KR20140027449A - 신규한 c-아릴 안사 sglt2 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 갖는 신규의 C-아릴 안사 화합물, 및 이를 활성 물질로서 포함하는, 대사성 질환, 특히 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 사용한 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

Description

신규한 C-아릴 안사 SGLT2 억제제{NOVEL C-ARYL ANSA SGLT2 INHIBITORS}

본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 갖는 신규한 C-아릴 안사 화합물, 및 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.

세계적으로 당뇨병의 유행에 대한 우려가 증가되고 있다. 2010년에 2억8천5백만명(세계 성인 인구의 6.4%에 해당)의 사람들이 당뇨병을 갖고 있다고 추정된다. 이 수치는 2030년에는 4억3천8백만명(성인 인구의 7.8%에 해당)으로 증가할 것으로 예상된다. 당뇨병은 신체의 인슐린 생성 부전 및/또는 순환하는 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 신체의 능력 결핍에 의해 유발되는 만성 대사성 질환이다. 췌장에서 분비되는 인슐린은 조직이 혈당을 흡수하는 능력을 증가시킨다. 따라서, 인슐린 기능의 부전은 당뇨성 환자에게 흔히 일어나는 고 혈당 수준을 초래한다. 일반적으로 2가지 형태의 당뇨병이 알려져 있다. 제 1 형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 췌장 β-세포와 관련된 자가면역 질환인 것을 특징으로 하는 반면, 제 2 형 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 β-세포 기능이상 및 인슐린 내성인 것을 특징으로 한다. 제 2 형 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 90-95%를 차지하는, 가장 만연하는 글루코스 항상성 이상증이다. 상기 당뇨병은 인구의 노령화 및 급속한 문화적 변화, 예컨대 도시화 증가, 식생활 변화, 신체 활동 감소 및 기타 건강하지 못한 행동 패턴에 기인해 전세계에 보편화 되어 있다.

당뇨병의 부담은 혈관 합병증, 예컨대 심혈관 질환, 뇌졸중, 신장병, 망막증, 신부전, 및 하지 감염 및 괴저를 유발한다는 것이다. 이런 합병증은 다중 메탄올성 장애로부터 기인하지만, 고혈당증은 이러한 질환의 혈관 예후와 당뇨병 자체의 진전 모두의 주요 원인으로 고려된다. 이들 중 가장 위험한 것은, 고 혈당 수준이 인슐린 내성을 악화시키고, β-세포 기능을 손상시키고, 최종적으로 β-세포 자멸을 일으킨다는 것이다. β-세포 기능의 손실은 고혈당증을 악화시켜 β-세포의 극도의 파괴를 일으키는 악성 순환을 초래한다. 영국 당뇨병 예방회(UKPDS)는, 글리코실화된 헤모글로빈(HbAlC)의 감소를 증대시키는 것이 당뇨병-관련 질환의 위험성을 낮춤을 밝혀내었다(문헌[Stratton, I. M. et al. Br. Med. J. 2000, 321, 405-412] 참조). 따라서, 제 2 형 당뇨병을 가진 환자는 HbAlC 값을 7% 이하로 감소시켜야 한다고 권고된다.

제 2 형 당뇨병 치료에서의 가장 중요한 전략은, 당뇨(glycemic) 조절에서의 개선을 제공하는 체중 감소 촉진 생활 습관 개선을 포함한다. 생활 습관 개선이 당뇨병 관리에 충분하지 않은 경우, 광범위한 항당뇨 약물이 증상 치료(단독 치료법 및 병용 치료법)에 고려될 수 있다. 이들 치료법은, 글루코스 방출을 감소시키기 위해 간을 표적으로 하고, 글루코스 흡수를 감소시키기 위해 소장을 표적으로 하며, 글루코스 세포 흡수를 증가시키거나 글루코스 대사를 촉진시키기 위해 지방 축적 또는 근육을 표적으로 하고, 인크레틴(incretin) 작용을 연장시키기 위해 혈장 프로테아제를 표적으로 하며, 인슐린 방출을 증진시키기 위해 췌장을 표적으로 한다. 광범위한 항고혈당제에도 불구하고, 많은 환자들이 HbAlC 목표 수준을 성취하는 것은 어렵다. 혈관 위험 인자의 조절을 위한 당뇨병 환자의 연구에서, 참가자의 단지 37.0%만이 7.0% 미만의 HbAlC 수준의 목표를 성취하였다(문헌[Saydah, S. H. et . al. J. Am . Med . Assoc . 2004, 291, 335-342] 참조). 또한, 현행 치료법은 한정된 지속 기간을 갖고/갖거나 상당한 부작용, 예컨대 위장관 불내성, 고혈당증, 체중 증가, 젖산 산증 및 부종을 수반한다. 따라서, 당뇨병 치료 분야에 여전히 상당히 미진한 의학적 요구들이 남아 있다. 특히, 증가된 효능 및 장기간 지속성을 제공하는, 더 안전하고 더 잘 견딜 수 있는 약제가 요망된다.

조절되지 않는 제 2 형 당뇨병을 가진 환자의 치료를 위한 새로운 방법에 대한 자명한 요구들은 글루코스 항상성의 유지와 관련되는 기관(organ)에서의 대안적 목표에 대한 연구를 지속적으로 촉발시켰다. 제 2 형 당뇨병에서, 신장 글루코스 재흡수는 혈장 글루코스 수준 및 수반되는 미세혈관 합병증에 기여한다. 신장에서 이용가능한 분자 표적(글루코스 항상성에 대해 주로 연구되지 않은 인자)의 평가는, 뇨당 배출을 촉진하는 새로운 부류의 항고혈당제의 개발에 대한 관심을 자극하였다. SGLT2의 억제제는 사구체 여액으로부터 신장 글루코스 재흡수를 억제하고, 인슐린-의존성 고혈당증 조절 방식을 제공한다.

나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 구배에 대한 글루코스의 수송과 농도 구배를 낮추는 Na⁺의 동시적 수송을 결부시킨다. 2개의 중요한 SGLT 이소형태(isoform)가 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 동정되었다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치하며, 여기서 이의 발현은 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고 친화성, 저 용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 적은 부분만을 담당한다. 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 정점(apical) 도메인에 전적으로 위치하는 저 친화성, 고 용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99%가 넘게 재흡수되어총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출된다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10%가 후기 근위 직세관 내의 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 명확한 악영향 없이 상기 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 초래한다. 인간 돌연변이 연구에 의하면 SGLT2가 대부분의 신장 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 보이기 때문에, SGLT2가 치료 표적이 되어 왔다(문헌[Lee, J. et. al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 2178-2194]; [van den Heuvel, L. P. et. al. Hum,. Genet. 2020, 111, 544-547] 참조).

플로리진(phlorizin)은 사과 나무의 뿌리 껍질에서 추출되었고, 제 1 SGLT 억제제로서 평가되었다. 플로리진의 항당뇨 효과에도 불구하고, 장관에서의 β-글루코시다아제 절단에 의한 대사 불안정성은 당뇨병 치료용 약물로서의 개발을 방해하였다. 이후, 타나베 세이야쿠에 의해 T-1095가 최초의 경구 흡수가능한 SGLT2 억제제로서 보고되었는데, 이는 플로리진의 단점을 극복하였다. T-1095는 장에서 흡수되어 활성 형태인 T-1095A로 전환되었다. T-1095의 개발 이후, 임상 시험에서 O-아릴 글루코사이드, 예컨대 세르글리플로진 및 레모글리플로진이 더 개발되었다. 또한, 장 β-글루코시다아제-매개된 분해에 대한 관심으로 세르글리플로진 A 및 레모글리플로진 A이 개발되었고, 이들은 각각 에틸 카보네이트 전구약물 세르글리플로진 및 레모글리플로진으로서 투여된다. 전구약물에 대한 필요성이 없이 경구 투여에 적합한 SGLT2를 동정하려는 이후의 노력에 의해 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제가 개발되었다. C-아릴 글루코사이드는 글루코사이드 결합이 증진된 화학적 안정성을 갖는 약물-유사 성질을 갖는 것으로 나타났다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 광범위한 SAR 연구에 의해 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 강력한 선택적 SGLT2 억제제인 다파글리플로진이 규명되었다. 현재는, 다파글리플로진이 임상 시험에서 진일보된 SGLT2 억제제이며, 시판되는 최초의 SGLT2 억제제인 것으로 여겨진다(문헌[Meng, W. et. al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1145-1149] 참조). 한편, 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)과 공동연구한 미츠비시 타나베 파마(Mitsubishi Tanabe Pharma)는 또 다른 신규 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제인 카나글리플로진을 개발하였다(타네베 세이야쿠의 WO2008/013321).

