KR20200121337A - 아졸로피리미딘 화합물의 투여 - Google Patents

아졸로피리미딘 화합물의 투여 Download PDF

Info

Publication number
KR20200121337A
KR20200121337A KR1020207026519A KR20207026519A KR20200121337A KR 20200121337 A KR20200121337 A KR 20200121337A KR 1020207026519 A KR1020207026519 A KR 1020207026519A KR 20207026519 A KR20207026519 A KR 20207026519A KR 20200121337 A KR20200121337 A KR 20200121337A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
compound
daily dose
total daily
per day
Prior art date
Application number
KR1020207026519A
Other languages
English (en)
Inventor
엠.디. 조이슨 카라쿤넬
Original Assignee
아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 filed Critical 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Publication of KR20200121337A publication Critical patent/KR20200121337A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

화합물 (I)을 사용하여, 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개된, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
Figure pct00016

일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 암 관련 장애이다. 또한, 약제학적 조성물 및 화합물 I의 단일 단위 투여형이 본원에 제공된다.

Description

아졸로피리미딘 화합물의 투여
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 2월 16일자 출원된 미국 가출원 제62/710,394호의 우선권을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 주장하는 출원이며, 상기 출원의 전체는 모든 목적 상 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부 후원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 사항 없음
발명의 배경
아데노신은 아데닌과 리보스 당 분자(리보푸라노스)의 복합체를 포함하는 퓨린 뉴클레오시드 화합물이다. 이는 주로 CD39 엑토뉴클레오티다제에 의해 아데노신 모노포스페이트(AMP)로 그리고 CD73 엑토뉴클레오티다제에 의해 AMP로(아데노신으로) 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 순차적 효소 절단을 통해 세포외에서 생성된다(Borea et al, Br J Pharmacol. 2017;174:1945-1960; Chen et al, Nat Rev Drug Discov. 2013;12:265-286). 아데노신은 평형 뉴클레오시드 수송체 1(ENT-1)을 통해 세포외 구획과 세포내 구획 사이에서 수송될 수 있다. 아데노신이 세포 외로 축적되는 경우, 아데노신은 A1R, A2aR, A2bR, 및 A3R을 포함하여 여러 아데노신 수용체에 작용할 것이다(Schmidt and Ferk, J Pharm Pharmacol. 2017; 69:790-806).
A2aR 신호 전달은 종양 마우스 모델에서 잘 특징화되었다. 마우스에서 A2aR의 유전자 결실은 면역원성 종양의 거부 증가를 초래하고, A2aR-결핍 마우스는 EL4 흉선종 종양 성장으로부터 보호되었다. CD73을 발현하는 암 세포는 A2aR이 활성화될 때 전이되기 더 쉽고, A2aR-결핍 마우스는 전이로부터 보호되었으며, A2aR 차단은 종양 성장과 전이의 억제를 야기한다(Beavis et al, Cancer immunol Res. 2015;3:506-517; Ohta et al, Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:13132-13137; Waickman et al, Cancer Immunol Immunother. 2012;61:917-926).
A2bR 활성화는 마우스 모델에서 종양형성성인 것으로 밝혀졌다. 전립선 암 세포주에서 발현되는 A2bR은 활성화 될 때 화학요법-유발 세포 사멸의 감소를 야기한다(Wei et al, J Immunol. 2013; 190:138-146). MDA-MB-231 세포는 A2bR 활성화로 시험관내 증식 및 이동을 나타냈다(Fernandez et al, PLoS ONE. 2016; 11:e0167445). MB49 및 4T1 종양을 보유하는 마우스에서, A2bR의 차단은 유방 종양 성장 및 폐 전이의 감소를 야기하였다(Cekic et al, J Immunol. 2012; 188:198-205).
아데노신은 심장 혈관 확장을 포함하여 혈관 확장과 관련된 과정에서 작용하고, 신경조절제로서 역할을 한다(예를 들어, 이는 수면을 촉진하는 데 관여하는 것으로 사료됨). 이러한 생화학적 과정에서의 이의 관여 외에도, 아데노신은, 예를 들어, 심실상성 빈맥(supraventricular tachycardia)을 치료하기 위해 치료용 항부정맥제로 사용된다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 종양은 면역 기능을 억제하고 내성을 증진시킴으로써 숙주 반응을 회피하고, 아데노신은 면역계의 종양 회피를 매개하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 다양한 면역 세포 하위집단에서 발현되는 A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 염증 반응 동안 세포를 보호하는 데 중요한 역할을 갖는 것으로 확립되었다. 이와 같이, 특정 조건 하에 아데노신은 종양이 면역 파괴를 일으키지 않게 한다(예를 들어, 문헌[Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441] 참조).
역사상, 아데노신 수용체의 조절제는 비선택적이었다. 이는 심장 조직의 네 가지 아데노신 수용체 모두에 작용하는 내인성 효능제 아데노신이 중증 빈맥의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 경우와 같은 특정 적응증에서 허용 가능하다. 그러나, 아형 선택적 아데노신 수용체 효능제와 길항제의 사용은 부작용을 최소화하거나 없애면서 요망되는 결과를 달성하는 데 잠재력을 제공한다.
아데노신 수용체 경로의 이해 및 특정 아데노신 수용체 아형의 표적화의 진보에도 불구하고, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 효능을 최대화하는 적절한 투여는 공지되어 있지 않다.
이와 같이, 아형 선택적 아데노신 수용체 효능제를 투여하기 위한 방법이 당업계에 필요하다. 본 개시는 이러한 요구를 해결하고, 마찬가지로 관련된 이점을 제공한다.
발명의 간략한 요약
본 개시는 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 전부 또는 일부 매개되는 다양한 종류의 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 I의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환, 장애 및 병태는 본원의 다른 곳에서 상세하게 기술된다. 상기 용도는 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
이하에서 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)의 억제에 의해 이들의 활성을 야기하는 것으로 사료되지만, 화합물의 기본적인 작용 메카니즘의 정확한 이해가 본 발명을 실시하는 데 필요한 것은 아니다. 화합물은 대안적으로 아데닐릴 시클라제의 직접 또는 간접 억제를 통해 이들의 활성을 야기할 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 화합물은 A2A 수용체 (A2AR)와 아데노신 A2B 수용체 (A2BR) 둘 모두뿐만 아니라 아데닐릴 시클라제의 억제를 통해 이들의 활성을 야기할 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및 아데노신 A2B 수용체 (A2BR) 억제제로 본원에서 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 시클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR, 및 아데닐릴 시클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
A2A 및 A2B 세포 표면 아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 조절되지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화합물 I과 같은 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 길항제는 유망한 종양 치료제를 나타낸다.
A2A 아데노신 수용체의 활성화는 T 조절 세포 기능의 진압 및 자연 살해 세포 세포독성 및 종양-특이적 CD4+/CD8+ 활성의 억제를 통해 종양에 대한 면역 반응의 억제를 초래한다. 그러므로, 특이적 길항제에 의한 이러한 수용체 아형의 억제는 암 요법제에서 면역치료를 향상시킬 수 있다. A2B 아데노신 수용체의 활성화는 미세 혈관 내피 세포에서 혈관신생 인자의 발현 수준의 상향 조절을 통해 종양의 발달에서 역할을 한다. [예를 들어, 문헌[P. Fishman et al., Handb Exp Pharmacol (2009);193:399-441] 참조]. 더욱이, 아데노신 수용체 2A 차단은 항-종양 T 세포 반응의 향상을 통해 항-PD-1의 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(P. Beavis, et al., Cancer Immunol Res DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 2015년 2월 11일자 공개). A2AR 및 A2BR의 역할에 대한 보다 포괄적인 논의는 이하에서 기술된다.
아데노신 2A 수용체 (A 2A R)
A2AR (ADORA2A로도 지칭됨)은 패밀리 구성원이 7 개의 막횡단 알파 나선을 지니는 G 단백질-결합 수용체 (G protein-coupled receptor: GPCR)이다. 이의 결정학적 구조를 기초로 할때, A2AR은 다른 구조적으로 결정된 GPCR (예를 들어, 베타-2 아드레날린성 수용체)와 별개인 리간드 결합 포켓을 포함한다.
본원의 다른 곳에서 기술되는 바와 같이, 아데노신은 면역계의 종양 회피를 매개하는 데 관여한다. A2AR은 아데노신-유발 항-염증 반응을 매개하는 데 중요한 중복되지 않는 역할을 한다. A2AR은 면역 반응을 부정적으로 조절하므로, A2AR 활성화의 약리학적 억제는 면역요법을 강화하는 실행 가능한 수단인 것으로 입증되었다.
상기 언급된 바와 같이, A2AR의 활성화는 적응 면역 반응에 영향을 주는데; 예로서, A2AR은 T-세포 기능을 급격히 억제할 뿐만 아니라 조절 T 세포의 발달을 촉진함으로써 숙주가 지나친 세포 파괴를 일으키지 않게 한다. A2AR 활성화는 적응 면역 반응의 강력한 억제제이기 때문에, 종양-유래 아데노신은 항종양 면역을 막는 데 연루된다.
이의 다른 역할 외에, A2AR은 항-염증 사이토카인을 선택적으로 증진시키고, PD-1 및 CTLA-4의 상향조절을 촉진하고, LAG-3 및 Foxp3+ 조절 T 세포의 발생을 촉진하고, 조절 T 세포의 억제를 매개하는 데 연루된다. PD-1, CTLA-4 및 다른 면역 관문은 본원에서 추가로 논의된다. 이러한 모든 면역억제 특성이 종양이 숙주 반응을 회피하는 메카니즘으로 확인되었기 때문에, A2AR 길항제를 포함하는 암 면역치료 방식은 종양 면역요법의 향상을 야기할 수 있다. [일반적으로, 문헌[Naganuma, M., et al. (2006) J Immunol 177:2765-769] 참조].
A2AR 길항제는 아마도 화학요법 및 방사선 요법에서 중요한 역할을 한다. 역학적으로, 화학요법 또는 방사선 요법 동안 A2AR 길항제의 병용 투여는 동시에 종양-특이적 조절 T 세포의 유도를 예방하면서도 종양-특이적 T 세포의 증식을 야기하기 위해 제안되었다. 게다가, 종양 백신과 A2AR 길항제를 조합하는 것은 이들의 다양한 작용 메카니즘 측면에서 적어도 부가적인 효과를 제공하는 것으로 사료된다. 마지막으로, A2AR 길항제는 종양 백신 및 다른 관문 차단제와 조합하여 가장 효과적으로 사용될 수 있다. 예로서, PD-1 관여를 차단할 뿐만 아니라 A2AR을 억제하는 것은 종양이 종양-특이적 이펙터 T 세포를 벗어나는 능력을 완화시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Fishman, P, et al. (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441] 참조). 또한, A2AR 수용체를 통한 아데노신 신호전달은 유망한 음성 피드백 루프(negative feedback loop)인 것으로 밝혀졌으며, 전임상 연구에서 A2AR 활성화의 차단은 항종양 면역을 현저히 향상시킬 수 있는 것으로 확인되었다(Sitkovsky, MV, et al. (2014) Cancer Immun Res 2:598-605).
아데노신 2B 수용체 (A 2B R)
A2bR(ADORA2B로도 지칭됨)은 다수의 상이한 세포 유형에서 확인되는 GPCR이다. 이는 다른 아데노신 수용체 아형(예를 들어, A1R, A2AR, 및 A3R)보다 활성화를 위해 더 높은 농도의 아데노신을 필요로 한다(Fredholm BB, et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:443-448). 이러한 상태는, 예를 들어, 저산소증이 흔히 관찰되는 종양에서 보였다. 다른 아데노신 수용체 아형과 대조적으로, A2BR은 대량 아데노신 방출과 관련된 병태생리학적 상태에서 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 이러한 아데노신 수용체 아형의 선택적 차단 또는 자극은 다른 아데노신 수용체 아형을 통해 매개되는 아데노신의 수 많은 중요한 생리학적 기능을 방해하지 않을 수 있다. 그러나, A2BR-매개된 억제로 이어지는 경로는 충분히 이해되지 않는다.
혈관신생은 종양 성장에 있어서 중추적 메카니즘을 나타낸다. 혈관신생 과정은 다양한 혈관신생 인자에 의해 크게 조절되며, 저산소증과 관련된 특정 상황에서 아데노신에 의해 촉발된다. A2BR은 인간 미세혈관 내피 세포에서 발현되는데, 여기서 이는 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)와 같은 혈관신생 인자의 발현 조절에 중요한 역할을 한다. 특정 종양 유형에서, 저산소증은 A2BR의 상향조절을 유발하는 것으로 관찰되었는데, 이는 A2BR이 혈관신생에 대한 아데노신의 영향을 매개하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 따라서, A2BR의 차단은 종양 세포에 대한 산소 공급을 제한함으로써 종양 성장을 제한할 수 있다. 또한, 아데닐레이트 시클라제 활성화를 수반한 실험은 A2BR이 특정 종양 세포에서 유일한 아데노신 아형이라는 것을 지시하는데, 이는 A2BR 길항제가 특정 종양 유형에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다(예를 들어, 문헌[Feoktistov, I. et al. (2003) Circ Res 92:485-492] 참조).
최근 데이터는 A2BR 조절제의 정확한 역할에 대한 이해를 어렵게 했다. 상기 논의된 바와 같이, 데이터는 A2BR이 종양 성장 및 진행에 대한 아데노신의 영향을 매개하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 확인시켜 준다. 실제로, 혈관신생의 억제와 ERK 1/2 인산화의 억제는 표적으로서 A2BR을 기반으로 한 잠재적인 항암 치료에 대한 가장 흥미로운 효과를 나타낸다. 그러나, 혈관신생의 억제는 A2BR 길항제의 사용을 필요로 하는 반면, 다른 임상 관련 경로(예를 들어, MAP 키나제 경로)를 통한 성장 신호전달의 억제는 A2BR 효능제를 사용한 치료를 통해 달성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Graham, S. et al. (2001) Eur J Pharmaol 420:19-26] 참조). 추가 실험의 결과는 효능제와 길항제 둘 모두가 질환 및 이의 치료의 상이한 단계에서 사용되는 경우 다른 치료 조치와 조합하여 치료에 유용한 옵션을 제공할 것임을 지시할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시는 대상체(예를 들어, 인간)에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물 I을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 고려한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전시키거나 중단시키기에 효과적인 양의 화합물 I을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 5 내지 250 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 75 내지 150 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 150 mg이다. 일부 구체예에서, A2AR-매개 면역억제는 항원-제시 세포(antigen-presenting cell: APC)에 의해 매개된다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 전립선 암, 결장직장 암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피내막란, 백혈구(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소세포 폐암종 및 비소세포 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암; 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종, 융모 암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 일부 구체예에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 육종, 난소암, 두경부암, 자궁경부암 또는 카포시 육종이다. 본 발명의 화합물 및 조성물로의 치료를 위한 후보인 암은 이하에서 추가로 논의된다.
추가의 다른 구체예에서, 본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에서 면역-관련 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I을 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 고려한다. 면역-관련 질환, 장애 및 병태의 예는 이하에서 기술된다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 75 내지 150 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 75 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 개체에 투여된 화합물 I의 총 일일 투여량은 약 150 mg이다.
