CN102159206A - 糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途 - Google Patents

糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102159206A
CN102159206A CN2009801365293A CN200980136529A CN102159206A CN 102159206 A CN102159206 A CN 102159206A CN 2009801365293 A CN2009801365293 A CN 2009801365293A CN 200980136529 A CN200980136529 A CN 200980136529A CN 102159206 A CN102159206 A CN 102159206A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
chemical compound
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801365293A
Other languages
English (en)
Inventor
P·V·帕勒
D·布尼亚
D·S·里迪
S·E·库尔海德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN102159206A publication Critical patent/CN102159206A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、涉及含有此类化合物的制剂及其在治疗代谢疾病中的用途。

Description

糖苷衍生物及其作为SGLT抑制剂的用途
本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治疗中的用途。
本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制对SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β-细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/或预防药物。
糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。
I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。
慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展，特征在于β-细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。
血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。
糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。
II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用(例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。
葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[KidneyInternational 2007，72，S27-S35]。
SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型SGLT1和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr.Opinon in Investigational Drugs(2007)：8(4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59％的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLT1能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的S1和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于S1和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLT1吸收，SGLT1为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99％以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到1％的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90％的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2促进的；剩余的10％可能通过SGLT1调节[J.Parenter.EnteralNutr.2004，28，364-371]。
作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外，SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的可能。
已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes，1999，48，1794-1800；Dapagliflozin(Diabetes，2008，57，1723-1729)]。
作为SGLT-2抑制剂的各种O-芳基和O-杂芳基糖苷在专利申请中已有报道，例如：WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、WO05/021566。
作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如：WO 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349、WO 05/085265、WO 05/085237、WO 06/054629、WO06/011502。
SGLT1主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLT1抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。
WO2004/018491中公开了为SGLT1抑制剂的吡唑衍生物。
在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(US 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、WO08/016132)。
在本发明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLT1抑制或抑制SGLT1和SGLT2两者。
因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、对映体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0000050877940000041
其中：
环A和环B独立为C6-10芳基、C3-7环烷基、杂芳基或杂环；
L1为-(CH2)nO(CH2)m-、-S(O)p-、-N(R3)-、-(CH2)n-；
L2为-(CH2)nO(CH2)m-、-S(O)p-、-N(R3)-、-Si(R’)(R”)-、-(C(R’)(R”))n-、-(CH2)nC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NR3(CH2)m-、-(CH2)nNR3C(O)(CH2)m-、-C2-6链烯基-、-C(O)C2-6链烯基-、-N(R3)C(O)N(R3)-、-N(R3)SO2-、-SO2N(R3)-，前提是当L1为-O-CH2-或-O-CH2CH2-时，L2不为-O-或-S(O)2-；
V为卤素、-OR1b或氢；
在各种情况下，m独立为0或1-4的整数；
在各种情况下，n独立为0或1-4的整数；
在各种情况下，p独立为0或1-2的整数；
在各种情况下，R’和R”独立为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基，或者一起形成任选具有选自O、N或S的杂原子的环；
R1、R1a和R1b独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基或-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2和R2a独立为卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基氧基或杂环氧基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
在各种情况下，q独立为0或1-3的整数；
X为[C(R6)(R7)]t；
t为1-3的整数；
Y为NR8R9；
前提是：
当V＝-OR1b、L1为键、L2为-CH2-、环A和B为苯基且X为C＝O时，那么Y不为未取代的吡咯烷、未取代的哌啶或未取代的吗啉环，或者被下列基团取代的吡咯烷、哌啶或吗啉：卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基或氰基；
当V＝-OR1b、L1为键、L2为-CH2-且环A和B为苯基时，那么-X-Y不为氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基或氨基甲基；
在各种情况下，R6和R7独立为氢或C1-6烷基，或者R6和R7形成氧代基团且t＝1，或者当R6和R7为位于相同碳上的C1-4烷基时，它们可以一起形成可含有N、S或O原子的螺环；
在各种情况下，R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；并且
R8和R9独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。
在本文中，适用下列定义，并且如果适当的话，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文中使用的术语“烷基”指全饱和的支链或直链烃基。优选该烷基具有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子，1-10个碳原子，1-6个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基或正-癸基。
“亚烷基”是指只含有碳和氢原子的直链或支链二价烃链，它具有1--12个碳原子，优选1-6个碳原子，它将分子的其余部分与基团相连。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其余部分相连，通过单键与基团相连。亚烷基与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链中的一个碳或者任何两个碳。在一个实施方案中，亚烷基可以任选被一或多个下列基团取代：C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、卤素或羟基。
在本文中，术语“卤代烷基”是指被一或多个本文中所定义的卤素基团取代的本文中所定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤代烷基和多卤代烷基可以被2个或多个相同的卤素原子取代，或者被不同的卤素基团的组合所取代。优选多卤代烷基被至多12、10、8、6、4、3或2个卤素基团取代。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、五氟丙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子代替的烷基。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单价烃。术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的单价烃。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的单价烃。术语“C2-C6-炔基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的单价烃。
在本文中，术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文中上面所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-6个碳、更优选约1-4个碳。
含有需要数目的碳原子的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链。所述需要数目的碳原子可以表示为C1-6、C1-4等。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃。非限定性实例包括苯基和萘基，它们各自可以任选被1-4个下列取代基取代：例如C1-6烷基、三氟甲基、C3-7环烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、酰基、C1-6烷基-C(O)-O-、C6-10芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、巯基、C1-6烷基-S-、C6-10芳基-S-、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、C1-6烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基或杂环基。
术语“芳基”还指双环基团，其中单环芳基环与一或多个杂环基环或环烷基环稠合，连接的基团或点位于芳基环上。非限定性实例包括四氢萘、茚满、苯并噁嗪和苯并二氢吡喃。
在本文中，术语“酰基”是指基团R-C(O)-，其中酰基中的R为C1-6烷基或C1-6烷氧基或C6-10芳基或杂芳基。还优选该酰基中的一或多个碳可以被氮、氧或硫代替，前提是与母核的连接点位于羰基。酰基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基指含有1-4个碳的酰基。
在本文中，术语“氨基甲酰基”指H2NC(O)-、C1-6烷基-NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C6-10芳基-NHC(O)-、C1-6烷基(C6-10芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、C1-6烷基(杂芳基)-NC(O)-、C6-10芳基-C1-6烷基-NHC(O)-或C1-6烷基(C6-10芳基-C1-6烷基)-NC(O)-
在本文中，术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R为氢、C1-6烷基、C6-10芳基、杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、C3-7环烷基或杂环基.
