JP2012502953A - グルコシド誘導体およびｓｇｌｔ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(Ｉ)

の化合物および薬学的に許容される塩類、製剤および代謝障害の処置における使用に関する。

Description

本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＧＬＴの阻害効果を有する化合物および治療におけるその使用に関する。

本開示は、一連の新規グルコシド誘導体、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩類およびその製剤に関する。本開示はまたナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)阻害効果と組み合わせた置換グルコシド誘導体製造方法にも関し、これは、糖尿病(Ｉ型およびII型を含む)、肥満、異脂肪血症、インスリン抵抗性、および他のメタボリック症候群、および／または網膜症、腎症、ニューロパシー、虚血性心臓疾患、動脈硬化症、β細胞機能不全を含む糖尿病関連合併症のようなＳＧＬＴの阻害が有益であろう疾患および／または医学的状態の予防、管理、処置、進行の管理、または補助療法に、および肥満の治療剤および／または予防剤として有益である。

真性糖尿病は、単一疾患または状態とは異なって、反復または継続する高血糖(高い血中グルコース)および他の徴候によって特徴付けられる代謝障害である。血中グルコース異常は心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷(数種の)、微小血管損傷および肥満を含む重篤な長期の合併症を起こし得る。

１型糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)としても知られており、インスリンの欠乏をもたらす膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の喪失により特徴付けられる。２型糖尿病は、以前は成人発症型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)としても知られていたが、肝臓グルコース産出量増加、インスリン分泌欠損、およびインスリン抵抗性またはインスリン感受性低下(組織のインスリンに対する感受性欠損)の組合せが原因である。

慢性高血糖はまた、β細胞からのインスリン分泌、インスリン感受性の低下により特徴付けられるグルコース毒性の発症または進行も起こし得て；その結果真性糖尿病は自己増悪する[Diabetes Care, 1990, 13, 610]。

血糖値の慢性的上昇は血管の損傷も起こす。糖尿病で、結果として起こる問題は、“微小血管疾患”(小血管の損傷による)および“大血管疾患”(動脈の損傷による)の下にグループ分けされる。微小血管疾患の例は糖尿病性網膜症、ニューロパシーおよび腎症を含み、一方大血管疾患の例は冠動脈疾患、卒中、末梢血管疾患、および糖尿病性筋壊死を含む。

網膜での弱化した血管の増殖ならびに黄斑浮腫(網膜黄斑の腫脹)により特徴付けられる糖尿病性網膜症は、重篤な視力喪失または失明に至り得る。網膜損傷(微小血管障害による)は、米国での非高齢成人の失明の最も一般的な原因である。糖尿病性ニューロパシーは、下肢の神経機能の障害により特徴付けられる。血管損傷と組み合わさったとき、糖尿病性ニューロパシーは糖尿病性足病変を起こし得る。糖尿病性ニューロパシーの他の形態は、単神経炎または自律神経ニューロパシーとして存在し得る。糖尿病性腎症は腎臓の損傷により特徴付けられ、それは、最終的に透析が必要となる慢性腎不全を起こし得る。真性糖尿病は、世界中の成人腎不全の最も一般的な原因である。高血糖食(すなわち、食後血糖値が高くなる食材からなる食事)が肥満の発症に関与する原因因子の一つとして知られている。

２型糖尿病は、インスリン抵抗性および／または上昇したグルコース濃度に対する不適切なインスリン分泌により特徴付けられる。２型糖尿病に対する治療はインスリン感受性上昇(例えばＴＺＤ類)、肝臓グルコース利用(例えばビグアナイド類)、インスリン濃度の直接修飾(例えばインスリン、インスリンアナログ、およびインスリン分泌促進物質)、インクレチンホルモン作用上昇(例えばエクセナチドおよびシタグリプチン)、または食事からのグルコース吸収阻害(例えばアルファグルコシダーゼ阻害剤)を標的とする[Nature 2001, 414, 821-827]。

グルコースは細胞膜を超えて拡散することができず、輸送タンパク質を必要とする。上皮細胞へのグルコース輸送は、Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅにより産生されるナトリウム勾配により駆動される二次的活性共輸送系であるナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)が仲介する。上皮細胞に蓄積されたグルコースは、さらにＧＬＵＴトランスポーター類を経由する促進拡散により膜を通って血中に輸送される[Kidney International 2007, 72, S27-S35]。

ＳＧＬＴはナトリウム／グルコース共輸送体ファミリーＬＣＡ５に属する。２種の異なるＳＧＬＴアイソフォームであるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２がヒトでの腎臓尿細管グルコース再吸収を仲介することが同定されている[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292およびそこに引用されている参考文献]。その療法とも異なる基質親和性により特徴付けられる。その両方ともがアミノ酸配列は５９％相同性を示すが、機能的に異なる。ＳＧＬＴ１はグルコースならびにガラクトースを輸送し、腎臓および腸で発現されるのに対し、ＳＧＬＴ２は、腎臓近位尿細管のＳ１およびＳ２セグメントに排他的に見られる。その結果、糸球体で濾過されたグルコースは、Ｓ１およびＳ２尿細管セグメントの内側の上皮細胞表面上に存在する、低親和性／大容量系であるＳＧＬＴ２により、腎臓近位尿細管上皮細胞に再吸収される。はるかに少量のグルコースが、近位尿細管のより遠位なセグメント上にある高親和性／低容量系としてのＳＧＬＴ１により回収される。健常者において、腎臓糸球体で濾過された血漿グルコースが９９％を超えて再吸収され、結果として濾過されたグルコースの総量の１％未満が尿中に排泄される。総腎臓グルコース吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進されると概算される；残りの１０％がＳＧＬＴ１により仲介されると考えられる[J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371]。

ＳＧＬＴ２は、ナトリウムグルコース共輸送体の候補としてクローン化され、その組織分布、基質特異性、および親和性は、腎臓近位尿細管の低親和性ナトリウムグルコース共輸送体に非常に類似すると報告されている。ＳＧＬＴ２阻害の作用機序を有する薬剤は、インスリン分泌を保持しながら血糖コントロールを必要とする患者のニーズに答えるための糖尿病およびその関連疾患の患者のための既存の薬剤群に対する、新規であり相補的なアプローチである。加えて、過剰なグルコースの減少とそれによる過剰なカロリーの減少を導くＳＧＬＴ２阻害剤は、肥満の処置のためのさらなる可能性を有し得る。

実際小分子ＳＧＬＴ２阻害剤が発見されており、かかる分子の抗糖尿病性治療能が文献で報告されている[T-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800, Dapagliflozin (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)]。
種々のＯ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールグリコシド類が、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０３／０２０７３７、ＵＳ０４／００１８９９８、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０４／０９９２３０、ＷＯ０５／０１１５９２、ＵＳ０６／０２９３２５２、ＷＯ０５／０２１５６６のような特許公報でＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。