A2AR/A2BR 활성의 조절에 의해 전부 또는 일부 치료되거나 예방될 수 있는 다른 질환, 장애 및 병태는 화합물 I을 위한 후보 적응증이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다. 하나 이상의 추가 제제는 일부 아데노신 A2A 수용체 및/또는 아데노신 A2B 수용체 조절 활성을 가질 수 있고; 대안적으로, 이들은 별개의 작용 메카니즘을 통해 기능할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 제제는 방사선(예를 들어, 국소적 방사선 요법 또는 전신 방사선 요법) 및/또는 비-약리학적 성질의 치료 양식을 포함한다. 병용 요법이 이용되는 경우, 본원에 기재된 화합물(들) 및 하나의 추가 제제(들)는 단일 조성물 또는 다중 조성물의 형태일 수 있고, 치료 양식은 동시에, 순차적으로, 또는 일부 다른 방식을 통해 투여될 수 있다. 예로서, 본 발명은 방사선 단계에 이어 화학치료 단계인 치료 방식을 고려한다. 병용 요법은 부가적인 또는 상승작용적인 효과를 가질 수 있다. 병용 요법의 다른 이점은 이하에서 기술된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 면역 관문 억제제와 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다. 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 야기하는 면역 관문의 차단은 인간 암 치료에 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다. 차단을 위한 후보인 다양한 유형의 종양 세포에서 일부가 선택적으로 상향조절되는 면역 관문(리간드 및 수용체)의 예는 PD1 (예정 세포사 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠제); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체); TIM3 (T-세포막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화 유전자 3); 및 살해 억제 수용체를 포함한다. 면역 관문 억제제, 및 이와의 병용 요법은 본원의 다른 곳에서 상세하게 논의된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법으로서, 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 및 적어도 하나의 화학치료제, 이로 제한되지는 않지만, 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이소파미드, 메클로르에타민, 멜팔란, 및 우라실 머스타드; 아지리딘, 예컨대, 티오테파; 메탄설포네이트 에스테르, 예컨대, 부설판; 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 젬시타빈); 니트로소 우레아, 예컨대, 카르부스틴, 로무스틴, 및 스텝토조신; 토포이소머라제 1 억제제(예를 들어, 이리노테칸); 백금 착물, 예컨대, 시스플라틴, 옥사플라틴, 및 카보플라틴; 생체환원성 알킬화제, 예컨대, 미토마아신, 프로카바진, 다카바진 및 알트레타민); DNA 가닥-절단제(예를 들어, 블레오마이신); 토포이소머라제 II 억제제(예를 들어, 암사크린, 다크티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론; 독소루비신, 에토포시드, 및 테니포시드); DNA 작은 고랑 결합제(예를 들어, 플리카마이딘); 대사길항물질(예를 들어, 엽산 길항제, 예컨대, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트, 피리미딘 길항제, 예컨대, 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 사이타라빈, 및 플록수리딘; 퓨린 길항제, 예컨대, 머캅토 퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈; 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예컨대, 하이드록시우레아); 튜불린 상호작용 제제(예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈브라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체, 및 파클리탁셀); 호르몬 제제(예를 들어, 에스트로겐, 접합 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸 스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 아이데네스트롤; 프로게스틴, 예컨대, 하이드록시프로게스테론, 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예컨대, 테스토스테론; 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 및 메틸 테스토스테론); 아드레날린 코스티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸 프레드니솔론, 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제(예를 들어, 류프로라이드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원(예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 제제, 예를 들어, 플루타미드, 및 항아드레날린성 제제, 예컨대, 미토탄 및 아미노글루테티미드)를 포함하는 제제를 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 당업계에 공지된 다른 제제(예를 들어, 삼산화 비소) 및 추후 개발되는 다른 화학치료제와 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다.
암을 치료하는 방법에 관한 일부 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 함께 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I의 투여는 어느 하나를 단독으로 투여함으로써 관찰되는 암 생존율보다 더 큰 암 생존율을 야기한다. 암을 치료하는 방법에 관한 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 조합하여 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I의 투여는 하나의 제제의 단독 투여에 의해 관찰되는 종양 크기 또는 종양 성장의 감소보다 큰 종양 성장 크기 감소 또는 종양 성장 지연을 야기한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 및 적어도 하나의 신호 전달 억제제(STI)를 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 고려한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 STI는 bcr/abl 키나제 억제제, 상피세포 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 트렌스페라제 억제제 (FTI)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 후보 STI 제제는 본원의 다른 곳에서 기술된다.
본 발명은 또한 대상체에서 종양 세포의 거부를 증가시키는 방법으로서, 적어도 하나의 화학치료제 및/또는 방사선 요법제와 함께 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I을 투여함을 포함하고, 생성되는 종양 세포 거부가 단독의 화합물 I, 화학치료제 또는 방사선 요법제 중 어느 하나를 투여함으로써 얻어지는 것보다 큰 방법을 고려한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법으로서, 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 및 A2AR/A2BR 억제제 이외의 적어도 하나의 면역조절제를 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 면역조절제는 CD4OL, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포 암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 후보 면역조절제 제제는 본원의 다른 곳에서 기술된다.
본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 및 치료적 유효량의 항-감염제(들)를 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 포함하는 구체예를 고려한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 추가 치료제는, 예를 들어, 과립구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF) 또는 flt3-리간드를 포함하는 사이토카인이다. 본 발명은 또한 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 바리셀라 조스터 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 고려한다. 감염을 치료하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도(단독으로 또는 병용 요법의 성분으로서)는 이하에서 추가로 논의된다.
추가의 구체예에서, 감염성 장애의 치료는 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I의 투여와 조합한 백신의 공동-투여를 통해 실시된다. 일부 구체예에서, 백신은, 예를 들어, 항-HIV 백신을 포함하는 항-바이러스 백신이다. 다른 구체예에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대항하여 효과적이다. 추가의 다른 구체예에서, 백신은 종양 백신(예를 들어, 흑색종에 대항하여 효과적인 백신)이고; 종양 백신은, 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 과립구-대식세포 자극 인자 (GM-C SF)를 발현하도록 트랜스펙션된 유전적으로 변형된 세포주를 포함하여, 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩타이드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 항균제와 조합하여 본원에 기재된 화합물을 사용하는 방법을 고려한다.
5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여를 통한 감염의 치료에 관한 특정 구체예에서, 화합물 I과 추가 치료제 둘 모두를 투여한 후 관찰되는 감염 증상은 어느 하나의 단독 투여 후에 관찰되는 동일한 감염 증상보다 개선된다. 일부 구체예에서, 관찰된 감염 증상은 바이러스 로드의 감소, CD4+ T 세포 수의 증가, 기회 감염의 감소, 생존 시간 증가, 만성 감염의 근절, 또는 이들의 조합일 수 있다.
도 1은 10 mg, 25 mg, 75 mg, 및 150 mg으로 인간에게 투여된 화합물 I의 세미-로그 규모에 대한 측정된 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는 단일-용량 약동학적 프로파일로부터 얻어진 약동학적 파라미터를 기준으로 한 화합물 I의 예상 정상-상태 혈장 수준을 기술하는 것이다.
도 3은 지시된 시점에 걸친 풀링된 위약군(6 명의 대상체) 및 150 mg의 화합물 I을 받은 건강한 지원자(그룹 당 6 명의 대상체)에 대한 평균 pCREB 활성화 신호를 기술하는 것이다.
도 4는 75 mg의 화합물 I을 받은 건강한 대상체와 종양 대상체 둘 모두로부터 pCREB의 억제 퍼센트를 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명이 추가로 기술되기 전에, 본 발명은 본원에 기재된 특정 구체예로 제한되지 않음이 이해되어야 하며, 또한 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 기술하려는 목적이고, 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
다양한 값이 제공된 경우, 문맥에서 명확하게 지시되지 않는 한, 명시된 범위 내의 상한치와 하한치 사이에서 하한치 단위의 1/10로 각각의 사이 값 및 임의의 다른 명시된 또는 명시된 범위의 사이 값은 본 발명의 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치와 하한치는 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위 내에 임의의 구체적으로 배제된 제한치를 제외하고 본 발명의 내에 포괄된다. 명시된 범위가 상한치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 제한치에 포함되는 이들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제한 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수형은 문맥상 달리 분명하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 추가로, 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 기재될 수 있다는 점이 유의된다. 이와 같이, 이러한 명시는 청구항의 요소의 언급, 또는 "부정적인" 제한"의 사용과 연관된 "오로지", 및 "단지" 등과 같은 배제적 용어의 사용을 위한 선행 기준으로 작용하는 것으로 의도된다.
본원에서 논의되는 공개는 오로지 본 출원의 출원일 전에 이들의 개시에 관해서만 제공된다. 추가로, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
총론
본 개시는, 특히, 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 하기 화학식을 갖는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00001
화합물 I은 A2aR 및 A2bR 수용체의 이중 억제제이며, (i) 종양 미세환경과 매우 유사한 조건, 예를 들어, 고농도의 아데노신 및 알부민 하에서 상당한 역가, (ii) 혈뇌 장벽을 통한 낮은 침투, (iii) 종양 조직의 높은 침투 및 (iv) 1회-1일 투여를 가능하게 높은 경구 생체이용률 및 인간 반감기의 매력적인 약동학을 제공하기 때문에 특히 유용한 화합물이다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물 I은 혈뇌 장벽을 통한 낮은 침투를 제공한다. 임의의 특정 이론으로 국한되는 것은 아니지만, 이러한 특성은 뇌에서 A2aR 수용체의 억제와 관련된 부작용의 발생 전에 더 높은 투여 수준을 가능하게 할 것으로 사료된다. 게다가, A2aR 및 A2bR을 결합하는 이중 길항제는 단일 수용체만을 표적으로 하는 선택적 길항제 및 공지된 비-특이적 화합물에 비해 더 넓은 면역학적 및 항-종양 활성을 가질 것으로 사료된다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 하기 용어들은 하기에서 기술되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어들이 명세서 전반에 걸쳐 다른 곳에서 정의된다.
"화합물 I"은 하기 화학식을 갖는 화학물질 3-(2-아미노-6-(1-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일)-2-메틸벤조니트릴을 지칭한다:
Figure pct00002
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 확인되는 특징 치환기에 좌우하여 비교적 비독성의 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 요망되는 염기와 중성 형태의 그러한 화합물을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 및 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 자연-발생 아민 등을 포함한 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 및 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 요망되는 산과 중성 형태의 그러한 화합물을 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로젠카본산, 인산, 모노하이드로젠포스포르산, 디하이드로젠포스포르산, 황산, 모노하이드로젠설퍼산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정의 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되게 할 수 있는 염기성 작용기와 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리시킴으로써 재생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 특성, 예컨대, 극성 용매 중 가용성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 밖의 염은 본 발명의 목적 상 모 형태의 화합물과 동등하다. 염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하는 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 쉽게 거치는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약으로 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은 본원의 다른 곳에서 더욱 상세하게 기술된다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하는 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 쉽게 거치는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약으로 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태가 본 발명에 의해 고려되는 사용을 위해 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학적 중심) 또는 이중 결합을 지니고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 별개의 거울상이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 입체화학적 도식이 나타나 있을 때, 이는 이성질체들 중 하나가 존재하며 다른 이성질체는 실질적으로 함유하지 않는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 또 다른 이성질체를 "실질적으로 함유하지 않는"은 적어도 80/20 비율, 더욱 바람직하게는 90/10, 또는 95/5 이상의 두 이성질체를 지시한다. 일부 구체예에서, 이성질체 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양 내지 고려되는 원자의 100%를 포함하는 양의 범위로 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대, 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)을 혼입할 수 있다. 그러한 동위원소 변이는 본 출원 내의 다른 곳에서 기술된 것들에 부가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사성독성 치료제로서를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 부가적인 유용성을 찾을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위 원소 변이체는 치료 중에 향상된 안전성, 내성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약력학적 특징을 가질 수 있다. 방사성 여부에 관계없이 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변이는 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "투여", 및 "투여하다" 등은, 이들이 예를 들어, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용됨에 따라, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 예를 들어, A2AR/A2BR의 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 진단제의 접촉을 지칭한다. 세포의 맥락에서, 투여는 시약의 세포에 대한 접촉(예를 들어, 시험관내 또는 생체외)뿐만 아니라, 유체에 대한 시약의 접촉(여기서, 유체가 세포와 접촉됨)을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료" 등은 대상체를 괴롭히는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 대상체를 괴롭히는 질환, 장애, 또는 병태와 관련된 증상 중 적어도 하나의 근복적인 원인 중 적어도 하나를, 일시적으로 또는 영구적으로, 없애거나, 감소시키거나, 억제하거나, 완화시키거나, 개선하기 위해 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상이 진단되고, 관찰되고, 기타 등등 후에 개시된 행위 과정(예컨대, A2AR/A2BR의 억제제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여)을 지칭한다. 따라서, 치료는 활성 질환을 억제하는(예를 들어, 질환, 장애, 또는 병태 또는 이와 관련된 임상적 증상의 발생 또는 추가 발생을 저지하는) 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료를 필요로 하는"는 대상체가 치료를 필요로 하거나 치료로부터 유익할 것으로 의사 또는 그 밖의 간병인에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 간병인의 경험의 영역 내에 있는 다양한 인자에 기초하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방" 등은 일반적으로 특정 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것에 취약한 대상체의 맥락에서 질환, 장애, 또는 병태 등이 발생될 대상체의 위험을, 일시적으로 또는 영구적으로, 예방하거나, 저지하거나, 억제하거나, 감소시키기 위해(예를 들어, 임상적 증상의 부재에 의해 결정하는 경우) 또는 이의 발병을 지연시키기 위해 소정 방식으로 개시되는(예를 들어, 질환, 장애, 병태 또는 이의 증상의 발병 전에) 행위 과정(예컨대, 화합물 I 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여)을 지칭한다. 특정 예에서, 용어는 또한 질환, 장애 또는 병태의 진행을 늦추거나, 유해하거나 달리 바람직하지 않은 생태로의 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방을 필요로 하는"는 대상체가 예방적 치료를 필요로 하거나 예방적 치료로부터 유익할 것으로 의사 또는 그 밖의 간병인에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 간병인의 경험의 영역 내에 있는 다양한 인자에 기초하여 이루어진다.
문구 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상, 양상, 또는 특징에 임의의 검출 가능한 긍정적인 영향을 가질 수 있는 양의, 단일 용량 또는 일련의 용량 중 일부로서 그리고 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 대상체에 대한 제제의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 관련 있는 생리학적 영향을 측정함으로써 확인될 수 있으며, 이는 투여 요법 및 대상체 병태의 진단 분석 등과 연관하여 조절될 수 있다. 예로서, 투여 후 특정 시점에 A2AR/A2BR 억제제(또는, 예를 들어, 이의 대사물)의 혈청 수준의 측정은 치료적 유효량이 사용되었는지의 여부에 대한 지표일 수 있다.
문구 "변화를 야기하기에 충분한 양"은 특정 요법의 투여 전(예를 들어, 기준 수준) 및 후에 측정된 지표의 수준 간에 검출 가능한 차이가 있다는 것을 의미한다. 지표는 임의의 객관적 파라미터(예를 들어, 혈청 농도) 또는 주관적 파라미터(예를 들어, 웰-빙에 대한 대상체의 의견)을 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10kDa 미만, 약 2kDa 미만, 또는 약 1kDa 미만인 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원소를 포함하는 분자, 및 합성 분자를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 치료학적으로, 소분자는 세포에 대해 더 투과성이고, 분해에 덜 민감하고, 대분자보다 면역 반응을 유발할 가능성이 적을 수 있다.
