KR20150081220A - 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 - Google Patents

광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 기술 분야에 속하며, 보다 구체적으로 하기 화학식 II 및 III에 의해 나타낸 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제형 및 약학 조성물, 및 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병-관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 억제제로서 상기 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체의 용도에 관한 것이다:
화학식 II
Figure pat00079
또는
화학식 III

Description

광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체{OPTICALLY PURE BENZYL-4-CHLOROPHENYL-C-GLUCOSIDE DERIVATIVE}
본 발명은 약학 기술 분야에 속하며, 보다 구체적으로 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제형 및 약학 조성물, 및 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병-관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 억제제로서 상기 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
전세계적으로 대략 100,000,000 명의 사람들이 II형 당뇨병에 걸려 있으며, 상기 당뇨병은 과도한 간 글루코스 생산 및 말초 인슐린 내성에 의해 야기되는 고혈당증을 특징으로 한다. 상기 고혈당증은 당뇨 합병증을 형성하는데 중요한 위험 인자인 것으로 간주되며, 어쩌면 II형 당뇨병의 말기 단계에서 인슐린 분비 장애와 직접 관련되는 것으로 생각된다. 따라서, 인슐린의 정상화가 II형 당뇨병이 있는 환자에게서 혈당을 개선시킬 수 있을 것으로 예상할 수 있다. 현재 공지된 당뇨병 치료제들은 대개 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당정상화제, 예를 들어 설포닐유레아, 글리나이드, 티아졸리딘다이온 및 다이메틸 바이구아나이드이고, 이들은 체중을 증가시키기 쉬운 성향, 저혈당증 및 락테이트 산증과 같은 잠재적인 부작용들을 가지며, 따라서 새로운 작용 기전을 갖는 안전하고 유효한 당뇨병 치료 약물의 개발을 촉구할 필요가 있다.
신장에서, 글루코스는 신사구체(약 180 g/d)를 통해 자유롭게 여과되지만 근위 곡세뇨관에서 거의 능동적으로 수송되어 재흡수될 수 있다. 다른 것들 중에서도, 2 개의 나트륨-글루코스 수송체, 즉 SGLT-1 및 SGLT-2, 특히 SGLT-2는 글루코스 재흡수에 중요한 영향을 미친다. SGLT-2는 근위 세뇨관의 S1 섹션에서만 오직 특이적으로 발현되는 막관통 단백질이다. 그의 주요 생리학적 기능들 중 하나는 상기 신세뇨관을 통해 흐르는 혈중 글루코스를 흡수하는 것으로, 상기 재흡수의 90%를 차지한다. SGLT-2는 1:1 나트륨-글루코스의 비로 수송한다. 상기 SGLT-2 억제제는 다량의 글루코스가 소변을 통해 배설되도록 상기 신세뇨관에서의 혈당의 흡수를 억제할 수 있다. SGLT-1은 주로 원위 곡세뇨관에서 발현되며, 상기 재흡수의 10%를 차지한다. SGLT-1은 2:1 나트륨-글루코스의 비로 수송한다. 또한, SGLT-1은 장관 및 다른 조직들에서도 발견된다. 이들 수송체는 Na+/ATPase 펌프를 통해 그들의 기능을 발휘하며 글루코스 수송체-2(GLUT2)를 통해 혈액으로 수송한다. 이는, 한편으로 글루코스에 대한 절대적인 재흡수 및 다른 한편으로 단지 신장에서의 발현으로 인해, 가장 잠재적인 약물 표적이 SGLT-2 수송체임을 가리킨다. 가족성 형태의 신장증으로부터의 뇨당에 대한 연구에서, 상기 경로의 가능성이 확인되었다. 상기 가족형의 신장증으로부터의 뇨당은 주로 비-정량적인 뇨당(약 10 내지 120 g/d)으로서 나타나지만, 환자들은 양호한 일반적인 상태를 가지며 건강에 대한 만성적인 부작용은 발견되지 않는다. 이러한 양성 뇨당은 주로 상기 SGLT-2 수송체의 유전자 돌연변이에 의해 야기되며, 이는 SGLT-2에 대한 선택적인 약물학적 억제가 뇨당의 유도를 제외하고 부작용을 생성시키지 않을 것임을 가리킨다. 상기 SGLT-2 억제제에 대한 한 가지 중요한 임상적 장점은 낮은 저혈당증 가능성임이 입증되었다. 그러나, SGLT-1의 억제는 글루코스-갈락토스 흡수불량 증후군을 유발할 것이며, 이는 탈수를 발생시킬 수도 있다. 또한, 상기 SGLT-1 억제제는 탄수화물의 흡수를 지연시키고 개인에게 허용되기에 어려운 위장 증상을 유발할 것임이 또한 입증되었다. 고도로 선택성인 SGLT-2 억제제는 장관 수송에서 상기 글루코스를 흡수하는 SGLT-1의 작용을 차단하지 않을 것이며, 따라서 위장 증상을 유발하기 쉽지 않다. 또한, SGLT-1은 인체의 심근 조직에서도 고도로 발현되며, SGLT-1의 차단이 어쩌면 심장 기능에 있어서 새롭거나 구조적인 질병을 유발할 것이다. 따라서, SGLT-2에 대해 높은 선택성을 갖는 화합물의 개발이 당뇨병 치료 약물 연구에 중대한 의미를 갖는다.
상기 SGLT-2 억제제는 SGLT-2 수송체에 작용하여 신장 글루코스의 재흡수를 억제하여 고혈당을 치료하기 때문에, 당뇨병의 새로운 치료 경로를 제공한다. 상기 경로는 II형 당뇨병의 병태생리학에 직접적으로 작용할 수 없지만, 신장에서 글루코스 배출을 증가시킴에 의한 혈당의 감소는 순 에너지의 결손을 유발하여 체중 손실을 촉진하고 비만 상태를 간접적으로 개선시킬 수 있다. 상기 연구에서 이들 약물은 기존의 혈당 또는 인슐린 감소 약물과 함께 사용되는 경우 낮은 저혈당증의 위험성과 체중 손실의 잠재적인 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 SGLT-2 억제제는 β-세포의 작용 및 인슐린 내성에 무관하며, 따라서 일반적인 당뇨병을 갖는 환자에게도 유효할 뿐만 아니라 바이구아나이드 및 DPP-4 억제제와 같은 약물 치료에 실패한 경험이 있는 환자에게 보다 양호한 치료 효과를 갖는다. 따라서, 장차 상기 SGLT-2 억제제를 혈당강하 약물, 예를 들어 바이구아나이드 및 DPP-4 억제제와 함께 사용할 수 있다.
다른 것들 중에서도, WO 0127128 및 US 2005209166과 같은 특허 문헌들은 SGLT-2 억제제로서 일련의 화합물들을 개시한다.
