KR20190014529A - 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형 - Google Patents

나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제와 L-프롤린의 공-결정의 결정형, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 (1)로 표시되는 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제, 즉, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올과, L-프롤린과의 공-결정의 결정형, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제의 결정형
본 발명은 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제와 L-프롤린의 공-결정의 결정형, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도로서 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인, 인슐린 저항성 질환 및 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에의 용도에 관한 것이다.
나트륨-글루코스 공수송체 2(Sodium-glucose cotransporter 2; 이하 SGLT-2)는 당뇨병의 신규한 치료 타겟이고, 이의 억제제는 SGLT-2에 작용하여 신장 포도당의 재흡수를 억제함으로써 고혈당을 치료할 수 있으며, 당뇨병 치료를 위한 새로운 경로를 제공한다. 이 경로는 제II 형 당뇨병의 병태생리학에 직접적으로 영향을 미치지는 않지만, 신장에서 포도당 배설을 강화하여 혈당치를 낮추고, 순 에너지의 부족을 야기하며, 체중 감량을 촉진하고, 비만 증상을 간접적으로 개선한다. 다른 항당뇨병 약물과 비교하여, SGLT-2 억제제는 다음과 같은 이점이 있다: 베타-세포 기능 개선; 인슐린 저항성 개선; 나트륨-물 보유 가능성의 감소; 심혈관 질환의 원인 위험 감소. 화학식 (1)의 화합물, 즉, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올(이하, 본 명세서에서 화학식 (1)의 화합물이라고 함, 특허 출원 CN 201410004395.2에 기재되어 있음)은 생체 내에서 SGLT-2에 대한 매우 높은 선택성 및 우수한 약동학적 특성을 갖는 SGLT-2 억제제이다.
Figure pct00001
　(1)
결정형에 대한 연구는 약물 개발 과정에서 중요한 역할을 한다. 제조, 생산, 수송 등의 요구 사항을 충족시키기 위하여, 우수한 특성을 갖는 결정형을 발견하기 위하여 화학식 (1)의 화합물의 결정형이 연구되었다.
이에 본 발명자들은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인 인슐린 저항성 질환 및 비만 치료 및/또는 예방 효과가 우수한 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 결정형 I의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인 인슐린 저항성 질환 및 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제 제조의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 화학식 (1)의 화합물의 연구 중 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정을 발견하였고, 상기 공-결정은 결정형 I이다.
본 발명은, 화학식 (1)로 표시되는 SGLT-2 억제제, 즉, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올과, L-프롤린과의 공-결정의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정형의 제조 방법, 상기 결정형을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인 인슐린 저항성 질환 및 비만의 예방 및/또는 치료에 있어서의 상기 결정형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제공하고, 상기 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 몰비는 1 : 3 내지 1 : 1, 바람직하게는 1 : 2이다.
Figure pct00002
　(1)
본 발명은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제공하고, 상기 결정형 I은 4.0±0.2°, 17.9±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.7±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정된다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은, 상기 특징적인 피크 이외에, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°및 15.0±0.2°의 2θ 위치에서 추가적으로 특징적인 피크를 갖고, 이는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정된다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은, 상기 특징적인 피크 이외에, 11.3±0.2°, 16.5±0.2°및 24.2±0.2°의 2θ 위치에서 추가적으로 특징적인 피크를 갖고, 이는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정된다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은, 상기 특징적인 피크 이외에, 19.0±0.2°및 22.7±0.2°의 2θ 위치에서 추가적으로 특징적인 피크를 갖고, 이는 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정된다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴은, Cu-Kα 방사선을 사용하여 결정된 바와 같이 도 1과 실질적으로 동일하다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I은 약 130℃ 내지 170℃ 범위의 흡열 전환 피크를 갖는 시차 주사 열량계 열분석도를 나타내고, 바람직하게는 140℃ 내지 160℃, 더욱 바람직하게는 실질적으로 도 2에 도시된 시차 주사 열량계 열분석도를 나타낸다.