種々のグルコピラノシル置換芳香族およびヘテロ芳香族化合物もまた、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＵＳ０６／００２５３４９、ＷＯ０５／０８５２６５、ＷＯ０５／０８５２３７、ＷＯ０６／０５４６２９、ＷＯ０６／０１１５０２のような特許公報でＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。

ＳＧＬＴ１は主に腸で発見され、Ｄ−グルコースおよびＤ−ガラクトースの吸収に大きな役割を有する。それ故に、ＳＧＬＴ１阻害剤は、カロリー摂取および高い血糖を減らすために、腎臓ならびに腸の両方で作用する可能性を有する。
ＷＯ２００４／０１８４９１は、ＳＧＬＴ１阻害剤であるピラゾール誘導体を開示する。

一般に糖部分がピラノースのＣ４位、Ｃ５位、またはＣ６位で修飾されているグルコピラノシル置換芳香族またはヘテロ芳香族化合物が公開されている(ＵＳ０６／０００９４００、ＵＳ０６／００１９９４８、ＵＳ０６／００３５８４１、ＵＳ０６／００７４０３１、ＵＳ０８／００２７０１４、ＷＯ０８／０１６１３２)。

本発明の目的で、ＳＧＬＴの阻害は、排他的なＳＧＬＴ２の阻害、排他的なＳＧＬＴ１の阻害またはＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２両方の阻害を意味する。

それ故に、最初の態様として、本発明は、式(Ｉ)：

〔式中、
環ＡおよびＢは独立してＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
Ｌ_１は−(ＣＨ_２)_ｎＯ(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｓ(Ｏ)_ｐ−、−Ｎ(Ｒ^３)−または−(ＣＨ_２)_ｎ−であり；
Ｌ_２は−(ＣＨ_２)_ｎＯ(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｓ(Ｏ)_ｐ−、−Ｎ(Ｒ^３)−、−Ｓｉ(Ｒ’)(Ｒ”)−、−(Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”))_ｎ−、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｍ−、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)ＮＲ^３(ＣＨ_２)_ｍ−、−(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^３Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｃ_２−６アルケニル−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_２−６アルケニル−、−Ｎ(Ｒ^３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^３)−、−Ｎ(Ｒ^３)ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^３)−である；ただし、Ｌ_１が−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるときＬ_２は−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)_２−ではなく；
Ｖはハロゲン、−ＯＲ^１ｂまたは水素であり；
ｍは、それぞれで独立して０または１〜４の整数であり；
ｎは、それぞれで独立して０または１〜４の整数であり；
ｐは、それぞれで独立して０または１〜２の整数であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれで独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキルであるか、または一体となって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を有してよい環を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^２およびＲ^２ａは、それぞれで独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロオキシから選択され；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ｑは、それぞれで独立して０または１〜３の整数であり；
Ｘは[Ｃ(Ｒ^６)(Ｒ^７)]_ｔであり；
ｔは１〜３の整数であり；
ＹはＮＲ^８Ｒ^９である；
ただし：
Ｖが−ＯＲ^１ｂであり、Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が−ＣＨ_２−であり、環ＡおよびＢがフェニルであり、そしてＸがＣ＝Ｏであるならば、Ｙは非置換ピロリジン環、非置換ピペリジン環または非置換モルホリン環ではなく、またはハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ(alkoy)またはシアノで置換されたピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンではなく；
Ｖが−ＯＲ^１ｂであり、Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が−ＣＨ_２−であり、そして環ＡおよびＢがフェニルであるならば、−Ｘ−Ｙはカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、またはアミノメチルではなく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれで独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^６およびＲ^７はオキソ基を形成し、そしてｔ＝１であるか、またはＲ^６およびＲ^７が同じ炭素上のＣ_１−４アルキルであるならば、それらは一体となってＮ原子、Ｓ原子またはＯ原子を含み得るスピロを形成でき；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれで独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；そして
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよい。〕
の化合物、またはその立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。

本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、そして適切であれば、単数表現で使用する表現は複数表現も含み、その逆も同様である。

ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を意味する。好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルを含み、これらに限定されない。

“アルキレン”は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、分子の残りとある基を連結する、炭素原子と水素原子のみからなる直線状または分枝した二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。アルキレンは、分子の残りに単結合を介し、そして該基に単結合を介し結合する。アルキレンの分子の残りおよび該基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介してであり得る。一態様において、アルキレン基は、場合により１個以上の以下の基で置換されていてよい：Ｃ_１−４アルキル、トリハロＣ_１−４アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシル。

ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義した１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を含み得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せで置換され得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個、１０個、８個、６個、４個、３個、または２個のハロ基で置換されている。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換わったアルキルを意味する。

“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む一価炭化水素を意味する。

用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価炭化水素を意味する。

ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。

必要な数の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基は、分枝していなくても分枝していてもよい。必要な数の炭素はＣ_１−６、Ｃ_１−４などとして表され得る。

用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。非限定的例はフェニルおよびナフチルを含み、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、Ｃ_６−１０アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、またはヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。

用語“アリール”はまた、単環式アリール環が１個以上のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合し、結合する基または点がアリール環上にある二環基も意味する。非限定的例は、テトラヒドロナフチレン、インダン、ベンゾオキサジン、およびクロマンを含む。

ここで使用する用語“アシル”は、基Ｒ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、アシル基のＲはＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシ、またはＣ_６−１０アリール、またはヘテロアリールである)を意味する。また好ましくは、アシル基中の１個以上の炭素は、親分子への結合点がカルボニルのままである限り窒素、酸素または硫黄で置き換えられてよい。アシルの例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。

ここで使用する用語“カルバモイル”は、Ｈ_２ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ_１−６アルキル)_２ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ_６−１０アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ_１−６アルキル(Ｃ_６−１０アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ_１−６アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、またはＣ_１−６アルキル(Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を意味する。

ここで使用する用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ_２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロ(hereo)アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。

ここで使用する用語“スルホンアミド”は、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、Ｃ_６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−、Ｃ_６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−、またはヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)−を意味する。

ここで使用する用語“スルファモイル”は、(Ｒ)_２ＮＳＯ_２−(ここで、Ｒは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロ(hereo)アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。

ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４、５、６、または７員単環式、７、８、９、１０、１１、または１２員二環式または１０、１１、１２、１３、１４または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた種々の酸化状態に酸化されていてよい、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含むことができる。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、[１,３]ジオキソラン、１、４−ジオキサン、１,４−ジチアン、ピペラジニル、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ,３−ジオキサン、１,３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。