在本文中，术语“磺酰氨基”指C1-6烷基-S(O)2-NH-、C6-10芳基-S(O)2-NH-、C6-10芳基-C1-6烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-C1-6烷基-S(O)2-NH-、C1-6烷基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、C6-10芳基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、C6-10芳基-C1-6烷基-S(O)2-N(C1-6烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(C1-6烷基)-或杂芳基-C1-6烷基-S(O)2-N(C1-6烷基)-。
在本文中，术语“氨磺酰基”指(R)2NSO2-，其中在各种情况下，R独立为氢、C1-6烷基、C6-10芳基、杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、C3-7环烷基或杂环基。
在本文中，术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它可以为4-、5-、6-或7-元单环；7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、[1，3]二氧戊环、1，4-二氧六环、1，4-二噻烷、哌嗪基、1，3-二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂基、氧杂
Figure BDA0000050877940000082
基(oxapinyl)、氧氮杂
Figure BDA0000050877940000083
基和二氮杂
Figure BDA0000050877940000084
基。
在一个实施方案中，杂环基可以被1、2或3个选自下列的取代基取代：
(a)C1-6烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤代；
(d)氧代，即，＝O；
(e)氨基(即NH2)、C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基；
(f)C1-6烷氧基；
(g)C3-7环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基指通过氧桥键接的杂环基团；
(j)C1-6烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)C6-10芳基；
(p)C1-6烷基-C(O)-O-；
(q)C6-10芳基-C(O)-O-；
(r)C6-10芳基-S-；
(s)C6-10芳基氧基；
(t)C1-6烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)C6-10芳基-C1-6烷基-；和
(x)C6-10芳基，它可以被下列基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或卤素。
在本文中，术语“杂环基烷基”为通过亚烷基与其它部分连接的如上文所定义的杂环基，例如吗啉-CH2-。
在本文中，术语“环烷基”指饱和的或部分不饱和的(但不是芳族)单环、双环或三环烃基，它含有3-12个碳原子，优选3-9个或3-7个碳原子，它们每一个可以任选被1或2或3或更多的取代基取代，例如C1-6烷基、卤素、氧代、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(O)-、氨基甲酰基、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、巯基、C1-6烷基-S-、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基或杂环基。单环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。双环烃基的实例包括冰片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。三环烃基的实例包括金刚烷基。
在本文中，术语“芳基氧基”指-O-芳基，其中芳基如本文所定义。
在本文中，术语“杂芳基氧基”指-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。
在本文中，术语“杂芳基”指5-14元单环-或双环-或多环-芳族环系，具有1-8个选自N、O或S的杂原子。优选杂芳基为5-10或5-7元环系。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基(imidazoyl)、
Figure BDA0000050877940000101
唑基、异
Figure BDA0000050877940000102
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基(benzamidazolyl)和喹啉基。更具体的杂芳基包括2-或3-噻吩-2-基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个环烷基或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点位于杂芳族环环上。非限定性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶。
杂芳基可以为单-、双-、三-或多环，优选单-、双-或三-环，更优选单-或双环。
“杂芳基”和“杂环基”也包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。
当烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基为任选取代的时，它可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C1-6烷基羰基、(CH2)n-COOR3、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基硫烷基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6烷基氨基磺酰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6氨基羰基C1-6烷基、二-C1-6氨基羰基C1-6烷基、硫烷基C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基C1-6烷基、亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂环基、杂芳基，前述烃基团可任选被一个或多个下列基团取代：卤素、C1-6烷基、羟基、氧代、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基。
除非本文中另外说明，在整个说明书以及权利要求中，术语“含有”或其相关表述如“包含”或“包括”应当理解为是指包括所述整数、步骤或基团，但并不排除其他整数、步骤或基团。
“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物学活性的本发明化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的的本发明化合物的代谢性前体。当给药于需要的个体时，前药可以是没有活性的，但是在体内可以转化为本发明的活性化合物。前药通常可以在体内快速转化获得本发明的母体化合物，例如在血液中水解或者在肠内或肝脏内转化。前药化合物通常的优点为：在哺乳动物中提高溶解性、组织相容性或延迟释放(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9、21-24页(Elsevier，Amsterdam))。
前药的论述可以参见：Higuchi，T.等，“作为新型传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，”A.C.S.Symposium Series，第14卷；“药物设计中的生物可逆转载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，Edward B.Roche编辑，Anglican Pharmaceutical Associationarid Pergamon Press，1987。
“任选的”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，该描述包括其中所述事件发生的情况和所述事件不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可能被取代或可能不取代，该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”不加限定地包括任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们均经过美国食品药品管理局批准，是人类或家畜使用时可接受的。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离碱性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的，它们是由下列物质所形成，包括但不限于：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离酸性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。
结晶通常会产生本发明化合物的溶剂化物。在本文中，术语“溶剂化物”是指含有本发明化合物的一或多个分子以及一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在此情况下溶剂化物为水合物。另外，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂合物形式存在。本发明化合物可以是真实的溶剂化物，在其它情况下，本发明化合物可以仅仅保留外来的水，或者为水与某些外来溶剂的混合物。
“药用组合物”指本发明化合物和本领域常用的向哺乳动物如人类传递生物活性化合物的介质组成的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或其赋形剂。
本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以交换使用，或者可以是不同的，不同在于特殊的疾病或病症可能具有未知的诱因(因而病原学尚未确定)，因此它还没有确认为疾病而是仅仅作为不受欢迎的病症或综合征，其中或多或少的特定症状已经可以被临床医师所识别。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它可以根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言，如(D)-或(L)-。除非另外说明，本发明应当包括所有此类可能存在的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术拆分，例如采用手性柱的HPLC。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，它应当理解为该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，也应当包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”指由通过相同键结合的相同分子组成的化合物但是具有不同的三维结构，它们不可彼此互换。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指其分子彼此镜像不能重叠的两种立体异构体。
本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。
适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。采用较重同位素(例如氘，即2H)的取代由于较好的代谢稳定性可以获得某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或者剂量减少，因此在某些情况下可以优选采用较重同位素取代。同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据实施例和制备章节中所述类似方法采用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非同位素标记试剂制备。
在本发明另外的实施方案中，提供选自式(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000050877940000141
其中：
R2和R2a独立选自卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、e-CH2NR4R5、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR3、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；
q为1、2或3；
Y为NR8R9；和
R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。
在本发明另外的实施方案中，提供选自式(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000050877940000151
其中：
R2和R2a独立选自卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR3、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；
q为1、2或3；
Y为NR8R9；和
R8或R9之一为氢或C1-4烷基，另一个为被下列基团取代的苯基：C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基或杂环羰基。
在本文中当述及式(I)化合物时也同样适用于式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物。
在本文中，当述及本发明的实施方案时同样适用于式(I)化合物及式(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)化合物，只要该实施方案能够存在。
下面将对本发明的各种实施方案进行描述。可以理解，在各个实施方案中特别说明的特征可以与其它特征结合，从而形成新的实施方案。
在一个实施方案中，环A和B为苯基。
在另一个实施方案中，L1为键。
在另一个实施方案中，L2为-(CH2)-