용어 "리간드"는, 예를 들어, 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 펩타이드, 폴리펩타이드, 막-관련 또는 막-결합 분자, 또는 이들의 복합체를 지칭한다. 리간드는 천연 및 합성 리간드, 예를 들어, 사이토카인, 사이토카인 변이체, 유사체, 뮤테인, 및 항체뿐만 아니라 소분자로부터 유래된 결합 조성물을 포괄한다. 이 용어는 또한 효능제도 아니고 길항제도 아니지만 이의 생물학적 특성, 예를 들어, 신호전달 또는 접착에 유의하게 영향을 주지 않으면서 수용체에 결합할 수 있는 제제를 포괄한다. 더욱이, 이 용어는, 예를 들어, 화학적 또는 재조합 방법에 의해 막-결합 리간드의 가용성 버전으로 변화된 막-결합 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 전부 세포내일 수 있다. 즉, 이는 시토졸, 핵, 또는 일부 다른 세포내 구획에서 존재할 수 있다. 리간드와 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"로 칭해진다.
용어 "억제제" 및 길항제", 또는 "활성화제" 및 효능제는 각각, 예를 들어, 활성화, 예를 들어, 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관의 활성화를 위한 억제성 또는 활성화 분자를 지칭한다. 억제제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 감소시키거나, 차단하거나, 예방하거나, 이의 활성화를 지연시키거나, 비활성화시키거나, 이의 민감성을 줄이거나, 하향조절하는 분자이다. 활성화제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 이의 활성화를 향상시키거나, 이의 민감성을 높이거나, 상향조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성 활성을 감소시키거나, 차단하거나, 비활성화시키는 분자로 정의될 수 있다. "효능제"는 표적 활성화의 증가를 야기하거나 촉진하도록 표적과 상호작용하는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)에 대항하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 예방하거나, 감소시키거나, 억제하거나, 무력화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도, 표적, 예를 들어, 표적 수용체의 구성 활성을 예방하거나, 억제하거나, 감소시킬 수 있다.
용어 "조절하다", 및 "조절" 등은 A2AR/A2BR의 기능 또는 활성을 직접적으로든 간접적으로든 증가시키거나 감소시키는 분자(예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 이는 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온, 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조절제의 예는 소분자 화합물 및 다른 생물유기 분자를 포함한다. 소분자 화합물의 다수 라이브러리(예를 들어, 조합 라이브러리)는 상업적으로 입수 가능하고, 조절제를 확인하기 위한 출발점으로서 역할을 할 수 있다. 당업자는 그러한 화합물 라이브러리가 요망되는 특성을 갖는 하나 이상의 화합물을 확인하기 위해 스크리닝될 수 있는 하나 이상의 검정(예를 들어, 생화학 또는 세포-기반 검정)을 개발할 수 있으며; 그 후에, 숙련된 의약화학자는, 예를 들어, 유사체 및 이의 유도체를 합성하고 평가함으로써 그러한 하나 이상의 화합물을 최적화시킬 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구가 또한 활성화제의 확인에 이용될 수 있다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체에 대한 분자의 결합; 촉매작용 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화, 또는 성숙을 자극할 수 있는 능력; 항원 활성; 및 다른 분자의 활성 조절 등을 기술하거나 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성"은, 예를 들어, 정상 세포 분열, 뿐만 아니라 암, 종양, 이형성증, 세포 형질 전환, 전이 및 혈관신생을 촉진하거나, 즉, 특히 이와 연관되어 필요한 활성을 포괄한다.
본원에서 사용되는 "필적 가능한", "필적 가능한 활성", "~에 필적 가능한 활성", "필적 가능한 효과", 및 "~에 필적 가능한 효과" 등은 정량적으로 및/또는 정성적으로 여겨질 수 있는 상대적인 용어이다. 용어의 의미는 종종 이들이 사용되는 문맥에 좌우된다. 예로서, 둘 모두 수용체를 활성화시키는 두 제제는 질적 측면에서 필적 가능한 효과를 갖는 것으로 여겨질 수 있지만, 두 제제가 단지 하나의 제제가 업계에서 허용되는 검정(예를 들어, 용량-반응 검정) 또는 업계에서 허용되는 동물 모델에서 결정하는 경우 다른 제제의 활성의 20%만을 달성할 수 있다면 양적 측면에서 필적 가능한 효과가 부족한 것으로 여겨질 수 있다. 어느 한 결과를 또 다른 결과와(예를 들어, 참조 표준에 대한 어느 한 결과) 비교할 때, "필적 가능한"은 종종(항상은 아니더라도) 어느 한 결과가 참조 표준과 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만 편차가 있다는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 어느 한 결과는 참조 표준과 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만 편차가 나는 경우에 참조 표준과 필적 가능하다. 제한으로는 아니지만, 예로서, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 가용성, 또는 면역원성을 지칭할 수 있다.
"실질적으로 순수한"은 성분이 조성물의 총 ?t량의 약 50% 초과, 및 전형적으로 전체 폴리펩타이드 함량의 약 60% 초과를 구성한다는 것을 지시한다. 더욱 전형적으로, "실질적으로 순수한"은 전체 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 초과가 관심 대상의 성분인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 폴리펩타이드는 조성물의 총 중량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과를 구성할 것이다.
용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "선택적으로 결합하다"는 리간드/수용체, 항체/항원, 또는 다른 결합 쌍을 지칭할 때, 단백질 및 다른 생물제제의 이종 집단에서 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 지시한다. 따라서, 지정된 조건 하에서, 명시된 리간드는 특정 수용체에 결합하고, 샘플에 존재하는 다른 단백질에 상당량 결합하지 않는다. 고려되는 방법의 항체, 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 조성물은 임의의 다른 항체, 또는 이로부터 유래된 결합 조성물과의 친화성보다 적어도 2 배 더 큰, 적어도 10 배 더 큰, 적어도 20 배 더 큰, 또는 적어도 100 배 더 큰 친화성으로 이의 항원, 또는 이의 변이체 또는 뮤테인에 결합한다. 특정 구체예에서, 항체는, 예를 들어, 스카치야드 분석(Scatchard analysis)에 의해 결정하는 경우 약 109 리터/mol 초과의 친화성을 가질 것이다(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).
예를 들어, 세포, 조직, 기관, 또는 유기체의 용어 "반응"은 변화가, 활성화, 자극, 또는 치료와, 또는 유전자 프로그래밍과 같은 내부 메카니즘과 상관 관계가 있는 경우, 생화학적 또는 생리학적 거동, 예를 들어, 농도, 밀도, 접착, 또는 생물학적 구획 내에서의 이동, 유전자 발현 속도, 또는 분화 상태의 변화를 포괄한다. 특정 문맥에서, 용어 "활성화", 및 "자극" 등은 내부 메카니즘에 의해, 뿐만 아니라 외부 또는 환경 요인에 의해 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제", 및 "하향 조절" 등의 용어는 반대 효과를 지칭한다.
본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질은 폴리머 형태의 임의의 길이의 아미노산을 지칭하고, 이들은 유전자 코딩된 및 비유전자 코딩된 아미노산, 화학적 또는 생화학적 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩타이드 골격을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 이 용어는 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, N-말단 메티오닌 잔기의 존재 또는 부재의 이종성 및 상동성 리더 서열을 갖는 융합 단백질; 및 면역학적 태그 단백질 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 융합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체" 및 "동족체"는 각각 참조 아미노산 또는 핵산 서열과 유사한 아미노산 또는 DNA 서열을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 이 용어는 자연-발생 변이체 및 비자연-발생 변이체를 포괄한다. 자연-발생 변이체는 동족체(하나의 종으로부터 또 다른 종까지 각각 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열이 상이한 폴리펩타이드 및 핵산), 및 대립형질 변이체(종 내에서 한 개체에서 또 다른 개체까지 각각 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열이 상이한 폴리펩타이드 및 핵산)를 포함한다. 따라서, 변이체 및 동족체는 자연 발생 DNA 서열 및 이에 의해 인코딩된 단백질 및 이들의 이소형, 뿐만 아니라 단백질 또는 유전자의 스플라이스 변이체를 포괄한다. 이 용어는 또한 자연-발생 DNA 서열로부터 하나 이상의 염기가 다르지만 유전자 코드의 퇴화로 인해 자연-발생 단백질에 상응하는 아미노산 서열로 여전히 번역되는 핵산 서열을 포괄한다. 비자연-발생 변이체 및 동족체는 서열의 변화가 인위적으로 도입되는 경우(뮤테인); 예를 들어, 변화는 인간 개입에 의해("인간이 손댄(hand of man)") 라이브러리에서 발생되는 경우, 각각 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열의 변화를 포함하는 폴리펩타이드 및 핵산을 포함한다. 그러므로, 비자연-발생 변이체 및 동족체는 또한 하나 이상의 보존적 치환 및/또는 태그 및/또는 접합체에 의해 자연-발생 서열과 상이한 것들을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "뮤테인"은 광범위하게는 돌연변이된 재조합 단백질로 지칭된다. 이러한 단백질은 대개 단일 또는 다중 아미노산 치환을 갖고, 부위-관련 또는 무작위 돌연변이유발에 주어진 클로닝된 유전자로부터, 또는 완전 합성 유전자로부터 종종 유래된다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", 및 "폴리뉴클레오타이드" 등은 폴리머 형태의 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이들의 유사체를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 폴리뉴클레오타이드의 비-제한적 예는 선형 및 환형 핵산, 메신져 RNA(mRNA), 상보적 DNA(cDNA), 재조합 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 프로브, 및 프라이머 등을 포함한다.
아데노신 A 2A 수용체 및 아데노신 A 2B 수용체 및 이들의 억제
화합물이 이의 활성을 야기하는 화합물 I의 기본적인 작용 메카니즘의 정확한 이해가 본 발명을 실시하는 데 필요한 것은 아니다. 화합물 I은 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)를 억제하는 것으로 사료된다. 대안적으로, 화합물 I은 아데닐릴 시클라제 기능을 억제할 수 있다. 화합물(또는 이들의 서브세트)는 또한 A2A 수용체 (A2AR), 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)뿐만 아니라 아데닐릴 시클라제에 대한 억제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 및/또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR) 억제제로 본원에서 지칭되지만, 용어 "A2AR/A2BR 억제제"는 A2AR, A2BR 또는 아데닐릴 시클라제의 억제를 통해 개별적으로 작용하는 화합물, 및/또는 A2AR, A2BR, 및 아데닐릴 시클라제의 억제를 통해 작용하는 화합물을 포괄하는 것으로 이해된다.
치료 방법
한 가지 양태에서, 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 하기 화학식을 갖는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
일부 구체예에서, 화합물 I의 치료적 유효량은 약 5 mg 내지 250 mg(예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mg/일)의 총 일일 투여량이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 120 내지 180 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 130 내지 170 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 140 내지 160 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 150이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 95 내지 155 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 105 내지 145 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 115 내지 135 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 125 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 50 내지 150 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 70 내지 130 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 90 내지 110 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 100 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 45 내지 105 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 55 내지 95 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 65 내지 85 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 75 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 10 내지 40 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 15 내지 35 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 20 내지 30 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 25 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 5 내지 15 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 7.5 내지 12.5 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 10 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 10 내지 25 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 75 내지 150 mg이다. 일부 구체예에서, 화합물 I의 총 일일 투여량은 일당 약 125 내지 150 mg이다.
일부 구체예에서, 화합물 I은 경구로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I은 단일, 분할, 또는 연속 용량으로 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I은 일일 2회 투여된다. 추가 투여 경로, 투여량, 및 시점이 하기 섹션에서 논의된다.
일부 구체예에서, 대상체는 1 내지 36 개월의 기간 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 3 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 6 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 9 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 12 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 15 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 18 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 21 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 24 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 30 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 33 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 적어도 36 개월 동안 일일 투여량의 화합물 I을 받는다.
치료 또는 예방 용도
본원에 기재된 방법은 넓은 범위의 질환, 장애 및/또는 병태, 및/또는 이의 증상의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 용도가 이하에서 상세하게 기술되지만, 본 개시는 이로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 질환, 장애 및 병태의 일반적인 카테고리가 이하에서 기술되지만, 질환, 장애 및 병태의 일부는 하나보다 많은 카테고리의 일원일 수 있고, 다른 것들이 임의의 개시된 카테고리의 일원이 아닐 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 질환, 장애 및/또는 병태는, 적어도 부분적으로, 아데노신 A2A 수용체 (A2AR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질환, 장애 및/또는 병태는, 적어도 부분적으로, 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 매개된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 질환, 장애 및/또는 병태는, 적어도 부분적으로, A2AR과 A2BR 둘 모두에 의해 매개된다.
일부 구체예에서, 화합물 I은 A2AR-매개된 면역억제의 진행을 역전시키거나 중단시키기에 효과적인 양으로 투여된다.
종양-관련 장애. 본 개시 내용에 따르면, 화합물 I은 암, 예를 들어, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 고환암, 위장관암(예를 들어, 식도암, 구강인두암, 위암, 소장암 또는 대장암, 결장암, 또는 직장암), 신장암, 신세포암, 방광암, 골암, 골수암, 피부암, 두경부암, 간암, 담낭암, 심장암, 폐암, 췌장암, 타액선암, 부신암, 갑상선암, 뇌암(예를 들어, 신경교종), 신경절, 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS), 조혈계 및 면역계의 암(예를 들어, 비장암 또는 흉선암)을 포함하여, 증식성 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시는 또한 예를 들어, 면역원성 종양, 비면역원성 종양, 휴면 종양, 바이러스-유발된 암(예를 들어, 상피 세포 암, 내피 세포암, 편평세포 암종 및 유두종바이러스), 선암, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적으로 유발된 암, 전이 및 혈관신생을 포함하여, 다른 암-관련 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 예를 들어, 조절성 T-세포 및/또는 CD8+ T-세포의 활성을 조절함으로써 종양 세포 또는 암 세포 항원에 대한 내성의 감소를 고려한다(예를 들어, 문헌[Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87]; 및 문헌[Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09] 참조). 특정 구체예에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 교모세포종 또는 백혈병이다. 용어(들) 암-관련 질환, 장애 및 상태의 사용은 광범위하게는 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 병태를 지칭하는 것으로 의미되며, 예를 들어, 혈관신생 및 전암 상태, 예컨대, 이형성증을 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 또는 카포시 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 두경부 편평세포 암종, 난소암, 삼중음성 유방암, 신세포암, 전립선 암, 식도암 또는 위식도암이다. 일부 구체예에서, 암은 비소세포 폐 암종이다. 일부 구체 예에서, 암은 결장암이다. 일부 구체예에서, 암은 두경부 편평세포 암종이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암이다. 일부 구체예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구체예에서, 암은 식도암이다. 일부 구체예에서, 암은 위식도암이다.
특정 구체예에서, 암은 전이성이거나 전이될 위험이 있을 수 있거나, 혈액암 또는 골수암(예를 들어, 백혈병)을 포함하여 산재성 조직에서 발생할 수 있다. 일부 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T-세포 내성을 극복하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제(이들의 예는 본원의 다른 곳에서 기재됨)로, 증식성 병태, 암, 종양 또는 전암 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
면역-및 염증-관련 장애. "면역 질환", "면역 병태", "면역 장애", "염증 질환", "염증 병태", 및 "염증 장애" 등과 같은 본원에서 사용되는 용어는 광범위하게는 일부 치료적 이익이 얻어지도록 화합물 I으로 치료될 수 있는 임의의 면역-관련 병태(예를 들어, 자가면역 질환) 또는 염증 구성요소가 있는 장애를 포괄하는 것을 의미한다. 그러한 병태는 종종 다른 질환, 장애 및 병태와 복잡하게 뒤얽혀 있다. 예로서, "면역 병태"는 면역계에 의한 근절에 저항하는 감염(급성 및 만성), 종양, 및 암을 포함하여, 암, 종양, 및 혈관신생과 같은 증식성 병태를 지칭할 수 있다.