본 출원인은 또한 PCT 출원 WO2013/000275A1에서 SGLT-2 억제제로서 일련의 C-글루코사이드 유도체들을 개시하였으며, 여기에서 화합물 4는 SGLT-2에 대한 양호한 억제 효과 및 양호한 선택성을 가졌고 하기의 구조를 가졌다:
Figure pat00001
상기 화합물 4는 입체이성체들의 혼합물이며 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 다수의 광학 이성체들이 존재한다. 종래 기술에서 다수의 키랄 혼합물 약물들이, 쉽게 발생되고 알려지지 않은 독성 및 부작용, 감소된 약물 유효성, 및 품질 조절의 어려움과 같은 잠재적인 문제들을 가짐을 고려한다면, 상기 키랄 혼합물 약물의 연구개발에 대한 위험성은 현저하게 증가할 것이다. 상기 키랄 혼합물과 비교 시, 광학적으로 순수한 입체이성체는 보다 안전하고, 독성 및 부작용의 보다 낮은 발생 확률, 보다 양호한 안정성, 및 품질 조절의 용이성과 같은 장점들을 가지며 상기 광학적으로 순수한 입체이성체는 또한 약역학, 약동학 및 독성학에 있어서 잠재적인 개선의 특징들을 갖기 때문에, SGLT-2에 대한 높은 선택성, 빠른 개시, 높은 유효성, 양호한 안전성 및 양호한 안정성을 갖는 단일 입체이성체의 개발은 후속의 약제 연구개발 및 시판 약물의 생산 시 품질 조절에 있어서 중요한 의미를 갖는다.
본 발명은 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 상기 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제형 및 약학 조성물, 및 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병-관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 억제제로서 상기 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-C-글루코사이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
발명의 요약
본 발명은 하기의 기술적 해법들을 제공한다:
1. 하기 화학식 I에 의해 나타낸 화합물의 입체이성체성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기에서 상기 입체이성체성 화합물은 하기 화학식 II, III, IV 및 V 중에서 선택된다:
화학식 I
Figure pat00002
화학식 II
Figure pat00003
(상기 화합물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다)
화학식 III
Figure pat00004
(상기 화합물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다)
화학식 IV
Figure pat00005
(상기 화합물은 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다)
화학식 V
Figure pat00006
(상기 화합물은 (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다)
2. 기술적 해법 1에서 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
Figure pat00007
상기에서,
X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고,
G는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸 등 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹, 바람직하게는 트라이메틸실릴이다.
상기 단계는
화학식 b의 화합물(즉 (1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 메탄설포네이트)을 유기 용매(N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 아세토나이트릴 중에서 선택될 수 있다)에 용해시키고; 상기 생성 혼합물에 화학식 a의 화합물을 가하고; 이어서 상기 생성 혼합물을 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 c의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 c의 화합물을
Figure pat00008
와 반응시켜 화학식 d-1의 화합물을 생성시키고, 이를 탈보호시켜 화학식 d-2의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 d-2의 화합물을 -78 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 e의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 e의 화합물을 정제시켜 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 e의 화합물을, 예를 들어 하기의 방법에 따라 정제하여 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시킬 수 있다:
상기 화학식 e의 화합물에 하이드록시 보호 반응을 가하여 화학식 f의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 f의 화합물에 탈보호 반응을 가하여 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다:
화학식 f
Figure pat00009
상기 식에서,
G'는 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸, 프로피오닐, 아이소부티릴, 벤조일 등으로부터 선택된 하이드록시 보호 그룹, 바람직하게는 아세틸, 피발로일, 프로피오닐, 아이소부티릴 또는 벤조일을 나타낸다.
상기 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 상기 반응식에 예시된 바와 같은 방법에 따라 및/또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다른 기술에 따라 제조할 수 있으나, 상기 방법들이 독점적인 것은 아님을 알아야 한다.
3. 기술적 해법 1에서 정의된 바와 같은 화학식 III에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
Figure pat00010
상기에서,
X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고,
G는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸 등 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹, 바람직하게는 트라이메틸실릴을 나타낸다.
상기 단계는
화학식 a의 화합물을 유기 용매(톨루엔, N,N-다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 아세토나이트릴 중에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 톨루엔이다)에 용해시키고; 상기 생성 혼합물에 화학식 b의 화합물을 가하고; 이어서 상기 생성 혼합물을 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 c'의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 c'의 화합물을
Figure pat00011
와 반응시켜 화학식 d'-1의 화합물을 생성시키고, 이를 탈보호시켜 화학식 d'-2의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 d'-2의 화합물을 -78 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 e'의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 e'의 화합물을 정제시켜 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 e'의 화합물을, 예를 들어 하기의 방법에 따라 정제하여 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시킬 수 있다:
상기 화학식 e'의 화합물에 하이드록시 보호 반응을 가하여 화학식 f'의 화합물을 생성시키고;
상기 화학식 f'의 화합물에 탈보호 반응을 가하여 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다:
화학식 f'
Figure pat00012
상기 식에서,
G'는 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸, 프로피오닐, 아이소부티릴, 벤조일 등으로부터 선택된 하이드록시 보호 그룹, 바람직하게는 아세틸, 피발로일, 프로피오닐, 아이소부티릴 또는 벤조일을 나타낸다.
상기 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 상기 반응식에 예시된 바와 같은 방법에 따라 및/또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다른 기술에 따라 제조할 수 있으나, 상기 방법들이 독점적인 것은 아님을 알아야 한다.
