JP6450769B2 - グルコピラノシル誘導体及びその医薬品における使用 - Google Patents
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Description
この出願は、ここにその全体を参照により援用する、中国国家知識産権局に2013年9月27日に出願した中国特許出願201310450401.2号に対する優先権を主張する。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)阻害剤として使用されるグルコピラノシル誘導体、その中間体又はその調製方法、及びその薬学的使用、特に、式(I)で表されるグルコピラノシル誘導体又はその薬学的に許容され得る塩若しくはすべての立体異性体、それらの誘導体を含有する医薬組成物、並びに糖尿病及び糖尿病関連疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
糖尿病は、高血糖症によって特徴づけられる一般的な慢性疾患である。糖尿病の発症は、抹消組織におけるインスリン抵抗性、生体内でのインスリンの減少及び肝臓における糖新生に関連する。この疾患がダイエット及びエクササイズを通じて効果的に制御され得ないときは、治療のためにインスリン又は経口血糖降下薬が必要とされる。現在、血糖降下薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、DPP−IV阻害剤等を包含する。しかしながら、これらの現在の血糖降下薬は、欠点を有する。ビグアニドは、乳酸アシドーシシを引き起こし得る。スルホニル尿素は、重度の低血糖症をもたらし得る。インスリン抵抗性改善薬は、浮腫、心不全及び体重増加をもたらし得る。α−グルコシダーゼ阻害剤は、腹部膨満及び下痢を引き起こし得る。DPP−IV阻害剤は、血糖降下という所望の効果を達成するために、メトホルミンと組み合わせる必要がある。したがって、新規で、より安全で、より効果的な血糖降下剤を開発するという差し迫ったニーズがある。
1つの側面において、本明細書には、式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
R6は、−OR6a又は−OC(=O)R6bであり、
R4及びR5の各々は、独立に、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、アルキルアミノ、−SR13、−C(=O)R13、−C(=O)OR13、−OC(=O)R13、−OC(=O)OR13、−NHC(=O)R13、−C(=O)NHR13、トリフルオロメチル、−S(=O)2R13、−S(=O)R13、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜8員環であり、ここで、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、あるいは
R4は、−Hであり、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜8員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R6aは、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、任意に、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR14、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−OC(=O)R14、−OC(=O)OR14、−NHC(=O)R14、−S(=O)2R14及び−S(=O)R14から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6bは、アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり、ここで、任意に、前記アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R7及びR8の各々は、独立に、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル又はアルケニルであり、
R4、R5、R7及びR8のうちの少なくとも1つは、Hではなく、
R9は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルキルであり、
R10は、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
各R11は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4であり、
各R13及びR14は、独立に、−H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルコキシ,アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)O−アルキルから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、前記環Aは、任意に、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜4員環であり、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から選ばれる1つ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、前記環Aは、任意に、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、一方R4は−Hであり、ここで、前記環Bは飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、前記環Bは、任意に、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6aは、−H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール−C1-6−アルキル又はC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルキルであり、ここで、任意に、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール−C1-6−アルキル及びC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR14、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−OC(=O)R14、−OC(=O)OR14、−NHC(=O)R14、−S(=O)2R14及び−S(=O)R14から独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6bは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール−C1-6−アルコキシ又はC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルコキシであり、ここで、任意に、前記C1-6アルコキシ、C6-10アリール−C1-6−アルコキシ及びC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
R4は−Hであり、かつR5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、ここで、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、前記環Bは、任意に、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6aは、−H、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、クロロメチル又はジクロロメチルであり、
R6bは、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ又はtert−ブトキシである。
式中、P1、P2及びP3の各々は、独立に、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、4−メトキシベンジル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、エトキシカルボニル又はアセチルであり、
R9は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルキルであり、
R10は、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
各R11は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4である。
R10は、C1-4アルコキシ又はC1-4ハロアルコキシであり、
各R11は、独立に、−Hであり、
各R12は、独立に、−H又は−Fである。
R9は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルキルであり、
R10は、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
各R11は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4である。
R10は、C1-4アルコキシ又はC1-4ハロアルコキシであり、
各R11は、独立に、−Hであり、
各R12は、独立に、−H又は−Fである。
本発明は、グルコピラノシル誘導体、並びにその調製方法及び薬学的使用を提供する。当業者は、本論考から、プロセスパラメータを適切に改善することを習得することができる。特に注目すべきは、すべての類似の置換及び修飾は当業者にとって明らかであり、それらは本発明に含まれるものとみなされる。
別段の指摘がない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で使用する用語は、以下の定義を有する。
用語「シクロアルキル」は、3〜n個の炭素原子を含有する、飽和又は部分的飽和の単環若しくは多環式(縮合環、架橋環及び/又はスピロ環を含む)の、非芳香族炭素環基をいう。いくつかの実施形態において、nは、3〜30の整数であり、他の実施形態においてnは、3〜15の整数であり、他の実施係蹄において、nは、3〜10の整数である。シクロアルキル基のいくつかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピナニル、アダマンチル、ビシクル[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル等を含む。シクロアルキル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシル、アルケニル、アルキニル、カルボニル,メルカプト、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキル−チオ−低級アルキル、低級アルキル−スルフィニル、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれる1つ以上の置換基により置換されていてもよい。他の実施形態において、シクロアルキル基は、無置換飽和単環に関する。
本発明は、式(I)又は式(1)〜(30)の化合物、本明細書に掲げた化合物又は例1〜30で記名した化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル若しくはそれらの組合せを含む医薬組成物を特徴として持つ。本明細書に開示した組成物における本化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)活性を阻害するための有効で検出可能な量である。
本明細書に開示した化合物又は組成物中の化合物の量は、ナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT)活性、特にSGLT−2活性を阻害するために有効で検出可能な量である。SGLT−2は、腎臓小球体濾液からのD−グルコースの再吸収の原因であり、それは血管におけるグルコースの再吸収を阻害し、このことは、血液中のグルコース濃度を減少させるために有益である。したがって、本発明の化合物は、II型糖尿病及び関連疾患を予防及び理療するために、又はこれらの疾患の症状を間然するために用いられる。
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に記載した方法によって調製することができ、置換基は、さらに記載されている場合を除き、上記式(I)について定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提示されている。
例1
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール1
N−メチルモルホリン(246.8mL,2.24mol)及び(3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1a(50g,0.28mol,Aladdinから購入)の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液へ、トリメチルクロロシラン(213mL,1.68mol)を、2時間かけて滴下した。その混合物を室温(rt)で8時間撹拌し、1Lの水でクエンチした。得られた混合物を分配した。有機相を、飽和リン酸水素二カリウム水溶液(100mL×3)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=40/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1bを無色のオイルとして得た(125.2g,100%)。この化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.17 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.81 (m, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.17 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.11 (s, 9H)。
4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−エトキシフェニル)メチル−ベンゼン(30g,92.1mmol,Shanghai Kinsey pharmaceutical companyから購入)の無水テトラヒドロフラン(250mL)溶液へ、n−ブチルリチウム(40.3mL,96.7mmol,n−ヘキサン中2.4M)を、−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で40分間撹拌し、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1b(47.3g,101.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。添加後、その混合物を−78℃でさらに5時間撹拌した後、100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を室温へ昇温し、減圧濃縮した。残分へ150mLの水を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物1cを淡黄色のオイルとして得た(69.7g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
(2S,3R,4S,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オール1c(65.7g,92.13mmol)のメタノール(300mL)溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(8.76g,46.06mmol)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、pHが7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残分へ100mLの水を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分をトルエン/n−ヘキサン(v/v)=1/1からの再結晶によって精製し、表題の化合物1dを網目状の白色固体として得た(29.0g,71.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.52 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.09-3.94 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール1d(82.2g,187.4mmol)のジクロロメタン(800mL)溶液へ、室温でイミダゾール(25.5g,374.7mmol)を加えた。その混合物を0℃で撹拌し、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(56.7g,374.7mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃でさらに2時間撹拌した。0℃において、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調節し、分配した。有機相を水(100mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物1eを黄色のオイルとして得た(119g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.08 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 7H), 3.67 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 0.90(s, 9H), 0.12(s, 3H), 0.09(s, 3H)。
無水テトラヒドロフラン(100mL)中の水素化ナトリウム(65.4g,1.627mol,60%鉱油分散)懸濁液へ、(2S,3R,4S,5S,6R)−6−[(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール1e(150g,0.271mol)の無水テトラヒドロフラン(800mL)溶液を0℃で滴下した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、室温へ昇温した。臭化ベンジル(113mL,951.84mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.91g,10.6mmol)を順番に加えた後、その混合物を40℃で12時間撹拌し、0℃へ冷却した後、50mLの水でクエンチした。溶媒のほとんどを、減圧除去した。残分へ200mLの水を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1fを黄色のオイルとして得た(97g,43.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 12H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 4.90(m, 3H), 4.72 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.80 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン1f(84.1g,102.1mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液へ、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム(53.4g,204.2mmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を水(100mL)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1gを黄色のオイルとして得た(56.3g,77.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.34(m, 13H), 7.25 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.16 (t, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.75 (bs, 1H), 1.38 (t, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール1g(8.65g,12.19mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液へ、室温で2−ヨードキシ安息香酸(6.83g,24.39mmol)を加えた。その混合物を、45℃で36時間還流し、150mLの水でクエンチした。その混合物を、ジクロロメタン及び水の間で分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物1hを黄色のオイルとして得た(7.57g,87.8%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.74 (d, 1H), 7.39-7.19 (m, 16H), 7.03-7.00 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.70 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.99-3.75 (m, 5H), 3.31 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.38(t, 3H)。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド1h(13.5g,19.1mmol)のイソプロパノール/ジオキサン混合物(95mL,v/v=18/1)溶液へ、室温で水酸化ナトリウム(1.22g,30.56mmol)を小分けして加えた後、ホルムアルデヒド(38.7mL,477.5mmol,37wt%溶液)を加えた。その混合物を室温で48時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH7に調節した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(25mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=5/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1iを黄色オイルとして得た(4.63g,32.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37 (m, 6H), 7.22 (m, 10H), 7.05 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.69 (d, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.72 (t, 1H), 1.39 (t, 3H)。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール1i(2.49g,3.37mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液へ、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物(0.32g,1.69mmol)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、30mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=7/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1jを淡黄色のオイルとして得た(1.06g,44.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.45 (d, 1H), 7.40 (m, 12H), 7.30 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.88 (m, 3H), 4.78 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.11-3.96 (m, 6H), 3.88 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.41 (t, 3H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール1j(8.53g,12.08mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液へ、室温で2−ヨードキシ安息香酸(6.77g,24.2mmol)を加えた。その混合物を、45℃で36時間還流し、150mLの水でクエンチした。その混合物を、ジクロロメタン及び水との間で分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物1kを淡黄色のオイルとして得た(4.94g,60.0%)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(3.02g,4.26mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、−10℃で5分間かけて、臭化メチルマグネシウム(2.13mL,6.39mmol,テトラヒドロフラン中3M)を滴下した。その混合物を室温で16時間撹拌し、5mLの水でクエンチした。その混合物を分配した。その水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を精製し、表題の化合物1mを淡黄色のオイルとして得た(2.0g,65.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.30 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.98 (m, 5H), 3.79 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.13 (d, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール1m(1.71g,2.36mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,30mL)溶液へ、室温でo−ジクロロベンゼン(1.74g,11.8mmol)及び10%Pd/C(250mg,0.236mmol)を加えた。その混合物をH2下、室温で1.5時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を分取HPLC(prep−HPLC)によって精製し、表題の化合物1を白色固体として得た(544mg,51.3%,HPLC:99.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 451.2 [M+H]+ ; 及び 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.35 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.71 (br, 1H), 4.51(br, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (br, 1H), 3.06 (br, 1H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール2
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール1j(0.36g,0.51mmol,例1の工程9に記載した合成方法から得た)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液へ、0℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7.4mL)、臭化カリウム(12mg,0.10mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(8mg,0.05mmol)を順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(6.7mL,有効塩素≧5.5%)を、10分間かけて滴下した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、pHが4になるまでHCl(1N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物2aを黄色のオイルとして得た(0.38g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.30 (dd, 10H), 7.19 (t, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.68 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 1.28 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸2a(0.38g,0.53mmol)のメタノール(8mL)溶液へ、室温で濃硫酸(56.9mg,0.58mmol)を加えた。その混合物を40℃で12時間撹拌し、0.5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物の溶媒のほとんどを、減圧除去した。残分へ水(10mL)を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物2bを無色のオイルとして得た(155mg,41.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.82 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル2b(155mg,0.21mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、0℃で臭化メチルマグネシウム(0.42mL,1.27mmol,テトラヒドロフラン中3M)を滴下した。その混合物を40℃で12時間撹拌し、2mLの水でクエンチし、ろ過した。ろ液の溶媒のほとんどを、減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物2cを無色のオイルとして得た(155mg,100%)。その粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33 (m, 10 H), 7.19 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (dd, 2H), 6.74 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.05(m, 5H), 3.97 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール2c(155mg,0.21mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,5mL)溶液へ、室温でo−ジクロロベンゼン(155mg,1.06mmol)及び10%Pd/C(22mg,0.02mmol)を順番に加えた。その混合物をH2下、室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物2を白色固体として得た(90mg,91.8%,HPLC:96.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 509[M+HCOO]-;及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.35 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (d, 5H), 3.78 (d, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシプロピル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール3
