul). À suspensão resultante foi adicionado carbonato de cálcio (18,5 mg, 0,185 mmol) e iodometano (23 nuL, 0,37 mmol). O frasco foi selado e a mistura agitada a 45 ºC. Mais iodometano (10 equiv) foi adicionado após 2,5 h, 19 h, 23 h e 27 h. Após um tempo reacional de 51 h, a reação foi extinta por adição de cloreto de amônio aquoso saturado (1 mL) e água (1 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 2 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, dando origem a uma mistura de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-7'-metoxi- 15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-7'-
metoxi-14'-metil-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido em uma razão 3:1 que foi conduzida para a etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil- 7'-metoxi-l14'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000455] Um frasco de 1 mL foi carregado com uma mistura 3:1 de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-71'- metoxi-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-7'- metoxi-l14'-metil-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,022 g, 0,034 mmol), (R)-octa-hidro-lH-pirido[1,2- alpirazina (26,5 mg, 0,189 mmol; Aurum Pharmatech, Franklin Park, NJ), uma barra de agitação magnética e 1,2-dicloroetano (343 uL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,6 mg, 0,017 mmol). Após 45 min, uma segunda porção de triacetoxiboro- hidreto de sódio (3,6 mg, 0,017 mmol) foi adicionada e a reação foi continuada durante mais 2 h antes de uma terceira porção de triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,6 mg, 0,017 mmol) ter sido adicionada. Passadas mais 3 h, a reação foi extinta por adição de metanol. (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,12'R)-6- cloro-12'-etil-7'-metoxi-14'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido foi isolado como o sal de TFA correspondente após purificação via RP-HPLC (Coluna: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; Solvente: A = água (TFA 0,1%), B= (R) (TFA 0,1%), 30 mL/min, 30% de B até 100% de B ao longo de 18 min, então 2 min a 100% de B): 5,2 mg (0,006 mmol, 17% de rendimento); MS (ESI, +ve íon) m/z 779,3 (M+H)*. Exemplo 34 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(((2-(4-morfolinil)etil)amino)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Método Geral 13 o 2 Q (O) So
H N NH od. or 1 o Ta O Z Cc NH Cl o —— o =O0 = N nºs NaBH;CN D nº o Ss no AcOH S no o o Exemplo 34
[000456] Uma solução de (1S5,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-11',12'-dimetil-15'-ox0o-7'-metoxi-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (52 mg, 0,081 mmol) e 2-morfolinoetanamina (106 uL, 0,811 mmol) em THF (810 nuL) foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. Cianotri-hidroborato de sódio (25,5 mg, 0,405 mmol) e ácido acético (93 n1uL, 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtoAc (2 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL); as camadas foram submetidas a partição e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos em MgSO. anidro, filtrados e concentrados in vacuo, dando origem a um sólido quase branco. (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-7'-(((2- (4-morfolinil)etil)amino)metil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido foi isolado como o sal de TFA correspondente após purificação via RP-HPLC (Coluna: Phenomenex Luna, C18, 150 x 21 mm; Solvente: A = água (TFA 0,1%), B= (R) (TFA 0,1%), 30 mL/min, 30% de B até 100% de B ao longo de 18 min, então 2 min a 100% de B) : 41,8 mg (0,048 mmol, 59% de rendimento); MS (ESI, +ve íon) m/z 755,2 (M+H)*. Exemplo 99
(18,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-3,4,6'',7'',9'',9a''-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido o O. e, Cl, Cl, = H P H * H o o o Exemplo 99 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000457] A uma mistura à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,050 g, 0,080 mmol) e cloridrato de (R)-morfolin- 3-ilmetanol (0,124 g, 0,807 mmol; J&W Pharmlab, Levittown, PA) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,230 mL, 1,32 mmol) via seringa. Após 30 min, cianoboro-hidreto de sódio 1,0 M em tetra-hidrofurano (0,400 mL, 0,400 mmol) e ácido acético (0,100 mL, 1,73 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi extinta com NH.«Cl satd e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco, (HP 4 gramas)) eluindo com 0% até 100% de NH; 2 M em MeOH em DCM, dando origem a 70 mg de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- ( ((3R) -3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido cristalino branco. (ESI, íon +ve) m/z 728,3 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4,6'',7'',9'',9a''-hexa-hidro- 1''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000458] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- ( ((3R) -3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-l11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido em tetra-hidrofurano (0,3 mL) foi adicionado hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,011 g, 0,275 mmol) na forma de um sólido. Passados 30 min, a mistura foi esfriada (0 ºC) e tratada com 1- (p-toluenossulfonil)imidazol (0,064 g, 0,288 mmol) e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com NH.Cl saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco, (HP 4 gramas)) eluindo com NH; 2 M em MeOH:CH3Cl7 (0:1 — 1:9) dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,9a''S,11'S,12'R) -6- cloro-11',12'-dimetil-3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro- 1''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,1 mg, 9%) na forma de um sólido cristalino cor de bronze. MS (ESI, +ve íon) m/z 710,3 (M+1)*. Exemplo 100 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (((38) -3- (1H-imidazol-1-ilmetil)-4-morfolinil)metil)- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o. o.
AT am do Ares Ao Re o + Etapa 1 Re o FZ Etapa 2 Re o > = H S H s H o o o Exemplo 100 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-7'-(((38S)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000459] A uma mistura à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,052 g, 0,083 mmol) e 3(S)-hidroximetilmorfolina (0,099 g, 0,845 mmol; J&W Pharmlab, Levittown, PA) em tetra- hidrofurano (2 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,250 mL, 1,437 mmol). Após 1 h, cianoboro-hidreto de sódio 1,0 M em tetra-hidrofurano (0,450 mL, 0,450 mmol) e ácido acético (0,100 mL, 1,73 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinta com tampão de pH 7 e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco (4 g)) eluindo com 25% de EtOoH/EtOAc:heptano (0:1 = 1:1), dando origem a (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 7'-(((38) -3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (46 mg, 76%) na forma de um sólido cristalino branco. (ESI, íon +ve) m/z 728,2 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-7'-(((38S)-3- (l1H-imidazol-l1-ilmetil)-4- morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000460] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (((38) -3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,020 g, 0,51 mmol) na forma de um sólido. Passados 30 min, a reação foi esfriada (0 ºC) e tratada com 1-(p- toluenossulfonil)imidazol (0,112 gq, 0,505 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura reacional foi extinta com tampão de pH 7 e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco (4 g)) eluindo com 25% de EtOoH/EtOAc:heptano (0:1 — 1:0), dando origem a (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 7'-(((38) -3- (1H-imidazol-1-ilmetil)-4-morfolinil)metil)- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (27 mg, 55%) na forma de um sólido cristalino branco. (ESI, íon +ve) m/z 778,3 (M+1)*. Exemplo 105 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'-etoxi-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H) -ilmetil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido O) O)
O O x x R j seo —- KR q S2O N, NÓ o N nó o S H Ss H o o Exemplo 101 Exemplo 105
[000461] Uma mistura de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-etoxi-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,010 g, 0,013 mmol) e paládio, 10% p (base seca) em carbono ativado, úmido, tipo Degussa (0,005 g, 2,3 umol) em EtOAc (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio (18 psig) durante a noite. A reação foi filtrada em uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com MeOH e purificado por HPLC de fase reversa (Gilson; coluna Gemini- NX C18 AXIA, 100 x 50 mm) eluindo com TFA 0,1%-H2O0:TFA 0,1% CH;CN (9:1 — 1:9). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e submetidas a partição entre tampão de pH 7 (K2HPOs/KH2POs 1 M)/EtOAC. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na;SO. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a
(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7' -etoxi-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H) -ilmetil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (6,5 mg, 68%) na forma de um sólido cristalino branco. (ESI, íon +ve) m/z: 747,3 (M+1)*. Exemplo 124 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-4'',11',12'- trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido Ci OH oA OH OE OH [= S Ê Cl. Ê [= É o o — o o E o o N -S=O Egtapa1 N se N se "o "o "o “NH “q L, on o fo) P fo Ê x o n o =—.) =O —Etapa3 = Etapa 2 V sn nº apê Ns nº * To * to Exemplo 124 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000462] Carbonato de cálcio (2,60 g, 18,5 mmol) e iodometano (1 M em TBME; 18,5 mL, 37,l mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,66 g, 3,71 mmol) em acetonitrila (44 mL)/água (6,5 mL) a 50 ºC; a mistura reacional foi agitada a 50 ºC durante 16 h. A pasta foi filtrada para remover qualquer excesso de carbonato de cálcio e o filtrado foi concentrado. O sólido foi diluído com EtoOAc (150 mL); a mistura leitosa foi deitada fora; o sólido remanescente foi diluído com DCM/IPA (3:2, 200 mL) e os orgânicos combinados foram submetidos a partição com NH«Cl aq. sat. (100 mL). A camada orgânica foi separada, solubilizada com MeOH, seca em Na2SOs, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica gel e foi purificado via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 50% de EtOAc/heptano com AcOH 0,3%), dando origem a
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (396 mg, 0,631 mmol, 17% de rendimento) e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (0,810, 1,29 mmol, 35% de rendimento), ambos na forma de sólidos brancos. MS (ESI, +ve) m/z 627,2 (M+1)* para ambos.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((metilamino)metil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000463] Uma mistura de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (48 mg, 0,077 mmol), cloridrato de metanamina (91 mg, 1,3 mmol) e DIPEA (227 uL, 1,30 mmol) em DCM (383 uL) /MeOH (580 uL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min; cianotri-hidroborato de sódio (14 mg, 0,23 mmol) foi então adicionado. A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL), adicionada a um funil separador e lavada com água (50 mL); a camada orgânica foi separada, seca em NasSOs anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica gel e foi purificado via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 20% de MeOH/DCM), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((metilamino)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (14 mg, 0,022 mmol, 29% de rendimento) na forma de um filme branco. MS (ESI, +ve) m/z 642,2 (M+1)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 4'1!,11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido
[000464] Carbonato de césio (85 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-((metilamino)metil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (14 mg, 0,022 mmol) e 1,2-dibromoetano (8 uL, 0,09 mmol) em DMF (0,22 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 70 ºC durante 16 h. l-Tosil-lH-imidazol (4,8 mg, 0,022 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 0,5 mg, 0,02 mmol) foram adicionados à mistura reacional que foi então agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL), adicionada a um funil separador e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL); a camada orgânica foi separada, seca em Naz2SOs anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica gel e foi purificado via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 10% de MeOH/DCM) dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 4'',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido (2 mg, 3 umol, 14% de rendimento) na forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, +ve) m/z 668,3 (M+1)*. Exemplo 125 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'- ((terc-butilamino)metil)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido du En, L. Pp Cc! [)
A HA o o Exemplo 125
[000465] Uma solução de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (99 mg, 0,16 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (115 mg, 1,58 mmol) em THF (1,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h; cianotri-hidroborato de sódio (50 mg, 0,79 mmol) e ácido acético (181 ul, 3,16 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (75 mL), adicionada a um funil separador e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL); a camada orgânica foi separada, seca em Nas;SOs anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica gel e foi purificado via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 10% de MeO0OH/DCM), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 7'-((terc-butilamino)metil)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (53 mg, 0,077 mmol, 49% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve) m/z 684,3 (M+1)*.
Exemplo 126 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2- hidroxietil) (1I-metiletil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
OH Pl Er bh. SI Cc Re CI Re bh HO S HO o o Exemplo 126
[000466] Uma solução de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (68 mg, 0,11 mmol) e 2-(isopropilamino) etanol (Enamine, Monmouth Jct, NJ; 112 mg, 1,08 mmol) em THF (1,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h; cianotri-hidroborato de sódio (34 mg, 0,54 mmol) e ácido acético (0,1 mL, 2,2 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (75 mL), adicionada a um funil separador e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL); a camada orgânica foi separada, seca em Na;zSOs« anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica gel e foi purificado via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 8% de MeOH/DCM), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 7'-(((2-hidroxietil) (1-metiletil)amino)metil)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (20 mg, 0,028 mmol, 26% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve) m/z 714,2 (M+1)*. Exemplo 127 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-4''- (1-metiletil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido Ago A L, ou b o, cl cl RX NE O. O NE o o Exemplo 127
[000467] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 3 mg, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2- hidroxietil) (1I-metiletil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (17 mg, 0,024 mmol) e l-tosil-lH-imidazol (6,9 mg, 0,031 mmol) em THF (0,24 mL) a O “ºC; a mistura reacional foi agitada a O ºC durante 15 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (75 mL), adicionada a um funil separador e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL); a camada orgânica foi separada, seca em Na;SO: anidro e concentrada in vacuo. Uma solução do produto bruto em DCM foi carregada na coluna e foi purificada via cromatografia Flash automatizada (sílica gel, 0% até 6% de MeOH/DCM), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-4''- (1-metiletil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido (6 mg, 9 umol, 36% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve) m/z: 696,3 (M+1)*. Exemplo 128 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,2''H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,2' 'H, 15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido —o Ho o oH oH Ci. É [e] º Ê e º . o Etapa 1 9 Etapa 2 o N seo P N .8=o N ns Y No Y No x No *Xo “*Xo o o o
ANA ANA Oo Lo = =D e Cc SE " 2S=! "o * o Exemplo 128
Etapa 1: ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila e ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila
[000468] Uma solução de acetato de metila (0,172 mL, 2,17 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de di-isopropilamida de lítio (solução 1,0 M em hexanos/tetra-hidrofurano, 2,17 mL, 2,17 mmol) em THF (1 mL) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 0,5 h antes de uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (216 mg, 0,362 mmol) em THF (2 mL) ter sido adicionada lentamente via seringa. A mistura reacional foi agitada a -78 ºC durante 1,5 h antes de ser deixada aquecer para a temperatura ambiente e extinta com água (15 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com HCl aquoso 1 M (15 mL), lavada com salmoura (15 mL), seca em MgSO4s, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a uma mistura bruta de ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-
dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila e ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila (246 mg, 0,366 mmol, 101% de rendimento) na forma de um sólido amarelo que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 671,3 (M+H)*.
Etapa 2: ácido ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acético e ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acético
[000469] Hidróxido de lítio (aquoso 2,0 M, 0,453 mL, 0,905 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila e
((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila (243 mg, 0,362 mmol) em tetra-hidrofurano (7 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extinta com NH«Cl aquoso saturado (30 mL) e extraída três vezes com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em MgSO.s, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc com AcCOH 0,3% como modificador em heptano) originou o produto desejado contaminado com AcOH. O produto isolado foi submetido a tratamento azeotrópico com tolueno, dando origem a uma mistura de ácido ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acético e ácido ((18,3'R,6'R,7'S8,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (66 mg, 0,100 mmol, 27,7% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 657,2 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,2''H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido ou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,2''H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido
[000470] Uma mistura de ácido ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acético e ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (66 mg, 0,100 mmol), trietilamina (0,031 mL, 0,221 mmol) e difenilfosforilazida (0,024 mL, 0,110 mmol) em terc-butanol (2 mL) refluiu durante 2,5 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc com AcCcOH 0,3% como modificador em heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-
di-hidro-2H,2''H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido ou (18, 3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,2' 'H, 15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',5''-[1,3]oxazolidino]- 2'',15'-diona 13',13'-dióxido (30 mg, 0,046 mmol, 45,7% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 654,2 (M+H)*. Exemplo 138 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -4' '-benzil-6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido
À Nº HN o! OH o e RX a É Cc o — o — o N 52º Etapa N 52º Etapa? N não é no Sd No À no “*Xo “to o e. so
SA o — RA Etapa 3 N., seo Sd No "o Exemplo 138 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-7'-(((2-hidroxietil)amino)metil)-l11',12'-dimetil-
3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000471] Uma mistura de (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (199 mg, 0,317 mmol) e 2-aminoetanol (322 mg, 5,27 mmol) foi agitada em diclorometano (6 mL) durante 20 min antes de ácido acético (0,366 mL, 6,35 mmol) e cianoboro- hidreto de sódio (59,8 mg, 0,952 mmol) terem sido adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura reacional foi extinta com NH.Cl aquoso saturado (40 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 10% de amônia 2 M em MeOH em DCM) proporcionou (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2- hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (115 mg, 0,171 mmol, 53,9% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 672,2 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido
[000472] Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 20,5 mg, 0,513 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (((2-hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (115 mg, 0,171 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 20 min antes de ser esfriada para o ºC, seguido de adição de 1- (p- toluenossulfonil)imidazol (38,0 mg, 0,171 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 5 h. A mistura reacional foi extinta com NH.Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 10% de amônia 2 M em MeOH em DCM) proporcionou (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido (67 mg, 0,102 mmol, 60% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 654,2 (M+H)*.
Etapa 3: (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4''-benzil-6- cloro-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido
[000473] (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido (17 mg, 0,026 mmol), (bromometil)benzeno (3,40 uL, 0,029 mmol) e trietilamina (7,95 pL, 0,057 mmol) foram misturados em acetonitrila (0,25 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi extinta com NH«Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca em MgSO:z, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 10% de amônia 2 M em MeOH em DCM) proporcionou (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-4''- benzil-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido (9 mg, 0,012 mmol, 47% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 744,3 (M+H)*. Exemplo 151 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (2-metoxietoxi)- 11',12'-dimetil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido Fe É s s o CS fe Ç ç nd, « C), Ê f-) Ê e ÊP o, Elara' o — Elapaz o o N, SE N. -S= N, Se o "o o Boc É É CA Ss Du E) A) =D P CI, Cc! — — — Etapas RR, Etapas A Etapas N. 28=o N. 82 * o “o o
NO CX 5 sd A CI. AR, N Se “ =o Exemplo 151 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-il)-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000474] A uma solução de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-11)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (460 mg, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionado hidreto de sódio, dispersão 60% em óleo mineral (679 mg, 19,24 mmol) em porções. Após a adição, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 10 min, então éter de 2-bromoetilmetila (1,809 mL, 19,24 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura foi extinta com NH.Cl saturado (150 mL) e foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO: e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (391 mg, 0,504 mmol, 79% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 699,2, 755,3 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- metoxietoxi)-11',12'-dimetil-l15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000475] A uma solução de (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-1i1)-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (391 mg, 0,504 mmol) em acetonitrila (10 mL) e água (2,500 mL) foi adicionado iodeto de metila (0,313 mL, 5,04 mmol) e carbonato de cálcio (252 mg, 2,52 mmol). A mistura resultante foi então agitada a 50 ºC durante 14 h. A mistura foi extinta com NH.Cl saturado e foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então secos em MgSO. e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (2-metoxietoxi)- 11',12'-dimetil-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (233 mg, 0,340 mmol, 67,4% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 685,3 (M+H)*.
Etapa 3: (2R)-2-(((((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'- (2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido- 15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7' -il)metil)amino)metil)-l- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila
[000476] Uma solução de (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (55 mg, 0,080 mmol) e (R)-2-(aminometil)piperidino- l-carboxilato de terc-butila (172 mg, 0,803 mmol) em 1,2- dicloroetano (0,8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,059 mL, 0,401 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com MeOH (5 mL) e sílica gel foi adicionada. A mistura foi concentrada e seca in vacuo. A mistura sólida foi então purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (carga de sólido, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionando (2R)-2-(((((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'- (2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido- 15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)amino)metil)-l- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (64 mg, 0,072 mmol, 90% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 883,5 (M+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((((2R)-2- piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000477] A uma solução de (2R) -2- (((((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- metoxietoxi)-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4- di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)amino)metil)-l1- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (58 mg, 0,066 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,098 mL, 1,3 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi esfriada para O “ºC e iPr)Net (0,457 mL, 2,63 mmol) foi adicionado seguido de 1,2-dibromoetano (0,023 mL, 0,263 mmol) e DMA (0,1 mL). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 72 h e a 50 ºC durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo e purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((((2R)-2- piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 783,3 (M+H)*.
Etapa 5: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000478] A uma solução de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-(2-metoxietoxi)-11',12'-dimetil-7'-((((2R)-2- piperidinilmetil)amino)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (51,4 mg, 0,066 mmol) em N,N-dimetilacetamida (0,4 mL) foi adicionado iPr»Net (0,057 mL, 0,328 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,028 mL, 0,328 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 14 h. Depois, 1,2- dibromoetano (0,2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h, então a 55 ºC durante 72 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (0% até 10% de MeOH/DCM) proporcionando (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (2-metoxietoxi)- 11',12'-dimetil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (17 mg, 0,021 mmol, 32,0% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 809,2 (M+H)*. Exemplo 154 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(((9aR)-3-oxo-octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-il)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e Be -B:
H O E LO cl, » O, > e o Etapa 1 o Etapa 2 o N 820 N. 8=0 N. 820 "o "o o o o
DD Cc, — RAR, Etapa 3 N. 820 ” o Exemplo 154
Etapa 1: (2R)-2-(((((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7' -il)metil)amino)metil)-l- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila
[000479] A uma solução de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (44 mag, 0,069 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL) foi adicionado (R) -2- (aminometil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (147 mg, 0,686 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (73 mg, 0,343 mmol) foi adicionado em porções. Após a adição, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 d. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (0% até 20% de MeOH/DCM), dando origem a (2R) -2- (((((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)amino)metil)-l1- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (57,6 mg, 0,069 mmol, 100% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 839,4 (M+H)*.
Etapa 2: (2R) -2- (((cloroacetil) (((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7' -il)metil)amino)metil)-l- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila
[000480] A uma solução de (2R) -2- (((((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)amino)metil)-l- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (57,6 mg, 0,069 mmol) em diclorometano (1,5 mL) a -78 ºC sob nitrogênio foi adicionado cloreto de cloroacetila (10,92 nuL, 0,137 mmol) seguido de iPr.Net (0,036 mL, 0,206 mmol). Após a adição, a mistura foi então agitada a -78 ºC durante 1,5 h. Cloreto de cloroacetila (0,022 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a -25 ºC durante 1 h e colocada em um congelador a -20 ºC durante 16 h. A mistura foi extinta com MeOH (2 mL) e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (2R)-2- (((cloroacetil) (((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-0ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)amino)metil)-1- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (62,8 mg, 0,069 mmol, 100% de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, +ve íon) m/z 937,3, 939,2 (M+Na)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((9aR)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000481] A uma solução de (2R) -2- (((cloroacetil) (((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-0ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7' -il)metil)amino)metil)-l1- piperidinocarboxilato de 2-metil-2-propanila (61,8 mg, 0,067 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,251 mL, 3,37 mmol). Após a adição, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 17 min. A mistura foi esfriada para -78 ºC e iPrNEt (0,704 mL, 4,05 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (0% até 20% de MeOH/DCM) seguido de HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini C18, 150x30 mm, 10% até 100% de TFA 0,1% em MeCN/H20) proporcionando um produto desejado em uma solução de MeCN/H2O TFA 0,1%. O pH foi ajustado para 7 com tampão (KH2PO«s/K2HPOs) e o sistema foi extraído com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na;SOs:), concentrados e secos in vacuo,
dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((9aR)-3-oxo-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (33 mg, 0,042 mmol, 62,8% de rendimento) como um sólido quase branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 779,3 (M+H)*. Exemplos 176 e 177 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- N,N,11',12'-tetrametil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxamida 13',13'- dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi- N,N,11',12'-tetrametil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxamida 13',13'- dióxido o o | o— o— Z HO rá Cc! Cc! o o N nºS=o Etapa 1 N São Etapa 2 Y no N No ” o ” o O o WO», SÃO
NO A A NDA Cl | Cc | f.) * o ” o * o Exemplo 176 Exemplo 177
OU OU Exemplo 177 Exemplo 176 Etapa 1: ácido (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-15'-ox0o-7'-metioxi-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxílico 13',13'- dióxido
[000482] A um balão de fundo redondo de 15 mL foi adicionado (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-15'-oxo- 7'-metoxi-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (18 mg, 0,028 mmol, uma mistura de dois epímeros) e 2-metil-2-buteno (149 uL, 1,404 mmol) em terc-butanol (281 ul) e água (281 npL). Fosfato de potássio monobásico (38,2 mg, 0,281 mmol) e clorito de sódio (25,4 mg, 0,281 mmol) foram adicionados à solução. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com NaszSO0; saturado (5 mL) e extraída com DCM (3 x10 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado (10 mL) e seco em MgSOs. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a um sólido quase branco. O material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 657,2 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-N,N,11',12'-tetrametil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxamida 13',13'- dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi- N,N,11',12'-tetrametil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxamida 13',13'- dióxido
[000483] A um balão de fundo redondo de 5 mL foi adicionado ácido (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 15'-ox0o-7'-metioxi-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carboxílico 13',13'- dióxido (13 mg, 0,020 mmol, uma mistura de dois epímeros) e dietilamina (2 M em THF, 39,6 1uL, 0,079 mmol) em DCM (396 uL). Anidrido cíclico do ácido l-propanofosfônico (solução 50% p em acetato de etila, 62,9 un1uL, 0,099 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com NaHCO; saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x mL). A camada orgânica foi concentrada. O material bruto foi adicionalmente purificado por prep-HPLC, dando origem a dois produtos. Se atribuiu o primeiro pico recolhido ao Exemplo 176 e o segundo pico ao Exemplo 177. MS (ESI, +ve íon) m/z 684,2 (M+H)* para ambos os isômeros. Exemplos 193 e 213 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o Ho. O oH OH Cc. Ê Cl, Ê Cc. Ê x O j o 3 o N. 5º Eta N 282º Etapa? N = SE pa? ! A Ç A ” o "o "o
N N ;oH |. OH e. Ê Ce. Ê — Etapa3 RL RL N 2820 N 2.820 "o "o Exemplo 193 Exemplo 213 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL)-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO- 2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-
PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN]-15'-ONA — 13',13'-DIÓXIDO E (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-7'- (HIDROXIMETIL) -11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000484] A uma solução agitada esfriada em gelo de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22' [20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 24-] pentacosa[8,16,18,24] tetraeno]-7',15'-diona 13',13'- dióxido (1,015 g, 1,700 mmol) e iodeto de trimetilsulfônio (0,364 gg, 1,785 mmol) em dimetilsulfóxido (4,0 mL) foi adicionado gota a gota terc-butóxido de potássio, solução 1,0 M em tetra-hidrofurano (4,25 mL, 4,25 mmol) sob argônio. A mistura resultante foi agitada no banho de gelo durante 5 min e à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) previamente coberta com uma camada de cloreto de amônio e sujeita a cromatografia em coluna Combi- Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com 0% até 100% de EtOAc/Hexanos, seguido de 5% até 20% de MeOH/DCM, dando origen a uma mistura aproximadamente 3:1 de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-71'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-
(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,82 g, 1,3 mmol, 79% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 629,2 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAENO] -7' -CARBALDEÍDO 13',13'- DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAENO] -7' -CARBALDEÍDO 13',13'-
DIÓXIDO
[000485] A uma solução agitada esfriada em gelo de uma mistura de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-71'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (180 mg, 0,286 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado, sob argônio,
periodinano de Dess-Martin (121 mg, 0,286 mmol) em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada sob argônio a O ºC durante 10 min e à temperatura ambiente durante um período de 3 h. A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 12 g ISCO Gold eluindo com 0% até 20% de MeOH/DCM, dando origem a 180 ma de uma mistura impura de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido como um sólido quase branco. Foi conduzida para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 627,2 (M+1)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- ((9AS) -HEXA-HIDROPIRAZINO[2,1-C] [1,4] OXAZIN-8(1H)-ILMETIL)- 7' -HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO E (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-((9AS) -HEXA- HIDROPIRAZINO[2,1-C] [1,4] OXAZIN-8 (1H) -ILMETIL) -7' -HIDROXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-
1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000486] Os compostos do título foram preparados a partir de uma mistura de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido e (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido de acordo com o Método Geral 10. (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 193) foi o segundo epímero a eluir da coluna de sílica gel. MS (ESI, +ve íon) m/z 753,3 (M+1)*. (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
(Exemplo 213) foi o primeiro epímero a eluir da coluna de sílica gel. MS (ESI, +ve íon) m/z 753,3 (M+1)*. Exemplo 194 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'- DIMETIL-7'-(4-MORFOLINILMETIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO Ho. HO. HO, OH OH Lou o AL, fêmea é? a É o o + o s nã o Pee! s não s no S no & Ho S HO "o “o * o Segundo epímero a eluir Primeiro epímero a eluir | emma O) Os Op OH o OH Cc Ê CO CI Ê rn o j o “o Ao Exemplo 184 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL) -11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO- 2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24+ PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000487] O composto do título foi obtido como um único estereoisômero a partir de uma separação em cromatografia em coluna em sílica gel de uma mistura epimérica de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido eluindo com 1% até 20% de MeOH/DCM. O composto do título foi o segundo epímero a eluir da coluna de sílica gel. MS (ESI, +ve íon) m/z 629,3 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'- HIDROXI-11',12'-DIMETIL-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAENO] -7' -CARBALDEÍDO 13',13'-
DIÓXIDO
[000488] O composto do título foi sintetizado a partir de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido de acordo com o protocolo do Exemplo 193 (Etapa 2). MS (ESI, +ve íon) m/z 627,4 (M+1)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-7'- HIDROXI-11',12'-DIMETIL-7'-(4-MORFOLINILMETIL)-3,4-DI- HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000489] O composto do título foi sintetizado a partir de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido de acordo com o Método Geral 10. MS (ESI, +ve íon) m/z 698,5 (M+1)*. Exemplo 270 ÁCIDO (4- (((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI- HIDRO-2H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA|[8,16,18,24] TETRAEN] -7' -IL) METIL) -1- PIPERAZINIL) ACÉTICO A As o UN | o QN |
O O e Áv ci Áv —. o o
BE O BI o o Exemplo 269 Exemplo 270
[000490] A uma solução agitada de (4- (((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)-l- piperazinil)acetato de metila (Exemplo 269) (15 mg, 0,019 mmol) em MeOH (1,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (8,0 mg, 0,19 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O resíduo foi recolhido em MeOH e sujeito a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini"”"" Prep C18 10 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 20 até 90% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, um gradiente de 15 min em um método de 24 min) originando, após liofilização, 11 mg de ácido (4- (((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metil)-l1- piperazinil)acético na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 769,7 (M+1)*. Exemplo 276 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'- (((9AS) -8-ACRILOILOCTA- HIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'-(((9AR) -8-ACRILOILOCTA- HIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL)METIL) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
52 OA 2 AO ;
AA E Tx e SA e (CO Cc É Ci É ou - j o) nt O N Se N se! "o Exemplo 294 "o O O) AA | AAA o o & 2? d 2
OU j O j O N Se N SE o Exemplo 276 o
[000491] Uma solução de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(((9asS)-8-(3- (fenilsulfonil)propanoil)octa-hidro-2H-pirazino[1,2- alpirazin-2-il)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(((9aR)-8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)octa- hidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2-il)metil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (15 mg, 0,016 mmol) e 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL, 1,0 mmol) em piridina (0,30 mL) em um reator de micro- ondas foi sujeita a irradiação de micro-ondas durante 50 min a 75 ºC. A mistura bruta foi recolhida em MeOH e sujeita a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini*”"" Prep Cig 10 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 20 até 90% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, um gradiente de 15 min em um método de 24 min originando, após liofilização, 7,5 mg de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'- (((9AS) -8-ACRILOILOCTA- HIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'-(((9AR) -8-ACRILOILOCTA- HIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL)METIL) -6-CLORO-7'- METOXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24- PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO. MS (ESI, +ve íon) m/z 821,0 (M+1)*. Exemplo 345 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
OH o OH =D D D CI CI cl N -$=0 Etapa1 N .S=o Eltapa2 N -S=Oo o o o OMs No Mo SA = PÁ Cl. Cc — o — o — Etapa 3 N no Etapa 4 N. no Etapa 5 HO o) o o
N N CE GE
N N Nº | Ss o o o o Cl, É, f 2 f-) Ma N x Etapa 6 N x ou N x -S=o pa -S=o -S=o o jon o o o o Exemplo 345 Etapa 1: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-7'-metilideno-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000492] Uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,80 g, 5,0 mmol) em THF (15 mL) foi esfriada para O “ºC. Solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 1,8 mL, 4,5 mmol) foi adicionada gota a gota e foi agitada a O ºC durante 10 min. A solução de brometo foi adicionada gota a gota a uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,30 g, 0,50 mmol) em THF (6,0 mL) (esfriada em banho de gelo) até a cor amarela persistir. Foi agitada a O *C durante
12 min. A mistura reacional foi adicionada a água gelada agitada (20 mL). Foi acidificada com HCl 1 N para pH 2-4. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio. O filtrado foi concentrado, dando origem a produto bruto. O composto foi purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 50% de EtOAc (+HOAc 0,3%: Hexanos), dando origem a (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-11',12'-dimetil-7'-metilideno-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (290 mg, 0,49 mmol, 97% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 595,2 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000493] A mistura AD-Mix-alfa (640 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida em 20 mL de uma mistura 1:1 de terc-butanol (10,0 mL) e água (10,0 mL) e esfriada para o ºC. o (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-7'- metilideno-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (255 mg, 0,428 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. Mais 5,0 mL de t-BuoH foram adicionados para homogeneizar a mistura. A reação foi agitada durante a noite. Mais 320 mg de mistura AD-Mix-alfa foram adicionados e a reação foi agitada durante mais 3 d. A reação foi extinta por adição de 575 mg de sulfito de sódio a O ºC e agitação durante 45 minutos. A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 20 mL) e secas em sulfato de sódio. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 100% de EtOAc (+HOAc 0,3%) :heptanos), dando origem a (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- hidroxi-7'-(hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (31 mg, 0,049 mmol, 12% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 629,2 (M+H)*.