4. 화학식 II에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로, 여기에서 상기 중간체는 하기와 같다:
Figure pat00013
5. 화학식 II에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로, 여기에서 상기 중간체는 하기와 같다:
상기 식에서, X는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
6. 화학식 III에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로, 여기에서 상기 중간체는 하기와 같다:
Figure pat00015
7. 화학식 III에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로, 여기에서 상기 중간체는 하기와 같다:
Figure pat00016
상기 식에서, X는 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 알칼리 금속염, 예를 들어 Na 염, K 염, Li 염 등; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, Ca 염, Mg 염 등; 다른 금속 염, 예를 들어 Al 염, Fe 염, Zn 염, Cu 염, Ni 염, Co 염 등; 무기 염기염, 예를 들어 암모늄 염; 유기 염기염, 예를 들어 3급-옥틸아민 염, 다이벤질아민 염, 모폴린 염, 글루코스아민 염, 페닐 글리신 알킬 에스터 염, 에틸렌 다이아민 염, N-메틸글루코스아민 염, 구아니딘 염, 다이에틸아민 염, 트라이에틸아민 염, 다이사이클로헥실 아민 염, N,N'-다이벤질에틸렌 다이아민 염, 클로로프로카인 염, 프로카인 염, 다이에탄올 아민 염, N-벤질-페닐에틸 아민 염, 피페라진 염, 테트라메틸 아민 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염 등; 할로겐산 염, 예를 들어 불화수소산 염, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오데이트 등; 무기산 염, 예를 들어 나이트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 포스페이트 등; 저급 알칸설포네이트, 예를 들어 메실레이트, 트라이플루오로메실레이트, 에탄설포네이트 등; 아릴설포네이트, 예를 들어 벤젠설포네이트, 파라-벤젠설포네이트 등; 유기산 염, 예를 들어 아세테이트, 말레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 말리에이트 등; 아미노산 염, 예를 들어 글리신 염, 트라이메틸 글리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 염, 아스파테이트 염 등을 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 함유하고, 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여형으로 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물을 경구, 비경구, 직장 또는 폐로 상기 조성물이 필요한 환자에게 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물을 통상적인 고체 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 과립 등으로; 또는 경구 액체 제형, 예를 들어 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽 등으로 제조할 수 있다. 경구 제형으로 제조 시, 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 조성물을 주사성 제제, 예를 들어 주사액, 멸균 주사 분말 및 농축된 주사액으로 제조할 수 있다. 주사성 제제의 제조를 위해서, 약물의 성질에 따라 첨가제를 임의로 첨가할 수 있다. 직장 투여의 경우, 상기 조성물을 좌약 등으로 제조할 수 있다. 폐 투여의 경우, 상기 조성물을 흡입제, 분무제 등으로 제조할 수 있다. 상기 제형의 단위당 생리학적으로 유효한 양, 예를 들어 0.005g-10g, 예를 들어 0.005g, 0.01g, 0.05g, 0.1g, 0.125g, 0.2g, 0.25g, 0.3g, 0.4g, 0.5g, 0.6g, 0.75g, 1g, 1.25g, 1.5g, 1.75g, 2g, 2.5g, 3g, 4g, 5g, 10 g 등의 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다.
본 발명은 또한 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 다른 약학적으로 활성인 성분(들)을 함유하는 약학 조합을 포함한다. 상기 다른 약학적으로 활성인 성분은 하나 이상의 혈당강하제일 수 있다. 상기 혈당강하제는 시타글립틴 포스페이트, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, 리나글립틴, 테넬리글립틴, 제미글립틴, 메트포르민, 펜포르민, 엑세나타이드, 리라글루티드 등 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 당뇨병 또는 당뇨병 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다. 상기 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병(I형) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(II형)을 포함한다. 상기 당뇨병 관련된 질병은 인슐린 내성 질병, 비만증 등을 포함한다.
본 발명은 또한 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병 관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증 포함)의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물(인간 포함)에 있어서 상기 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 포함하며, 상기 방법은 상기와 같은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기의 특징들을 갖는다:
(1) 본 발명의 화합물은 SGLT-2에 대한 높은 선택성을 가지며, 당뇨병 또는 당뇨병 관련된 질병의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물(인간 포함)에 있어서 상기 치료 및/또는 예방에 안전하게 사용될 수 있다.
(2) 본 발명의 화합물은 SGLT-2에 대한 매우-유효한 억제 및 현저한 혈당강하 활성, 빠른 개시, 낮은 독성 및 낮은 부작용, 및 높은 안전성을 갖는다.
(3) 본 발명의 화합물은 양호한 물리-화학적 성질, 높은 순도, 양호한 안정성 및 쉽게 조절 가능한 품질을 가지며, 산업적으로 대규모로 제조되기 쉽다.
(1) 본 발명의 화합물은 SGLT-2에 대한 높은 선택성을 가지며, 당뇨병 또는 당뇨병 관련된 질병의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물(인간 포함)에 있어서 상기 치료 및/또는 예방에 안전하게 사용될 수 있다.
(2) 본 발명의 화합물은 SGLT-2에 대한 매우-유효한 억제 및 현저한 혈당강하 활성, 빠른 개시, 낮은 독성 및 낮은 부작용, 및 높은 안전성을 갖는다.
(3) 본 발명의 화합물은 양호한 물리-화학적 성질, 높은 순도, 양호한 안정성 및 쉽게 조절 가능한 품질을 가지며, 산업적으로 대규모로 제조되기 쉽다.
편의성을 위해서, 본 명세에 사용된 널리 공지된 약어들을 포함한다:
Me: 메틸;
Et: 에틸;
Ms: 메틸설포닐;
Ac: 아세틸;
TBS: 3급-부틸다이메틸실릴;
THF: 테트라하이드로퓨란;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민;
n-BuLi: n-부틸 리튬;
TMS: 트라이메틸실릴.
본 발명에서, 실온은 10 ℃ 내지 30 ℃의 온도를 의미한다.
이후부터, 본 발명 화합물들의 이로운 효과를 약물학적 활성에 대한 분석으로 예시할 것이다. 그러나, 상기 본 발명의 이로운 효과가 하기에 예시되는 효과들로 제한되지 않음은 물론이다.
분석 1: 본 발명 화합물들의 약물학적 활성에 대한 시험관 내 분석
분석 샘플:
본 발명에서 앞서 정의되고, 실험실-제조된 바와 같은 화학식 II, III, IV 및 V에 의해 나타낸 화합물들, 그들의 화학명 및 제조 방법들을 하기의 제조예에 개시한다.
비교 화합물 1: 실험실-제조된(PCT 출원 WO2013/000275A1을 참조하여), PCT 출원 WO2013/000275A1에 개시된 바와 같은 화합물 4, 그의 구조는 하기와 같다:
Figure pat00017
화합물 4, 즉 화학식 I에 의해 나타낸 화합물.
하기의 분석에 사용된 약어(들)는 하기의 의미를 갖는다:
NMG N-메틸-글루코스아민
KRH 크렙스-링거-헨셀라이트(Krebs-Ringer-Henseleit)
본 발명 화합물들의 약물학적 활성에 대한 시험관 내 분석에서, 인간 SGLT-2 및 SGLT-1 서열을 중국 햄스터 난소 세포에 형질감염시켜 안정하게 발현시켰다. [14C]-표지된 R-메틸-D-글루코피라노사이드(AMG)의 세포 내로의 나트륨 의존성 흡착의 억제를 측정함으로써, 절반-억제 농도 IC50를 측정하였다.
완충제 A (KRH-Na+): 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (1 mM 트리스에 의해 pH 7.4).
완충제 A- (KRH-NMG): 120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (1 mM 트리스에 의해 pH 7.4).
완충제 D: 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 2.2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 0.5 mM (1 mM 트리스에 의해 pH 7.4).