공중 보건 및 현행 요법에서의 충족되지 않은 의학적 필요성에 미치는 당뇨병의 중요한 영향을 고려하면, SGLT2 억제제가 현재 흥미로운 연구 주제라는 것이 놀랍지 않으며, 이는 논문에 발표되었다(문헌[Washburn, W. N. Expert Opin . Ther . Patents 2009, 19, 1485-1499]; [Washburn, W. N. J. Med . Chem . 2009, 52, 1785-1794] 참조).

본 발명의 목적은, SGLT2 억제제로서 효과적이고, 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용한, 신규의 화학식 I의 C-아릴 안사 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 대사성 질환, 특히 포유 동물에서의 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 포유 동물에서의 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하며, 이때 화학식 I은 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 II-3 또는 II-6의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

도 1은 화학식 I의 화합물의 구조를 나타낸 것이다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실이다.

본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알킬, C_{2 -3} 알케닐, C_{2 -3} 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{l -2} 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 우레이도, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예는, 비제한적으로, 에테닐 및 프로페닐이다.

본원에 사용된 용어 "치환된 알케닐"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알킬, 아미노, 아릴, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적 치환체를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알키닐"의 예는, 비제한적으로, 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 알키닐"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 임의적으로 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "카보사이클"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 5- 내지 7원 고리는 상기 고리 구조 내에서 이중 결합을 함유할 수 있다. 예시적인 "카보사이클" 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치환된 카보사이클"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알킬, C_{2 -3} 알케닐, C_{2 -3} 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -2} 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 니트로, 우레이도, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되는 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의적으로 치환된 벤젠 고리 또는 하나 이상의 임의적 치환체에 융합될 수 있는 고리계를 지칭한다. 예시적인 임의적 치환체는 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리계는 임의적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 고리(벤젠 고리 포함), 카보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. "아릴"기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO₂, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환체를 함유하는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5- 내지 6원 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리, 예컨대 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 또는 카보사이클 고리(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리계)에 융합된 방향족 고리를 지칭하며, 이들 각각은 임의의 치환체를 갖는다.

임의적인 치환체의 예는 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는, 비제한적으로, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조티오펜일, 벤조피라진일, 벤조트라이아졸일, 벤조[1,4]다이옥산일, 벤조퓨란일, 9H-a-카볼린일, 신놀린일, 퓨란일, 푸로[2,3-b]피리딘일, 이미다졸일, 이미다졸리딘일, 이미다조피리딘일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 인다졸일, 인돌리진일, 나프티리딘일, 옥사졸일, 옥소티아다이아졸일, 옥사다이아졸일, 프탈라진일, 피리딜, 피롤일, 푸린일, 프테리딘일, 페나진일, 피라졸일, 피리딜, 피라졸로피리미딘일, 피롤리진일, 피리다질, 피라진일, 피리미딜, 4-옥소-1, 2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 티오펜일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 테트라졸로피리미딘일, 트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아졸리딘일, 및 이의 치환된 형태를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은 치환된 C_{l -3} 알킬, 치환된 C_{2 -3} 알케닐, 치환된 C_{2 -3} 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C_{1 -3} 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 및 우레이도를 포함하는 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되는 S, SO, SO₂, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3 내지 7원 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 포화되거나 하나 이상의 불포화도를 가질 수 있다. 이러한 고리는 임의적으로 하나 이상의 "헤테로사이클릭" 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 카보사이클 고리에 융합될 수 있으며, 이들 각각은 임의의 치환체를 갖는다.

"헤테로사이클릭" 잔기의 예는, 비제한적으로, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥산일, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온일, 피페리딘일, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리딘일, 피페라진일, 피페라진-2,5-다이온일, 모폴린일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로신놀린일, 2,3-다이하이드로벤조 [1,4] 다이옥신일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세핀일, 테트라하이드로피란일, 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로이속사졸일, 테트라하이드로벤조다이아제핀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로나프티리딘일, 테트라하이드로푸린일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로카볼린일, 4H-벤조[1,3]-다이옥신일, 벤조[1,3]다이옥손일, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥손일, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1,4-다이온일, 및 이소인돌-1,3-다이온일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 기 -OR_a를 지칭하며, 이때 R_a는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적 알콕시 기는, 비제한적으로, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시이다.

본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는 기 -OR_aR_b를 지칭하며, 이때 R_a는 상기 정의된 바와 같이 알킬이고, R_b는 상기 정의된 바와 같이 아릴이다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 -OR_b를 지칭하며, 이때 R_b는 상기 정의된 바와 같이 아릴이다.

본원에 사용된 용어 "머캅토"는 기 -SH를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "설파닐"은 기 -SR_c를 지칭하며, 이때 R_c는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "설피닐"은 기 -S-(O)R_c를 지칭하며, 이때 R_c는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "설포닐"은 기 -S(O)₂R_c를 지칭하며, 이때 R_c는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH₂를 지칭한다. 상기 아미노 기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아미노설포닐"은 기 -S(O)₂NH₂를 지칭한다. 아미노설포닐기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "설포닐아미노"는 기 -NHS(O)₂R_c를 지칭하며, 이때 R_c는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "카복시아마이드"는 기 -NHC(O)R_c를 지칭하며, 이때 R_c는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -C(O)OH를 지칭한다. 카복시기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "아미노카보닐"은 기 -C(O)NH₂를 지칭한다. 아미노카보닐기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "우레이도"는 기 -NHC(O)NHR_d를 지칭하며, 이때 R_d는 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 카보사이클 또는 아릴이다.

본원에 사용된 용어 "구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH₂를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(O)R_e를 지칭하며, 이때 R_e는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 카보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "아로일"은 기 -C(O)R_b를 지칭하며, 이때 R_b는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은 기 -C(O)R_f를 지칭하며, 이때 R_f는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.

본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)R_e를 지칭하며, 이때 R_e는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 카보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.

본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는 기 -OC(O)R_b를 지칭하며, 이때 R_b는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는 기 -OC(O)R_f를 지칭하며, 이때 R_f는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 화합물의 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 트라이플루오로아세테이트 부가염 및 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염을 포함하는 것으로 이해된다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 용어 "전구약물"은 대사성 생물변형에 의하여 활성 약물로 전환되는 생리학적으로 비활성 화합물을 지칭한다. 전구약물의 예는, 담체-연결된 전구약물(예컨대, 에스테르 유사체), 및 생물전구체 전구약물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 토대로 적합한 전구약물을 용이하게 설계하고 제조할 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 및 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 부분입체 이성질체 모두는 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 메틸렌 또는 사이클로프로판이고;

고리 A는 벤젠, 나프탈렌, 또는 인돌이고;

고리 B는

이고,

이때, 상기 고리 D는 C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고;

고리 C는 테트라하이드로피란 고리와 고리 A 사이에 안사 가교를 연결시켜 형성된 거대환이고;

n은 5 내지 10의 정수이고,

이때,

상기 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_6-14 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환되고;

상기 R_5a, R_5b, R_6a, 및 R_6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -7} 알킬, 및 C_{2 -7} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환되고; 및

상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환된다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식에서,

R^1a, R^2a, R^3a, R^1b, R^2b, R^3b, R^1c, R^2c, R^3c, R^1d, R^2d, R^3d, R^1e, R^2e, R^1f, 및 R^2f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_1-7 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 고리 B-1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 고리 B-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-1의 구조를 갖는다:

[화학식 I-1]

상기 식에서,

Y는 단일 결합 또는 이중 결합이거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 고리를 형성하고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

R^1a은 할로겐이고;

고리 B는

이고,

이때, 상기 R_5a, R_6a, 및 R_6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

상기 고리 D는 다이옥사닐이다.

본 발명에 특히 유용한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(1) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에톡시벤질)-2,5,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;

(2) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에톡시벤질)- 2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-2H-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;

(3) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-에톡시벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;

(4) (6R,7S,8R,9R,10S)-13-클로로-12-(4-에톡시벤질)-2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-6,10-에폭시벤조[e][1,4]다이옥사사이클로도데신-7,8,9-트라이올;

(5) (7R,8S,9R,10R,11S)-14-클로로-13-(4-에톡시벤질)-3,4,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-7,11-에폭시벤조[f][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10-트라이올;

(6) (10R,11S,12R,13R,14S)-17-클로로-16-(4-에톡시벤질)-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[i][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13-트라이올;

(7) (7R,8S,9R,10R,11S)-14-클로로-13-(4-에틸벤질)-3,4,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-7,11-에폭시벤조[f][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10-트라이올;

(8) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에틸벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;

(9) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-에틸벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;

(10) (10R,11S,12R,13R,14S)-17-클로로-16-(4-에틸벤질)-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[i][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13-트라이올;

(11) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-(메틸티오)벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;

(12) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-(메틸티오)벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;

(13) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-메틸)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;

(14) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-메틸)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;

(15) (4R,5S,6R,7R,8S)-11-클로로-10-(4-에톡시벤질)-(1aR,14aS)-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1H-4,8-에폭시벤조[g]사이클로프로파[c][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-5,6,7-트라이올; 및

(16) (4R,5S,6R,7R,8S)-11-클로로-10-(4-에톡시벤질)-(1aS,14aR)-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1H-4,8-에폭시벤조[g]사이클로프로파[c][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-5,6,7-트라이올.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT2)에 대한 억제제로서 효과적이므로, 대사성 질환을 예방 또는 치료한다.