在另一个实施方案中，V为卤素，例如氟或-OH。在另一个实施方案中，V为-OH，优选OH为(3S)构型。
在另一个实施方案中，R1和R1a为氢。
在另一个实施方案中，R2为卤素，例如氯且q＝1.R2优选为氯且q＝1。
在另一个实施方案中，R2a为C1-4烷氧基，例如乙氧基，且q＝1，R2a优选为乙氧基，且q＝1。
在另一个实施方案中，q＝1。
在另一个实施方案中，环A和B为苯基，L1为键，L2为-(CH2)-，V为-OH，R1和R1a为氢，R2为氯，且q＝1，R2a为乙氧基，且q＝1。
在另一个实施方案中，其中R4和R5一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选具有另外的选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环为未取代的。
在另一个实施方案中，X为-(CH2)-或C(O)。在另一个实施方案中，X为-(CH2)-。
在另一个实施方案中，X为-(CR6R7)-。
在另一个实施方案中，R6和R7一起形成环，该环可任选具有选自O、N或S的杂原子。此类螺环的非限定性实例为
Figure BDA0000050877940000171
在另一个实施方案中，Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。
在另一个实施方案中，其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环，所述环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在另一个实施方案中，其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环，所述环被(R15)w取代，其中：
R15独立为卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR16R17、氧代(＝O)、-CH2NR16R17、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR18、-OS(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、-CH2C(O)OR18、-C(O)NR16R17、-CH2C(O)NR16R17、-NR18C(O)NR16R17、-NR18C(O)OR18、CH2NR16C(O)OR18、CH2NR16C(O)NR16R17、CH2NR16S(O)pR18、-S(O)2NR16R17、OC1-4烷基C(O)OR18、OC1-4烷基C(O)NR16R17、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R16和R17独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基(C1-4)烷基，或者
R16和R17一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族单环或双环，并可任选含有选自O、N或S的杂原子，所述环还可任选进一步被取代；
R18为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
在各种情况下，p独立为0或1-2整数；和
w为0-4。
在另一个实施方案中，R15为卤素，例如氟、氯或溴、羟基，C1-4羟基烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基，氰基，-NR16R17，例如甲基氨基或二甲基氨基，-CH2NR16R17，例如甲基氨基甲基，-CH2NR16C(O)R18，例如CH2NHC(O)CH3，CH2NR16C(O)OR18，例如-CH2NHC(O)2CH3、CH2NR16C(O)NR16R17，例如-CH2NHC(O)NHCH3，CH2NR16S(O)pR18，例如-CH2NHS(O)2CH3，-S(O)2NR16R17，例如-S(O)2NHCH3，杂环基，例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基，或杂芳基，例如嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、四唑基、三唑基、吡啶基或吡嗪基，且w为1-3。
在另一个实施方案中，其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的单环，可任选含有选自O、N或S的杂原子，所述环选自
Figure BDA0000050877940000191
其中
R15a-R15j独立为氢、C1-4羟基烷基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C3-7环烷基、C(O)OR18-C(O)NR16R17杂环基、杂芳基、OC1-4烷基C(O)OR18和OC1-4烷基C(O)NR16R17；或R15a和R15d-R15j还可以为卤素；
R16和R17独立为氢或C1-6烷基，或者R16和R17可一起形成C5-7杂环基；和
R18为氢、C1-4烷基或C6-10芳基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0000050877940000201
在另一个实施方案中，其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成单环芳族环，可任选含有选自O、N或S的杂原子，所述环选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基和1，3，4-三唑基。
在另一个实施方案中，其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成单环芳族环，可任选含有选自O、N或S的杂原子，所述环可任选被(R19)w取代，其中
R19独立为卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR20R21、-CH2NR20R21、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR22、-OS(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-CH2C(O)OR22、-C(O)NR20R21、-CH2C(O)NR20R21、-NR22C(O)NR20R21、-NR22C(O)OR22、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R22为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R20和R21独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基(C1-4)烷基，或者
R20和R21一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族单环或双环，并可任选含有选自O、N或S的杂原子，所述环还可任选进一步被取代；和
w为1-4。
在另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0000050877940000211
其中R19和w与上述定义相同。
在另一个实施方案中，Y为
Figure BDA0000050877940000212
在本发明的另一方面，Y为
Figure BDA0000050877940000221
在本发明的另一个实施方案中，R8或R9之一为氢或C1-4烷基，另一个为被下列基团取代的苯基：C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基或杂环羰基。
在本发明的另一个实施方案中，R8或R9之一为氢或甲基，另一个为被下列基团取代的苯基：乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基或吡咯烷-1-基羰基。
本发明化合物的一个具体的实施方案为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺；
(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
4-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌嗪-2-酮；
4-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸酰胺；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙基酯；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸；
1-(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-3-甲酸乙基酯；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-3-甲酸；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，4R)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
(R)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸；
2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸乙基酯；
2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸；
2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺；
(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
(2S，4S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
(S)-1-{(2S，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-3-乙基-脲；
N-[3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯基]-乙酰胺；
3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；
3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺；
[3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。
本发明化合物可以用于预防和治疗与SGLT-2和SGLT-1抑制有关的疾病或病症。
因此，另一方面，本发明涉及治疗与SGLT-2抑制有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以用于治疗代谢性疾病或病症，例如(例如视网膜病、肾病或神经病、糖尿病足、溃疡、微血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢性疾病、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉硬化症及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
式(I)化合物也可以适用于预防β-细胞退化，例如胰脏β细胞的凋亡或坏死；适用于提高或恢复胰细胞功能，增加胰β细胞的数量和大小；适合作为利尿剂或降压药；适用于预防和治疗急性肾衰。
另一方面，本发明涉及治疗选自1型和2型糖尿病、糖尿病并发症的疾病的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的式(I)化合物可以与另一种药理活性化合物组合使用，或者与两种或多种其它药理活性化合物组合使用，用于治疗。例如，如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一或多种的药物同时、连续或分别给药，用于治疗上述疾病。
适合于此类组合的治疗药物包括：例如糖尿病治疗药物，如二甲双胍、磺酰脲类(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲)、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、比格列酮)、PPAR-γ-激动剂(例如Gl 262570)和拮抗剂、PPAR-γ/α调节剂(例如KRP 297)、α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、DPPIV抑制剂(例如LAF237、MK-431)、α2-拮抗剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物(例如exendin-4)或人胰淀粉样肽(amylin)。该类药物还包括：蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂；影响肝脏中葡萄糖生成失控的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或果糖-1，6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶、胰高血糖素受体拮抗剂；和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、糖原合酶或丙酮酸脱氢酶抑制剂；降脂药，例如HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、阿托伐他汀)、贝特类(例如苯扎贝特、非诺贝特)、烟酸及其衍生物；PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)或胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；胆酸-结合剂，例如，消胆胺；回肠胆酸转运抑制剂；升高HDL化合物，例如CETP抑制剂或ABC1调节剂或治疗肥胖的活性物质，例如西布曲明或奥利司他(Tetrahydrolipostatin)；右芬氟拉明、睫状神经营养因子(axokine)、大麻素受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂或β3-激动剂(例如SB-418790或AD-9677)和5HT2c受体激动剂。