분석 방법: 인간 SGLT-2 및 SGLT-1 서열을 CHO 세포에서 안정하게 발현시켰다. 상기 세포 배양을 96-웰 플레이트에서 12 시간 동안 수행하였다. 상기 플레이트를 KRH-Na+(완충제 A) 또는 KRH-NMG(완충제 A-) 완충 용액으로 3 회, 200 ㎕/웰로 세척하였다. 이어서 상기 플레이트에 완충제 A 또는 완충제 A- 플러스 [14C]-AMG(10 μCi/㎖), 100 ㎕/웰을 함유하는 완충 용액을 가하였다. 상기 세포 배양을 37 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 이어서, 100 ㎕의 얼음 예냉시킨 완충 용액(완충제 D)을 가하여 상기 분석을 종결시켰다. 상기 플레이트를 5 회 세척하였다. 이어서 얼음 예냉시킨 용해 완충 용액(100 mM NaOH 용액, 20 ㎕/웰)을 가하고, 600 rpm에서 원심분리를 5 분간 수행하였다. 이어서 마이크로신트(Microscint) 40 용액(80 ㎕/웰)을 가하고, 600 rpm에서 원심분리를 5 분간 수행하였다. 최종적으로, [14C]-AMG의 방사성을 섬광 카운팅 방법에 따라 마이크로베타 트릴룩스(MicroBeta Trilux)(퍼킨엘머 캄파니 리미티드(PerkinElmer Co. Ltd.)로부터 구입함)로 검출하고, 절반-억제 농도 IC50를 계산하였다.
분석 결과 및 결론:
본 발명 화합물들의 억제 효과
번호 SGLT-1 IC50(nM) SGLT-2 IC50(nM) 선택성
비교 화합물 1 2397.69 3.63 660.52
화학식 II의 화합물 17217.33 2.50 6886.93
화학식 III의 화합물 3075.36 7.83 392.77
화학식 IV의 화합물 111470.59 1110.95 100.34
화학식 V의 화합물 75465.18 281.83 267.77
상기 표 1로부터 본 발명에 따른 화학식 II에 의해 나타내는 화합물은 비교 화합물 1보다 양호한 SGLT-2에 대한 억제 효과뿐만 아니라 양호한 선택성을 가지며 현저한 이점을 나타냄을 알았다.
분석 2: 본 발명 화합물들에 대한 래트 생체 내 약동학 분석
분석 동물: 6 내지 8 주된 수컷 SD 래트(바이탈 리버 레보라토리즈(Vital River Laboratories)로부터 구입), 화합물당 3 마리 래트, 중량 200 내지 240 g.
분석 샘플:
본 발명에서 앞서 정의되고, 실험실-제조된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물, 그의 화학명 및 제조 방법을 하기의 실시예 1에 개시한다.
비교 화합물 1: 실험실-제조된(PCT 출원 WO2013/000275A1을 참조하여), PCT 출원 WO2013/000275A1에 개시된 바와 같은 화합물 4, 그의 구조는 하기와 같다:
Figure pat00018
화합물 4, 즉 화학식 I에 의해 나타낸 화합물.
비교 화합물 2: 실험실-제조된(PCT 출원 WO2013/000275A1을 참조하여), PCT 출원 WO2013/000275A1에 개시된 바와 같은 화합물 22, 그의 구조는 하기와 같다:
Figure pat00019
화합물 22.
용매: 0.5% MC(메틸 셀룰로스) 용액 + 0.1% SDS(나트륨 도데실 설페이트).
분석 방법:
위내 투여(PO): 표 2 참조
래트 PK(약동학) 분석에서 화합물의 투여
동물 양 성별 경로 투여량(㎎/㎏) 부피(㎖/㎏) 농도(㎎/㎖)
3 수컷 PO 10 5 2
채혈: 각각 200 ㎕의 전혈을 0.17hr, 0.5hr, 1hr, 2hr, 4hr, 6hr, 8hr, 24hr, 30hr, 48hr, 54hr 및 72hr째에 채혈하였다. 상기 채혈된 혈액 샘플을 저온 고속 원심분리기(5415R, 에펜도르프)에서 8000 rpm에서 6 분간 4 ℃에서 원심분리시켜 혈장을 분리하였다. 상기 분리된 혈장을 냉장고에서 -80 ℃에서 보존하였다.
혈장 샘플 분석:
20 ㎕의 혈장을 조심스럽게 취하고, 여기에 600 ㎕의 내부 표준 MTBE(메틸 3급-부틸 에테르) 용액(내부 표준 다파글리플로진 25 ng/㎖ 함유)을 가하였다. 상기 혈장에 1500 rpm에서 10 분간 와동을 가하고, 이어서 12000 rpm에서 5 분간 원심분리를 수행하였다. 400 ㎕의 상등액을 취하고 질소 기체로 송풍-건조시켰다. 상기 건조된 물질을 200 ㎕의 재용해 용액(아세토나이트릴:물 = 7:3)으로 재용해시켰다. 상기 용액에 10 분간 와동을 가하고, LC-MS/MS(API4000, 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)로 분석하였다.
화합물들에 대한 래트 PK(약동학) 평가 결과(PO)
PK 매개변수(단위) T1/2
(h)		 Tmax
(h)		 Cmax
(ng/㎖)		 AUClast
(h*ng/㎖)		 AUCinf
(h*ng/㎖)
비교 화합물 1 10.26 2 4143 69582 70279
비교 화합물 2 8.18 2 4977 69297 69392
화학식 II의 화합물 8.98 1 6383 92064 92123
T1/2는 반감기를 나타낸다.
Tmax는 혈장 중 최대 농도까지의 시간을 나타낸다.
Cmax는 혈장 중 최대 농도를 나타낸다.
AUClast는 시간 = 0 → t 투여 시 곡선 아래 면적을 나타낸다.
AUCinf는 시간 = 0 → ∞ 투여 시 곡선 아래 면적을 나타낸다.
결론: 표 3에 나타낸 결과로부터 본 발명에 따른 화학식 II에 의해 나타낸 화합물은 짧은 혈장 중 최대 농도까지의 시간 및 빠른 개시를 가짐을 알았다. 비교 화합물 1 및 비교 화합물 2와 비교시, 본 발명에 따른 화학식 II에 의해 나타낸 화합물은 보다 높은 노출을 나타내고 상당한 차이를 가졌으며, 이는 본 발명에 따른 화학식 II에 의해 나타낸 화합물이 현저한 진보를 가짐을 입증하였다.
하기의 제조예들은 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 본 발명에 대한 제한인 것으로 해석되지 않는다. 상기 명세를 기본으로 수행될 수 있는 모든 기술적 해법들은 본 발명의 범위 내에 있다.