따라서, 본 발명은 활성 물질로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.

상기 대사성 질환은 당뇨병, 심혈관계 질환, 또는 고혈압, 바람직하게는 당뇨병일 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 SGLT2를 억제하는 방법을 제공한다.

약학 조성물은 경구적 또는 비경구적으로, 예컨대 근육 내 또는 피하에 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 다양한 형태, 예컨대 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지를 선택할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 임의적으로 향미제 또는 착색제를 포함하는, 액체 담체에서의 화합물의 현탁액 또는 용액, 또는 이의 염, 예컨대 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물을 함유할 것이다. 상기 조성물이 정제 형태로 존재하는 경우, 고체 제제를 제조하기 위해 일반적으로 사용된 약학 담체들 중 임의의 하나가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우, 일반적 캡슐화 절차들 중 하나가 사용될 수 있는데, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 쉘(shell) 내의 상기 언급된 담체를 사용하는 것이다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐 형태로 제조되는 경우, 분산제 또는 현탁액에 일반적으로 사용되는 약학 조성물들 중 임의의 하나가 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있다. 근육 내 또는 피하 투여를 위한 제제는 액체 형태, 예컨대 수성 용매, 예컨대 물, 생리 식염수 및 링거(Ringer) 용액, 또는 친유성 용매, 예컨대 지방유, 참기름, 옥수수 기름 및 합성 지방산 에스테르를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 선택할 수 있다.

바람직하게는, 조성물은 특별한 환자를 위한 특정 제형으로 제조된다.

경구 투여를 위한 각각의 복용 단위는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 0.1 내지 500 mg이 적합하고, 바람직하게는 1 내지 100 mg를 함유한다.

경구 투여를 위한 적합한 일일 복용량은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 약 0.01 내지 40 mg/체중 kg이고, 환자의 상태에 따라 하루에 1 내지 6회 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 여러 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 제조 방법은 하기 합성 반응식과 관련하여 이해될 것이나, 이는 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시한 것이며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.

일반적 합성 순서

화학식 I-1의 화합물은 두가지 방식으로 제조될 수 있다.

일 예로, 화학식 II-3의 화합물(Y가 단일 결합인 화학식 I-1의 화합물)은, a) 화학식 II-1의 화합물을 분자내 알킬화반응으로 처리하여 화학식 II-2의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 상기 화학식 II-2의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II-3의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 II-1]

[화학식 II-2]

[화학식 II-3]

다른 예로, 화학식 II-6의 화합물(Y가 이중 결합인 화학식 I-1의 화합물)은, a) 화학식 II-4의 화합물을 그루브스 촉매(Grubb's catalyst)를 사용하여 폐환 복분해반응으로 처리하여 화학식 II-5의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 상기 화학식 II-5의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II-6의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 II-4]

[화학식 II-5]

[화학식 II-6]

이후, 특정한 절차 예가 상세하게 기재된다.

반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 제조는 어글리콘 8의 제조에 의해 시작한다. 그러므로, 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(1)을 NBS 및 메탄설폰산으로 선택적으로 브롬화시켜 구조체 2를 생성한다. 구조체 2를, 적합한 용매, 예컨대 THF 중 다이메틸설페이트 및 LiOH에서 메틸화시켜 구조체 3을 수득한다. 구조체 3을 수성 EtOH중 NaOH, 이어서 티오닐 클로라이드로 가수분해시켜 상응하는 아실 클로라이드를 생성하고, 이를 메틸렌 클로라이드에서 에톡시벤젠 및 알루미늄 클로라이드로 직접 처리하여 케톤 5을 생성한다. 그 후 케톤 5를 BF₃ 에터레이트의 존재 하에 트라이에틸실란으로 환원시켜 다이페닐메탄 6을 수득한다. 필수 어글리콘은, 먼저 DMF 중에서 나트륨 에탄티올레이트로 탈메틸화시키고, 그 후 아세톤 중에서 알릴 브로마이드 및 칼륨 카보네이트로 알릴화시켜 화합물 8을 수득함에 의해 추가로 생성된다.

[반응식 1]

중요 중간체 21의 제조는 반응식 2에 도시된 바와 같이 수행된다. 이에 따라, 리튬 치환 반응(lithiation) 및 후속 메틸화는 동시적 탈실릴화와 함께 아노머 혼합물 10을 생성한다(반응식 2). 혼합물 10을 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트의 존재 하에 트라이에틸실란으로 환원시키고, 이후 생성 화합물을 아세틸화시키고, 이어서 EtOH 상에서 분해(resolution)하여 베타-아노머 테트라아세테이트 12를 생성한다. 알콜 상의 아세틸 기를 벤질 기로 교체하는 것은, MeOH 중에서 나트륨 메톡사이드로 가수분해시킨 후, 생성 알코올을 벤질화(예를 들면, 벤질 브로마이드, NaH, DMF)시켜 수행된다. 필수 알코올 21은, 화합물 19를 TMSOTf 및 아세트산 무수물로써 선택적 아세틸화시킨 후, 생성 아세테이트를 97%의 전체 수율로 가수분해시킴으로써 수득된다.

[반응식 2]

알코올 21을 DMF 중에서 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 (5-브로모펜틸옥시)(3급-부틸)다이페닐실란 27으로 알킬화시켜 화합물 28을 42% 수율로 수득한다. 화합물 28을 TBAF로 탈실릴화시켜 알코올 29을 93% 수율로 수득한다. 근처(proximal) 고리 상의 알릴 기의 제거는 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐(0)의 존재 하에 NaBH₄를 사용하여 부드럽게 수행하여 페놀 30을 정량적 수율로 수득한다. 1차 알코올 30을, 벤젠 중에서 요오드, 트라이페닐포스핀, 및 이미다졸을 사용하여 상응하는 요오다이드로 변환시킨다. 이 요오다이드를 DMF 중 칼륨 카보네이트 및 18-크라운(크라운)-6의 조건 하에서 거대환화(macrocyclization)시킨다. 탄수화물 상의 벤질 기의 제거는 메틸렌 클로라이드 중 BCl₃, 또는 MeOH 및 THF 중 Pd/C 상에서의 수소화에 의해 진행되어 표적 화합물 33을 수득한다.

[반응식 3]

거대환화에 대한 또 다른 방법은 반응식 4에 기재된 바와 같은 폐환 올레핀 복분해(RCM)를 포함한다. 이에 따라, 화합물 13을 DMF 중에서 CSA(10-캄포설폰산)의 존재 하에 3,3-다이메톡시프로프-1-엔으로 처리하여 2-비닐-1,3-다이옥산 14을 수득한다. TfOH(트라이플루오로메탄설폰산) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용한 선택적 및 환원적 고리 개환으로 화합물 15를 수득한다. 폐환 올레핀 복분해는 그루브스 제 2 생성 촉매를 사용하여 다이비닐 중간체 16 상에서 중간 수율로 수행된다. 마지막으로, 아세틸 기의 제거는 메탄올 중에서 나트륨 메톡사이드를 사용하여 수행되어 표적 화합물 18을 수득한다.

[반응식 4]

RCM을 수행하는 또 다른 방식이 반응식 5에 기재되어 있다. 이에 따라, 반응식 2에서 생성된 화합물 21을 알릴화(알릴 브로마이드, 나트륨 하이드라이드, DMF)시켜 다이엔 22을 수득한다. 그루브스 제 2 생성 촉매를 사용한 폐환 복분해로 거대환 23과 함께 재회수된 22을 수득한다. 마지막으로, 거대환 23을 MeOH 및 THF의 혼합물 중에서 Pd/C 상에서 수소 분위기로 처리하여 표적 화합물 24을 22% 수율로 수득한다.

[반응식 5]

거대환화의 연장은 사이클로프로판-함유 거대환의 형성을 포함한다. 이런 중간체의 제조가 반응식 6에 도시되어 있다. 이에 따라, 화합물 20의 탈알릴화는 THF 중에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 부드럽게 진행하여 페놀 45을 수득한다. 페놀 45을 THF 중에서 트라이페닐포스핀 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)의 존재 하에 (Z)-부트-2-엔-1,4-다이올과 미츠노부(Mitsunobu) 커플링 반응시켜 알코올 46을 고수율로 수득한다. 반응식 6에 도시된 바와 같이 알코올 46의 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 사이클로프로판화(CH₂I₂, CH₂Cl₂ 중 ZnEt₂)에 의해 47a 및 47b 의 부분입체이성질체 혼합물을 정량적 수율로 수득한다. 이들 두가지 화합물을 분취용 HPLC를 사용하여 분리하고, 임시로 47a 및 47b로 지정하였다.