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(0.3g,0.43mmol,例1の工程10に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、0℃で臭化エチルマグネシウム(1.7mL,1.7mmol,1M)を滴下した。その混合物を室温で16時間撹拌し、2mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物3aを無色のオイルとして得た(48mg,16.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 10H), 7.18(m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 0.93(t, 3H)。
1−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−1−オール3a(42mg,0.06mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,5mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(41.16mg,0.28mmol)及び10%Pd/C(5.72mg,0.006mmol)の順番に加えた。その混合物をH2下、室温で4間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄した。合せたろ液を減圧濃縮した。残分を精製し、表題の化合物3aを淡黄色の固体として得た(76.5mg,51.0%,HPLC:94.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 465.1[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.35 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.76 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール4
トリメチルシリルアセチレン(752mg,7.66mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、−78℃でn−ブチルリチウム(3.7mL,5.93mmol,n−ヘキサン中1.6M)を滴下した。添加後、その混合物を−78℃で1間撹拌し、(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(2.7g,3.83mmol,例1の工程10に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、滴下した。添加後、その混合物を室温で3間撹拌し、20mLの水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=8/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物4aを無色のオイルとして得た(0.65g,24.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (m, 9H), 7.21 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.89 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (m, 6H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.22 (s, 9H)。
1−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]−3−トリメチルシリル−プロパ−2−イン−1−オール4a(0.65g,0.81mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、−78℃で三塩化ホウ素(8.89mL,8.89mmol,ジクロロメタン中1M)を、滴下した。その混合物を−78℃で2時間撹拌した。添加後、その反応混合物を5mLの水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜7に調節した。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物4bを赤色のオイルとして得た(0.43g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.69 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 1.42 (t, 3H), 0.21 (s, 9H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3[(4エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−3−トリメチルシリル−プロパ−2−イニル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール4b(0.44g,0.82mmol)の無水メタノール(20mL)溶液へ、水酸化ナトリウム(32.9mg,8.2mmol)を加えた。その混合物を室温で10時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH6〜7に調節し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分をprep−HPLCによって精製し、表題の化合物4を無色のオイルとして得た(56mg,14.7%,HPLC:84.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 461.1[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.69 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.97 (m, 5H), 3.81(s, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシブタ−2−イン−1−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール5
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(0.2g,0.28mmol,例1の工程10に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、0℃で1−臭化プロピニルマグネシウム(1.1mL,0.57mmol,テトラヒドロフラン中0.5M)を滴下した。添加後、その混合物を室温で4間撹拌し、1.5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=8/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物5aを無色のオイルとして得た(145mg,69%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm:) 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32(m, 8H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.84 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.38 (t, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]ブタ−2−イン−1−オール5a(0.71g,0.95mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、−78℃で三塩化ホウ素(9.5mL,9.5mmol,ジクロロメタン中1M)を滴下した。その混合物を−78℃で2時間撹拌した。その混合物を室温で3間撹拌し、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残分をprep−HPLCによって精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(42mg,10.0%,HPLC:91.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 475[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール6
テトライソプロパン酸チタン(54mg,0.19mmol)及び(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル2b(100mg,0.14mmol,例2の工程2に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、室温で臭化エチルマグネシウム(0.38mL,0.38mmol,テトラヒドロフラン中1M)を滴下した。添加後、その混合物を40℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物6aを白色固体として得た(15mg,15.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.31 (m, 13H), 7.17 (m, 3H), 7.06(m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.26 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.78 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.59 (m, 1H)。
1−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]シクロプロパノール6a(75mg,0.1mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,5mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(74.97mg,0.51mmol)及び10%Pd/C(15mg,0.01mmol)を、順番に加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄した。合せたろ液を、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/4で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物6を無色のオイルとして得た(24mg,50.0%,HPLC:83.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 463.1[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.10(m, 2H), 6.84 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.55 (m, 4H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール7
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.53g,7.10mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、−78℃でn−ブチルリチウム(2.9mL,7.10mmol,n−ヘキサン中2.4M)を滴下した。その混合物を、−78℃で30分間撹拌し、(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(1.0g,1.42mmol,例1の工程10に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、30分間かけて加えた。その混合物を、−78℃でさらに10分間、室温であと4時間撹拌した。その反応混合物を、10mLの飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物7aを淡黄色のオイルとして得た(0.45g,45.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 10H), 7.22 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.11 (dd, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.90 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.10 (m, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.68 (m, 3H), 1.40 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−ビニル−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン7a(1.4g,1.99mmol)のジオキサン(20mL)溶液へ、4−メチルモルホリン(1.0mL,2.99mmol)及び四酸化オスミウム(5mg,0.02mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で1.5時間撹拌し、10mLの飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物7bを無色の粘性オイルとして得た(0.9g,61.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.41 (m,1H), 7.36 (m, 12H), 7.21(m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.79(m, 2H), 4.88 (m, 4H), 4.37 (dd, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 1.42 (t, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタン−1,2−ジオール7b(0.9g,1.22mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.82mL,6.1mmol)及び10%Pd/C(36mg,0.12mmol)を、順番に加えた。その混合物をH2下、室温で5時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄した。合せたろ液を、減圧濃縮した。残分をprep−HPLCによって精製し、表題の化合物7を白色固体として得た(94mg,9.43%,HPLC:99.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: 467.3[M+H]+;及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.40(m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.00 (m, 5H), 3.66 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(ヒドロキシメチル)−7−メチル−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール8
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド1h(0.82g,1.16mmol,例1の工程7に記載した合成方法から得た)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.02mL,0.12mmol)及びホルムアルデヒド(1.7mL,23.2mmol,37%水溶液)を、順番に加えた。その混合物を室温で5時間撹拌し、10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をろ過した。ろ液を、酢酸エチル(20mL×1及び10mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×3)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=5/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物8aを黄色のオイルとして得た(0.56g,65.1%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.99 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.24 (m, 13H), 7.07 (dd, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.84 (m, 3H), 4.72 (d, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド8a(1.38g,1.88mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液へ、室温で臭化メチルマグネシウム(1.9mL,5.63mL)を滴下した。その混合物をN2下、室温で45分間撹拌し、10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物の溶媒のほとんどを、減圧除去した。得られた混合物を、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=8/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物8bを無色のオイルとして得た(414mg,30.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.30-7.23 (m, 8H), 7.00 (m, 4H), 6.74 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 4.72 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (d, 3H)。
1−[(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]エタノール8b(0.6g,0.80mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、p−トルエンスルホン酸(27.5mg,0.16mmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を分配した。その水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物8cを無色のオイルとして得た(258mg,44.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.41 (s, 1H),7.34 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 6H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.86 (m, 3H), 4.74 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.77 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.38 (t, 3H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−7−メチル−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール8c(258mg,0.37mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.21mL,1.82mmol)及び10%Pd/C(19.3mg,0.18mmol)を順番に加えた。その混合物をH2下、室温で4.5時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、メタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄した。合せたろ液を減圧濃縮した。残分をprep−HPLCによって精製し、表題の化合物8を白色の粉末として得た(98mg,59%,HPLC:97.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 451.1[M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.96 (m, 5H), 3.76 (dd, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.29 (t, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(ヒドロキシメチル)−7,7−ジメチル−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール9
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド8a(1.40g,1.98mmol,例8の工程1に記載した合成方法から得た)のtert−ブタノール(10mL)溶液へ、リン酸一カリウム(2.43g,17.82mmol)及び2−メチルブテ−2−エン(68.88mg,97.02mmol)を、室温で順番に加えた後、亜塩素酸ナトリウム(1.26g,13.90mmol)及び水(5mL)を加えた。その混合物を35℃で24時間撹拌し、10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。tert−ブタノールを減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、表題の化合物9aを淡黄色のオイルとして得た(1.50g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルボン酸9a(1.00g,1.33mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ、ヨウ化カリウム(0.10mL,1.60mmol)及び水酸化ナトリウム(53.20mg,1.33mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を60℃で15時間撹拌し、15mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物9bを淡黄色のオイルとして得た(0.52g,51.0%)。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルボン酸メチル9b(0.52g,0.68mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、N2下、−5℃で臭化メチルマグネシウム(2.26mL,6.78mmol,エチルエーテル中3M)を加えた。その混合物を60℃で21時間撹拌し、5mLの水でクエンチした。その混合物の溶媒のほとんどを除去した。残分へ10mLの水を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物9cを淡黄色のオイルとして得た(0.23g,43.6%)。
2−[(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]プロパン−2−オール9c(0.23g,0.30mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液へ、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物(25.30mg,0.13mmol)を加えた。その混合物を室温で21時間撹拌し、15mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物9dを無色のオイルとして得た(50.00mg,28%)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−7,7−ジメチル−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール9d(50.00mg,0.07mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,5mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.04mL,0.35mmol)及び10%Pd/C(42.40mg,0.04mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物9を無色のオイルとして得た(13.00mg,46.0%,HPLC:94.04%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, neg. ion) m/z: 509 [M+HCOO]-;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.40 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.95 (s, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−1−(2−アミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール10
無水ジメチルスルホキシド(5mL)中の水素化ナトリウム(102mg,2.55mol,60%鉱油分散)懸濁液へ、室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム(0.61g,2.76mol)の無水ジメチルスルホキシド(5mL)を滴下した。得られた混合物を室温で40分間撹拌した後、(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド1k(1.5g,2.13mmol,例1の工程10に記載した合成方法から得た)の無水ジメチルスルホキシド(20mL)溶液を滴下した。その混合物を室温でさらに1時間撹拌した。得られた混合物を、40mLの水を徐々に加えることによってクエンチした後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和ブライン(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物10aを無色のオイルとして得た(0.96g,62.9%)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン10a(0.4g,0.56mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=1/2,9mL)溶液へ、水酸化アンモニウム(2mL,10mmol)を加えた。その混合物を55℃に加熱し、16時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和ブライン(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=6/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物10bを無色のオイルとして得た(0.21g,51.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 6H), 7.18 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.77 (m, 3H), 4.26 (d, 1H), 4.11 (d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.85 (t, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)。