Etapa 3: metanossulfonato de ((18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metila
[000494] (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (25,0 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em DCM (800 ul) e esfriado para O *C. Trietilamina (17 pL, 0,12 mmol) foi adicionado seguido de adição de cloreto de mesila (6,50 1uL, 0,083 mmol e a reação foi agitada durante 1,5 h. A reação foi então diluída com DCM (15 mL) e a mistura foi lavada com água (2 x 10 mL) e seca em sulfato de sódio. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 70% de EtOAc (+HOAc 0,3%):heptanos), dando origem a metanossulfonato de ((18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metila. MS (ESI, +ve íon) m/z 707,2 (M+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000495] Metanossulfonato de ((1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)metila (10 ma, 0,014 mmol) foi dissolvido em 0,36 mL de uma mistura 5:1 de DMF:água. À solução foi adicionado azida de sódio (2,1 mg, 3,2 umol). A mistura foi aquecida para 70 ºC e agitada durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e o produto bruto foi purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 60% de EtOAc (+HOAc 0,3%) :heptanos),
dando origem a (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(azidometil)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,1 mg, 3,2 umol, 23% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 654,2 (M+H)*.
Etapa 5: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000496] (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(Azidometil)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,0 mg, 3,l umol) foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (1,0 mL) e foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60%) (0,73 mg, 0,031 mmol) seguido de iodeto de metila (0,956 pL, 0,015 mmol). A reação foi então agitada durante a noite até ao estado completado. A reação foi extinta com adição gota a gota de água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram então lavadas com salmoura e secas em sulfato de magnésio, dando origem a (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'- (azidometil)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (3,0 mg) que foi usado diretamente na reação seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 668,2 (M+H)*.
Etapa 6: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l1-ilmetil)-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000497] (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-7'-(Azidometil)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (20 mg, 0,030 mmol) foi transformado em pasta em 3,0 mL de uma solução 1:1:1 de t-BuOH:água:DMF. À solução foi adicionado sulfato de cobre(II) (2,9 mg, 0,018 mmol), (+)-l-ascorbato de sódio (12,0 mg, 0,061 mmol) e (trimetilsilil)acetileno (65 uL, 0,46 mmol). A solução foi então aquecida em um reator de micro-ondas a 120 ºC durante 2 h. A reação foi então diluída com água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 1 N de cloreto de lítio (1 x 15 mL) e salmoura (1 x 15 mL), então secas em sulfato de magnésio. O resíduo foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 25% até 100% de EtOAc (+HOAc 0,3%) :heptanos), dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l1-ilmetil)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(1H-1,2,3-triazol-l-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido. MS (ESI, +ve íon) m/z 694,3 (M+H)*. Exemplo 348 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-7'- (2-metilpropoxi)-7'-((4-(3-oxetanil)-l-piperazinil)metil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido s s À s À dz Ez OZ — — o a Ao a. Ao O SE HO H Oo HO o o o
À OO À Ox, Ó WA, p
AZ AZ CI, c!
RAR A Etapa 3 N. 2.S=0o Etapa4 AN, -S=o o o Exemplo 348 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-il)-11',12'-dimetil-7'-((2-metil-2-propen-l-
il) oxi)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000498] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 5, etapa 2. MS (ESI, +ve íon) m/z 771,2 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- (1, 3-ditian-2-il1)-11',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000499] O (158,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-il)-11',12'-dimetil-7'-((2-metil-2-propen-l1- il) oxi)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (200 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em EtOAc (5,0 mL) e óxido de platina(IV) (180 mg, 0,78 mmol) foi adicionado. O reator foi então pressurizado para 40 psi com hidrogênio e o sistema foi agitado durante 3,5 h até ao estado completado. A pasta negra foi então filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi então concentrado, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-il)-11',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (200 mg, 0,26 mmol, 100% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 773,2 (MHH)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-7'- (2-metilpropoxi)-15'-ox0-3,4-di-hidro- 2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000500] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 5, etapa 3. MS (ESI, +ve íon) m/z 683,3 (M+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-7'-(2-metilpropoxi)-7'-((4-(3-oxetanil)-l- piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000501] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 8. MS (ESI, +ve íon) m/z 809,2 (M+H)*. Exemplos 362 e 363 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-((28)-2- hidroxipropil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-((2R)-2- hidroxipropil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
CO CODE CID 2 —> 5 OH E õ OH
ESÃE DESA ESA o o o Exemplo 360 Exemplo 362 Exempio 363 Exemplo 363 Exemplo 362
[000502] ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-71'- metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-13',13'-dióxido-15'-ox0o-3,4-di-hidro- 2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il) acetaldeído (Exemplo 360) (32 mag, 0,040 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL) e esfriado para O ºC. Brometo de metilmagnésio (3,4 M em 2- MeTHF, 0,12 mL, 0,40 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado durante 45 min. A reação foi extinta com solução de cloreto de amônio saturado (15 mL) e a mistura foi extraída com EtoAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 20 mL) e então secas em sulfato de sódio. A mistura foi então purificada por cromatografia SFC preparativa (coluna de 4FBSA, 250 mm x 21 mm, Phenomenex, Torrance, CA; 28 g/minuto de MeOH (+NH3; 20 mM) + 42 g/minuto de CO, em SFC Thar 200; pressão na descarga = 100 bar; temperatura = 40 ºC; comprimento de onda = 220 nm; usou injeções de 1,1 mL de solução de amostra 28 mg/3 mL (9,3 mg/mL) de MeOH (3 mL), dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-((28)-2-
hidroxipropil)-7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-((2R)-2- hidroxipropil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 362, primeiro isômero a eluir, tr = 3,19 minutos em SFC analítica; 4FBSA; 40% de MeOH (+NH3 20 mM em CO;) com de >99,5%) (6,2 mg, 7,7 umol, 19% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 809,4 (M+H)*. E (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-12'-((2S) -2-hidroxipropil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'- ((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-((2R)-2- hidroxipropil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 363, segundo isômero a eluir, tr = 6,49 minutos em SFC analítica; 4FBSA; 40% de MeOH (+NH3; 20 mM em CO;) com de
>99,5%) (13 mg, 0,016 mmol, 39% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 809,4 (M+H)*. Exemplos 364 e 366 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 11'-metil-3,4-di-hidro-2H,16'H-espiro[naftaleno-1,23'-
[21] oxa [27] tia [1, 15] diazapentaciclo[15.7.2.1-12,15-.0-3,67-. 0-20,25-]heptacosa[8,17,19,25]tetraen] -16' -ona 27',27'- dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2- cloroetil)-7'-((9aS)-hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin- 8 (1H) -ilmetil)-7'-metoxi-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido COD, COZ õ OH " OMs IESÃE — NE Espa? o o Exemplo 346 NA | NA BeÃãe EE o o Exemplo 364 Exemplo 366 Etapa 1: metanossulfonato de 27 ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 11'-metil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila
[000503] (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-((9as)- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H) -ilmetil)-12'-(2- hidroxietil)-7'-metoxi-l1'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 346) (15 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e a base de Hunig (0,011 mL, 0,064 mmol) e cloreto de mesila (3,7 uL, 0,048 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h quase até ao estado completado. A mistura foi então diluída com DCM (20 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo, dando origem a metanossulfonato de 2- ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 11'-metil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila (16 mg, 0,018 mmol, 100% de rendimento) que foi usado diretamente na reação seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 875,3 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)- 7'-metoxi-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,16'H-espiro[naftaleno- 1,23'-
[21] oxa [27] tia [1, 15] diazapentaciclo[15.7.2.1-12,15-.0-3,67-.
0-20,25-]heptacosa[8,17,19,25]tetraen] -16' -ona 27',27'- dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2- cloroetil)-7'-((9aS)-hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin- 8 (1H) -ilmetil)-7'-metoxi-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000504] Metanossulfonato de 2- ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-metoxi- 11'-metil-13',13'-dióxido-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila (16 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1,0 mL) e difluoro- trifenilsilicato de tetrabutilamônio (59 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. A reação foi então aquecida a 75 ºC até ao estado completado. A reação foi então esfriada para a temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc (25 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada de novo com água (1 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL) e seca em sulfato de sódio. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 100% (10% de amônia 2 M em MeOH):DCM), dando origem a dois produtos, (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H) -ilmetil)-7'-metoxi- 11'-metil-3,4-di-hidro-2H,16'H-espiro[naftaleno-1,23'-
[21] oxa [27] tia [1, 15] diazapentaciclo[15.7.2.1-12,15-.0-3,67-. 0-20,25-]heptacosa[8,17,19,25]tetraen] -16'-ona 27,27 dióxido (Exemplo 364) (4,9 mg, 6,3 umol, 34% de rendimento), MS (ESI, íon +ve) m/z 779.3 (M+H)* E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2-cloroetil)- 7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)- ilmetil)-7'-metoxi-l1'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 366) (3,5 mg, 4,29 umol, 23% de rendimento), MS (ESI, +ve íon) m/z 815,3 (M+H)*. Exemplos 358, 359, e 367 (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2-hidroxietil)- 7'-metoxi-11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 358) E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- metoxi-l11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 359) E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'- (2- (dimetilamino)etil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 367) / / / ( oH OTEDPS OTBDPS =o Etapa 1 = Etapa 2 = Etapa 3 = PMB, .S=O PMB,, -$=O PMB, S=O -S=o NãO NãO NãO HNTOS
PMB PMB PMB oH
DP Cc, nº ço, o Q DZ = er e e
OTBDPS OTBDPS o o o > N. -S=o — N -S=o Etapa 4 No Etapa 5 Não o o | o HORNO 7 Cc Cc OTBDPS õ OTBDPS — — — Etapa 6 SEO Etapa 7 o Etapa 8 HO no o o ea o. CO fo NA Cl Ê bs TBDPS Cx 5 OTBDPS N -S=o — N -S=o — No Etapa 9 não Etapa 10 o o Exemplo 359 Lx Ox "o O o
NA NZD Cc Cc RA > RA e - N S=o Etapa 11 N $=o Etapa 12 o o Exemplo 358 Ot CI | o ss N -S=o
OS o Exemplo 367 Etapa 1: (3R,4S)-l1-HIDROXI-N,N-BIS(4-METOXIBENZIL)-4- METIL-6-HEPTENO-3-SULFONAMIDA
[000505] A uma solução de (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- metilpent-4-eno-l-sulfonamida (2,8 g, 6,9 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 3,1 mL, 7,6 mmol) a -78 ºC gota a gota.
A mistura foi agitada a -78 ºC durante 5 min e óxido de etileno (2,5 M em THF, 5,6 mL, 14 mmol) foi então adicionado.
A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 18 h.
A mistura foi extinta com NH«Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc (2X). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO.s) e filtrada.
O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi cromatografado (sílica gel, 20% até 60%, EtOAc/Hexano), dando origem a uma mistura diastereomérica do composto do título.
A mistura foi então purificada por cromatografia SFC preparativa (coluna ChiralPak IC-H 250 mm x 30 mm, Phenomenex, Torrance, CA; 35 g/minuto de MeOH + 105 g/minuto de CO, em SFC Thar 200; pressão na descarga = 100 bar; temperatura = 22 “ºC; comprimento de onda = 215 nm; usou injeções de 1,0 mL de solução de amostra 25 000 mg/50 mL (500 mg/mL) de MeOH (50 mL), dando origem a (3R,48S)-l- hidroxi-N,N-bis (4-metoxibenzil)-4-metil-6-hepteno-3-
sulfonamida como o isômero mais lento a eluir na forma de um líquido amarelo (tg = 2,51 minutos em SFC analítica; coluna IC-H; 25% de MeOH em CO;) com de 100%. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 5 ppm 7,24 (d, J=8,61 Hz, 4H), 6,90 (d, J=8,61 Hz, 4H), 5,62 (ddt, J=16,75, 10,20, 7,07, 7,07 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,05 (d 1, J=7,83 Hz, 1H), 4,39 (qd, J=15,26 Hz, 2H), 4,23 (dy, J=15,26 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,66 - 3,81 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 1H), 1,97 - 2,23 (mM,
3H), 1,79 - 1,96 (m, 3H), 1,06 (d, J=6,85 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 470,2 (M+Na)*.
Etapa 2: (3R,4S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-4-metil-l- (((2-metil-2-propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3- sulfonamida
[000506] (3R,48S) - 1-Hidroxi-N,N-bis (4-metoxibenzil)-4- metil-hept-6-eno-3-sulfonamida (6,4 g, 14 mmol) foi dissolvido em DMF (34 mL). Imidazol (1,7 g, 24 mmol) e cloreto de terc-butildifenilsilila (6,3 mL, 24 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 45 min. A reação foi então extinta com solução de cloreto de amônio saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (1 x 300 mL). As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada (1 x 100 mL) com solução 1 N de LiCcl (1 x 100 mL), solução de HCl 1 N e (1 x 100 mL) de salmoura e então secas em sulfato de magnésio. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 5% até 100% de EtOAc:Heptanos), dando origem a (3R,4S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-4-metil-l-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida (9,70 g, 14,14 mmol, 98% de rendimento). 'H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,67 (dt, J=1,5, 7,3 Hz, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 6H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 4H), 6,79 -— 6,78 (m, 1H), 6,81 (dy, J=8,6 Hz, 3H), 5,56 (tdd, J=7,0, 10,1, 17,0 Hz, 1H), 4,97 (dd, J=1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,91 (dd, J=1,6, 17,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,10 (m, 4H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,77 — 3,72 (m, 1H), 3,09 (ddd, J=1,6, 4,2, 7,4 Hz, 1H), 2,22 — 2,07 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 708,3 (M+Na)*.
Etapa 3: (3R,48S) -4-metil-1-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida
[000507] A um balão de 1000 mL esfriado para O “ºC foi adicionado (3R,4S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-4-metil-l1-(((2- metil-2-propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3- sulfonamida (9,4 gq, 14 mmol), DCM (290 mL), anisol (7,5 mL, 69 mmol) e então ácido trifluoroacético (49 mL). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite até ao estado completado. A mistura reacional foi então concentrada no rotovap para um volume de -25 mL. O produto bruto foi então purificado por cromatografia de média pressão (sílica, 10% até 50% de EtOAc:heptanos), dando origem a (3R,48S) -4-metil-1-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepteno-3-sulfonamida (2,7 g, 6,1 mmol, 44% de rendimento). !H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO- d) à 7,67 (ddd, J=1,5, 5,8, 7,2 Hz, 4H), 7,49 — 7,37 (m, 6H), 5,72 (tdd, J=6,9, 10,1, 17,0 Hz, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,41 (s 1, 2H), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 3,23 - 3,16 (Mm, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 2,05 — 2,01 (m, 1H), 1,91 (dtd, J=3,7, 7,1, 14,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,02 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 468,2 (MiNa)*.
Etapa 4: (3S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((18)-l1-hidroxi- 2-propen-1-il)ciclobutil)metil)-N-(((3R,4S)-4-metil-1-(((2- metil-2-propanil) (difenil)silil)oxi)-6-hepten-3- il) sulfonil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2'H-espiro[1,5- benzoxazepino-3,1'-naftaleno] -7-carboxamida
[000508] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 1 (R' = H). MS (ESI, +ve íon) m/z 895,3 (M+H)*.
Etapa 5: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000509] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 1 (R!' = H). MS (ESI, +ve íon) m/z 867,3 (M+H)*.
Etapa 6: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11'-metil- 12'-(2-(((2-metil-2-propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-3,4- di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido
[000510] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 1 (R' = H). MS (ESI, +ve íon) m/z 865,3 (M+H)*.
Etapa 7: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- (hidroximetil)-7'-metoxi-l1'-metil-l12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000511] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 3 (Rº = Me). MS (ESI, +ve íon) m/z 911,4 (M+H)*.
Etapa 8: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-l11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000512] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 3 (Rº = Me). MS (ESI, +ve íon) m/z 909,3 (M+H)*.
Etapa 9: (18, 3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-l11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 359)
[000513] A reação foi conduzida seguindo o procedimento para o método geral 8. MS (ESI, +ve íon) m/z 1033,3 (M+H)*.
Etapa 10: (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'- (2-hidroxietil)-7'-metoxi-l1'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro- 2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 358)
[000514] (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-metoxi- 11'-metil-12'-(2-(((2-metil-2- propanil) (difenil)silil)oxi)etil)-7'-((9aR) -octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 359) (38 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em THF (1,0 mL). Fluoreto de tetrabutilamônio (1 O M em THF, 1,1 mL, 1,1 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada durante 24 h até ao estado completado. A mistura reacional foi então diluída com DCM e depois carregada diretamente em uma coluna para purificação por cromatografia de média pressão (sílica, 0% até 100% (manter) (10% de amônia 2 M em MeOH:DCM):DCM), dando origem a produto que estava contaminado com fluoreto de tetrabutilamônio. Este material foi então diluído com água (50 mL) e EtOAc (20 mL). As camadas foram então separadas e a camada orgânica foi depois lavada de novo com água (1 x 50 mL) para remover o fluoreto de tetrabutilamônio residual. A camada orgânica foi então extraída com salmoura (1x 15 mL) e seca em sulfato de sódio. A pasta foi filtrada e o filtrado foi concentrado, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2-hidroxietil)- 7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2- alpirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 358) (150 mg, 0,18 mmol, 61% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 795,3 (M+H)*.
Etapa 11: metanossulfonato de 27 ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11'- metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila
[000515] (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-12'-(2- hidroxietil)-7'-metoxi-l1'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 358) (50 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em DCM (3,0 mL) e a Base de Hunig (66 n1uL, 0,38 mmol) e cloreto de mesila (21 uL, 0,26 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h até ao estado completado. A mistura foi então diluída com DCM (20 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada de novo com água (25 mL) e então foi seca em sulfato de sódio. O filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo, dando origem a metanossulfonato de 2-((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6- cloro-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H- pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-13',13'-dióxido-l15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila (63 mg). MS (ESI, +ve íon) m/z 873,3 (M+H)*.
Etapa 12: (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'- (2- (dimetilamino)etil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 367)
[000516] Metanossulfonato de 2- ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11'- metil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -12'-il)etila (30 mg, 0,34 mmol), dimetilamina (2 M em THF, 0,17 mL, 0,34 mmol) carbonato de potássio (95 mg, 0,69 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio foram dissolvidos em acetonitrila (1,0 mL) em um frasco que foi selado com uma tampa de pressão. A mistura reacional foi então aquecida para 65 *C durante 40 min até ao estado completado. A reação foi então diluída com DCM e filtrada através de uma frita fina de vidro. O filtrado foi então concentrado e o resíduo foi depois purificado por cromatografia SFC preparativa (coluna Kromasil Ciano 250 mm x 21 mm; 17,5 g/minuto de MeOH (+tamônia 20 mM) + 52,5 g/minuto de CO, em SFC Thar 200; pressão na descarga = 100 bar; temperatura = 22 ºC; comprimento de onda = 215 nm; usou injeções de 1,0 mL de solução de amostra 31 mg/4 mL (7,8 mg/mL) de MeOH (4 mL) dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-12'- (2- (dimetilamino)etil)-7'-metoxi-l11'-metil-7'-((9aR)-octa- hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilmetil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
(Exemplo 367) (4,7 mg, 5,7 mmol, 17% de rendimento) como o pico mais lento a eluir (tk = 2,90 minutos em SFC analítica; coluna Kromasil Ciano; 25% de MeOH em CO;) com 97,8% de pureza. MS (ESI, +ve íon) m/z 822,3 (M+H)*. Exemplos 399 e 400 (18,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,9a'!'S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido o. o. o o Cor .. $ o o — so + e N NO Etapa N FE N. (E s H É H S H o õ “So o. po. Sm Q o Nu 2 fe RS 1 ER o o zo £Oo Espa2” N Ao N o o o Exemplo 399 Exemplo 400
OU OU Exemplo 400 Exemplo 399 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'- hidroxi-7'-(((3R)-3-(hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-
11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-l11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido
[000517] Um reator de vidro de micro-ondas foi carregado com (1S8,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-oxiran] -15'-ona 13',13'- dióxido (0,300 g, 0,489 mmol) e 3(R)-hidroximetilmorfolina (0,650 g, 5,55 mmol; Matrix Sci., Elgin, SC). Etanol (3 mL) e trietilamina (1,8 mL, 12,9 mmol) foram adicionados, a mistura reacional foi selada sob argônio e aquecida em um reator de micro-ondas Initiator a 90 ºC durante um total de 27 h. A reação foi aquecida a 90 ºC no micro-ondas durante mais 16 h. A mistura reacional foi purificada por HPLC de fase reversa (Gilson; coluna Gemini-NX 10 um, C18, AXIA, 100 x 50 mm) eluindo com TFA 0,1%-H2O0:TFA 0,1% CH3;CN (9:1 > 1:9). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e submetidas a partição entre tampão de pH 7 (K2HPOs/KH2POs 1 M) /EtOAcC. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em NasSOs e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a uma mistura de
(18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-l11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (177 mg, 50%) na forma de um sólido cristalino branco.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R)-6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4,6'',7'',9'',9a''-hexa-hidro- 1''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000518] A uma mistura à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido e
(18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((3R)-3- (hidroximetil)-4-morfolinil)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (0,136 g, 0,186 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio, dispersão 60% em óleo mineral (0,050 g, 1,250 mmol), e a reação foi agitada durante 30 min. À reação foi adicionado anidrido p-toluenossulfônico (0,250 g, 0,766 mmol) e a reação foi agitada durante 5,5 h. À reação foi adicionado hidreto de sódio, dispersão 60% em óleo mineral (0,050 g, 1,250 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. À reação foi adicionado anidrido p-toluenossulfônico (0,180 g) e a reação foi agitada durante 24 h. À reação foi adicionado hidreto de sódio, dispersão 60% em óleo mineral (0,050 g, 1,25 mmol), e a reação foi agitada durante mais 24 h. A reação foi extinta com tampão de pH 7 (K2HPOs/KH2POs 1 M) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson; coluna Gemini-NX 10 um, C18, AXIA, 100 x 50 mm) eluindo com TFA 0,1%-H2O0O:TFA 0,1% CH;CN (9:1 =» 1:9). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e submetidas a partição entre tampão de pH 7 (K2HPOs/KH2PO0s 1 M)/EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em NazsSO:. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a 118 mg (89%) de um sólido branco. O material foi purificado por cromatografia SFC aquiral, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido (10 mg, 8%, primeiro pico a eluir) na forma de um sólido cristalino branco. m/z (EST, íon +ve) 712,7 (M+1)*. Um segundo composto a eluir foi isolado como (18,3'R,6'R,7'R,9a''S,11' S,12'R)-6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4,6'',7'',9'',9a''-hexa-hidro- 1''H,2H,15'H-diespiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,9a''S,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil- 3,4,6'',7'',9'',9a' '-hexa-hidro-1''H,2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',3''-[1,4]oxazino[3,4- c] [1,4] oxazin] -15'-ona 13',13'-dióxido (12 mg, 9%, segundo pico a eluir) na forma de um sólido cristalino branco. (ESI, íon +ve) m/z 712,6 (M+1)*. Exemplo 405
(18,3'R,6'R,7'S,10'S,11'S) -6-cloro-7'-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H) -ilmetil)-7'-hidroxi- 10',11'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido 20H 20H fe AN > Cc! AX í o o ( o o o o Exemplo 405
[000519] Um frasco foi carregado com (18,3'R,6'R,7'S,8'E,10'S,11'S) -6-cloro-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-7'-hidroxi- 10',11'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,012 g, 0,016 mmol) e óxido de platina(IV) (0,4 mg, 1,6 umol). Etanol (2 mL) e metanol (0,3 mL) foram adicionados. A reação foi lavada sob pressão com nitrogênio durante 5 min, então evacuada / cheia de novo com hidrogênio três vezes. A reação foi agitada sob 20 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi lavada sob pressão com nitrogênio. Metanol (5 mL) e DCM (5 mL) foram adicionados. A reação foi lavada sob pressão com nitrogênio, então evacuada / cheia de novo com hidrogênio três vezes. A reação foi agitada sob 20 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi lavada sob pressão com nitrogênio e filtrada através de Celite enxaguando com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 0% até 10% de MeOH em DCM, dando origem ao composto do título (0,007 g, 9 umol, 58% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 755,2 (M+H)*. Exemplo 466 (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-CLORO-11',12'-DIMETIL-4''- (METILSULFONIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H-DIESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIENO-7',2''-[1,4]OXAZINAN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO E (18, 3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO- 11',12' -DIMETIL-4''- (METILSULFONIL) -3, 4-DI-HIDRO-2H,15'H- DIESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA[16,18,24] TRIENO-7',2''-[1,4]OXAZINAN]-15'-ONA 13',13' -DIÓXIDO iW: E X OH o Lo o —— o E o
NE QESAE REAE S Ho SN HO S HO o “o * o Exemplo 452 Exemplo 466 Exemplo 466
[000520] A uma solução agitada de (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2- hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(((2- hidroxietil)amino)metil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 452) (34 mo, 0,043 mmol) em THF (1,5 mL) em um reator de micro-ondas foi adicionado à temperatura ambiente di- isopropiletilamina (0,075 mL, 0,431 mmol) sob argônio seguido de anidrido metanossulfônico (37,6 mg, 0,216 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e nesse período a cor da mistura mudou de incolor para amarelo esverdeado claro. O reator foi tapado e sujeito a irradiação de reação de micro-ondas (3 h a 70 ºC). 4-(Dimetilamino)piridina (15,81 mg, 0,129 mmol) foi então adicionado seguido de mais anidrido metanossulfônico (18 mg, 0,11 mmol). O reator foi selado e de novo sujeito a irradiação de micro-ondas (4 h a 70 ºC). Os voláteis foram removidos e o concentrado foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini” Prep c18 5 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 30% até 95% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, método de 25 min) dando origem, após liofilização, a 4,0 mg de (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'- dimetil-4''-(metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-
11',12'-dimetil-4''- (metilsulfonil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- diespiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-7',2''-[1,4]oxazinan]-15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 734,2 (M+1)*. Exemplos 499 e 500 3- ((9AR) -8- (((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA|[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AR)- 8- (((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA|[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AS)- 8-(((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA|[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AS)- 8- (((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+
PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA (EXEMPLO 499) E (18, 3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AR) -8- ACRILOILOCTA-HIDRO-2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL)METIL)-6- CLORO-7'-HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AS) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO [NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24>+ PENTACOSA [16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'- (((9AR) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'-(((9AS) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO [NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24>+ PENTACOSA[16,18,24] TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (Exemplo 500)
N
H Cl o í í o Exemplo 479 Om Meo. NAN OS VT AO * OH AA a fo 1 OH Cl z=O o É o É o
E
ON Meo. Ã (Cx OVAR ou AÇÃO a OH Cl 2S=O = É o
E
N o oH Afos CI, S <> cl 282 = É o ao " Neo Ç ON VY A oH Apso a o OH Cl
E ! -S N .s=O
CO AO Exemplo 499 S Exemplo 500
[000521] A uma solução agitada de (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aR) -octa-hidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido, (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aS)-octa-hidro-2H-pirazino[1,2-a]lpirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido, (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aR)-octa-hidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido, (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((9aS)-octa-hidro-2H-pirazino[1,2-a]lpirazin-2- ilmetil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 479) (0,15 g, 0,199 mmol) e di-isopropiletilamina (1,5 mL, 8,62 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado à temperatura ambiente éster de n-hidroxissuccinimida do ácido acrílico (0,303 g, 1,789 mmol) em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. MeOH (8 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi diretamente carregado em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeito a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 12 g ISCO Gold eluindo com 1% até 20% de MeOH/DCM, dando origem a 30 mg de mistura de produto impuro, que foi sujeita a HPLC preparativa de fase reversa (coluna Gemini"" Prep C18 10 um; Phenomenex, Torrance, CA; eluição com gradiente de 20% até 90% de MeCN em água, em que ambos os solventes contêm TFA 0,1%, um gradiente de 15 min em um método de 24 min), originando, após liofilização, 18,5 mg de 3- ((9AR) -8- (((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI- 11',/12' -DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-O0X0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AR)- 8- (((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AS)- 8-(((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA E 3-((9AS)- 8- (((18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'- DIMETIL-13',13'-DIÓXIDO-15'-OX0-3,4-DI-HIDRO-2H-
ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -7' -IL) METIL) OCTA-HIDRO-2H- PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) PROPANOATO DE METILA (EXEMPLO 499) EM uma mistura epimérica aproximadamente l-para-l-para- l-para-l. MS (ESI, +ve íon) m/z 841,0 (M+1)*. Adicionalmente, (18, 3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -7'- (((9AR) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2Z2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(((9AS) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7' -HIDROXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'- (((9AR) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2Z2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO E (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'-(((9AS) -8-ACRILOILOCTA-HIDRO- 2H-PIRAZINO[1,2-A] PIRAZIN-2-IL) METIL) -6-CLORO-7' -HIDROXI- 11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+
PENTACOSA[16,18,24] TRIEN]-15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO (EXEMPLO 500) FORAM isolados na forma de um sólido branco em uma mistura epimérica aproximadamente l-para-l-para-l-para-l. MS (ESI, +ve íon) m/z 808,8 (M+1)*. Exemplo 507 (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'- (aminometil)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'- (aminometil)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido Ni, OH Now OH CI Á (e) à RA ou NAS — OO POA) o Exemplo 506 o HAN, oH HaN OH a x Lo" a x 2S=O0
O OQ 9 Exemplo 507 o
[000522] (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'-(Azidometil)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6.0-19,24]pe ntacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido OU
(18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-7'-(azidometil)-6-cloro-1'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6.0-19,24] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 506) (36,0 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5,0 mL) e óxido de platina(IV) (2,49 mg, 11,0 umol) foi adicionado. O reator foi cheio com hidrogênio para 15 psi e agitado vigorosamente durante 2,5 h. MeOH (1,5 mL) foi adicionado e o reator foi de novo cheio com hidrogênio (15 psi) e agitado durante a noite. A pasta foi filtrada e o precipitado foi lavado com DMSO para assegurar que nenhum produto permaneceu no catalisador. o filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Gemini, 10 um, C18, 100 À, 150 x 30 mm, TFA 0,1% em CH3CN/H20O, gradiente 20% até 85% ao longo de 30 min, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R) -7'- (aminometil)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-7'- (aminometil)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido (32 mg, 0,037 mmol, 68% de rendimento) como sal de di-TFA. MS (ESI, +ve íon) m/z 630,2 (M+H)*.