[반응식 6]

반응식 7에 도시된 바와 같이 사이클로프로판 47b을 벤젠 중에서 요오드, 트라이페닐포스핀, 및 이미다졸을 사용하여 상응하는 요오다이드 48로 전환시킨다. 요오다이드 48의 메탄올분해에 의해 상응하는 알코올 49을 수득한다. 화합물 49은 적합한 용매 예컨대 DMF 중에서 나트륨 하이드라이드의 조건 하에 분자내 윌리암슨형 환화를 수행한다. MeOH 및 THF의 혼합물 중에서 Pd/C 상에서 수소 분위기를 이용한 최종 탈벤질화에 의해 표적 화합물 51을 수득한다. 또한, 다른 부분입체이성질체는 동일한 반응 순서를 거쳐 상응하는 거대환 55으로 수득된다.

[반응식 7]

실험 부분

본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 과정, 반응식 및 실시예에 기재된 기호 및 통상적 부호는 통상적 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다.

Hz(Hertz) TLC(박층 크로마토그래피)

T_r(체류 시간) RP(역상)

MeOH(메탄올) i-PrOH(이소프로판올)

TFA(트라이플루오로아세트산) TEA(트라이에틸아민)

EtOH(에탄올) THF(테트라하이드로퓨란)

DMSO(다이메틸설폭사이드) EtOAc(에틸 아세테이트)

DCM(다이클로로메탄) HOAc(아세트산)

DMF(N,N-다이메틸포름아마이드) Ac(아세틸)

CDI(1,1-카보닐다이이미다졸) Bn(벤질)

TES(트라이에틸실릴) NBS(N-브로모숙신이미드)

HOBt(1-하이드록시벤조트라이아졸) CSA(10-캄포설폰산)

Boc(3급-부틸옥시카보닐) TfOH(트라이플루오로메탄설폰산)

mCPBA(메타-클로로퍼벤조산) DIAD(다이이소프로필 아조다이카복실레이트)

NMM(N-메틸 모폴린)

TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)

DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)

HPLC(고압 액체 크로마토그래피)

EDCI(1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)

DME(1,2-다이메톡시에탄)

AIBN(2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴))

DIEA(N,N'-다이이소프로필에틸아민)

TMSI(아이오도트라이메틸실란)

TMSOTf(트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트)

DDQ(2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논)

DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드)

NMP(1-메틸-2-피롤리딘온)

MW(마이크로파 조사).

달리 지시되지 않으면, 모든 반응은 불활성 분위기 하에 실온에서 수행된다. n-부틸리튬(알드리치(Aldrich))을 지시자로서 N-벤질벤자마이드로 마쇄하였다. 달리 지시되지 않으면, 모든 시약은 상업적으로 가장 우수한 품질을 구매하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 습기- 및/또는 공기-민감한 화합물과 관련된 모든 실험은 질소의 양압 하에 고무 셉타(septa)를 포함한 오븐- 및/또는 화염-건조된 유리 기구에서 표준 슐렌크(Schlenck) 기술을 사용하여 수행된다. 마이크로파 반응은 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기에서 수행된다. 브루커(Bruker) 400-MR(400 MHz ¹H, 100 MHz ¹³C) 분광기 상에서 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 달리 지시되지 않으면, NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서의 테트라메틸실란(δ = 0.00)에 대한 ppm(δ)으로 기록되고, 하기와 같이 나타낸다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, 및 br = 브로드), 결합 상수 및 통합. ¹³C NMR 스펙트럼은 잔류 클로로포름-d₁(δ = 77.0) 또는 DMSO-d₆(δ = 39.7)로 언급된다. 질량 스펙트럼은 애질런트(Agilent) 6110 콰드러플(quadruple) LC-MSD(ESI⁺)로 수득하였다. 고해상도 질량 스펙트럼은 제올(Jeol) JMS-700 엠스테이션(Mstation)(10 kV, HFAB) 상에서 수득하였다. 광학 회전은 루돌프 오토폴(Rudolph Autopol) III 디지털 편광계 상에서 수득하였다. 분취용 HPLC 정제를 길슨(Gilson) 정제 시스템 또는 워터스 정제 시스템 상에서 수행하였다. 분취용 HPLC에서, 약 100 mg의 생성물을 선파이어(SunFire) 분취용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 mm 컬럼 상에서 30분 동안 물 중에서 5 내지 90%의 아세토니트릴 구배 및 45 mL/분의 유속에서 1 mL의 메탄올 중에 주입하였다. 바이오테이지 SP1 및 이솔레라(Isolera) 정제 시스템은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한 정상 상 컬럼 크로마토그래피에 대해 사용되었다. 플래쉬 크로마토그래피를 Still 등의 절차(문헌[J. Org. Chem. 43, 2923, 1978])에 따라서, 이. 메르크(E. Merck) 230 내지 400 mesh 실리카 겔을 사용하여 수행하였다. 반응을 자외선 및 가시화제로서 p-아니스알데히드 용액을 사용하는 0.25 mm의 이. 메르크 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상의 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 애질런트 1200 시리즈 시스템 상의 HPLC 분석으로 모니터링 하였다.

하기 합성 방법은 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.

실시예 1

(8R,9S,10R,11R,12S)-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )-2,5,7,8,9,10,11,12- 옥타하이드로 -2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (18)

중간체 1

1-( 알릴옥시 )-2- 브로모 -5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )벤젠(8)

단계 1: 5- 브로모 -2- 클로로 -4- 하이드록시벤조니트릴 (2)

-30℃에서 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(1, 10 g, 65 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산(10 mL, 71 mmol)을 적가하였다. 그 용액을 10분 동안 -30℃에서 교반한 후, N-브로모숙신이미드(16.2 g, 91 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 그 용액을 수성 포화 나트륨 수소 카보네이트로 켄칭하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 40%로의 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(13 g, 56 mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.99 (s, 1H); MH+ 232.

단계 2: 5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메톡시벤조니트릴 (3)

테트라하이드로퓨란(500 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(2, 29 g, 124 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(6.7 g, 161 mmol) 및 다이메틸 설파이트(15.2 mL, 161 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 재냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 3%로부터 10%로의 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물(26 g, 104 mmol, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).

단계 3: 5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메톡시벤조산 (4)

에탄올(450 mL)/H₂O(225 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조니트릴(3, 30.6 g, 124 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(124 g, 3.1 mol)를 첨가하였다. 그 용액을 100℃에서 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 진한 염화 수소(190 mL)로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(32 g, 122 mmol, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: (5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )(4- 에톡시페닐 ) 메타논 (5)

톨루엔(72 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조산(4, 15 g, 56.5 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드(8.24 mL, 113 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.1 mL)를 첨가하였다. 그 용액을 90℃에서 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 톨루엔 및 잔류 시약을 제거하였다. 수득된 아실 클로라이드를 다이클로로메탄(240 mL)으로 희석하고, 0℃에서 알루미늄 클로라이드(8.3 g, 62.2 mmol) 및 페네톨(7.2 mL, 56.5 mmol)을 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl(15 mL) 및 H₂O(15 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.43 (t, J=6.4 Hz, 3H); MH+ 368.

단계 5: 1- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메톡시벤젠 (6)

타이쇼 파마슈티칼(TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD)의 EP1845095 A1(2007)을 참조한다.

다이클로로메탄(150 mL)/아세토니트릴(150 mL) 중 단계 4로부터의 (5-브로모-2-클로로-4-메톡시페닐)(4-에톡시페닐)메타논(54.3 mmol)의 교반된 -10℃ 용액에 트라이에틸실란(20 mL, 109 mmol), 이어서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(16 mL, 109 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 그 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후, 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 켄칭시켰다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 유기 층을 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.8, 3H).

단계 6: 2- 브로모 -5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )페놀(7)

N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL) 중 1-브로모-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시벤젠(6, 11.3 mmol) 의 용액에 나트륨 에탄 티올레이트(3.17 g, 34 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 중화시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.01 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H).

단계 7: 1-( 알릴옥시 )-2- 브로모 -5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )벤젠(8)

아세톤(180 mL) 중 2-브로모-5-클로로-4-(4-에톡시벤질)페놀(7, 55 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(15.2 g, 110 mmol) 및 알릴 브로마이드(7 mL, 83 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 필터로 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 3%로부터 10%로의 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물(21 g, 52 mmol, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.47 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J=10.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.01 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.40 (t, J=6.8, 3H).