2−アミノ−1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール10b(205mg,0.28mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,25mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.16mL,1.42mmol)及び10%Pd/C(32mg,0.03mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、テトラヒドロフラン/メタノール混合物(v/v=1/4,10mL×2)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物10を無色のオイルとして得た(36mg,25.7%,HPLC:98.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.0[M+H]+;及び1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.73 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.52 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.72 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−[1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール11
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン10a(50mg,0.56mmol,例10の工程1に記載した合成方法から得た)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=2/1,9mL)溶液へ、メチルアミン溶液(1mL,1.25mmol)を加えた。その混合物を55℃に加熱し、16時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物11aを白色固体として得た(37.4mg,71.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.41 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.75 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)。
2−(メチルアミノ)−1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール11a(0.23g,0.31mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,5mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.17mL,1.53mmol)及び10%Pd/C(34.5mg,0.03mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、テトラヒドロフラン/メタノール混合物(v/v=1/4,5mL×2)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物11を淡黄色の固体として得た(150mg,100%,HPLC:87.1%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.0[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.64 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.73 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
1−[(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2,3,4−トリヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル炭酸エチル12
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール1m(0.2g,0.28mmol,例1の工程11に記載した合成方法から得た)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、クロロギ酸エチル(0.26mL,2.8mmol)、トリエチルアミン(0.78mL,5.60mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(cat.5mg)を、室温で順番に加えた。その混合物を30℃に加熱し、16時間撹拌した。得られた混合物を、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物12aを淡黄色の固体として得た(73.6mg,33.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 10H), 7.22 (dd,5H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.97 (d,1H), 4.90 (s, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.66 (d,1H), 1.41 (t, 3H), 1.29 (m, 6H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル炭酸エチル12a(76.3g,0.09mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.05mL,0.48mmol)及び10%Pd/C(12mg,0.01mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/4で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物12を淡黄色の固体として得た(38mg,60%,HPLC:89.7%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 523.2 [M+H]+; 及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.40 (m,2H), 7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.59 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.93 (m,1H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 4H), 3.55 (d,2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 1.31 (m,6H), 1.19 (t, 3H)。
1−[(1S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2,3,4−トリヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル炭酸イソプロピル13
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール1m(0.4g,0.56mmol,例1の工程11に記載した合成方法から得た)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、クロロギ酸イソプロピル(1.0mL,8.34mmol)、トリエチルアミン(1.55mL,11.1mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(cat.5mg)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水ブラインで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題の化合物13aを得た(244mg,54.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.41-7.30 (m, 10H), 7.24-7.11 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (m,2H), 6.76 (m, 2H), 5.01-4.80 (m, 3H), 4.79 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.66 (d, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.26(m, 6H)。
1−[(1R,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル炭酸イソプロピル13a(244mg,0.3mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.16mL,1.5mmol)及び10%Pd/C(36mg,0.03mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物13を白色固体として得た(120mg,75.0%,HPLC:92.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS(ESI, pos.ion) m/z:537.3[M+H]+; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.84(m, 2H), 5.58 (brs, 1H), 5.04 (brs, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.50-3.98 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.23-1.20 (m, 6H)。
ピバル酸1−[(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2,3,4−トリヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル14
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール1m(0.4g,0.56mmol,例1の工程11に記載した合成方法から得た)及びクロロピバル酸メチル(0.36mL,2.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(77.8mg,1.95mmol,60%鉱油分散)を加えた。その混合物を40℃に加熱し、48時間撹拌した。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム(20mL)でクエンチした後、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(50mL×2)、次に飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物14aを淡黄色のオイルとして得た(125mg,27.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.42 - 7.30 (m, 10H), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 7.07 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.11 - 3.80 (m, 7H), 3.86 (d,1H), 3.70 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (s, 9H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エチル2,2−ジメチルプロパノアート14a(120mg,0.15mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.08mL,0.72mmol)及び10%Pd/C(19mg,0.02mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物14を白色固体として得た(62.3mg,77.6%,HPLC:85.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS(ESI, pos.ion) m/z: 580.3[M+HCOO]-; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.38 (brs, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.47 (m, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.10 (s, 9H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール15
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.0g,10.25mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、トリエチルアミン(3.10g,30.75mmol)を加えた。その混合物を室温で10分間撹拌し、その後、5−ブロモ−2−クロロ−安息香酸15a(2.41g,10.25mmol,Beijing yu xiang hui da chemical co., LTDから購入)及びビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)リン酸クロライド(3.13g,12.3mmol)を、順番に加えた。得られた混合物を、さらに23時間撹拌した。その反応混合物を40mLの水でクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15bを白色固体として得た(2.90g,100%)。この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
N2保護下、マグネシウム(0.20g,7.97mmol)及びヨウ素(触媒,5mg)を含む、乾燥及び無酸素のフラスコへ、1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン15c(1.60g,6.63mmol,Accela ChemBio Co. Ltd)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液を、滴下した。その滴下速度を、前記混合物がわずかに沸騰するように制御した。表題の化合物15dを薄茶色の溶液として得た。この物質を更に精製しなかった。
1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]エタノン15b(0.74g,2.65mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、N2下、0℃で、最前の工程から得たブロモ−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]マグネシウム15dを加えた。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。その反応混合物を20mLの飽和ブラインでクエンチした後、20mLの水及び40mLの酢酸エチルを順番に加えた。その混合物を分配した。その水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=50/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15eを白色固体として得た(415mg,41.1%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.88 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 2H)。
(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン15e(5.0g,13.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン/メタノール混合物(v/v=1/1,20mL)溶液へ、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.98g,26.0mmol)を、小分けして加えた。添加後、その混合物を0℃で40分間撹拌した。その反応混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。その水相を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧濃縮し、表題の化合物15fを淡黄色のオイルとして得た(5.0g,99.5%)。この物質を更に精製しなかった。
(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール15f(5.0g,13.0mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、0℃でトリエチルシリカン(4.57g,39.0mmol)を加えた後、フッ化ホウ素エチルエーテル(3.72g,26.0mmol)を徐々に加えた。得られた混合物を室温に昇温し、さらに16時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした後、分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PEで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15gを無色のオイルとして得た(3.69g,77.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.34 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.08 (s, 2H)。
4−ブロモ−1−クロロ−2−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン15g(3.69g,9.67mmol)の無水テトラヒドロフラン(60mL)溶液へ、−78℃でn−ブチルリチウム(6mL,14.5mmol,n−ヘキサン中2.4M)を、滴下した。その混合物を−78℃で30分間撹拌し、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1b(6.77g,14.5mmol,例1の工程1に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を、滴下した。添加後、4−ブロモ−1−クロロ−2−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン15gが消費されるまで、その混合物を−78℃でさらに撹拌した。その後、メタンスルホン酸(2.79g,29.0mmol)のメタノール(40mL)溶液を、その反応混合物へ加え、得られた混合物を室温へ昇温し、18時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチし、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。残分を酢酸エチル(10mL)で抽出した。その水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15hを淡黄色の固体として得た(4.71g,97.9%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール15h(1.0g,2.09mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液へ、イミダゾール(0.57g,8.39mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.63g,4.19mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(26mg,0.21mmol)を、0℃で順番に加えた。その混合物を室温へ昇温し、1.5時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調節し、分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15iを黄色のオイルとして得た(1.37g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5S,6R)−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール15i(1.37g,1.69mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、0℃で水素化ナトリウム(0.20g,8.45mmol,60%鉱油分散)を加えた。その混合物を、0℃で15分間撹拌し、臭化ベンジル(1.45g,8.45mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.06g,0.17mmol)を、順番に加えた。その混合物を室温でさらに20時間撹拌した。その反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。その水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15jを黄色のオイルとして得た(1.9g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン15j(5.27g,6.43mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(9.64mL,9.64mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を45℃で48時間撹拌した。その反応混合物を水(10mL)でクエンチし、分配した。その水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=8/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15kを黄色のオイルとして得た(1.70g,35.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.45-7.30 (m, 13H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.08 (d,2H), 7.01 (d, 2H), 4.99-4.87 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.56 (d 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.95 (m,3H), 3.75 (m, 3H), 3.33 (d, 1H), 3.09 (s, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール15k(100mg,0.13mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(112mg,0.4mmol)を、室温で加えた。その混合物を24時間還流した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチし、分配した。その水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15Iを黄色のオイルとして得た(101mg,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド15l(100mg,0.13mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、ホルムアルデヒド(72.3mg,2.47mmol,37wt%溶液)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(16.3mg,0.11mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で48時間撹拌した後、酢酸エチル(20mL)及び水(5mL)を加えた。得られた混合物を分配した。その水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15mを黄色のオイルとして得た(108mg,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド15m(1.26g,1.59mmol)の無水メタノール(30mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(120mg,23.18mmol)を、0℃で小分けして加えた。その混合物を室温へ昇温し、30分間撹拌した。その反応混合物を、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15nを黄色のオイルとして得た(570mg,46.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.58 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.25 (m, 8H), 7.16 (d,2H), 7.09 (m, 4H), 4.94 (d,1H), 4.90 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.14 (dd, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H)。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール15n(0.57g,0.72mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(0.22mL,2.88mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で20時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15oを淡黄色のオイルとして得た(475mg,88.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.59 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 12H), 7.17 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 4.78 (m,4H), 4.32 (d, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.52 (d, 1H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール15o(0.7g,0.94mmol)の酢酸エチル(30mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(0.79g,2.81mmol)を、室温で加えた。その混合物を24時間還流し、ろ過した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物15pを黄色のオイルとして得た(0.71g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド15p(0.71g,0.95mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.64mL,1.91mmol,テトラヒドロフラン中3M)を、N2下、0℃で滴下した。添加後、その混合物を室温へ昇温し、3時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)でクエンチした。その混合物へ、20mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を分配した。その水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15qを無色のオイルとして得た(104mg,14.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 9H), 7.25 - 7.14 (m, 6H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.29 (d 2H), 4.13 - 4.07 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (d 1H), 3.69 (d, 1H), 3.58(s,1H),1.21 (d, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール15q(102mg,0.13mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(95mg,0.65mmol)及び10%Pd/C(41mg,0.39mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/5で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物15を白色固体として得た(18mg,28.2%,HPLC:96.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.2[M+HCOO]-; 及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.27 (d, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.47-3.37 (m, 3H), 1.17 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール16