제조예에서, 사용된 출발 물질들은 상업적으로, 예를 들어 알파 에이사 차이나(텐진) 캄파니 리미티드(Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.), 시노팜 케미칼 리에이전트 캄파니 리미티드(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), 텐진 후유 파인 케미칼 캄파니 리미티드(Tianjin Fuyu Fine Chemical Co., Ltd.), 상하이 뱅켄 케미칼 캄파니 리미티드(Shanghai Bangchen Chemical Co. Ltd.), 텐진 광쳉 케미칼 리에이전트 캄파리 리미티드(Tianjin Guangcheng Chemical Reagent Co., Ltd.), 텐진 광푸 파인 케미칼 캄파니 리미티드(Tianjin Guangfu Fine Chemical Co., Ltd.), 텐진 케미오우 케미칼 리에이전트 캄파니 리미티드(Tianjin Kemiou Chemical Reagent Co., Ltd.)로부터 입수할 수 있었다.
실시예 1: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화학식 II)의 제조
Figure pat00020
(1) 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드의 제조
Figure pat00021
5-브로모-2-클로로벤조산(270 g, 1.15 mol)을 염화 메틸렌(2700 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 생성 혼합물에 N,N-다이메틸폼아미드(1 ㎖)를 가하고, 이어서 0 ℃에서 염화 옥살릴(288 ㎖, 3.46 mol)을 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 상기 혼합물을 20 ℃로 가온하고 3 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물은 등명해졌으며, TLC(박층 크로마토그래피)는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 30 내지 35 ℃에서 회전에 의해 증발시켜 생성물을 생성시켰으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
(2) (5-브로모-2-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메탄온의 제조
Figure pat00022
무수 알루미늄 트라이클로라이드(155 g, 1.16 mol)를 질소 보호 하에서 염화 메틸렌(2050 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 생성 혼합물에 -5 ℃에서 아니솔(125 ㎖, 1.15 mol)을 하나의 배치로 가하였다. 20 분간 교반 후에, 상기 혼합물에 염화 메틸렌(300 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드의 용액을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을 -5 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 2N 염산을 부었다. 상기 생성 혼합물을 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 상기 유기상을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 2 회 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 고체를 생성시켰다. 상기 고체에 에탄올(150 ㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 세척하고 30 분간 녹말화하고 여과하였다. 상기 필터 케이크를 오븐 건조시켜 265 g의 생성물을 71%의 수율로 생성시켰다.
(3) 4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시벤질)벤젠의 제조
Figure pat00023
(5-브로모-2-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메탄온(265 g, 0.81 mol)을 염화 메틸렌(515 ㎖) 및 아세토나이트릴(1030 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 트라이에틸 실란(352 ㎖, 2.22 mol)을 가하였다. 이어서 상기 생성 혼합물에 질소 보호 하에서 0 ℃에서 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트(273 ㎖, 2.22 mol)를 적가하였다. 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 20 분간 교반하고, 실온으로 가온하고 2 시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 메틸 3급-부틸 에테르(1.5 L) 및 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(1.5 L)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 4 회 세척하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 유질 물질을 생성시켰다. 상기 유질 물질에 에탄올을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고 빙욕에서 30 분간 교반하였다. 다량의 고체가 분리되고 여과되었다. 상기 필터 케이크를 건조시켜 226 g의 생성물을 89%의 수율로 생성시켰다.
(4) 4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀의 제조
Figure pat00024
4-브로모-1-클로로-2-(4-메톡시벤질)벤젠(226 g, 0.73 mol)을 질소 보호 하에서 빛을 차단시켜 염화 메틸렌(2240 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 -78 ℃에서 염화 메틸렌(1416 ㎖) 중의 붕소 트라이브로마이드(357 g, 1.42 mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 빙-수욕에서 물을 서서히 적가하였다. 염화 메틸렌 상을 수거하였다. 잔류 수성상을 염화 메틸렌(1 L)으로 2 회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물로 3 회 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 210 g의 생성물을 97%의 수율로 생성시켰다.
(5) (1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올의 제조
Figure pat00025
다이에틸 아연(7.16 L, 7.14 mol)을 0 ℃에서 염화 메틸렌(9 L)에 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에 백색 증기가 사라졌을 때, 상기 생성 혼합물에 염화 메틸렌(1 L) 중의 트라이플루오로아세트산(816 g, 7.16 mol)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 염화 메틸렌(1 L) 중의 메틸렌 요오다이드(1918 g, 7.14 mol)의 용액을 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 염화 메틸렌(800 ㎖) 중의 사이클로펜트-3-엔-1-올(200 g, 2.38 mol)의 용액을 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분간 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄에 부었다. 10 분간 교반 후에, 상기 혼합물은 유기상과 수성상으로 분리되었다. 수성상을 염화 메틸렌(2 L)으로 1 회 추출하였다. 유기상을 포화된 나트륨 설파이트, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 및 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 112 g의 생성물을 48%의 수율로 생성시켰다.
(6) (1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 메탄설포네이트의 제조
Figure pat00026
(1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올(112 g, 1.14 mol)을 빙수욕에서 염화 메틸렌(1250 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 트라이에틸아민(174 g, 1.69 mol)을 가하고, 이어서 메틸설포닐 클로라이드(197 g, 1.72 mol)를 서서히 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 이는 유기상과 수성상으로 분리되었다. 유기상을 희석된 염산으로 1 회, 물로 2 회, 및 이어서 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 138 g의 생성물을 68%의 수율로 생성시켰다.
(7) (1R,3s,5S)-3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pat00027
(1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 메탄설포네이트(138 g, 0.78 mol)를 N-메틸피롤리돈(2.1 L)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀(210 g, 0.71 mol), 세슘 카보네이트(462 g, 1.42 mol) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(5.46 g, 24 mmol)를 가하였다. 이어서 상기 생성 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 50 ℃까지 가온하고, 밤새 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 물을 가하였다. 이어서 상기 생성 혼합물을 석유 에테르 및 메틸 3급-부틸 에테르의 혼합된 용액(석유 에테르:메틸 3급-부틸 에테르 = 1:1)으로 2 회 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 2 회 및 포화된 염화 나트륨으로 2 회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)로 정제시켜 135 g의 생성물을 50%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C19H18BrClO;Mw:377.71
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28-7.21(m,3H),7.07-7.05(d,2H),6.82-6.78(m,2H),4.42-4.35(m,1H),3.98(s,2H),2.36-2.31(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.40-1.33(m,2H),0.47-0.44(m,1H),0.07-0.02(m,1H).
(8) (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조
Figure pat00028
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(85 g, 0.47 mol)을 THF(테트라하이드로퓨란)(932 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 생성 혼합물에 N-메틸모폴린(405 ㎖, 4.78 mol)을 가하였다. 이어서 상기 생성 혼합물을 질소 보호 하에서 -5 ℃로 냉각시키고, TMSCl(트라이메틸실란 클로라이드)(360 ㎖, 4.78 mol)를 상기에 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 및 35 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을, 온도를 25 ℃에서 유지시키면서 밤새 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 톨루엔(200 ㎖)을 가하고 빙수욕에서 물(1 L)을 적가하였다. 유기상을 수거하고, 나트륨 이수소 포스페이트로 1 회, 물로 1 회, 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 1 회 세척하고, 건조시키고 농축시켜 218 g의 생성물을 100% 수율로 생성시켰다.