중간체 2

((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)메탄올(13)

단계 1: (2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-2-( 아세톡시메틸 )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4-에 톡시벤 질) 페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (12)

-78℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(25 mL)/톨루엔(50 mL) 중 (8, 10.2 g, 27 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 12 mL, 30 mmol)을 적가하고, 그 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴-β-D-글루콜레이톤(9, 13.8 g, 30 mmol)의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 1.5시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 첨가 완료 후, 그 용액을 점진적으로 실온으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(10)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

다이클로로메탄(50 mL)/아세토니트릴(50 mL) 중 O-메틸글루코시드(10)의 -25℃ 교반 용액에 트라이에틸실란(8.7 mL, 54 mmol), 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(5.2 mL, 41 mmol)를 -25℃에서 첨가하였다. 그 용액을 3시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후, 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 켄칭시켰다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 유기 층을 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 목적하는 테트라올(11)을 황색 고체로서 수득하였다.

수득된 테트라올(11)을 다이클로로메탄(60 mL)으로 희석하고, 아세트산 무수물(22.2 mL, 235 mmol), DMAP(165 mg, 1.35 mmol) 및 피리딘(19 mL, 235 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, H₂O를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이때 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(2x) 및 염수(2x)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올(80 mL)에서 슬러리화시키고, 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 유지시켜 모든 용액을 균질화시켰다. 그 후 이를 15℃ /h의 속도로 주변 온도로 균일하게 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(12, 7.0 g, 11 mmol, 41%, 약 60 % 분리 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

MNa+ 655.

단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) -6-(하 이드록시 메틸) 테트라하이드로 -2 H -피란-3,4,5- 트라이올 (13)

메탄올(90 mL) 중 단계 1의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(12, 4 g, 6.32 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25%, 9 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산(4.5 mL)으로 중성화시켰다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 수소 카보네이트 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(13)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.06-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J=1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.55-3.47 (m,2H), 3.22 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), MNa+ 487.

중간체 3

(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-9,10,11- 트리스 ( 아세틸옥시 )-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )-2,5,7,8,9,10,11,12- 옥타하이드로 -2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 (17)

단계 1: (4 ^a R ,6 S ,7 R ,8 R ,8 ^a S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-2-비닐헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-7,8- 다이올 (14)

질소 분위기 하에 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중 중간체 테트라올(13, 500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 아크롤레인 다이에틸 아세탈(0.51 mL, 3.23 mmol) 및 캄포설폰산(64 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(0.045mL, 0.32 mmol)을 첨가하여 켄칭하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하여 목적 아세탈 화합물(14)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

MNa+ 525.

단계 2: (2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 R )-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) -6-(알 릴옥시 메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 (15)

테트라하이드로퓨란(13 mL) 중 단계 1의 (4^aR,6S,7R,8R,8^aS)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-2-비닐헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]다이옥신-7,8-다이올(14, 669 mg, 1.33 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(642 mg, 9.71 mmol), 분자체(407 mg)를 첨가하고, 트라이플루오로메탄설폰산을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0.5시간 더 교반한 후, H₂O에 부었다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 분획을 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 다음 단계로 가져갔다.

MNa+ 527.

단계 3: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 알릴옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 (16)

수득된 트라이올(15)을 다이클로로메탄(15 mL)으로 희석하고, 아세트산 무수물(1.1 mL, 12.1 mmol), DMAP(9.2 mg, 0.076 mmol) 및 피리딘(1.0 mL, 12.11 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응을 H₂O 첨가로 켄칭하고, 이때 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 1N HCl(2x) 및 염수(2x)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 농축시킨 후에, 생성된 오일을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 30%로의 테트라하이드로퓨란) 상에서 정제하여 표제 화합물(16, 580 mg, 0.92 mmol, 61%; 3 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07-5.99 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.34-5.23 (m, 3H), 5.19-50.13 (m, 2H), 4.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 6H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MNa+ 653.

단계 4: (8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-9,10,11- 트리스 ( 아세틸옥시 )-15- 클로로 -14-(4-에톡시벤질)-2,5,7,8,9,10,11,12- 옥타하이드로 -2 H -8,12- 에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사 - 사이클로테트라데신 (17)

질소 분위기 하에 다이클로로메탄(184 mL, 0.005M) 중 단계 3의 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(알릴옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(16, 580 mg, 0.92mmol)의 용액에 그루브스 제 2 생성 촉매(156 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(17, (Z)-형, 125 mg, 0.208 mmol, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.72 (dt, J = 4.0, 15.2 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 5H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MNa+ 625.

단계 5: (8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )-2,5,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (18)

메탄올(4 mL) 중 단계 4의 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(알릴옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(17, 125 mg, 0.208 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25%, 0.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산(0.3 mL)으로 중화시켰다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 메탄올로 희석하였다. 역상 분취용 HPLC(워터스^®, 선화이어^™ 분취용, 물 중 5%로부터 50%로의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 표제 화합물(18, 56 mg, 0.117 mmol, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.72 (dt, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 6H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 3H), 2.98-2.93 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ 499, IR (neat, cm^-1) 3425, 2922, 1607, 1511, 1485, 1245, 1079, 1028, 974, 826,

실시예 2

(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (24)

중간체 4

((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)메탄올(21)

단계 1: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란(19)

0℃에서 질소 분위기 하에 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL) 중 단계 2의 테트라올(13, 8.4 g, 18 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 10.1 g, 252 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 그 후 벤질 브로마이드(19.5 mL, 162 mmol)를 적가하고, 그 혼합물을 5시간에 걸쳐 주변 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 mL) 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(19, 14.8 g, 18 mmol, 100 %)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (br, 2H), 7.33-7.25 (m, 12H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.59-4.40 (m, 6H), 3.94-3.86 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa+ 847.

단계 2: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )펜-일)-3,4,5-트리스( 벤질옥시)테트 라하이드로-2 H -피란-2-일) 메틸 아세테이트(20)

아세트산 무수물(50 mL)/다이클로로메탄(50 mL) 중 단계 3의 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란(19, 8.54 g, 10 mmol)의 -55℃ 교반 용액에 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(4.7 mL, 26 mmol)를, 반응 온도가 -50 내지 -55℃로 유지되게 하는 속도로 적가하였다. 그 용액을 1.5시간에 걸쳐 -45℃로 가온시킨 후, 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(20, 7.8 g, 10 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MNa+ 799.

단계 3: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5- 트리스(벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)메탄올(21)

메탄올(130 mL) 중 단계 4의 ((2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트(20, 7.8 g, 10 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25%, 13 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산(6.5 mL)으로 중화시켰다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 수소 카보네이트 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 30%로의 테트라하이드로퓨란) 상에서 정제하여 표제 화합물(21, 7.2 g, 9.8 mmol, 98 %)을 백색 고체로서 수득하였다.

MNa+ 757.

중간체 5

( Z )-(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-9,10,11- 트리스 ( 벤질옥시 )-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )- 2,3,4,5,7,8,9,10,11,12- 데카하이드로 -2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 (23)

단계 1: (2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 알릴옥시메틸 )-3,4,5- 트리스(벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란(22)

0℃에서 질소 분위기 하에 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL) 중 단계 1의 1차 알코올(21, 1.5 g, 2.04 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 123 mg, 3.06 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 그 후 알릴 브로마이드(0.26 mL, 3.06 mmol)를 적가하고, 그 혼합물을 5시간에 걸쳐 주변 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(22, 1.12 g, 1.44 mmol, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MNa+797.

단계 2: ( Z )-((8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-9,10,11- 트리스 ( 벤질옥시 )-15- 클로로 -14-(4-에 톡시벤 질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12- 데카하이드로 -2 H -8,12- 에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사 - 사이클로테트라데신 (23)

질소 분위기 하에 다이클로로메탄(150 mL, 0.01M) 중 단계 3의 (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(알릴옥시메틸)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란(22, 1.12 g, 1.44 mmol)의 용액에 그루브스 제 2 생성 촉매(100 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(23, (Z)-형, 279 mg, 0.374 mmol, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29-7.25 (m, 10H), 7.22-7.13 (m, 5H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.96-5.92 (m, 2H), 4.79-4 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.02.77 (m, 3H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.99-3.81 (m, 5H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa+ 769.

단계 3 : (8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-(4- 에톡시벤질 )- 2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-2 H -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (24)

메탄올(3 mL)/테트라하이드로퓨란(3 mL) 중 (Z)-((8R,9S,10R,11R,12S)-9,10,11-트리스(벤질옥시)-15-클로로-14-(4-에톡시벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-2H-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사-사이클로테트라데신(23, 279 mg, 0.374 mmol)의 용액에 차콜 상 10 % 팔라듐(22 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 시린지 필터를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조질 화합물을 메탄올로 희석하고, 역상 분취용 HPLC(워터스^®, 선화이어^™ 분취용, 물 중 5%로부터 50%로의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 표제 화합물(24, 38 mg, 0.08 mmol, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+-H2O 461, MH+-NH4+ 443, IR (neat, cm^-1) 3444, 3288, 2977, 2931, 1608, 1512, 1476, 1392, 1349, 1238, 1176, 1012, 959, 842.