화합물 I은 면역 반응을 증가시키거나 향상시키고; 백신 효능을 증가시키는 것을 포함하여 면역화를 개선하고; 염증을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 면역 결핍 질환, 면역억제성 의학적 치료, 급성 및/또는 만성 감염, 및 노화와 관련된 면역 결핍은 본원에 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 화합물 I은 또한 골수 이식, 화학요법, 또는 방사선 요법을 받았던 환자들을 포함하여 의원성-유발된 면역 억제로 고통받는 환자들의 면역계를 자극하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 구체예에서, 화합물 I은 애주번트(adjuvant) 활성을 제공함으로써 항원에 대한 면역 반응을 증가시키거나 향상시키기 위해 사용된다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 항원 또는 백신은 항원 또는 백신에 대한 면역 반응을 연장시키기 위해 화합물 I과 조합하여 대상체에게 투여된다. 화합물 I과 조합하여 바이러스, 세균, 및 진균, 또는 이들의 일부, 단백질, 펩타이드, 종양-특이적 항원, 및 핵산 백신을 포함하지만 이로 제한되지 않는 적어도 하나의 항원 작용제 또는 백신 성분을 포함하는 치료 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료되거나 예방될 수 있는 면역- 및 염증-관련 질환, 장애 및 병태의 비-제한적 목록은 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 외과적 합병증(예를 들어, 염증성 사이토카인이 치료를 막는 경우), 빈혈, 및 섬유근통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 다른 질병 및 장애는 알츠하이머 병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥판 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨 병, 감염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론 병 및 궤양성 대장염), 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다.
다른 면역-관련 장애 중에서, A2AR/A2BR 기능의 억제는 또한 면역학적 내성 및 자궁에서의 태아 거부의 예방에 역할을 할 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 화합물 I은 면역 이펙터 세포의 수를 감소시키기 위해 면역억제성 제제와 조합될 수 있다.
화학식 I이 특히 효능이 있는(예를 들어, 현재 요법의 제한으로 인해) 상기 언급된 질환, 장애 및 병태의 일부는 이하에서 더욱 상세하게 기술된다.
일반적으로 관절의 내막(활막)의 만성 염증으로 특징화되는 류마티스 관절염(RA)은 미국 인구의 대략 1%(-210 만명의 사람)에 영향을 미친다. 염증 과정에서 TNF-a 및 IL-1을 포함한 사이토카인의 역할에 대한 추가 이해는 신규한 부류의 질병-변형 류마티스 약물(disease-modifying antirheumatic drug: DMARD)의 개발 및 도입을 가능하게 했다. 제제(일부가 RA에 대한 치료 양식과 중복됨)는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙), HUMIRA(아달리무맙) 및 KINERET(아나킨라)를 포함한다. 이러한 제제 중 일부가 증상을 완화시키고, 구조적 손상의 진행을 억제하고, 특정 환자 집단에서 물리적 기능을 개선하더라도, 개선된 효능, 상호보완적 작용 메카니즘, 및 더 적은/덜한 심각한 부작용을 갖는 대안적인 제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
흔한 면역-매개 만성 피부 질환으로 유명한 건선은 미국에서 450 만명이 넘는 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 이 중 150 만명이 중등 정도 내지 중증 형태의 질환을 갖는 것으로 여겨진다. 더욱이, 건선 환자의 10% 이상이 관절 주변의 뼈와 결합 조직을 손상시키는 건선성 관절염으로 발전된다. 건선의 근본적인 생리학에 대한 이해가 향상됨에 따라, 예를 들어, 질환의 염증 성질에 관여하는 사이토카인 및 T 림프구의 활성을 표적으로 하는 제제가 도입되었다. 그러한 제제는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙), HUMIRA(아달리무맙)을 비롯한 TNF-α 억제제(류마티스 관절염(RA)의 치료에서도 사용됨), 및 AMEVIVE(알레파셉트) 및 RAPTIVA(에팔리주맙)과 같은 T-세포 억제제를 포함한다. 여러 가지 이러한 제제가 특정 환자 집단에서 어느 정도 효과적이지만, 모든 환자를 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀지지는 않았다.
미생물-관련 장애. 본 발명은 화합물 I으로의 치료가 유익할 수 있는 임의의 바이러스, 세균, 진균, 기생충 또는 다른 감염성 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서 화합물 I의 사용을 고려한다.
고려되는 바이러스 질환, 장애 및 병태의 예는 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), HIV, AIDS (악액질, 치매, 및 설사와 같은 이의 증상 포함), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 바리셀라 조스터 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 거대세포바이러스 (CMV)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
이러한 질환 및 장애의 추가 예는 포도상구균 및 연쇄상구균 감염(예를 들어, 각각 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 산구이니스(streptococcus sanguinis)), 리슈마니아(leishmania), 톡소플라스마(toxoplasma), 트리코모나스(trichomonas), 지아르디아(giardia), 칸디다 알비칸스(candida albicans), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 및 슈도모나스 에어루지노사(pseudomonas aeruginosa)를 포함한다. 일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 마이코박테리움(Mycobacterium) 감염(예를 들어, 마이코박테리움 레프라이(Mycobacterium leprae) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)) 또는 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes) 또는 톡스플라스마 곤디이(Toxplasma gondii)에 의해 유발된 감염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 패혈증을 치료하고, 세균 성장을 감소시키거나 억제하고, 염증성 사이토카인을 감소시키거나 억제하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 구체예는 레슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 레슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 레슈마니아 메이저(Leishmania major), 레슈마니아 아이티오피카(Leishmania aethiopica), 레슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale), 또는 플라스모디움 말라리아이(Plasmodium malariae)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 기생충 감염의 치료를 고려한다. 종종, 항-기생충 요법은 예방용으로 투여됩니다(예를 들어, 대상체가 기생충 감염의 빈도가 높은 지역으로 여행을 가기 전에).
CNS-관련 및 신경계 장애. A2AR/A2BR의 억제는 또한 인지 기능 및 운동 기능의 손상과 관련된 장애를 포함하여, 신경계, 신경정신병, 신경퇴행성 또는 중추 신경계와 일부 관련이 있는 기타 질환, 장애 및 병태가 있는 환자에게 중요한 치료 전략일 수 있다. 예는 파킨슨 병, 추체외로증후군(extra pyramidal syndrome: EPS), 근긴장이상(dystonia), 정좌불능(akathisia), 지연운동이상증(tardive dyskinesia), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome: RLS), 간질(epilepsy), 주기적 수면 사지 운동(periodic limb movement in sleep: PLMS), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 우울증(depression), 불안증(anxiety), 치매(dementia), 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 다발성 경화증, 뇌 허혈, 출혈성 뇌졸중, 지주막하출혈 및 외상성 뇌손상을 포함한다.
현재의 치료는 단지 증상을 완화하거나 진행을 지연시키기만 하기 때문에, 여러 부위의 염증과 뇌 및 척수 수초의 흉터를 포함하는 심각하게 쇠약해지는 자가 면역 질환인 다발성 경화증(MS)을 앓고 있는 대상체는 특히 화합물 I으로 도움을 받을 수 있다.
유사하게, 화합물 I은 환자의 사고, 기억 및 언어 과정을 심각하게 손상시키는 뇌 장애인 알츠하이머 병(AD); 및 예를 들어, 비정상적 움직임, 강직 및 떨림으로 특징화되는 CNS의 진행성 질환인 파킨슨 병(PD)과 같은 신경 퇴행성 장애가 발병된 대상체에게 특히 유리할 수 있다. 이러한 장애는 진행성이고 쇠약해지며, 치료 가능한 제제는 입수 가능하지 않다.
기타 장애. 본 발명의 구체예는 적어도 일부 수준의 A2AR/A2BR 억제로부터 유익할 수 있는 임의의 기타 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상체에 대한 화합물 I의 투여를 고려한다. 이러한 질환, 장애 및 병태는, 예를 들어, 심혈관(예를 들어, 심장 허혈), 위장(예를 들어, 크론 병), 대사(예를 들어, 당뇨병), 간(예를 들어, 간 섬유증, NASH 및 NAFLD), 폐(예를 들어, COPD 및 천식), 안과(예를 들어, 당뇨병성 망막증), 및 신장(예를 들어, 신부전) 장애를 포함한다.
약제학적 조성물
화합물 I은 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 화합물 I 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 또는 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형테를 포함하는 "약제학적 조성물"이다. 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있고; 그에 따라, 예를 들어, 약제학적 조성물은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법 및 용도를 실시하기 위해 대상체에게 생체외 또는 생체내로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법 또는 경로와 상용 가능하도록 제형화될 수 있으며; 예시적인 투여 경로가 본원에서 기술된다. 게다가, 약제학적 조성물은 본 발명에 의해 고려되는 바와 같은 질환, 장애 및 병태를 치료하거나 예방하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 활성제 또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
화합물 I을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭서일 수 있다. 경구 사용용으로 의도된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해, 예를 들어, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제, 및 캡슐 등은 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 희석제, 예컨대, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 및 캡슐 등은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 지속된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 비코팅되거나 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간-지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어형 방출을 위해 삼투성 치료 정제를 형성시키도록 당업계에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 제어형 전달을 위해 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 폴리머 물질, 예컨대, 폴리에스테르, 폴리아민 산, 하이드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜리드 코폴리머, 폴리락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머를 포함한다. 예를 들어, 경구 제제는 코아세르베이션(coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐에, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해, 또는 콜로이드성 약물 전달 시스템에 인트랩(entrap)될 수 있다. 콜로이드성 분산 시스템은 유중수 에멀젼, 미셀, 혼합형 미셀, 및 리포솜을 포함하여, 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 미소구체, 마이크로비드, 및 지질-기반 시스템을 포함한다. 상기 언급된 제형의 제조를 위한 방법은 당업자에게 자명할 것이다.
경구 사용용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 카올린 또는 미결정질 셀룰로스와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명에 의해 고려되는 5 내지 250 mg의 화합물 I 및 하나 이상의 약제학적으로 및 생리학적으로 허용되는 제형화 제제를 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 120 내지 180 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 130 내지 170 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 140 내지 160 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 150 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 95 내지 155 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 105 내지 145 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 115 내지 135 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 125 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 50 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 70 내지 130 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 90 내지 110 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 45 내지 105 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 55 내지 95 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 65 내지 85 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 75 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 75 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 35 내지 65 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 45 내지 55 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 50 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 10 내지 40 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 15 내지 35 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 20 내지 30 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 5 내지 15 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 7.5 내지 12.5 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 10 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 50 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 75 내지 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 125 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 또는 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 벌킹제, 세정제, 완충제, 비히클, 희석제, 및/또는 애주번트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 적합한 비히클은 가능하게는 비경구 투여용 약제학적 조성물에서 흔한 다른 물질이 보충된 생리 식염수 용액 또는 시트레이트 완충 식염수일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에 고려된 약제학적 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 다양한 완충제를 용이하게 알 것이다. 전형적인 완충제는 약제학적으로 허용되는 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예로서, 완충제 성분은 수용성 물질, 예컨대, 인산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파트산, 글루탐산, 및 이들의 염일 수 있다. 허용되는 완충제는, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산) (HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (MES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 소듐 염 (MES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산 (MOPS), 및 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산 (TAPS)을 포함한다.
약제학적 투여형
본 개시는 또한 화합물 I의 약제학적 투여형, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 기재된 투여형은 대상체에 대한 경구 투여에 적합하다.
일부 구체예에서, 본 개시는 5 내지 250 mg의 하기 화학식을 갖는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제를 제공한다:
Figure pct00004
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형은 캡슐이다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형은 정제이다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 또는 250 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 120 내지 180 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 130 내지 170 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 140 내지 160 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 150 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 95 내지 155 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 105 내지 145 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 115 내지 135 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐은 약 125 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 50 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 70 내지 130 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 90 내지 110 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 100 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 45 내지 105 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 55 내지 95 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 65 내지 85 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 75 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 25 내지 75 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 35 내지 65 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 45 내지 55 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 50 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 10 내지 40 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 15 내지 35 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 20 내지 30 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 25 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 5 내지 15 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 7.5 내지 12.5 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 10 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 10 내지 25 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 75 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제는 약 125 내지 150 mg의 화합물 I을 포함한다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여형은 캡슐이고, #000, #00E, #00, #0E, #0, #1, #2, #3, #4, 또는 #5 크기의 캡슐이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형은 #4 크기의 캡슐이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여형은 #5 크기의 캡슐이다.
투여 경로
본 발명은 화합물 I, 및 이의 조성물을 임의의 적절한 방식으로 투여하는 것을 고려한다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내, 피하(예를 들어, 주사 또는 이식), 복강내, 갑골내, 관절내, 복강내, 뇌내(뇌실질내) 및 뇌실내), 비강, 질, 설하, 안내, 직장, 국소(예를 들어, 경피), 협측 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근육내로 투여되는 데포 주사는 또한 규정된 기간에 걸쳐 화합물 I을 방출하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 I은 경구로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I은 1일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 I은 1일 2회 투여된다.
병용 요법
본 발명은 하나 이상의 활성 치료제(예를 들어, 화학치료제) 또는 다른 예방 또는 치료 양식(예를 들어, 방사선)과 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다. 그러한 병용 요법에서, 다양한 활성제는 종종 상이한 상호보완적 작용 메카니즘을 갖는다. 그러한 병용 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 가능하게 하고, 이에 의해 하나 이상의 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 없앰으로써 특히 유리할 수 있다. 또한, 이러한 병용 요법은 기저 질환, 장애, 또는 병태에 대한 상승작용적 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "병용"은 개별적으로 투여되고, 예를 들어, 별개의 투여를 위해 개별적으로 제형화될 수 있는(예를 들어, 키트에 제공될 수 있는 것과 같이) 요법, 및 단일 제형에 함께 투여될 수 있는(예를 들어, "공동-제형화") 요법을 포함하는 것을 의미한다.
특정 구체예에서, 화합물 I은 순차적으로 투여되거나 적용되는데, 예를 들어, 여기서 하나의 제제가 하나 이상의 다른 제제 전에 투여된다. 다른 구체예에서, 화합물 I은 동시에 투여되는데, 예를 들어, 여기서 둘 이상의 제제는 동시에 또는 거의 동시에 투여되고; 둘 이상의 제제가 둘 이상의 별개의 제형에 존재하거나 단일 제형으로 조합될 수 있다(즉, 공동-제형화). 둘 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는지의 여부에 상관 없이, 이들은 본 발명의 목적 상 조합하여 투여되는 것으로 간주된다.
화합물 I은 임의 상황 하에 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 다른 (활성)제와 조합하여 사용될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 적어도 하나의 활성제 및 화합물 I으로의 치료는 소정 기간에 걸쳐 유지된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되면서(예를 들어, 대상체가 안정할 때), 본 발명의 화합물 I으로의 치료는 일정한 투여 방식으로 유지된다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되면서(예를 들어, 대상체가 안정할 때), 본 발명의 화합물 I으로의 치료가 감소된다(예를 들어, 더 적은 용량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 방식). 추가의 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되고(예를 들어, 대상체가 안정할 때), 화합물 I의 치료가 증가된다(예를 들어, 더 높은 용량, 더 많은 빈도의 투여 또는 더 긴 치료 방식). 추가의 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 유지되고, 화합물 I으로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 더 낮은 용량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 방식). 추가의 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료 및 화합물 I으로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 더 낮은 용량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 방식).