另外，下列药物也适合于组合治疗：影响高血压、慢性心力衰竭或动脉硬化症的药物，例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿药、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、作用于中枢的降压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等或其组合。血管紧张素II受体拮抗剂的实例为坎地沙坦酯、氯沙坦钾、甲磺酸盐依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦酯、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管紧张素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压和糖尿病并发症，通常与利尿剂例如氢氯噻嗪组合使用。
与尿酸合成抑制剂或uricosurics的组合可以适用于治疗或预防中风。
与GABA-受体拮抗剂、Na-通道阻断剂、托吡酯、蛋白-激酶C抑制剂、晚期糖基化终产物抑制剂或醛糖还原酶抑制剂的组合可以用于治疗或预防糖尿病并发症。
此类组合可以在治疗中提供显著的益处，包括协同活性。
本发明还涉及药用组合物，该组合物包括式(I)化合物或其前药以及药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，前药选自酯和水合物。
术语前药还应当包括任何共价结合的载体，当此类前药给予哺乳动物个体时，它能够在体内释放出本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以对本发明化合物中存在的官能团进行修饰而制备，通过常规操作或者在体内，这种修饰可以裂解为本发明母体化合物。
在本发明的另一个实施方案中，赋形剂选自：粘合剂、抗粘附剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂或其组合。
在本发明的另一个实施方案中，可以将组合物制成各种剂型，包括片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬液、软膏、贴剂、凝胶剂、洗剂、膏剂、胶囊、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、可分散散剂或颗粒剂、硬或软凝胶胶囊中的乳剂、糖浆剂和酏剂。
用于实施本发明的本发明成分的剂量当然取决于例如待治疗的疾病、期望的疗效以及给药的模式。通常，用于口服给药的适当的日剂量约在0.1至10mg/kg之间。
制备方法
在另一个方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。在下面的反应流程中给出合成式(I)化合物的通用反应流程。
如下定义的式(I)化合物：Y为NR8R9和R8为氢或C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或R8和R9与它们所连接的氮一起形成单环或双环环系，该环系为饱和的、部分饱和的或芳族的，并任选具有另外的选自O、N和S的杂原子，
可以通过使式(IV)化合物与HNR8R9化合物反应制备：
Figure BDA0000050877940000281
其中V、R1、R1a、R2、R2a、L1、L2、X和q如上文所定义，LG为适当的离去基团。当X为C1-3亚烷基时，适当的LG包括甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，该转化可以在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中采用适当的碱(例如三乙胺)进行，或者在本领域技术人员已知的类似条件下进行。当X为羰基时，适当的LG包括卤素，该转化可以在适当的溶剂中、在领域技术人员已知的条件下采用适当的碱进行。
在适合于形成离去基团的条件下，式(IV)化合物可以制备自式(V)化合物：
例如当LG为甲苯磺酰基或甲磺酰基时，通过相应的甲苯磺酰卤或甲磺酰卤(例如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)的反应，该反应在适当的溶剂例如2，6-二甲基吡啶中进行，或在本领域技术人员已知的相似条件下进行。
式(V)化合物在本领域中为已知的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(I)化合物(其中Y为NR8R9，R8和R9与它们所连接的氮一起形成芳族的单环或双环环系)也可以通过式(VI)化合物的反应进行制备：
其中V、R1、R1a、R2、R2a、L1、L2、X和q如上文所定义，W为能够形成需要的环的适当前体。例如，当Y为1，2，3-三唑基或四唑基、W代表叠氮化物时，在本领域技术人员已知的条件下，该环可以通过与适当的试剂进行反应而形成，例如对于1，2，3-三唑基，采用适当的炔基，或对于四唑基，采用适当的氰基-衍生物。
式(VI)化合物为已知的，或者可以在本领域技术人员已知的条件下制备自式(IV)化合物。
应当理解，式(I)化合物可以通过其它式(I)化合物的衍生化制备，通过本领域技术人员已知的转化进行，例如Y上作为取代基的官能团可以转化为不同的官能团，例如酯官能团可以转化为酸、酰胺、羟基甲基、酮、醛以及其它酯。所述转化可以采用文献中记载的试剂和条件进行。
应当理解，上面和本文中其它地方详述的方法仅仅用于对本发明进行说明，不应当理解为对其进行限定。也可以采用本领域技术人员已知的相似或类似试剂和/或条件的方法，获得本发明化合物。
获得的终产物或中间体的任何混合物可以通过已知的方法根据组成成分的理化性质的不同进行分离，例如通过色谱、蒸馏、分步结晶或者通过成盐(在所述条件下如果适当或可能的话)，分离为纯的终产物或中间体。
术语“包括”、“包含”以及“含有”，如“包括”X的组合物可能不仅含有X，即还可以含有其他物质，如X+Y。
措词“基本上”不排除“完全”，如“基本上”不含有Y的组合物可能完全不含有Y。必要时措词“基本上”可以从本发明的定义中省略。
在描述数值x时使用的术语“约”指例如x±10％。
下列实施例用于说明本发明，而不应解释为对本发明的限制。除特别说明外，所有的蒸发操作在减压下进行。产物、中间体以及原料的结构采用标准分析方法确认，例如微量分析和色谱，如MS和NMR。所有使用的缩写均具有本领域常规具有的含义。
实施例1.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯
步骤I：于0℃，向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.0g，2.45mmole)(根据下列文献中所述方法制备：J.Med.Chem.2008；51，5，1145-1149)的2，6-二甲基吡啶(10mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(2.3g，12.25mmole)并于室温搅拌6h。用水(50mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取，用2N HCl和盐水洗涤，除去溶剂后获得的粗品产物经硅胶柱(1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到甲苯-4-磺酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯(1.15g)。
步骤II.于0℃，向步骤I中获得甲苯-4-磺酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯(1.0g，2.1mmole)的DMF(10mL)的溶液中依次加入L-脯氨酸甲酯盐酸盐(3.4g，20.1mmole)和三乙胺(5.8mL，42.2mmole)，将反应物由室温加热至80℃10-14h。浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释，用氯仿(2×50mL)萃取，用2N HCl和盐水洗涤有机层，粗品产物经硅胶柱色谱纯化(1％MeOH的DCM溶液)，得到目标化合物(700mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，1.75-1.8(m，3H)，2.0-2.11(m，1H)，2.45(q，J＝8Hz，1H)，2.66(d，1H)，3.12-3.19(m，2H)，3.41(t，J＝8.8Hz，1H)，3.45-3.55(m，3H)，3.52(s，3H)，3.90-4.04(m，6H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 520(M+1)
实施例2.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0000050877940000311
将实施例1获得的在THF-MeOH-H2O(3∶1∶2，5mL)溶剂混合物中的1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯(95mg，0.18mmole)加至LiOH(15mg，0.36mmole)中，于室温搅拌过夜，浓缩反应混合物，中和并用氯仿(2×50mL)萃取，粗品产物经HPLC纯化，得到目标化合物(30mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.73-1.8(m，1H)，2.0-2.11(m，2H)，2.38-2.40(m，1H)，3.07-3.15(m，2H)，3.25-3.30(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.61-3.77(m，3H)，3.85-4.01(m，5H)，4.13(d，J＝12Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝6.4
Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 506(M+1)
实施例3.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0000050877940000312
将实施例1中获得的在2M  甲醇制氨(5mL)中的1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.19mmole)于80℃在密封管中加热过夜。浓缩反应混合物，得到粗品物质，将其经HPLC纯化，得到目标化合物(80mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，J＝6.8Hz，3H)，1.70-1.83(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，2.72(dd，J＝7.6&9.2Hz，1H)，3.12-3.17(m，2H)，3.23-3.33(m，3H)，3.44(t，J＝8.8Hz，2H)，3.99-4.08(m，5H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.0&1.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 505(M+1)。
实施例4.(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺
Figure BDA0000050877940000321
根据与实施例3类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.6-1.758(m，3H)，2.0-2.15(m，2H)，2.45(s，3H)，2.72(dd，J＝7.6&13.2Hz 1H)，3.00(dd，J＝16.8&13.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝4&10Hz，1H)，3.10-3.31(m，3H)，3.33(t，J＝8.8Hz，2H)，3.9-4.03(m，5H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.244(s，1H)7.37(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 519(M+1)
实施例5.(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-基)-吡咯烷-1-基甲酮
Figure BDA0000050877940000322
根据与实施例3类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.30(m，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.44-2.16(m，10H)，2.61(m，1H)，2.81(dd，J＝7.6&13.6Hz，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.13-3.30(m，2H)，3.4(t，J＝8.8Hz，2H)，3.5-3.66(m，2H)，3.9-4.08(m，5H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(dd，J＝8&2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 559(M+1)。
实施例6.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000050877940000331
向在THF-水-MeOH(1∶1∶1，5mL)混合物中的1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯(150mg，0.29mmole)混合液中加入NaBH4(20mg，0.57mmole)，搅拌6h，浓缩反应混合物，经HPLC纯化，得到目标化合物(70mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.70-2.16(m，5H)，3.22-3.30(m，3H)，3.42-3.50(m，3H)，3.60-3.63(m，1H)，3.79-3.81(m，3H)，3.95-4.01(m，4H)，4.15(d，J＝9.6Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 492(M+1)
实施例7.4-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000050877940000332
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.354(t，J＝7.2Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.77(t，J＝5.2Hz，3H)2.90-2.97(m，1H)，3.19-(d J＝5.6Hz，2H)，3.23-3.34(m，2H)，3.42(t，J＝8.8Hz，1H)，3.50-3.51(m，1H)，3.95-4.08(m，4H)，4.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 491(M+1)。