중간체 6

(3- 요오도프로폭시 ) 트라이이소프로필실란 (26)

단계 1 : 3-( 트라이이소프로필실릴옥시 )프로판-1-올(25)

한국 파스테르 연구소(INSTITUT PASTEUR KOREA), WO2010/46780 A2(2010) 참조

0℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(112 mL) 중 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 2.68 g, 0.067 mol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(36 mL) 중 n-프로판다이올(5 g, 0.067 mol)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 동일 온도에서 교반하고, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 클로로트라이이소프로필실란(18.2 mL, 0.067 mol)을 반응 혼합물에 적가하고, 그 혼합물을 2시간에 걸쳐 주변 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 그 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 2%로부터 15%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(25, 14.6 g, 0.063 mol, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2 : (5- 요오도펜틸옥시 ) 트라이이소프로필실란 (26)

문헌[Magnus , Philip ; Matthews , Kenneth S. Journal of the American Chemical Society, 2005, vol. 127, #36, p. 12476-12477] 참조

0℃에서 피리딘(35 mL) 중 단계 1의 3-(트라이이소프로필실릴옥시)프로판-1-올(25, 14.6 g, 0.063 mol)의 용액에 토실클로라이드(19.6 g, 0.10 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 용액을 5% HCl 용액으로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하고, 수성 나트륨 수소 클로라이드 용액 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 클로라이드 상에서 건조하였다. 여과시키고, 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후에, 잔류물을 아세톤으로 희석하고, 나트륨 요오다이드(60.9 g, 0.402 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 다이에틸 에터로 희석하고, H₂O로 켄칭하고, 에터로 추출하였다. 유기 층을 수성 나트륨 설파이트 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 0%로부터 5%로의 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물(26, 18.7 g, 0.055 mol, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 3

(9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-16- 클로로 -15-(4- 에톡시벤질 )-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2 H -9,13-에폭시벤조[ h ][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12- 트라이올 (33)

중간체 7

(5- 브로모펜틸옥시 )(3급-부틸) 다이페닐실란 (27)

문헌[Romeril, Stuart P.; Lee, Victor; Claridge, Timothy D. W.; Baldwin, Jack E. Tetrahedron Letters, 2002, vol. 43, # 2, p. 327-330] 참조.

0℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 5-브로모펜탄-1-올(0.43 mL, 3.00 mmol)의 용액에 이미다졸(210 mg, 3.00 mmol) 및 t-부틸클로로다이페닐실란(0.78 mL, 3.00 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 반응 혼합물을 물(5 mL) 첨가로 켄칭하고, 그 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 0%로부터 10%로의 에틸 아세테이트 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(19, 980 mg, 2.42 mmol, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72-7.69 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 6H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.09 (s, 9H).

중간체 8

(9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-10,11,12- 트리스 ( 벤질옥시 )-16- 클로로 -15-(4- 에톡시벤질 )-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13- 데카하이드로 -2 H -9,13- 에폭시벤조[ h ][1,7]다이옥사사이클로 - 펜타데신 (32)

단계 1 : (5-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5- 트리스(벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메톡시 ) 펜틸옥시 )(3급-부틸) 다이페닐실란 (28)

N,N-다이메틸포름아마이드(25 mL) 중 ((2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올(16, 1.1 g, 1.51 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 120.4 mg, 3.01 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, (5-브로모펜틸옥시)(3급-부틸)다이페닐실란(27, 980 mg, 2.42 mmol)을 적가하고, 그 혼합물을 5시간에 걸쳐 주변 온도로 점진적으로 가온시키면서 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(25 mL) 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(28, 664 mg, 0.63 mmol, 42 %)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69-7.67 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 6H), 7.35-7.32 (m, 10H), 7.26-7.14 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.04-5.94 (m,1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 4.96-4.89 (m, 3H), 4.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 3H), 4.05-3.89 (m, 5H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).

단계 2 : 5-(((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐)-3,4,5- 트리스(벤질옥시)테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메톡시 )펜탄-1-올(29)

테트라하이드로퓨란(8 mL) 중 단계 1의 (5-(((2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)펜틸옥시)(3급-부틸)다이페닐실란(28, 664 mg, 0.626 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 1.9 mL, 1.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 10%로부터 60%로의 테트라하이드로퓨란) 상에서 정제하여 표제 화합물(29, 479 mg, 0.583 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

MNa+ 843.

단계 3 : 5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-2-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-((5- 하이드록시펜틸옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)페놀(30)

테트라하이드로퓨란(6 mL) 중 단계 2의 5-(((2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)펜탄-1-올(29, 479 mg, 0.584 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(177 mg, 4.668 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(67.5 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 바이오테이지^® 장치(실리카 겔, 헥산 중 10%로부터 50%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물(30, 459 mg, 0.58 mmol, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 10H), 7.23-7.10 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 3H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.53-1.33 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa⁺ 803.

단계 4 : 5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-2-((2 S ,3 S ,4 R ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-((5- 요오도펜틸옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)페놀(31)

질소 분위기 하에 벤젠(3 mL) 중 5-클로로-4-(4-에톡시벤질)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((5-하이드록시펜틸옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(30, 459 mg, 0.58 mmol)의 용액에 이미다졸(448 mg, 1.76 mmol) 및 트라이페닐포스핀(467 mg,1.76 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 벤젠(2 mL) 중 요오드(448 mg, 1.76 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카보네이트로 켄칭하고, 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 25%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(31, 485 mg, 0.54 mmol, 93%)을 황색 포말로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 10H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.82-4.79 (m, 3H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa⁺ 913.

단계 5 : (9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-10,11,12- 트리스 ( 벤질옥시 )-16- 클로로 -15-(4-에 톡시벤 질)-2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13- 운데카하이드로 -2 H -9,13- 에폭시벤조 [ h ]-[1,7]다 이옥사사 이클로- 펜타데신 (32)

톨루엔(54 mL) 중 단계 4의 5-클로로-4-(4-에톡시벤질)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((5-요오도펜틸옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(31, 480 mg, 0.54 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(15 mg, 1.08 mmol) 및 18-크라운-6(288 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H₂O로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 휘발물질을 감압 하에 제거한 후, 바이오테이지^® 장치 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10%로부터 50%로의 테트라하이드로퓨란 구배)를 수행하여 거대환 화합물(32, 261 mg, 0.34 mmol, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36-7.27 (m, 10H), 7.26-7.12 (m, 7H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 3H), 4.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 6H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa⁺ 785.

단계 6 : (9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-16- 클로로 -15-(4- 에톡시벤질 )-2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-운데카하이드로-2 H -9,13-에폭시벤조[ h ][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12- 트라이올 (33)

0℃에서 다이클로로메탄(12 mL) 중 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(24, 261 mg, 0.34 mmol)의 용액에 보론 트라이클로라이드(다이클로로메탄 중 1.0 M, 1.8 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 메탄올(3mL)로 켄칭하고, 그 후 그 용액을 진공에서 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC(워터스^®, 선화이어^™ 분취용, 물 중 5%로부터 50%로의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 표제 화합물(25, 33 mg, 0.067 mmol, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.26 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.48-3.39 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.16-3.3.14 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); M⁺-H₂O 475, M⁺-NH₄ ⁺ 457.

실시예 4

(6 R ,7 S ,8 R ,9 R ,10 S )-13- 클로로 -12-(4- 에톡시벤질 )-2,3,5,6,7,8,9,10- 옥타하이드로 -6,10- 에폭시벤조[ e ][1,4]다이옥사사이클로도데신 -7,8,9- 트라이올 (34)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.97 (br, 2H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 8H), 3.18-3.12 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH⁺-4H⁺ 447.

실시예 5

(7 R , 8S ,9 R ,10 R ,11 S )-14- 클로로 -13-(4- 에톡시벤질 )-3,4,6,7,8,9,10,11- 옥타하이드로 -2 H -7,11-에폭시벤조[ f ][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10- 트라이올 (35)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33-4.79 (br, 2H), 4.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.61 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MH+-H2O 447.

실시예 6

(10 R ,11 S ,12 R ,13 R ,14 S )-17- 클로로 -16-(4- 에톡시벤질 )-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[ i ][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13- 트라이올 (36)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (br, 1H), 5.02 (br, 1H), 4.83 (br, 1H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 3H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MNa+ 529, MH+-H₂O 489, MH+-NH4+ 471, IR (neat, cm^-1) 3429, 2917, 1608, 1509, 1242, 1077, 1040, 989, 833.

실시예 7

(7 R ,8 S ,9 R ,10 R ,11 S )-14- 클로로 -13-(4- 에틸벤질 )-3,4,6,7,8,9,10,11- 옥타하이드로 -2 H -7,11-에폭시벤조[ f ][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10- 트라이올 (37)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 5.17-5.14 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H),3.90-3.80 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H),3H); MH+-H₂O 431, IR (neat, cm^-1) 3374, 2962, 2927, 2872, 1607, 1488, 1381, 1251, 1087, 1039, 987, 846.