Exemplos 517 e 518 (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -7'-etoxi-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H) -ilmetil)-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)-12'-(2- metoxietil)-l1'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido Es NO NA q À to —=— R À 2620 + q À 2.620 v a: À O v O o "o o Exemplo 517 Exemplo 518
[000523] Um reator foi carregado com óxido de platina(IV) (18,6 mg, 0,082 mmol), então colocado em um Biotage Endeavor e tratado com uma solução de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-8(1H)-ilmetil)-12'-(2-metoxietil)-l1'-metil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (128 mg) em EtOAc (3 mL). O reator foi purgado com Argônio (3X), então pressurizado para 200 psi com H> e agitado (250 RPM) a 80 ºC durante 20 h. O reator foi esfriado para a temperatura ambiente e purgado com Argônio (3X), então filtrado através de uma almofada de Celite que foi liberalmente enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Shimadzu) em uma coluna Phenomenex Luna (5 um, C18, 110 À, Axia, 150 mm X 21,2 mm) eluindo a 30 mL/min com um gradiente linear de 25% até 100% de MeCN (TFA 0,1%) em água (TFA 0,1%) ao longo de 20 min. As frações desejadas foram derramadas em Naz2CO3 10% e extraídas com DCM (2 X 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO: e concentradas in vacuo, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-7'-((9aS)-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H) -ilmetil)-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 518) (32,8 mg, 0,040 mmol, 13% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 827,2 (M+H)*. Adicionalmente, (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -7'-etoxi-7'- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil)- 12'- (2-metoxietil)-11'-metil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 517) foi isolado como um pico eluindo mais cedo (12,9 mg, 0,016 mmol, 6% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 793,3 (M+H)*. Exemplo 519 (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(2-propanil)-l-
piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido / no EA HONO Cl. o e fo o » o o N não Etapa 1 N Se Etapa 2 D HO 3 N o ” =o ” o
A o EmA AN e! RA a RR o FR o NS = N -se Etapa 3 N. 2.820 NO nº S Ho S HO “to “o Exemplo 519 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi- 7'-(hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-1l1'-metil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000524] Um reator foi carregado com Pt sulfatado em carbono (5% p, 54,2 mg, 0,295 mmol), então colocado no Biotage Endeavor e tratado com uma solução de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'-etoxi-7'- (hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen]-15'-ona 13',13'-dióxido
[derivado de métodos análogos ao Método Geral 3, etapas 1-2 usando (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido] (207 mg, 0,295 mmol) em EtOAc (3,25 mL). O reator foi purgado com Argônio (3X), então pressurizado para 200 psi com H; e agitado (250 RPM) a 80 ºC durante 20 h. O reator foi esfriado para a temperatura ambiente e purgado com Argônio (3X), então filtrado através de uma almofada de Celite que foi liberalmente enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo, dando origem a (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-71'- (hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (196 mg, 0,279 mmol, 94% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 703,3 (MHH)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno] -7' -carbaldeído 13',13'-dióxido
[000525] A uma solução esfriada em um banho de gelo de (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-71'- (hidroximetil)-12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido (161 mg, 0,229 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin 0,3 M em DCM (1,0 mL, 0,300 mmol) gota a gota ao longo de 2 min. Após 1,5 h, LC-MS sugere cerca de 60% de conversão, a reação foi tratada com mais 0,9 mL de Periodinano de Dess-Martin 0,3 M em DCM gota a gota ao longo de 1 min. Passadas mais 2,5 h, LC-MS sugere conversão completa. A reação foi tratada com 5 mL de bissulfito de sódio saturado e agitada durante 20 min. A reação foi derramada em água (15 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (1 X 5 mL). As camadas orgânicas "combinadas foram concentradas in vacuo Ee adsorvidas em um tampão de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel pré-empacotada Redi-SepG6 (Gold, 12 g), eluindo com 0% até 25% de EtOAc em heptanos, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi- 12'-(2-metoxietil)-l11'-metil-l15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno] -7' -carbaldeído 13',13'-dióxido (105 mg, 0,150 mmol, 65,4% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 701,2 (M+H)*.
Etapa 3: (1S8,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6-cloro-7'-etoxi- 12'-(2-metoxietil)-11'-metil-7'-(((3R)-3-metil-4-(2- propanil)-l-piperazinil)metil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000526] Um balão de fundo redondo foi carregado com o sal de TFA de (R)-l-isopropil-2-metilpiperazina (68,2 mg, 0,285 mmol) e (18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-etoxi-12'-(2- metoxietil)-l11'-metil-l15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno] -7' -carbaldeído 13',13'-dióxido (50 mg, 0,071 mmol) em DCE (2 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,574 mmol). Após 1,5 h, a solução foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (6 mg). Após mais 3 h, a reação foi tratada com mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (7 mg). Após mais 16 h, a reação foi de novo tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (6 mg). A reação foi monitorada por LC-MS e triacetoxiboro-hidreto de sódio foi adicionado em porções de 5-10 mg até a reação ser considerada completada. Após mais 24 h, a reação foi diluída com DCE (3 mL). Após 4 d, a reação foi tratada com ácido acético (12 nuL, 0,208 mmol). Após mais 24 h, mais ácido acético (18 uL) foi adicionado. Após mais 24 h, a reação foi tratada com mais 30 mg de amina. Após mais 96 h, a reação foi tratada com porções maiores de triacetoxiboro-hidreto de sódio para conduzir a reação para o produto desejado ou o álcool resultante de aldeído reduzido. LC-MS sugere mais nenhuma progressão, a reação foi extinta com água e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 X 10 mL). As camadas de DCM combinadas foram concentradas in vacuo e adsorvidas em um tampão de sílica gel e cromatografadas através de uma coluna de sílica gel pré-empacotada Redi-Sep6 (Gold, 12 g), eluindo com 0% até 80% de EtOAc:EtoH (3:1) em heptanos, dando origem a ona 13',13'- dióxido
E (185,3'R,6'R, 7'S,8'E,11'S, 12'R)-6- cloro-7'- ((8aS) -hexa- hidropirrolo [1,2- alpirazin- 2(18)- ilmetil)-7'- metoxi- 11',12'- dimetil-3,4- di-hidro- 2H,15'H- espiro[naftal eno-1,22'-
[20] oxa [13] tia/l1,14])diaz atetraciclo[1 4,7.2.0-3,67. 0-19,24-] pentacosa[8,1 6,18,24] tetraen])-15'-
di-hidro- 2H,15'H- espiro[naftal eno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diaz atetraciclo[1
4.,7.2.0-3,67. 0-19,24-] pentacosa[8,1 6,18,24] tetraen]-15'- ona 13',13'- dióxido
E (18,3'R,6'R, 7'R,8'E,11'S, 12'R)-6- cloro-7'- metoxi- 11',12'- dimetil-7'- ((4aS,8aR)- octa-hidro- 2(1H)- isoquinolinil metil)-3,4- di-hidro- 2H,15'H-
tia[1,14)]diaz atetraciclo[1
4.7.2.0-3,6-. 0-19,24-] pentacosa(8,1 6,18,24] tetraen] -15'- ona 13',13'- dióxido
E (18,3'R,6'R,7 'R,8'E,11'S,1 2'R) -6-cloro- 7'-metoxi- 11',12'- dimetil-7'- ((10aS) -octa- hidropirazino [1,2-a] azepin-2(1H)- ilmetil)-3,4- di-hidro- 2H,15'H- espiro[naftal eno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diaz atetraciclo[1
4.7.2.0-3,6-.
Exemplo 100001 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(hidroximetil)- 7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido s s
PÁ ZA AA f-) AQ, Cc c! RR, o TOP o + o N. 2.820 Etapa? N seo N. 2.s=O À % v É v o "o "o ” o Exemplo 100259 Exemplo 100260 Cs s i&AÁ, one —), ome
NA P fo) CI —. o + RN, Etapa 2 N 28=O N 2.820 S No S No * o * o Exemplo 100261 | Etapa 3 o nº, oe Cc! o N. -Ss=o "o | Etapa 4 HO", 0 AZ, fe)
AX N Se "o Exemplo 100001 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (1, 3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-
2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7' -hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000528] A um balão de fundo redondo de 250 mL foi adicionado 1,3-ditiano (4,79 g, 39,8 mmol) e THF (100 mL) A mistura foi esfriada para -78 *C e n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 22,5 mL, 36,1 mmol) foi adicionado ao longo de 8 min. A solução foi agitada no banho a -78 ºC durante 30 min. A um balão de 100 mL separado foi adicionado (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido e THF (5 mL). A este sistema foi adicionada solução de complexo de cloreto de lantânio(III) bis cloreto de lítio (0,6 M em THF, 60,1 mL, 36,1 mmol) e esta foi agitada durante min à temperatura ambiente. A solução foi então esfriada para -78 “C e adicionada via cânula à solução de ditiano. Após 2,5 h a -78 ºC, a solução foi tratada com NH«Cl sat e água. O pH da solução foi ajustado para pH = 4 com ácido cítrico aquoso 10% e NaHCO3; aquoso. A solução foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram filtrados em Celite. Os extratos foram lavados com água e salmoura e então secos (Na2SO0s:) e concentrados, dando origem a uma mistura de
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- 11) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um óleo marrom que foi conduzido diretamente para a etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 717,5 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (1, 3-ditian-2-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000529] A um frasco apto a ser selado de novo foi adicionada a mistura de (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-(1,3-ditian-2-il)-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2-
il) -7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (6,81 g, 9,49 mmol) e THF (100 mL). A mistura foi esfriada para O ºC e bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 38,0 mL, 38,0 mmol) foi adicionada ao longo de 10 min. A solução foi agitada a O ºC durante 5 min e então iodometano (2,36 mL, 38,0 mmol) foi adicionado ao longo de 3 min. Passadas 2,5 ha 0 C, a solução foi derramada em NH«Cl saturado e o pH foi ajustado para 4 com ácido cítrico 1 M. A solução foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO0s:) e concentrados em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (0% até 35% de EtOAc/heptano, com AcCOH 0,3%, coluna de 330 g Redi-Sep Gold) deu origem a (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- (1, 3-ditian-2-1i11)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,66 g, 2,27 mmol, 24% de rendimento). MS (ESI, íon +ve) m/z 731,5 (M+H)* e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3- ditian-2-1il1)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (4,69 g, 6,41 mmol, 68% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 731,5 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido
[000530] A um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com um condensador de refluxo foi adicionado (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(1,3-ditian-2- il) -7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (1,63 g, 2,23 mmol), acetonitrila (40 mL) e água (10 mL). A mistura foi aquecida para 50 ºC e carbonato de cálcio (1,12 g, 11,1 mmol) e iodometano (1,38 mL, 22,3 mmol) foram adicionados. Após 23 h a 50 ºC, a solução foi derramada em NH.«Cl saturado e água e então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e então secos (Na2SO1) e concentrados em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (0 até 40% de EtOAc/heptano (ambos com AcCOH 0,3%), coluna Silicycle HP 120 g) deu origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7'-carbaldeído 13',13'- dióxido (1,34 g, 2,09 mmol, 94% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 641,3 (M+H)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- (hidroximetil)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000531] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7' -carbaldeído 13',13'- dióxido (30 mg, 0,047 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (0,5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (17 mg, 0,47 mmol) Após 5 min à t.a., a solução foi derramada em NaCl saturado e então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (NaszSO:) e concentrados. Purificação por cromatografia em sílica gel (0% até 60% de EtOAc (AcCOH 0,3%) em heptano (coluna de 4 g)) deu origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- (hidroximetil)- 7T'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (10 mg, 0,016 mmol, 50% de rendimento) na forma de um sólido branco. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,95-8,01 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,16-7,20 (my, 1H), 7,10 (dd, J=1,86, 13,99 Hz, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 5,71-5,80 (my, 1H), 5,67 (d, J=0,98 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H), 4,07 (d, J=4,89 Hz, 3H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,72 (d 1, J=14,48 Hz, 1H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,72-2,80
(m, 2H), 2,56-2,65 (my, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,75-2,28 (m, 9H), 1,55-1,71 (my, 1H), 1,50 (d, J=7,04 Hz, 3H), 1,50-1,41 (Mm, 1H), 1,06 (d, J=6,85 Hz, 3H). Um próton permutável não foi observado. MS (ESI, +ve íon) m/z 643,2 (M+H)*. Exemplo 100002 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N,N-dimetilacetamida e. > ” o HO AZ o RD CI, Cc
Y O Y O () o Exemplo 100307 Exemplo 100002
[000532] Ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- metoxi-l11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (60 mg, 0,089 mmol) foi recolhido em THF (1,8 mL) e hidróxido de lítio (2,0 M em água, 0,18 mL, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser concentrada in vacuo, dando origem ao carboxilato de lítio do material de partida como um sólido quase branco que foi usado no acoplamento de amida. HATU (51,0 mg, 0,134 mmol e dimetilamina (2,0 M em THF, 0,134 mL, 0,268 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada do carboxilato de lítio previamente preparado em N,N-dimetilformamida (1,8 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante minutos. A mistura reacional foi diluída com água e EtOAc e transferida para um funil separador. HCl 1,0 M foi adicionado e as fases foram misturadas. A camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com LiCl 1,0 M e salmoura, então seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação via cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 50% até 100% de EtOAc + ACOH 0,3% em heptano deu origem a 2-7 ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N, N-dimetilacetamida (38 mg, 0,054 mmol, 61% de rendimento) na forma de um sólido branco. !H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 7,71 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,77, 2,19 Hz, 1 H) 7,07 - 7,11 (m, 1 H) 7,01 - 7,04 (m, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 1 H) 5,71 - 5,92 (my, 2 H) 4,00 - 4,11 (my, 3 HE) 3,84 (d 1 J=15,20 Hz, 1 HE) 3,70 (d 1, J=14,03 Hz, 1 HE) 3,30 (d, J=14,32 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,08 - 3,15 (my, 2 H) 3,06 (s, 3 H 3,01 (s, 1 H) 2,94 (s, 3 H) 2,65 - 2,87 (m, 3 H) 2,39 - 2,65 (m, 3 H) 2,02 - 2,21 (my, 4 H) 1,51 - 1,97 (my, 11 H) 1,30 - 1,47 (m, 5 H) 1,05 (dy, J=6,14 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 666,2 [M - OMe]*. Exemplo 100003 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-
espiro[naftaleno-1,22'
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o QN om O OH = as / DANA AS AA Cc Etapas Cl Cl, Elapa2 x o Í. o j o N Se N Se N Se "o "o "o s/a C| RA & N 2820 "o Exemplo 100003 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000533] Uma solução de 2-bromopiridina (105 nuL, 1,1 mmol) em THF (4 mL) foi esfriada para - 78 “*C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 422 ul, 1,1 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. Uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22' [20] oxa [13] tia [1,14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 , 24-] pentacosa [8,16,18,24] tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-
dióxido (300 mg, 0,5 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de NH.Cl foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O sólido amarelo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de O até 35% de EtOAc (contendo HOAcC 0,3%) /hexano para obter uma mistura de (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido como um sólido amarelo claro (129 mg). A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 676,0 (MHH)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000534] A mistura de (1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-
hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (129 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida em THF (5 mL) e a solução foi esfriada com um banho de água. Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 201 mg, 5 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 15 min, iodometano (624 ul, 10 mmol) foi adicionado. Uma porção adicional de cada um de NaH e Mel foi adicionada passadas 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH.Cl foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Gemini, 10 um, C18, 110 À, 100 x 50 mm, TFA 0,1% em CH;CN/H2O0, gradiente 10% até 100% ao longo de 20 min, dando origem a 21 mg de [(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(2-piridinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido, o segundo pico a eluir, na forma de um sólido branco. '!H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 1,15 (m, 3 H) 1,24 - 1,34 (m, 2H) 1,48 (my, 3 H) 1,61 - 1,80 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 É) 1,95 - 2,07 (m, 3 H) 2,19 - 2,32 (m, 3 H) 2,62 - 2,82 (Mm, 5
H) 3,06 (s, 3 H) 3,11 - 3,21 (my, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 3,96 - 4,01 (m, 1 H) 4,04 - 4,09 (m, 1 H) 4,17 (m, 1 H) 5,86 - 6,02 (m, 2 H) 6,92 - 6,97 (m, 1 H) 6,99 - 7,03 (m, 1 H) 7,09 (d, J=8,02 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=8,41, 1,96 Hz, 1 H) 7,65 — 7,71 (m, 2 H) 8,34 - 8,40 (m, 2 H) 9,02 (d, J=5,09 Hz, 1 H). MS (EST, +ve íon) m/z 690,0 (M+H)*. Exemplo 100004 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o q oH ZA OMe e. RO Etapa? = O A Etapa — O E q x 8=0 ST q x 2820 77 q j 2820 “to o o Exemplo 100348 Exemplo 100004 Exemplo 100349 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000535] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,06 mL, 6,3 mmol) em THF (28 mL) que foi esfriada para O ºC foi adicionada uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em THF, 2,4 mL, 6,0 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a O ºC durante 25 minutos, então esfriada para -78 ºC. Uma solução de piridazina (110 pL, 1,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota, seguido de uma solução de
(18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22' [20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19 , 24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'- dióxido (300 mg, 0,502 mmol) em THF (3 mL). A mistura reacional foi deixada agitar a -78 ºC durante 2 h e foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura reacional foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 50% até 100% de EtOAc + AcCOH 0,3% em heptano, dando origem a 106 mg de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido, o segundo pico a eluir. MS (ESI, +ve íon) m/z 677,0 (M+H)*. Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000536] Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 81 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (137 mg, 0,2 mmol) em tetra-hidrofurano (6,7 mL). Após 5 min, iodometano (251 nuL, 4,1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas. MeOH (3 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Phenomenex Gemini, 10 um, C18, 110 À, 100 x 50 mm, TFA 0,1% em CH;CN/H2O, gradiente 10% até 100% ao longo de 20 min. As frações desejadas foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 92 mg de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(3-piridazinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido na forma de um sólido cor de bronze. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 1,03 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1,35 (d, J=6,65 Hz, 3 H) 1,72 - 1,87 (my, 2 H) 1,89 - 2,23 (m, 9 H) 2,73 - 2,84 (m, 3 H) 2,94 - 3,06 (my, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 3,26 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 3,68 (dy, J=7,04 Hz, 1 H) 3,75 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 4,04 - 4,14 (m, 2 H) 4,32 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 5,43 (s 1, 9 H) 5,91 (d, J=16,24 Hz, 1 H) 6,85 - 6,92 (my, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,16 - 7,21 (my, 1 H) 7,18 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 8,18 (s 1, 2 H) 9,48 (s 1, 1 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 691,0 (M+H)*. Exemplo 100005 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N- (2-metoxietil)-N- metilacetamida Ya e o oH oH f) Ê CI, º 2 CI P —. o — o N -8=o Etapa1 N n-SsO Etapa2 N nº So À no > HO > HO Ao “Ao *Xo
TBSO PR O» Cl 7 fe) 2 — o — o — Etapa 3 N -S=O Etapa4 N nS5O EtapaS Ao Ss eo Y % Y %, Y AA > AA » RA e Cl, CI. o 2 x N -S=O Etapa6 N. -S=0 Etapa7 N n Seo > no S No ; no “o *Xo $ X Exemplo 100323 Exemplo 100307 AV v No) Do D
CI — o Etapa 8 N. -S=o S No "o Exemplo 100005 Etapa 1: ((1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-o0x0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1,14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila e ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila
[000537] Cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5 M em éter de dietila, 48,6 mL, 24,28 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (2,90 g, 4,86 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com NH.«Cl aquoso saturado (150 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com 9:1 de NH.Cl aquoso saturado:NH.OH aquoso 30% (200 mL), lavada com salmoura (100 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a uma mistura bruta de ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila e ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila que foi submetida a tratamento azeotrópico duas vezes com tolueno e usada diretamente na etapa seguinte. MS (ESI, +ve) m/z 713,3 [M + H]*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2- hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000538] Boro-hidreto de lítio (solução 2,0 M em tetra- hidrofurano, 10,41 mL, 20,82 mmol) foi adicionado a uma solução agitada da mistura bruta de ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila e ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de 2-metil-2- propanila em tetra-hidrofurano (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Mais boro-hidreto de lítio (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano, 5,21 mL, 10,4 mmol) foi adicionado, seguido de adição gota a gota de metanol (1,69 mL, 41,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Mais metanol (1,687 mL, 41,6 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante mais 2,5 h. A mistura reacional foi lentamente extinta com NH.Cl aquoso saturado (75 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura (60 mL), secas em MgSOs, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 10% de MeOH em DCM) proporcionou uma mistura de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2- hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (2,58 g, 4,01 mmol, 96% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve) m/z 643,2 [M + H]*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000539] Imidazol (1,274 gq, 18,72 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsilila (1,41 9g, 9,36 mmol) foram adicionados a uma mistura agitada de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-7'-(2-hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido e (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-7'-(2- hidroxietil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (3,01 g, 4,68 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Mais cloreto de terc-butildimetilsilila (1,41 9, 9,36 mmol) e imidazol (1,274 gq, 18,72 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 4 h. Mais reagentes foram adicionados múltiplas vezes com agitação à temperatura ambiente até a reação deixar de progredir por adição. A mistura reacional foi extinta com NH«Cl aquoso saturado (125 mL) e extraída com DCM (75 mL). A camada orgânica foi separada, seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi novamente sujeito às condições reacionais originais e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi extinta com NH.Cl aquoso saturado (125 mL) e extraída com DCM (75 mL). A camada orgânica foi separada, seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 50% de EtOAc em heptano) proporcionou
(18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (453 mg, 0,598 mmol, 13% de rendimento), o segundo diastereômero a eluir da coluna, na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 3 ppm 7,99 (1 H, s) 7,69 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,18 (1 H, dd, J=8,51, 2,25 Hz) 7,09 (1 H, d, J=2,15 Hz 6,92 - 6,96 (3 H, m) 5,71 - 5,78 (1 H, m) 5,59 (1 H, d, J=16,04 Hz) 4,55 (1 H, s 1) 3,96 - 4,19 (5 H, m) 3,67 - 3,82 (2 H, m) 3,25 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,02 (1 H, dd, J=15,16, 10,27 Hz) 2,68 - 2,86 (2 H, m) 2,35 - 2,47 (1 H, m) 2,26 - 2,36 (1 H, m) 2,12 - 2,24 (3 H, m) 1,77 - 2,08 (6 H, m) 1,65 - 1,77 (1 H, m) 1,51 - 1,62 (1 H, m) 1,46 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,36 - 1,45 (1 H, m) 1,25 - 1,32 (1 H, m) 1,07 (3 H, qd, J=6,06 Hz) 0,91 (9 H, s) 0,10 (6 H, d, J=3,33 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 757,2 [M + H]*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000540] Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 119 mg, 2,97 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)etil)-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (225 mg, 0,297 mmol) e iodometano (0,185 mL, 2,97 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura reacional foi extinta com NH.«Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (70 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem àa (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6- cloro-7'-(2-((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)- 7T'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI, +ve) m/z 793,3 [M + Na]*.
Etapa 5: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2- hidroxietil)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000541] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,356 mL, 0,356 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (18S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-(2-((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)etil)- 7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (229 mg, 0,297 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. Mais fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em tetra- hidrofurano, 0,356 mL, 0,356 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante mais 3 h. A mistura reacional foi concentrada. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 100% de (EtOAc com AcCOH 0,3%) em heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-(2- hidroxietil)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (178 mg, 0,271 mmol, 91% de rendimento) na forma de um sólido branco. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,10 (1 H, s 7,68 (1 H, d, J=8,61 Hz) 7,18 (1 H, dd, J=8,51, 2,25 Hz) 7,09 (1 H, d, J=2,15 Hz) 6,88 - 6,96 (3 H, m) 5,75 - 5,83 (1 H, m) 5,64 (1 H, d, J=16,24 Hz) 4,29 -— 4,37 (1 H, m) 4,02 - 4,15 (2 H, m) 3,91 - 3,99 (1 H, m) 3,80 - 3,88 (2 H, m) 3,72 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,25 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,11 (3 H, s) 3,02 (1 H, dd, J=14,96, 10,66 Hz) 2,69 - 2,85 (2 H, m) 2,59 (1 H, q, J=9,06 Hz) 2,34 - 2,47 (2 H, m) 2,12 - 2,24 (2 H, m) 1,76 - 2,06 (8 H, m) 1,58 - 1,67 (1 H, m) 1,50 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,38 (1 H, t, J=12,91 Hz) 1,06 (3 H, d, J=6,85 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 657,2 [M + H]*.
Etapa 6: ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetaldeído
[000542] Periodinano de Dess-Martin (67,4 mg, 0,159 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(2-hidroxietil)- 7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (87 mg, 0,13 mmol) e bicarbonato de sódio (111 mg, 1,32 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A mistura reacional foi extinta com NaHCO; aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtoOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com Naz2S203 aquoso 1 M (20 mL), lavada com salmoura (20 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetaldeído bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 7 ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acético
[000543] Uma solução de fosfato de potássio monobásico (361 mg, 2,66 mmol) e clorito de sódio (240 mg, 2,66 mmol) em água (2 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'-
dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetaldeído (174 mg, 0,266 mmol) e 2-metil-2-buteno (1,407 mL, 13,28 mmol) em terc-butanol (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A mistura reacional foi diluída com EtoAc (50 mL), lavada com HCl aquoso 1 M (40 mL), lavada com Na;zS20;3 1 M (40 mL), lavada com salmoura (40 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 100% de (EtOAc com AcCOH 0,3%) em heptano) proporcionou ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (142 mg, 0,212 mmol, 80% de rendimento) na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 8,11 (1 H, s) 7,68 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,08 (1 H, s) 6,87 - 6,95 (3 H, m) 5,80 - 5,90 (1 H, m) 5,72 (1 H, d, J=15,85 Hz 4,36 (1 H, q, J=7,17 Hz) 4,07 (2 H, s) 3,99 (1 H, d, J=15,65 Hz) 3,71 (1 H, d, J=14,48 Hz) 3,16 - 3,27 (5 H, m) 3,01 (1 H, dd, J=l5,55, 10,86 Hz) 2,71 - 2,84 (3 H, m) 2,66 (1 H, q, J=9,00 Hz) 2,42 (1 H, quin, J=9,15 Hz) 2,12 - 2,26 (2H, m) 2,01 - 2,09 (1 H, m) 1,83 - 2,01 (5 H, m) 1,79 (1 H, qd, J=7,24 Hz) 1,57 - 1,69 (1 H, m) 1,51 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,35 (1 H, t, J=13,11 Hz) 1,06 (3 H, d, J=6,65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 671,2 [M + H]*.