实施例8.4-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000050877940000341
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.61-2.68(m，1H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.19-3.30(m，3H)，3.41(t，J＝8.8Hz，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.97-4.07(m，4H)，4.06(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.23(m，3H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H).MS(ES)m/z 505(M+1)
实施例9.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
实施例10.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000050877940000342
步骤I：于室温下，向甲苯-4-磺酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯(1.0g，17mmole)的DMF(10mL)的溶液中加入催化量的四丁基碘化铵(30mg)和叠氮化钠(660mg，86mmole)，于60℃加热6h，浓缩反应混合物，用水(30mL)稀释，用氯仿(2×30mL)萃取，用盐水洗涤有机层，浓缩得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化(1％MeOH的DCM溶液)，得到(2R，3S，4R，5R，6S)-2-叠氮基甲基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.0g)。
步骤II：向上述步骤I获得的(2R，3S，4R，5R，6S)-2-叠氮基甲基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(100mg，0.23mmole)的无水甲苯(3.0mL)溶液中加入炔丙基醇(0.12gm，2.3mmole)，于80℃搅拌反应混合物过夜，浓缩反应混合物，粗品产物经HPLC纯化，得到目标化合物。
实施例9.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：(对于B)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.180-3.30(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.95-4.07(m，5H)，4.47-4.88(m，4H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H).MS(ES)m/z 490(M+1)。
实施例10.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：(对于A)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.18-3.30(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.97-4.01(m，5H)，4.48-4.63(m，4H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H).MS(ES)m/z 490(M+1)。
实施例11.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000050877940000351
根据与实施例9类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.13-3.25(m，3H)，3.46(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.88(s，3H)，3.95-4.00(m，3H)，4.10(d，J＝8.4Hz，1H)4.67(dd，J＝4.8&14.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H).MS(ES)m/z 568(M+1)。
实施例12.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000050877940000352
将1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(160mg，0.30mmole)和催化量NaCN(1mg)的2M甲醇制氨(5mL)的溶液在密封管中于80℃加热50h。浓缩反应混合物，经HPLC纯化，得到目标化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.195(q，J＝9.2Hz，3H)，3.44(t，J＝8.8Hz，1H)，3.69-3.71(m，1H)，3.93-4.00(m，4H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.58-4.65(t，J＝6.8Hz，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(s，1H).MS(ES)m/z 503(M+1)。
实施例13.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，3.16-3.22(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.71(t，J＝6.8Hz，1H)，3.97-4.04(m，4H)，4.089(d，J＝9.2Hz，1H)，4.56-4.60(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d J＝6.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H).MS(ES)m/z 504(M+1)。
实施例14.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0000050877940000362
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69(m，2H)，1.849(m，2H)，2.22-2.36(m，2H)，2.62-2.63(m，1H)，2.90-3.08(m，4H)，3.20-3.26(m，2H)，3.42(t，J＝8.8Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.94-4.05(m，4H)，4.06-4.13(m，3H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(dd，J＝6.0&2.0Hz，1H)，7.23(s，1H)7.34(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 548(M+1)。
实施例15.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000050877940000371
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.85-2.0(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，3.02-3.1(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.35-3.51(m，5H)，3.76(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95-4.02(m，4H)，4.19(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 520(M+1)。
实施例16.1-(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000050877940000372
根据与实施例6类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40-1.44(m，2H)，1.61.1.72(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，2.90(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.34-3.50(m，7H)，3.77(t，J＝8.0Hz，1H)，3.95-4.0(m，4H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 506(M+1)。
实施例17.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0000050877940000381
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.65(m，2H)，1.75-181(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，2.62-2.67(m，5H)，2.90-3.26(m，2H)，3.47(t，J＝9.2Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.97-4.12(m，8H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.4Hz，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 548(M+1)。
实施例18.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-哌啶-3-甲酸
Figure BDA0000050877940000382
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72-1.88(m，4H)，2.65(m，2H)，3.22-3.26(m，3H)，3.33-3.58(m，2H)，3.44-3.51(m，3H)，3.82(m，1H)，3.95-4.02(m，4H)，4.22(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 520(M+1)。
实施例19.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000050877940000383
根据与实施例6类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70-1.92(m，4H)，2.65-2.78(m，3H)，3.16-3.28(m，2H)，3.30-3.52(m，7H)，3.78(t，J＝8.8Hz，1H)，3.95-4.02(m，4H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 506(M+1)
实施例20.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.97-2.03(m，1H)，3.07-3.24(m，4H)，3.41-3.48(m，3H)，3.78(m，2H)，3.96-4.02(m，6H)，4.17(dd，J＝6.0&9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 492(M+1)。
实施例21：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
Figure BDA0000050877940000392
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.79(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，3.07-3.27(m，6H)，3.42-3.48(m，2H)，3.77-3.87(m，2H)，3.96-4.02(m，5H)，4.19(d，J＝9.60Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z492(M+1)。
实施例22.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.92-2.02(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，3.21-3.43(m，4H)，3.40-3.48(m，3H)，3.57(d，J＝11.6Hz，1H)，3.71(t J＝7.5Hz，1H)，3.95-4.02(m，5H)，4.17(d，J＝9.2Hz，1H)，4.4(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H).MS(ES)m/z 492(M+1)。
实施例23.(2S，4R)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺
Figure BDA0000050877940000402
根据与实施例3类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.91-1.93(m，1H)，2.13-2.14(m，1H)，2.70(dd，J＝8.0&3.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝8.4&13.2Hz，1H)，3.23(t，J＝10.8Hz，2H)，3.40(t，J＝8.8Hz，1H)，3.50(dd，J＝5.2&11.6Hz，2H)，3.64(t，J＝10.8Hz，1H)，3.94-4.06(m，5H)，4.29(m，1H)，6.79(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(dd，J＝6.4&1.6Hz 1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H).MS(ES)m/z 521(M+1)。
实施例24.(R)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0000050877940000411