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール15o(0.45g,0.60mmol,例15の工程13に記載した合成方法から得た)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(0.56g,6.62mmol)、臭化カリウム(14.3mg,0.12mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(9.38mg,0.06mmol)を、0℃で順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(19mL,有効塩素≧5.5%)を10分間かけて滴下した。その混合物を室温へ昇温し、1時間撹拌した後、pHが4になるまでHCl(1N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物16aを黄色のオイルとして得た(0.50g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸16a(0.49g,0.64mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液へ、メタノール(8mL)及び濃硫酸(0.24mL)を、室温で加えた。その混合物を、45℃で20時間撹拌した。その反応混合物を、pHが7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物16bを白色固体として得た(322mg,66.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.48 (d,1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (m,4H), 7.05 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.63 (d,1H), 4.53 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.20 (dd, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.71 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル16b(0.33g,0.43mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.64mL,1.92mmol,テトラヒドロフラン中3M)を、0℃で滴下した。その混合物を、室温で30分間撹拌した。その反応混合物を水(2mL)でクエンチし、ろ過した。ろ液を、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物16cを淡黄色のオイルとして得た(242mg,72.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.36 (m, 11H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.07 (d,1H), 4.96 (d,1H), 4.78 (dd, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.09 (dd,5H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール16c(0.24mg,0.31mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.18mL,1.55mmol)及び10%Pd/C(72mg,0.09mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で30分間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物16を白色固体として得た(142mg,90.7%,HPLC:97.9%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 549 [M+HCOO]-; 及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (dd, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール17
4−ブロモ−1−クロロ−2−[(4−エトキシフェニル)メチル]ベンゼン17a(5.0g,15.35mmol,Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co., Ltd.から購入)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、三臭化ホウ素(1.7mL,16.89mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、滴下した。その混合物を室温で30分間撹拌した。その反応混合物を、pHが7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物17bを淡黄色の固体として得た(5.16g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
4−[(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メチル]フェノール17b(23.4g,78.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液へ、炭酸カリウム(54.0g,394.0mmol)を、室温で加えた。その混合物を90℃へ昇温し、30分間撹拌した後、2,2,2−トリフルオロエチル−p−トルエンスルホナート(20g,78.7mmol)を加えた。その反応混合物を140℃へ昇温し、12時間撹拌した。その混合物を室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)の間で分配した。その水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PEで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17cを白色固体として得た(26.0g,87.2%,HPLC:97.45%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.01 (s, 2H)。
4−ブロモ−1−クロロ−2−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン17c(26.0g,68.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、n−ブチルリチウム(30mL,72.0mmol,n−ヘキサン中2.5M)を、N2下、−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で1時間撹拌し、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1b(38.4g,82.2mmol,例1の工程1に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を、滴下した。添加後、その混合物を−78℃でさらに5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(80mL)でクエンチした後、分配した。その水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物17dを淡黄色のオイルとして得た(52.6g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オール17d(45.0g,58.0mmol)の無水メタノール(120mL)溶液へ、メチルスルホン酸(11.3mL,174mmol)を加えた。その混合物を、室温で16時間撹拌した。その反応混合物を、pHが7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。残分を、水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)の間で分配した。その水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分をトルエン/n−ヘキサン混合物(v/v)=1/1からの再結晶によって精製し、表題の化合物17eを黄色の固体粉末として得た(12.5g,54.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 537.1 [M+HCOO]-。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール17e(3.5g,7.1mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液へ、イミダゾール(0.97g,14.2mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド(2.14g,14.2mmol)を、0℃で順番に加えた。その混合物を室温へ昇温し、2時間撹拌した。その反応混合物を、pH7に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節し、分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物17fを淡黄色のオイルとして得た(4.8g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
無水テトラヒドロフラン(50mL)中の水素化ナトリウム(1.90g,47.4mmol,60%鉱油分散)懸濁液へ、(2S,3R,4S,5S,6R)−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール17f(4.8g,7.91mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)を、0℃で徐々に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌し、室温へ昇温した。その後、臭化ベンジル(5.6mL,47.4mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.3g,0.79mmol)を、順番に加えた。その混合物を40℃へ昇温し、さらに12時間撹拌した。その反応混合物を水(50mL)でクエンチし、分配した。その水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17gを橙−黄色のオイルとして得た(1.6g,23.0%)。この物質を更に精製しなかった。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン17g(23.7g,27.01mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(54.0mL,54.02mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を室温で1時間、続いて40℃で12時間撹拌した。その反応混合物を室温へ冷却した後、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100mLの水を加えた。得られた混合物を分配した。その水相を酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17hを橙−黄色のオイルとして得た(5.5g,27.0%,HPLC:84.7%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39 - 7.30 (m, 12 H), 7.21 (m, 4 H), 7.07 (d, 2 H), 7.00 (d, 2 H), 6.80 (d, 2 H), 4.98 - 4.86 (m, 3H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.07 (s, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール17h(5.5g,7.2mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(4.1g,14.4mmol)を、−5℃で加えた。その混合物を−5℃で1時間撹拌した後、45℃で16時間還流した。その混合物を室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17iを淡黄色のオイルとして得た(5.3mg,96.3%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド17i(5.5g,7.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液へ、ホルムアルデヒド(10.0mL,144.0mmol,37wt%溶液)及び1,8−ジアザビジクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(1.1g,7.2mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、60mLの水を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物17iを淡黄色のオイルとして得た(4.6g,80.7%)。この物質を更に精製しなかった。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド17j(4.80g,6.04mmol)のメタノール(50mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(326mg,8.62mmol)を、−5℃で加えた。その混合物を−5℃で30分間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。残分へ水(50mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17kを淡黄色のオイルとして得た(2.7g,56.3%,HPLC:89.2%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.53 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 12H), 7.08 - 7.01 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 3H), 4.71 - 4.63 (m, 3H), 4.52 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.09 (s, 3H)。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール17k(3.60g,4.53mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.43g,2.27mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温で6時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ中性化し、40mLの水を加えた。得られた混合物を分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17lを橙−黄色のオイルとして得た(3.70g,81.6%)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール17l(2.3g,3.02mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(1.70g,6.04mmol)を、室温で加えた。その混合物を20時間還流した後、室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17mを淡黄色の粘性オイルとして得た(1.85g,80.4%,HPLC:76.76%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド17m(1.85g,2.43mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(1.22mL,3.66mmol,エチルエーテル中3M)を、N2下、−10℃で滴下した。その混合物を−10℃で15分間、続いて室温で3時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物17nを淡黄色のオイルとして得た(1.3g,69.1%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.41 (d, 1H), 7.36 (m, 4H),7.30 (m, 5H), 7.24 (m, 3H),7.20 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.96 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.25 (d, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール17n(350.0mg,0.45mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.25mL,2.25mmol)及び10%Pd/C(50.0mg,0.04mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=3/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、いくつかの白色固体を得た。その後、その固体をprep−HPLCによってさらに精製し、表題の化合物17を白色固体として得た(70.5mg,30.7%,HPLC:90.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 505.20 [M+H]+ ; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.83 (q, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.16 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール18
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール17l(1.1g,1.45mmol,例17の工程11に記載した合成方法から得た)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(1.58g,18.85mmol)、臭化カリウム(172.0mg,1.45mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(22.0mg,0.14mmol)を、0℃で順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(10mL,11.80mmol,3.5%有効塩素)を滴下した。その混合物を0℃で30分間、続いて室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物を、pHが4になるまでHCl水溶液で酸性化し、分配した。その水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物18aを淡黄色のオイルとして得た(0.74g,66.0%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸18a(0.74g,0.95mmol)のメタノール(40mL)溶液へ、濃硫酸(0.75mL,13.8mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8へ調節し、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。残分へ水(50mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物18bを橙−黄色のオイルとして得た(0.6g,81.1%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.45 (d, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.24 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.69 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル18b(310.0mg,0.39mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.56mL,1.68mmol,エチルエーテル中3M)を、N2下、−10℃で滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、pH7へ飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、分配した。その水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物18cを白色固体として得た(180.0mg,58.1%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.50 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29 (m, 8H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.88 (m, 4H), 4.91 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.91 (t, 1H), 3.74 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール 18c(156mg,0.20mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.11mL,0.99mmol)及び10%Pd/C(21.0mg,0.02mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物18を淡黄色のオイルとして得た(62.5mg,62.5%,HPLC:95.60%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 563.3 [M+CHOO]-; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (q, 2H), 6.97 (q, 2H), 4.70 (q, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール19
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール19a(3.48g,4.8mmol,Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co.,Ltd.から購入)のジクロロメタン(100mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(2.68g,9.6mmol)を、室温で加えた。その混合物を16時間還流し、ろ過した。ろ液を分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ調節した。その混合物をジクロロメタン(250mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(100mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物19bを黄色のオイルとして得た(3g,86.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.79 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.25 (m, 13H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.71 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (m, 5H), 3.75 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド19b(3g,4.15mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(2mL,6.22mmol,エチルエーテル中3M)を、0℃で滴下した。その混合物を室温へ昇温し、5時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(50mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物19cを黄色のオイルとして得た(2.16g,70.4%)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール19c(2.16g,2.92mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,20mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(1.64mL,14.6mmol)及び10%Pd/C(0.5g,0.42mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物をH2下、室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、テトラヒドロフラン/メタノール混合物(v/v=1/4,10mL×2)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残分をprep−HPLCによって精製し、表題の化合物19を白色固体として得た(0.5g,36.5%,HPLC:96.7%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion)m/z: MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.2[M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.99 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール20
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール20a(1.0g,1.38mmol,Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co.,Ltd.から購入)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、臭化カリウム(33mg,0.28mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(22mg,0.14mmol)を、0℃で順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(18mL,有効塩素≧5.5%)を20分間かけて滴下した。その混合物を0℃で40分間撹拌し、pHが4になるまでHCl(1N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物20bを黄色のオイルとして得た(1.20g,117.6%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸20b(1.20g,1.38mmol)のメタノール(30mL)溶液へ、濃硫酸(150mg,1.53mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間、続いて40℃で6時間撹拌した。その反応混合物を0℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)でクエンチし、溶媒のほとんどを除去するために減圧濃縮した。残分へ水(20mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物20cを無色の半固体として得た(0.48g,46.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.43 (d, 1H), 7.36 (p, 2H), 7.27 (m, 10H), 7.15 (m, 3H), 6.86 (dd, 3H), 6.78 (m, 2H), 4.82 (q, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.17 (dd, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.85 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル20c(0.48g,0.64mmol)の無水テトラヒドロフラン(6mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(1.2mL,3.60mmol,エチルエーテル中3M)を、0℃で滴下した。その混合物を40℃で12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)でクエンチした。その混合物を、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)の間で分配した。有機相を飽和ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物20dを白色固体として得た(0.47g,97.9%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 8H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.88 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.00 (m, 7H), 3.79 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール20d(0.46g,0.61mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=6/1,7mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.45g,3.05mmol)及び10%Pd/C(64mg,0.06mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で30分間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物20を白色固体として得た(0.26g,88.1%,HPLC:97.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 505.2 [M+Na]+; 及び 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.45 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.06 (dd, 5.9 Hz, 4H), 3.97 (dd, 1.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.53 (d, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール21