Etapa 8: 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N- (2-metoxietil)-N- metilacetamida
[000544] Ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (28 mg, 0,042 mmol) foi recolhido em THF (0,5 mL) e hidróxido de lítio (2,0 M em água, 0,083 mL, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser concentrada in vacuo, dando origem ao carboxilato de lítio do material de partida como um sólido quase branco que foi usado no acoplamento de amida. HATU (31,7 mg, 0,083 mmol) e N-(2-metoxietil)metilamina (0,022 mL, 0,21 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada do carboxilato de lítio previamente preparado em N,N- dimetilformamida (0,50 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com NH.KCl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtoOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 100% de (EtOAc com AcOH 0,3%) em heptano) seguido de purificação cromatográfica (sílica gel, O até 100% de EtOAc em heptano) proporcionou 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-
6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N- (2-metoxietil)-N- metilacetamida (23 mg, 0,031 mmol, 74% de rendimento) na forma de um sólido branco. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,27 (0,4 H, s) 8,10 (0,6 H, s) 7,69 (1 H, d, J=8,61 Hz 7,17 (1 H, dd, J=8,41, 2,15 Hz) 7,08 (1 H, d, J=1,96 Hz) 6,90 - 7,06 (3 H, m) 5,84 - 5,90 (1 H, m) 5,72 - 5,83 (1 H, m) 4,28 (0,6 H, q, J=7,04 Hz) 4,19 (0,4 H, q, JI=7,04 Hz) 4,05 (1,2 H, s) 4,04 (0,8 H, s) 3,95 (0,4 H, d, J=10,17 Hz) 3,91 (0,6 H, d, J=10,17 Hz) 3,52 - 3,77 (4 H, m) 3,22 - 3,34 (7 H, m) 2,97 - 3,19 (6 H, m) 2,57 - 2,82 (4 H, m) 2,38 - 2,54 (1 H, m) 1,99 - 2,23 (4 H, m) 1,72 - 1,99 (5 H, m) 1,57 - 1,68 (1 H, m) 1,46 - 1,51 (3 H, m) 1,27 - 1,37 (1 HE, m) 1,04 - 1,11 (3 H, m). MS (ESI, +ve) m/z 742,2 [M + H]*. Exemplo 100006 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -7'-(2- (1-azetidinil)-2- oxoetil)-6-cloro-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
OG =» A» ci RA ci RA o —/".. o Y OO Yi O o O Exemplo 100307 Exemplo 100006
[000545] Ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (28 mg, 0,042 mmol) foi recolhido em THF (0,5 mL) e hidróxido de lítio (2,0 M em água, 0,083 mL, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser concentrada in vacuo, dando origem ao carboxilato de lítio do material de partida como um sólido quase branco que foi usado no acoplamento de amida. HATU (31,7 mg, 0,083 mmol) e azetidina (0,014 mL, 0,209 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada do carboxilato de lítio previamente preparado em N,N-dimetilformamida (0,25 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com NH.«Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 100% de (EtOAc com ACOH 0,3%) em heptano) seguido de purificação cromatográfica (sílica gel, O até 100% de EtOAc em heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-7'-(2-(1- azetidinil)-2-oxoetil)-6-cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (22 mg, 0,031 mmol, 74% de rendimento) na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 8,21 (1 H, s
1) 7,68 (1 H, d, J=8,61 Hz) 7,13 - 7,20 (1 H, m) 7,06 - 7,09 (1 H, m) 6,88 - 6,97 (3 H, m) 5,70 - 5,86 (2 H, m) 4,23 - 4,39 (3 H, m) 3,98 - 4,11 (5 H, m) 3,70 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,22 - 3,32 (2 H, m) 3,08 - 3,18 (4 H, m) 2,81 - 2,88 (1 H, m) 2,67 - 2,79 (2 H, m) 2,33 - 2,46 (2 H, m) 2,19 - 2,31 (2 H, m) 1,72 - 2,19 (9 H, m) 1,56 - 1,69 (1 H, m) 1,49 (3 H, d, J=6,85 Hz) 1,25 - 1,36 (1 H, m) 1,06 (3 H, d, J=6,65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 710,2 [M + H]*. Exemplo 100007 e Exemplo 100016 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7',11',12'-trimetil- 7'-(2-(4-morfolinil)etoxi)-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 100007) e (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro- 7'-hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (Exemplo 100016) o
Q f) AA CI AA e AA .. x eo Elapat Re x Toeapa?z Re x 2$=0 É Da É SS OD > É Ds É o o o Exemplo 100016 Exemplo 100007 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000546] Complexo de cloreto de lantânio(III) bis(cloreto de lítio) (solução 0,5 M em THF, 0,616 mL, 0,308 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (184 mg, 0,308 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) a O ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 min antes de brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M em éter de dietila, 0,462 mL, 1,39 mmol) ter sido adicionado gota a gota via seringa. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi extinta com NH.«Cl aquoso saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (45 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 75% de (EtOAc com AcCOH 0,3%) em heptano) proporcionou (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (92 mg, 0,150 mmol, 49% de rendimento), o segundo diastereômero a eluir da coluna, na forma de um sólido branco. 'H RMN (400MHz, DICLOROMETANO-ds) 3 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,18
(dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 3H), 5,90 - 5,76 (m, 2H), 4,35 - 4,24 (mM, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,84 (d 1, J=14,9 Hz, 1H), 3,73 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,28 (dy, J=14,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=10,4, 15,3 Hz, 1H), 2,86 - 2,70 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,27 (q, J=9,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,07 (d 1, J=2,5 Hz, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 2H), 2,02 - 1,91 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 3H) 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,2 Hz, 3H) 1,44 - 1,36 (my, 1H), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 613,3 [M + H]*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro- 7',/11',12'-trimetil-7'-(2-(4-morfolinil)etoxi)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000547] (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (33 mg, 0,054 mmol), bromidrato de 4- (2-bromoetil)morfolina (296 mg, 1,08 mmol) e hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 86 mg, 2,2 mmol) foram misturados em N,N- dimetilformamida (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura reacional foi extinta com NH.Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída duas vezes com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas em MgSO4s, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 50% até 100% de EtOAc em DCM até o material de partida eluir e então O até 10% de (NH; 2 M em MeOH) em DCM) proporcionou (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7',11',12'-trimetil-7'-(2- (4-morfolinil)etoxi)-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (25 mg, 0,034 mmol, 64% de rendimento) como um sólido quase branco. '!H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,68 (1 H, qd, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, dd, J=8,41, 2,15 Hz) 7,08 (1 H, d, J=2,15 Hz) 6,89 - 6,96 (3 H, m) 5,82 (1 H, ddd, J=15,85, 9,59, 2,74 Hz) 5,65 (1 H, d, J=15,85 Hz) 4,29 (1 H, q, J=7,11 Hz) 4,00 - 4,11 (2 H, m) 3,83 (1 H, d, J=14,67 Hz) 3,68 - 3,77 (5 H, m) 3,33 - 3,46 (2 H, m) 3,26 (1 H, d, J=14,28 Hz 3,00 (1 H, dd, J=15,16, 10,66 Hz) 2,69 - 2,84 (2 H, m) 2,52 - 2,61 (6 H, m) 2,40 (1 H, quin, J=8,95 Hz) 2,28 (1 H, q, J=9,13 Hz) 1,74 - 2,21 (9 H, m) 1,52 - 1,64 (1 H, m) 1,48 (3 H, d, J=7,04 Hz) 1,33 - 1,43 (4 H, m) 1,04 (3 H, d, J=6,85 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 726,3 [M + H]*. Exemplo 100008 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N-metil-N-(2-metil-2- propanil)acetamida x YZ XY =P DP HO RÃ o RÃ cl cl
AR BAR Y OS ! SOS o o Exemplo 100307 Exemplo 100008
[000548] Uma gota de DMF foi adicionada a uma solução agitada de cloreto de oxalila (10 npL, 0,11 mmol) e ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (37 mg, 0,055 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo amarelo resultante foi recolhido em diclorometano (1 mL) e N-terc-butilmetilamina (0,066 mL, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. A mistura reacional foi extinta com NH«Cl aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, O até 50% de (EtOAc com AcOH 0,3%) em heptano) proporcionou 2-((1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'- metoxi-l11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N-metil-N-(2-metil-2-
propanil)acetamida (18 mg, 0,024 mmol, 44% de rendimento) como um sólido quase branco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d 8,01 (1 H, s) 7,68 (1 H, d, J=8,41 Hz) 7,17 (1 H, dd, J=8,51, 2,25 Hz) 7,08 (1 H, d, J=1,96 Hz) 6,88 - 6,96 (3 H, m) 5,68 - 5,81 (2 H, m) 4,33 (1 H, q, J=7,43 Hz) 4,07 (2 H, s) 3,85 (1 H, d, J=15,06 Hz) 3,71 (1 H, d, J=14,28 Hz) 3,22 - 3,36 (2 H, m) 3,11 (3 H, s) 3,01 - 3,09 (5 H, m) 2,68 - 2,84 (2 H, m) 2,59 (1 H, d, J=15,85 Hz) 2,33 - 2,44 (1 H, m) 2,06 - 2,23 (2 H, m) 1,74 - 2,06 (7 H, m) 1,55 - 1,66 (1 H, m) 1,24 - 1,52 (13 H, m) 1,06 (3 H, d, J=6,65 Hz). MS (ESI, +ve) m/z 762,3 [M + Na]*. Exemplo 100009 2-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N-metilacetamida > D+ Cc! no AA o ó AA Re R -S=O TT, s. X -S=O
O O o o Exemplo 100307 Exemplo 100009
[000549] Ácido ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)acético (50 mg, 0,074 mmol) foi recolhido em THF (2 mL) e hidróxido de lítio (2,0
M em água, 0,149 mL, 0,358 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser concentrada in vacuo, dando origem ao carboxilato de lítio do material de partida como um sólido quase branco que foi usado no acoplamento de amida. HATU (42,0 mg, 0,112 mmol e metilamina (2,0 M em THF, 0,112 mL, 0,223 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada do carboxilato de lítio previamente preparado em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante minutos. A mistura reacional foi diluída com água e EtOAc e transferida para um funil separador. HCl 1,0 M foi adicionado e as fases foram misturadas. A camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com LiCcl 1,0 M e salmoura, então seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação via cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 50% até 100% de EtOAc com ACOH 0,3% em heptano deu origem a 2- ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N-metilacetamida (44 mg, 0,064 mmol, 86% de rendimento) na forma de um sólido branco. !H RMN (300 MHz, DICLOROMETANO-ds) 5 7,69 - 7,79 (m, 1 H) 7,19 (d ld, J=8,84, 1,10 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 6,88 - 7,03 (m, 3 H) 6,74 - 6,86 (my, 1 H) 5,75 - 5,89 (my, 1 H) 5,62 - 5,73 (my, 1 H) 4,21 - 4,36 (my, 1 H) 4,09 (s, 2 HE) 3,91 - 4,04 (m, 1 H) 3,72 (d 1, J=15,05 Hz, 1 HE) 3,29 (d 1, J=14,03 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 2,92 - 3,09 (m, 2 H) 2,73 - 2,90 (m,
6 H) 2,51 - 2,66 (my, 2 H) 2,37 - 2,49 (my, 1 H) 1,67 - 2,25 (m, 11 H) 1,48 (d 1, J=7,02 Hz, 3 H) 1,22 - 1,43 (m, 6 H) 1,06 (d 1, J=6,58 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 652,0 [M - OMe]*. Exemplo 100010 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(2-0x0-2- (1I-pirrolidinil)etil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido ao Q 2 OH ds OH e É CI, RA e ? ÊP o — o — 5 N. S=o Etapai N. no Etapa 2 N &-o S no S no WD o o "o *Xy Exemplo 100288 Exemplo 100252
Q 2 Pp
CI o Etapa 3 OO É o Exemplo 100010 Etapa 1: ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di- hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila
[000550] Um balão de fundo redondo seco à chama foi carregado com tetra-hidrofurano (6,28 mL) e di- isopropilamida de lítio (solução 2,0 M em heptano/tetra- hidrofuran/etilbenzeno, 7,54 mL, 15,1 mmol). A solução foi esfriada para -78 *C, então uma solução de acetato de metila (1,197 mL, 15,07 mmol) em tetra-hidrofurano (6,28 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada a -78 “ºC durante 45 minutos. O balão foi equipado com um funil de adição que então foi carregado com uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (1,5 gq, 2,5 mmol) em tetra-hidrofurano (12,56 ML). A reação foi agitada a -78 ºC durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e EtOAc e transferida para um funil separador. HCl 1 M foi adicionado. As fases foram misturadas e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 20% até 70% de EtOAc com ACOH 0,3% em heptano, dando origem a ((18,3'R,6'R,7'S8,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila (0,666 g, 0,992 mmol, 40% de rendimento), o segundo diastereômero a eluir, na forma de um sólido branco. !H RMN (300 MHz, DICLOROMETANO-d:) à 8,06 - 8,25 (m, 1 H) 7,74 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,20 (d 1, J=8,77 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,96 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 5,64 - 5,81 (m, 2 H) 4,06 - 4,25
(m, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,75 (d 1, J=14,03 Hz, 1 H) 3,70 (s, 1 H) 3,31 (dy, J=14,18 Hz, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 1 H) 2,91 - 3,00 (m, 1 H) 2,69 - 2,87 (m, 3 H) 2,32 - 2,56 (my, 2 E) 1,79 - 2,21 (my, 9 H) 1,59 - 1,71 (my, 2 H) 1,46 (d, J=7,16 Hz, 4 H) 1,34 - 1,39 (m, 4 H) 1,06 (d, J=6,58 Hz, 3 H). MS (EST, +ve) m/z 671,2 [M + H]*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-71'- hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-0ox0o-2-(l-pirrolidinil)etil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000551] A uma solução de ((15,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) acetato de metila (0,343 g, 0,511 mmol) em THF (10,22 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (2,0 M em água, 0,639 mL, 1,28 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e usada sem purificação adicional. A uma suspensão do carboxilato de lítio previamente gerado em DMF (2,5 mL) foi adicionado HATU (0,069 g, 0,18 mmol) seguido de pirrolidina (0,050 mL, 0,60 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante minutos. A reação foi diluída com água e EtOAc e transferida para um funil separador. HCl 1,0 M foi adicionado e as fases foram misturadas. A camada orgânica foi separada, então lavada sequencialmente com LiCl 1,0 Me salmoura, então seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação via cromatografia Flash em sílica gel usando um gradiente de 75% até 100% de EtOAc com AcOH 0,3% em heptano deu origem a (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-0ox0-2- (1- pirrolidinil)etil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,0608 gq, 0,086 mmol, 71% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve) m/z 710,3 [M + H]*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(2-0x0o-2-(l1-pirrolidinil)etil)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000552] Uma solução de (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(2-0ox0-2- (1- pirrolidinil)etil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,0608 g, 0,086 mmol) em THF (0,856 mL) foi esfriada para O ºC antes da adição de hidreto de sódio (0,017 g, 0,428 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos, então iodometano (0,053 mL, 0,856 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante l hora. Uma porção maior de iodometano (0,150 mL) foi adicionada e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. Uma porção adicional de MeI (0,15 mL) foi adicionada e a reação foi continuada à temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi extinta com água e diluída com água e EtOAc. A reação foi transferida para um funil separador e HCl 1 M foi adicionado. As fases foram misturadas e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio. O material bruto foi purificado via cromatografia Flash em sílica gel usando 100% de EtOAc com ACOH 0,6%. A reação foi repetida uma segunda vez à mesma escala e o material de ambas as reações foi combinado e adicionalmente purificado por cromatografia de fluido supercrítico SFC preparativa usando as seguintes condições: Coluna Diol (21,2 x 250 mm, 5 um); 20% de MeOH com NH; 20 mM em CO,, dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-metoxi-11',12'-dimetil-7'-(2-0x0-2-(1- pirrolidinil)etil)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,018 g, 0,025 mmol, 15% de rendimento) na forma de um sólido branco. 'H RMN (300 MHz, DICLOROMETANO-d;) 53 7,75 (d 1, J=8,18 Hz, 1 H) 7,20 (d 1, J=8,48 Hz, 1 H) 7,12 (s 1, 2 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 6,90 - 6,98 (m, 1 H) 5,75 - 5,99 (m, 2 H) 4,13 - 4,24 (my, 1 H) 4,10 (s, 2 HE) 3,86 - 3,96 (m, 1 H) 3,74 (d 1, J=14,32 Hz, 1 H) 3,57 - 3,68 (m, 2 H) 3,41 - 3,54 (m, 2 H) 3,34 (d 1, J=14,62 Hz, 1 H) 3,07 - 3,25 (my, 4 E) 3,03 (d 1, J=15,93 Hz, 1 H) 2,69 - 2,92 (m, 2 H) 2,46 - 2,67 (m, 2 H) 2,04 - 2,26 (my, 4 H) 1,74 - 2,03 (my, 9 H) 1,49 - 1,73 (my, 9 H) 1,46 (d 1, J=6,72 Hz, 3 H) 1,29 - 1,41 (mM, 2 H) 1,03 - 1,14 (my, 3 H). MS (ESI, +ve) m/z 692,2 [M - OMe]*.
Exemplo 100011 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((9aS) -hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-il)-l1-butin-1-i11)-7'- metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o aa oH a OMe Bd Etapa to Beato Etapa? Bed Ss H * H * H o o o
W Ho, DS No NX» fe] gx Cc gr * Y P H o o Exemplo 100427 Exemplo 100011 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-i11)-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000553] A uma solução esfriada (-78 ºC) de 4-(terc- butildimetilsilil)-l-butino (2,50 mL, 12,1 mmol) em tetra- hidrofurano (30 mL) foi adicionado butil-lítio 2,5 M em tolueno (4,0 mL, 10 mmol) gota a gota via seringa ao longo de um período de 15 min. Após 1 h, uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di-
hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (1,008 g, 1,688 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota e agitada durante 1 h. A reação foi extinta com tampão de pH 7 (10 mL) e aquecida para a temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em NaszSO0s. A solução foi filtrada, evaporada em sílica gel e purificada por cromatografia Flash (Isco, 40 g) eluindo com ACOH 0,3% em EtOAc: ACOH 0,3% em heptano (0:1 até 1:3), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'-(4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-i11)-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (468 mg, 36% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 763,4 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-i11)-7'- metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000554] A uma solução esfriada (0 ºC) de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-
1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,510 g, 0,653 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,211 g, 5,28 mmol) em porções. Após 15 min, iodometano (0,160 mL, 2,58 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com tampão de pH 7 e submetida a partição entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco, 25 g) eluindo com AcCOH 0,3% em EtOAc: AcCOH 0,3% em heptano (0:1 até 1:3), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-11)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (368 mg, 71% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 795,4 (M+1)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- hidroxi-l-butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000555] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2-
metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-il)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,365 gq, 0,459 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em tetra- hidrofurano (1,5 mL, 1,5 mmol) via seringa. A reação foi evaporada em sílica gel e purificada por cromatografia Flash (Isco (HP 12 gramas)) eluindo com ACOH 0,3% em EtOAc: AcOH 0,3% em heptano (0:1 até 1:1), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-1-i1)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (279 mg, 89% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 681,3 (M+1)*.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((9aS) -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-8(1H)-il)-1- butin-l1-il)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000556] A uma solução esfriada (0 ºC) de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,023 g, 0,034 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado trietilamina (0,020 mL, 0,14 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonila (0,015 mL, 0,19 mmol) e a reação foi agitada durante 20 min. À reação foi adicionada uma pasta de dicloridrato de (S) cocta-hidropirazino[2,1-c]lmorfolina (0,067 g, 0,31 mmol) e trietilamina em diclorometano (1 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 85 h e a 45 ºC durante 4 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM, evaporada em sílica gel e purificada por cromatografia Flash (Isco, 4 gq) eluindo com EtoH 25%/EtOAc: heptano (0:1 até 1:0), dando origem a (12,6 mg, 46% de rendimento) sólido amarelo claro. 'H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 5 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 À), 7,17 (dd, J=8,51, 2,05 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,85 - 6,98 (m, 2 H), 6,20 - 6,39 (m, 1 H), 5,52 (d, J=15,84 Hz, 1 H), 4,32 (dy, J=15,65 Hz, 1 H), 4,26 (dy, J=6,46 Hz, 1 H), 4,14 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 4,00 - 4,11 (my, 2 H), 3,75 (dd, J=11,15, 2,93 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,51 - 3,64 (m, 2 H), 3,27 (d, J=14,28 Hz, 1 Hd), 3,07 -— 3,19 (m, 4 H), 3,01 (dd, J=15,26, 10,37 Hz, 1 Hd), 2,87 (d, J=7,43 Hz, 1 H), 2,74 - 2,83 (my, 3 H), 2,50 - 2,72 (my, 8 H), 2,37 - 2,49 (m, 1 H), 2,08 - 2,27 (my, 7 E), 1,77 - 1,99 (my, 5 H), 1,57 - 1,75 (my, 2 HH), 1,34 - 1,51 (my, 4 E), 1,03 (d, J=6,85 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 805,3 (M+1)*.
Exemplo 100012 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-1i1)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido — OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido > > O o. o à oH oH o o o zo 0 + 0 —> BEI Etapa? Beka Beta Etapa2 sn H = H = H o o + 2 o o Ae” ú o o O + =o
BENE BEIA s H ss H o o Ho. Ho. A o” o o o O + 20 — , H h H o O O. às, 7 ú e 7 e % dão OU $ dão o No DS Wo
S H SS H o o Exemplo 100012 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-il)-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-
espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000557] A uma solução esfriada (-78 ºC) de 4-(terc- butildimetilsililoxi)-l-butino (0,600 mL, 2,91 mmol) em tetra-hidrofurano (9 mL) foi adicionada solução 2,5 M de butil-lítio em tolueno (1,00 mL, 2,50 mmol) gota a gota ao longo de um período de 10 min. Após 1 h, uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,249 g, 0,417 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota via seringa. Após 1 h, a mistura reacional foi extinta com tampão de pH 7, submetida a partição entre EtOAc e salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco, 12 g) eluindo com ACOH 0,3% em EtOAc: ACOH 0,3% em heptano (0:1 até 1:3), dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- (4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il)- 7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il1)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (254 mg, 78% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 784,5 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2-metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-i11)-7'- metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000558] A uma solução esfriada (0 ºC) de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-il)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-i1l1)-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,254 gq, 0,325 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado NaH 60% em óleo mineral (0,105 g, 2,63 mmol) em porções. Após 10 min, iodometano (0,080 mL, 1,3 mmol) foi adicionado via seringa e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com tampão de pH 7 e submetida a partição entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, evaporadas em sílica gel e purificadas por cromatografia Flash (Isco, 25 g) eluindo com AcOH 0,3% em EtOAc: ACOH 0,3% em heptano (0:1 até 1:3), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-il)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-il)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (173 mg, 67% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI, +ve íon) m/z 796,3 (M+1)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- hidroxi-l-butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-l1-il)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000559] A uma solução à temperatura ambiente de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4- ((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-l1-11)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-((dimetil (2- metil-2-propanil)silil)oxi)-l-butin-1-il)-7'-metoxi- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,173 gq, 0,217 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em THF (0,700 mL, 0,700 mmol). A reação foi submetida a partição entre EtOAc e salmoura e a camada orgânica foi evaporada em sílica gel e purificada por cromatografia Flash (Isco (12 gramas)) eluindo com EtOH 25%/EtOAc:heptano (0:1 até 1:0) dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-71'- (4-hidroxi-l-butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-l1-il)-7'-metoxi-l11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (91 mg, 61% de rendimento) na forma de um sólido branco.
Etapa 4: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-1'- metoxi-11',12'-dimetil-7'-(4- (4-morfolinil)-l-butin-1-il)- 3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-i1)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido
[000560] A uma solução esfriada (0 ºC) de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido E
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-(4-hidroxi-l- butin-1-il)-7'-metoxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (0,057 gq, 0,084 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonila (0,035 mL, 0,45 mmol) resultando em uma mistura amarela. Após 15 min, morfolina (0,075 mL, 0,86 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. À reação foi adicionado morfolina (0,035 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi submetida a partição entre CHxCl; e salmoura e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl>, e salmoura (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Naz2SO4s, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem a 110 mg de um alcatrão amarelo. O material foi purificado seguindo um método de SFC em 2 etapas: (Etapa 1: Coluna Ciano, isopropanol 20%/NH; 20 mM 80 g/min Etapa 2: Coluna MSA, MeOH 40%/NH; 20 mM), dando origem ao primeiro isômero a eluir, (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-i1)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-1i1)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (6 mg, 10% de rendimento) na forma de um sólido cristalino branco. 'H RMN (400 MHz, CD2Cl,) 5 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,51, 2,25 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,80 - 6,95 (m, 2 H), 6,23 - 6,39 (m, 1 H), 5,52 (d, J=15,26 Hz, 1 Hd), 4,39 (dy, J=14,87 Hz, 1 HH), 4,26 —- 4,34 (m, 1 H), 4,01 - 4,14 (m, 2 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,58 (t, J=4,69 Hz, 4 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,00 (dd, J=15,16, 10,47 Hz, 1 H), 2,63 - 2,86 (my, 5 H), 2,51 - 2,63 (my, 2 H), 2,51 - 2,63 (mM, 2 H), 2,34 - 2,48 (my, 5 H), 2,11 - 2,24 (my, 2 H), 2,04 - 2,11 (m, 1H), 1,75 - 2,03 (my, 6 HE), 1,59 - 1,72 (my, 1 E), 1,46 (d, J=7,24 Hz, 3 H), 1,39 (t, J=13,20 Hz, 1 H), 1,03 (d, J=6,65 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 750,3 (M+1)*.
Exemplo 100013 2-((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-7'-il)-N,N-dimetilacetamida / CN, or o e RA, ci RA, — > o N. SPO S HO "o “o Exemplo 100013
[000561] Solução de N-butil-lítio (1,6 M em hexano, 0,83 mL, 1,3 mmol) foi adicionada a uma solução de di- isopropilamina (0,19 mL, 1,3 mmol) em THF (1,0 mL) a O “ºC.
A solução foi agitada a O “C durante 2 minutos, então dimetilacetamida (0,12 mL, 1,3 mmol) foi adicionado. A reação foi então agitada a O ºC durante 7 min. Depois uma solução de (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,040 g, 0,067 mmol) em THF (1,3 mL) foi adicionada e mantida a O ºC durante 17 min. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e acidificada com HCl 1 N para pH 2-3 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia SFC preparativa (coluna CC4 250 mm x 21 mm, Phenomenex; 33 g/minuto de MeOH (amônia 2 M como modificador)+ 27 g/minuto de CO, em SFC Thar 200; pressão na descarga = 100 bar; temperatura = 40 ºC; comprimento de onda = 246 nm; injeção de 2,0 mL de solução de amostra 30 mg/mL de 1:1 DCM:MeOH (2,0 mL), dando origem a 2-((18,3'R,6'R,7'R,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2h-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien] -7'-il)-N,N-dimetilacetamida (17 mg, 37% de rendimento) como primeiro diastereômero a eluir. 1H RMN (400MHz, DICLOROMETANO-d2) 53 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 5,23 (s l1, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 3H), 3,68 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,58 (dy, J=15,3 Hz,
1H), 3,23 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (dd, J=9,7, 15,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84 - 2,67 (m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,46 (quin, J=9,0 Hz, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,72 (m, 5H), 1,68 - 1,42 (m, 5H), 1,39 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,37 - 1,35 (m, 1H), 1,35 - 1,18 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 686,2 (M+1)*. Exemplo 100014 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7' -metoxi- 7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o 4, OH A QE tapa? NS Ftapa? NES S Ho S HO S Ho o o o Exemplo 100016 Exemplo 100014 Etapa 1: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-7',11',12'-TRIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000562] (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (200 mag, 0,335 mmol) foi dissolvido em THF (3,00 mL) e esfriado para 0 ºC. Solução de complexo de cloreto de lantânio(III) bis(cloreto de lítio) (0,6 M em THF, 0,63 mL,
0,34 mmol) foi adicionada à solução e a solução foi agitada durante 45 minutos. O brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M em éter de dietila, 0,50 mL, 1,5 mmol) foi adicionado à solução e deixado aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Outra alíquota de brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M em éter de dietila, 0,502 mL, 1,51 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 30 minutos até ao estado completado, então extinta com solução saturada de cloreto de amônio. Esta solução foi então acidificada para pH 6,5 e depois extraída com EtoAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura (1 x 20 mL) e secas em sulfato de sódio. O resíduo foi depois purificado por cromatografia (sílica, 20% até 100% de EtOAc (HOAc 0,3%): hexanos), dando origem a (1S8,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-7'-hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (124 mg, 60% de rendimento) como segundo diastereômero a eluir. MS (ESI, +ve íon) m/z 613,1 (M+1)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- METOXI-7',11',12'-TRIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO.
[000563] (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-71'- hidroxi-7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (30 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 mL) e esfriado para 0 ºC. Hidreto de sódio (dispersão 60%, 20 mg, 0,49 mmol) foi então adicionado e a pasta resultante foi agitada durante 20 minutos. O iodeto de metila (0,031 mL, 0,49 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas com aquecimento lento para a temperatura ambiente. Outra alíquota de hidreto de sódio (dispersão 60%, 20 mg, 0,49 mmol) e iodeto de metila (0,031 mL, 0,49 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante mais 3,5 h até ao estado completado. A reação foi então extinta com adição gota a gota de cloreto de amônio satd. e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura (1 x mL) e secas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, O até 50% de EtOAc/hexanos), dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-metoxi- 7',11',12'-trimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (29 mg, 95% de rendimento). !H RMN (400MHz, DMSO-ds) 5 11,89 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dy, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, Jel,5, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (dy, J=8,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,72 (dd, J=3,2, 9,3 Hz, 1H), 5,65 - 5,55 (my, 1H), 4,16 — 4,08 (m, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 2H), 3,69 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,24 (dy, J=14,3 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=9,6, 14,7 Hz, 1H), 2,94
(s, 3H), 2,84 - 2,62 (m, 2H), 2,36 - 1,60 (m, 12H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,33 (dy, J=7,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,96 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 627,2 (M+1)*. Exemplo 100015 (28,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S) -6' "-cloro-11',12'-dimetil- 3'!',4'!'-di-hidro-2''H,15'H-diespiro[1,4-dioxano-2,7'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-22',1''-naftalen]-15'-ona 13',13'-dióxido OU (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-cloro- 11',12'-dimetil-3'',4''-di-hidro-2''H,15'H-diespiro[1,4- dioxano-2,7'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-22',1''-naftalen]-15'-ona 13',13'-dióxido oH o pH CI CI. Cc! o o Etapa? o N. eo Etapa? N 2$=o Pp N. $=o v o à o ÀS o “o “o "o
ENA pu 2 Co =. sa tAÁNIY AA Eta 9 o ou o ipa 3 í Teo Etapa 4 í To f To A vo N NO Ã Yo “o * o “o Exemplo 100015 Etapa 1: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-CLORO-11',12'- DIMETIL-7'-METILIDENO-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H- ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1, 14] DIAZATETRACICLO[14.7.2. -3,6-.0-19,24-] PENTACOSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13' -DIÓXIDO
[000564] Uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,80 g, 5,0 mmol) em THF (15 mL) foi esfriada para O “ºC. Solução de N-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 1,8 mL, 4,5 mmol) foi adicionada gota a gota e a solução foi agitada a O “C durante 10 minutos. A solução foi adicionada gota a gota a uma solução de (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,30 g, 0,50 mmol) em THF (6,0 mL), esfriada em banho de gelo, até a cor amarela persistir. A solução foi agitada a O ºC durante 12 min. A mistura reacional foi adicionada a água gelada agitada (20 mL) e acidificada com HCl 1 N para pH 2-4. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com EtoOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio. O filtrado foi concentrado, dando origem a produto bruto. O composto foi purificado por cromatografia (sílica, o até 50% de EtOAc (HOAC 0,3%:hexanos), dando origem a (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6- cloro-11',12'-dimetil-7'-metilideno-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (290 mg, 97% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 595,2 (M+H)*.