종양-관련 장애. 본 발명은 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로, 증식성 병태, 암, 종양 또는 전암성 질환, 장애 또는 병태를 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제 또는 진단제는 방사선, 면역조절제 또는 화학치료제, 또는 진단제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 면역조절제는 CD4OL, B7, 및 B7RP1; 자극 수용체에 대한 활성화 단클론성 항체(mAbs), 예컨대, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 로딩(시험관내 또는 생체내); 항-암 백신, 예컨대, 수지상 세포 암 백신; 사이토카인/케모카인, 예컨대, ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 세균성 지질다당류(LPS); 및 면역-자극 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 종양 성장의 종양 억제를 위한 방법으로서, 종양 성장의 부가적인 또는 상승작용적인 억제를 달성하기 위해 신호 전달 억제제(STI)와 조합하여 화합물 I의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "신호 전달 억제제"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 제제를 지칭한다. 본 발명의 신호 전달 억제제(STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제 (예를 들어, GLEEVEC); (ii) 키나제 억제제 및 항체를 포함하는, 상피세포 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제; (iii) her-2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, HERCEPTIN); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제 (예를 들어, 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제; (vi) ALK 억제제 (예를 들어, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙), 및 (vii) BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, GS-4059, BGB-3111, 및 HM71224)를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 I과 투여되는 화합물은 다중 단백질 티로신 키나제(예를 들어, 소라페닙, 수니티닙 등)를 표적으로 한다. 면역조절에 관여하는 제제는 또한 암 환자에서 종양 성장의 억제를 위해 화합물 I과 조합하여 사용될 수 있다.
화학치료제의 예는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보큐온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민, 및 알트레타민, 트리에틸렌 멜라민을 포함하는 메틸라멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌 티오포스파오라미드 및 트리메틸올로메타민; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로우레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 아크티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카크티노마이신, 칼리케아마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 다크티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, ??라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 옥시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날린, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 플로린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지큐온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 독세탁셀; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플래티넘 및 플래티넘 배위 착물, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT11; 토포이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
화학치료제는 또한, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 4(5)-이미다졸을 억제하는 방향화효소, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐; 및 항안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 레우프롤리드, 및 고세렐린; 및 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제를 포함한다. 특정 구체예에서, 병용 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬제의 투여를 포함한다.
화합물 I과 조합하여 사용될 수 있는 추가 치료 양식은 방사선요법, 종양 항원에 대항하는 단클론성 항체, 단클론성 항체와 독소의 복합체, T-세포 애주번트, 골수 이식물, 또는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포 요법)를 포함한다.
면역 관문 억제제 본 발명은 면역 관문 억제제와 조합하여 본원에 기재된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다.
모든 암에 고유한 엄청난 수의 유전적 및 후성적 변화는 면역계가 종양 세포를 이들의 정상 대응물과 구별하는 데 사용될 수 있는 다양한 항원 세트를 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인식을 통해 개시되는 반응의 최종 진폭(예를 들어, 사이토카인 생산 또는 증식 수준) 및 질(예를 들어, 사이토카인 생산 패턴과 같은 생성되는 면역 반응 유형)은 공동 자극 신호와 억제 신호(면역 관문) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상적인 생리학적 조건 하에, 면역 관문은 자가면역의 예방(즉, 자기-내성의 관리) 및 또한 면역계가 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터의 조직 보호에 있어서 중요하다. 면역 관문 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 메카니즘으로서 종양에 의해 조절이상이 될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩타이드를 선택적으로 인식할 수 있는 이들의 능력; ii) 항원-발현 세포를 직접적으로 인식하고 사멸시키는 이들의 능력(CD8+ 이펙터 T 세포에 의해; 세포독성 T 림프구(CTL)로도 알려짐); 및 iii) 적응성 및 선천성 이펙터 메카니즘을 통합하는 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의한 다양한 면역 반응을 조율하는 이들의 능력 때문에 내인성 항종양 면역을 치료학적으로 조정하려는 노력에 주로 집중되었다.
임상적 환경에서, 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 야기하는 면역 관문의 차단은 인간 암 치료에서 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다.
T 세포-매개 면역은 다중의 순차적인 단계들을 포함하고, 이들 각각은 반응을 최적화시키기 위해 자극 및 억제 신호를 상쇄시킴으로써 조절된다. 면역 반응의 거의 모든 억제 신호가 궁극적으로 세포내 신호 전달 경로를 조절하지만, 다수는 리간드가 막-결합 또는 가용성(사이토카인)인 막 수용체를 통해 개시된다. T-세포 활성화를 조절하는 공동-자극 및 억제 수용체 및 리간드가 종종 정상 조직과 상대적으로 암에서 과발현되지 않지만, 조직에서 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제 리간드 및 수용체는 종양 미세환경과 관련된 종양 세포 또는 비-형질전환된 세포에서 흔히 과발현된다. 가용성 및 막-결합 수용체-리간드 면역 관문의 기능은 효능제 항체(공동-자극 경로의 경우) 또는 길항제 항체(억제 경로의 경우)를 사용하여 조절될 수 있다. 따라서, 현재 암 치료용으로 승인된 대부분의 항체와 대조적으로, 면역 관문을 차단하는 항체는 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 종양 세포를 직접적으로 표적화하지 않고, 오히려 표적 림프구 수용체 또는 이들의 리간드를 표적화한다. [문헌[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64] 참조].
차단을 위한 후보인 다양한 유형의 종양 세포에서 일부가 선택적으로 상향조절되는 면역 관문(리간드 및 수용체)의 예는 PD1 (예정 세포사 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠제); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3 (T-세포 막 단백질 3); LAG (림프구 활성화 유전자 3); 및 이들의 구조적 특징, 즉, i) 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 및 ii) C-타입 렉틴 수용체 (II형 막관통 수용체 패밀리의 구성원)을 기준으로 두 개의 부류로 나뉘어질 수 있는 살해 억제 수용체를 포함한다. 그 밖의 잘 정의되어 있지 않은 면역 관문은, 두 수용체 모두(예를 들어, 2B4(CD244로도 알려짐) 수용체) 및 리간드(예를 들어, 특정 B7 패밀리 억제 리간드, 예컨대, B7-H3(CD276으로도 알려짐) 및 B7-H4(B7-S1, B7x 및 VCTN1로도 알려짐))를 포함하여, 문헌에 기재되어 있다. [문헌[Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64] 참조]. 차단을 위한 후보인 추가의 면역 관문은 인터류킨-2 수용체 서브유닛 베타(IL2RB(CD122로도 알려짐)) 및 이의 리간드 IL-2를 포함한다. 예를 들어, NKTR-214(IL-2의 페길화된 유사체)는 CD122의 효능제이며, 증식성 질환과 싸우도록 개체의 면역계(특정 종양파괴성 T 세포 및 NK 세포)를 자극한다.
본 발명은 상기 언급된 면역-관문 수용체 및 리간드, 뿐만 아니라 아직 기재되지 않은 면역-관문 수용체 및 리간드의 억제제와 조합하여 본원에 기재된 A2AR/A2BR 기능의 사용을 고려한다. 특정 면역 관문 조절제는 현재 입수 가능하지만, 다른 조절제들은 후기 개발 단계에 있다. 예시하자면, 이는 2011년에 흑색종 치료용으로 승인되었을 때, 완전 인간화된 CTLA4 단클론성 항체 이필리무맙(YERVOY; Bristol-Myers Squibb)이 미국에서 조절 승인을 받는 첫 번째 면역 관문 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체(CTLA4-Ig; 아바트셉트(ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))를 포함하는 융합 단백질은 류마티스 관절염 치료에 사용되었으며, 다른 융합 단백질은 엡스테인 바 바이러스에 민감한 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. PD1 항체는 개발 중에 있으며(예를 들어, 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb) 및 람브롤리주맙(Merch)), 항-PDL1 항체가 또한 평가되고 있다(예를 들어, MPDL3280A (Roche)). 니볼루맙은 흑색종, 폐암 및 신장암이 있는 환자에서 가능성을 나타냈다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화합물 I은 T 세포에 대한 (i) 자극(공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제(공동-억제 포함) 신호의 길항제인 면역항암제와 조합되고, 이 둘 모두 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 특정의 자극 및 억제 분자는 면역글로불린 수퍼 패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 한 가지 중요한 패밀리는 B7 패밀리이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이고, 이는 CD40 및 CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림프독소 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
한 가지 양태에서, T 세포 반응은 화합물 I 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들어, 면역 관문 억제제), 예컨대, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예컨대, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2 중 하나 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다. 암의 치료를 위해 화합물 I과 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포에서 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포에서 수용체를 활성화시키는 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 리릴루맙과 같은 KIR의 길항제와 조합될 수 있다.
병용 요법을 위한 추가의 다른 제제는, RG7155 (W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716, W013/132044) 또는 FPA-008 (W011/140249; W013169264; W014/036357)을 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제하거나 고갈시키는 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화합물 I은 양성 공동자극성 수용체를 결찰시키는 효능제, 억제성 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 독특한 면역 억제성 경로를 극복하는(예를 들어, 억제성 수용체 관여(예를 들어, PD-Ll/PD-1 상호작용을 차단하거나, Tregs를 고갈시키거나 억제하거나(예를 들어, 항-CD25 단클론성 항체(예를 들어, 다클리주맙)을 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), T 세포 아네르기 또는 고갈을 역전시키는/예방하는) 제제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발시키는 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 가지 양태에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제, 예컨대, 길항제 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제, 예컨대, 길항제 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; W02012/145493)을 포함한다. 면역항암제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 이의 특이성은 의문이었다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는 IgGl 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 생체외 도메인을 포함하는 재조합 단백질이다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 PD-Ll 길항제, 예컨대, 길항제 PD-Ll 항체이다. 적합한 PD-Ll 항체는, 예를 들어, MPDL3280A (RG7446; W02010/077634), 더발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (W02007/005874), 및 MSB0010718C (W02013/79174)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제, 예컨대, 길항제 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (W010/19570, W014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (W008/132601, W009/44273)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대, 효능제 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566 (W012/32433)이다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 GITR 효능제, 예컨대, 효능제 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (W006/105021, W009/009116) 및 MK-4166 (W011/028683)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 OX40 효능제, 예컨대, 효능제 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 OX4OL 길항제, 예컨대, 길항제 OX40 항체이다. 적합한 OX4OL 길항제는, 예를 들어, RG-7888 (W006/029879)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD40 효능제, 예컨대, 효능제 CD40 항체이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 면역항암제는 CD40 길항제, 예컨대, 길항제 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 CD27 효능제, 예컨대, 효능제 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 발리루맙을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역항암제는 MGA271 (B7H3에 대한) (W011/109400)이다.
본 발명은 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포괄한다.
대사 및 심혈관 질환. 본 발명은 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 특정 심혈관- 및/또는 대사-관련 질환, 장애 및 병태, 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
고콜레스테롤혈증(및 또한 죽상경화증)의 치료를 위해 병용 요법에 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소 합성을 억제하는 스타틴(예를 들어, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, 및 ZOCOR); 콜레스테롤을 격리시키고 이의 흡수를 예방하는 담즙산 수지(예를 들어, COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN, 및 WELCHOL); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브(ZETIA); 트리글리세리드를 감소시키고 HDL을 적당히 증가시킬 수 있는 피브르산(예를 들어, TRICOR); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 적당히 감소시키는 니아신(예를 들어, NIACOR); 및/또는 상기 언급된 것들의 조합(예를 들어, VYTORIN(심바스타틴과 에제티미브))를 포함한다. 화합물 I과 조합하여 사용하기 위한 후보일 수 있는 대안적인 콜레스테롤 치료는 다양한 보충제 및 허브(예를 들어, 마늘, 폴리코사놀, 구굴(guggul))을 포함한다.
본 발명은 임의의 상기 물질들의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포괄한다.
면역-및 염증-관련 장애. 본 발명은 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 면역-관련 질환, 장애 및 병태; 및 염증 구성요소를 갖는 질환, 장애 및 병태를 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
병용 요법에 유용한 치료제의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록식산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 마이크로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 다른 조합은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 다른 활성제는 스테로이드, 예컨대, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손을 포함한다. 이러한 조합은 스테로이드의 하나 이상의 부작용이 필요한 스테로이드 용량을 줄임으로써 감소되거나 심지어 없어질 수 있기 때문에 특히 유리할 수 있다.
예를 들어, 류마티스 관절염을 치료하기 위해 조합하여 사용될 수 있는 활성제의 추가 예는 사이토카인 억제성 항-염증 약물(들)(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자, 예를 들어, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF에 대한 항체 또는 이의 길항제를 포함한다.
활성제의 특정 조합은 자가면역 및 후속적인 염증 캐스케이드에서의 상이한 지점에서 간섭할 수 있으며, TNF 길항제, 예컨대, 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, REMICADE, 항-TNF 항체 단편 (예를 들어, CDP870), 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFRIgG (ENBREL.) 또는 p55TNFR1gG (LENERCEPT), 가용성 IL-13 수용체 (sIL-13), 및 또한 TNFa-전환 효소 (TACE) 억제제를 포함하고; 마찬가지로, IL-1 억제제 (예를 들어, 인터류킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 다른 조합은 인터류킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드 (PSGL)를 포함한다. 화합물 I과 조합하여 유용한 제제의 다른 예는 인터페론 -131a (AVONEX); 인터페론 -13lb (BETASERON); 코팍손; 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 및 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제(예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
미생물 질환. 본 발명은 화합물 I 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제(예를 들어, 하나 이상의 다른 항바이러스제 및/또는 바이러스 치료와 관련이 없는 하나 이상의 제제)로 바이러스, 세균, 진균 및 기생충 질환, 장애 및 병태, 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료하고/거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
그러한 병용 요법은, 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 다양한 바이러스 생활-주기 단계를 표적화하고 상이한 작용 메카니즘을 갖는 항-바이러스제를 포함한다: 바이러스 비코팅 억제제 (예를 들어, 아만타딘 및 리만티딘); 역전사효소 억제제 (예를 들어, 아시클로비르, 지도부딘, 및 라미부딘), 인테그라제를 표적화하는 제제; 바이러스 DNA에 대한 전사 인자의 부착을 차단하는 제제; 번역에 영향을 주는 제제 (예를 들어, 안티센스 분자) (예를 들어, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조절하는 제제; 프로테아제 억제제; 바이러스 조립 조절제 (예를 들어, 리팜피신); 예를 들어, 뉴클레오시드 유사 역전사효소 억제제 (예를 들어, 아지도티미딘 (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T)와 같은 항레트로바이러스; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예를 들어, 에파비렌즈, 네비라핀); 뉴클레오타이드 유사 역전사효소 억제제; 및 바이러스 입자의 방출을 예방하는 제제 (예를 들어, 자나미비르 및 오셀타미비르). 특정 바이러스 감염 (예를 들어, HIV)의 치료 및/또는 예방은 종종 항바이러스제의 그룹을 수반한다("칵테일(cocktail)").
화합물 I과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 다른 항바이러스제는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 아바카비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 암플리겐, 아비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비레르테트, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포삼프레나비르, 포스카르넷, 포스포넷, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor 간시클로비르, 이바시타빈, 이무노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 다양한 인터페론(예를 들어, 페그인터페론 알파-2a), 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 넥사비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 리토나비르, 피라미딘, 사퀴나비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발락시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 잘시타빈.