2,3−ジフルオロフェノール21a(2.08g,14.5mmol,Beijing yu xiang hui da chemical Co.,Ltdから購入)のアセトン(50mL)溶液へ、ヨウ化メチル(1.24mL,19.98mmol)及び炭酸カリウム(3.18g,23.06mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、ろ過した。ろ液へ酢酸エチル(40mL)を加えた。得られた混合物を水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21bを黄色のオイルとして得た(2.09g,100%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。
5−ブロモ−2−クロロ−安息香酸15a(7.24g,30.8mmol)のトルエン(100mL)溶液へ、チオニルクロライド(3.6mL,49.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL,2.6mmol)を、0℃で順番に加えた。その混合物を100℃へ昇温し、4時間撹拌した。その反応混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮し、表題の化合物21dを黄色のオイルとして得た(7.82g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロライド21d(3.4g,13.4mmol)及び1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン21b(2.4g,16.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液へ、無水の塩化アルミニウム(1.82g,13mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で16時間撹拌した。その後、その反応混合物を塩酸(4mL,2M)でクエンチし、室温へ昇温した。その混合物ををジクロロメタン(40mL×4)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21eを黄色の液体として得た(5.4g,96.4%)。この物質を更に精製しなかった。
(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メタノン21e(5.42g,14.9mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液へ、15℃でトリエチルシリカン(4.8mL,29.87mmol)、その後に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(7.4mL,59.74mmol)を、加えた。その混合物を室温へ昇温し、15時間撹拌した。その反応混合物へ酢酸エチル(4mL)を加えた。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでpH7へ調節し、分配した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物21fを淡黄色のオイルとして得た(1.34g,25.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.05 [M+H]+; 及び 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
1−[(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メチル]−2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン21f(5.02g,14.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、n−ブチルリチウム(6.29mL,15.1mmol,n−ヘキサン中2.4M)を、−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で1時間撹拌し、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラ−2−オン(7.39g,15.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下した。添加後、その混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチした後、分配した。その水相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21gを黄色のオイルとして得た(10.6g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オール21g(10.6g,14.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、メチルスルホン酸(0.47mL,7.2mmol)のメタノール(10mL)溶液を、−78℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、24時間撹拌した。その反応混合物を、pHが6〜7になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、トルエン/石油エーテル混合物((v/v)=2/1,30mL)からの再結晶によって精製し、表題の化合物21hを淡黄色の固体として得た(1.64g,12%)。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール21h(1.12g,2.38mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.54g,3.58mmol)及びイミダゾール(0.49g,7.16mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(40mL)及び水(40mL)の間で分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21iを黄色のオイルとして得た(1.37g,100%)。
無水テトラヒドロフラン(150mL)中の水素化ナトリウム(24.0g,0.6mol,60%鉱油分散)懸濁液へ、(2S,3R,4S,5S,6R)−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール21i(49.5g,86mmol)の無水テトラヒドロフラン(400mL)溶液を、0℃で徐々に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した後、臭化ベンジル(81mL,690mmol)を加えた。その混合物を室温へ昇温し、さらに12時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1000mL)でクエンチし、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合せた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21jを黄色のオイルとして得た(72.7g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン21j(72.7g,86mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(172mL,172mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した後、酢酸エチル(300mL)を加えた。得られた混合物を水(400mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物21kを黄色のオイルとして得た(21.0g,33.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.42 - 7.29 (m, 13H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 3H), 4.72 (m,1H), 4.54 (d, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d,1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.10 (s, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール21k(3.05g,4.3mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(3.62g,12.94mmol)を、室温で加えた。その混合物を36時間還流した後、室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を水(40mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21lを淡黄色のオイルとして得た(3.04g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド21l(0.52g,0.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(0.05mL,0.34mmol)及びホルムアルデヒド(0.83mL,10.28mmol,37wt%溶液)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)を加えた。得られた混合物を水(60mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21mを黄色のオイルとして得た(0.52g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド21m(0.52g,0.68mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(52mg,1.37mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、4時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、20mLの水を加えた。その混合物を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21nを淡黄色のオイルとして得た(0.52g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール21n(0.52g,0.68mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(65mg,0.34mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜7へ中性化した後、水(40mL)を加えた。得られた混合物を分配した。その水相をジクロロメタン(25mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物21oを淡黄色のオイルとして得た(0.22g,40%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 10H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 4.88 (m, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 3H), 3.97 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 3H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール21o(0.52g,0.68mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(0.58g,2.06mmol)を、室温で加えた。その混合物を20時間還流し、室温へ冷却した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物21pを白色固体として得た(0.52g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド21p(0.50g,0.69mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.46mL,1.38mmol,エチルエーテル中3M)を、N2下、0℃で滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物21qを白色固体として得た(0.14g,19%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.41 (s, 3H), 7.31 (m, 9H), 7.21 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.27 (d, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール21q(136mg,0.18mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.1mL,0.87mmol)及び10%Pd/C(20mg,0.02mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物21を無色のオイルとして得た(34mg,39.3%,HPLC:97.27%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 517.2 [M+HCOO]-; 及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.43 (d, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (m 1H), 6.87 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (d,1H), 3.53 (d, 1H), 3.42 (m, 3H), 1.18 - 1.13 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール22
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール21o(0.38g,0.49mmol,例21の工程13に記載した合成方法から得た)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム水溶液(0.46g,5.43mmol)、臭化カリウム(11.75mg,0.10mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(7.7mg,0.05mmol)を、0℃で順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(6.8mL,8.5mmol,有効塩素≧3.5%)を、滴下した。その混合物を0℃で3時間撹拌し、pHが6になるまでHCl(3N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物22aを黄色のオイルとして得た(0.37g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸22a(0.38g,0.51mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,20mL)溶液へ、濃硫酸(0.03mL,0.56mmol)を、室温で加えた。その混合物を50℃へ昇温し、12時間撹拌した。その反応混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物22bを淡黄色のオイルとして得た(0.11g,30%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.48 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.21 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 4.83 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.23 (dd, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.72 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル22b(70mg,0.092mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.22mL,0.65mmol,エチルエーテル中3M)を、0℃で滴下した。その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物22cを淡黄色のオイルとして得た(70mg,100%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.44 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 7H), 7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.08 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(2,3−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール22c(86mg,0.11mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.064mL,0.57mmol)及び10%Pd/C(13mg,0.01mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/3で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物22を白色のオイルとして得た(43.9mg,79.8%,HPLC:92.7%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.0 [M+HCOO]-; 及び 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール23
2,3−ジフルオロフェノール21a(2.04g,14.5mmol)のアセトン(50mL)溶液へ、ヨウ化メチル(1.62mL,9.98mmol)及び炭酸カリウム(3.18g,23.06mmol)を、室温で順番に加えた。その混合物を70℃へ昇温し、3時間撹拌した後、ろ過した。その混合物へ酢酸エチル(40mL)を加えた。得られた混合物を水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23bを黄色のオイルとして得た(2.42g,100%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.48 (t, 3H)。
5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロライド21d(3.41g,13.4mmol)及び1−エトキシ−2,3−ジフルオロ−ベンゼン23b(2.42g,15.2mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液へ、無水塩化アルミニウム(1.82g,13.7mmol)を、0℃で1時間かけ、小分けして加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を塩酸(10mL,2M)でクエンチし、ジクロロメタン(40mL×4)で抽出した。合せた相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23dを黄色のオイルとして得た(5.03g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メタノン23d(17.6g,46.8mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液へ、トリエチルシリカン(18.7mL,117.1mmol)を、15℃で加えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(28.9mL,234.1mmol)を加えた。その混合物を室温へ昇温し、15時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ調節し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PEで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物23eを白色固体として得た(9.45g,63%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.47 (t, 3H)。
1−[(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メチル]−4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−ベンゼン23e(0.47g,1.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、n−ブチルリチウム(0.57mL,1.4mmol,n−ヘキサン中2.4M)を、−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で1時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1b(0.67g,1.4mmol,例1の工程1に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(5mL)を、滴下した。添加後、その混合物を−78℃でさらに2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした後、分配した。その水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23fを黄色のオイルとして得た(0.97g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5R,6R)−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オール23f(0.97g,1.3mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、メチルスルホン酸(0.05mL,0.65mmol)のメタノール(2mL)溶液を、−70℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、16時間撹拌した。その反応混合物をpHが6〜7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、−5℃でトルエン/石油エーテル混合物((v/v)=1/1,30mL)からの再結晶によって精製し、表題の化合物23gを淡黄色の粘着性固体として得た(0.33g,54%)。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール23g(9.02g,18.95mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液へ、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(4.29g,28.43mmol)、イミダゾール(2.58g,37.9mmol)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(0.23g,1.9mmol)を、0℃で順番に加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL×3)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)の順番で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23hを黄色の固体として得た(12.0g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
無水テトラヒドロフラン(15mL)中の水素化ナトリウム(3.18g,32.65mmol,60%鉱油分散)懸濁液へ、(2S,3R,4S,5S,6R)−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール23h(11.16g,18.95mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液を、0℃で徐々に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した後、臭化ベンジル(20.3mL,170.55mmol)を加えた。その混合物を室温へ昇温し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.70g,1.90mmol)を加えた。その混合物を12時間撹拌した。その反応混合物を0℃で、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23iを黄色のオイルとして得た(36.90g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン23i(16.29g,18.95mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(37.9mL,37.9mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した後、酢酸エチル(200mL)を加えた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物23jを黄色固体として得た(4.42g,31%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.29 (m, 10H), 7.22 (s, 2H), 7.5 (m, 4H), 6.95 (m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.92 (m, 3H), 4.66 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール23j(4.20g,5.64mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(4.70g,16.91mmol)を、室温で加えた。その混合物を36時間還流した。その反応混合物を室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23kを黄色固体として得た(4.12g,97.8%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド23k(3.21g,4.31mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液へ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(328mg,2.16mmol)及びホルムアルデヒド(6.5mL,86.11mmol,37wt%溶液)を、室温で順番に加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチル(60mL)を加えた。得られた混合物を水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23lを黄色のオイルとして得た(5.02g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド23l(3.30g,4.31mmol)のメタノール(60mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(326mg,8.62mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、30分間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチした後、水(20mL)を加えた。その混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23mを黄色のオイルとして得た(3.41g,100%)。この物質を更に精製しなかった。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 13H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.60 (t,1H), 4.87 (s,1H), 4.79 (m, 3H), 4.68 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.06 (m, 5H), 3.93 (t, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール23m(3.30g,4.26mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(1.26mL,17.03mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ中性化し、40mLの水を加えた後、その混合物を分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物23nを黄色のオイルとして得た(1.62g,50%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.36 (m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.88 (m, 3H), 4.78 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.06 (m, 5H), 3.98 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.72 (m, 3H), 1.45 (t, 3H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール23n(1.36g,1.75mmol)の酢酸エチル(30mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(735mg,2.62mmol)を、室温で加えた。その混合物を20時間還流し、室温へ冷却した。その反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物23oを黄色固体として得た(1.32g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド23o(1.30g,1.75mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(1.75mL,5.25mmol,エチルエーテル中3M)を、N2下、0℃で滴下した。その混合物を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=12/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物23pを白色固体として得た(0.48g,36%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.38 (m, 11H), 7.22 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.04 (m, 5H), 3.95 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.28 (d, 3H)。