根据与实施例3类似的方法，制备该目标化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.77-1.836(m，3H)，2.10-2.24(m，1H)，2.62(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.24(t，J＝9.2Hz，1H)，3.37-3.34(m，3H)，3.55(t，J＝9.2Hz，1H)，3.96-4.05(m，5H)，6.81(dd，J＝8.4&4.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.27(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 505(M+1)。
实施例25.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
向1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(76mg，0.54mmole)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(337mg，1.0mmole)，于60℃加热反应混合物1h，加入实施例1步骤I中获得的甲苯-4-磺酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基酯(300mg，0.51mmole)，继续加热过夜，用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，除去溶剂，粗品产物经HPLC纯化，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66-3.67(m，1H)，3.95-4.00(m，4H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.58(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.07(s，1H).MS(ES)m/z 531(M+1)。
实施例26.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66-3.67(m，1H)，3.95-4.00(m，4H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.58(m，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H).MS(ES)m/z 503(M+1)。
实施例27.2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0000050877940000422
根据与实施例25类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.36(t，6H)，3.10-3.14(m，2H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.97-4.01(m，4H)，4.07(d，J＝9.2Hz，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.57(m，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES)m/z 531(M+1)。
实施例28.2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0000050877940000423
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.37(t，3H)，3.08-3.13(t，J＝9.2Hz，2H)，3.44(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.97-4.01(m，4H)，4.07(d，J＝9.2Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.55(m，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES)m/z 503(M+1)。
实施例29.2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸酰胺
Figure BDA0000050877940000431
于80℃，将实施例27获得的2-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2H-吡唑-3-甲酸乙基酯(30mg，0.056mmole)和催化量NaCN的2M甲醇制氨(10mL)溶液在密封管中加热50h，浓缩反应混合物，经HPLC纯化，得到目标化合物(25mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.36(t，J＝6.8Hz，3H)，3.10-3.17(q，J＝9.2Hz，2H)，3.44(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.66(m，1H)，3.97-4.02(m，4H)，4.07(d，J＝9.2Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.55(m，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES)m/z 502(M+1)。
实施例30.(S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000050877940000432
根据与实施例1类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.32(m，6H)，1.79-1.86(m，3H)，2.08-2.11(m，1H)，2.85(q，J＝7.2Hz，1H)，3.01(m，1H)，3.09-3.13(m，2H)，3.18-3.20(m，1H)，3.32(d，J＝9.2Hz，1H)，3.41(d，J＝9.2Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.7(s，3H)，3.94-3.99(m，4H)，4.05(d，J＝9.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ES)m/z 534(M+1)。
实施例31.(2S，4S)-1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸酰胺
根据与实施例2类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，2.05(m，1H)，2.57(m，2H)，2.66(m，2H)，3.25(m，3H)，3.46(m，3H)，3.99(m，5H)，5.05(dm，J＝53.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.27(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ES)m/z 523(M+1)。
实施例32.(S)-1-{(2S，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺
Figure BDA0000050877940000442
步骤I.于0℃，向在THF(50mL)和饱和的aq.NaHCO3(50mL)混合液中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(2g，4.9mmole)(根据下列文献中所述方法制备：J.Med.Chem.2008；51，5，1145-1149)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(2，2，6，6-tetramethylpiperidine-1-oxyl  radical)(TEMPO)(153mg，0.97mmole)和KBr(116mg，0.97mmole)，随后用15min滴加次氯酸钠(50mL)，然后搅拌1小时，用水(50mL)稀释反应混合物，用2N HCl调节pH 2-3，用EtOAc(2×200mL)萃取，用盐水洗涤，除去溶剂获得粗品产物(2S，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸。
步骤II.向(2S，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(200mg，0.47mmole)的DMF(1.5mL)的溶液中加入L-脯氨酸甲酯盐酸盐(90mg，0.56mmole)、HOBt(68mg，0.47mmole)和N-甲基吗啉(NMM)(0.2mL，1.88mmole)以及EDCI(180mg，0.94mmole)，搅拌过夜，用水(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，用盐水洗涤，除去溶剂获得粗品产物(S)-1-{(2S，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基四氢-吡喃-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯，直接用于下一步骤。
步骤III.根据与实施例3类似的方法，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，J＝6.8Hz，3H)，1.90-2.05(m，3H)，2.2-2.30(m，1H)，3.30-3.41(m，1H)，3.60(t，J＝9.6Hz，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.78(t，J＝9.2Hz，1H)，3.81-3.88(m，1H)，3.98(m，4H)，4.30(dd，J＝9.6&1.2Hz，2H)，4.49(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.80Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.38(m，3H)。
MS(ES)m/z 519(M+1)。
实施例33.1-{(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-3-乙基-脲
Figure BDA0000050877940000461
步骤I.于室温向根据实施例9的步骤制备的(2R，3S，4R，5R，6S)-2-叠氮基甲基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(850mg，1.90mmole)的THF∶水(4∶1，15mL)溶液中加入三苯基膦(1.6g，5.8mmole)，搅拌过夜，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，除去溶剂获得粗品产物，经硅胶柱纯化(3％MeOH的DCM溶液)，得到(2R，3S，4R，5R，6S)-2-氨基甲基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(500mg)。
步骤II.于0℃，向根据实施例9中所述方法制备的(2R，3S，4R，5R，6S)-2-氨基甲基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(100mg，0.24mmole)的CHCl3(5ml)溶液中加入异氰酸乙基酯(17mg，0.24mmole)，于室温搅拌1h，用水(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，除去溶剂获得粗品产物，经HPLC纯化，得到目标化合物(105mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.056(t，J＝7.6Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26-3.29(m，3H)，3.49(t，J＝8.8Hz，1H)，3.59(d，J＝11.6Hz，1H)，3.97-4.11(m，4H)，4.10(d，J＝11.6Hz，1H)，4.62(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.4&2.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H).MS(ES)m/z 479(M+1)。
实施例34：N-[3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯基]-乙酰胺
步骤I.于0℃，向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(500mg，0.98mmole)(根据下列文献所述方法制备：J.Med.Chem.2008；51(5)；1145-1149)、PPh3(450mg，1.6mmole)和咪唑(101mg，1.5mmole)的二氯甲烷(20mL)混合物中加入碘(400mg，1.5mmole)，将混合物回流18小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×200mL)萃取，除去溶剂后获得的粗品产物经硅胶柱色谱纯化(0.5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到480mg(2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-碘甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇。
步骤II.向(2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-碘甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(100mg，0.19mmole)的N-甲基吗啉(0.1mL)溶液中加入N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺(0.15mg，0.19mmole)，于130℃，在密封管中加热混合物8小时。浓缩反应混合物，经制备性HPLC纯化，得到目标化合物(28mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.09(s，3H)，3.20-3.31(m，2H)，3.37-3.54(m，3H)，3.61-3.64(m，1H)，3.96-4.04(m，4H)，4.09-4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.78-7.82(m，3H)，6.96(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.28(m，2H)7.35-7.37(d，J＝7.6Hz，1H)。