一態様において、ヘテロシクリルは、以下のものからなる基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい：
(ａ)Ｃ_１−６アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ(すなわちＮＨ_２)、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはジ−(Ｃ_１−６アルキル)アミノ；
(ｆ)Ｃ_１−６アルコキシ；
(ｇ)Ｃ_３−７シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合するヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)Ｃ_６−１０アリール；
(ｐ)Ｃ_１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)Ｃ_６−１０アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)Ｃ_６−１０アリール−Ｓ−；
(ｓ)Ｃ_６−１０アリールオキシ；
(ｔ)Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル−；および
(ｘ)Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−６アルキル)アミノまたはハロゲンで置換されたＣ_６−１０アリール。

ここで使用する用語“ヘテロシクリルアルキル”は、アルキレン基を介して別の部分に結合する上で定義したヘテロシクリル、例えばモルホリン−ＣＨ_２−を意味する。

ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和または部分的不飽和の(しかし芳香族ではない)３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個の、または３〜７個の炭素原子の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−、(Ｃ_１−６アルキル)_２Ｎ−、チオール、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、またはヘテロシクリルのような１個、２個、３個またはそれ以上の置換基で置換されてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルを含む。

ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリール(ここで、アリールはここに定義した通りである)を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロアリールオキシ”は−Ｏ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはここに定義した通りである)を意味する。

ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する、５−１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、５−１０員環系または５−７員環系である。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドーリジニル、ベンズアミダゾリル、およびキノリニルを含む。より具体的なヘテロアリール基は、２−または３−チエン−２−イル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。

用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のシクロアルキル、またはヘテロシクリル環に縮合し、結合する基または点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンおよび６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジンを含む。

ヘテロアリール基は単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。

“ヘテロアリール”および“ヘテロシクリル”はまた、スルフィニル、スルホニルおよび四級環窒素のＮ−オキシドのような酸化されたＳまたはＮを含むことも意図する。

アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルが場合により置換されていてよいされていてよいならば、それはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、(ＣＨ_２)_ｎ−ＣＯＯＲ^３、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル(Ｃ_１−６アルキル)アミノ、Ｃ_１−６アルキルチオール、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、スルファニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニルＣ_１−６アルキル、スルフィニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルＣ_１−６アルキル、スルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択される１個または１個以上の置換基で置換されていてよく、前記の炭化水素基の各々は場合により１個以上のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよい。

本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”または“包含する”のような変化形は、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外することを意図しない。

“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を意味する。それ故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときは不活性でよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換する。プロドラッグは、典型的にインビボで急速に、例えば、血中の加水分解によりまたは腸または肝臓での変換により変換されて、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は溶解度、組織適合性または哺乳動物中への放出遅延の利益を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。

プロドラッグの記載は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に提供されている。

“場合による”または“場合により”は、その後に記載されている状況の事象が起こっても起きなくてもよく、該記載が、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよく、該記載が置換アリール基および置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。

“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、限定せずに、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が認可されている全てのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含む。

“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸類、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデセン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成される塩類を意味する。

“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。これらの塩類は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により製造する。無機塩基から誘導される塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、これらに限定されない。好ましい無機塩類は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩類は、一級、二級、および三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩類を含み、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

結晶化により、しばしば本発明の化合物の溶媒和物が生じる。ここで使用する用語“溶媒和物”は、本発明の化合物分子１個以上と溶媒分子１個以上を含む集合体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。それ故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な水を保持するか、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物を保持し得る。

“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達のために当分野で一般的に許可されている媒体の製剤を意味する。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。

ここで使用する用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用してよく、または、特定の疾病または状態の原因が未知であり(したがって病因がまだ解明されていない)、それ故に、疾患としてはまだ認識されず、多少とも特異的な症状が臨床医により特定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認識されている点で両者は異なり得る。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩類は、１個以上の不斉中心を含み得て、それ故に、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として、またはアミノ酸については(Ｄ)−または(Ｌ)−として定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。特にことわらない限り、本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の方法、例えばキラルカラムを使用するＨＰＬＣを使用して分割できる。ここに記載する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、そして特にことわらない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も包含することを意図する。

“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されるが、置き換えられない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、そして分子が互いに重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を意味する“鏡像体”を含む。

本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。

本発明の化合物に包含させるのに適する同位体は、水素の同位体、例えば^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素の同位体、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リンの同位体、例えば^３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば^３５Ｓを含む。重水素、すなわち^２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点を提供し、例えば、インビボ半減期を延長するかまたは必要投与量を減少し得て、それ故に、ある状況下では好ましいことがある。同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法を使用して、または、付随する実施例および製造の章に記載した方法に準じて、先に用いた標識されていない反応材に変えて適当な同位体標識された反応材を使用して製造できる。

本発明のさらなるまたは別の態様において、式(II)、(IIａ)、(III)および(IIIａ)

〔式中、
Ｒ^２およびＲ^２ａは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；
ｑは１、２、または３であり；
ＹはＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよい。〕
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明のさらなるまたは別の態様において、式(II)、(IIａ)、(III)および(IIIａ)

〔式中、
Ｒ^２およびＲ^２ａは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；
ｑは１、２、または３であり；
ＹはＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
Ｒ^８またはＲ^９の一方は水素またはＣ_１−４アルキルであり、他方はＣ_１−６アルキルカルボニルアミノで置換されているフェニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、またはヘテロ環カルボニルである。〕
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本明細書での式(Ｉ)の化合物についての記載は、式(II)、(IIａ)、(III)および(IIIａ)の化合物にも等しく適用される。

本明細書での本発明の態様に関する記載は、その態様が存在する限り、式(Ｉ)の化合物および式(II)、(IIａ)、(III)および(IIIａ)の化合物に等しく適用される。

種々の本発明の態様を以下に記載する。各態様で明記された特性を他の明記された特性と組み合わせて、別の態様を成し得ることは当然である。

一態様において、環ＡおよびＢはフェニルである。
他の態様において、Ｌ_１は結合である。
他の態様において、Ｌ_２は−(ＣＨ_２)−である。

他の態様において、Ｖはハロゲン、例えばフルオロ、または−ＯＨである。さらなる態様において、Ｖは−ＯＨ、好ましくは(３Ｓ)配置のＯＨである。
他の態様において、Ｒ^１およびＲ^１ａは水素である。

他の態様において、Ｒ^２はハロゲン、例えばクロロであり、そしてｑ＝１である。Ｒ^２は好ましくはクロロであり、そしてｑ＝１である。
他の態様において、Ｒ^２ａはＣ_１−４アルコキシ、例えばエトキシであり、そしてｑ＝１である。Ｒ^２ａは好ましくはエトキシであり、そしてｑ＝１である。
他の態様において、ｑ＝１である。

他の態様において、環ＡおよびＢはフェニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｌ_２は−(ＣＨ_２)−であり、Ｖは−ＯＨであり、Ｒ^１およびＲ^１ａは水素であり、Ｒ^２はクロロであり、そしてｑ＝１であり、そしてＲ^２ａはエトキシであり、そしてｑ＝１であるである。