본 발명은 항기생충제와 조합하여 본원에 기재된 A2AR/A2BR 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 이러한 제제는 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지퀀텔, 니클로사미드, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 및 니트로이미다졸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 당업자는 기생충 장애의 치료를 위한 효용을 찾을 수 있는 다른 제제를 알고 있다.
본 발명의 구체예는 세균성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다. 항균제는 작용 메카니즘을 기초로, 화학적 구조를 기초로, 및 활성 스펙트럼을 기초로 이들을 포함한 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항균제의 예는 세균 세포벽(예를 들어, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포막(예를 들어, 폴리믹신)을 표적으로 하거나, 필수 세균 효소(예를 들어, 설폰아미드, 리파마이신, 및 퀴놀린)를 방해하는 것들을 포함한다. 단백질 합성을 표적으로하는 대부분의 항균제(예를 들어, 테트라사이클린 및 마크롤리드)는 정균성인 반면, 아미노글리코시드와 같은 제제는 살균성이다. 항균제를 분류하는 또 다른 수단은 이들의 표적 특이성을 기초로 하고; "좁은 스펙트럼" 제제는 특정 유형의 세균(예를 들어, 스트렙토코쿠스와 같은 그램-음성균)을 표적화하는 반면, "넓은-스펙트럼" 제제는 더 광범위한 범위의 세균에 대항하는 활성을 갖는다. 당업자는 특정 세균 감염에서 사용하기에 적절한 항균제의 유형을 알고 있다.
본 발명의 구체예는 진균성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 조합하여 화합물 I의 사용을 고려한다. 항진균제는 폴리엔(예를 들어, 암포테리신, 니스타틴, 및 피마리신); 아졸(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 케토코나졸); 알릴아민(예를 들어, 나프티핀, 및 테르비나핀) 및 모르폴린(예를 들어, 아모롤핀); 및 항대사제(예를 들어, 5-플루오로시토신)를 포함한다.
본 발명은 상기 기재된 제제의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체(및 제제 부류의 구성원)를 포괄한다.
키트
또한, 약제학적 조성물 및 화합물 I의 투여형, 및 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 일반적으로, 이하에서 기술되는 바와 같이, 다양한 성분들을 수용하는 물리적 구조체의 형태이고, 예를 들어, 상기 기술된 방법을 실시하는 데 이용될 수 있다.
병용 요법이 고려되는 경우, 키트는 개별적으로 여러 제제를 함유할 수 있거나, 이들은 키트 내에서 이미 조합될 수 있다. 키트의 각 성분은 개별 용기 내에 담길 수 있고, 다양한 용기 모두가 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 이에 수용된 성분들을 적절히 유지하는 데 필요한 조건을 위해 구성될 수 있다(예를 들어, 냉장 또는 냉동).
키트는 그 안의 성분들에 대한 정보를 확인하는 것을 포함하는 라벨 또는 패키징 인서트 및 이들의 사용을 위한 설명서(예를 들어, 투여 파라미터, 작용 메카니즘을 포함한 활성 성분(들)의 임상 약학, 약동학 및 약력학, 부작용, 금기 등)를 함유한다. 라벨 또는 인서트는 로트 번호 및 유효 기간과 같은 제조업체 정보를 포함할 수 있다. 라벨 또는 패키징 인서트는, 예를 들어, 물리적 구조체 내에 개별적으로 함유되거나 키트의 구성요소(예를 들어, 앰플, 튜브 또는 바이알)에 붙은, 성분들을 수용하는 물리적 구조체에 통합될 수 있다.
라벨 또는 인서트는 추가적으로 컴퓨터 판독 가능 매체, 예컨대, 디스크(예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예컨대, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기적 저장 매체, 예컨대, RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예컨대, 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리-형 카드를 포함하거나, 이에 도입될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 소스로부터, 예를 들어, 인터넷을 통해 설명서를 입수하기 위한 수단이 제공된다.
실험
하기 실시예는 당업자에게 본 발명이 어떻게 제조되고 사용되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 개시된 것이고, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려고 의도된 것이 아니며, 또한 하기 실험이 수행될 수 있거나 이들이 수행될 수 있는 실험 모두라는 것을 나타내려고 의도된 것이 아니다. 현재형 시제로 기재된 예시적인 설명은 반드시 수행된 것이 아니라, 설명은 이에 기재된 성질의 데이터 등을 생성시키기 위해 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도(℃)이고, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다. 다음을 포함하여 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오타이드(들); as = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시(들); ng = 나노그램; μg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; pl 또는 1AL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; 1 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 1일 2회; QW = 매주; QM = 매달; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 인산염-완충 식염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코 수정 이글 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
재료 및 방법
지시되는 경우, 하기 일반적인 재료 및 방법이 이용되었거나, 하기 실시예에서 사용될 수 있다.
분자 생물학에서 표준 방법은 과학 문헌(예를 들어, 문헌[Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; 및 Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., 세균 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당포합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 바이오인포매틱스 (Vol. 4)가 기재되어 있음] 참조)에 기재되어 있다.
과학 문헌에는 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화, 뿐만 아니라 화학 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질 생산 및 단백질의 글리코실화를 포함하여, 단백질 정제 방법이 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스는 입수 가능하다(예를 들어, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); 및 DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV 참조).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기준으로서 작용할 수 있는 검정 및 다른 실험 기술이 다수 있다.
실시예
실시예 1: 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴의 합성
Figure pct00005
단계 1: 자석 교반 막대가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 보론산 에스테르 (3.89 g, 16 mmol) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (3.67 g, 22,4 mmol)을 연속적으로 충전시켰다. 무수 에탄올 (100 mL), 그리고 이어서 탈이온수 (19 mL) 중의 KHCO3 (4.81 g, 48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소로 5 분동안 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2 (112 mg, 1 mol%)를 이후 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 78℃로 3 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 탈이온수 (150 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 추가 물 (100 mL)로 세척하였다. 고형물을 이후 아세톤 (220 mL)에 용해시키고, 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 수집하였다. 실리카와 셀라이트의 혼합물 (1:1, 150 g)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배 0% 내지 15%). 요망되는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(1.91 g, 49%). LCMS: 방법 A, 머무름 시간 = 2.93 min, C12H9ClN4에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 245.7, 실측치 245.2
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 5.1 g (20.8 mmol)의 클로로-피리미딘을 42 mL의 탈기된 THF에 현탁시켰다. 이 현탁액에 8.68 mL (62.4 mmol)의 Et3N 및 5.95 mL (25.0 mmol)의 TIPS-아세틸렌을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 219 mg (0.312 mmol)의 PdCl2(PPh3)2 및 119 mg (0.624 mmol)의 CuI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 100 mL의 EtOAc에 재현탁시키고, 이로부터 불용성 고형물을 여과해 냈다. 여과액을 (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) 및 10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 미정제 TIPS 생성물을 42 mL의 건조 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 25 mL (25.0 mmol)의 TBAF (THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (100 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기물을 EtOAc (2 x 100 mL)에 의해 수성 층으로부터 추출하였다. 합한 유기 층을 (1:1) NH4Cl/NH4OH (2 x 100 mL) 및 10% Na2S2O4 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 40% CH2Cl2/헥산을 분쇄함으로써 순수한 생성물 5를 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다. 수율: 3.71 g (76%, 2-단계).
단계 4: N2 하에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 40 mL, 120 mmol, 4.0 당량)에 THF (70 mL, 0.4 M) 중의 메틸 2-(하이드록시메틸)피리딘-2-카복실레이트 (5.0 g, 29.9 mmol)의 용액을 30 분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl aq (55 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 소듐 바이설페이트 (7 x 20 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(3.45 g, 69% 수율; LCMS에 의해 판단하는 경우 96% 순도)을 옅은 황색 액체로서 제공하였다. LCMS: 방법 A, 머무름 시간 = 0.722 및 1.06 min, C9H13NO2에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 167.09, 실측치 167.2
단계 5: N2 하에 0℃에서 PhMe (33 mL, 0.9 M) 중의 2-하이드록시메틸-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 (5 g, 29.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디페닐포스포릴 아자이드 (7.73 mL, 35.9 mmol, 1.2 당량), 및 이어서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (5.37 mL, 35.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 완료 시, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1N aq HCl (2 eq, 60 mmol)에 용해시키고, 헥산 중 MTBE (3:7, 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 2N 수성 NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3×75 mL)로 추출하고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 코튼 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 순수한 화합물을 옅은 황색 액체 (3.75 g, 75%)로서 수득하였다. LCMS: 방법 A, 머무름 시간 = 2.67 min, C9H12N4O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 193.1, 실측치 193.2
단계 6: 2:1 t-BuOH/H2O (158 mL) 중의 아자이드 (3.34 g, 17.4 mmol), 알킨 (3.71 g, 15.8 mmol), 구리(II) 설페이트 (39 mg; 0.158 mmol), 및 소듐 아스코르베이트 (156 mg, 0.790 mmol)의 혼합물을 60℃에서 13 h 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에 건조 투입하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 오프-화이트 (off-white)색 고형물 (6.08 g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). C23H23N8O에 대한 ESI MS [M+H]+, 계산치 427.2, 실측치 427.3.
실시예 2: 단일 용량 점증 (SAD) 연구 & 다중 용량 점증 (MAD) 연구
본 연구는 추가적인 음식 영향 (FE) 연구를 포함하는 이중 안검의 무작위화된 위약-대조 조합된 단일 용량 점증 (SAD) 및 다중 용량 점증 (MAD) 연구.
건강한 참가자가 연구 설계, 예상 노출 수준에서 임상적으로 유의한 독성의 낮은 위험, 및 명확한 치료 이점을 제공할 수 있고 현재 치료를 중단하는 환자를 정당화할 수 없을 충분히 짧은 노출 기간을 고려하여 연구 집단으로 선택되었다. 또한, 질환 상태 및/또는 수반된 약물의 변화를 일으키는 혼재 요인이 없을 것이기 때문에, 환자와 대립되는 건강한 참가자의 이용이 연구 결과의 보다 분명한 해석을 가능하게 할 것이다.
SAD 파트는 가능한 한 성별에 균형을 이루어 8 명의 건강한 젊은 남성과 여성 참가자의 5 개 그룹을 포함하였고, 이들은 화합물 I 또는 위약을 그룹 1 내지 4에서 단일 경구 용량 또는 그룹 5에서 2 회 용량으로 받았다(무작위화 3:1, 각각 활성물 대 위약). 연구의 SAD 부분에서 모든 참가자들은 화합물 I을 받기 전에 금식해야 한다. 모든 그룹은 그 다음 가장 높은 그룹까지의 점증 또는 연구의 MAD 부분의 시작 전에 약동학 (PK), 안전성 및 내성을 기초로 평가될 것이다.
참가자들이 할당된 용량 모두를 받지 않는다면 참가자는 교체될 것이다. 교체 참가자는 원래의 참가자와 동일한 용량 수준 및 약물 제품(또는 위약)으로 배정될 것이다.
연구의 SAD 부분에서 충분한 코호트 수가 완료되면 MAD 파트가 시작될 수 있다. MAD 파트는 가능한 한 성별에 균형을 이루어 8 명의 건강한 젊은 남성과 여성 참가자의 5 개 그룹을 포함하였고, 이들 각각은 화합물 I 또는 위약(무작위화 3:1, 각각 활성물 대 위약)을 경구 용량으로 그룹 1 내지 4에서 4일 동안 1일 1회(qd) 또는 그룹 5에서 4일 동안 12시간 마다(q12h) 받았다. 연구의 MAD 파트는 PK, 안전성, 및 내성의 평가를 기초로 점증될 것이다.
연구의 FE 파트는 일단 연구의 MAD 파트를 시작하기로 결정되면 시작될 수 있으며, 연구의 이용 가능한 SAD 및 MAD 파트의 데이터를 기초로 선택된 용량으로 3 내지 6 명의 참가자의 1 개의 그룹을 포함할 것이다. FE 참가자는 1일에 첫 용량의 화합물 I을 위해 금식할 것이다. 짧은 워시-아웃 기간 후, 참가자는 7일에 총 2 회 용량의 화합물 I을 위해 식후에 두 번째 용량의 화합물 I을 받을 것이다.
이러한 투여 계획은 연구의 SAD 부분에서 PK에 좌우하여 변경될 수 있다. FE 파트에 대한 용량은 그룹 1 내지 4로부터의 용량 중 하나일 것이다.
이는 용량 점증 연구이지만, 안전성 또는 내성에 대해 허용할 수 없는 결과가 발생한 경우 또는 이전 코호트로부터의 PK 결과에 좌우하여 연구의 모든 부분이 실시되지 않거나 다음 그룹에서 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 또한, 동일한 용량이 두 그룹에서 시험될 수 있고, 안전성, 내성 및/또는 PK에 대한 더 많은 정보를 얻기 위해 중간 용량이 시험될 수 있거나 투여가 qd에서 일당 2회로 변경될 수 있다.
SAD에서 평가하고자 하는 용량 수준/MAD에서 예상 용량 수준:
그룹 1: 10 mg의 화합물 I (n = 6) 또는 상응하는 위약 (n = 2)
그룹 2: 25 mg의 화합물 I (n = 6) 또는 상응하는 위약 (n = 2)
그룹 3: 75 mg의 화합물 I (n = 6) 또는 상응하는 위약 (n = 2)
그룹 4: 150 mg의 화합물 I (n = 6) 또는 상응하는 위약 (n = 2)
그룹 5: 200 mg의 화합물 I (n = 6) 또는 상응하는 위약 (n = 2)
그룹 1 내지 4에서, 화합물 I 또는 위약은 SAD의 경우에 1회 그리고 MAD의 경우에 qd로 투여될 것이다. 그룹 5에서, 화합물 I 또는 위약은 SAD의 경우에 q12h로 100 mg 그리고 MAD의 경우에 200 mg (식이섭취) 투여될 것이다.
SAD 파트: 그 다음 더 높은 용량으로의 점증은 이전 용량 그룹으로부터의 이용 가능한 안전성 및 PK(및 이용 가능하다면 약력학(PD)) 데이터뿐만 아니라 평가되는 그룹으로부터 데이터를 기초로 할 것이다. 투여는 공복 상태에서 이루어질 것이다.
MAD 파트: 그 다음 더 높은 용량으로의 점증 및 그 다음 용량 수준의 임의의 용량 조절은 이전 MAD(적용 가능한 경우) 용량 그룹의 PK, 안전성 및 내성의 평가 후에 결정될 것이다. MAD 파트는 SAD 파트 동안 시작될 수 있지만, SAD 데이터의 처음 3 개의 그룹이 이용가능할 때에만 그러하다. MAD 시작 용량은 10 mg일 것이다. MAD에서의 참가자는 공복 상태에서 1일 내지 4일에 다중 용량의 화합물 I 또는 상응하는 위약을 qd (그룹 1 내지 4) 또는 q12h (그룹 5)로 받을 것이다.
FE 파트: FE 연구는 연구의 MAD 부분이 시작될 수 있을 때 결정될 것이다. 화합물 I 용량은 SAD 및 이용 가능한 MAD 데이터를 기초로 결정될 것이다. 화합물 I은 공복 하의 어느 한 기간 내에 그리고 FE 연구에 대한 다른 기간에 고지방 아침 아침식사 후에 투여될 것이다.