바람직한 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I은 도 3에 실질적으로 도시된 열중량 분석 곡선을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 생산하는 방법은 L-프롤린을 화학식 (1)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 결정형 I은 다음 두 방법 중 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
방법 (1)
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 다음 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 단일 용매 또는 혼합 용매에서 가열 조건 하에서 용해시켜 용액을 제조한 다음, 상기 용액을 일정 온도로 가열하여 일정 시간 상기 온도로 유지하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
상기 용어 "단일 용매"는 단 하나의 성분만을 포함하는 용매를 의미하고, 주로 알코올, 케톤, 에스테르, 니트릴 및 산소-포함 헤테로 사이클을 포함하지만 이에 한정되지 않는 우수한 용매를 의미한다. 예를 들어, 용매는 알코올로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 저급 알콜, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올; 또한 상기 용매는 에스테르로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는　지방 에스테르, 더욱 바람직하게는 메틸 포름산, 에틸 포름산, 프로필 포름산, 이소프로필 포름산, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트, 부틸 아세테이트, 또는 이소부틸 아세테이트, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이고;　또한 상기 용매는 케톤으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 아세톤, 부타논, 펜타논, 메틸 부틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세톤 또는 부타논;　상기 용매는 니트릴로부터 선택될 수 있고,　바람직하게는 아세토니트릴; 또한 상기 용매는 산소-포함 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 디히드로피란, 테트라히드로피란 또는 1,4-디옥산,　더욱 바람직하게는 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산이다.
상기 용어 "혼합 용매"는 2 종 이상의 용매를 일정 부피비로 혼합한 혼합물을 의미하고, 다음 혼합 용매 시스템을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 알코올/물, 케톤/물,에테르/물, 니트릴/물, 산소-포함 헤테로사이클/물,　 알코올/에스테르, 알코올/에테르, 알코올/알칸, 에스테르/에테르 또는 에스테르/알칸, 바람직하게는 알코올/물, 케톤/물, 니트릴/물 또는 산소-포함 헤테로사이클/물, 더욱 바람직하게는 저급 알코올/물 또는 케톤/물, 더욱 바람직하게는 에탄올/물, 아세톤/물, 이소프로판올/물, 테트라히드로퓨란/물 또는 아세토니트릴/물이고, 부피비는, 예를 들어, 30 : 1 내지 5 : 1, 바람직하게는 26 : 1 내지 6 : 1,　바람직하게는 26 : 1 내지 8 : 1일 수 있다.
상기 방법에서 "용액을 일정 온도로 가열하여"라는 표현에서의 "일정 온도"는 40℃ 내지 90℃, 바람직하게는 50℃ 내지 85℃를 의미한다.
상기 방법에서 기술된 "일정 시간 상기 온도로 유지"라는 표현에서 "특정 시간"은 20분 내지 90분, 바람직하게는 20분 내지 60분, 더욱 바람직하게는 20분 내지 40분을 의미한다.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 다음 단계를 포함하는 것일 수 있다:
알코올, 케톤, 알코올과 물의 혼합 용매 또는 케톤과 물의 혼합 용매에 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린을 가열 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액을 40-90℃의 온도로 가열하여 20-90분간 상기 온도를 유지하며; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 상기 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 다음 단계를 포함하는 것일 수 있다:
저급 알코올 또는 저급 알코올과 물의 혼합 용매에 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린을 가열 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액을 40-90℃의 온도로 가열하여 20-60분간 상기 온도를 유지하며; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 상기 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 다음 단계를 포함하는 것일 수 있다:
저급 알코올 또는 저급 알코올과 물을 30 : 1 내지 5 : 1의 비율로 하는 혼합 용매에 화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 가열 조건하에서 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액을 40-90℃의 온도로 가열하여 20-60분간 상기 온도를 유지하며; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 상기 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 1의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 4 내지 4 : 1의 몰비로 저급 알코올 또는 저급 알코올과 물의 혼합 용매에 26 : 1 내지 6 : 1의 비율로 가열 조건하에서 용해시켜 용액을 제조한 후, 용액을 50℃ 내지 85℃의 온도로 가열하고, 20 내지 40분 동안 상기 온도를 유지시키는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (1)은 하기 단계를 포함할 수 있다: 화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 3 내지 1 : 1의 몰비로 저급 알코올 또는 저급 알코올과 물의 혼합 용매에 26 : 1 내지 8 : 1의 비율로 가열 조건하에서 용해시켜 용액을 제조한 후, 용액을 50℃ 내지 85℃의 온도로 가열하고, 20 내지 40분 동안 상기 온도를 유지시키는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
방법 (2)
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 다음 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 단일 용매 또는 혼합 용매에 가열 조건 하에서 용해시키고, 이에 유기 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
방법 (2)에서 용어 "단일 용매" 및 "혼합 용매"는 상기 방법 (1)에서 설명한 바와 같다.