Etapa 2: (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'- HIDROXI-7'-(HIDROXIMETIL) -11',12'-DIMETIL-3,4-DI-HIDRO- 2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.03?-6,019,24] PENTA- COSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000565] A mistura AD-Mix-alfa (640 mg, 0,43 mmol) foi dissolvida em uma mistura de terc-butanol (10,0 mL) e água (10,0 mL) e esfriada para O ºC. (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)- 6-Cloro-11',12'-dimetil-7'-metilideno-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (255 mg, 0,428 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. Mais 5,0 mL de t-BuoH foram adicionados para homogeneizar a mistura. A reação foi agitada durante a noite. Mais 320 mg de mistura AD-Mix-alfa foram adicionados e a reação foi agitada durante mais três dias. A reação foi extinta por adição de 575 mg de sulfito de sódio a 0 ºC e agitação durante 45 minutos. A mistura foi então extraída com EtoAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 20 mL) e secas em sulfato de sódio. O produto bruto foi então purificado por cromatografia (sílica, O até 100% de EtOAc (+HOAc 0,3%):heptanos), dando origem a (1S8,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (31 mg, 12% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 629,2 (M+H)*.
Etapa 3: (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -7'-((2- BROMOETOXI) METIL) -6-CLORO-7' -HIDROXI-11',12'-DIMETIL-3,4- DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO-1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIEN] -15'-ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000566] (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-Cloro-7'-hidroxi-7'- (hidroximetil)-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] ]Jpentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15' -ona 13',13'-dióxido (30,0 mg, 0,048 mmol) foi dissolvido em THF (1,0 mL) e esfriado para 0 ºC. Hidreto de sódio (dispersão 60%, 19,0 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a pasta resultante foi agitada durante dez minutos, então trifluorometanossulfonato de 2-bromoetila (Ark Pharm Inc.) (61 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente ao longo de 45 minutos. A reação foi então extinta com adição lenta de água (5 mL) e a mistura foi extraída (2 x 25 mL) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 15 mL) e então secas em sulfato de magnésio. O resíduo foi depois purificado por cromatografia (sílica, O até 50% de EtOAc (+HOAC 0,3%): hexanos), dando origem a (18,3'R,6'R,11'S,12'R) -7'- ((2-bromoetoxi)metil)-6-cloro-7'- hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (25 mg, 71% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 739,1 (M+H)*.
Etapa 4: (28,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S) -6' ' -CLORO- 11',12'-DIMETIL-3'',4''-DI-HIDRO-2' 'H,15'H-DIESPIRO[1,4- DIOXANO-2,7'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24-] PENTACOSA[16,18,24] TRIENO-22',1''-NAFTALEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO OU (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S) -6' ' -CLORO- 11',12' -DIMETIL-3'',4''-DI-HIDRO-2' 'H,15'H-DIESPIRO[1,4- DIOXANO-2,7'-
[20] OXA[13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.0-3,6>-.0-19,24- PENTACOSA[16,18,24] TRIENO-22',1''-NAFTALEN] -15'-ONA 13',13' -DIÓXIDO
[000567] (18,3'R,6'R,11'S,12'R)-7'-((2-Bromoetoxi)metil)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trien]-15'-ona 13',13'-dióxido (25,0 mg, 0,034 mmol) foi então dissolvido em DMF (0,5 mL) e hidreto de sódio (dispersão 60%, 19 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi então aquecida para 85 “ºC durante 10 minutos. A mistura reacional foi então esfriada para a temperatura ambiente e extinta com adição gota a gota de água (5 mL). Esta mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 1 N de LiCl (1 x 15 mL) e salmoura (1 x 10 mL) e secas em sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, O até 50% de EtOAc (+HOAC 0,3%): hexanos), dando origem a (28,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S) -6' '"-cloro-11',12'-dimetil- 3'',4''-di-hidro-2''H,15'H-diespiro[1,4-dioxano-2,7'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-22',1''-naftalen] -15'-ona 13',13'-dióxido ou (2R,3'R,6'R,11'S,12'R,22'S)-6''-cloro-
11',12'-dimetil-3'',4''-di-hidro-2''H,15'H-diespiro[1,4- dioxano-2,7'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[16,18,24]trieno-22',1''-naftalen] -15'-ona 13',13'-dióxido (14 mg, 45% de rendimento). 'H RMN (400MHz, Me0OH) à 7,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,76 (d, J=11,9 Hz, 2H), 3,73 - 3,59 (m, 4H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (my, 1H), 3,10 (dd, J=9,1, 15,4 Hz, 1H), 2,86 - 2,68 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (my, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 3H), 1,76 - 1,51 (m, 7H) 1,49 - 1,40 (m, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 2H), 1,23 - 1,19 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve íon) m/z 657,2 (M+H)*.
Exemplo 100017 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-11)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o o E, e [=] 4X e REA dA TT Re > ão” Re SO + H s H S o by Exemplo 100017 by
[000568] A uma solução esfriada (-78 ºC) de 4- (but-3-in-1- il)morfolina (0,163 g, 1,171 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução 2,5 M de butil-lítio em tolueno (0,400 mL, 1,00 mmol) gota a gota via seringa. Após 45 min, uma solução de (1S,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,100 g, 0,167 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota. Após 1 h, a reação foi extinta com NH.«Cl saturado (3 mL) e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com diclorometano (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em NaszSOs. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a um óleo laranja. O material bruto foi purificado por SFC preparativa (Waters Thar 200; Coluna Ciano (21,1x250 mm, 5 um) com 18% de metanol (NH; 20 mM), 82% de dióxido de carbono; taxa de fluxo = 95 mL/min, temperatura da coluna = 40 ºC, pressão = 100 bar, detecção a 220 nm), dando origem ao primeiro diastereômero a eluir, (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-l1-il1)-3,4-di- hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(4-(4-morfolinil)-l-butin-1-1i1)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (32 mg, 26%) na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CD2Cl2) d 7,72 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,13 -— 7,24 (m, 2 H), 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,83 - 6,96 (m, 2 H), 6,25 - 6,41 (my, 1 H), 5,75 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=15,06 Hz, 1 H), 4,29 (q, J=7,37 Hz, 1 H), 3,97 - 4,13 (my, 2 H), 3,69 (d, J=14,08 Hz, 1 H), 3,58 (t, J=4,69 Hz, 4 H), 3,26 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J=15,26, 10,37 Hz, 1 H), 2,47 - 2,87 (m, 7 H), 2,29 - 2,46 (my, 5 H), 1,80 - 2,21 (my, 9 H), 1,61 - 1,72 (my, 1 H), 1,44 (dy, J=7,24 Hz, 3 HH), 1,33 - 1,41 (mM, 1 H), 1,03 (d, J=6,85 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 736,2 (M+1)*. Exemplo 100018 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-l-propin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-l-propin-l1-il)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido o. o.
Õ Õ o “So Ta, e gr Cc gx c Re i A mm, Re i ÃO ou Re Ae s H = H * H o o o Exemplo 100018
[000569] A uma solução esfriada (-78 “C) de 4- (prop- 2-in-1-il)morfolina (0,170 mL, 1,35 mmol, Ark Pharm, Inc,) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de butil- lítio (2,5 M em tolueno, 0,500 mL, 1,25 mmol) gota a gota via seringa. Após 45 min, uma solução de (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,100 g, 0,167 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada gota a gota. Após 1 h, a reação foi extinta com NH.«Cl saturado (3 mL) e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em NasSOs. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a um óleo amarelo. O material bruto foi purificado usando SFC preparativa (Premier (2 x 25 cm); 50% de metanol/COs, 100 bar; 50 mL/min, 254 nm), dando origem ao primeiro isômero a eluir, (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-7'-(3- (4-morfolinil)-l1- propin-l1-il)-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU
(18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-(3-(4-morfolinil)-l-propin-l1-il)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido (40 mg, 33% de rendimento) na forma de um sólido. 'H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 3 7,71 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 7,12 - 7,23 (Mm, 2 H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 6,84 - 6,97 (m, 2 H), 6,22 - 6,40 (m, 1 H), 5,78 (d, J=14,87 Hz, 1 Hd), 4,25 (dy, J=14,67 Hz, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,70 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 3,59 - 3,66 (my, 4 H), 3,56 (s, 2 H), 3,25 (dy, J=14,08 Hz, 1 E), 3,02 (dd, J=15,16, 10,47 Hz, 1 HH), 2,67 - 2,89 (m, 2 É), 2,51 - 2,65 (my, 5 HE), 2,33 - 2,49 (my, 1 H), 2,02 - 2,16 (Mm, 4 H), 1,76 - 2,01 (my, 7 HH), 1,62 - 1,73 (m, 1 HH), 1,43 (d, J=7,04 Hz, 3 H), 1,34 - 1,41 (my, 1 H), 1,04 (d, J=6,46 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 722,2 (M+1)*.
Exemplo 100019 (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2R) -4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro-
2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2R) -4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido 2 e AR
BE “to Ao Ú CÊ o É o pH pH on Fisl e Ex. a Ex. f ER CI, EX, “A. ou A, ou ty ou to Exemplo 100019
[000570] A uma solução de di-isopropilamina (1,183 mL, 8,44 mmol) em tetra-hidrofurano (4,22 mL) a O “C foi adicionado butil-lítio (2,5 M em hexanos, 3,38 mL, 8,44 mmol) durante 3 minutos. A solução foi então esfriada para -78 “ºC. 4-Metil- morfolin-3-ona (0,887 mL, 8,44 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi deixada agitar durante 1 hora. (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-Cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-l1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido (0,252 g, 0,422 mmol) em uma solução de 0,5 mL de THF foi adicionado gota a gota. Depois de completada, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada. HCl 1 N foi adicionado até o pH alcançar 2-3 e a solução foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com NaCl saturado, seco em Na7sSOs:, filtrado e concentrado in vacuo. O produto bruto foi adsorvido em um tampão de sílica gel e cromatografado através de uma coluna de sílica gel Biotage SNAP Ultra (50 g), eluindo com um gradiente de 10% até 100% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexano com AcOH 0,5%. O material foi adicionalmente purificado por SFC preparativa usando uma coluna aquiral de Me-sulfona (21x150 mm, 5 um), 60% de metanol com NH; 20 mM, taxa de fluxo 60 mL/min, temperatura da coluna 40 ºC, pressão 100 bar, detecção a 220 nm. O terceiro isômero a eluir foi isolado, dando origem a (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2R) -4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia[1,14]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2S)-4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro- 2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido OU (18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-7'-((2R) -4-metil-3-oxo-2-morfolinil)-3,4-di-hidro-
2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 0,92 (d, J=6,06 Hz, 3 H) 1,02 (s 1, 2 H) 1,36 (t, J=12,72 Hz, 1 H) 1,61 (s 1, 3 H) 1,87 (s 1, 3 H) 1,92 - 2,13 (m, 3 H) 2,25 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 2,62 - 2,79 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 2,86 - 3,06 (my, 3 H) 3,29 (s 1, 1 H) 3,55 (d, J=13,50 Hz, 1 H) 3,71 (s 1, 1 H) 3,79 -— 4,01 (m, 4 H) 4,10 (dy, J=13,30 Hz, 1 H) 4,26 (s 1, 1 H) 5,33 (s 1, 1 H) 5,71 (dy, J=15,45 Hz, 1 HE) 6,17 (s 1, 1 H) 6,67 -— 6,84 (my, 1 H) 6,98 - 7,41 (m, 4 H) 7,65 (d, J=8,61 Hz, 1 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 712,2 (M+1)*. Exemplo 100020 1-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi- 11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-ox0-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N,N- dimetilmetanossulfonamida OU 1- ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-l15'-ox0o-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)-N,N- dimetilmetanossulfonamida
RA =— Re Vo” a 2 Lo Fá Or o * O" 5 * a 5 o o o Exemplo 100020
[000571] A uma solução de N,N-dimetilmetanossulfonamida (206 mg, 1,68 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (4 mL) a O ºC foi adicionado n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 0,67 mL, 1,7 mmol) e a reação foi agitada a O “ºC durante 5 min. (18,3'R,6'R,8'E,11'S,12'R) -6-Cloro-11',12'-dimetil-3,4-di- hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraeno] -7',15'-diona 13',13'-dióxido (100 mg, 0,167 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado a baixa temperatura e, passados 15 min, o sistema foi extinto com NH«Cl aquoso saturado (50 mL), salmoura (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2zSOs), filtrada e concentrada em sílica. Purificação por cromatografia em sílica gel (0 até 100% de EtOAc (ACOH 0,3%) em heptano deu origem a 1-((1S8,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)-N,N- dimetilmetanossulfonamida e 1- ((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-]
pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)-N,N- dimetilmetanossulfonamida (70 mg, 0,10 mmol, 58% de rendimento) como uma mistura de isômeros. A mistura foi então purificada por cromatografia SFC preparativa (coluna: Welko- Ol 250 mm x 21 mm, fase móvel: 65:35 (A:B) isocrático, A: CO7 líquido, B: metanol (NH; 20 mM), taxa de fluxo: 70 g/min, temperatura da coluna: 40 ºC, detecção: UV a 220 nm) e o primeiro isômero a eluir, 1-((18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)- 6-cloro-7'-hidroxi-11',12'-dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo- 3, 4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14 ]diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il)-N,N- dimetilmetanossulfonamida OU 1- ((18,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-13',13'-dióxido-15'-oxo-3,4-di-hidro-2H- espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24-] pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -7'-il) -N,N- dimetilmetanossulfonamida (10 mg, 0,014 mmol, 8% de rendimento), foi isolado. !H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 3 7,69 (d, J=8,41 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,25, 8,51 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,15 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,68- 5,80 (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 4H), 3,67-3,83 (m, 2H), 3,57 (d 1, J=14,48 Hz, 1H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,05-3,16 (m, 1H) 2,96 (s, 6H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,69-2,83 (m, 2H), 2,38- 2,50 (m, 1H), 2,03-2,17 (m, 3H), 1,85-2,02 (m, 3H), 1,727 1,84 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,46 (d, J=7,24 Hz, 3H) 1,32-1,41 (my, 1H), 1,06 (dy, J=6,06 Hz, 3H). Um próton permutável não foi observado. MS (ESI, +ve íon) m/z 720,2 (M+H)*.
[000572] A Tabela 2 lista compostos preparados pelos Métodos Gerais delineados no presente relatório descritivo. TABELA 2: Exemplos Preparados pelos Métodos Gerais homogênea resultante foi aquecida para o refluxo durante 18 h. A mistura reacional foi esfriada para O *C em um banho de água gelada e extinta com sulfato de sódio deca-hidratado. A mistura resultante foi filtrada em Celite, enxaguando com THF. Concentração do filtrado deu origem a N-metil-2- morfolinoetanamina que foi usado sem purificação adicional. (38) -1-Ciclobutil-3-metil-hex-5-eno-2-sulfonamida eua 8 ( ( ( Do —> y e, : O A — SP É Etapa 1 .ots — Etapa2 Os PMB Etapa 3 Rs Etapa 4 “x É due PB HoN Etapa 1. (R)-4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2-ila
[000575] A uma solução de brometo de vinilmagnésio (226 9, 1722 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionado CuI (29,5 g, 155 mmol, 0,09 equiv) em THF (200 mL) a 40 ºC. A mistura reacional foi agitada durante 30 min seguido da adição de uma solução esfriada de (R) -2-metiloxirano (100 gq, 1722 mmol em THF (500 mL) gota a gota à mesma temperatura. A mistura reacional resultante foi agitada a -40 º* C durante 1 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC) trietilamina (261 g, 2583 mmol) foi adicionado a -40 “ºC. Após 30 min, solução esfriada de cloreto de pr toluenossulfonila (427 g, 2238 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionada lentamente à mistura reacional à mesma temperatura e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução 1,5 N de HCl até pH 3,0. A mistura reacional resultante foi filtrada através de almofada de Celite, camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (2 x 2000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (800 mL), salmoura (500 mL), secas em Na7szSOs e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 1% até 2% de acetato de etila em éter de petróleo, dando origem a (R)-4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2- ila (207 g, 50% de rendimento) na forma de um líquido incolor. 'H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 53 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,37 — 7,31 (m, 2H), 5,69 -— 5,52 (my, 1H), 5,09 — 5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J=1,3 Hz, 1H), 4,65 (h, J = 6,3 Hz, 18), 2,45 (s, 3H), 2,37 - 2,22 (my, 2H), 1,26 (dy, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 2: (S) -N,N-bis (4-metoxibenzil)-2-metilpent-4- eno-l-sulfonamida
[000576] A uma solução agitada de N,N-bis (4- metoxibenzil)metanossulfonamida (207 g, 617 mmol) em THF (2000 mL) foi adicionado n-BuLi (321 mL, 802 mmol, 2,5 M em hexano) a -78 ºC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 1 h à mesma temperatura, seguido de adição gota a gota de (R) -4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2-ila (206 g, 858 mmol) em THF (400 mL) a -78 “C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1000 mL), salmoura (600 mL), secas em Na7sSOs, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 2% até 4% de acetato de etila em éter de petróleo, dando origem a (S) -N,N-bis (4- metoxibenzil)-2-metilpent-4-eno-l-sulfonamida (105 gq, 42% de rendimento) na forma de um líquido incolor. 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,25 - 7,20 (m, 4H), 6,92 - 6,85 (m, 4H) 5,70 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,12 — 4,98 (m, 2H), 4,32 — 4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,66 — 2,55 (my, 1H), 2,27 - 2,17 (my, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 2H) 1,11 (dy, J = 6,7, 3H).
Etapa 3. (3S)-l-ciclobutil-N,N-bis(4-metoxibenzil)-3- metil-hex-5-eno-2-sulfonamida
[000577] A uma solução agitada de (S) -N,N-bis (4- metoxibenzil)-2-metilpent-4-eno-l-sulfonamida (40 g, 99 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado n-butil-lítio (86,73 mL, 139 mmol, 1,6 M em hexano) a -78 “*C. A mistura reacional foi deixada agitar durante 20 min à mesma temperatura. (Bromometil)ciclobutano (59,1 g, 396 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma temperatura e agitado durante 30 min. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas em NazSOs, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 2% até
4% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, dando origem a (3S)-l-ciclobutil-N,N-bis (4-metoxibenzil)-3- metil-hex-5-eno-2-sulfonamida (33 g, 71% de rendimento) na forma de um líquido incolor. !H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) õ 7,30 - 7,16 (m, 4H), 6,92 - 6,80 (m, 4H), 5,13 — 4,95 (m, 2H), 4,40 - 4,20 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 2,87 - 2,63 (m, 2H), 2,16 -— 1,72 (my, 6H), 1,65 - 1,24 (m, 6H), 1,15 - 0,81 (m, 3H).
Etapa 4: (3S) -1-ciclobutil-3-metil-hex-5-eno-2- sulfonamida
[000578] A uma solução agitada de (3S)-l-ciclobutil-N,N- bis (4-metoxibenzil)-3-metil-hex-5-eno-2-sulfonamida (33 g, 70,0 mmol), anisol (33 mL) e TFA (33 mL) a O ºC. A mistura reacional resultante foi aquecida para 40 ºC durante 16 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), voláteis foram removidos sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 15% até 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, dando origem a (3S)-l-ciclobutil-3- metil-hex-5-eno-2-sulfonamida que foi adicionalmente purificado por HPLC [Coluna Sunfire C18 (250 mm x 19 mm) 5 um, ácido fórmico 0,1% em água e acetonitrila, 90 mg /injeção, detector ELSD, tempo de processamento 35 min.], dando origem a (38) -1-ciclobutil-3-metil-hex-5-eno-2- sulfonamida (10,3 g, 64% de rendimento) na forma de um líquido incolor. MS (ESI, -ve ion) m/z 230 (M-H). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 3 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,73 (tdd, I = 12,4, 10,1, 6,5 Hz, 1H), 5,05 (tt, J = 17,7, 4,5 Hz, 2H), 2,70 -— 2,54 (m, 2H), 2,30 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,00 (da, I
= 26,6, 7,3 Hz, 4H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,58 (dtt, J = 26,6, 17,4, 8,5 Hz, 3H), 0,94 (ddd, J = 14,1, 7,1, 2,1 Hz, 3H). 1- (But-2-in-1-il)piperazin-2-ona
EDNA DAE DAE Va A Etapa 1 ff Ó Etapa 2 ff & Etapa 1: 4- (but-2-in-1-11) -3-oxopiperazino-l- carboxilato de terc-butila
[000579] A uma pasta esfriada (0 ºC) de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,600 g, 15,00 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada uma solução de 1-Boc-3-oxopiperazina (2,0 g, 9,99 mmol; Combi-Blocks, San Diego, CA) em N,N-dimetilformamida (10 mL). Depois de completada a adição, a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi esfriada para O ºC e tratada com l-bromo-2-butino (1,2 mL, 13,71 mmol). A reação foi deixada aquecer para a t.a. durante 30 min. A reação foi extinta com solução saturada de NH.Cl, submetida a partição entre EtOAc/salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em NazSOs, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem a 4- (but-2- in-1-il)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila na forma de um líquido marrom claro.
Etapa 2: 1- (but-2-in-1-il)piperazin-2-ona
[000580] A uma solução à temperatura ambiente de 4- (but-2- in-1-il)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila (2,52 g, 9,99 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL, 135 mmol) via seringa. Após 1 h, o
[000582] A uma suspensão à temperatura ambiente de 1-boc- 3-oxopiperazina (2,0 g, 9,99 mmol; Combi-Blocks, San Diego, CA), brometo de tetrabutilamônio (0,620 g, 1,923 mmol) e hidróxido de potássio (1,42 g, 25,3 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado bromidrato de 4-(2-bromoetil)morfolina (2,78 g, 10,11 mmol; Combi-Blocks, San Diego, CA) na forma de um sólido. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado em sílica gel e purificado por cromatografia Flash (Isco, (80 gramas) ) eluindo com NH; 2 M em MeOH:CH.Cl7 (0:1 — 1:9), dando origem a 4- (2-morfolinoetil)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila (1,923 g, 61% de rendimento) na forma de um sólido. MS (ESI, +ve íon) m/z 314,3 (M+1)*.
Etapa 2: 1- (2-morfolinoetil)piperazin-2-ona
[000583] A uma solução à temperatura ambiente de 4-(2- morfolinoetil)-3-oxopiperazino-l-carboxilato de terc-butila (1,84 g, 5,87 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). Após 3 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em um tampão de ácido Si-propilsulfônico (Silicycle) e o tampão foi lavado com 1:1 MeOH/DCM até NH; 2 M em MeOH/DCM. As frações contendo produto desejado foram concentradas sob pressão reduzida, dando origem a 1-(2- morfolinoetil)piperazin-2-ona (1,52 g) como um óleo amarelo. MS (ESI, +ve íon) m/z 214,1 (M+1)*. (28,38) - 3-Metil-l1-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida E (2R,3S)- 3-metil-l-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida
Do —.,.> —. SS FW — É Etapa 1 FO etapa? AR PMB ctapa3 A PMB E Ss PMB > A e SNPA, PMB * 16 puB Etapa 4 SE A seen: oo do do oo Etapa 1: (R)-4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2- ila
[000584] A uma solução de brometo de vinilmagnésio (226 g, 1722 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionado CuI (29,5 g, 155 mmol) em THF (200 mL) a - 40 ºC. A mistura reacional foi agitada durante 30 min seguido de adição gota a gota de uma solução esfriada de (R)-2-metiloxirano (100 g, 1722 mmol) em THF (500 mL) à mesma temperatura. A mistura reacional resultante foi agitada a 40 º C durante 1 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), trietilamina (261 g, 2583 mmol) foi adicionado a -40 “C. Após 30 min, solução esfriada de cloreto de p-toluenossulfonila (427 g, 2238 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionada lentamente à mistura reacional à mesma temperatura e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução 1,5 N de HCl até pH 3,0. A mistura reacional resultante foi filtrada através de almofada de Celite, camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (2 x 2000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (800 mL), salmoura (500 mL), secas em Na;zSOs e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna
Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 1% até 2% de acetato de etila em éter de petróleo, dando origem a (R)-—4- metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2-ila (207 g, 50% de rendimento) na forma de um líquido incolor. !H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 5,69 —- 5,52 (m, 1H), 5,09 - 5,04 (m, 1H), 5,01 (t, J= 1,3 Hz, 1H), 4,65 (h, J= 6,3 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,37 — 2,22 (m, 2H), 1,26 (dy, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 2: (S) -N,N-bis (4-metoxibenzil)-2-metilpent-4- eno-l-sulfonamida
[000585] A uma solução agitada de N,N-bis (4- metoxibenzil)metanossulfonamida (207 g, 617 mmol, 1,0 equiv) em THF (2000 mL) foi adicionado n-BuLi (321 mL, 802 mmol, 2,5 M em hexano) a -78 ºC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 1 h à mesma temperatura seguido de adição gota a gota de (R) -4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en-2- ila (206 g, 858 mmol) em THF (400 mL) a -78 ºC. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1000 mL), salmoura (600 mL), secas em Na>zSO:., filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 2% até 4% de acetato de etila em éter de petróleo, dando origem a (S)-N,N-bis(4- metoxibenzil)-2-metilpent-4-eno-l-sulfonamida (105 g, 42,2%
de rendimento) na forma de um líquido incolor. 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 7,25 - 7,20 (m, 4H), 6,92 - 6,85 (m, 4H), 5,70 (ddt, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,12 — 4,98 (mM, 2H), 4,32 - 4,19 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,66 -— 2,55 (m, 1H), 2,27 — 2,17 (my, 1H), 2,17 — 2,02 (Mm, 2H), 1,11 (dy, J = 6,7, 3H).
Etapa 3: (28S,3S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-3-metil-l- fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida E (2R,3S) -N,N-bis (4- metoxibenzil)-3-metil-l-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida
[000586] A uma solução agitada de (S) -N,N-bis (4- metoxibenzil)-2-metilpent-4-eno-l-sulfonamida (65 gq, 161 mmol) em THF (650 mL) foi adicionado n-butil-lítio (140,9 mL, 226 mmol, 1,6 M em hexano) a -78 ºC. A mistura reacional foi agitada durante 20 min à mesma temperatura. (Bromometil)benzeno (110 g, 644 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma temperatura e agitado durante 30 min a -—78 “ºC. A mistura reacional resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura reacional foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio, camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL), salmoura (100 mL), secas em NaszSOs, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 2% até 4% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, dando origem a (2S,3S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-3-metil-l- fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida E (2R,3S) -N,N-bis (4-
metoxibenzil)-3-metil-l-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida (60,5 g, 76% de rendimento) na forma de um líquido incolor. 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,28 - 7,14 (m, 7H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 4H), 5,60 - 5,52 (m, 1H), 5,04 - 4,82 (m, 2H), 4,54 — 4,32 (m, 2H), 4,10 — 3,96 (m, 2H), 3,84 — 3,80 (m, 6H), 3,28 - 3,12 (m, 2H), 2,98 - 2,88 (m, 1H) 2,42 — 2,08 (my, 1H), 2,00 - 1,76 (m, 2H), 1,18 - 1,04 (m, 3H).
Etapa 4: (28,38) -3-metil-l1-fenil-hex-5-eno-2- sulfonamida E (2R,3S) -3-metil-l1-fenil-hex-5-eno-2- sulfonamida
[000587] A uma solução agitada de (28,3S) -N,N-bis (4- metoxibenzil)-3-metil-l-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida E (2R,3S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)-3-metil-l-fenil-hex-5-eno- 2-sulfonamida (60 g, 122 mmol) em anisol (99 g, 915 mmol) foi adicionado TFA (148 g, 1298 mmol) a O “C. A mistura reacional resultante foi aquecida para 40 ºC durante 16 h. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna Flash (sílica gel, 230-400 de malha) usando 15% até 20% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente, dando origem a (28S,3S)-3- metil-l-fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida E (2R,3S)-3-metil-l- fenil-hex-5-eno-2-sulfonamida (21,5 9g, 70% de rendimento) na forma de líquido. MS (ESI, -ve ion) m/z 254,2 (M-1)-. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,37 - 7,15 (my, 5H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 5,62 — 5,54 (m, 1H), 4,96 —- 4,70 (m, 2H), 3,32 — 3,20 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,49 - 2,28 (m, 1H), 2,10 - 1,78 (m, 2H), 1,08 - 0,90 (m, 3H).
(28,38) -2, 3-Dimetilpent-4-eno-l-sulfonamida o : : : i A —. ro Eepo? nO Á bras Eamao PÁ dias ESPE z z ns j í z : N= TÁ Etpas FÃ du Etapa 6 Ay ..—. Abçs Etapa 1: meso-2,3-dimetilbutano-l1,4-diol
[000588] Uma solução de ácido meso-2,3-dimetilsuccínico (50,0 g, 342 mmol) em THF (700 mL) foi esfriada para O ºC. Hidreto de lítio e alumínio (solução 2,0 M em tetra- hidrafurano, 428,0 mL, 855,0 mmol) foi então canulado para o funil de adição e depois adicionado à mistura esfriada agitada gota a gota ao longo de 15 min. Depois de completada a adição, a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi extinta com MeOH (350 mL) gota a gota a O ºC e então solução aquosa de KOH 20% (150 mL) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 20 min, EtOAc (1000 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi seca em MgSOs, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a meso-2,3-dimetilbutano- 1,4-diol (40,0 g, 100% de rendimento) que foi usado como tal na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 119,2 (MH+H)*. Etapa 2: rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 2,3-dimetilbutan-l1-ol
[000589] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 20,31 g, 508,0 mmol) em THF (1200 mL) a O
ºC sob uma atmosfera de Nº, foi adicionada uma solução de meso-2,3-dimetilbutano-l1,4-diol (40,0 g, 338,0 mmol) em THF (200 mL) gota a gota ao longo de 20 min. Após a adição, a reação foi aquecida a 55 “*C durante 45 min e esfriada para O ºC. A mistura reacional foi tratada com uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (51,0 g, 338,0 mmol) em THF (200 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi extinta por adição de NH.Cl saturado (500 mL) e diluída com EtOAc (500 mL). A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSOs, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, dando origem a rac-(2R,3S) -4- ((terc- butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutan-l-ol (70,0 g, 301,0 mmol, 89% de rendimento) que foi usado como tal na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 233,0 (M+H)*.