연구 설계
현재 연구 집단, 및 비임상 및 이용 가능한 외부 데이터를 기초로 현재 연구 설계를 선택하였다. 각각의 이전 용량의 안전성 및 내성, 및 PK의 평가 후에 신중한 용량 증가가 가능하도록 점증-용량 연구 설계를 SAD 및 MAD 파트에 대하여 선택하였다. 용량 점증은 최소 48 시간 후속-용량 관찰 기간 후에 용량 그룹에서 참가자의 안전성 및 내성 및 PK 분석에 의해 지침될 것이다. 용량 점증은 중단 기준에 이르지 않을 때 수행될 것이다(하기 참조).
용량 점증에 대한 중단 규칙
용량 점증을 중단하는 것이, 각 참가자에 대하여 및/또는 각 코호트 내에서, 연구 의약과의 인과관계의 타당한 가능성으로 임의의 다음 특정 시나리오가 발생한다면 고려될 것이다:
● 한 명 이상의 참가자가 심각한 부작용 (SAE)을 보고하거나 임상적으로 유의한 실험을 포함하여 중증 AE를 경험함.
● 또한, 스폰서 및 연구원은 개별 대상체에서 단일 SAE 관찰 및/또는 주어진 용량 코호트에서 및 용량 코호트 전반에 걸친 경향 관찰을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 상기 규정되지 않은 이유로 용량 점증을 중단하기로 결정할 수 있음.
● 기타 소견이 스폰서 및 조사자의 재량으로 추가 투여를 중단해야 함을 지시함.
음식 영향
참가자는 두 개의 치료 기간 내에 동일한 단일 용량의 화합물 I을 받을 것이다. 화합물 I의 PK에 대한 가능한 음식의 영향을 연구하기 위해 첫 번째 치료 기간은 공복 상태 하에 실시될 것이고, 두 번째 치료 기간은 식이섭취 상태 하에 실시될 것이다.
연구 집단의 선택 - 포함 기준
참가자가 연구에 포함될 자격이 있으려면 하기 포함 기준이 충족되어야 한다.
1. 18세 내지 55세(포함)의 남성 또는 여성 참가자;
2. 사전 동의에 서명할 의사 및 능력;
3. 19 내지 30kg/m2(포함)의 체질량 지수 (BMI);
4. 연구전 병력, 신체 검사, 바이탈 사인, 전체 신경학적 검사 및 12-리드 ECG에 의해 결정하는 경우 건강양호;
5. 선별 시 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), 항-C형 간염 바이러스 (HCV), 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-1 및 HIV-2 항체에 대한 음성 검사;
6. 혈액 및 소변에 대한 모든 임상 실험실 검사가 정상 범위 내에 있거나 선별 및 입원 시 PI에 의해 판단되는 임상적으로 관련된 편차를 나타내지 않아야함;
7. 비흡연자 또는 선별 방문 전 > 3 개월에 중단한 흡연 유경험자;
8. 가임 여성, 비가임 여성 및 폐경후 여성을 포함하는 경우: 선별 시, 여성은 난포 자극 호르몬 검사에 의해 확인된 비임신 및 비수유 또는 가임 가능성이 없는 여성이어야함(외과적으로 불임 또는 생리학적으로 임신 불가능, 또는 폐경 후 적어도 1년[연속 12 개월의 무신경 지속 기간]); 비임신이 모든 여성에 대해 선별 시 실시된 혈청 임신 검사 및 각각의 입원 시에 소변 또는 혈청 임신 검사를 통해 확인될 것이다.
9. 가임 남성 파트너와 함께 임신 가능성의 여성 참가자는 후속 조치 방문 후 90 일까지 선별부터 적절한 피임법을 이용하는 데 동의해야 함. 적절한 피임법은 호르몬 피임약 또는 자궁내 장치를 다음 피임 형태 중 적어도 하나와 조합하여 이용하는 것으로 정의됨: 횡경막 또는 자궁경부 캡, 또는 콘돔. 또한, 참가자의 생활 방식에 따라 완전한 금욕이 허용됨;
10. 남성 참가자는, 외과적으로 불임이지 않은 경우, 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며, 후속 조치 방문 후 90 일까지 임상 연구 센터에 (첫) 입원시부터 정자를 기증하지 않아야 함. 남성 참가자(및 이의 여성 파트너)에 대한 적절한 피임법은 호르몬 피임약 또는 자궁내 장치를 다음 피임 형태 중 적어도 하나와 조합하여 이용하는 것으로 정의됨: 횡경막 또는 자궁경부 캡, 또는 콘돔. 또한, 참가자의 생활방식에 따라 완전 금욕이 허용됨;
11. 모든 처방약은 임상 연구 센터에 (각각) 입원하기 적어도 30 일 전에 중단되어야 함. 연구 전반에 걸쳐 사용될 수 있는 호르몬 피임약에는 예외가 있음;
12. 모든 일반 의약품, 비타민 제제 및 다른 식품 보충제, 또는 한약(예를 들어, 세인트존스워트(St. John’s Wort))은 임상 연구 센터에 (각각) 입원하기 적어도 14 일 전에 중단되어야 함. 파라세타몰은 예외이고, 임상 연구 센터에 입원할 때까지 허용됨.
13. 임상 연구 센터에 (각각) 입원 48 시간 전 및 이에 상주하는 중에 알코올, 메틸잔틴-함유 음료 또는 식품(커피, 차, 콜라, 초콜릿, 에너지 드링크), 및 자몽(주스) 및 담배 제품을 금할 의사 및 능력.
연구 집단의 선택 - 배제 기준
임의의 하기 배제 기준을 충족시키는 참가자는 연구에 포함될 자격이 없을 것이다:
1. 현재 연구에서의 이전 참가;
2. 관련 약물 및/또는 음식 알레르기의 이력;
3. 알코올 남용 또는 약물 중독 이력 (대마초 제품과 같은 약한 약물 포함);
4. 선별 및 임상 연구 센터 (각각) 입원 시, 양성 약물 및 알코올 스크린(오피에이트, 메타돈, 코카인, 암페타민[엑스타시 포함], 칸나비노이드, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 감마-하이드록시 부티르산, 트리사이클릭 항우울제 및 알코올);
5. 주당 24 단위가 넘는 평균 알코올 섭취량(알코올 1 단위는 맥주 대략 250mL, 와인 대략 100mL 또는 증류주 대략 35mL에 해당);
6. 현재 연구에서 (첫) 약물 투여 전 60 일 이내에 약물 연구에 참여. 현재 연구에서 (첫) 약물 투여 12 개월 이내에 4 개 초과의 다른 약물 연구에 참여;
7. (첫) 약물 투여 전 60 일 이내에 100 mL 초과의 혈액 기증 또는 손실. 현재 연구에서 (첫) 약물 투여 전 10 개월 이내에 1.5L 초과의 혈액(남성 참가자의 경우)/1.0L 초과의 혈액(여성 참가자의 경우) 기증 또는 손실;
8. 식품의약품국(FDA) 아침식사(FE 파트에 적용 가능)를 원하지 않는 경우;
9. 혈액 샘플링에 부적합한 정맥;
10. 임상적으로 관련된 병력을 갖거나 호흡기, 위장관, 신장, 간, 혈액, 림프, 신경, 심혈관, 정신과, 근골격, 비뇨생식기, 면역학, 피부과, 내분비, 결합 조직 질환 또는 장애가 있는 참가자;
11. 선별 또는 입원 시 심각한 감염 또는 인지한 염증 과정이 있음.
위양성 약물 선별 결과를 피하기 위해 참가자는 선별 전 및 임상 연구 센터 첫 입원 전 48 시간 (2 일) 이내에 양귀비씨를 함유한 임의의 음식의 섭취를 삼가해야 한다는 것을 유념해야 한다. 또한, 참가자는 비정상적인 임상 실험실 값을 초래할 수 있으므로 선별 및 첫 입원 전 96 시간 (4 일) 이내에 격렬한 운동을 삼가해야 한다.
연구에서 투여 시점
공복 상태 하 투여:
그룹 1 내지 4의 경우, 연구 약물은 곧은 자세의 참가자에게 투여될 것이다. 연구 약물은 아침 08:00 내지 9:00 시에 참가자에게 투여될 것이다. 아침 투여 전, 참가자는 전날 저녁에 가벼운 저녁식사 후 적어도 10 시간 동안 밤새 금식할 것이다. 소정 기간 내에, 투여는 매일 동일한 시간 ± 15 분이어야 한다. 연구 약물은 240 mL의 수돗물과 함께 삼켜질 것이다. 연구 약물은 씹어서는 안된다. 금식은 약물 투여 후 4 시간의 기간 동안 계속될 것이다. 금식 중에는 물을 제외하고는 어떠한 액체도 허용되지 않지만, 물도 투여 전 2 시간에서 투여 후 1 시간까지 허용되지 않는다. 금식하지 않을 때, 비-카페인 액체가 자유롭게 허용된다.
그룹 5의 경우, 연구 약물은 곧은 자세의 참가자에게 투여될 것이다. 아침 용량의 연구 약물은 아침 08:00 내지 9:00 시에 참가자에게 투여될 것이다. 아침 투여 전, 참가자는 전날 저녁에 가벼운 저녁식사 후 적어도 8 시간 동안 밤새 금식할 것이다. 소정 기간 내에, 투여는 매일 동일한 시간 ± 15 분이어야 한다. 저녁 용량의 경우, 참가자는 연구 약물 투여 전 2 시간 동안 금식해야 한다. 연구 약물은 240 mL의 수돗물과 함께 삼켜질 것이다. 연구 약물은 씹어서는 안된다. 금식은 약물 투여 후 2 시간의 기간 동안 계속될 것이다. 금식 중에는 물을 제외하고는 어떠한 액체도 허용되지 않지만; 물도 투여 전 2 시간에서 투여 후 1 시간까지 허용되지 않는다. 금식하지 않을 때, 비-카페인 액체가 자유롭게 허용된다.
식이섭취 상태 하 투여
연구 약물은 곧은 자세의 참가자에게 투여될 것이다. 연구 약물은 아침 08:00 내지 9:00 시에 참가자에게 투여될 것이다. 적어도 10 시간의 밤새 금식 후, 참가자는 20 분 이내에 완료되어야 할 표준화된/FDA 고지방 아침식사를 받을 것이다. 참가자는 아침식사를 전부 먹어야 한다. 투여는 아침식사 시작 30 분 전에 이루어질 것이다. 연구 약물은 240 mL의 수돗물과 함께 삼켜질 것이다. 연구 약물은 씹어서는 안된다. 약물 투여 후, 참가자는 점심까지 4 시간의 기간 동안 금식할 것이다. 금식 중에는 물을 제외한 어떠한 액체도 허용되지 않는다.
연구 중 식사
임상 실험실 샘플을 얻기 전 모든 시점에, 따라서 선별, (각각) 입원 및 후속 조치 시에 적어도 4 시간의 금식 기간이 필요하다.
메틸잔틴 및 알코올 함유 음료 또는 음식에 관한 제한을 제외하고, 음식 및 음료 섭취와 관련된 특별한 요구 사항은 없다. 금식하지 않을 때, 식사와 간식(예컨대, 디카페인 커피, 허브티, 과일, 비스킷)이 제공될 것이다. 점심 시간까지 공복이 필요한 날 전의 저녁에 가벼운 저녁식사가 제공될 것이다.
918kcal의 FDA 고지방 아침 식사는 다음을 포함한다:
● 계란 후라이 2 개(버터/마가린 15g)(약 100g)
● 베이컨 1 인분 (40g)*
● 감자 튀김 1 인분 (115 g)
● (토스트 한) (밀) 빵 2 장과 마가린 15g
● 고지방 우유 1 잔 (240mL)
* 채식주의자의 경우, 베이컨은 브리 60+로 대체될 수 있다.
약동학, 약력학, 및 안전성 측정 평가 및 평가 일정
평가 일정은 표 1, 표 2, 및 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
평가 시점은 초기 그룹으로부터의 데이터에 기초하여 변경될 수 있다. 입수한 데이터를 기초로, 체류 기간을 변경하지 않거나, 방문 횟수를 변경하지 않거나, 본 연구에서 채혈할 수 있는 최대 허용량을 초과하지 않으면서 모든 참가자에 대해 더 적거나 최대 3 회의 추가 평가가 수행될 수 있다. 전문가 의뢰를 포함한 추가 평가는 연구원이 사례별 기준으로 개인에 대해 임상적으로 필요하다고 간주되는 경우에 수행될 수 있다.
혈액 및 소변 샘플링
평가 일정(들)에서 정의된 시점에, 혈장 샘플에서 화합물 I의 분석을 위해 각각 3 mL의 혈액 샘플이 채취될 것이다. 혈액 샘플은 유치 IV 카테터를 통해 또는 지정된 튜브로의 직접 정맥천자를 통해 채취될 것이다.
약력학 측정
유세포 분석에 의한 pCREB(A2R 억제에 대한 마커)의 평가는 연구 중에 실시될 것이다. 혈액 샘플을 투여전, 투여후 2 시간, 및 투여후 24 시간에 해당하는 시점에 시험 대상으로부터 수집하고, 생체외에서 5 μM NECA(합성 아데노신 유사체)와 함께 인큐베이션하고, 분석하였다.
안전성 및 내성 측정
안전성 및 내성 평가는 이상 반응(AE), 임상 실험실, 바이탈 사인, 12-리드 ECG, 원격측정(telemetry), 신체 검사, 감정 및 각성의 Bond and Lader 비주얼 아날로그 스케일(VAS), 및 디지털 문자 대체 검사(Digit Symbol Substitution Test: DSST)를 포함할 것이다. 평가는 평가 일정에 따라 수행될 것이다.
SAD 코호트에 대한 PK 요약
화합물 I은 건강한 지원자에서 최대 150 mg의 용량으로 투여되었고, 안전성 문제는 확인되지 않았다. 도 1은 화합물 I의 용량 증가가 화합물 I의 혈장 수준에서 용량 비례 증가를 야기한다는 것을 보여준다. 단일 용량 후 화합물 I의 혈장 반감기는 대략 20 시간이었다.
도 2는 단일-용량 약동학적 프로파일로부터 얻어진 약동학적 파라미터를 기준으로 한 화합물 I의 예상 정상-상태 혈장 수준을 기술하는 것이다. 이러한 프로파일에 따르면, 1일 1회 75 mg의 화합물 I은 5 μM의 NECA의 존재에서 A2R의 90%를 억제하는 데 충분해야 한다.
도 3은 풀링된 위약 그룹(6 명의 대상체) 및 150 mg의 화합물 I을 받은 6 명의 대상체에 대한 평균 pCREB 활성화 억제를 나타낸 것이다. 투여 전, 모든 대상체는 이들의 혈액 CD8+ T 세포에서 pCREB의 수준을 증가시킴으로써 5 μM의 NECA에 반응하였다. 투여한 지 2 시간 후, 위약 그룹은 NECA 자극에 반응하여 이들의 pCREB 활성화 신호를 유지한 반면, 활성물 그룹은 pCREB 수준에서 검출 불가능한 증가를 가졌는데, 이는 NECA에 의한 A2aR의 활성화를 차단하는 화합물 I의 능력을 입증하는 것이다. 투여한 지 24 시간 후, 위약 그룹은 이들의 이전-용량 수준과 비슷한 반응을 유지한 반면, 활성물 그룹은 이전-용량에서 보여진 반응의 대략 10%만을 나타냈는데, 이는 24 시간째에 남아 있는 화합물 I의 수준이 A2aR의 NECA-매개된 활성화의 대략 90%를 억제하기에 여전히 충분했다는 것을 지시한다.