1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール23p(530mg,0.67mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.4mL,3.5mmol)及び10%Pd/C(212mg,0.2mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=3/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、いくつかの白色固体を得た。その後、その固体をprep−HPLCによってさらに精製し、表題の化合物23を白色固体として得た(142mg,43%,HPLC:97.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.1 [M+H]+; 及び 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.27 (d, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール24
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール23n(0.56g,0.67mmol,例23の工程12に記載した合成方法から得た)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム水溶液(12mL,7.4mmol,0.6M)、臭化カリウム(16mg,0.13mmol)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(10mg,0.07mmol)を、0℃で順番に加えた後、次亜塩素酸ナトリウム(9mL,10.60mmol,3.5%有効塩素)を滴下した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、pHが4になるまでHCl(1N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物24aを黄色のオイルとして得た(0.6g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸24a(507mg,0.67mmol)のメタノール(10mL)溶液へ、濃硫酸(0.04mL,0.74mmol)を、室温で加えた。その混合物を40℃へ昇温し、7時間撹拌した。その反応混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ調節した。その混合物へ10mLの水を加え、得られた混合物を、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=15/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物24bを無色のオイルとして得た(320mg,62%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39 (m, 10H), 7.20 (m, 6H), 6.89 (d, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.83 (m,3H), 4.63 (d,1H), 4.53 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 5H), 3.90 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシレート24b(320mg,0.42mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.83mL,2.49mmol,エチルエーテル中3M)を、N2下、0℃で滴下した。その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物24cを無色のオイルとして得た(250mg,78%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.36 (m, 11H), 7.22 (m, 5H), 6.96 (m 2H), 6.67 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.08 (m, 7H), 3.85 (d, 1H), 3.72 (d,1H), 1.44 (t, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシ−2,3−ジフルオロ−フェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール24c(250mg,0.32mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.18mL,1.62mmol)及び10%Pd/C(100mg,0.09mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物24を白色固体として得た(160mg,98.7%,HPLC:96.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 545 [M+HCOO]-; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.94 (t,1H), 6.87 (t,1H), 5.51 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.46 (t, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール25
p−トルエンスルホニルクロライド(7.0g,36.7mmol)及び2,2−ジフルオロエタノール25a(2.00g,24.3mmol,Linkchemical Co.,Ltdから購入)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、トリエチルアミン(10.2mL,73.1mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でpH7へ調節し、水(10mL×2)で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25bを淡黄色のオイルとして得た(3.4g,59.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.82 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.93 (m 1H), 4.18 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
4−[(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)メチル]フェノール17b(2.0g,6.72mmol,例17の工程1に記載した合成方法から得た)及び臭化ベンジル(1.36mL,11.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、炭酸カリウム(1.86g,13.4mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25cを白色固体として得た(1.83g,70.4%)。
2−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−ブロモ−1−クロロ−ベンゼン25c(1.82g,4.69mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、n−ブチルリチウム(2.35mL,5.63mmol,n−ヘキサン中2.4M)を、−78℃で滴下した。その混合物を−78℃で1時間撹拌し、(3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オン1b(2.63g,5.63mmol,例1の工程1に記載した合成方法から得た)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を、滴下した。添加後、その混合物を−78℃で、さらに2時間撹拌した。その反応が完了した時に、この粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
(2S,3R,4S,5R,6R)−2−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−3,4,5−トリス(トリメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン−2−オール25dの無水テトラヒドロフラン溶液へ、メチルスルホン酸(0.2mL,2.82mmol)のメタノール(20mL)溶液を、−78℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、12時間撹拌した。その反応混合物を、pHが6〜7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性化し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合せた有機相を、水(60mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分をトルエン/n−ヘキサン混合物((v/v)=1/20,500mL)からの再結晶によって精製し、表題の化合物25eを白色固体として得た(1.28g,54.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos.ion) m/z: 545.3[M+HCOO]-。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール25e(1.28g,2.56mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.58g,3.85mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液へ、トリエチルアミン(1.07mL,7.69mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25fを黄色のオイルとして得た(1.57g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−2−メトキシ−テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール25f(1.57g,2.56mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、水素化ナトリウム(0.77g,19.2mmol,60%鉱油分散)を、0℃で徐々に加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した後、臭化ベンジル(2.2mL,18.53mmol)を加えた。その混合物を室温へ昇温し、さらに12時間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25gを黄色のオイルとして得た(2.26g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
tert−ブチル−ジメチル−[[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メトキシ]シラン25g(2.26g,2.56mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(5.12mL,5.12mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した後、水(60mL)でクエンチし、分配した。その水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(100mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25hを淡黄色の固体として得た(0.54g,27.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.46 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 17H), 7.01 (m, 4H), 6.84 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 2.97 (s, 3H)。
[(2R,3R,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール25h(1.0g,1.3mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、2−ヨードキシ安息香酸(1.09g,3.9mmol)を、室温で加えた。その混合物を16時間還流した。その混合物を室温へ冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25iを黄色の固体として得た(1.0g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド25i(1.0g,1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ、ホルムアルデヒド(2.6mL,32.5mmol,37wt%溶液)を室温で加えた後、pHを9に調節するために1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(0.3mL,0.78mmol)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25jを黄色のオイルとして得た(1.04g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(2R,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−カルバルデヒド25j(1.04g,1.3mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(98mg,2.6mmol)を、0℃で徐々に加えた。その混合物を0℃で5分間撹拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25kを黄色のオイルとして得た(1.04g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
[(3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリベンジルオキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−テトラヒドロピラン−2−イル]メタノール25k(1.04g,1.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(123mg,0.65mmol)を、0℃で加えた。その混合物を室温へ昇温し、16時間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、分配した。合せた有機相を、水(30mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25lを淡黄色のオイルとして得た(0.59g,58.7%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 15H), 7.19 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.86 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.68 (d, 1H)。
[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メタノール25l(0.45g,0.58mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(0.49g,5.8mmol)を室温で加えた後、臭化カリウム(6.9mg,0.06mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(9mg,0.06mmol)及び次亜塩素酸ナトリウム(9mL,有効塩素≧5.5%)を、0℃で順番に加えた。その混合物を0℃で40分間撹拌し、pHが4になるまでHCl(1N)水溶液で酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)及び飽和ブライン(20mL×2)の順番で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25mを白色固体として得た(0.46g,100%)。この物質を更に精製しなかった。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸25m(0.45g,0.57mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=6/5,22mL)溶液へ、濃硫酸(0.05mL)を、室温で加えた。その混合物を60℃へ昇温し、14時間撹拌した。その反応混合物を室温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7へ調節し、酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=6/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25nを淡黄色の固体として得た(0.38g,84.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.48 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.33 (m, 7H), 7.25 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.87(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.71 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸メチル25n(0.38g,0.48mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.79mL,2.38mmol,テトラヒドロフラン中3M)を、0℃で滴下した後、その混合物を室温で12時間撹拌した。その反応混合物を、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=20/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25oを白色固体として得た(100mg,26.3%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.44 (m, 3H), 7.36(m, 12H), 7.21 (m, 6H), 7.10 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.07 (d,1H), 5.01 (s, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.06 (m, 5H), 3.82 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
2−[(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]プロパン−2−オール25o(100mg,0.12mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.07mL,0.63mmol)及び10%Pd/C(20mg,0.02mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物25pを白色固体として得た(54.8mg,100%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos.ion) m/z: 481.0[M+HCOO]-。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール25p(150mg,0.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ、炭酸セシウム(169mg,0.52mmol)を、室温で加えた。その混合物を75℃へ昇温し、12時間撹拌した。その混合物を、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)の間で分配した。その水相を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物25を白色固体として得た(69mg,40.5%,HPLC:93.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 545 [M+Na]+; 及び 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.47 - 6.25 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 3H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.80 (d, 1H), 3.73 - 3.68 (t, 1H), 1.21(s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール26
(1S,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(オキシラン−2−イル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン10a(310mg,0.43mmol,例10の工程1に記載した合成方法から得た)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,15mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.25mL,2.15mmol)及び10%Pd/C(30mg,0.03mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で6時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物26を白色固体として得た(34mg,17.6%,HPLC:97.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 449.1[M+H]+; 及び 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.09(d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.54 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 3.97 (m, 5H), 3.45 (t, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.78 (t, 1H), 1.29 (t, 3H)。
5−((1S,2S,3S,4R,5S)−5−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−2,3,4−トリヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)オキサゾリジン−2−オン
2−アミノ−1−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]エタノール10b(50mg,0.07mmol,例10の工程2に記載した合成方法から得た)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、N,N’−カルボニルジイミダゾール(14.3mg,0.09mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物27aを白色固体として得た(36mg,69.5%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 12H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.95 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.30 (dd, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (m, 5H), 3.85 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 1.45 (t, 3H)。
5−[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,3,4−トリベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]オキサゾリジン−2−オン27a(113mg,0.17mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL)溶液へ、o−ジクロロベンゼン(0.1mL,0.85mmol)及び10%Pd/C(20mg,0.02mmol)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で4時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを、メタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,10mL×2)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=1/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物27を白色固体として得た(66.2mg,78.8%,HPLC:90.1%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS (ESI, pos. ion) m/z: 492.2 [M+H]+; 及び 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.54 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 3.69 (t, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.32 (t, 3H)。
(1R,2R,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール28
(1S,2S,3S,4R,5S)−5−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール28a(11.93g,27.3mmol,Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co.,Ltdから購入)のアセトニトリル(40mL)溶液へ、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(12.3mL,81.9mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(4.7g,27.3mmol)を、室温で加えた。その混合物を、室温で30分間撹拌し、pHが7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=5/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28bを白色固体として得た(14.3g,100%)。