실시예 8

(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-(4- 에틸벤질 )-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12- 데카하이드로 -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (38)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H),3.71-3.61 (m, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MNa+ 485, MH+-H₂O 445, MH+-NH₄+ 427, IR (neat, cm^-1) 3375, 2964, 2860, 1616, 1495, 1329, 1253, 1086, 1048, 983, 832.

실시예 9

(9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-16- 클로로 -15-(4- 에틸벤질 )-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2 H -9,13-에폭시벤조[ h ][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12- 트라이올 (39)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 4H), 7.09 (s, 1H), 5.06 (br, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MNa+ 499, MH+-H₂O 459, MH+-NH₄+ 441, IR (neat, cm^-1) 3358, 2918, 1608, 1568, 1493, 1466, 1257, 1212, 1062, 991, 915, 829.

실시예 10

(10 R ,11 S ,12 R ,13 R ,14 S )-17- 클로로 -16-(4- 에틸벤질 )-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[ i ][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13- 트라이올 (40)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MNa+ 513, MH+-H₂O 473, MH+-NH₄+ 455; IR (neat, cm^-1) 3396, 2917, 1610, 1497, 1323, 1255, 1134, 1059, 1003, 944, 827.

실시예 11

(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-(4-( 메틸티오 )벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (41)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (s, 1H), 7.23-7.09 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.07-4.89 (m, 3H), 4.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.85-1.55 (m, 4H); M+Na⁺ 503; IR (neat, cm^-1) 3387, 2917, 1492, 1254, 1081, 1052, 1002, 914, 834.

실시예 12

(9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-16- 클로로 -15-(4-( 메틸티오 )벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2 H -9,13-에폭시벤조[ h ][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12- 트라이올 (42)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 3H); M+Na⁺ 517; IR (neat, cm^-1) 3378, 2918, 1609, 1492, 1255, 1034, 997, 833, 774.

실시예 13

(8 R ,9 S ,10 R ,11 R ,12 S )-15- 클로로 -14-((2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 -6-일)- 메틸 )-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12- 데카하이드로 -8,12-에폭시벤조[ g ][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11- 트라이올 (43)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 5H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.84 (quartet, J = 14.8 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 1.85-1.52 (m, 4H); M+Na⁺ 515; IR (neat, cm^-1) 3380, 2917, 1506, 1463, 1284, 1255, 1122, 1087, 1067, 1045, 1000, 982, 952, 919, 885.

실시예 14

(9 R ,10 S ,11 R ,12 R ,13 S )-16- 클로로 -15-((2,3- 다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신 -6-일)- 메틸 )-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13- 데카하이드로 -2 H -9,13-에폭시벤조[ h ][1,7]다 이옥사사이클로펜타데 신-10,11,12- 트라이올 (44)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 5H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.84 (quartet, J = 14.8 Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51-3.37 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 3H), 1.57-1.38 (m, 3H); M+Na⁺ 529; IR (neat, cm^-1) 3375, 2912, 1591, 1507, 1495, 1285, 1256, 1126, 1069, 1034, 1003, 920, 882.

실시예 15

(4 R ,5 S ,6 R ,7 R ,8 S )-11- 클로로 -10-(4- 에톡시벤질 )-(1 a R ,14 a S )-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1 H -4,8- 에폭시벤조 [ g ] 사이클로프로파 [c][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 -5,6,7- 트라이올 (51)

단계 1 : ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 하이드록시페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 아세테이트(45)

테트라하이드로퓨란(40 mL) 중 ((2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트(20, 2.51 g, 3.23 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(984 mg, 0.026 mol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(373 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 바이오테이지^® 장치 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10%로부터 35%로의 테트라하이드로퓨란 구배)에 의해 표제 화합물(45, 2.19 g, 2.97 mmol, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.89 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 10H), 7.23-7.12 (m, 5H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 3H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 5H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 3H); MNa+ 759.

단계 2: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2-(( Z )-4- 하이드록시부트 -2- 에닐옥시 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)메틸 아세테이트(46)

테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 단계 1의 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-하이드록시페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트(45, 2.19 g, 2.97 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.57g, 5.94 mmol) 및 cis-2-부텐-1,4-다이올(0.5 mL, 5.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.35 mL, 6.53 mmol)를 이에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 4시간 동안 가온시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 10%로부터 45%로의 테트라하이드로퓨란) 상에서 정제하여 표제 화합물(46, 2.08 g, 2.57 mmol, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.36-7.28 (m, 11H), 7.23-7.13 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 4H), 4.64-4.59 (m, 4H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.96-3.90 (m, 5H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H); MNa+ 829.

단계 3: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2-((2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 아세테이트(47)

다이클로로메탄(10 mL) 중 다이요오도메탄(0.66 mL, 8.09 mmol)의 용액에 다이에틸 아연(톨루엔 중 1.1M 용액, 3.7 mL, 4.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 다이클로로메탄(5 mL) 중 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-((Z)-4-하이드록시부트-2-에닐옥시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트(46, 0.82 mg, 1.01 mmol )를 반응 혼합물에 적가하고, 3시간 동안 -20℃까지 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 바이오테이지^® 장치(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 40%로의 에틸 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(47, 835 mg, 1.01 mmol, 100%, 약 1:2 비의 부분입체이성질체)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.31 (m, 10H), 7.27-7.13 (m, 6H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 5.05-4.92 (m, 4H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.95-3.82 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.42 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.13-0.09 (m, 1H); MNa+ 843. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.32 (m, 10H), 7.23-7.16 (m, 6H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 4H), 4.65-4.63 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 5H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.72-3.58 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.92-0.83 (m, 1H), 0.28-0.24 (m, 1H); MNa+ 843.

단계 4: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2-(((1 S ,2 R )-2-( 요오도메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 아세테이트(48)

질소 분위기 하에 벤젠(18 mL) 중 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-(((1S,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메톡시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트(47, 510 mg, 0.62 mmol)의 용액에 이미다졸(64 mg, 0.93 mmol) 및 트라이페닐포스핀(247 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 벤젠(4 mL) 중 요오드(237 mg, 0.93 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 다이에틸 에터로 희석하고, 포화 나트륨 수소 카보네이트로 켄칭하고, 다이에틸 에터(2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 25%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(48, 442 mg, 0.48 mmol, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.32 (m, 10H), 7.27-7.15 (m, 6H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 4H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 7H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.52 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 1H), 0.38-0.36 (m, 1H); MNa+ 953.

단계 5: ((2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2-(((1 S ,2 R )-2-( 요오도메틸 ) 사이클로프로필 ) 메톡시 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일)메탄올(49)

메탄올(5 mL) 중 단계 4의 48(442 mg, 0.48 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(132 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 H₂O(5 mL)로 켄칭하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 25%로의 테트라하이드로퓨란) 상에서 정제하여 표제 화합물(49, 420 mg, 0.47 mmol, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.32 (m, 10H), 7.28-7.15 (m, 6H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.01-4.93 (m, 3H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 6H), 3.94-3.84 (m, 3H), 3.80-3.66 (m, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.52 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 1H); MNa+ 911.

단계 6: (4 R ,5 S ,6 R ,7 R ,8 S )- 트리스 ( 벤질옥시 )-11- 클로로 -10-(4- 에톡시벤질 )-(1a R ,14a S )-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1 H -4,8-에폭시벤조[ g ] 사이클로프로파 [c][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 (50)

N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL) 중 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-(((1S,2R)-2-(요오도메틸)사이클로프로필)메톡시)페닐) 테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올(49, 420 mg, 0.47 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 38 mg, 0.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 잔류물을 바이오테이지^® 정제기(실리카 겔, 헥산 중 5%로부터 20%로의 테트라하이드로퓨란 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물(50, 225 mg, 0.30 mmol, 63 %)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.33 (m, 10H), 7.27-7.15 (m, 5H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.79-6.77 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 3H), 4.80 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 5H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.98- 0.92 (m, 1H); MNa+ 783.

단계 7: (4 R ,5 S ,6 R ,7 R ,8 S )-11- 클로로 -10-(4- 에톡시벤질 )-(1 a R ,14 a S )-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1 H -4,8- 에폭시벤조 [ g ] 사이클로프로파 [c][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 -5,6,7- 트라이올 (51)

메탄올(10 mL)/테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 50(225 mg, 0.30 mmol)의 용액에 차콜 상 10 % 팔라듐(67 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 시린지 필터를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조질 화합물을 메탄올로 희석하고, 역상 분취용 HPLC(워터스^®, 선화이어^™ 분취용, 물 중 5%로부터 50%로의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 표제 화합물(51, 41 mg, 0.084 mmol, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.07 (br, 1H), 5.03 (br, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 1H), 0.47 (m, 1H); MNa+ 513, MH+ 491; IR (neat, cm^-1) 3372, 2866, 1608, 1509, 1493, 1241, 1074, 1046, 975, 839.