Etapa 3: rac-(2R,3S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 2, 3-dimetilbutanal
[000590] A uma solução de rac- (2R,3S8) -4- ((terc- butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutan-l-ol (70,0 g, 301,0 mmol) e (diacetoxi-iodo)benzeno (107,0 g, 301,0 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionado 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (2,35 g, 15,06 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em DCM (500 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e salmoura (250 mL). A camada orgânica foi seca em MgSOs: e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel
60-120 de malha, eluindo com 0% até 10% de EtOAc em hexano, dando origem a rac- (2R,3S) -4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)- 2, 3-dimetilbutanal (45,0 g, 195,0 mmol, 64,7% de rendimento). !H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,51 (dd, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,0, 8,2 Hz, 1H), 2,35 — 2,22 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (dy, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H). 0,03 (s, 3H) 0,01 (s, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 231,2 (M+H)*. Etapa 4: rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en-l-ol
[000591] Uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (185,0 g, 521,0 mmol) em THF (1500 mL) foi tratada com n- butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 174,0 mL, 18,8 mmol) a O ºC. Após 10 min, a mistura amarela resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 20 min. Uma solução de rac- (2R,38S) -4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3- dimetilbutanal (40,0 g, 174,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada à mistura reacional a -78 “C. Após 10 min, a mistura reacional foi deixada agitar a O “*C durante 2 h e então extinta com solução aquosa saturada de NH«.Cl (500 mL) e água (200 mL). Éter de dietila (500 mL) foi adicionado e camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi seca em MgSOs e concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. O composto bruto foi dissolvido em DCM (300 mL) e tratado com HCl 1,0 N em éter de dietila (250 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel (60-120 de malha), eluindo com
0% até 30% de EtOAc em hexano, dando origem a rac-(2S8,3S)- 2,3-dimetilpent-4-en-l-ol (8,0 gq, 70,1 mmol, 40,2% de rendimento). !H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 5,82 - 5,61 (m, 1H), 5,04 —- 4,87 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,39 — 3,25 (m, 1H), 3,19 (ddd, J = 10,5, 6,7, 5,2 Hz, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 1H), 1,56 — 1,36 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,76 (dy, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 115,1 (M+H)*.
Etapa 5: rac-(28S,3S) -metanossulfonato de 2,37 dimetilpent-4-en-l-ila
[000592] A uma solução de rac-(2S,3S)-2,3-dimetilpent-4-en- 1-0l (5,0 g, 43,8 mmol) e trietilamina (13,43 mL, 96,0 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (5,12 mL, 65,7 mmol, 1,5 equiv) a O ºC. A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 1 h. Então a reação foi extinta com solução saturada de NH.Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSOs, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, dando origem a rac-(28,3S)- metanossulfonato de 2,3-dimetilpent-4-en-l-ila que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve) m/z 193,2 (M+H)*.
Etapa 6: rac-2-(((28,3S) -2, 3-dimetilpent-4-en-1- il)tio)pirimidina
[000593] Uma solução de 2-mercapto-pirimidina (27,5 9, 245,0 mmol) e carbonato de potássio (36,3 g, 263,0 mmol) em DMF (1000 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de rac-(2S,3S)-metanossulfonato de 2,3- dimetilpent-4-en-l-ila (337 g, 175,0 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida para 50 ºC durante 4 h e agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura bruta foi extinta com água fria (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAcC/hexanos, 0% até 15%, sílica gel), dando origem a rac- 2-(((28,3S) -2, 3-dimetilpent-4-en-l-il)tio)pirimidina (19,0 g, 91,0 mmol, 52% de rendimento). 'H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) à 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,76 (ddd, J = 16,8, 10,6, 8,2 Hz, 1H), 5,19 — 4,97 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,1, 7,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,32 (my, 1H), 1,93 - 1,74 (m, 1H), 1,07 (dy, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 209,0 (M+H)*.
Etapa 7: rac-2- (((28,3S) -2,3-dimetilpent-4-en-l1- il) sulfonil)pirimidina
[000594] A uma solução de rac-2-(((2S8S,3S)-2,3-dimetilpent- 4-en-l1-il)tio)pirimidina (25,0 g, 120,0 mmol) em acetonitrila (500 mL) e água (50 mL) foi adicionado tungstato de sódio desidratado (7,92 g, 24,0 mmol) seguido de peróxido de hidrogênio (61,3 mL, 600,0 mmol) a O “*C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extinta com tiossulfato de sódio saturado (750 mL). A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL) e a camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a rac-2-(((28,38)-2,3- dimetilpent-4-en-1-il)sulfonil)pirimidina (25,0 g, 104,0 mmol, 86% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,78 -
5,59 (my, 1H), 5,14 - 5,01 (my, 2H), 3,58 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,3, 8,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,28 (mM, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (dy, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 241,2 (M+H)*.
Etapa 8: rac- (28,38) -2, 3-dimetilpent-4-eno-l1- sulfonamida
[000595] A uma solução de rac-2-(((2S,3S)-2,3-dimetilpent- 4-en-l1-il)sulfonil)pirimidina (25,0 go, 104,0 mmol) em metanol (500 mL) foi adicionado metóxido de sódio (22,48 g, 104,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi diluída com água (500 mL) e lavada com acetato de etila (3 x 250 mL). Acetato de sódio (10,24 g, 125 mmol) e ácido hidroxilamino-o- sulfônico (14,12 g, 125 mmol) foram adicionados à camada aquosa. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi extraída com MTBE (3 x 500 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com carbonato de sódio saturado (2 x 300 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a rac- (28,38) -2, 3-dimetilpent-4-eno-l-sulfonamida (14,0 g, 79,0 mmol, 76% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 5,71 (ddd, IJ = 17,8, 10,5, 7,2 Hz, 1H), 5,19 - 4,92 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 14,6, 3,7 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,6, 8,3 Hz, 1H), 2,36 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,19 (th, J = 7,5, 4,0, 3,3 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 3H). MS (ESI, +ve) m/z 178,2 (M+H)*. (S) -Hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
Na N N N Ta CO a: CO ax AÇO o Som 9 Son 'oH O Son CO (NH — Oo N —» ON Etapa 4 O Etapa 5 O Etapa 1: (S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazino-l- carboxilato de terc-butila
[000596] A uma solução de (S) -1-boc-2- (hidroximetil)piperazina (5,0 q, 23,12 mmol) em 1,2- dicloroetano (100 mL) foi adicionado benzaldeído (7,04 mL, 69,4 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então triacetoxiboro- hidreto de sódio (6,85 mL, 46,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura foi extinta com NaHCO;3 saturado (20 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante min. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com EtoOAc (1 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então secos em MgSOs: e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (S)-4-benzil-2- (hidroximetil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (5,86 g, 19,13 mmol, 83% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 307,3 (M+H)*.
Etapa 2: (S)-(4-benzilpiperazin-2-il)metanol
[000597] A uma solução de (S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (5,86 g, 19,13 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (11,37 mL, 153 mmol). Após a adição, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Então, mais ácido trifluoroacético (7 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 h. Então, a mistura foi concentrada in vacuo e H2O (10 mL) foi adicionado. A mistura foi depois ajustada para pH=14 com NaOH (1 N). A mistura foi então extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgS0O.s, concentrados e secos in vacuo a 40 ºC durante a noite, proporcionado (S)-(4-benzilpiperazin-2-il)metanol na forma de um óleo que foi usado sem purificação adicional. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,26 - 7,38 (5H, m) 3,62 - 3,81 (2H, m) 3,54 (2H, d, J=4,11 Hz) 3,25 - 3,35 (2H, m) 3,02 - 3,14 (1H, m) 2,77 - 2,90 (2H, m) 2,41 (1H, td, Je11,88, 2,45 Hz) 2,18 - 2,30 (1H, m). MS (ESI, +ve íon) m/z 207,1 (M+H)*.
Etapa 3: (S)-l-(4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1- il) -2-cloroetanona
[000598] A uma solução de (S) - (4-benzilpiperazin-2- il)metanol (1,4 g, 6,79 mmol) e trietilamina (2,83 mL, 20,36 mmol) em DCM (5 mL) a O ºC sob Nº foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,540 mL, 6,79 mmol) gota a gota. Após a adição, a mistura foi então agitada a O ºC durante 48 min. Então, MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (S)- 1- (4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-il)-2-cloroetanona (530 mg, 1,874 mmol, 27,6% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 283,1 (M+H)*.
Etapa 4: (S) -8-benzil-hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
[000599] A uma solução de (S) -1- (A4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-1il)-2-cloroetanona (530 mg, 1,874 mmol) em THF (40 mL) a O ºC sob Nº foi adicionado terc- butóxido de potássio (421 mg, 3,75 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a O ºC durante 2 h. LCMS não mostrou nenhum material de partida. Então, MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (S) -8-benzil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-4(3H)-ona (262 mg, 1,064 mmol, 56,8% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 247,1 (M+H)*.
Etapa 4: (S) -hnexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin- 4 (3H) -ona
[000600] Uma solução de (S) -8-benzil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (262 mg, 1,064 mmol) e ácido acético (0,123 mL, 2,127 mmol) em metanol (2,5 mL) em um frasco de pressão foi adicionada a uma solução de paládio (5% em carbono ativado, 34 mg, 0,319 mmol) em EtOAc (0,3 mL). Então, a mistura foi desgaseificada com hidrogênio vezes e depois foi carregada com hidrogênio a 40 psi. A mistura foi então agitada durante 3,5 h. LCMS mostrou algum material de partida. Então, paládio (5% em carbono de madeira ativado, 34 mg, 0,319 mmol) e ácido acético (0,123 mL, 2,127 mmol) foram adicionados. Então, a mistura foi desgaseificada 5 vezes com hidrogênio e depois carregada com hidrogênio a 40 psi. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite a 40 psi. Então, a mistura foi filtrada em Celite e a Celite foi lavada com Meo0H/EtOAc 1:1
(2x 3 mL). os filtrados combinados foram concentrados e secos in vacuo, proporcionado (S)-hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (166 mg, 1,063 mmol, 100% de rendimento) na forma de um óleo, que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 157,1(M+H)*. (38, 9aS) - 3-met il -hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin- 4 (3H) -ona E (3R, 9aS) - 3-met il -hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
CO CO O NH RO sa O a Ser oH (o) o TO emstica se ETTTES a SO SWOO O SÇ eo as x Cc OH o o primeiro a eluir da coluna Etapa 1: (S) -1- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-il)-2-cloropropan-l-ona E (R)-l- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-1il1)-2- cloropropan-l-ona
[000601] A uma solução de (S) - (4-benzilpiperazin-2- il)metanol (1,4 g, 6,79 mmol) e trietilamina (2,83 mL, 20,36 mmol) em DCM (10 mL) a O ºC foi adicionado cloreto de 2- cloropropionila (0,862 mL, 6,79 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a O ºC durante 2 h. LCMS não mostrou nenhum material de partida. Então, MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (S) -1- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-il)-2-cloropropan-l-ona (176 mg,
0,593 mmol, 8,74% de rendimento) na forma de um óleo e o primeiro isômero a eluir da coluna de sílica gel. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,28 - 7,40 (5H, m) 4,46 - 4,73 (2H, m) 4,14 (1H, s 1) 3,69 -— 4,03 (3H, m) 3,41 - 3,63 (2H, m) 3,10 (1H, s 1) 2,93 (1H, s 1) 2,35 (1H, s 1) 2,02 — 2,23 (1H, m) 1,65 - 1,69 (3H, m). MS (ESI, +ve íon) m/z 297,0 (M+H)*. Adicionalmente, (R) -1- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l-il)-2-cloropropan-l-ona (142 mg, 0,478 mmol, 7,1% de rendimento) foi isolado na forma de um óleo e o segundo isômero a eluir da coluna de sílica gel. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 7,27 - 7,40 (5H, m), 4,60 - 4,72 (1H, m), 4,44 - 4,59 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=4,30 Hz), 3,68 - 3,93 (3H, m), 3,51 (2H, d, J=18,58 Hz), 3,07 (1H, s 1), 2,92 (1 H, s 1), 2,11 - 2,45 (2H, m), 1,64 - 1,73 (3H, m). MS (ESI, +ve íon) m/z 297,0 (M+H)*.
Etapa 2: (3S,9aS) - 8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
[000602] A uma solução de (R) -1- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-il)-2-cloropropan-l-ona (142 mg, 0,478 mmol) em THF (50 mL) sob nitrogênio a O ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (59,1 mg, 0,526 mmol). A mistura resultante foi então agitada a O ºC durante 1 h e à temperatura ambiente durante 10 d. Então, MeOH (10 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (3S,9aS) -8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (33 mg, 0,127 mmol, 26,5% de rendimento) na forma de um óleo. !H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-dz) à 7,11 -— 7,28 (6H, m), 4,31 — 4,42
(1H, m), 4,02 - 4,10 (1H, m), 3,69 - 3,77 (1H, m), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,37 - 3,49 (3H, m), 2,63 - 2,80 (3H, m), 1,92 — 2,05 (2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,85 Hz). MS (ESI, +ve íon) m/z 261,1(M+H)*.
Etapa 3: (38, 9aS) - 3-met il -hexa-hidropirazino[2,1- c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
[000603] A uma solução de (3S,9aS)-8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (33 ma, 0,127 mmol) em metanol (0,5 mL) foi adicionado ácido acético (0,015 mL, 0,254 mmol) e paládio (10% p base seca em carbono ativado, úmido, tipo Degussa, 6,74 mg, 0,063 mmol). A mistura resultante foi então purgada com hidrogênio, depois foi carregada com hidrogênio a 40 psi. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura foi filtrada em Celite e a Celite foi lavada com EtOAc (2x 3mL). Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 50% de MeOH/DCM) proporcionou (3S,9aS)-3-metil- hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-4(3H)-ona (20 mg, 0,118 mmol, 93% de rendimento) na forma de um óleo. 'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d;) 53 4,43 - 4,58 (1H, m), 4,09 - 4,19 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J=12,52, 4,50 Hz), 3,66 — 3,75 (1H, m), 3,53 (1H, td, J=7,53, 3,72 Hz), 2,97 - 3,12 (2H, m), 2,65 - 2,87 (3H, m), 1,41 (3H, d, J=6,85 Hz). MS (ESI, +ve íon) m/z 171,1(M+H)*.
Etapa 4: (3R, 9aS) -8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
[000604] A uma solução de (S) -1- ((S) -4-benzil-2- (hidroximetil)piperazin-l1-il)-2-cloropropan-l-ona (176 mg,
0,593 mmol) em THF (50 mL) a O “ºC sob nitrogênio foi adicionado terc-butóxido de potássio (100 mg, 0,890 mmol). Após a adição, a mistura foi então agitada a O ºC durante 30 min. LCMS não mostrou nenhum material de partida. Então, NaHCO; saturado (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSOs, concentrados e secos in vacuo, proporcionado (3R, 9aS) -8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (154 mg, 0,592 mmol, 100% de rendimento) na forma de um óleo, que foi usado sem purificação. MS (ESI, +ve íon) m/z 261,0 (M+H)*.
Etapa 5: (3R, 9aS) - 3-met i l-hexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona
[000605] A uma solução de (3R,9aS)-8-benzil-3-metil-hexa- hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona (154 mg, 0,592 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada uma solução de paládio (10% p base seca em carbono ativado, úmido, tipo Degussa, 18,89 mg, 0,177 mmol) em EtOAc (0,2mL). A mistura resultante foi então purgada com hidrogênio cinco vezes e carregada com hidrogênio a 40 psi. A mistura resultante foi então agitada durante 10 d. Depois, a mistura foi filtrada em Celite e a Celite foi lavada com EtOAc (2 x 5 mL). Os filtrados combinados foram concentrados. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 20% de MeOH/DCM) proporcionou (3R, 9aS) - 3-met i l-hnexa-hidropirazino[2,1-c] [1,4] oxazin- 4 (3H) -ona (93 mg, 0,546 mmol, 92% de rendimento) na forma de um óleo. !'H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 5 ppm 4,27 — 4,45 (1H, m), 4,05 (1H, q, J=6,85 Hz), 3,74 (1H, dd, J=12,23, 4,60 Hz), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,24 - 3,36 (1H, m), 2,84 —
(2H, m), 1,90 (1H, s 1), 1,33 (3H, d, J=6,65 Hz). MS (ESI, +ve íon) m/z 157,2 (M+H)*. (R) -Hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-4(6H)-ona Qu at QDO amp Qt oO mt NONH2 Etapa 1 ON mA Neo Etapa 2 ON PANO Etapa 3 Boc Boc o o AO — Q. Wo CA e JO a o o Etapa 4 AN Etapa 5 CS [ o Etapa 1: (R) -2- ((((benziloxi)carbonil)amino)metil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila
[000608] A uma solução de (R)-2-(aminometil)piperidino-l- carboxilato de terc-butila (475 mg, 2,216 mmol) em DCM (5,0 mL) a O ºC foi adicionado iPraNet (0,424 mL, 2,438 mmol) seguido de cloroformato de benzila (0,693 mL, 2,438 mmol). A mistura resultante foi então agitada a O ºC durante 2 he à temperatura ambiente durante 14 h. Então, NaHCO3; saturado (30 mL) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 min. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na>zSO. e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, o% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (R) -2- ((((benziloxi)carbonil)amino)metil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (772 mg, 2,216 mmol, 100% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 371,1 (M+Na)*. Etapa 2: (R)-(piperidin-2-ilmetil)carbamato de benzila
[000609] A uma solução de (R) -2- ((((benziloxi)carbonil)amino)metil)piperidino-l-carboxilato de terc-butila (772 mg, 2,216 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,646 mL, 22,16 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Então, iPr);Net (3,85 mL, 22,16 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura a O ºC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Então, a mistura foi concentrada in vacuo e purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOH:EtOAC (3:1) /heptano) proporcionou (R) - (piperidin-2- ilmetil)carbamato de benzila (495 mg, 90% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 249,2 (M+H)*.
Etapa 3: (R) - ((1- (2-cloroacetil)piperidin-2- il)metil)carbamato de benzila
[000610] A uma solução de (R) - (piperidin-2- ilmetil)carbamato de benzila (150 mg, 0,604 mmol) em 1,2- dicloroetano (1 mL) e DCM (1 mL) a O ºC sob nitrogênio foi adicionado iPr.Net (0,168 mL, 0,966 mmol) seguido de cloreto de cloroacetila (0,063 mL, 0,785 mmol). Após a adição, a mistura foi então agitada a O “ºC durante 1 h. Então, a mistura foi extinta com NaHCO; saturado (2,5 mL) e extraída com EtoOAc (2 x 3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então secos em Na;xSOs e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (R) - ((1- (2- cloroacetil)piperidin-2-il)metil)carbamato de benzila (126 mg, 0,388 mmol, 64,2% de rendimento) na forma de um sólido. MS (ESI, +ve íon) m/z 325,1 (M+H)*.
Etapa 4: (R) -4-oxo-hexa-hidro-lH-pirido[1,2- alpirazino-2(6H) -carboxilato de benzila
[000611] A uma solução de (R)-((1-(2-cloroacetil)piperidin- 2-il)metil)carbamato de benzila (126 mg, 0,388 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 31 mg, 0,776 mmol) em porções. Após a adição, a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Então, a mistura foi cuidadosamente extinta com água (5 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então secos em Nas;SO. e concentrados in vacuo. Purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 100% de EtOAc/heptano) proporcionou (R)-4-oxo-hexa- hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de benzila (112 mg, 0,388 mmol, 100% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 289,1 (M+H)*.
Etapa 5: (R)-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-4(6H)- ona
[000612] A uma solução de (R) -4-oxo-hexa-hidro-l1H- pirido[1,2-a]pirazino-2(6H) -carboxilato de benzila (112 mg, 0,388 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado formato de amônio (122 mg, 1,942 mmol) e paládio 10% em carbono (124 mg, 0,117 mmol). A mistura resultante foi então agitada a 70 ºC durante 1 h. A mistura foi filtrada em Celite e o bolo de filtração foi lavado com uma mistura de EtOAc e MeOH (1:1, 3 x 2 mL). Os filtrados combinados foram concentrados e purificação cromatográfica do resíduo (sílica gel, 0% até 15% de amônia 2 M em MeOH/DCM) proporcionou (R)-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-
alpirazin-4(6H)-ona (54 mag, 0,350 mmol, 90% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 155,1 (M+H)*, 1- (Di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)- il)etanona Etapa 1: 8-acetil-hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- a]lpirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila
[000613] A uma solução agitada de hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila (0,680 g, 2,82 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado, à temperatura ambiente sob argônio, di-isopropiletilamina (1,078 mL, 6,20 mmol) seguido de acetato de 2,5- dioxopirrolidin-l1-ila (0,885 g, 5,64 mmol) em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g), previamente coberta com uma camada de bicarbonato de sódio, e sujeita a cromatografia em coluna Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com 0% até 3% de MeOH/DCM, dando origem a 8-acetil-hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- alpirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila na forma de um óleo. Este foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 306,4 (M+Na)*.
Etapa 2: 1-(di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin- 2(6H,7H,8H,9H,9aH) -il) etanona
[000614] A uma solução de 8-acetil-hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila em DCM (10 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e os voláteis foram removidos, dando origem a 2,2,2-trifluoroacetato de 1- (hexa- hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H)-il)etanona como um sólido que foi usado sem purificação adicional. 2- (Metilsulfonil)octa-hidro-lH-pirazino[1,2-a]lpirazina Bee NT — soe Xl — rar Etapa 1: 8- (metilsulfonil)hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- a]lpirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila
[000615] A uma mistura agitada esfriada em gelo de hexa- hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de terc- butila (1,000 g, 4,14 mmol) e di-isopropiletilamina (1,442 mL, 8,29 mmol) em DCM (14 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,385 mL, 4,97 mmol) via uma seringa. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 10 min e agitada à temperatura ambiente durante 19 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi carregado em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeito a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com o% até 100% de MeOH/DCM, dando origem a 8- (metilsulfonil)hexa-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)- carboxilato de terc-butila (1,30 g, 4,07 mmol, 98% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 320,1 (M+1)*.
Etapa 2: 2-(metilsulfonil)octa-hidro-lH-pirazino[1,2- alpirazina
[000616] A uma solução agitada de 8- (metilsulfonil)hexa- hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de terc-
butila (1,30 g, 4,07 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 mL, 4,14 mmol) via uma seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Mais TFA (2 X 2,5 mL) foi adicionado ao longo das primeiras 2 h. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi sujeito a alto vácuo durante a noite, dando origem a 2,4 g de 2,2,2-trifluoroacetato de 2- (metilsulfonil)octa-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazina na forma de um sólido que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 220,2 (M+1)*. 1-(Di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)- il) -3-(fenilsulfonil)propan-l-ona
OH Á O ON oo ON oo sd Ih Ema PRADA Espa? PAO Etapa 1: 8-(3-(fenilsulfonil)propanoil)hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila
[000617] A uma mistura agitada de hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila (0,46 g, 1,906 mmol) e ácido 3-(fenilsulfonil)propiônico (0,490 g, 2,287 mmol) em DCM (6,5 mL) foi adicionado à temperatura ambiente iPrxNet (0,829 mL, 4,77 mmol) via uma seringa seguido de HATU (1,450 g, 3,81 mmol) em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 75 min. A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Combi-Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com 0% até 15% de MeOH/DCM, dando origem a 1,28 g de 8- (3- (fenilsulfonil)propanoil)hexa-hidro-
lH-pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila na forma de um óleo que foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 438,2 (M+1)*.
Etapa 2: 1- (di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin- 2(6H,7H,8H,9H,9aH) -il) -3- (fenilsulfonil)propan-l-ona
[000618] Uma mistura de 8- (3- (fenilsulfonil)propanoil)hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- a]lpirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila (1,28 g, 2,93 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (4,0 mL, 2,93 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi sujeito a alto vácuo durante a noite, dando origem a 1,5 gq de 1-(di- hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazin-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-11)-3- (fenilsulfonil)propan-l-ona na forma de um óleo que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 338,1 (M+1)*. 2-Isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazina MV es Mo es OS BN NH — Etapa Bon À N Y Etapa 2 HAN Y Etapa 1: 8-isopropil-hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- a]lpirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila
[000619] Uma mistura de hexa-hidro-lH-pirazino[1,2- a]lpirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila (0,53 g, 2,196 mmol) e acetona (0,806 mL, 10,98 mmol) em DCM (5,0 mL) foi agitada à t.a. durante 10 min antes de triacetoxi-hidroborato de sódio (2,327 g, 10,98 mmol) ter sido adicionado à temperatura ambiente em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi extinta com MeOH (5 mL) e a pasta resultante foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Combi- Flash em uma coluna de 12 gq ISCO Gold eluindo com 0% até 20% de MeOH/DCM, dando origem a 8-isopropil-hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H) -carboxilato de terc-butila (0,65 g, 2,293 mmol, 104% de rendimento) na forma de um óleo. MS (ESI, +ve íon) m/z 284,3 (M+1)*.
Etapa 2: 2-isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2- alpirazina
[000620] Uma mistura de 8-isopropil-hexa-hidro-l1H- pirazino[1,2-a]pirazino-2(6H)-carboxilato de terc-butila (0,65 g, 2,293 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (4,0 mL, 2,293 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi sujeito a alto vácuo durante a noite, dando origem a 1,74 g de 2-isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]lpirazina na forma de um óleo que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 184,2 (M+1)*. (1R,4R) -2-Isopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano 2H SH SH so So — A Ses Espaa Ad
H H H
[000621] O composto do título foi sintetizado a partir de (1R,4R) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (AstaTech, Inc.), similarmente usando o protocolo da Síntese de 2-isopropilocta-hidro-lH- pirazino[1,2-a]pirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 141,2 (M+1)*. (18,48) -2-Isopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
H Nº — —> N| N Etapa 1 N Etapa 2
N H H H r HH
[000622] O composto do título foi sintetizado a partir de (18,48) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (AstaTech, Inc.), similarmente usando o protocolo da síntese de 2-isopropilocta-hidro-lH- pirazino[1,2-a]pirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 141,2 (M+1)*. Cis-l1-(2-metoxietil)-2,6-dimetilpiperazina OMe OMe
H melao Ss C N Etapa 1 Ç J Etapa 2 C J Boc N N Boc H
[000623] O composto do título foi sintetizado a partir de cis-3,5-dimetilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila (AK Scientific), similarmente usando o protocolo da síntese de 2-isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]lpirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 173,2 (M+1)*. Cis-l-isopropil-2,6-dimetilpiperazina e cis-2,6- dimetilpiperazina
H Y H Y H Q ar Q"Q ess? Qº"Q N Etapa 1 N N Etapa 2 N N Boc Boc Boc H H
[000624] Os compostos do título foram sintetizados, e usados como uma mistura, a partir de cis-3,5- dimetilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila (AK Scientific), similarmente usando o protocolo da síntese de 2-isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 157,1 e 115,3 (M+1)*.
(S) -1-Isopropil-2-metilpiperazina
NE
H K x ú W as O se V 1 2 N Etapa N Etapa N Boc Boc H
[000625] O composto do título foi sintetizado a partir de (S) -3-metilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila, similarmente usando o protocolo da síntese de 2- isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]lpirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 143,2 (M+1)*. 1- (1, 4-Dioxepan-6-il)piperazina o. do TN
O O o NV -Boc o WWW got mA An) Etapa 1 C J Etapa 2 Ú J
N
N AX n
[000626] O composto do título foi sintetizado a partir de 1,4-dioxepan-6-ona (Enamine), similarmente usando o protocolo da síntese de 2-isopropilocta-hidro-lH- pirazino[1,2-a]pirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 187,2 (M+1)*. (28,68) -1-Isopropil-2,6-dimetilpiperazina mm AN tm, AN tm AN a SD ss VV Etapa 1 Etapa 2 N Ip: N Ip: N Boc Boc H
[000627] O composto do título foi sintetizado a partir de (38,58) -3, 5-dimetilpiperazino-l-carboxilato de terc-butila (Anichem), similarmente usando o protocolo da síntese de 2- isopropilocta-hidro-lH-pirazino[1,2-a]pirazina. MS (ESI, +ve íon) m/z 157,2 (M+1)*. 4- (2-Metoxietil)piperazin-2-ona in vacuo e o resíduo foi seco, dando origem a 4-(piperazin- 1-il)tetra-hidro-2H-piran-2-ona impuro. Este foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 185,1 (M+1)*. 8, 8-Difluoro-octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina E 8- fluoro-octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina o N No No se N ST ad à o
N Etapa 2 FO ? LOM Etapa 1: 2-benzil-8,8-difluoro-octa-hidro-lH- pirido[1,2-a]pirazina E 2-benzil-8-fluoro-2,3,4,6,7,9a- hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina E 2-benzil-8-fluoro- 2,3,4,6,9, 9a-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina
[000631] A uma solução agitada de 2-benzil-hexa-hidro-lH- pirido[1,2-a]pirazin-8(2H)-ona (200 mg, 0,819 mmol AstaTech) em DCM (5,0 mL) esfriada em banho de salmoura-gelo foi adicionada solução de trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (50% em THF, 0,989 mL, 2,456 mmol) gota a gota via uma seringa. A mistura resultante foi agitada durante 2 ha -5 ºCe 3hãà temperatura ambiente. A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeita a cromatografia em coluna Flash em uma coluna de 12 g ISCO Gold eluindo com 0% até 10% de MeOH/DCM, dando origem a 170 mg de uma mistura de 2-benzil-8,8- difluoro-octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]lpirazina, 2-benzil-8- fluoro-2,3,4,6,7,9a-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina e 2-benzil-8-fluoro-2,3,4,6,9,9a-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-
alpirazina. A mistura foi diretamente usada na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 267,2 e 247,2 (M+1)*.