상기 방법에 기재되는 "유기 용매"는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 니트릴, 알칸 및 상기 유기 용매의 임의의 혼합 용매를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.　예를 들어, 유기 용매는 알코올, 바람직하게는 저급 알코올로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올; 또는 상기 유기 용매는 에스테르,　바람직하게는 지방 에스테르, 더욱 바람직하게는　메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트, 이소프로필 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트, 부틸 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트,　더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소 프로필 아세테이트로부터 선택될 수 있고;　또는 유기 용매는 케톤,　바람직하게는 아세톤, 부타논, 펜타논, 메틸 부틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤,　더욱 바람직하게는 아세톤 또는 부타논으로부터 선택될 수 있고;　또는 유기 용매는 에테르,　바람직하게는 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산,　더욱 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 1,4-디옥산으로부터 선택될 수 있고;　또는 상기 유기 용매는 니트릴,　바람직하게는 아세토니트릴로부터 선택될 수 있고;　또는 상기 유기 용매는 알칸,　바람직하게는 포화 탄화수소,　더욱 바람직하게는 n-펜탄, 이소펜탄, n-헥산, 이소헥산 또는 시클로헥산,　더욱 바람직하게는 n-헥산 또는 시클로헥산으로부터 선택될 수 있고;　상기 유기 용매의 혼합 용매로는 알코올/에스테르, 알코올/에테르, 알코올/알칸, 에스테르/에테르, 에스테르/알칸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고;　예를 들어, 상기 혼합 용매는 알코올/에스테르, 바람직하게는 에탄올/에틸 아세테이트 또는 메탄올/에틸 아세테이트일 수 있고; 또는 상기 혼합 용매는 알코올/에테르,　바람직하게는 에탄올/디에틸 에테르일 수 있고;　또는 상기 혼합 용매는 알코올/알칸,　바람직하게는 알코올/포화 탄화수소,　더욱 바람직하게는 에탄올/n-헥산일 수 있고;　또는 상기 혼합 용매는 에스테르/에테르,　바람직하게는 에틸 아세테이트/디에틸 에테르일 수 있고; 및 상기　혼합 용매는 에스테르/알칸,　바람직하게는 에스테르/포화 알칸,　더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트/n-헥산일 수 있다.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 다음 단계를 포함할 수 있다:
알코올, 케톤, 알코올과 물의 혼합 용매 또는 케톤과 물의 혼합 용매에 화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 가열 조건하에서 용해시키고, 이에 알칸 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
상기 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린을 1 : 4 내지 4 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 2 : 1의 몰비로 알코올 또는 알코올과 물의 혼합 용매에서 가열 조건하에 용해시키고, 이에 포화 탄화수소 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 4 내지 4 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 2 : 1의 몰비로 알코올 또는 알코올과 물이 30 : 1 내지 5 : 1의 몰비인 혼합 용매에 가열 조건하에 용해시키고, 이에 포화 탄화수소 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 3 내지 1 : 1의 몰비로 알코올과 물이 26 : 1 내지 6 : 1의 몰비인 혼합 용매에서 가열 조건하에 용해시키고, 이에 포화 탄화수소 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 3 내지 1 : 1의 몰비로 알코올과 물이 26 : 1 내지 8 : 1의 몰비인 혼합 용매에서 가열 조건하에 용해시키고, 이에 포화 탄화수소 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 제조하는 방법 (2)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
화학식 (1)의 화합물 및 L-프롤린을 1 : 3 내지 1 : 1의 몰비로 에탄올과 물이 26 : 1 내지 8 : 1의 몰비인 혼합 용매에서 가열 조건하에 용해시키고, 이에 포화 탄화수소 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 용액을 냉각시켜 결정을 형성한 다음, 결정을 분리 및 건조시켜 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하는 단계.
상기 방법에서, 건조는 감압 또는 환기에 의해 수행될 수 있고, 또한 건조는 60℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 내지 55℃, 더욱 바람직하게는 35℃ 내지 50℃에서 수행될 수 있다.
상기 방법에서 기술된 "용액을 냉각시켜 결정을 형성"에서의 "냉각"이라는 표현은, 상기 방법에서 온도가 10℃ 내지 30℃로 낮아짐을 의미한다.