(9) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00029
(1R,3s,5S)-3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산(135 g, 0.358 mol)을 질소 보호 하에서 테트라하이드로퓨란(813 ㎖) 및 톨루엔(813 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(194 ㎖, 0.465 mol)을 상기에 적가하였다. 적가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 주입기로 흡입하고, 이어서 톨루엔(950 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(218 g, 0.47 mol)의 용액에 주입하였다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 메탄올(1.2 L) 중의 메틸설폰산(44.9 ㎖, 2.15 mol)의 용액을 상기에 가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 L)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 173 g의 생성물을 98%의 수율로 생성시켰다.
(10) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00030
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(173 g, 0.352 mol) 및 트라이에틸 실란(180 ㎖, 1.05 mol)을 질소 보호 하에서 -78 ℃에서 염화 메틸렌(2 L)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트(134 ㎖, 1.05 mol)를 서서히 적가하였다. 적가의 완료 후에, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1 시간 동안 반응시켰다. HPLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물에 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켜 143 g의 생성물을 88%의 수율로 생성시켰다.
(11) (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트의 제조
Figure pat00031
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(143 g, 0.311 mol)을 염화 메틸렌(720 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 피리딘(252 ㎖, 3.11 mol) 및 DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)(1.9 g, 15.6 mmol)을 가하고, 이어서 빙수욕 중에서 아세트산 무수물(292 ㎖, 3.11 mol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(1.5 L)로 추출하였다. 유기층을 희석된 염산으로 3 회, 포화된 나트륨 바이카보네이트로 1 회, 물, 및 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켰다. 상기 잔사를 에탄올로 재결정화하여 81 g의 생성물을 42%의 수율로 생성시켰다.
(12) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-(6-하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00032
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(81 g, 0.129 mol)를 테트라하이드로퓨란(313 ㎖), 메탄올(470 ㎖) 및 물(156 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(6.32 g, 150 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 용매를 회전 증발에 의해 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 용해시켰다. 유기상을 수성 포화된 염화 나트륨 용액, 수성 KHSO4 용액, 및 물로 2 회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전에 의해 증발시켰다. 잔사를 C18 역상 예비 크로마토그래피에 의해 정제시켜 54.2 g의 최종 생성물을 91%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C25H29ClO6 Mw: 460.95 LC-MS(m/z): 478.3 [M+NH4]+
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ:7.35-7.26(m,3H),7.08-7.06(d,2H),6.76-6.74(d,2H),4.45-4.41(m,1H),4.10-4.00(m,3H),3.89-3.88(d,1H),3.71-3.69(m,1H),3.45-3.38(m,3H),3.31-3.26(m,1H),2.34-2.29(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.37-1.33(m,2H),0.43-0.42(m,1H),0.11-0.10(m,1H).
실시예 2: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화학식 III)의 제조
Figure pat00033
(1) (1R,3r,5S)-3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pat00034
4-(5-브로모-2-클로로벤질)페놀(실시예 1의 단계(1) 내지 (4)에 따라 제조됨)(29.7 g, 0.10 mol)을 톨루엔(450 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 수산화 나트륨(8 g, 0.20 mol), 물(27 ㎖), (1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 메탄설포네이트(실시예 1의 단계(5)-(6)에 따라 제조됨)(17.6 g, 0.10 mol), 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(1.05 g, 4.61 mmol)를 연속적으로 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 추출하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)에 의해 정제시켜 10.1 g의 생성물을 27%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C19H18BrClO Mw:377.71
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ:7.28-7.21(m,3H),7.07-7.05(d,2H),6.76-6.72(d,2H),4.79-4.76(m,1H),3.98(s,2H),2.22-2.16(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.35-1.31(m,2H),0.62-0.58(m,1H),0.51-0.46(m,1H).
(2) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00035
(1R,3r,5S)-3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산(1.5 g, 3.97 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물을 질소 보호 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 n-부틸 리튬(2 ㎖, 4.8 mmol)을 적가하였다. 적가의 완료 후에, 상기 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(25 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(3.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을, 상기 온도를 -78 ℃에서 유지시키면서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물에 메탄올(50 ㎖) 중의 메탄설폰산(3.8 g, 39.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을, 상기 온도를 -78 ℃에서 유지시키면서 0.5 시간 동안 반응시키고, 이어서 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 수성 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(100 ㎖)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고 1.5 g의 생성물을 77%의 수율로 생성시켰다.
(3) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00036
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(1.40 g, 2.86 mmol)을 염화 메틸렌(40 ㎖) 및 아세토나이트릴(40 ㎖)의 혼합된 용액에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 트라이에틸 실란(1.0 g, 8.6 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였으며, 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트(1.2 g, 8.45 mmol)를 상기에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(100 ㎖)을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고 1.0 g의 조 생성물을 76%의 수율로 생성시켰다.
(4) (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트의 제조
Figure pat00037
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(1.0 g, 2.2 mmol)을 염화 메틸렌(40 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 피리딘(1.78 ㎖) 및 DMAP(13 ㎎)를 가하고, 빙욕에서 아세트산 무수물(2.07 ㎖)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 급냉시키고, 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제시켜 400 ㎎의 생성물을 29%의 수율로 생성시켰다.
(5) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00038
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(400 ㎎, 0.64 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(107.5 ㎎, 2.56 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 가리켰다. 용매를 회전 증발에 의해 수거하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(염화 메틸렌:메탄올 = 10:1)에 의해 정제시켜 200 ㎎의 최종 생성물을 68%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C25H29ClO6 Mw:460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) d:7.23-7.38(m,3H),7.07(m,2H),6.69(m,2H),4.79(m,1H),4.06-4.11(m,1H),3.94-4.05(m,2H),3.87(m,1H),3.64-3.73(m,1H),3.36-3.24(m,4H),2.19(m,2H),1.88-2.02(m,2H),1.26-1.41(m,2H),0.52-0.60(m,1H),0.39-0.50(m,1H).
실시예 3: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화학식 IV)의 제조
Figure pat00039
(1) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00040
(1R,3s,5S)-3-(4-(5-브로모-2-클로로벤질)페닐옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산(5 g, 13.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해시켰다. 생성 혼합물을 질소 보호 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 n-BuLi(6.7 ㎖, 15.8 mmol)을 적가하였다. 적가의 완료 후에, 상기 생성 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(50 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(10 g, 21.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 생성 혼합물을, 상기 온도를 -78 ℃에서 유지시키면서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물에 메탄올(60 ㎖) 중의 메탄설폰산(12.7 g, 132 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 수성 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(100 ㎖)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하고 4.5 g의 생성물을 69%의 수율로 생성시켰다.