하기 탈염소화된 화합물(7.2 mg, 0.016 mmol, 5%)을 실시예 15로부터 수득하였다. MNa+ 479, MH+ 457.

실시예 16

(4 R ,5 S ,6 R ,7 R ,8 S )-11- 클로로 -10-(4- 에톡시벤질 )-(1 a S ,14 a R )-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1 H -4,8- 에폭시벤조 [ g ] 사이클로프로파 [c][1,6] 다이옥사사이클로테트라데신 -5,6,7- 트라이올 (52)

표제 화합물(34 mg, 0.07 mmol, 36%)을 실시예 16(단계 4 내지 7)에서와 같은 방식으로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.21 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.00 (br, 1H), 4.99 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.41 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 3H), 3.71 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.36 (br, 1H); MNa+ 513, MH+ 491; IR (neat, cm^-1) 3374, 2912, 2867, 1608, 1510, 1440, 1241, 1075, 1006, 922, 839.

시험관 내 분석

시험 1: 인간 SGLT2에 대한 클로닝 및 세포주 구축

cDNA-인간 성인 정상 신장 조직(인비트로겐(Invitrogen))으로부터 PCR에 의해 인간 SGLT2(hSGLT2) 유전자를 증폭시켰다. hSGLT2 서열을 포유 동물 발현용 pcDNA3.1(+) 내로 클로닝하고, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 안정적으로 형질감염시켰다. G418 항생제(제넨티신(Geneticin))에 대한 내성 및 ¹⁴C-α-메틸-D-글루코피라노시드(¹⁴C-AMG) 흡수 분석에서의 활성에 기초하여 SGLT2를 발현하는 클론을 선택하였다.

시험 2: 인간 SGLT2 활성에 대한 억제 효과

나트륨-의존성 글루코스 수송 분석을 위해, hSGLT2를 발현하는 세포를 10% 우태아혈청을 함유하는 RPMI 배지 1640에 5 x 10⁴ 세포/웰의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 도말하였다. 플레이팅한 지 1일 후에 세포를 사용하였다. 세포를 예비처리 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM 콜린 클로라이드, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 및 1 mM MgCl₂, pH 7.4)에 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 ¹⁴C-표지된 AMG(8 μM) 및 본 발명의 화합물 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 비히클을 함유하는 흡수 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM Na, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 및 1 mM ¹⁴C-비표지된 AMG, pH 7.4)에 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 세포를 세척 완충액(실온에서 10 mM AMG를 함유하는 예비처리 완충액)으로 2회 세척한 후, 액체 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 측정하였다. IC₅₀을 그래프패드(GraphPad) PRISM을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 측정하였다(문헌[Katsuno, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330; Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729]). 본 발명의 화합물 및 이의 IC₅₀이 하기 표 1에 나타나 있다.

[표 1]

hSGLT2 억제 활성

* 참조 화합물 다파글리플로진 IC ₅₀ = 1.35±0.15 nM (사내 분석).

Claims (12)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   X는 메틸렌 또는 사이클로프로판이고;
   고리 A는 벤젠, 나프탈렌, 또는 인돌이고;
   고리 B는
   

   

   이고,
   이때, 상기 고리 D는 C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고;
   고리 C는 테트라하이드로피란 고리와 고리 A 사이에 안사 가교를 연결시켜 형성된 거대환이고;
   n은 5 내지 10의 정수이고,
   이때,
   상기 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_6-14 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환되고;
   상기 R_5a, R_5b, R_6a, 및 R_6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -7} 알킬, 및 C_{2 -7} 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환되고; 및
   상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C_{1 -4} 알킬, 및 C_{1 -4} 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 임의적으로 치환된다.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 고리 A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
   

   

   
   상기 식에서,
   R^1a, R^2a, R^3a, R^1b, R^2b, R^3b, R^1c, R^2c, R^3c, R^1d, R^2d, R^3d, R^1e, R^2e, R^1f, 및 R^2f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_1-7 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 및 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 고리 B-1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
   

   
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 고리 B-2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
   

   
5. 제 1 항에 있어서,
   하기 화학식 I-1의 구조를 갖는 화합물:
   [화학식 I-1]
   

   

   
   상기 식에서,
   Y는 단일 결합 또는 이중 결합이거나, 또는 2개의 인접 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 고리를 형성하고;
   m은 1 내지 4의 정수이고;
   R^1a은 할로겐이고;
   고리 B는
   

   

   이고,
   이때, 상기 R_5a, R_6a, 및 R_6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐, C_{2 -7} 알키닐, 하이드록시-C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, C_{1 -7} 알콕시-C_{1 -7} 알킬, C_{2 -7} 알케닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{2 -7} 알키닐-C_{1 -7} 알킬옥시, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{5 -10} 사이클로알케닐, C_{3 -10} 사이클로알킬옥시, 페닐-C_{1 -7} 알콕시, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬아미노, C_{1 -7} 알카노일, C_{1 -7} 알카노일아미노, C_{1 -7} 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C_{1 -7} 알킬카바모일, C_{1 -7} 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C_{1 -7} 알킬설파닐, C_{1 -7} 알킬설피닐, C_{1 -7} 알킬설포닐, C_{6 -14} 아릴설파닐, C_{6 -14} 아릴설포닐, C_{6 -14} 아릴, 5 내지 13-원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
   상기 고리 D는 다이옥사닐이다.
6. 제 1 항에 있어서,
   하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
   (1) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에톡시벤질)-2,5,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-2H-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;
   (2) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에톡시벤질)- 2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-2H-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;
   (3) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-에톡시벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;
   (4) (6R,7S,8R,9R,10S)-13-클로로-12-(4-에톡시벤질)-2,3,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-6,10-에폭시벤조[e][1,4]다이옥사사이클로도데신-7,8,9-트라이올;
   (5) (7R,8S,9R,10R,11S)-14-클로로-13-(4-에톡시벤질)-3,4,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-7,11-에폭시벤조[f][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10-트라이올;
   (6) (10R,11S,12R,13R,14S)-17-클로로-16-(4-에톡시벤질)-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[i][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13-트라이올;
   (7) (7R,8S,9R,10R,11S)-14-클로로-13-(4-에틸벤질)-3,4,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-7,11-에폭시벤조[f][1,5]다이옥사사이클로트라이데신-8,9,10-트라이올;
   (8) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-에틸벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;
   (9) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-에틸벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;
   (10) (10R,11S,12R,13R,14S)-17-클로로-16-(4-에틸벤질)-2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14-도데카하이드로-10,14-에폭시벤조[i][1,8]다이옥사사이클로헥사데신-11,12,13-트라이올;
   (11) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-(4-(메틸티오)벤질)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;
   (12) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-(4-(메틸티오)벤질)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;
   (13) (8R,9S,10R,11R,12S)-15-클로로-14-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-메틸)-2,3,4,5,7,8,9,10,11,12-데카하이드로-8,12-에폭시벤조[g][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-9,10,11-트라이올;
   (14) (9R,10S,11R,12R,13S)-16-클로로-15-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-메틸)-3,4,5,6,8,9,10,11,12,13-데카하이드로-2H-9,13-에폭시벤조[h][1,7]다이옥사사이클로펜타데신-10,11,12-트라이올;
   (15) (4R,5S,6R,7R,8S)-11-클로로-10-(4-에톡시벤질)-(1aR,14aS)-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1H-4,8-에폭시벤조[g]사이클로프로파[c][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-5,6,7-트라이올; 및
   (16) (4R,5S,6R,7R,8S)-11-클로로-10-(4-에톡시벤질)-(1aS,14aR)-1a,2,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1H-4,8-에폭시벤조[g]사이클로프로파[c][1,6]다이옥사사이클로테트라데신-5,6,7-트라이올.
7. a) 화학식 II-1의 화합물을 분자내 알킬화반응으로 처리하여 화학식 II-2의 화합물을 수득하는 단계; 및
   b) 상기 화학식 II-2의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II-3의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 화학식 II-3의 화합물의 제조 방법:
   [화학식 II-1]
   

   

   
   [화학식 II-2]
   

   

   
   [화학식 II-3]
   

   
8. a) 화학식 II-4의 화합물을 그루브스 촉매(Grubb's catalyst)를 사용하여 폐환 복분해반응으로 처리하여 화학식 II-5의 화합물을 수득하는 단계; 및
   b) 상기 화학식 II-5의 화합물을 탈보호시켜 화학식 II-6의 화합물을 수득하는 단계
   를 포함하는, 화학식 II-6의 화합물의 제조 방법:
   [화학식 II-4]
   

   

   
   [화학식 II-5]
   

   

   
   [화학식 II-6]
   

   
9. 활성 성분으로서의 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
10. 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법.
11. 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)의 억제 방법.
12. 대사성 질환 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도.

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