상기 방법에서 기술된 "분리"는 통상적인 방법, 예를 들어 여과 등에 의해 수행될 수 있다.
X-선 회절은 일반적으로 수득한 결정을 분석하는 데 사용된다.
본 발명의 결정형을 X-선 분말 회절법으로 측정하는 경우, 측정 기기 또는 측정 조건으로 인해 측정된 피크에 약간의 측정 오차가 있을 수 있고, 오차 범위 내의 스펙트럼에 해당하는 결정 또한 본 발명의 결정 범위에 포함된다. 따라서 결정 구조가 결정될 때 이 오차를 고려해야 하고, 2θ를 결정할 때 오차 범위(±0.2°)를 고려해야 한다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 포함하는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 추가적으로 제공하고, 상기 약제학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 존재하며, 경구, 비경구, 직장 또는 폐 전달 등에 의해 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 경구 투여하는 경우, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 과립제 등의 통상적인 고형 제제, 또는 경구 액제, 경구 현탁제, 시럽제 등의 경구 용액 제제로 제형화될 수 있다. 경구 제제를 제조하는 경우, 적당한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구로 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 주사 용액, 주사용 멸균 분말, 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사제로 제형화될 수 있다. 주사제를 제조하는 경우, 상기 주사제는 약학 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있고, 주사제를 제형화하는 경우, 상기 약제의 특성에 따라 추가 약제를 첨가하지 않거나, 또는 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 좌제 등으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물이 폐 전달을 통해 투여되는 경우, 이는 흡입제 또는 분무제로 제형화될 수 있다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 고혈당증, 고지질혈증, 인슐린 저항성 질환 및/또는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 용도를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 이의 합병증, 인슐린 저항성 질환 및/또는 비만의 치료 및/또는 예방 방법을 추가적으로 제공하고, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 이의 합병증, 인슐린 저항성 질병 및/또는 비만의 치료 및/또는 예방 용도를 추가적으로 포괄한다.
당뇨병 합병증에는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 안구 합병증, 당뇨병성 발, 당뇨병성 심혈관 합병증, 당뇨병성 뇌혈관 질환 및 당뇨병성 신경병증이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 주요 효과는 다음을 포함한다:
(1) 본 발명에 의해 제공되는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올과 L-프롤린의 공-결정의 제조 방법은 쉽게 수행되고 산업적 생산에 적합하다;
(2) 본 발명에 의해 제공되는 L-프롤린의 공-결정은 우수한 특성 및 유동성을 가지고, 시험, 준비, 수송 및 저장에 편리하다;
(3) 본 발명에 의해 제공되는 L-프롤린의 공-결정은 고순도, 적은 잔류 용매, 높은 가용성, 우수한 용해도, 우수한 안정성 및 용이하게 조절되는 품질을 갖는다;
(4) 본 발명에 의해 제공되는 L-프롤린의 공-결정은 우수한 생체 이용률을 갖는다;
(5) 본 발명에 의해 제공되는 L-프롤린의 공-결정은 우수한 혈당저하 효과를가지고 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제와 L-프롤린의 공-결정의 결정형, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도로서 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인, 인슐린 저항성 질환 및 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제 제조의 용도에 관한 것이다. 상기 나트륨-글루코스 공수송체 2에 대한 억제제와 L-프롤린의 공-결정의 결정형은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인 인슐린 저항성 질환 및 비만 치료 및/또는 예방 효과를 나타낸다.
도 1은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 분말 X 선 회절 패턴으로서, 상기 종축은 회절 강도를 나타내고 횡축은 회절 각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry; 이하 DSC) 써모그램이다.
도 3은 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 열중량 분석(thermogravimetric analysis; 이하 TGA) 곡선이다.
이하, 본 발명의 상기 내용은 예를 들어 특정 실시예에 의해 하기에서 추가적으로 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 상기-설명된 주제의 범위는 다음의 실시예에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명의 상기-설명된 내용에 따라 구현된 모든 기술은 본 발명의 범위 내에 있다.