他の態様において、Ｒ^４およびＲ^５が一体となって飽和でも、部分的に飽和でも、芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさならるヘテロ原子を有してよい単環式または二環式環系を形成するとき、該環系は置換されていない。

他の態様において、Ｘは−(ＣＨ_２)−またはＣ(Ｏ)である。さらなる態様において、Ｘは−(ＣＨ_２)−である。
他の態様において、Ｘは−(ＣＲ^６Ｒ^７)−である。

一態様において、Ｒ^６およびＲ^７は、一体となって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を有してよい環を形成できる。かかるスピロ環系の非限定的例は

である。

他の態様において、ＹはＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよい。

他の態様において、ＹがＮＲ^８Ｒ^９であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と共に飽和であり、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有してよい単環式環系を形成し、該環はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される。

他の態様において、ＹがＮＲ^８Ｒ^９であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と共に飽和であり、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有してよい単環式環系を形成し、該環系は(Ｒ^１５)_ｗにより置換され、ここで：
Ｒ^１５は独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、オキソ(＝Ｏ)、−ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^１８、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^１８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＮＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＮＲ^１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^１８、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、ＯＣ_１−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ^１８、ＯＣ_１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール(Ｃ_１−４)アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ_１−４)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(Ｃ_１−４)アルキルであるか、または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；
Ｒ^１８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
ｐ、はそれぞれ独立して０または１〜２の整数であり；そして
ｗは０〜４である。

他の態様において、Ｒ^１５はハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、−ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、例えばメチルアミノメチル、−ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｃ(Ｏ)Ｒ^１８、例えばＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、例えば−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、例えば−ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＲ^１６Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^１８、例えば−ＣＨ_２ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１６Ｒ^１７、例えば−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨＣＨ_３、ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはヘテロアリール、例えばピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、そしてｗは１−３である。

他の態様において、ＹがＮＲ^８Ｒ^９であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と共に飽和であり、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有してよい単環式環系を形成し、該環は

から選択され、
ここで、
Ｒ^１５ａ−Ｒ^１５ｊは独立して、水素、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^１８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＣ_１−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ^１８およびＯＣ_１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ^１６Ｒ^１７であるか；またはＲ^１５ａおよびＲ^１５ｄ−Ｒ^１５ｊはハロゲンであってもよく；
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^１６およびＲ^１７は一体となってＣ_５−７ヘテロシクリルを形成してよく；そして
Ｒ^１８は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_６−１０アリールＣ_１−４アルキルである。

他の態様において、Ｙは

である。

他の態様において、ＹがＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^８およびＲ^９がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有する単環式芳香環系を形成するとき、該環はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリルおよび１,３,４−トリアゾリルから選択される。

他の態様において、ＹがＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^８およびＲ^９がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有する単環式芳香環系を形成するとき、該環は場合により(Ｒ^１９)_ｗで置換されていてよく、ここで、
Ｒ^１９は独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＨ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^２２、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^２２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^２２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^２２、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２０Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^２２、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール(Ｃ_１−４)アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ_１−４)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(Ｃ_１−４)アルキルであるか、または
Ｒ^２０およびＲ^２１は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；そして
ｗは１−４である。

さらなる態様において、Ｙは

であり、ここで、Ｒ^１９およびｗは上に定義している。

さらなる態様において、Ｙは

である。

本発明の他の面において、Ｙは

である。

本発明の他の態様において、Ｒ^８またはＲ^９の一方は水素またはＣ_１−４アルキルであり、他方はＣ_１−６アルキルカルボニルアミノで置換されているフェニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、またはヘテロ環カルボニルである。

本発明の他の態様において、Ｒ^８またはＲ^９の一方は水素またはメチルであり、そして他方はアセトアミドで置換されているフェニル、Ｎ−メチルカルバモイル、またはカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニルである。

具体的な本発明の態様の化合物は次のものから選択される：
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
(Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イルメタノン；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラ(etra)ヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペラジン−２−オン；
４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸アミド；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；

１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−４−カルボン酸；
１−(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｒ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル}−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−３−エチル−ウレア；
Ｎ−[３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−フェニル]−アセトアミド；
３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−ベンズアミド；
[３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩。

本発明の化合物は、ＳＧＬＴ−２およびＳＧＬＴ−１の阻害に関連する疾患または状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。

それ故に、さらなる面として、本発明は、ＳＧＬＴ−２の阻害に関連する疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。

式(Ｉ)の化合物は、(例えば網膜症、腎症またはニューロパシー、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害のような)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症のような代謝障害または状態の処置に有用であり得る。

式(Ｉ)の化合物は、またベータ細胞変性、例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死の予防のため、膵臓細胞の機能性の改善または回復のため、膵臓ベータ細胞の数と大きさの増加のため、利尿剤または降圧剤として使用するため、および急性腎不全の予防および処置のためにも適する。

さらなる面として、本発明は、１型および２型真性糖尿病、糖尿病合併症から選択される障害の処置方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。

本発明の式(Ｉ)の化合物は他の、他の１種の薬理学的活性化合物、または２種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせて、治療に使用するために有用であり得る。例えば、上に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、先に記載した障害の処置のために１個以上の薬剤と組み合わせて同時に、連続的にまたは連続的に投与してよい。

かかる組合せに適する治療剤は、例えば、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニルウレア類(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト類(例えばＧｌ ２６２５７０)およびアンタゴニスト類、ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター(例えばＫＲＰ ２９７)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース)、ＤＰＰIV阻害剤(例えばＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１)、アルファ２−アンタゴニスト類、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体(例えばエキセンジン−４)またはアミリンを含む。タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における脱制御されたグルコース産生に作用する物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼの阻害剤またはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト類およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤またはピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト類、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト類、ＡＣＡＴ阻害剤(例えばアバシミブ)またはコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、胆汁酸結合性物質、例えば、例えば、コレスチラミン、回腸(ileac)胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬ増加性化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１レギュレーターまたは肥満処置用活性物質、例えばシブトラミンまたはテトラヒドロリポスタチン、デキスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイドｉ受容体のアンタゴニスト類、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト類、ＭＣ４受容体アゴニスト類、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト類またはβ３−アゴニスト類、例えばＳＢ−４１８７９０またはＡＤ−９６７７および５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト類もまた含む。

さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬剤、例えばＡ−Ｉｌアンタゴニスト類またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト類、中枢作用降圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤などまたはそれらの組合せとの組合せが適する。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニスト類の例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１ １３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニスト類は、好ましくは、しばしば利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドと組み合わせて、高血圧および糖尿病合併症の処置または予防に用いる。

尿酸合成阻害剤または尿酸排泄剤(uricosurics)との組合せは痛風処置または予防に適する。

ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト類、Ｎａ−チャネルブロッカー、トピラマート(topiramat)、タンパク質−キナーゼＣ阻害剤、終末糖化産物阻害剤またはアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せは、糖尿病合併症の処置または予防に使用され得る。

かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む顕著な利点を提供し得る。

本発明はまた式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

さらに別の本発明の態様において、プロドラッグは、エステル類および水和物から成る群から選択される。

用語プロドラッグはまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、本発明の活性化合物をインビボで放出する、全ての共有結合した担体を含むことも意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、修飾が日常的な操作でまたはインビボで開裂され、本発明の親化合物になるような方法で修飾することにより製造し得る。

さらに別の本発明の態様において、賦形剤は、結合剤、抗付着剤、崩壊剤、増量剤、希釈剤、香味剤、着色剤、流動促進剤、滑剤、防腐剤、吸着剤および甘味剤からなる群から選択されるか、またはそれらの組合せである。

さらに別の本発明の態様において、本組成物を、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、軟膏剤、パッチ剤、ゲル剤、ローション剤、歯磨剤、カプセル剤、エマルジョン剤、クリーム剤、スプレー剤、滴剤、分散性粉末剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル中のエマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む群から選択される種々の投与形態に製剤する。

本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって変わる。一般に、経口投与用の適当な１日投与量は０.１〜１０mg／kgの程度である。

製造方法
本発明は、他の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。以下に詳細に示すスキームは、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的スキームを示す。

ＹがＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^８が水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している窒素と一体となって、飽和の、部分的に飽和のまたは芳香族の、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を有してよい単環式または二環式環系を形成する、式(Ｉ)の化合物は、式(IV)

〔式中、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘおよびｑは上で定義した通りであり、そしてＬＧは適当な脱離基である。〕
の化合物とＨＮＲ^８Ｒ^９を反応させることにより製造し得る。ＸがＣ_１−３アルキレンであるとき、適当なＬＧはメシレートまたはトシレートを含み、この変換は適当な塩基、例えばトリエチルアミンと共に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、または当業者に既知の類似の条件で行い得る。Ｘがカルボニルであるとき、適当なＬＧはハライドを含み、この変換は、適当な塩基を用いて適当な溶媒中で、当業者に既知の条件下に行い得る。

式(IV)の化合物は、式(Ｖ)

の化合物から、脱離基を形成するのに適当な条件下、例えばＬＧがトシルまたはメシルであるとき、対応するトシルまたはメシルのハロゲン化物、例えば塩化物を、適当な溶媒、例えば２,６−ルチジン中で、または当業者に既知の類似の条件下反応させることにより製造し得る。

式(Ｖ)の化合物は当分野で既知であるか、または当業者に既知の方法により製造し得る。

ＹがＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^８およびＲ^９が、それらが結合している窒素と一体となって芳香族である単環式または二環式環系を形成する、式(Ｉ)の化合物は、別法として、式(VI)

〔式中、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘおよびｑは上で定義した通りであり、そしてＷは所望の環を形成するための適当な前駆体である。〕
の化合物の反応により製造し得る。例えば、Ｙが１,２,３−トリアゾリル基またはテトラゾリル基であり、Ｗがアジドであるとき、環は、適当な反応材、例えば１,２,３−トリアゾールについては、適当なアルキニル基との、またはテトラゾリルについては適当なシアノ誘導体との、当業者に既知の条件下の反応により形成し得る。

式(VI)の化合物は既知であるか、または式(IV)の化合物から当業者に既知の条件下に製造し得る。

式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の変換により、例えばＹ上の置換基としての官能基を別の官能基に変えることにより、例えばエステル官能基を酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドならびにエステルに変換することによる、他の式(Ｉ)の化合物の誘導体化により製造し得ることは当然である。該変換は、文献に充分に報告された反応材および条件を使用して行い得る。

上におよび本明細書のどこかの場所に詳細に記載した方法は、単に本発明を説明する目的であり、限定と解釈してはならないと解釈すべきである。当業者に既知の類似のまたは同様の反応材および／または条件を利用する方法も、本発明の化合物を得るために使用し得る。

得られた最終生成物または中間体の全ての混合物を、構成成分の物理化学的差異に基づき、既知方法で、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶により、またはその状況下で適当であるか可能であるならば塩の形成により、純粋な最終生成物または中間体に分割できる。

用語“包む”は“包含する”と同様に“から成る”を含み、例えばＸを“含む”組成物は排他的にＸから成るかもしれず、何か別の物、例えばＸ＋Ｙを含むかもしれない。

用語“実質的に”は“完全に”を除外せず、例えばＹが“実質的にない”組成物において、Ｙは完全にないかもしれない。必要であれば、用語“実質的に”を本発明の定義から削除してよい。
数値ｘに関する用語“約”は、例えば、ｘ±１０％を意味する。

以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それへの限定であると解釈してはならない。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えばＭＳおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。

実施例１. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

工程Ｉ：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.０ｇ、２.４５mmole)(J. Med. Chem. 2008; 51, 5, 1145-1149の記載に従い製造)の２,６−ルチジン(１０mL)溶液に、トシルクロライド(２.３ｇ、１２.２５mmole)を０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、２Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。溶媒除去後に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、トルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.１５ｇ)を得た。

工程II：工程Ｉで得たトルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.０ｇ、２.１mmole)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロライド(３.４ｇ、２０.１mmole)、トリエチルアミン(５.８mL、４２.２mmole)を０℃で添加した。反応を室温乃至８０℃で１０−１４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(５０mL)で希釈し、クロロホルム(２×５０mL)で抽出した。有機層を２Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得た(７００mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.75-1.8 (m, 3H), 2.0-2.11 (m, 1H), 2.45 (q, J=8 Hz, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.41(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.45-3.55(m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.90-4.04 (m, 6H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 520 (M+1)。

実施例２. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸

実施例１で得た１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(９５mg、０.１８mmole)のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ(３：１：２、５mL)溶媒混合物中の溶液にＬｉＯＨ(１５mg、０.３６mmole)を添加し、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、中和し、クロロホルム(２×５０mL)で抽出した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る(３０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.73-1.8 (m, 1H), 2.0-2.11 (m, 2H), 2.38-2.40 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.61-3.77 (m, 3H), 3.85-4.01 (m, 5H), 4.13 (d, J=12 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.1 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 506 (M+1)。

実施例３. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボキサミド

実施例１で得た１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１００mg、０.１９mmole)の２Ｍ メタノール性アンモニア(５mL)中の溶液を、封管中、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮して粗物質を得て、それをさらにＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(８０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.72 (dd, J=7.6 & 9.2Hz, 1H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 3H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.99-4.08 (m, 5H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.0 & 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 505 (M+1)。

実施例４. (Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド

表題化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.6-1.758 (m, 3H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.72 (dd, J=7.6& 13.2 Hz 1H), 3.00 (dd, J=16.8 & 13.2 Hz, 1H),3.10 (dd, J=4 & 10 Hz, 1H), 3.10-3.31(m, 3H), 3.33 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.9-4.03 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.244(s, 1H) 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 519 (M+1)。