(2) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00041
(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(4 g, 8.16 mmol)을 염화 메틸렌(30 ㎖) 및 아세토나이트릴(30 ㎖)의 혼합된 용액에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 트라이에틸 실란(2.86 g, 24.6 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하였으며, 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트(3.43 g, 24.2 mmol)를 상기에 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ㎖)을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(염화 메틸렌:메탄올 = 10:1)로 정제시켜 2 ㎎의 생성물을 53%의 수율로 생성시켰다.
(3) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트의 제조
Figure pat00042
(3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(1.0 g, 2.17 mmol)을 염화 메틸렌(20 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.8 g, 21.7 mmol), 아세트산 무수물(2.2 g, 21.7 mmol) 및 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(25 ㎎)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1N 염산(15 ㎖)으로 세척하고, 유기상과 수성상으로 분리시켰다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 상기 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제시켜 0.55 g의 생성물을 40%의 수율로 생성시켰다.
(4) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00043
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(0.55 g, 0.87 mmol)를 물, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란의 혼합된 용매(25 ㎖, 2:2:1)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.37 g, 8.7 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 수거하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 상기 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(염화 메틸렌:메탄올 = 10:1)에 의해 정제시켜 0.27 ㎎의 최종 생성물을 67.5%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C25H29ClO6 Mw:460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) d: 7.21-7.31 (m, 3H), 6.93-7.09 (m, 2H), 6.74-6.79 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.89-4.11 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).
실시예 4: (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(화학식 V)의 제조
Figure pat00044
(1) 2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드의 제조
Figure pat00045
2-클로로-5-요오도벤조산(10.0 g, 35.3 mmol)을 염화 메틸렌(200 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 생성 혼합물에 N,N-다이메틸폼아미드(0.05 ㎖)를 가하고, 이어서 0 ℃에서 염화 옥살릴(11.3 g, 89.0 mmol)을 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 생성되는 등명한 용액을 회전에 의해 증발시켜 용매를 제거하였으며 10.7 g의 생성물을 100%의 수율로 생성시켰고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
(2) (2-클로로-5-요오도페닐)(4-메톡시페닐)메탄온의 제조
Figure pat00046
2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드(10.7 g, 35.5 mmol)를 염화 메틸렌(200 ㎖)에 용해시켰다. 생성 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 알루미늄 트라이클로라이드(10.4 g, 78.2 mmol)를 가하고, 이어서 염화 메틸렌(50 ㎖) 중의 아니솔(4.2 g, 38.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물에 3 mol/L의 염산을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 수성상을 염화 메틸렌(150 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0-1:100)에 의해 정제시켜 12.0 g의 생성물을 91%의 수율로 생성시켰다.
(3) 1-클로로-4-요오도-2-(4-메톡시벤질)벤젠의 제조
Figure pat00047
(2-클로로-5-요오도페닐)(4-메톡시페닐)메탄온(12.0 g, 32.2 mmol) 및 트라이에틸 실란(9.86 g, 84.8 mmol)을 아세토나이트릴(200 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트 복합체(13.7 g, 96.5 mmol)를 0 ℃에서 가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 상기 혼합물을 70 ℃까지 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0-1:100)에 의해 정제시켜 10.0 g의 생성물을 87%의 수율로 생성시켰다.
(4) 4-(2-클로로-5-요오도벤질)페놀의 제조
Figure pat00048
1-클로로-4-요오도-2-(4-메톡시벤질)벤젠(10.0 g, 27.9 mmol)을 염화 메틸렌(150 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 붕소 트라이브로마이드(21 g, 83.7 mmol)를 빙수욕에서 냉각 하에 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급냉시키고, 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 수성상을 염화 메틸렌(150 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0-1:20)에 의해 정제시켜 8.5 g의 생성물을 88%의 수율로 생성시켰다.
(5) (4-(2-클로로-5-요오도벤질)페닐옥시)3급-부틸다이메틸실란의 제조
Figure pat00049
4-(2-클로로-5-요오도벤질)페놀(8.5 g, 24.7 mmol) 및 트라이에틸아민(5.0 g, 49.5 mmol)을 염화 메틸렌(200 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 0 ℃에서 3급-부틸다이메틸실란 클로라이드(5.6 g, 37.1 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(305 ㎎, 2.5 mmol)을 가하였다. 상기 첨가의 완료 후에, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(100 ㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 상기 수성상을 염화 메틸렌(100 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0-1:100)에 의해 정제시켜 10.0 g의 생성물을 88%의 수율로 생성시켰다.
(6) (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00050
무수 테트라하이드로퓨란(80 ㎖) 및 톨루엔(80 ㎖) 중의 (4-(2-클로로-5-요오도벤질)페닐옥시)3급-부틸다이메틸실란(10.0 g, 21.8 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 n-헥산(2.4 mol/L, 13.6 ㎖, 32.6 mmol) 중의 n-부틸 리튬의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 생성 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 반응시키고, 이어서 -60 ℃까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물에 톨루엔(60 ㎖) 중의 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이((트라이메틸실릴)옥시)-6-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-온(15.3 g, 32.7 mmol)의 용액을 하나의 배치로 가하였다. 상기 생성 혼합물을 -60 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 메탄올(50 ㎖) 중의 메탄설폰산(14.6 g, 152.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 상기 생성 혼합물을 실온에서 교반 하에 17 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급냉시키고, 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 9.0 g의 조 생성물을 생성시켰으며, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
(7) (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-하이드록시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00051
조 (3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(9.0 g)을 테트라하이드로퓨란(70 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 트라이하이드레이트(22.1 g, 70 mmol)를 가하였다. 상기 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트(400 ㎖) 및 물(200 ㎖)을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 상기 유기상을 물(200 ㎖ x 3) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 6.5 g의 조 생성물을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
(8) (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-하이드록시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00052
조 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-하이드록시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(6.5 g) 및 트라이에틸 실란(4.03 g, 34.7 mmol)을 염화 메틸렌(100 ㎖) 및 아세토나이트릴(100 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 0 ℃에서 붕소 트라이플루오라이드-다이에틸 에테레이트 복합체(5.6 g, 39.5 mmol)를 적가하였다. 상기 적가의 완료 후에, 생성 혼합물을 실온까지 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(250 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(메탄올:염화 메틸렌 = 0-1:15)에 의해 정제시켜 3.8 g의 생성물을 46%의 수율(총 3 단계)로 생성시켰다.