無水テトラヒドロフラン(30mL)中の水素化ナトリウム(6.5g,163.8mmol,60%鉱油分散)混合物へ、(4aS,7S,8R,9R,9aS)−7−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−2−フェニルヘキサヒドロ−4a,7−エポキシ[1,3]ジオキシノ[5,4−c]オキセピン−8,9−ジオール28b(14.3g,27.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を、0℃で滴下し、加えた。その混合物を0℃で30分間、及び室温で1時間撹拌した。その混合物へ、臭化ベンジル(13g,109.2mmol)及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを、0℃で加えた。得られた混合物を、室温で12時間撹拌した。その反応混合物を0℃で、水でクエンチし、pHが7になるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液で調節し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28cを白色固体として得た(17.6g,91.4%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.44 - 7.41 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.07-3.94 (m, 6H), 3.87 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.41 (t, 3H)。
(4aS,7S,8R,9S,9aS)−8,9−ビス(ベンジルオキシ)−7−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−2−フェニルヘキサヒドロ−4a,7−エポキシ[1,3]ジオキシノ[5,4−c]オキセピン28c(17.56g,27.3mmol)のアセトニトリル(40mL)へ、p−トルエンスルホン酸一水和物(9.4g,54.6mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、pHが7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残分を、PE/EtOAc(v/v)=3/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28dを黄色固体として得た(11.68g,76.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35 (d, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 4H), 7.24 (d, 3H), 7.11 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.57 (d, 2H), 1.31 (t, 3H)。
(1S,2S,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール28d(11.68g,18.9mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液へ、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(3.4g,22.68mmol)、イミダゾール(2.57g,37.8mmol)及び触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを、0℃で順番に加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、pHが7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節した。得られた混合物を、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28eを白色固体として得た(15.9g,100%)。その粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
(1R,2S,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−1−[(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール28e(15.9g,21.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液へ、デス・マーチン・ペルヨージナン(18.4g,43.5mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で3時間撹拌し、pHが7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節した。得られた混合物を、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28fを無色のオイルとして得た(15.9g,100%)。その粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
(1R,3R,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−1−[(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン28f(15.9g,21.8mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、フッ化テトラブチルアンモニウム(48mL,43.6mmol,テトラヒドロフラン中1M)を、室温で加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を水(100mL×3)、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28gを無色のオイルとして得た(13.4g,100%)。その粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (d, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 1.31 (t, 3H)。
(1S,3R,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン28g(13.4g,21.8mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液へ、無水酢酸(3.0mL,32.7mmol)及びトリエチルアミン(6.0mL,43.6mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28hを淡黄色の固体として得た(12.1g,84.6%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.88 (m, 5H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)。
[(1R,3R,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−オキソ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル]メチルアセタート28h(4.09g,6.2mmol)の無水メタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=3/1,20mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(278mg,7.5mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で5分間撹拌した後、水でクエンチし、pHが7になるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液で調節した。溶媒のほとんどを除去するために、その混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28iを淡黄色のオイルとして得た(4.08g,100%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.71 (d, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
[(1R,2R,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタ−1−ニル]メチルアセタート28i(237mg,0.36mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、炭酸カリウム(199mg,1.44mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で5分間撹拌し、pHが7になるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液で調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28jを白色固体として得た(222mg,100%)。
(1S,2R,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール28j(0.22g,0.36mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.3g,3.6mmol)を、室温で加えた。その混合物へ、臭化カリウム(25.7mg,0.22mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジノオキシ(5.6mg,0.04mmol)及び次亜塩素酸ナトリウム(0.8mL,0.94mmol,3.14%有効塩素)を、0℃で順番に加えた。得られた混合物を、0℃で10分間撹拌し、pHが7になるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液で調節した。得られた混合物を、ジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。合せた有機相を水(10mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2で洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物28kを白色固体として得た(221mg,100%)。
(1S,2R,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルバルデヒド28k(221mg,0.36mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、臭化メチルマグネシウム(0.48mL,1.44mmol,テトラヒドロフラン中3M)を、0℃で加えた。その混合物を室温で18時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合せた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=10/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28lを白色固体として得た(24mg,11.0%)。
(1R,2R,3S,4R,5S)−3,4−ジベンジルオキシ−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール28l(140mg,0.22mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン混合物(v/v=4/1,20mL)溶液へ、塩酸(0.03mL,1.11mmol)及びPd/C(23mg,0.02mmol,10%)を、室温で加えた。その混合物をH2下、室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液を、pHが7になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合せた有機相を水(10mL×3)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物28を白色固体として得た(14mg,14.1%,HPLC:86.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.45 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.02 (d,3H); 及び MS (ESI, pos. ion) m/z: 451.1[M+H]+。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)−ヒドロキシ−メチル]フェニル]−1−[(1−ヒドロキシエチル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール29
無水酢酸(4.0g,39.1mmol)及び(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール1(1.96g,4.3mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液へ、トリエチルアミン(9.0mL,64.5mmol)を室温で加えた後、触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、pHが7になるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液で調節した。有機相を、水(50mL×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物29aを白色固体として得た(2.64g,99.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H),7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.41 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (d, 3H)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート29a(0.5g,0.8mmol)のテトラクロロメタン(15mL)溶液へ、N−ブロモスクシンイミド(158mg,0.88mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(11.8mg,0.07mmol)を、N2下、室温で順番に加えた。その混合物を12時間還流し、ろ過した。ろ液へ水(20mL)を加え、その混合物を分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物29bを白色固体として得た(278mg,49.8%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.89 (d, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.18 - 6.11 (m, 1H), 5.52 (t, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.36 (d, 3H)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[3−[ブロモ−(4−エトキシフェニル)メチル]−4−クロロ−フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート29b(242mg,0.34mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液へ、デス・マーチン・ペルヨージナン(220mg,0.52mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で3時間撹拌した後、その反応混合物へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。得られた混合物を、0℃で、さらに30分間撹拌し、分配した。その水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(20mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=4/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物29cを白色固体として得た(411mg,87.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77 (d, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.49 (d, 1H), 5.44 (t, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.36 (d, 3H)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[4−クロロ−3−(4−エトキシベンゾイル)フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート29c(411mg,0.65mmol)の無水メタノール(20mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(98mg,2.5mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で10分間撹拌し、水でクエンチした。溶媒の一部を減圧除去した。残分を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物29dを白色固体として得た(377mg,91.5%)。その粗生成物を更なる精製なしに、次の工程に使用した。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)−ヒドロキシ−メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート29d(316mg,0.5mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、炭酸カリウム(344mg,2.5mmol)を、室温で加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の一部を減圧除去した。残分を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合せた有機相を、水(10mL×2)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物29を白色固体として得た(47mg,20.0%,HPLC:99.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.17 (d, 3H); 及び MS (ESI, pos. ion) m/z: 5112[M+HCOO]-。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール30
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[[4−(1,1,2,2,2−ペンタジュウテリオエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール31
ジクロロメタン(2mL)溶液へ、無水酢酸(0.5mL,5.3mmol)、(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール1(0.2g,0.44mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(6mg,0.05mmol)及びピリジン(0.4mL,5.0mmol)を、0℃で加えた。その混合物を0℃で30分間、続いて室温で2時間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮した。残分へイソプロピルエーテル(10mL)を加え、得られた混合物を、塩酸(10mL×2,1N)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物31aを白色固体として得た(0.27g,98.0%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.47 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.31 (d, 3H)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[4−クロロ−3−[(4−エトキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート31a(4.8g,7.75mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液へ、N2下、−78℃で、三臭化ホウ素(54mL,54mmol,ジクロロメタン中1.0M)を、滴下した。その混合物を−78℃で1時間、続いて−40℃で30分間、追加で−30℃で30分間撹拌した。その反応混合物を、氷水(100g)へ注いだ。得られた混合物を、pH7へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節し、分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、PE/EtOAc(v/v)=2/1で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物31bを白色フォームとして得た(1.2g,23.0%,HPLC:87.9%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: MS m/z (ESI):613.2 [M+Na]+; 及び 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.35 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.07 (q, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.02 (dd, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)。
[(1R,2S,3S,4R,5S)−2,4−ジアセトキシ−1−(1−アセトキシエチル)−5−[4−クロロ−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]フェニル]−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]アセタート31b(1.17g,1.98mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、ナトリウムメトキシド(85mg,1.57mmol)を、室温で加えた。その混合物を、rtで4時間撹拌した後、酢酸(0.1mL)を加えた。得られた混合物を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物31cを白色フォームとして得た(0.78g,93.2%)。その化合物を次の分光データによって特性決定した: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 7.44 (d, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.55 (d, 1H), 1.33 (d, 3H)。
(1R,2S,3S,4R,5S)−5−[4−クロロ−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]フェニル]−1−(1−ヒドロキシエチル)−6,8−ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール31c(790mg,1.87mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ、炭酸セシウム(790mg,2.42mmol)及び1,1,2,2,2−ペンタジュウテリオエトキシ−4−メチルベンゼンスルホナート(570mg,2.78mmol)を、rtで加えた。その混合物をN2下、75℃で16時間撹拌した後、rtへ冷却した。その混合物を、水(30mL)及び酢酸エチル(20mL)の間で分配した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物31を白色フォームとして得た(0.54g,HPLC:94.1%)。
SGLT−1及びSGLT−2活性測定
試験の目的
下記の方法は、SGLT−1及びSGLT−2に対する、発明において記載された化合物の阻害活性を測定するために使用できる。
14C−AMG溶液は、PerkinElmerから購入した。Cat.No.NEZ080001MC。
モックトランスフェクトFIP−inCHO細胞(3×104細胞)、及び発現ヒトSGLT1/SGLT2CHO細胞を、それぞれ96穴プレートに播種した。その細胞を12時間インキュベートした。96穴プレートの各穴を、150μLの無ナトリウム緩衝液で一度洗浄した。各穴へ、異なる濃度の試験化合物及び0.5μM[14C]−AMGを有する50μLのナトリウム含有緩衝液を加えた。そのインキュベーション混合物を、37℃で1時間インキュベートした。反応を終結するために、各穴へ150μLの予冷した無ナトリウム緩衝液を加えた。細胞ペレットを、無ナトリウム緩衝液で3度洗浄し、穴中に残留した液体を除去した。各穴へ、20μLの予冷した100mM NaOHを加えた。その96−穴プレートを、900rpmで5分間振動させた。シンチレーション液体(80μL)を各穴へ加え、それを600rpmで5分間振動させた。14C−AMGの量を、シンチレーション液体を用いて定量的に検出した。その結果を表1−1〜表1−2に示す。
試験の目的
下記の方法は、経口グルコース負荷及び糖尿排泄の改善における本発明の化合物の効果を評価するために用いた。
グルコースは、Cheng Du Kelong Chemical Reagent Companyから購入した。
C57BL/6マウスの体重及び血糖値を、終夜15時間の絶食後に測定した。そのマウスを、体重及び絶食血漿グルコース値によってグループ化した。各試験グループへ、経管で一度、対応する試験化合物を投与し、ブランク対照グループへ溶媒を投与した。15分後、各グループの血糖値(すなわち、ゼロ点の血糖)を測定し、各グループへ、経管で直ちにグルコース(2.5g/kg)を投与した。血液を、グルコース投与後15、30、45、60及び120分でC57BL/6マウスの尾静脈から抜き、血糖値を血糖値メーターによって継続して測定した。120分時点の血糖値を測定した後に、各グループを代謝ケージに配置し、ユニットとして代謝ケージを用い、尿を、投薬後2.25〜6時間及び6〜24時間の間収集した。各ポイントの各代謝ケージの尿量を測定し、その糖尿値は自動生化学分析器で決定した。マウスは、尿収集の間、食物及び水へのフリーアクセスを有した。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
R 6 は、−OR 6a 又は−OC(=O)R 6b であり、
R 4 及びR 5 の各々は、独立に、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、任意に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、アルキルアミノ、−SR 13 、−C(=O)R 13 、−C(=O)OR 13 、−OC(=O)R 13 、−OC(=O)OR 13 、−NHC(=O)R 13 、−C(=O)NHR 13 、トリフルオロメチル、−S(=O) 2 R 13 、−S(=O)R 13 、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R 4 及びR 5 は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、ここで前記環Aは、飽和若しくは不飽和の3員〜8員環であり、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、あるいは
R 4 は、−Hであり、
R 5 及びR 6 は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜8員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R 6a は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、任意に、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR 14 、−C(=O)R 14 、−C(=O)OR 14 、−OC(=O)R 14 、−OC(=O)OR 14 、−NHC(=O)R 14 、−S(=O) 2 R 14 及び−S(=O)R 14 から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R 6b は、アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり、ここで、任意に、前記アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R 7 及びR 8 の各々は、独立に、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル又はアルケニルであり、
R 4 、R 5 、R 7 及びR 8 のうちの少なくとも1つは、Hではなく、
R 9 は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルキルであり、
R 10 は、C 1-6 アルコキシ又はC 1-6 ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