実施例５. (Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−イル)−ピロリジン−１−イルメタノン

表題化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.30 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.44-2.16 (m, 10H), 2.61 (m, 1H), 2.81 (dd, J=7.6 & 13.6 Hz, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.13-3.30 (m, 2H), 3.4 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.5-3.66 (m, 2H), 3.9-4.08 (m, 5H), 6.8 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8 & 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 559 (M+1)。

実施例６. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−((Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール。

１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１５０mg、０.２９mmole)のＴＨＦ−水−ＭｅＯＨ(１：１：１、５mL)混合物中の混合物に、ＮａＢＨ_４(２０mg、０.５７mmole)を添加し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(７０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD):δ1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.70-2.16 (m, 5H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 492 (M+1)。

実施例７. ４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペラジン−２−オン

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.354 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H),2.77 (t, J=5.2Hz, 3H) 2.90-2.97(m, 1H), 3.19- (d J=5.6Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.50- 3.51(m, 1H), 3.95-4.08 (m, 4H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 491 (M+1)。

実施例８. ４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン。

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.82 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 3H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H). MS (ES) m/z 505 (M+1)。

実施例９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール。
実施例１０． (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

工程Ｉ：トルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１.０ｇ、１７mmole)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、触媒量のテトラブチルアンモニウムアイオダイド(３０mg)およびナトリウムアジド(６６０mg、８６mmole)を環境温度で添加し、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(３０mL)で希釈し、クロロホルム(２×３０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮て粗物質を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アジドメチル−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１.０ｇ)を得た。

工程II：上記工程Ｉで得た(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アジドメチル−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１００mg、０.２３mmole)の乾燥トルエン(３.０mL)溶液に、プロパルギルアルコール(０.１２gm、２.３mmole)を添加し、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。

実施例９. ^１H-NMR (400 MHz, CD₃OD):(For B) δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.180-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 5H), 4.47-4.88 (m, 4H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H). MS (ES) m/z 490 (M+1)。

実施例１０. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD):(For A) δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 5H), 4.48-4.63 (m, 4H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (s, 1H). MS (ES) m/z 490 (M+1)。

実施例１１. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を実施例９に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.25 (m, 3H), 3.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 3H), 4.10 (d, J=8.4Hz, 1H) 4.67 (dd, J=4.8 & 14.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.0 & 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). MS (ES) m/z 568 (M+1)。

実施例１２. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸アミド

１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボキシル酸メチルエステル(１６０mg、０.３０mmole)および触媒量のＮａＣＮ(１mg)の２Ｍ メタノール性アンモニア(５mL)溶液を、封管中、８０℃で５０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(７mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.195(q, J=9.2Hz, 3H), 3.44(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.69-3.71(m,1H),3.93-4.00(m, 4H), 4.07(d, J=9.6Hz, 1H), 4.58-4.65(t, J=6.8Hz, 1H) 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14(d, J=2.0Hz, 1H),7.17(s,1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22(s,1H). MS (ES) m/z 503 (M+1)。

実施例１３. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 4H), 4.089(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H). MS (ES) m/z 504 (M+1)。

実施例１４. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.849 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.62-2.63 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 4.06-4.13 (m, 3H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=6.0 & 2.0 Hz, 1H), 7.23(s, 1H) 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 548 (M+1)。

実施例１５. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−４−カルボン酸

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.85-2.0 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.02-3.1 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 5H), 3.76 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 4.19 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 520 (M+1)。

実施例１６. １−(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

表題化合物を実施例６に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.61.1.72 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 7H), 3.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.95-4.0 (m, 4H), 4.18 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 506 (M+1)。

実施例１７. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.14 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.75-181 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 5H), 2.90-3.26 (m, 2H), 3.47 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 8H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H),7.33(d, J=3.6Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 548 (M+1)。

実施例１８. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.88 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 3H), 3.33-3.58 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 4.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 520 (M+1)。

実施例１９. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

表題化合物を実施例６に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.70-1.92 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 3H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.30-3.52 (m, 7H), 3.78 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 4.18 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 506 (M+1)。

実施例２０. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 3.07-3.24 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 6H), 4.17 (dd, J=6.0 & 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 492 (M+1)。

実施例２１. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 3.07-3.27 (m, 6H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 5H), 4.19 (d, J=9.60 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=2.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 492 (M+1)。

実施例２２. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 3.21-3.43 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.57(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.71 (t J=7.5 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 5H), 4.17 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS (ES) m/z 492 (M+1)。

実施例２３. (２Ｓ,４Ｒ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド

表題化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.91-1.93 (m, 1H), 2.13-2.14 (m, 1H), 2.70(dd, J=8.0 & 3.2Hz, 1H), 2.90(dd, J=8.4 & 13.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J=10.8Hz, 2H), 3.40(t, J=8.8Hz,1H), 3.50(dd, J=5.2 & 11.6 Hz, 2H), 3.64(t, J=10.8Hz, 1H), 3.94-4.06 (m, 5H),4.29(m,1H), 6.79 (d, J=8.4, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=6.4 & 1.6Hz 1H),7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 2H). MS (ES) m/z 521 (M+1)。

実施例２４. (Ｒ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−ピロリジン−２−カルボキサミド

表題化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.77-1.836 (m, 3H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H),3.24(t, J=9.2Hz,1H), 3.37-3.34(m,3H), 3.55(t, J=9.2Hz, 1H), 3.96-4.05 (m, 5H), 6.81(dd, J=8.4 & 4.4 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ES) m/z 505 (M+1)。

実施例２５. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(７６mg、０.５４mmole)のＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸セシウム(３３７mg、１.０mmole)を添加した。反応混合物を１時間、６０℃で加熱後、実施例１の工程Ｉで得たトルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(３００mg、０.５１mmole)を添加し、加熱を一夜続けた。反応混合物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。溶媒を除去し、粗物質をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). MS (ES) m/z 531 (M+1)。

実施例２６. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.58(m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). MS (ES) m/z 503 (M+1)。

実施例２７. ２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル

表題化合物を実施例２５に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.36 (t, 6H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 531 (M+1)。

実施例２８. ２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.37 (t, 3H), 3.08-3.13 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 503 (M+1)。

実施例２９. ２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド

実施例２７で得た「２−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(３０mg、０.０５６mmole)および触媒量のＮａＣＮの２Ｍ メタノール性アンモニア溶液(１０mL)を、封管中、８０℃で５０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.36 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.10-3.17 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 502 (M+1)。

実施例３０. (Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を実施例１に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.32 (m, 6H), 1.79-1.86 (m, 3H), 2.08-2.11 (m, 1H), 2.85 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.32 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 4H), 4.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 534 (M+1)。