MS(ES+)m/z 541.1(M+1)。
实施例35：3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
步骤I：向(2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-碘甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(50mg，0.09mmole)的N-甲基吗啉(0.1mL)溶液中加入3-氨基-甲基苯甲酸酯(72mg，0.48mmole)，于130℃，在密封管中加热混合物8小时。浓缩反应混合物，经制备性薄层层析纯化，得到3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯(20mg)。
步骤II.向3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯甲酸甲酯(90mg，0.16mmole)的2M甲醇制甲基胺(2.0mL)溶液中加入1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]癸-5-烯(23mg，0.18mmole)于75℃，在密封管中加热混合物36小时。浓缩反应混合物，经制备性HPLC纯化，得到目标化合物(29mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.89(s，3H)，3.25-3.29(m，2H)，3.41-3.56(m，3H)，3.66-3.69(m，1H)，3.98-4.04(m，4H)，4.10(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79-6.85(m，3H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.11(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.24-7.28(m，2H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS(ES+)m/z 541.05(M+1)。
实施例36：3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-氨基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000050877940000481
根据与实施例35类似的方法，采用氨代替甲基胺，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，3.25-3.29(m，2H)，3.37-3.56(m，3H)，3.67-3.71(m，1H)，3.96-4.05(m，4H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)。
MS(ES+)m/z 527.1(M+1)。
实施例37：[3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure BDA0000050877940000491
步骤I.向(2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-6-碘甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(300mg，0.57mmole)的N-甲基吗啉(0.3mL)溶液中加入3-甲基氨基-苯甲酸甲酯盐酸盐(290mg，1.40mmole)，于130℃，在密封管中加热混合物8小时。浓缩反应混合物，经制备性薄层层析纯化，得到3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(59mg)。
步骤II.向3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(50mg，0.08mmole)的吡咯烷(0.2mL)溶液中加入1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(12mg，0.08mmole)，于80℃，在密封管中加热混合物36小时。浓缩反应混合物，经制备性HPLC纯化，得到目标化合物(20mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.81-1.84(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，2.93(s，3H)，3.22(t，J＝9.2Hz，1H)，3.22-3.37(m，1H)，3.44-3.49(m，4H)，3.53-3.59(m，3H)，3.91-4.04(m，6H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88-6.90(m，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)。
MS(ES+)m/z 595.4(M+1)。
实施例38：3-({(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}-甲基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000050877940000501
根据与实施例37类似的方法，用甲基胺代替吡咯烷，制备该目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，2.88(s，3H)，2.96(s，3H)，3.23(t，J＝9.2Hz，1H)，3.29-3.37(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.61(t，J＝9.2Hz，1H)，3.95-4.04(m，6H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.97(m，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)。
MS(ES+)m/z 555.3(M+1)。
实施例39：体外分析实验
式(I)化合物对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT、SGLT1和SGLT2的抑制作用可以采用下面的实验方法证明。
SGL T2分析实验
物质抑制SGL T2活性的能力可以采用下列实验方法进行，其中可以采用CHO-K1细胞系(ATCC No.CCL 61)或者采用HEK293细胞系(ATCC No.CRL-1573)，用表达载体pZeoSV稳定转染(Invitrogen，EMBL保藏号L36849)，含有用于编码人钠葡萄糖共转运蛋白2的cDNA(Genbank Ace.No.NM_003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)。这些细胞系将14C-标记的α-甲基-葡萄糖苷(14C-AMG，Amersham)以钠-依赖性方式转运至细胞内。
SGLT-2分析方法如下：将CHO-hSGLT2细胞在含有10％胎牛血清和250μg/mL潮霉素(Invitrogen)的Hank’s F12培养基中培养，将HEK293-hSGLT2细胞在含有10％胎牛血清和250μg/mL潮霉素(Invitrogen)的DMEM培养基中培养，通过用PBS洗涤两次并随后用胰蛋白酶/EDTA处理，将细胞从培养瓶中分离，加入细胞培养基后，离心细胞，再悬浮于培养基中，用Casy细胞计数器对细胞进行计数。然后以40,000个细胞/孔的浓度将细胞接种于白色96孔用聚-D-赖氨酸包被的培养板中，于37℃、5％CO2下培养过夜。用250μl分析缓冲液洗涤细胞两次(Hanks平衡盐液，137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgSO4和10mM HEPES(pH 7.4)，50μg/mL庆大霉素)，然后向各孔中加入250μl分析缓冲液和5μl受试化合物，将培养板在培养箱中再培养15分钟，用5μl 10％DMSO作为阴性对照。向各孔中加入5μl 14C-AMG(0.05μCi)开始反应，于37℃、5％CO2下培养2小时后，用250μl PBS(200C)再次洗涤细胞，向各孔中加入25μl 0.1N NaOH(5min.37℃)、200μlMicroScint20(Packard)裂解细胞，再于37℃培养20分钟。培养完成后，在Topcount(Packard)中用14C闪烁程序测定放射活性。
SGL T1分析实验
以类似的实验方法测定对人SGL T1的抑制活性，但是在CHO-K1或HEK293细胞表达中采用编码hSGLTI的cDNA(Genbank Ace.No.NM000343)代替编码hSGLT2的cDNA，在hSGLT1分析方法中，摄取分析缓冲液含有10mM HEPES、5mM Tris、140mM NaCl、2mM KCl、1mMCaCl2和1mM MgCl2，pH 7.4，含有0.5mMα-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)，10μM[14C]-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷和不同浓度的抑制剂。
本发明的化合物对SGL T2具有抑制活性，例如IC50值小于1000nM，优选小于100nM，更优选小于10nM。本发明的化合物对SGL T1可能也具有抑制活性。
在上述测定方法中测定了上述实施例的目标化合物，结果列于下面表1。
表1
Figure BDA0000050877940000521
可以看出，本发明的化合物可以用作SGL T2抑制剂，因此可以用于治疗由SGL T2介导的疾病和病症，例如本申请公开的代谢性疾病。
可以理解，前面仅是通过示例的方式对本发明进行了描述，在本发明的范围和精神内，可以对本发明进行修改。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其立体异构体、对映体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药：
其中：
环A和环B独立为C6-10芳基、C3-7环烷基、杂芳基或杂环；
L1为-(CH2)nO(CH2)m-、-S(O)p-、-N(R3)-、-(CH2)n-；
L2为-(CH2)nO(CH2)m-、-S(O)p-、-N(R3)-、-Si(R’)(R”)-、-(C(R’)(R”))n-、-(CH2)nC(O)(CH2)m-、-(CH2)nC(O)NR3(CH2)m-、-(CH2)nNR3C(O)(CH2)m-、-C2-6链烯基-、-C(O)C2-6链烯基-、-N(R3)C(O)N(R3)-、-N(R3)SO2-、-SO2N(R3)-，前提是当L1为-O-CH2-或-O-CH2CH2-时，L2不为-O-或-S(O)2-；
V为卤素、-OR1b或氢；
在各种情况下，m独立为0或1-4的整数；
在各种情况下，n独立为0或1-4的整数；
在各种情况下，p独立为0或1-2的整数；
在各种情况下，R’和R”独立为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基，或者一起形成任选具有选自O、N或S的杂原子的环；
R1、R1a和R1b独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基或-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2和R2a独立为卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基氧基或杂环氧基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
在各种情况下，q独立为0或1-3的整数；
X为[C(R6)(R7)]t；
t为1-3的整数；
Y为NR8R9；
前提是：
当V＝-OR1b，L1为键，L2为-CH2-，环A和B为苯基且X为C＝O时，那么Y不为未取代的吡咯烷、未取代的哌啶或未取代的吗啉环或被下列基团取代的吡咯烷、哌啶或吗啉：卤素、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基或氰基；
当V＝-OR1b，L1为键，L2为-CH2-且环A和B为苯基时，那么-X-Y不为氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基或氨基甲基；
在各种情况下，R6和R7独立为氢或C1-6烷基，或者R6和R7形成氧代基团且t＝1，或者当R6和R7为位于相同碳上的C1-4烷基时，它们可以一起形成可具有N、S或O原子的螺环；
在各种情况下，R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；和
R8和R9独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式(IIa)、(III)或(IIIa)：
其中：
R2和R2a独立选自卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR3、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；
在各种情况下，q独立为1、2或3；
Y为NR8R9；和
R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选被取代所述环还可任选进一步被取代。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯、R2a为乙氧基且q＝1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
Figure FDA0000050877930000041
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
Figure FDA0000050877930000051
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式(IIa)、(III)或(IIIa)：
Figure FDA0000050877930000052
其中：
R2和R2a独立选自卤素、羟基、C1-4羟基烷基、氰基、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、-S(O)pR3、-OS(O)2R3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH2C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C1-6卤代烷基、C1-6全卤代烷基、C6-10芳基氧基、杂环基、杂芳基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、杂芳基或杂环基；