Etapa 2: 8, 8-difluoro-octa-hidro-lH-pirido[1,2- alpirazina E 8-fluoro-octa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina
[000632] Uma mistura de 2-benzil-8,8-difluoro-octa-hidro- lH-pirido[1,2-a]pirazina, 2-benzil-8-fluoro-2,3,4,6,7,9a- hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina e 2-benzil-8-fluoro- 2,3,4,6,9, 9a-hexa-hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina (250 mg, 0,939 mmol) e paládio (5% p base seca em carbono ativado, úmido, tipo Degussa, ponta em espátula) em EtOH (25 mL) e ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi hidrogenada com hidrogênio gasoso a 40-45 psi durante um período de 22 h. A reação foi extinta com água (5 mL) e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite coberta com areia. O filtrado foi concentrado in vacuo, dando origem a 8,8-difluoro-octa- hidro-lH-pirido[1,2-a]pirazina E 8-fluoro-octa-hidro-l1H- pirido[1,2-a]pirazina na forma de um filme incolor que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 177,2 e 159,2 (M+1)*. 1-(5-(Piperazin-l-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil)etanona l o O” HO A, TIO, A fa o LU Neo fo) (Nec f ( Neoc 3% o o NONH Etapa 1: 4- (3-acetil-4-hidroxifenil)piperazino-l- carboxilato de terc-butila
[000633] A uma mistura agitada esfriada em gelo de 5'-bromo- 2'-hidroxiacetofenona (2,000 g, 9,30 mmol, Oakwood), l-boc- piperazina (2,77 g, 14,88 mmol) tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,426 g, 0,465 mmol e 2-(diciclo-hexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (0,183 g, 0,465 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 32,6 mL, 32,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min antes de ser colocada em um banho de óleo que estava à temperatura ambiente. O banho de óleo foi então aquecido para 70 ºC e a mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1,5 h. A mistura foi esfriada em um banho de gelo antes de ser cuidadosamente extinta com solução aquosa saturada gelada de cloreto de amônio. A mistura resultante foi derramada em uma mistura de soluções de HCl 1 N aquoso e cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com MeOH 10%/DCM (2 X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em uma pré-coluna de sílica gel e sujeito a cromatografia em coluna Flash em uma coluna de 40 g ISCO Gold eluindo com 0% até 4% de MeOH/DCM, dando origem a 1,84 g 4-(3-acetil-4-hidroxifenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila que foi diretamente usado na etapa seguinte. MS (ESI, +ve íon) m/z 321,2 (M+1)*.
Etapa 2: 4- (3-acetil-4- (trifluorometilsulfoniloxi) fenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila
[000634] A uma solução agitada de 4- (3-acetil-4- hidroxifenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila impuro (1,30 g, 4,06 mmol) e trietilamina (2,258 mL, 16,23 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado N-fenil-bis- trifluorometanossulfonimida (2,90 g, 8,12 mmol) em uma porção na forma de um sólido. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 d. A mistura bruta foi diretamente carregada em uma pré-coluna de sílica gel (25 gq) e sujeita a cromatografia em coluna Flash em uma coluna de 40 g ISCO Gold eluindo com 10% até 40% de EtOAc/Hexanos, dando origem a 4- (3-acetil-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)piperazino-l- carboxilato de terc-butila (1,4 g, 3,09 mmol, 76% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 475,1 (M+1)*.
Etapa 3: 4- (3-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperazino-l-carboxilato de terc- butila
[000635] Um balão de fundo redondo de uma única tubuladura de 25 mL previamente carregado com 4- (3-acetil-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi) fenil)piperazino-l- carboxilato de terc-butila (1,17 g, 2,59 mmol), bis (pinacolato)diboro (1,642 g, 6,46 mmol), (1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno)dicloropaládio(IIL) (0,189 gq, 0,259 mmol) e acetato de potássio (0,888 g, 9,05 mmol) foi sujeito a 3 ciclos de evacuação e novo enchimento com nitrogênio antes de 1,4-dioxano (12 mL) ter sido adicionado. A mistura resultante sob argônio foi colocada em um banho de óleo e aquecida para 50 ºC e agitada sob argônio a esta temperatura durante um período de 20 h. A temperatura foi decrescida para 45 ºC e a mistura foi agitada durante a noite a esta temperatura. A mistura reacional bruta foi processada através de um tampão de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em uma pré-coluna de sílica gel (25 g) e sujeito a cromatografia em coluna Flash em uma coluna de 24 g ISCO Gold eluindo com 0% até 40% de EtOAc/hexanos, dando origem a 4- (3-acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil)piperazino-l-carboxilato de terc-butila (380 mg, 0,883 mmol, 34,1% de rendimento) na forma de um sólido. MS (ESI, +ve íon) m/z 431,3 (M+1)*.
Etapa 4: 1-(5-(piperazin-l1-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona
[000636] 4-(3-Acetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperazino-l-carboxilato de terc- butila em DCM foi tratado com TFA para remover o grupo Boc. 1-(5- (piperazin-l-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etanona foi isolado após concentração e usado sem purificação adicional. MS (ESI, +ve íon) m/z 331,2 (M+1)*. (28) -N, N-BIS (A-METOXIBENZIL) -2-METILPENT-4-ENO-1- SULFONAMIDA E (2R) -N, N-BIS (4A-METOXIBENZIL) -2-METIL-—4- PENTENO-1-SULFONAMIDA 4 a == e ——= Er pOr ?* PO” >
[000637] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário EEl2 e 4-metilbenzenossulfonato de pent-4-en- 2-ila seguindo um procedimento similar descrito abaixo. (2R,3R) -N, N-BIS (A-METOXIBENZIL) - 3-METIL-HEX-5-ENO-2- SULFONAMIDA E (2S,3R)-N,N-BIS(4-METOXIBENZIL) -3-METIL-HEX- 5-ENO-2-SULFONAMIDA “Fl EX mos na. » OE" LO MeO' O. Meo O. OMe OMe
[000638] N,N-bis(4-metoxibenzil)etanossulfonamida (Intermediário EEl3; 1030 mg, 2,95 mmol) foi submetido a tratamento azeotrópico em tolueno sob vácuo durante 2 h. Sob argônio, THF foi adicionado e a solução foi esfriada para - 78º C. Solução de N-butil-lítio (2,5 M em hexano, 1,533 mL, 3,83 mmol) foi então adicionada e a mistura foi agitada a - 78 ºC durante 60 min. (S)-4-metilbenzenossulfonato de pent- 4-en-2-ila (preparado de acordo com o procedimento de Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134(28), 11408-11411; 1417 mg, 5,90 mmol) foi adicionado como uma solução em 3 mL. THF foi então adicionado. Após 5 min, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite sob argônio. A mistura foi extinta com NH«Cl satd e extraída com EtOAc, seca em MgSO. e concentrada. O material bruto foi injetado em um cartucho de gel de SiO,r e purificado por cromatografia através de uma coluna de 40 g ISCO, eluindo com 5% até 10% até 20% até 40% de EtOAc em hexano, dando com salmoura (2X600 mL) e 330 g de Al20; (neutro) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada durante 5 min a 22 “*C, filtrada e lavada com MTBE (400 mL). O filtrado foi concentrado, dando origem ao produto na forma de um óleo vermelho viscoso (125 g, 94%). ETAPA 2: (S) -6-CLORO-1,2,3,4-TETRA-HIDRONAFTALENO-1- CARBALDEÍDO E (R) -6-CLORO-1,2,3,4-TETRA-HIDRONAFTALENO-1-
CARBALDEÍDO CHO cHO Cc! Cc
[000640] Um BFR de 3 tubuladuras de 3 L foi carregado com 6-cloro-3,4-di-hidro-2H-espiro[naftaleno-l,2'-oxirano] racêmico (160 g, 822 mmol) e THF (1760 mL). Depois de o lote ter sido esfriado para -8 “C com um banho de gelo seco/IPA, eterato de dietila de trifluoreto de boro (5,07 mL, 41,1 mmol) foi adicionado ao longo de 3 min. Uma exotermia aumentou a temp do lote para 10 ºC instantaneamente. O lote foi agitado a -5 até O ºC durante 5 min e análise de LC/MS de uma amostra (extinta em solução fria de NaHCO;) mostrou conversão completa. A reação foi extinta pela adição de NaHCO; sat. (300 mL) a -5 ºC seguido de MTBE (400 mL) e a mistura foi transferida para um funil separador e enxaguada com MTBE (240 mL). Após partição, a camada aquosa foi descartada juntamente com algum sólido branco (provavelmente ácido bórico ou bórax). A camada orgânica foi lavada com salmoura (350 mL) e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a um óleo vermelho. O material bruto foi usado diretamente na Etapa 4.
separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1,5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com 1 L de NazS2O3 10%/solução sat. de NaHCO3; e 1 L de salmoura, então foi seca em Na2SO4s, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia em coluna em gel de SiO; (100-200 de malha, EtoAc 5%/hexano) proporcionou (R)-4-bromobenzoato de (6- cloro-l-formil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l1-il)metila (80 g, 81%).
[000644] A pureza enantiomérica do composto do título pôde ser melhorada pelo procedimento seguinte: (R) -4- Bromobenzoato de (6-cloro-l-formil-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il)metila (190 g) foi adicionado em tolueno (950 mL) e aquecido para 50 ºC para completar a dissolução. A solução homogênea foi esfriada para a temperatura ambiente e semeada com composto racêmico. A solução foi esfriada para -25 ºC e envelhecida durante a noite. O licor-mãe foi então decantado e concentrado, dando origem a 160 g de (R)-4- bromobenzoato de (6-cloro-l-formil-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-l1-il)metila enantiomericamente enriquecido (94% ee determinado por HPLC quiral). Condições de HPLC quiral: Coluna: ChiralCelº OD-H (250 mm x 4,6 mm); Fase Móvel: n-Hexano:IPA: 90:10. Tempo de Processamento: 20 min. Taxa de fluxo: 1 mL/min. Preparação da amostra: etanol. Tempo de retenção (pico principal): 8,488 min (96,97%); Tempo de retenção (pico minoritário): 9,592 min (3,03%). ETAPA 6: (R) - (6-CLORO-1- (DIMETOXIMETIL) -1,2,3,4-TETRA- HIDRONAFTALEN-1-1L)METANOL pode ser preparado a partir de (6-cloro-l,2,3,4-tetra- hidronaftaleno-1,1-di-il)dimetanol (Etapa 4) do modo seguinte:
[000650] Um BFR de 3 tubuladuras de 250 mL foi carregado com cloreto de cobre(II) (0,095 g, 0,02 eq), 2,6-bis((R)- 5, 5-dibutil-4-fenil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)piridina (0,42 g, 0,02 eq) e THF (28,5 g, 4 V). Após tornado inerte com No, o lote foi agitado a 20 ºC durante 0,5 h. À solução verde homogênea foi adicionado (6-cloro-1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno-l1,1-di-il)dimetanol (8,0 9g, 1,00 eq) seguido de THF (14,2 g, 2 V) e 4-metilmorfolina (3,75 g, 1,05 eq). A mistura reacional foi esfriada para -20 ºC e uma solução de cloreto de l-naftoíla (7,06 g, 1,05 eq) em THF (21,3 9, 3 V) foi adicionada ao lote ao longo de 0,5 h mantendo a temperatura menor do que -15 “ºC. Após envelhecimento a -20 ºC durante 20 h, uma alíquota da pasta reacional foi submetida a amostragem e avaliada por HPLC. A pasta foi diretamente filtrada através de um funil de frita de vidro mantendo a temperatura a -20 ºC. O bolo de filtração foi lavado com duas porções de THF frio (<-10 ºC) (2 x 14,2 9, 2 V) enxaguado através do reator. O bolo de filtração (4- metilmorfolina HCl) foi transferido para um recipiente etiquetado. O licor-mãe e lavagens foram concentrados para um volume mínimo e troca do solvente de destilação por carga de tolueno até o volume do lote ser 6 Ve a razão tolueno/THF ser >98:2 (v/v) medida por QORMN. Ao lote a 20 ºC foi adicionado heptano (11 g, 2 V) e a pasta foi aquecida para 85 ºC (dissolução observada). A solução foi esfriada para 75 ºC e carregada com semente (0,27 g, 0,02 eq). A pasta foi esfriada para 20 ºC ao longo de 3 h e envelhecida durante >1 h. O lote foi filtrado através de um filtro de frita de vidro e o bolo foi lavado com tolueno/heptano (3:1 v/v) (11 g, 2 V), então tolueno/heptano (1:1 v/v) (11 g, 2 V). O bolo foi seco sob N2 durante 12 h à temperatura ambiente e o bolo foi avaliado quanto à secura por ORMN (<l% p de tolueno e heptano). O produto foi obtido como um sólido quase branco (8,75 g, 63% após ajustamento em peso).
[000651] Um reator encamisado de 60 L ventilado com um depurador de lixívia foi carregado com (S)-l-naftoato de (6- cloro-l1-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1- il)metila (2,693 Kg, 88,6% p, 6,3 mol) seguido de DCM (17,9 Kg, 5 vol) e EtNiPr, (2,84 Kg, 3,5 eq). Após tornado inerte com Na, o lote foi agitado e esfriado para O ºC. À mistura em pasta de álcool do reator foi adicionada uma solução preparada de fresco de trióxido de enxofre piridina (2,10 Kg, 2,5 eq de trióxido de enxofre piridina em 7,43 Kg, 3 vol. de DMSO) ao longo de 30 min mantendo a temperatura do lote menor do que 15 ºC. Após a adição, um ensaio de HPLC mostrou >99% de conversão. O lote foi extinto pela adição de HO (14 L, 5 vol) ao longo de -20 min. mantendo a temperatura do lote menor do que 15 ºC e então tolueno (16,8 L, 6 vol) foi adicionado. Após partição, a camada orgânica foi tratada com H2O (14 L, 5 vol) e tolueno (16,8 L, 6 vol). A camada orgânica de cima foi lavada com HCl 2 N duas vezes (14 L cada, 5 vol) e salmoura (14 L, 5 vol). A camada orgânica foi drenada para um recipiente limpo, avaliada por HPLC e então transferida de novo para o reator limpo de 60 L através de um filtro interno. O lote foi concentrado para um volume mínimo e o solvente foi mudado para MeOH até o volume do lote ser 28 L (10 vol) e a razão de MeOH/tolueno ser 3:1 (v/v) medida por QORMN. O lote foi então transferido para um reator encamisado de 30 L através de um filtro interno. Após ajustamento da temperatura do lote para 30 ºC, o lote foi semeado com o aldeído (51 g, 0,02 eq) como uma pasta em MeOH (400 mL) Depois de a pasta ter envelhecido durante 30 min a 30 ºC, o solvente do lote foi trocado por destilação com MeOH até o volume do lote ser 11 L (4 vol) e a razão MeOH/tolueno ser >99:1 (v/v). O lote foi então esfriado para 5 “ºC e uma mistura de MeO0H/H2O (3,70 Kg de MeOH + 1,34 Kg de HO) foi adicionada ao longo de 1,5 h para ajustar o volume de solvente total para aproximadamente 5,5 vol e MeOH/H;7O final para 90/10 (v/v). O lote foi aquecido para 65 “C ao longo de min e esfriado para 20 ºC ao longo de 2 h e envelhecido durante - 2 h. O lote foi filtrado através de um filtro Auroraº equipado com um pano de filtração € 25 um. O bolo foi lavado com MeO0H/H2O (10:1) (lx2 vol), então MeOH/H2;O (2:1) (1x2 vol). O bolo foi seco sob N7 à temperatura ambiente durante 2 4 h até à secura, dando origem ao produto como um sólido quase branco (1,99 Kg, 72% após ajustamento da % p).
[000652] Um BFR de 3 tubuladuras de 250 mL foi carregado com (R) -1-naftoato de (6-cloro-l-formil-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-il)metila (10 gq, 94,4% p, 95,3% LCAP, >99% ee), metanol (100 mL), ortoformato de trimetila (7 mL) e TsOoH + HO (0,24 g). O BFR foi tornado inerte com Nr e a agitação foi iniciada. O lote foi aquecido para 60 ºC e envelhecido durante 2 h. Um ensaio de HPLC mostrou 298% de conversão.
[000653] O lote foi concentrado sob vácuo (-150-190 torr, temp externa +-40 ºC) para o volume mínimo usando um rotoevaporador.
O lote foi passado para THF por carga de THF três vezes (50 mL de cada vez) e destilação sob vácuo (-165 torr, temp externa -40 ºC). Após cada uma das primeiras duas cargas de THF, o lote foi concentrado para um volume mínimo e, depois da última carga de THF e destilação, a análise de ORMN de uma amostra revelou a razão-alvo >20/1 de THF/MeOH (v/v). LiOH-H7O (10,46 g, 10 eq) e HO (50 mL) foram carregados to the BFR de 3 tubuladuras de 250 mL.
A mistura reacional foi aquecida para 65 ºC e envelhecida durante 18 h.
Um ensaio de HPLC mostrou >99% de conversão.
O lote foi esfriado para 20 ºC e transferido para um funil separador de 500 mL.
MTBE (106 mL) foi carregado no funil separador e o funil foi bem agitado.
Após sedimentação durante 5 min, a camada aquosa de baixo foi drenada.
A camada orgânica de cima foi lavada com KxCO; 20% duas vezes (32 mL e ll mL). O lote foi transferido para um BFR de 250 mL.
Um ensaio por HPLC mostrou <2% de produto secundário de ácido naftanoico.
O lote foi concentrado para um volume mínimo a pressão reduzida no rotoevaporador (300 mbar, temp externa -40 “C). O lote foi passado para THF usando um rotoevaporador (-250 mbar, temp externa -40 ºC) por adição e destilação de THF (-—-50 mL, -50 mL). Após cada carga de THF, o lote foi destilado para um volume mínimo.
THF (50 mL) foi carregado no BFR de 250 mL.
KF de uma amostra mostrou 0% de H2O (<0,1% aceitável). O lote foi filtrado com polimento (funil de frita média de 60 mL) para um BFR de 3 tubuladuras de250 mL limpo e seco usando THF (50 mL) para enxaguamento e ajustamento do volume.
Ao lote foi adicionado ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (4,61 gq, 1,0 eq), a mistura foi esfriada para -20 “C e solução de terc-butóxido de potássio 20% THF (40 mL) foi adicionada ao longo de 1,5 h, mantendo a temperatura do lote a - 20 + 10 ºC (exotermia). Depois de completada a adição, o lote foi envelhecido a -20 ºC e uma alíquota avaliada por HPLC passadas 1,5 h mostrou 98% de conversão. Ao lote do balão foi adicionada solução sat. de NHKCl (10 mL), mantendo a temperatura a -20 + 10 ºC, seguido de adição de HO (20 mL) e MeTHF (34 mL) a -20 + 20 ºC. A mistura foi aquecida para 20 “C e agitada durante 13 h. O lote foi transferido para um funil separador, deixado sedimentar durante -5 min e a camada aquosa de baixo foi removida mantendo o refugo com a corrente orgânica. A corrente orgânica de cima foi lavada com solução sat. de NH.KCl (10 mL) e HO (20 mL) a ºC. Após -5 min de sedimentação, a camada aquosa foi separada. À corrente orgânica bruta total (KF=14%) foi adicionado MSA (4 mL) em um BFR de 3 tubuladuras de 250 mL. O lote foi aquecido para o refluxo (65 ºC) durante 25 h e um ensaio de LC mostrou conversão completa (297%).
[000654] O lote foi esfriado para <20 ºC e K3PO4*H2O (4,5 g) e HO (7 mL) foram adicionados. O lote foi transferido para um funil separador e a camada aquosa de baixo foi drenada, dando origem à solução bruta do produto aldeído. A corrente orgânica bruta combinada foi concentrada para um volume mínimo usando um evaporador rotativo. O lote em um BFR de 500 mL foi carregado com AcOH (-50 mL, -50 mL) e destilado usando um evaporador rotativo a pressão reduzida (30 mbar, temp externa -40 ºC). O nível de THF foi medido por QORMN e
T-carboxílico com ácido ((18,4R) -7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]heptan-l1-il)metanossulfônico (1:1) (Etapa 11) (32,22 g, 52,5 mmol) e acetato de ((1R,2R)-2-((R)-(1H- benzo[d] [1,2,3]triazol-1-
il) (hidroxi)metil)ciclobutil)metila (Etapa 17) (15,89 g, 57,7 mmol) em DCM (226 mL, 7 mL/g) foi adicionado triacetoxilboro-hidreto de sódio (13,90 g, 65,6 mmol) em 4 porções ao longo de 30 min.
Mais acetato de ((1R,2R)-2-((R)- (1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-1-
il) (hidroxi)metil)ciclobutil)metila (2,89 g, 10,50 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,78 gq, 13,12 mmol) foram adicionados para conduzir a reação até ao estado completado (determinado por ensaio de HPLC). Foram então adicionados 80 mL de HO e a mistura resultante foi agitada durante 5 min.
As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 60 mL de HO e 20 mL de salmoura e então concentrada em um óleo sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 50 mL de MeOH e 40 mL de NaOH 5 N foram então adicionados à temperatura ambiente (exotermia). Depois de completada a reação (determinado por ensaio de HPLC), a mistura reacional foi submetida a partição entre 133 mL de MTBE e 35 mL de ácido cítrico 1,5 M.
A fase orgânica foi transferida para um BFR e o solvente foi mudado para MeCN via destilação atmosférica.
Esta solução foi semeada a 62 “*C (se desenvolveu uma pasta), foi deixada alcançar a temperatura ambiente e então envelhecida durante a noite.
A pasta foi filtrada a 20,5 “*C através de um funil de vidro sinterizado de frita grossa e o bolo de filtração foi lavado usando 60 mL de MeCN,
adicionado como uma solução em tolueno (200 mL, enxaguamento de 150 mL + 2 x 25 mL cânula/frasco) via cânula, ao longo de - 20 min.
A temperatura interna aumentou para -10 ºC.
A mistura foi agitada durante 90 min mantendo a temperatura interna da reação menor do que -5 “C.
O funil de adição foi carregado com ácido cítrico aquoso 30% p/p (450 mL), então a reação foi extinta por adição da solução à mistura reacional.
O reator foi removido do banho e deixado agitar à temperatura ambiente.
A solução foi transferida para um funil separador e o balão foi enxaguado com tolueno e ácido cítrico aquoso 30% (50 mL cada). As camadas foram misturadas e então separadas.
A camada orgânica foi lavada com H2O (250 mL), então salmoura (250 mL) e finalmente seca com MgSOs.
A solução foi filtrada e concentrada, dando origem a um óleo amarelo, -90 g após vácuo durante a noite, 20:1 dr.
Este foi separado em 3 lotes e purificado por cromatografia em coluna até 20% de EtOAc/ hexano 1,5 kg de SiOx, dando origem a (S) -6' -cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S) -1-
hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de metila (43,3 g, 84%). A camada aquosa e lavagens foram colocadas em um banho de gelo/H7O0 e basificadas para pH > 13 por adição de NaOH aquoso 8 N.
Esta solução foi então extraída com tolueno (3 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Hr7O (250 mL) e salmoura (250 mL), então secos com MgSO:. A solução foi filtrada e concentrada para recuperar o ligante em >95% de rendimento.
ETAPA 21: ÁCIDO (S) -6' -CLORO-5- (((1R,2R) -2- ((S) -1- HIDROXIALIL) CICLOBUTIL)METIL) -3',4,4',5-TETRA-HIDRO-2H,2'H- ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] - 7-CARBOXÍLICO
[000676] A uma solução de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R) -2- ((S)- l-hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro- 2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7- carboxilato de metila (da Etapa 21; 4,59 9g, 9,52 mmol) em uma mistura de THF (18 mL), MeOH (6,00 mL) e H2O (6,00 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,799 g, 19,05 mmol) e a reação foi agitada a 50 ºC durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada para - 15 mL, esfriada para O ºC e acidificada com HCl 2 N para pH = 3. O óleo viscoso resultante foi diluído com 20 mL de HO e 50 mL de EtOAc e uma mistura límpida de duas camadas foi obtida. Mais EtOAc (cerca de 200 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com MgSOs, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado em uma coluna (220 g) e purificado com EtOAc em hexano usando o seguinte gradiente: 0-2,5 min 0% de EtOAc, 2,5-6 min 0-20% de EtOAc, 6-35 min 20-60% de EtOAc, 35-40 min 70% de EtOAc, dando origem a ácido (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1- hidroxialil)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxílico (4,22 gq, 9,02 mmol, 95% de rendimento) na forma de um sólido branco. Intermediário AAl2A ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R) -2- ((S,E) -1-HIDROXI-HEX-2-EN- 1-IL) CICLOBUTIL) METIL) -3',4,4',5-TETRA-HIDRO-2H,2'H- ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] -7-CARBOXÍLICO mistura foi agitada à temperatura ambiente até todo o sólido se ter dissolvido, então esfriada para O ºC. Sob atmosfera de argônio, 54 mL de solução A foram adicionados lentamente, via seringa, durante 1,6 h. Após agitação durante 5 min a O ºC, a mistura foi extinta com solução sat. de NH.Cl (70 mL), diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 270 mL), lavada com salmoura, seca em Na7sSOs: anidro e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de 330 g ISCO Gold e eluiu com 0% até 5% de ELOAC/hexano, dando origem ao composto do título, 3,8 g, na forma de um sólido branco. m/z (ESI, íon +ve) 524,1 (M+H)*. ETAPA 1B: (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-l1-HIDROXI-HEX- 2-EN-1-IL) CICLOBUTIL) METIL) -3',4,4',5-TETRA-HIDRO-2H,2'H- ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] - 7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E (S) -6' -CLORO-5- (((1R,2R) -2- ((R, E) -1- HIDROXI-HEX-2-EN-1-1IL) CICLOBUTIL) METIL) -3',4,4',5-TETRA- HIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] - 7-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA oH oH f ROO c 2 Qdo QE o o
[000678] O composto do título foi sintetizado a partir de (S) -6' -cloro-5- (((1R,2R) -2-formilciclobutil)metil)- 3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino- 3,1' -naftaleno] -7-carboxilato de terc-butila (3,19 g, Intermediário AAll1A, Etapa 20B) seguindo o procedimento descrito para o Intermediário AALI2A, Etapa 1A. O material bruto foi absorvido em um tampão de SiO>; e purificado em uma coluna de 330 g ISCO Gold eluindo com O até 15% de EtOAc em heptanos ao longo de 45 min, dando origem a (S)-6'-cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S,E) -1-hidroxi-hex-2-en-1- il) ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de terc-butila (2,36 g). Eluição adicional proporcionou (S)- 6'-cloro-5- (((1R,2R) -2- ((R, E) -1-hidroxi-hex-2-en-1- il) ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxilato de terc-butila (0,45 g). ETAPA 2: ÁCIDO (S)-6'-CLORO-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-HIDROXI- HEX-2-EN-1-IL) CICLOBUTIL) METIL) -3',4,4',5-TETRA-HIDRO- 2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] -7-
CARBOXÍLICO
[000679] Uma mistura de (S)-6'-cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S,E)- l-hidroxi-hex-2-en-1-1il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,l'-naftaleno]- 7T-carboxilato de metila (do Intermediário AAlIl2A, Etapa A; 4,6 g, 8,78 mmol) e LiOH-H7O (3,68 9g, 88 mmol) em MeOH (98 mL) e THF (98 mL) (com algumas gotas de H7O) foi agitada a 50 ºC durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi acidificado com HCl 1 N para pH 2-3. A mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca em MgSOs anidro e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a ácido (S)- 6' -cloro-5- (((1R,2R) -2- ((S,E) -1-hidroxi-hex-2-en-1- il) ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno] -7-carboxílico (4,25 gq, 8,34 mmol, 95% de rendimento).
ETAPA 2: ÁCIDO (S) -6' -CLORO-5-(((1R,2R) -2- ((S) -1- HIDROXIBUT-3-EN-1-IL) CICLOBUTIL)METIL) -3',4,4',5-TETRA- HIDRO-2H,2'H-ESPIRO[BENZO[B] [1,4] OXAZEPINO-3,1'-NAFTALENO] - 7-CARBOXÍLICO
[000685] Uma mistura de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)-1- hidroxibut-3-en-1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,l'-naftaleno]- T-carboxilato de metila (do Intermediário AALI3A, Etapa 1A; 1,88 g, 3,79 mmol) e solução de LiOH (1 M) (34,1 mL, 34,1 mmol) em MeOH (34 mL) e THF (50 mL) foi agitada a 65 “C durante 50 min. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com HCl 1 N para pH 2 até 3, extraída com EtOAc (350 mL), seca em Na7;SOs anidro e concentrada, dando origem a 1,82 g do composto do título na forma de um sólido branco. m/z (ESI, íon +ve) 482,0 (M+H)*.
[000686] Alternativamente, o composto do título pode ser sintetizado do modo seguinte:
[000687] A uma solução de (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2-((S)- l-hidroxibut-3-en-l1-il)ciclobutil)metil)-3',4,4',5-tetra- hidro-2H,2'H-espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]- T-carboxilato de terc-butila (Intermediário AALl3A, Etapa 1B; 250 mg, 0,465 mmol) em DCM (3,717 mL) à temperatura ambiente, TFA (0,929 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 4 h. A mistura reacional bruta foi então concentrada, o resíduo foi recolhido em EtOAc, lavado uma vez com NaHCO; sat., seco em MgSOs, filtrado e concentrado, dando origem a uma espuma branca. O material bruto foi usado como tal, sem purificação adicional. Intermediário EE1l1 tratamento azeotrópico com tolueno e seco sob vácuo durante 1 h. THF (890 mL) foi adicionado e a mistura foi esfriada para -78 ºC. Butil-lítio (2,5 M em hexano, 63,9 mL, 159,9 mmol) foi então adicionado e a mistura reacional foi agitada a -78 ºC durante 1 h. Esta solução aniônica foi adicionada lentamente a uma solução de MeI (16,8 mL, 266,5 mmol) em THF (300 mL), esfriada para -78 ºC. A mistura reacional resultante foi agitada durante mais 15 min a —-78 ºC. Depois de completada a reação (monitorado por TLC), a mistura foi extinta com solução sat. de NHKCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na7;SOs. e concentrada sob pressão reduzida para obter material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de SiO7 eluindo com 5-10% de EtOAc em hexano, dando origem ao composto do título na forma de uma mistura racêmica (22,0 g) de natureza semissólida. Separação dos enantiômeros por SFC (Coluna: Chiralpakº AD-H, 50 X 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: CO;; Fase Móvel B: Etanol; Isocrático: 40% de B com reciclagem de CO> ligada; Taxa de Fluxo: 200 g/min; Carga: 2,0 mL de amostra preparada como acima (-100 mg); Detecção: UV €& 230 nm; Tempo do Ciclo: 5 min; Tempo de Eluição Total: 10 min; Instrumento: Thar 350 (Lakers)) proporcionou (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)pent-4- eno-2-sulfonamida como o primeiro isômero a eluir (tempo de retenção: 2,22 min) e (R)-N,N-bis (4-metoxibenzil)pent-4-eno- 2-sulfonamida como o segundo isômero a eluir (tempo de retenção: 2,57 min).
ETAPA 2: (R)-PENT-4-ENO-2-SULFONAMIDA
[000696] A uma solução de (R)-N,N-bis (4-metoxibenzil)pent- 4-eno-2-sulfonamida (Intermediário EEl7, Etapa 1, segundo
[000698] N,N-bis(4-metoxibenzil)but-3-eno-l-sulfonamida (Intermediário EEl6; 40,0 g, 106,6 mmol) foi submetido a tratamento azeotrópico em tolueno sob vácuo durante 2 h.
THF (700 mL) foi adicionado sob atmosfera de argônio e a mistura reacional foi esfriada para -78 ºC.
Butil-lítio (2,5 M em hexano; 71,6 mL, 127,9 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a -78 ºC durante 1 h.