各R 11 は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
R 12 は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4であり、
各R 13 及びR 14 は、独立に、−H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルコキシ,アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)O−アルキルから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
[2]
式(II)を有する[1]に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
R 4 及びR 5 の各々は、独立に、−H、C 1-6 アルキル、C 1-4 アルキルアミノ、C 2-4 アルキニル、C 2-4 アルケニル、シアノ、C 3-6 シクロアルキル又はC 2-6 ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記C 1-6 アルキル、C 1-4 アルキルアミノ、C 2-4 アルキニル、C 2-4 アルケニル、C 3-6 シクロアルキル及びC 2-6 ヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C 2-4 アルキニル、C 2-4 アルケニル、カルボキシ、メルカプト、C 1-2 アルキルアミノ、−SR 13 、−C(=O)R 13 、−C(=O)OR 13 、−OC(=O)R 13 、−OC(=O)OR 13 、−NHC(=O)R 13 、−C(=O)NHR 13 、トリフルオロメチル、−S(=O) 2 R 13 、−S(=O)R 13 、C 6-10 アリール、C 1-9 ヘテロアリール、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルキル、C 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルキル、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルコキシ及びC 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルコキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R 4 及びR 5 は、それらが結合している炭素原子とともに、
それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよい
[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
R 4 及びR 5 の各々は、独立に、−H、メチル、エチル、プロピル、アリル、シアノ、アミノメチル、メチルアミノ、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノ、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
R 4 及びR 5 は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜4員環であり、ここで、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい
[1]又は[2]に記載の化合物。
[5]
R 6 は、−OR 6a 又は−OC(=O)R 6b であるか、
R 5 及びR 6 は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、一方R 4 は、−Hであり、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また、前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R 6a は、−H、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 2-6 ヘテロシクリル、C 6-10 アリール、C 1-9 ヘテロアリール、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルキル又はC 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルキルであり、ここで、任意に、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 2-6 ヘテロシクリル、C 6-10 アリール、C 1-9 ヘテロアリール、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルキル及びC 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C 2-4 アルキニル、C 2-4 アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR 14 、−C(=O)R 14 、−C(=O)OR 14 、−OC(=O)R 14 、−OC(=O)OR 14 、−NHC(=O)R 14 、−S(=O) 2 R 14 及び−S(=O)R 14 から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R 6b は、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルコキシ又はC 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルコキシであり、ここで、任意に、前記C 1-6 アルコキシ、C 6-10 アリール−C 1-6 −アルコキシ及びC 1-9 ヘテロアリール−C 1-6 −アルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C 2-4 アルキニル、C 2-4 アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい
[1]又は[2]に記載の化合物。
[6]
R 6 は、−OR 6a 又は−OC(=O)R 6b であるか、
R 4 は、−Hであり、並びにR 5 及びR 6 は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R 6a は、−H、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、クロロメチル又はジクロロメチルであり、
R 6b は、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ又はtert−ブトキシである
[1]又は[2]に記載の化合物。
[7]
R 7 及びR 8 の各々は、独立に、−H、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキルアミノ、C 2-4 アルキニル又はC 2-4 アルケニルである[1]又は[2]に記載の化合物。
[8]
R 7 及びR 8 の各々は、独立に、−H、メチル、エチル又はイソプロピルである[1]又は[2]に記載の化合物。
[9]
R 10 は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ又はペルフルオロエトキシである[1]又は[2]に記載の化合物。
[10]
各R 13 及びR 14 は、独立に、−H、C 1-6 アルキル、C 6-10 アリール、C 1-9 ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル又はC 2-8 ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記C 1-6 アルキル、C 6-10 アリール、C 1-9 ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル及びC 2-8 ヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ヒドロキシアルキル、C 3-6 シクロアルコキシ、C 6-10 アリールオキシ、C 1-9 ヘテロアリールオキシ、C 2-8 ヘテロシクリルオキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)O−C 1-4 アルキルから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい[1]又は[2]に記載の化合物。
[11]
以下の構造:
[12]
式(I−b):
式中、P 1 、P 2 及びP 3 の各々は、独立に、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、4−メトキシベンジル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、エトキシカルボニル又はアセチルであり、
R 9 は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルキルであり、
R 10 は、C 1-6 アルコキシ又はC 1-6 ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
各R 11 は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
各R 12 は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4である。
[13]
R 9 が、Clであり、
R 10 が、C 1-4 アルコキシ又はC 1-4 ハロアルコキシであり、
各R 11 が、独立に、−Hであり、
各R 12 が、独立に、−H又は−Fである
[12]に記載の化合物。
[14]
式(I−a)の化合物を、極性溶媒中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンの存在下、ホルムアルデヒドを反応させて、式(I−b)の化合物を生成させることを含む、[12]に記載の化合物を調製するための方法。
R 9 は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルキルであり、
R 10 は、C 1-6 アルコキシ又はC 1-6 ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又は2つの置換により任意に置換されていてもよく、
各R 11 は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC 1-6 アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
各R 12 は、独立に、−H、−F、−Cl又はIであり、
mは、1、2、3又は4である。
[15]
R 9 は、Clであり、
R 10 は、C 1-4 アルコキシ又はC 1-4 ハロアルコキシであり、
各R 11 は、独立に、−Hであり、
各R 12 は、独立に、−H又は−Fである
[14]に記載の方法。
[16]
[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
[17]
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む[15]に記載の医薬組成物。
[18]
追加の治療剤をさらに含有し、前記追加の治療剤は、SGLT−2阻害剤以外の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗脂肪過多症薬、抗高血圧症剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化薬、脂質低下剤、抗炎症剤又はそれらの組合せである[16]又は[17]に記載の医薬組成物。
[19]
前記SGLT−2阻害剤以外の抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト、αP2阻害剤、PPARα/γデュアルアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、メグリチニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)阻害剤、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤又はそれらの組合せである[18]に記載の医薬組成物。
[20]
前記脂質低下剤が、MTP阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na(+)/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性のアップレギュレーター、ナイアシン又はその誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組合せである[18]に記載の医薬組成物。
[21]
前記脂質低下剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン又はそれらの組合せである[20]に記載の医薬組成物。
[22]
SGLT−2を阻害するための医薬品の製造における、[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]に記載の医薬組成物の使用。
[23]
HDLレベルを増加させるための医薬品の製造における、[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]に記載の医薬組成物の使用。
[24]
疾患を予防又は治療し、疾患の症状を緩和し、又は疾患の進行又は発症を遅延させるための医薬品の製造における、[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの上昇した血中濃度、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、アテローム硬化症又は高血圧症である該使用。
[25]
治療有効量の[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、SGLT−2の活性を阻害するための方法。
[26]
治療有効量の[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、疾患を予防又は治療し、疾患の症状を緩和し、疾患の進行又は発症を遅延させ、又はHDLレベルを増加させるための方法であって、前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの上昇した血中濃度、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、アテローム硬化症又は高血圧症である該方法。
[27]
SGLT−2の活性を阻害する上での使用のための、[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[28]
疾患を予防又は治療し、疾患の症状を緩和し、疾患の進行又は発症を遅延させ、又はHDLレベルを増加させる上での使用のための、[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物又は[16]〜[21]のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの上昇した血中濃度、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、アテローム硬化症又は高血圧症である該化合物又は医薬組成物。
Claims (20)
- 式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、ラセミ化合物、N−オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
R6は、−OR6a又は−OC(=O)R6bであり、
R4及びR5の各々は、独立に、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルキルアミノ、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、任意に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、アルキルアミノ、−SR13、−C(=O)R13、−C(=O)OR13、−OC(=O)R13、−OC(=O)OR13、−NHC(=O)R13、−C(=O)NHR13、トリフルオロメチル、−S(=O)2R13、−S(=O)R13、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、ここで前記環Aは、飽和若しくは不飽和の3員〜8員環であり、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、あるいは
R4は、−Hであり、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜8員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R6aは、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、任意に、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR14、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−OC(=O)R14、−OC(=O)OR14、−NHC(=O)R14、−S(=O)2R14及び−S(=O)R14から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6bは、アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり、ここで、任意に、前記アルコキシ、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキニル、アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R7は、−H、アルキル、アルキルアミノ、アルキニル又はアルケニルであり、
R8は、−H、アルキルアミノ、アルキニル又はアルケニルであり、
R4、R5、R7及びR8のうちの少なくとも1つは、Hではなく、
R9は、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルキルであり、
R10は、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシであり、
Yは、メチレンであり、これは、−H、−F、−Cl、−Br及びヒドロキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
各R11は、独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I又はC1-6アルコキシであり、
nは、1、2又は3であり、
R12は、独立に、−H、−F、−Cl又は−Iであり、
mは、1、2、3又は4であり、
各R13及びR14は、独立に、−H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルコキシ,アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)O−アルキルから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい。 - R4及びR5の各々は、独立に、−H、C1-6アルキル、C1-4アルキルアミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、シアノ、C3-6シクロアルキル又はC2-6ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記C1-6アルキル、C1-4アルキルアミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキル及びC2-6ヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、カルボキシ、メルカプト、C1-2アルキルアミノ、−SR13、−C(=O)R13、−C(=O)OR13、−OC(=O)R13、−OC(=O)OR13、−NHC(=O)R13、−C(=O)NHR13、トリフルオロメチル、−S(=O)2R13、−S(=O)R13、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール−C1-6−アルキル、C1-9ヘテロアリール−C1-6−アルキル、C6-10アリール−C1-6−アルコキシ及びC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルコキシから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、あるいは
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、
それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよい
請求項1又は2に記載の化合物。 - R4及びR5の各々は、独立に、−H、メチル、エチル、プロピル、アリル、シアノ、アミノメチル、メチルアミノ、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノ、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、シクロプロピル又はシクロブチルであるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子とともに、環Aを形成し、前記環Aは、飽和又は不飽和の3員〜4員環であり、ここで、前記環Aは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Aは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい
請求項1又は2に記載の化合物。 - R6は、−OR6a又は−OC(=O)R6bであるか、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、一方R4は、−Hであり、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また、前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R6aは、−H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール−C1-6−アルキル又はC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルキルであり、ここで、任意に、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール−C1-6−アルキル及びC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルキルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、カルボキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、−SR14、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−OC(=O)R14、−OC(=O)OR14、−NHC(=O)R14、−S(=O)2R14及び−S(=O)R14から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R6bは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C6-10アリール−C1-6−アルコキシ又はC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルコキシであり、ここで、任意に、前記C1-6アルコキシ、C6-10アリール−C1-6−アルコキシ及びC1-9ヘテロアリール−C1-6−アルコキシの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、カルボキシ及びメルカプトから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい
請求項1又は2に記載の化合物。 - R6は、−OR6a又は−OC(=O)R6bであるか、
R4は、−Hであり、並びにR5及びR6は、それらが結合している炭素原子とともに、環Bを形成し、前記環Bは、飽和又は不飽和の3員〜6員環であり、ここで、前記環Bは、任意に、−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−及び−S(=O)−から独立に選ばれる1つ又はそれ以上の原子又は原子団を含んでいてもよく、また前記環Bは、−H、−F、−Cl、−Br及び−Iから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
R6aは、−H、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、クロロメチル又はジクロロメチルであり、
R6bは、メチル、エチル、iso−プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ又はtert−ブトキシである
請求項1又は2に記載の化合物。 - R7は、−H、C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ、C2-4アルキニル又はC2-4アルケニルであり、R8は、−H、C1-4アルキルアミノ、C2-4アルキニル又はC2-4アルケニルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R7は、−H、メチル、エチル又はイソプロピルであり、R8は、−Hである請求項1又は2に記載の化合物。
- R10は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ又はペルフルオロエトキシである請求項1又は2に記載の化合物。
- 各R13及びR14は、独立に、−H、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル又はC2-8ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、前記C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル及びC2-8ヘテロシクリルの各々は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリールオキシ、C2-8ヘテロシクリルオキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ及び−C(=O)O−C1-4アルキルから独立に選ばれる1つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい請求項1又は2に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含有し、前記追加の治療剤は、SGLT−2阻害剤以外の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗脂肪過多症薬、抗高血圧症剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化薬、脂質低下剤、抗炎症剤又はそれらの組合せである請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記SGLT−2阻害剤以外の抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、PPARアゴニスト、αP2阻害剤、PPARα/γデュアルアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、メグリチニド、インスリン、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)阻害剤、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤又はそれらの組合せである請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記脂質低下剤が、MTP阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na(+)/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性のアップレギュレーター、ナイアシン又はその誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組合せである請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記脂質低下剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン又はそれらの組合せである請求項13に記載の医薬組成物。
- SGLT−2の活性を阻害する上での使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患を予防又は治療し、疾患の症状を緩和し、疾患の進行又は発症を遅延させ、又はHDLレベルを増加させる上での使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの上昇した血中濃度、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、アテローム硬化症又は高血圧症である該化合物。
- SGLT−2の活性を阻害する上での使用のための、請求項14〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 疾患を予防又は治療し、疾患の症状を緩和し、疾患の進行又は発症を遅延させ、又はHDLレベルを増加させる上での使用のための、請求項14〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセロールの上昇した血中濃度、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、アテローム硬化症又は高血圧症である医薬組成物。
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