実施例３１. (２Ｓ,４Ｓ)−１−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド

表題化合物を実施例２に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.46 (m, 3H), 3.99 (m, 5H), 5.05 (dm, J=53.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12-7.27 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ES) m/z 523 (M+1)。

実施例３２. (Ｓ)−１−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル}−ピロリジン−２−カルボン酸アミド

工程Ｉ：J. Med. Chem. 2008; 51, 5, 1145-1149の記載に従い製造した(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２ｇ、４.９mmole)のＴＨＦ(５０mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ_３(５０mL)混合物中の溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル(ＴＥＭＰＯ)(１５３mg、０.９７mmole)およびＫＢｒ(１１６mg、０.９７mmole)を０℃で添加し、次亜塩素酸ナトリウム(５０mL)を１５分間にわたり滴下し、１時間、同温度で撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを２−３に調節し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、塩水で洗浄した。溶媒を留去して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸を得た。

工程II：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸(２００mg、０.４７mmole)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロライド(９０mg、０.５６mmole)、ＨＯＢｔ(６８mg、０.４７mmole)およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)(０.２ml、１.８８mmole)、およびＥＤＣＩ(１８０mg、０.９４mmole)を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出し、塩水で洗浄した。溶媒を留去して、(Ｓ)−１−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル}−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得て、そのまま次工程に使用した。

工程III：表題化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.2-2.30 (m, 1H), 3.30-3.41(m, 1H), 3.60 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.60-3.71 (m,1H), 3.78 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 4.30 (dd, J=9.6 & 1.2Hz, 2H), 4.49(dd, J=7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.80Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 519 (M+1)。

実施例３３. １−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−３−エチル−ウレア

工程Ｉ：実施例９に記載の方法に従い製造した(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アジドメチル−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(８５０mg、１.９０mmole)のＴＨＦ：水(４：１、１５mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(１.６ｇ、５.８mmole)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒除去後に得られた粗生成物をシリカゲルカラム(３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノメチル−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５００mg)を得た。

工程II：実施例９に従い製造した(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノメチル−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１００mg、０.２４mmole)のＣＨＣｌ_３(５ml)溶液に、エチルイソシアネート(１７mg、０.２４mmole)を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。溶媒除去後に得られた粗生成物をＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た(１０５mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.056 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.11 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.26-3.29 (m, 3H), 3.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.59(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.97-4.11 (m, 4H), 4.10 (d, J=11.6 Hz,1H), 4.62 (s,1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.26(dd, J=8.4 & 2.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz,1H). MS (ES) m/z 479 (M+1)。

実施例３４. Ｎ−[３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−フェニル]−アセトアミド

工程Ｉ：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５００mg、０.９８mmole)(J. Med. Chem. 2008; 51 (5); 1145-1149に記載の方法に従い製造)、ＰＰｈ_３(４５０mg、１.６mmole)およびイミダゾール(１０１mg、１.５mmole)のジクロロメタン(２０mL)中の混合物に、ヨウ素(４００mg、１.５mmole)を０℃で添加し、混合物を１８時間還流した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２００mL)で抽出した。溶媒除去後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、４８０mgの(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールを得た。

工程II：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１００mg、０.１９mmole)のＮ−メチルモルホリン(０.１mL)溶液に、Ｎ−(３−アミノ−フェニル)−アセトアミド(０.１５mg、０.１９mmole)を添加し、混合物を封管中、１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２８mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.37-3.54 (m,3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 4H), 4.09-4.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H) 7.35-7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H)。
MS (ES+) m/z 541.1(M+1)。

実施例３５. ３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド

工程Ｉ：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５０mg、０.０９mmole)のＮ−メチルモルホリン(０.１mL)溶液に、３−アミノ−メチルベンゾエート(７２mg、０.４８mmole)を添加し、混合物を封管中１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−安息香酸メチルエステル(２０mg)を得た。

工程II：３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−安息香酸メチルエステル(９０mg、０.１６mmole)の２Ｍ メタノール性メチルアミン(２.０mL)溶液に、１,５,７−トリアゾ−ビシクル[４,４,０]デク−５−エン(２３mg、０.１８mmole)を添加し、混合物を封管中７５℃で３６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２９mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.41-3.56 (m,3H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 4H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
MS (ES+) m/z 541.05(M+1)。

実施例３６. ３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−アミノ)−ベンズアミド

表題化合物を実施例３５に記載の方法に準じ、アンモニアをメチルアミンの代わりに使用して製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.37-3.56 (m,3H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 4H), 4.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES+) m/z 527.1(M+1)。

実施例３７. [３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−フェニル]−ピロリジン−１−イル−メタノン

工程Ｉ：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(３００mg、０.５７mmole)のＮ−メチルモルホリン(０.３mL)溶液に、３−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルヒドロクロライド(２９０mg、１.４０mmole)を添加し、混合物を封管中１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチルエステル(５９mg)を得た。

工程II：３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−安息香酸メチルエステル(５０mg、０.０８mmole)のピロリジン(０.２mL)、１,５,７−トリアゾ−ビシクロ[４.４.０]デク−５−エン(１２mg、０.０８mmole)を添加し、混合物を封管中８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.22 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.22-3.37 (m,1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 3H), 3.91-4.04 (m, 6H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES+) m/z 595.4(M+1)。

実施例３８. ３−({(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}−メチル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド

表題化合物を実施例３７に記載の方法に準じ、メチルアミンをピロリジンの代わりに使用して製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.29-3.37 (m,1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.61 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.95-4.04 (m, 6H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES+) m/z 555.3(M+1)。

実施例３９. インビトロアッセイ
式(Ｉ)の化合物のナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２に対する阻害効果を、以下の試験法を使用して証明し得る：

ＳＧＬＴ２アッセイ
本物質がＳＧＬＴ−２活性を阻害する能力を、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコード配列の(Genbank Ace. No.NM_003041)ｃＤＮＡを含む発現ベクターpZeoSV(Invitrogen, EMBL accession number L36849)により安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞株(ATCC No. CCL 6 1)またはＨＥＫ２９３細胞株(ATCC No. CRL-1573)(ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２またはＨＥＫ−ｈＳＧＬＴ２)を含む試験手順で証明し得る。これらの細胞株は、^１４Ｃ標識アルファ−メチル−グルコピラノシド(^１４Ｃ−ＡＭＧ、Amersham)を、細胞内にナトリウム依存的方法で輸送する。