(9) (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00053
(3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-하이드록시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(3.8 g, 10 mmol) 및 (1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 메탄설포네이트(3.5 g, 20 mmol)를 톨루엔(100 ㎖) 및 물(10 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 생성 현탁액에 NaOH(1.0 g, 25 mmol) 및 벤질 트라이에틸암모늄 클로라이드(114 ㎎, 0.5 mmol)를 연속적으로 가하였다. 상기 생성 혼합물을 80 ℃로 가열하고 16 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 물(50 ㎖)을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 수성상과 유기상으로 분리시켰다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 5.0 g의 조 생성물을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
(10) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트의 제조
Figure pat00054
조 (3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(5.0 g)을 염화 메틸렌(50 ㎖)에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 피리딘(7.9 g, 100 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(122 ㎎, 1 mmol)을 가하고, 이어서 빙욕에서 아세트산 무수물(10.2 g, 100 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 1 mol/L 염산(150 ㎖ x 3), 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(150 ㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르 = 0-1:4)에 의해 정제시켜 350 ㎎의 생성물을 5.6%의 수율(총 2 단계)로 생성시켰다.
(11) (2R,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 제조
Figure pat00055
(2R,3R,4R,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(350 ㎎, 0.56 mmol)를 물, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란(1:2:2, 25 ㎖)의 혼합된 용매에 용해시켰다. 상기 생성 혼합물에 LiOH·H2O(118 ㎎, 2.8 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성되는 농축물에 물(20 ㎖)을 가하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(메탄올:염화 메틸렌 = 0-1:15)에 의해 정제시켜 140 ㎎의 생성물을 54.7%의 수율로 생성시켰다.
화학식: C25H29ClO6 Mw:460.95
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ: 7.29-7.31 (m, 3H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.98-4.05 (4H, m), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H), 0.54-0.56 (m, 1H), 0.39-0.49(m, 1H).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I에 의해 나타낸 화합물의 입체이성체성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 상기 입체이성체성 화합물이 하기 화학식 II에 의해 나타내는 화합물 및 하기 화학식 III에 의해 나타내는 화합물 중에서 선택되는 화합물:
    화학식 I
    Figure pat00056

    화학식 II
    Figure pat00057

    (상기 화합물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다)
    화학식 III
    Figure pat00058

    (상기 화합물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3r,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올이다).
  2. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법으로, 하기의 단계들을 포함하는 방법:
    화학식 b의 화합물을 유기 용매에 용해시키고; 상기 생성 혼합물에 화학식 a의 화합물을 가하고; 이어서 상기 생성 혼합물을 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 c의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 c의 화합물을
    Figure pat00059
    와 반응시켜 화학식 d-1의 화합물을 생성시키고, 이를 탈보호시켜 화학식 d-2의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 d-2의 화합물을 -78 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 e의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 e의 화합물을 정제시켜 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다
    Figure pat00060
    ,
    Figure pat00061
    ,
    Figure pat00062
    ,
    Figure pat00063
    ,
    Figure pat00064
    ,
    Figure pat00065

    상기에서,
    X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고,
    G는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 및 트라이메틸실릴에틸 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹을 나타내고; 바람직하게는 상기 G는 트라이메틸실릴이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    유기 용매가 N-메틸피롤리돈, N,N-다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 아세토나이트릴 중에서 선택되고, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈인 화학식 II에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    화학식 e의 화합물을 하기의 단계들에 의해 정제하여 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시키는 화학식 II에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법:
    상기 화학식 e의 화합물에 하이드록시 보호 반응을 가하여 화학식 f의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 f의 화합물에 탈보호 반응을 가하여 화학식 II에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다:
    화학식 f
    Figure pat00066

    상기 식에서,
    G'는 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸, 프로피오닐, 아이소부티릴 및 벤조일 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹을 나타내고; 바람직하게는 상기 G'는 아세틸, 피발로일, 프로피오닐, 아이소부티릴 및 벤조일 중에서 선택된다.
  5. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 III에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법으로, 하기의 단계들을 포함하는 방법:
    화학식 a의 화합물을 유기 용매에 용해시키고; 상기 생성 혼합물에 화학식 b의 화합물을 가하고; 이어서 상기 생성 혼합물을 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 c'의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 c'의 화합물을
    Figure pat00067
    와 반응시켜 화학식 d'-1의 화합물을 생성시키고, 이를 탈보호시켜 화학식 d'-2의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 d'-2의 화합물을 -78 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 e'의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 e'의 화합물을 정제시켜 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다
    Figure pat00068
    ,
    Figure pat00069
    ,
    Figure pat00070
    ,
    Figure pat00071
    ,
    Figure pat00072
    ,
    Figure pat00073

    상기에서,
    X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고,
    G는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 및 트라이메틸실릴에틸 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹을 나타내고; 바람직하게는 상기 G는 트라이메틸실릴이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유기 용매가 톨루엔, N,N-다이메틸폼아미드, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 및 아세토나이트릴 중에서 선택되고; 바람직하게는 톨루엔인 화학식 III에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    화학식 e'의 화합물을 하기의 단계들에 의해 정제하여 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시키는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물의 제조 방법:
    상기 화학식 e'의 화합물에 하이드록시 보호 반응을 가하여 화학식 f'의 화합물을 생성시키고;
    상기 화학식 f'의 화합물에 탈보호 반응을 가하여 화학식 III에 의해 나타낸 화합물을 생성시킨다:
    화학식 f'
    Figure pat00074

    상기 식에서,
    G'는 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-나이트로벤질, 피발로일, 알릴, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트라이메틸실릴에틸, 프로피오닐, 아이소부티릴 및 벤조일 중에서 선택된 하이드록시 보호 그룹을 나타내고; 바람직하게는 상기 G'는 아세틸, 피발로일, 프로피오닐, 아이소부티릴 및 벤조일 중에서 선택된다.
  8. 화학식 II에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로,
    Figure pat00075
    인 중간체.
  9. 화학식 II에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로,
    Figure pat00076
    (여기에서 X는 브로모 또는 요오도이다)인 중간체.
  10. 화학식 III에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로,
    Figure pat00077
    인 중간체.
  11. 화학식 III에 의해 나타낸 화합물에 대한 중간체로,
    Figure pat00078
    (여기에서 X는 브로모 또는 요오도이다)인 중간체.
  12. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 함유하고, 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여형인 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하나 이상의 혈당강하제를 또한 함유하고, 상기 혈당강하제가 시타글립틴 포스페이트, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, 리나글립틴, 테넬리글립틴, 제미글립틴, 메트포르민, 펜포르민, 엑세나타이드 및 리라글루티드 중에서 선택되는 약학 조성물.
  14. 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병 관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증 포함)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  15. 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 포함) 또는 당뇨병 관련된 질병(인슐린 내성 질병 및 비만증 포함)의 치료 및/또는 예방이 필요한 포유동물(인간 포함)에 있어서 상기 질병의 치료 및/또는 예방 방법으로, 상기와 같은 포유동물에게 치료 유효량의 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 II에 의해 나타낸 화합물 및/또는 화학식 III에 의해 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 방법.
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