실시예 3: 진행성 악성종양이 있는 참가자에서 면역요법 병용의 안전성 및 내성을 평가하는 I 상 연구
화합물 I은 다양한 고형 종양이 있는 참가자와 조합하여 주어질 때 이의 안전성 및 내성을 평가하기 위해 여러 I 상 공개 라벨 용량 점증 연구에서 평가될 것이다. 다양한 고형 종양은 비소세포 폐암, 두경부의 편평세포 암, 유방암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 난소암, 자궁내막 암, 메르켈 세포 암, 위식도암 또는 신세포암을 포함할 수 있다.
일반적으로, I 상 연구는 다양한 고형 종양 유형이 있는 참가자에서 고정된 용량의 치료 파트너와 조합하여 증가하는 용량 수준의 화합물 I(75, 150, 및 200 mg 경구 QD)을 평가할 것이다. 참가자는 연구 항목 순서대로 용량 코호트에 배정될 것이다.
3 + 3 설계를 기초로, 각 I 상 연구에 대한 용량 점증은 초기 용량 코호트에 등록된 3 명의 참가자로 시작될 것이다. 참가자는 연구원에 의해 평가되는 질환 진행 또는 독성까지 화합물 I을 계속 받을 것이다. 3 내지 6 명의 참가자가 각 용량 수준으로 치료될 것이다. 독성에 대하여 평가 가능한 최소 3 명의 참가자들이 DLT 평가 기간을 완료한 후, 후속 참가자들이 동일한 용량 수준, 더 낮은 용량 수준, 더 높은 용량 수준으로 등록될 수 있거나, 최대 허용 용량(MTD)을 초과하지 않을 경우 권장되는 2 상 용량으로 용량이 선택될 수 있다.
각각의 I 상 연구에 대한 용량 점증을 위한 계획된 샘플 크기는 관찰되는 독성에 좌우하여 최대 18 명의 참가자를 포함하였다. 더 많은 참가자들이 다른 용량을 조사하기 위해 등록될 수 있다. 안전성 분석은 적어도 1회 용량의 화합물 I을 받은 모든 참가자들을 포함하는 치료된 집단에 기초할 것이다. 효능 분석은 화합물 I을 받는 것으로 등록되고 배정된 모든 참가자들을 포함하는 치료 의도된 집단에 기초할 것이다.
포함 기준
일반적으로, 참가자가 연구에 포함될 자격이 있으려면 하기 포함 기준이 충족되어야 한다.
1. ≥ 18 세의 남성 또는 여성 참가자;
2. 대체 또는 치료 요법이 존재하지 않거나 표준 요법이 참가자 및 치료 의사에 의해 적절한 것으로 여겨지지 않는 전이, 진행 또는 진행과 함께 재발된 병리학적으로 확인된 비소세포 폐암, 두경부의 편평세포 암, 신세포암, 유방암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 난소암, 자궁내막 암, 메르켈 세포 암, 또는 위식도암(이유는 의료 기록에서 문서화되어야 함).
3. RECIST v1.1 당 적어도 1 개의 측정 가능한 병변이 있어야 한다.
4. 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태 점수 0 또는 1.
5. 잠재적으로 치유력 있는 이용 가능한 요법 또는 개입을 포함하여 표준 치료를 받아야 한다.
6. 보관 조직 샘플이 이용 가능하고, ≤ 6 개월이 지났는지 확인해야 하고, 그렇지 않으면, 새로운 종양 병변 생검을 입수해야 한다.
7. 충분한 기관 및 골수 기능
배제 기준
일반적으로, 임의의 하기 배제 기준을 충족시키는 참가자는 연구에 포함될 자격이 없을 것이다:
1. 화합물 I의 개시 4 주 (28 일) 이내에 감염성 질환(예를 들어, 인플루엔자, 수두)에 대한 임의의 생백신의 사용.
2. 화합물 I의 투여를 위험하게 만들거나(예를 들어, 간질성 폐 질환, 항생제가 필요한 활성 감염, 증상이 해소되지 않은 최근의 입원) 독성 결정 또는 AE의 해석을 모호하게 하는 기본적인 의학적 상태, 또는 면역억제약 또는 면역억제 용량의 전신 또는 흡수성 국소 코르티코스테로이드의 사용을 필요로 하는 동반된 의학적 상태.
3. 시험의 요구 사항과의 협력을 방해하는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 인지함.
4. 화합물 I의 마지막 투여 후 90 일까지 사전-선별 또는 선별 방문으로 시작하여, 연구의 예상 기간 내에 임신 또는 수유 또는 출산 예정인 경우.
5. 백반증 또는 해소된 아동 천식/아토피를 제외하고, 지난 2 년 동안 전신 치료가 필요한 임의의 활성 자가면역 질환 또는 문서화된 자가면역 질환 이력. 기관지 확장제(예를 들어, 알부테롤)를 간헐적으로 사용해야 하는 천식이 있는 참가자는 본 연구에서 배제되지 않을 것이다.
6. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 자궁 경부암, 유방암 또는 전립선 암의 제자리 암종과 같이 분명히 치유된 국소 치료 가능한 암을 제외하고, 전년도에 활성이었던 이전 악성종양.
7. 1일 전 2 주 이내에 선행 화학요법, 표적 소분자 요법, 또는 방사선 요법을 받았거나, ≤ 2 등급 탈모증 또는 ≤ 2 등급 신경병증을 제외하고 이전에 투여된 제제로 인해 AE로부터 회복되지 않음(즉, ≤ 1 등급 또는 기준선)
8. 화합물 I 투여 전 28 일 이내에 다른 연구 약물(임의의 적응증용으로 판매되지 않는 약물)의 사용.
효능 평가
참가자는, 연구원에 의해 결정되는 임상적 이점이 없어질 때까지, 투여 지연에 관계 없이, 종양 평가를 받게 될 것이다. 질환 진행(예를 들어, AE) 이외의 이유로 화합물 I을 중단한 모든 참가자들은 어느 것이 먼저 발생했든지 사망, 질환 진행, 또 다른 전신 항암 요법의 개시, 후속-조치 없음, 동의 철회, 또는 연구 종료까지 종양 평가를 계속할 것이다. 연구원의 재량으로, 진행성 질환이 의심되는 경우 언제든지 종양 평가가 반복될 수 있다.
모든 측정 가능하고 평가 가능한 병변이 각각의 후속 종양 평가에서 재평가되어야 한다. 선별 시 질환 부위를 평가하는 데 사용된 동일한 방사선촬영 절차가 후속 종양 평가를 위해 사용되어야 한다(예를 들어, CT 스캔에 동일한 조영제 프로토콜).
반응은 RECIST v1.1을 사용하여 연구원에 의해 평가될 것이다. 방문 전체에 걸쳐 내적 일관성을 보장하기 위해 가능한 한, 동일한 평가자에 의해 평가가 수행되어야 한다. 결과는 다음 주기에서 투여 전 연구원에 의해 보고되어야 한다.
안전성 평가
안전성 평가는 SAE를 포함하여 AE 모니터링 및 기록, 안전성 실험실 평가 수행, 바이탈 사인 측정, 연구의 안전성 평가에 중요한 것으로 여겨지는 기타 프로토콜-지정 시험 실시를 포함할 것이다.
예비 결과
예비 결과는 종양 대상체에서 화합물 I의 PK 및 PD 프로필이 건강한 지원자 대상체와 일치한다는 것을 입증해 주었다. 도 4는 75 mg의 화합물 I을 받은 건강한 대상체와 종양 대상체 둘 모두로부터의 pCREB의 억제 퍼센트를 나타낸 것이다.
본 발명을 수행하기 위한 발명자들에게 알려진 가장 우수한 방식을 포함하여, 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기재되어 있다. 상기 설명을 읽을 때, 개시된 구체예의 변형이 당업자에게 명백해질 수 있으며, 당업자는 상기 변형을 적절히 이용할 수 있는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재되는 것과 달리 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 이에 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한 모든 가능한 변형에서의 상기 기재된 요소의 임의의 조합이 본 발명에 포괄된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 등록 번호 및 다른 참고문헌은 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시되는 것처럼 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (67)

  1. 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 또는 아데노신 A2B 수용체 (A2BR)에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 하기 화학식을 갖는 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법:
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 50 내지 150 mg인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 70 내지 130 mg인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 80 내지 120 mg인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 90 내지 110 mg인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 100 mg인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 55 내지 95 mg인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 65 내지 85 mg인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 75 mg인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 10 내지 40 mg인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 15 내지 35 mg인, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 25 mg인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 5 내지 15 mg인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 10 mg인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 10 내지 25 mg인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 75 내지 150 mg인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 125 내지 150 mg인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 일당 약 150 mg인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 경구로 투여되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 1일 1회 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 1일 2회 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 A2AR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 A2BR에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 A2AR 수용체와 A2BR 수용체 둘 모두에 의해 적어도 부분적으로 매개되는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 화합물이 A2AR-매개 면역억제의 진행을 역전시키거나 중단시키기에 효과적인 양으로 투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 암인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암이 전립선 암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피내막란, 백혈구(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소세포 폐 암종 및 비소세포 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암이거나; 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종(카포시 육종 포함), 융모 암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종인, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐 암종, 결장직장암, 두경부 편평세포 암, 난소암, 삼중음성 유방암, 신세포암, 전립선 암, 및 위식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 면역-관련 질환, 장애 또는 병태인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 면역-관련 질환, 장애, 또는 병태가 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈성 섬유증, 알츠하이머 병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥판 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨 병, 감염, 크론 병, 궤양성 대장염, 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 조합물.
  33. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제, 면역- 및/또는 염증-조절제 또는 방사선인, 조합물.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)인, 조합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제가 PD1, PDL1, TIGIT, 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 조합물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제가 PD1 또는 PDL1 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 조합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 추가로 포함하는, 조합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화학치료제가 옥살리플라틴 또는 독소루비신인, 조합물.
  39. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제인, 조합물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화학치료제가 옥살리플라틴 또는 독소루비신인, 조합물.
  41. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 약 5 내지 250 mg의 총 일일 투여량의 하기 화학식의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료제를 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
    Figure pct00013
  42. 제41항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제, 방사선, 또는 면역- 및/또는 염증-조절제인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 관문 억제제인, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제가 PD1, PDL1, TIGIT, 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제가 PD1 또는 PDL1 중 적어도 하나의 활성을 차단하는, 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료제를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 화학치료제가 옥살리플라틴 또는 독소루비신인, 방법.
  48. 제41항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 화학치료제가 옥살리플라틴 또는 독소루비신인, 방법.
  50. 제41항에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암, 결장직장암, 두경부 편평세포 암종, 난소암, 삼중음성 유방암, 신세포 암종, 전립선 암, 식도암, 및 위식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법
  51. 약 5 내지 250 mg의 하기 화학식의 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00014
  52. 제51항에 있어서, 약 10 mg의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
  53. 제51항에 있어서, 약 25 mg의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 제51항에 있어서, 약 50 mg의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
  55. 제51항에 있어서, 약 75 mg의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제51항에 있어서, 약 100 mg의 화합물 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 약 5 내지 250 mg의 하기 화학식을 갖는 화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태:
    Figure pct00015
  58. 제57항에 있어서, 캡슐 또는 정제가 약 10 mg의 화합물 I을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태.
  59. 제57항에 있어서, 캡슐 또는 정제가 약 25 mg의 화합물 I을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태.
  60. 제57항에 있어서, 캡슐 또는 정제가 약 50 mg의 화합물 I을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태.
  61. 제57항에 있어서, 캡슐 또는 정제가 약 75 mg의 화합물 I을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태.
  62. 제57항에 있어서, 캡슐 또는 정제가 약 100 mg의 화합물 I을 포함하는, 단일 단위 투여형 캡슐 또는 정제 형태.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 단위 투여형이 캡슐 형태인, 단일 단위 투여형.
  64. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 단위 투여형이 정제 형태인, 단일 단위 투여형.
  65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항의 단위 투여형을 포함하는, 키트.
  66. 제65항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 화합물 I 및 임의의 추가 치료제를 투여하기 위한 설명서와 라벨을 추가로 포함하는, 키트.
KR1020207026519A 2018-02-16 2019-02-14 아졸로피리미딘 화합물의 투여 KR20200121337A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862710394P 2018-02-16 2018-02-16
US62/710,394 2018-02-16
PCT/US2019/018009 WO2019161054A1 (en) 2018-02-16 2019-02-14 Dosing with an azolopyrimidine compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200121337A true KR20200121337A (ko) 2020-10-23

Family

ID=67619607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207026519A KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2019-02-14 아졸로피리미딘 화합물의 투여

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11478479B2 (ko)
EP (1) EP3755333A4 (ko)
JP (2) JP7417527B2 (ko)
KR (1) KR20200121337A (ko)
CN (1) CN111818923A (ko)
AU (1) AU2019222747A1 (ko)
CA (1) CA3090922A1 (ko)
TW (1) TW202000200A (ko)
WO (1) WO2019161054A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022203267A1 (ko) * 2021-03-24 2022-09-29 주식회사 스탠다임 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2020-10-23 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아졸로피리미딘 화합물의 투여
CN113121502A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 山东铂源生物医药有限公司 一种杂芳烃类化合物、中间体、组合物及应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (ko) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
UA83101C2 (en) 2003-12-15 2008-06-10 Алмирал Аг 2,6-bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
PL3280417T3 (pl) 2015-04-08 2020-12-28 Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. Podstawione ksantyną karbaminiany alkinylu/odwrócone karbaminiany jako antagoniści A<sub>2B</sub>
RS59688B1 (sr) 2015-08-11 2020-01-31 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amin za upotrebu pri lečenju raka
KR102611446B1 (ko) * 2017-01-20 2023-12-06 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 암-관련 장애의 치료를 위한 아졸로피리미딘
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
PE20200008A1 (es) 2017-03-30 2020-01-06 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US20200172628A1 (en) * 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2020-10-23 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아졸로피리미딘 화합물의 투여

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022203267A1 (ko) * 2021-03-24 2022-09-29 주식회사 스탠다임 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CA3090922A1 (en) 2019-08-22
TW202000200A (zh) 2020-01-01
EP3755333A1 (en) 2020-12-30
AU2019222747A1 (en) 2020-10-08
US20230338377A1 (en) 2023-10-26
US11478479B2 (en) 2022-10-25
JP7417527B2 (ja) 2024-01-18
EP3755333A4 (en) 2021-11-17
US20200405718A1 (en) 2020-12-31
JP2023171662A (ja) 2023-12-01
CN111818923A (zh) 2020-10-23
WO2019161054A1 (en) 2019-08-22
JP2021513965A (ja) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11045472B2 (en) Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
TWI828800B (zh) Arg1及/或arg2之抑制劑
JP7394831B2 (ja) ピリドンａ２ｒアンタゴニスト
CN110636846B (zh) 用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物
KR102656571B1 (ko) 아르기나아제 억제제
US20230338377A1 (en) Dosing with an azolopyrimidine compound
CN112004541A (zh) 肠道外给药的免疫增强药物
AU2019306582B2 (en) Solid forms of an azolopyrimidine compound
TWI835821B (zh) 唑并嘧啶化合物之固體型式
US11633416B1 (en) Oral formulations of CD73 compounds
EA038488B1 (ru) Азолопиримидины для лечения раковых заболеваний