ＳＧＬＴ−２アッセイを次の通り行う：ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)含有ハムＦ１２培地(BioWhittaker)で培養し、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)含有ＤＭＥＭ培地で培養する。２回ＰＢＳで洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより細胞を培養フラスコから離す。細胞培養培地添加後、細胞を遠心し、培養培地に差異懸濁し、Casy細胞計測器で計数する。４０,０００細胞／ウェルをポリ−Ｄ−リシンでコートされた白色、９６ウェルプレートに播種し、一夜、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートする。細胞を２回２５０μlのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、１３７mM ＮａＣＩ、５.４mM ＫＣＩ、２.８mM ＣａＣＩ、２、１.２mM ＭｇＳＯ_４および１０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μg／mLのゲンタマイシン)で洗浄する。２５０μlのアッセイ緩衝液および５μlの試験化合物を各ウェルに添加し、プレートを該インキュベータ中でさらに１５分間インキュベートする。５μlの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。反応を５μlの^１４Ｃ−ＡＭＧ(０.０５μCi)の各ウェルへの添加により開始する。２時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベーション後、細胞を再び２５０μlのＰＢＳ(２００Ｃ)で洗浄し、２５μlの０.１Ｎ ＮａＯＨ(５分間、３７℃)の添加により溶解させる。２００μlのMicroScint20(Packard)を各ウェルに添加し、さらに２０分間、３７℃でインキュベートする。このインキュベーション後、吸収された^１４Ｃ−ＡＭＧを、^１４Ｃシンチレーションプログラムを使用してTopcount(Packard)で測定する。

ＳＧＬＴ１アッセイ
ヒトＳＧＬＴ１阻害活性を決定するために、ｈＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡの代わりにｈＳＧＬＴＩ(Genbank Ace. No. NM000343)のｃＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞で発現させた、類似の試験を設定した。ｈＳＧＬＴ１アッセイの場合の取り込みアッセイ緩衝液は０.５mMのα−メチル−Ｄ−グルコピラノシド(ＡＭＧ)、１０μMの[^１４Ｃ]−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシドおよび種々の濃度の阻害剤を含む、１０mM ＨＥＰＥＳ、５mM Ｔｒｉｓ、１４０mM ＮａＣｌ、２mM ＫＣｌ、１mM ＣａＣｌ_２、および１mM ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７.４を含む。

本発明の化合物は、例えばＳＧＬＴ２阻害について１０００nM未満、特に１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ_５０値を有し得る。本発明の化合物はＳＧＬＴ１阻害活性も有し得る。

上記の実施例の表題化合物を上記アッセイで評価しており、その結果を表１に並べる。

本発明の化合物はＳＧＬＴ２阻害剤として有用であり、それ故に、ＳＧＬＴ２が仲介する疾患および状態、例えばここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。

本発明は例示のためのみに記載しており、本発明の範囲および精神を残したまま修飾をなし得ることは理解されよう。

Claims (18)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   〔式中、
   環ＡおよびＢは独立してＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
   Ｌ_１は−(ＣＨ_２)_ｎＯ(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｓ(Ｏ)_ｐ−、−Ｎ(Ｒ^３)−または−(ＣＨ_２)_ｎ−であり；
   Ｌ_２は−(ＣＨ_２)_ｎＯ(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｓ(Ｏ)_ｐ−、−Ｎ(Ｒ^３)−、−Ｓｉ(Ｒ’)(Ｒ”)−、−(Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”))_ｎ−、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｍ−、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)ＮＲ^３(ＣＨ_２)_ｍ−、−(ＣＨ_２)_ｎＮＲ^３Ｃ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｍ−、−Ｃ_２−６アルケニル−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_２−６アルケニル−、−Ｎ(Ｒ^３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^３)−、−Ｎ(Ｒ^３)ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^３)−である；ただし、Ｌ_１が−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるときＬ_２は−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)_２−ではなく；
   Ｖはハロゲン、−ＯＲ^１ｂまたは水素であり；
   ｍは、それぞれで独立して０または１〜４の整数であり；
   ｎは、それぞれで独立して０または１〜４の整数であり；
   ｐは、それぞれで独立して０または１〜２の整数であり；
   Ｒ’およびＲ”は、それぞれで独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、または一体となって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を有してよい環を形成し；
   Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^２およびＲ^２ａは、それぞれで独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロオキシから選択され；
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
   ｑは、それぞれで独立して０または１〜３の整数であり；
   Ｘは[Ｃ(Ｒ^６)(Ｒ^７)]_ｔであり；
   ｔは１〜３の整数であり；
   ＹはＮＲ^８Ｒ^９である；
   ただし：
   Ｖが−ＯＲ^１ｂであり、Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が−ＣＨ_２−であり、環ＡおよびＢがフェニルであり、そしてＸがＣ＝Ｏであるならば、Ｙは非置換ピロリジン、非置換ピペリジンまたは非置換モルホリン環ではなく、またはハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ(alkoy)またはシアノで置換されたピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンではなく；
   Ｖが−ＯＲ^１ｂであり、Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が−ＣＨ_２−であり、そして環ＡおよびＢがフェニルであるならば、−Ｘ−Ｙはカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、またはアミノメチルではなく；
   Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれで独立して水素またはＣ_１−６アルキル、またはＲ^６およびＲ^７はオキソ基を形成し、そしてｔ＝１であるか、またはＲ^６およびＲ^７が同じ炭素上のＣ_１−４アルキルであるならば、それらは一体となってＮ原子、Ｓ原子またはＯ原子を含み得るスピロを形成でき；
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれで独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；そして
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよい。〕
   の化合物、またはその立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
2. 式(II)または式(IIａ)、(III)または(IIIａ)
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２およびＲ^２ａは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリルルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；
   ｑは、それぞれで独立して１、２、または３であり；
   ＹはＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
   Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素と一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよい。〕
   の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^２がクロロであり、そしてＲ^２ａがエトキシであり、そしてｑ＝１である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｙが
   

   

   である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｙが
   

   

   である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6. 式(II)または式(IIａ)、(III)または(IIIａ)
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２およびＲ^２ａは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^３、−ＯＳ(Ｏ)_２Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ペルハロアルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ^４およびＲ^５は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でも芳香族でもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環は場合によりさらに置換されていてよく；
   ｑは１、２、または３であり；
   ＹはＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
   Ｒ^８またはＲ^９の一方は水素またはＣ_１−４アルキルであり、他方はＣ_１−６アルキルカルボニルアミノで置換されているフェニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ_１−６アルキル)カルバモイル、またはヘテロ環カルボニルである。〕
   の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^２がクロロであり、そしてＲ^２ａがエトキシであり、そしてｑ＝１である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^８またはＲ^９の一方が水素またはメチルであり、そして他方がアセトアミドで置換されているフェニル、Ｎ−メチルカルバモイル、またはカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニルである、請求項１、６、または７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
9. 治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
11. 糖尿病の処置方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
12. 哺乳動物におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
13. 疾患または状態がメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、減量、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項１２に記載の方法。
14. メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症、および凝固性亢進である、請求項１３に記載の方法。
15. 治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または摸倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
16. 対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する障害または疾患を処置するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. 医薬として使用するための、請求項１０または１５に記載の医薬組成物。
18. 対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１０または１５に記載の医薬組成物の使用。