Esta solução aniônica foi adicionada lentamente a uma solução de iodeto de etila (36,44 mL, 340,1 mmol) em THF (40 mL) esfriada para -78 ºC.
A mistura reacional resultante foi então extinta com solução sat. de NH.Cl, deixada alcançar a temperatura ambiente e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca em Na7s2SOs e concentrada sob pressão reduzida para obter material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de SiOr eluindo com 5-10% de EtOAc em hexano, dando origem ao composto do título na forma de uma mistura racêmica (24 g) de natureza semissólida.
MS (ESI, íon positivo) m/z; 404,03 (M+1). Separação dos enantiômeros por SFC (Preparação da amostra: solução de amostra 14,4 g/200 mL (72 mg/mL) em MeOH:DCM (3:1); Coluna: Chiralpakº AD-H, 30 X 250 mm, 5 um; Fase Móvel A: CO;; Fase Móvel B: MeOH (NH; 20 mM); Isocrático: 50% de B, Taxa de Fluxo: 100 mL/min; Pressão na Descarga: 100 bar; Carga: 1,0 mL de solução de amostra preparada como acima (72 mg); Detecção: UV à 227 nm; Tempo do Ciclo: 8 min; Tempo de Eluição Total: 17 min; Instrumento: SEC Thar 350) proporcionou (S) -N, N-bis (4-metoxibenzil)hex-5-eno-3- sulfonamida como o primeiro isômero a eluir e (R)-N,N-bis(4- metoxibenzil)hex-5-eno-3-sulfonamida como o segundo isômero a eluir.
foi esfriada em um banho de H27O, nunca deixando a temperatura interna exceder 30 ºC. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa e o sólido ceroso foi triturado com MTBE (adicionar 200 mL de MTBE, agitar durante 1 h usando uma espátula para desagregar aglomerados), filtrado (usar uma corrente de Nº; sobre o bolo de filtração) e lavado com 100 mL de MTBE frio para obter (2R,3S)-3-metil-hex-5-eno-2- sulfinato de sódio (46 g, 250 mmol) como um sólido quase branco. ETAPA 6: (2R,3S)-3-METIL-HEX-5-ENO-2-SULFONAMIDA
[000715] A um BFR de 3 de tubuladuras de 1000 mL foi adicionado (2R,3S)-3-metil-hex-5-eno-2-sulfinato de sódio (do Intermediário EE22, Etapa 5; 46 g, 225 mmol), 500 mL de H20O e KOAc (44,1 g, 449 mmol) à t.a. O balão foi colocado em um banho de óleo a 45 ºC e ácido hidroxilamino-O-sulfônico (21,09 g, 187 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 90 min. A temperatura interna da reação foi monitorada e a reação foi removida do banho de óleo (se necessário) para controlar a exotermia (Tmáx = 55 ºC). A reação foi monitorada por LC/MS a cada 10 min e ficou completada após a adição de 0,83 eq. de ácido hidroxilamino-O-sulfônico. A mistura foi então esfriada para t.a. e foi extraída com 1000 mL de EtOAc. A fase orgânica foi extraída três vezes com 500 mL de HCl 1 N, duas vezes com 300 mL de bicarbonato de sódio sat., uma vez com 200 mL de salmoura, foi seca em NasSOs, filtrada e concentrada por evaporação rotativa, dando origem a (2R,3S)- 3-metil-hex-5-eno-2-sulfonamida (32 g, 181 mmol) na forma de um sólido branco. INTERMEDIÁRIO 1 foi carregado em uma coluna de 220 ISCO Gold e purificado eluindo com o% até 20% de EtOAc (contendo ACOH 0,3%) /heptanos, dando origem a (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2- ((S) -1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metil- hex-5-en-2-il)sulfonil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (7,89 gq, 12,58 mmol, 76% de rendimento). ETAPA 2: (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-CLORO-7'-HIDROXI- 11',12' -DIMETIL-3,4-DI-HIDRO-2H,15'H-ESPIRO[NAFTALENO- 1,22'-
[20] OXA[ 13] TIA[1,14] DIAZATETRACICLO[14.7.2.03?-6,019 24] PENTAC OSA[8,16,18,24] TETRAEN] -15' -ONA 13',13'-DIÓXIDO
[000717] Um reator de 20 L encamisado em argônio foi carregado com 14 L de 1,2-DCE. (S)-6'-cloro-5-(((1R,2R)-2- ((S) -1-hidroxialil)ciclobutil)metil)-N-(((2R,3S)-3-metil- hex-5-en-2-il)sulfonil)-3',4,4',5-tetra-hidro-2H,2'H- espiro[benzo[b] [1,4] oxazepino-3,1'-naftaleno]-7-carboxamida (18,75 g, 29,9 mmol) foi adicionado como uma solução em 400 mL de 1,2-DCE seguido de um enxaguamento de 400 mL. O reator foi selado e purgado com argônio. Hoveyda-Grubbs II (1,873 g, 2,99 mmol) foi adicionado como uma solução em 150 mL de 1,2-DCE seguido de um enxaguamento de 50 mL. O reator foi aquecido para 60 ºC ao longo de 1 h com uma varredura de argônio no espaço de topo e mantido à temperatura durante 9 h. A reação foi extinta pela adição de 2-(2- (viniloxi)etoxi)etanol (1,501 g, 11,36 mmol), esfriada para a temperatura ambiente e concentrada para - 200 mL de volume por evaporação rotativa. A reação foi transferida para um BFR de 1 L e diluída para 500 mL de volume com 1,2-DCE. A reação foi tratada com 52 g de Si-Thiol Silicycle (SiliCycle Inc., Quebec City, Quebec CANADÁ Cat*t R51030B) com agitação durante 9 h a 40 “ºC, filtrada e enxaguada com 2 x 65 mL de DCM. A solução foi passada por uma taça de filtração Whatman GF/F (GE Healthcare Bio-Sciences Pittsburgh, PA, EUA), dando origem a uma solução amarela transparente. A reação foi concentrada, dando origem a uma massa de produto bruto de 27,4 g. O resíduo foi transformado em pasta em 250 mL de IPAc e evaporado até à secura três vezes. A reação foi suspensa em 270 mL de IPAc, aquecida para se dissolver, deixada esfriar para à temperatura ambiente e agitada durante
18. Os sólidos foram filtrados e lavados com 65 mL de IPAc. O sólido foi seco ao ar durante 30 min, então colocado sob alto vácuo durante 3 h, dando origem a 12,56 g de (18,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R) -6-cloro-7'-hidroxi-11',12'- dimetil-3,4-di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0? 6º.019-2)] pentac osa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido que é 91,7% por peso. 'H RMN (500 MHz, CD2Cl2) 5 8,06 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,44, 2,32 Hz, 1 HH), 7,09 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 6,91 (s, 3 H), 5,81 (ddd, J=14,92, 7,82 4,16 Hz, 1 H), 5,71 (dd, J=15,41, 8,31 Hz, 1 HH), 4,16 - 4,26 (m, 2 H), 3,83 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,25 (d, J=14,43 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J=15,28, 9,66 Hz, 1 H), 2,68 - 2,84 (my, 2 H), 2,41 (aparent qd, J=9,80, 3,70 Hz, 1 H), 2,25 - 2,34 (my, 1 H), 1,93 - 2,00 (my, 5 H), 1,74 - 2,11 (my, 9 H), 1,62 - 1,73 (my, 1 H), 1,43 (d, J=7,09 Hz, 3 H) 1,35 - 1,42 (my, 1 H) 1,03 (d, J=6,60 Hz, 3 H). MS (ESI, +ve íon) m/z 599,2 (M+H)*.
concentrada. O concentrado foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e então periodinano de Dess-Martin (0,95 g, 2,2 mmol foi adicionado em quatro porções ao longo de 5 min a O “C. Após a reação ter sido agitada a O “ºC durante 15 min, a reação foi extinta com solução de tiossulfato de sódio 1 N a 0 ºC (10 mL) e agitada vigorosamente à t.a. durante 30 min. Então a mistura reacional foi extraída (EtOAc). A camada orgânica separada foi lavada (salmoura), seca (Na;SO0:) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0% até 25% de EtOAc/hexano, ACOH 0,1%), dando origem a (18,3'R,6'R,11'S,12'R)-6-cloro- 11',12'-dimetil-3,4-di-hidro-2H,7'H,15'H-espiro[naftaleno- 1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0? 6º.019-24)] pentac osa[16,18,24]trieno]-7',15'-diona 13',13'-dióxido na forma de um sólido (0,85 g, 70% de rendimento). MS (ESI, +ve íon) m/z 599,2 (M+H)*.
ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio de afinidade de Mcl-1:Bim sem células (Mcl-1 HTRF)
[000721] A inibição da interação de Mcl-1/Bim foi medida usando um ensaio de transferência de energia por ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). A Mcl-1 humana recombinante (Mcl-l com cauda de 6xHis C-terminal contendo os resíduos 171-327) foi gerada na Amgen Inc (Thousand Oaks, CA) . Um peptídeo biotinilado derivado de Bim humana (resíduos 51-76) foi adquirido à CPC Scientific (San Jose, CA). O ensaio de TR-FRET foi conduzido em uma OptiPlate!""“ branca de 384 poços (PerkinElmer, Waltham, MA) em um volume total de 40 ul. A mistura reacional continha Mcl-1(171-327) 0,1 nM,
biotina-Bim(51-76) 0,05 nM, LANCE? Eu-Wl024 Anti-6xHis (PerkinElmer) 0,05 nM, Estreptavidina-Xlent (Cisbio, Bedford, MA) 0,072 nM e compostos de teste diluídos em série no tampão de ligação de Hepes 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Brijº35 0,016 mM e ditiotreitol 1 mM. Os compostos de teste foram pré-incubados com Mcl-1(171-327) e biotina-Bim(51-76) durante 60 min antes da adição da mistura de detecção (LANCEºEu-W1024 Anti-6xHis e Estreptavidina-Xlent). As placas reacionais foram adicionalmente incubadas durante a noite e então foram lidas em um leitor multimodos Envisionº (PerkinElmer). Os sinais de fluorescência foram medidos a 620 nm (40 nm de largura de banda) e 665 nm (7,5 nm de largura de banda) com um atraso de 60 us após excitação a 320 nm (75 nm de largura de banda). A razão do sinal a 665/620 nm correspondeu à interação de Mcl-1/Bim e foi usada em todas as análises de dados. Os valores ICso de compostos de teste foram determinados a partir de dados em duplicado por análise de curvas de competição usando um modelo sigmoide de quatro parâmetros em GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) ou em Genedata Screenerº (Genedata, Basileia, Suíça).
Ensaio de viabilidade celular (OPM-2 10 FBS)
[000722] A linhagem de células de mieloma múltiplo humano, OPM-2, foi cultivada em meio de crescimento completo contendo RPMI 1640 e soro fetal de bovino (FBS) 10%. As células foram semeadas em placas de 384 poços à densidade de 3000 células/poço em meio de crescimento completo contendo FBS 10% e incubadas durante 16 h com compostos de teste diluídos em série em um incubador a 37 ºC com 5% de CO,. A viabilidade celular foi testada usando o ensaio CellTiter-Gloº (Promega, Madison, WI) de acordo com as recomendações do fabricante. A luminescência foi determinada usando um leitor de placas EnVisionº Multilabel 25 min após a adição de reagente de detecção. Os valores ICso foram então calculados com Xlfit usando um modelo de ajustamento logístico de 4 parâmetros em GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA) ou em Genedata Screenerº (Genedata, Basileia, Suíça).
[000723] Os resultados para compostos testados nestes ensaios biológicos são apresentados abaixo na Tabela 4 e Tabela 5. TABELA 4 Número do Mcl-1 HTRF ICso OPM-2 FBS 10% Exemplo (uM) ICso IP (UM) 0,0007109 0,0000294 EN 0,000116 Ds 0,0000729 0,000058 | so aee | 00 | aee | 00 eo | oem | om eo eee | ou so | eos | o so | ones | one so eee | as so een | asso
Leo | oemsso | ou so | oem | nom so aee | na so oem | amo o een | sao so | oem | om oe | een | os so nes | om
Las | on | oo [ae | oem | ou | ae | oem | ms
[as | one | oo | [ae | os | oo eo nom | om ae | ones | om ae | on | om ae | ones | ou
[ae | om | oo | as | ooo | os ae | om | ano | as | ooo | ou em Ds am ss e | am om Ds as e Ds] a se o om | TABELA 5 Exemplo (DM) ICso IP (UM)
aeee | oem | reason | | reeees | ooo | aee | ooass | | creeees | on | | crees | om |
ETERNA NE [reason | | crees | oo | [osso | ones | -
ETNIA NE
ETERNA NE [ren | os | sos É oem | | ss | | om aee E asso ee E as
100604 0,000723 100605 Dados In Vivo Fármaco-dinâmica (PD) Tumoral
[000724] As Figuras 1-7 ilustram os resultados de PD dos Exemplos citados. O Composto de Referência 1, um composto inibidor de MCl-l1 da Amgen interno preparado por um dos esquemas gerais delineados na Patente U.S. No. 9,562,061 aqui incorporada a título de referência, é (18,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R) -6-cloro-12'-etil-7'-metoxi-3,4- di-hidro-2H,15'H-espiro[naftaleno-1,22'-
[20] oxa [13] tia [1, 14] diazatetraciclo[14.7.2.0-3,6-.0-19,24+ pentacosa[8,16,18,24]tetraen] -15'-ona 13',13'-dióxido. OMe
Z Cl. o 7 N .$=O
PONTA S | Ho
S DZ o Composto de Referência 1
[000725] Camundongos nus Atímicos fêmeas (Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA) foram inoculados subcutaneamente com 5 x 10º células Luc OPM-2. Quando os tumores alcançaram 300-500 mm? de tamanho, os camundongos foram atribuídos aleatoriamente a grupos de tratamento e recolhidos 6 horas após uma única dose de composto a várias concentrações. Os lisados tumorais foram analisados quanto a Bak ativa usando um formato de ELISA de sanduíche (placa Active Bak MSD cat HN45ZA-1; anticorpo de detecção de Bak
Abcam Catit Ab53153 e Sulfo-Marcado por MSD) e lidos em um leitor de MSD (S16000). Colunas (n=3 por grupo) representam o nível de luminescência (cps). A significância estatística foi determinada por ANOVA de Uma Via seguido de post-hoc de Dunnett em comparação com o grupo de controle de veículo. Os losangos negros representam a concentração de fármaco no plasma e os círculos representam a concentração de fármaco no tumor.
Xenoenxerto de OPM-2
[000726] Os Exemplos 8-13 ilustram dados de Xenoenxerto de vários compostos da presente invenção. Camundongos nus Atímicos fêmeas (Charles River Laboratories, Inc., Hollister CA) foram inoculados subcutaneamente com 5 x 10º células Luc OPM-2. Quando os volumes tumorais médios alcançaram aproximadamente 155-183 mm?º, os animais foram distribuídos aleatoriamente (n=10/grupo) e doseados uma vez ao dia por gavagem oral (10-12 dias) com compostos de teste a várias concentrações, a menos que notado de outro modo. O volume tumoral e pesos do corpo foram registrados duas vezes por semana usando compassos eletrônicos e uma balança analítica. Foi efetuada análise estatística usando ANOVA com Medições Repetidas (RMANOVA) seguido de análise post-hoc de Dunnett.
[000727] A descrição anterior é meramente ilustrativa da invenção e não é pretendido que limite a invenção aos compostos, composições e métodos revelados. É pretendido que variações e modificações, que são óbvias para o perito na técnica, estejam dentro do escopo e natureza da invenção, como definida nas Reivindicações adjuntas. A partir da descrição anterior, o perito na técnica pode facilmente determinar as características essenciais desta invenção e, sem abandonar o seu espírito e escopo, pode fazer várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la a vários usos e condições.
Todas as patentes e outras publicações listadas aqui são deste modo incorporadas a título de referência na sua totalidade.
6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro- heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro-heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
Rº é selecionado de H, -Ciçcalquil-halo, -C1i salquila, -Cr-salquenila, - (CH2CH2O)nRº, -C(=O)Ri, -C(=0) ORº ou —C (=O) NRºRbP;
cada um de Rº%, RCº, Ri, R, Rº, Rº e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci-shaloalquila, -Ci-salquila, -O-Ci-salquila, -Corçalquenila, -Ci-salquil-O-C1- salquila, —- (CH2CH20O) nRº, -SO2Rº?, -C(=O) Rº, -C (=O) ORº, - OC (=O) Ri, -C(=O)NRºRº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, R?º e Ré, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter, pelo menos, uma ligação dupla; e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes Rº*;
em que R?º é selecionado de H, halo, -OH, Ci shaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Co-salquenila, -C1i- salquil-O-Ci-salquila, — (CH2CH20) nRº, —-SO2Rº, -C(=O) Rê, - C(=0) ORi, -OC(=O)Rº ou -C(=O) NRºRP;
cada um de R%, RA, Rº5, RA e Rºº é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -Ci-salquila;
R'º e R%º estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
alternativamente, R' e Rº, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter, pelo menos, uma ligação dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, OH, -(=O), -Ci-«haloalquila, -Ci-salquila, -Ci-çalquenileno, - (CH2CH20)nRº, -C(=O)Ri, -C(=0O)ORi, -C(=O)NRIRr, -Cisalquil-O-Ci-salquila, ciano, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com
3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
Rº”* é independentemente selecionado de H, -OH, halo, ciano, -Ci-sehaloalquila, -Ci-salquila, -Co-Cealquenila, -Co-Csalquinila, -(CHoCH2O)nRº, -P(=0) ORSORP, -CSRº, -CS(=O)Rº, -SRi, -SORº, -OSO2Rº, -SO2Ri, -(CH2CH20)nCH3, -(=O), -C(=0), - C(=O) Rº, -C (=O) ORº, —C (=O) NRºR>, —-CH2-NRºR>, -NRºRP, -C1- salquil-O-Ci-salquila, -OCi-salquila, -O-Ci-calquil-O-C1- salquila, fenila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem conter uma ligação dupla e podem conter um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
em que R**º não é H quando W está ausente;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte Rº* podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cicgalquila, -Ci-Cralquenila, -Ci-Cealquinila, -OC1- salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-csalquila, C1- 6ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O) Re, -OC(=O)Rº, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, R' e Rº, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 3 até 12 membros, em que o anel pode opcionalmente conter pelo menos, uma ligação dupla;
alternativamente, Rº e R%4, em conjunto com Q, W e o C ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de
N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!!;
R!' é independentemente selecionado de H, -OH, halo, -Ci-salquila, -OCi-salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil- O-Ci-salquila, -Ci-haloalquila, -O-haloCi-salquila, -SOXRº, - CN, -NRºR4i, -C(=O)NRºRi,y -C(=O)Rº, -OC(=O)Rº, -C(=O)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir uma ligação dupla e em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
em que o Ci-salquila, Coçalquenila, Cro-salquinila e o -OCi-salquila de quaisquer dos substituintes R!, R?º, Rº, R$, Rº, Rº, R', Rê, Rº, R!º, RU, R$, RA, R$, RA, R$, Rº, RIA e R“P não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R'? independentemente selecionados de OH, - OCi-salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloC1-
salquila, CN, —-NRºRP, — (NRºRPRº) n, -OSO2R?, —-SO2Rº, - (CH2CH20) nCH3, -(=O), -C(=O), -C(=O)Rº, -OC(=O)Rº, -C(=0O) OR”, -C(=O) NRIRP, —-O-SiRºRPRºe, -SiRºRPRºe, -O-(heterocicloalquila com 3 até 10 membros), um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, Ré, Ró, Rº, R', Rºà, Rº, R%, RV, RU, RV, RW e RW podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, —-NRºR9, -Ci-salquila, r-OCi-csalquila, -Ci-salquil-OH, -C1i- calquil-O-Ci-salquila, Ci-haloalquila, -O-haloCi-salquila, - SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Ri, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com
3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila de R!?º têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou Ss, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila e espiro-heterocicloalquila de R!3 ou o grupo heterocicloalquila de R!? podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que cada Rº, RP, Rº e Rº é independentemente hidrogênio, OH, -Ci-salquila, -Co-salquenila, -Co-salquinila, -Ci-salquil-NRIRII, -NRIRII, -SO2RM, —-(CH2CH2O)nCH3, -(=O), - C(=0O) R'é, OC (=O) R!º, —-C (=O) OR!É, —C (=O) NRXRIA, -C1- ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, benzila, fenila, -Ci-salquil-C(=0) OH, -Ci-salquil-C(=0)-O-C1- salquila, -Ci-salquil-cicloalquila, -Ci-salquil- heterocicloalquila, -Ci-salquil-arila com 6 até 12 membros, -Ci-salquil-heteroarila com 6 até 12 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros ou um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que o grupo heteroarila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila ou os grupos -C1i calquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S e o grupo cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila, heterocicloalquila de Rº, RP, Rº e Rº ou o grupo heterocicloalquila ou o grupo -Ci-salquil-
ou um seu estereoisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero,
caracterizado pelo fato de que:
Zé CouN;
Qéocous;
W é CRWR"E ou C=0O;
RW e RW são independentemente selecionados de H, Ci-3alquila, halo, -OH ou -O-Ci-zalquila;
b, representado pelo símbolo ="=====-, é uma ligação química simples ou dupla que pode ser cis ou trans;
R! é independentemente selecionado de H, halo, C1- calquil-halo, Ci xalquila, -(CH2CH2O)nRêi, -SO2Rº, -C(=O)Ri, - C(=0) ORº ou -C(=O) NRºR>;
Rº? é selecionado de H, halo, -Ci-«haloalquila, -C1i- calquila, -O-Ci-salquila, -Cao-salquenila, -Ci-salquil-O-C1- salquila, - (CH2CH2O)nRº, -SO2Rºi, -C(=O)Ri, -C(=0) ORº, -OC(=0)R? ou -C(=O) NRºR»,
Rº é independentemente selecionado de H, -Ci salquil-halo, -Ci-salquila, -Corçsalquenila, -(CHOCHO)nRi, - C(=O0) Ri, -C(=0)ORº ou -C(=O) NRºR>b;
cada um de Rº, Rº, Rº, R' e Rº é independentemente selecionado de H, halo, -Ci«haloalquila, -Ci-çalquila, -O-C1i- calquila, -Co-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, - (CH2CH20) nRº, -SO2R?, -C(=O)Rº, —-C (=0) ORº, OC (=O) Rº, - C (=O) NR&RP, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
alternativamente, R?º e Ré, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel com 5 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado de um átomo N, O ou S, para além dos átomos S e N presentes no anel, em que o anel pode opcionalmente conter, pelo menos, uma ligação dupla; e o anel pode estar substituído com 0, 1, 2 ou 3 substituintes Rº*;
R?* é independentemente selecionado de H, halo, - OH, Ci-shaloalquila, Ci-salquila, O-Ci-salquila, Co-salquenila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, -(CHXCH2O)nRi, -SOXRi, -C(=O)Ra, - C(=0) OR, -OC(=O)Rº, -C(=O) NRºRº;
cada um de Rº, Rºº, R&º, RA e Rºº é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -Ci-salquila;
R'º e R%º estão ausentes quando b é uma ligação química dupla;
Rº é independentemente selecionado de H, -C1i e&haloalquila, -Cisalquila, -Crçalquenila, -Corçalquinila, - (CH2CH20)nRº, -C(=O)Rº, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRb, -Ci-salquil-o- Ci-salquila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
Rº” é independentemente selecionado de H, C1 ehaloalquila, Ci-alquila, -Corçalquenila, -Coçalquinila, - (CH2CH20) nRº, -SO2Rº, -C(=O)Ri, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºRP, -NRºRP, -N=N=N, -Cigalquil-O-Ciçalquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila do substituinte Rº* podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cicgalquila, -Cr-Cralquenila, -Co-Ceralquinila, -OC1i- csalquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- shaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O) Rº, -OC(=O) Ra, -C(=0) ORº , um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm O, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;;
alternativamente, Rº e R*%º, em conjunto com Q, W e o C ao qual W e Q estão ligados, podem formar um anel monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo para além de Q que é selecionado de N, O ou S, em que o anel pode conter uma ligação dupla, em que o anel pode opcionalmente incluir um grupo C=O e também em que o anel pode estar opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R!!;
R!! é independentemente selecionado de OH, halo, - NRºRi, -Cigalquila, -OCi-salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil- O-Ci-salquila, Ci-khaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SOZRº, - CN, -C(=O)NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O)Rº, -C(=0)ORº, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que o -Ci-salquila de quaisquer dos substituintes R!, R?, Rà, Ri, Rº, Rº, R/, Rº, Rº, RU, RU, RO, Rº%º, R%, RA, R8 e R%º não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, -OCi-salquila, -Ci- salquil-O-Ci-salquila, halo, -O-haloCi-salquila, -CN, -NRºRº, - (NRºRPRº)n, -SO2Rº, -(CH2CH20)nCH3a, (=O), -C(=O), -C(=O)Rº, - OC (=O) Ra, —C (=0) ORº, —C (=O) NRºR>, -O-SiRARPRº, -o- (heterocicloalquila com 3 até 12 membros), fenila, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila de quaisquer dos substituintes Rº, Ré, Ró, Rº, R', Rº, Rº, R!|, RU e R!2 podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!? independentemente selecionados de OH, halo, -Ci-salquila, - OCi-calquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, C1- ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, —-NR-Rº, -CN, - C(=O) NRºRi, -C(=O)Rº, -OC(=O0)Ri, -C(=0)ORº, -B(OH)», um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>;
em que cada Ri, RP, Rº e Rº é independentemente H, OH, -Ci-salquila, -Ci-salquenila, -Co-salquinila, -Ci-salquil- NRURI, NRÚRII, -SOXRV, —-(CH2CH2O0)nCH3a, (=O), -C(=O)RV, - OC(=O)R!, -C(=O)ORM, -C(=O)NRKRX, Cirehaloalquila, -O-
haloCi-salquila, -Ci-salquil-O-Ci-salquila, -Ci-salquil-OH, benzila, fenila, um -Ci-salquil-heterocicloalquila com 3 até 12 membros, um arila ou heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila e o grupo heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que o cicloalquila, espirocicloalquila espiro-heterocicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila do grupo -Ci-salquil-heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO>z;
o alquila, arila, heteroarila, espirocicloalquila, espiro-heterocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila e os grupos heterocicloalquila dos grupos -Ci-salquil- heterocicloalquila de Ri, Rº, Rº e Rº podem não estar substituídos ou estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de H, OH, - N=N=N, halo, -Ci-salquila, -OCi-salquila, Ci-haloalquila, -O- haloCi-salquila, fenila, tolila, -C(O)Ci-salquila, -C(O0)OCH;3, SO2-fenila ou -SO2-N(CH3)2; e n é independentemente, em cada caso, um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4.

Claims (1)

  1. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 e 7, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Z é N.
    10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8 e 9, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Q é O.
    11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9 e 10, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que W é CRWAR"E,
    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que R?º e RP são ambos H.
    13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que R! é halo.
    14. Composto, de acordo com a reivindicação 13 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que R' é Cl.
    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 e 15, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou -Ci-.alquila.
    17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH;:.
    18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
    19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 18, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado de H, -Cisalquila, -Cigalquil-halo, -Cicalquil- O-Ci-salquila ou - (CH2CH20)nRêi, em que o -Ciçalquila não está substituído ou está substituído com -OH, (=O), fenila, -O- SiRºRPRºe, -NRºRP, um cicloalquila com 3 até 12 membros ou um heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S.
    20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Ré é H.
    21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou o seu estereoisômeroy, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -Cri salquila.
    22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19 e 21, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH;3.
    23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH2CH2OCH3.
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 e 23, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou -Ci-salquila.
    25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH;:.
    26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25, ou Oo seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou -Ci-.alquila.
    27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
    28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 e 27, OU O Seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que cada um de Rº, Rº, R%º, RA e Rºº é independentemente selecionado de H, OH, halo ou -C1i- salquila.
    29. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que cada um de RA, R5A, R&%, RA e R$ é H,
    30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
    17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 29, ou O seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é independentemente selecionado de H, -Ci-salquila, -Co-salquenila ou -Ci-salquil- O-Ci-salquila ou -Ci-shaloalquila.
    31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou o seu estereoisômeroy, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
    32. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CH;:.
    33. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é -CHsCH;3.
    34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 e 33, ou O seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado de H, Ci«haloalquila, Ci-salquila, -Co-salquenila, —- (CH2CH20) nRºà, -SO2Rº, -C(=O) Ri, -C(=0) ORº?, -C(=O) NRºRP, -NRºRP, -N=N=N, -Ci-cgalquil-O-Ci-csalquila, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em que os grupos cicloalquila, espirocicloalquila, espiro- heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um grupo C=O e também em que os grupos espiro-heterocicloalquila e heterocicloalquila podem incluir um S=O ou SO;.
    35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, ou o seu estereoisômero, o seu sal farmaceuticamente aceitável ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocicloalquila monocíclico com 3 até 12 membros Rº*º pode não estar substituído ou estar substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes R!º independentemente selecionados de OH, halo, -NRºRi, -Cicgalquila, -Ci-Cralquenila, -Ci-Ceralquinila, -OC1i- salquila, -Ci-salquil-OH, -Ci-salquil-O-Ci-csalquila, C1- 6ehaloalquila, -O-haloCi-salquila, -SO2Rº, -CN, -C(=O)NRºRI, - C(=O) Re, -OC(=O)Rº, -C(=0) OR“, um arila com 6 até 12 membros, um heteroarila com 6 até 12 membros, um espirocicloalquila ou espiro-heterocicloalquila com 5 até 12 membros, um cicloalquenila com 3 até 12 membros, um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros ou um grupo heterocicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3 até 12 membros, em que os grupos heteroarila, espiro- heterocicloalquila ou heterocicloalquila têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, em
    48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematológica.
    49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
    50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
    51. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que também compreende administrar ao paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional.
    52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib.
    53. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o composto farmaceuticamente ativo adicional é venetoclax.
    54. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o composto farmaceuticamente ativo adicional é citarabina.
    55. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,
    40, 41, 42, 43, 44 e 45, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de câncer em um sujeito.
    56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 e 45, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
    57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematológica.
    58. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer da mama, câncer colorretal, câncer da pele, melanoma, câncer do ovário, câncer do rim, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma, linfoma não de Hodgkin, mieloma, mieloma múltiplo, leucemia e leucemia mielógena aguda.
    59. Composto, de acordo com a reivindicação 58 caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
    60. Composto, de acordo com a reivindicação 58 caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mielógena aguda.
    61. Composto, de acordo com a reivindicação 58 caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não de Hodgkin.
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