R4和R5独立为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基，或者
R4和R5一起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自O、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；
q为1、2或3；
Y为NR8R9；和
R8或R9之一为氢或C1-4烷基，且另一个为被下列基团取代的苯基：C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基或杂环羰基。
7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯，R2a为乙氧基且q＝1。
8.权利要求1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8或R9之一为氢或甲基，且另一个为被下列基团取代的苯基：乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基或吡咯烷-1-基羰基。
9.用于治疗的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的个体权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.治疗哺乳动物由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发征、体重病症、重量损失、体重指数或瘦素相关性疾病。
14.权利要求13的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量蛋白尿、高尿酸血症和血凝过快。
15.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的胰岛素，胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌素；促胰岛磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1，GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药用组合物中的用途。
17.用作药物的权利要求10或15的药用组合物。
18.权利要求10或15的药用组合物在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药物中的用途。
CN2009801365293A 2008-09-19 2009-09-17 糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途 Pending CN102159206A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2200/DEL/2008 2008-09-19
IN2200DE2008 2008-09-19
PCT/EP2009/062069 WO2010031820A1 (en) 2008-09-19 2009-09-17 Glucoside derivatives and uses thereof as sglt inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102159206A true CN102159206A (zh) 2011-08-17

Family

ID=41258588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801365293A Pending CN102159206A (zh) 2008-09-19 2009-09-17 糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110269700A1 (zh)
EP (1) EP2341902A1 (zh)
JP (1) JP2012502953A (zh)
KR (1) KR20110060935A (zh)
CN (1) CN102159206A (zh)
AU (1) AU2009294613A1 (zh)
BR (1) BRPI0919322A2 (zh)
CA (1) CA2737831A1 (zh)
EA (1) EA201100503A1 (zh)
MX (1) MX2011002990A (zh)
WO (1) WO2010031820A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104478970A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530158A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含2-萘基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、制备方法和用途
CN104530156A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530157A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含1-萘基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、制备方法和用途
CN104530155A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104804051A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 昆明制药集团股份有限公司 一种乙酰天麻素衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN115991702A (zh) * 2021-12-09 2023-04-21 珠海市藤栢医药有限公司 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
WO2023104201A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 珠海市藤栢医药有限公司 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8697658B2 (en) 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
ES2605886T3 (es) 2013-09-27 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados de glucopiranosilo y sus usos en medicina
CN104693192A (zh) * 2013-12-09 2015-06-10 天津药物研究院 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用
CN104478967A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478956A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497073A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途
CN104478961A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和胺基苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途
CN104497074A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途
CN104497072A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途
CN104478960A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途
CN104610243A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺和吡啶结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104610241A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含葡萄糖酰胺和吡啶结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CN104592214A (zh) * 2015-02-13 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺吡啶和烷氧吡嗪结构的化合物及用途
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104610242A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含葡萄糖酰胺吡啶和烷氧吡嗪结构化合物及用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248999A (en) * 1976-10-28 1981-02-03 Sankyo Company Limited 5-Fluorouracil derivatives and process for preparing thereof
EP0446670B1 (en) * 1990-03-08 1994-09-21 Biochimica Opos Spa Method of preparation of amikacin precursors
US7202350B2 (en) * 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
AR045173A1 (es) * 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104804051A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 昆明制药集团股份有限公司 一种乙酰天麻素衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN104804051B (zh) * 2014-01-25 2017-12-12 昆药集团股份有限公司 一种乙酰天麻素衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN104478970A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530158A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含2-萘基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、制备方法和用途
CN104530156A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104530157A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含1-萘基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、制备方法和用途
CN104530155A (zh) * 2015-01-14 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN115991702A (zh) * 2021-12-09 2023-04-21 珠海市藤栢医药有限公司 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
WO2023104201A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 珠海市藤栢医药有限公司 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
CN115991702B (zh) * 2021-12-09 2024-02-02 珠海市藤栢医药有限公司 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100503A1 (ru) 2011-10-31
AU2009294613A1 (en) 2010-03-25
JP2012502953A (ja) 2012-02-02
BRPI0919322A2 (pt) 2015-12-29
CA2737831A1 (en) 2010-03-25
KR20110060935A (ko) 2011-06-08
WO2010031820A1 (en) 2010-03-25
MX2011002990A (es) 2011-04-11
EP2341902A1 (en) 2011-07-13
US20110269700A1 (en) 2011-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102159206A (zh) 糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途
US8394772B2 (en) Glycoside derivative and uses thereof
ES2314743T3 (es) Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
EP2491029B1 (en) Glycoside derivatives and uses thereof
EP2697240B1 (en) Glycoside derivatives and uses thereof
WO2012140597A1 (en) Glycoside derivatives and their uses for the treatment of diabetes
WO2010128152A1 (en) Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes
CN102159561A (zh) 糖苷衍生物及其用途
WO2011070592A2 (en) Novel sugar derivatives
KR20140027449A (ko) 신규한 c-아릴 안사 sglt2 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110817