실시예 1 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 제조 (1)
Figure pct00003
화학식 (1)의 화합물(1478 g, 3.21 mol) 및 L-프롤린(739 g, 6.42 mol)을 10 L 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이에 에탄올 7094 ml와 물 784 ml를 넣어 기계적으로 교반하고, 원료를 가열하고 신속하게 용해시켰다. 온도를 30℃로 상승시켰고, 백색 고체가 침전되었다. 상기 온도를 80℃로 추가적으로 상승시켰고, 용매가 환류하기 시작하고 용액이 투명하게 되었다. 30분 동안 환류시킨 후, 상기 용액을 서서히 29℃로 냉각시켜 고체를 침전시키고, 냉각을 계속하여 밤새 방치하였다. 흡인 여과 후, 여과 케이크를 냉 에탄올:물 = 9:1(750 mL Х 2)의 혼합 용매로 세정하고, 40℃에서 진공 건조하여 1806 g의 고체를 81.5%의 수율로 얻었다. 생성된 고체는 XRPD에 의해 결정형 I로 확인되었다.
실시예 2 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 제조 (2)
화학식 (1)의 화합물(200 mg, 0.43 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이에 이소프로필 알코올 1.5 mL를 첨가한 후, 상기 혼합물을 58℃로 가열하여 용해시켰다. 용기 중 L-프롤린(50 mg, 0.43 mmol)에 이소프로판올 : 물 = 24:1의 혼합 용매 2 mL를 첨가하여 L-프롤린을 용해시키고, 상기 L-프롤린 용액을 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다.　용기를 이소프로판올 : 물 = 24:1의 혼합 용매 0.5 mL로 세정하고, 상기 세정액을 둥근 바닥 플라스크에 부었다. 2분 후, 백색 고체가 침전되었다.　상기 온도는 55℃에서 30분 동안 유지한 다음, 14℃로 낮추었다. 여과 후, 필터 케이크를 35℃의 진공 조건하에 건조시켜 125 mg의 고체를 수득하였으며, 수율은 50%였다. 생성된 고체는 XRPD에 의해 결정형 I로 확인되었다.
실시예 3 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 제조 (3)
화학식 (1)의 화합물(230 mg, 0.5 mmol) 및 L-프롤린(115 mg, 1.0 mmol)에 에탄올 1.46 mL 및 물 0.16 mL를 첨가하고, 용해 이후 즉시 백색 고체가 침전되었다. 온도가 상승하고 상기 용액이 서서히 투명해지며 환류가 시작되었다. 상기 용액에 n-헥산 0.20 mL를 적가하였고, 유의한 변화는 없었다. 7분의 환류 후, 상기 용액을 냉각시키고, 44℃에서 고체를 형성시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 여과하였다. 필터 케이크를 35℃의 진공 조건하에 건조시켜 181 mg의 고체를 수득하였으며, 수율은 52.5 %였다. 생성된 고체는 XRPD에 의해 결정형 I로 확인되었다.
상기 방법에 의해 제조된 결정형 I을 측정하였다.
X-선 분말 회절 측정
본 발명의 결정 구조는 상기 본 명세서에 개시된 도면에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 구조에 한정되지 않고, 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 임의의 결정 구조기 본 발명의 범위에 포함된다.
X-선 분말 회절 측정이 수행되는 조건: Cu 팔라듐, Kα1 (Å): 1.540598, 단계 크기 0.0262, 단계 당 1초.
X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정형 I은 4.0±0.2°, 17.9±0.2°, 18.5±0.2°, 19.7±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 갖고, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°, 15.0±0.2°에 추가적으로 특징적인 피크를 갖고, 11.3±0.2°, 16.5±0.2°, 24.2±0.2°에 추가적으로 특징적인 피크를 갖고 15.5±0.2°, 19.0±0.2°, 22.7±0.2°에 추가적으로 특징적인 피크를 갖는다.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정(결정형)은 실질적으로 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 가지고, 결정형 I은 2θ 위치에 특징적인 피크를 갖는다: 4.0±0.2°, 11.3±0.2°, 12.5±0.2°, 13.7±0.2°, 15.0±0.2°, 16.5±0.2°, 17.9±0.2°, 18.5±0.2°, 19.7±0.2°, 24.2±0.2°, 15.5±0.2°, 19.0±0.2°, 22.7±0.2.
시차 주사 열량계
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 고체 상태 열 특성을 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry; 이하 DSC)로 연구 하였다. 상기 결정형 I의 DSC 써모그램을 도 2에 나타내었다.
측정 조건: 질소를 100 mL/min으로 퍼징하고, 승온 속도를 10℃/min으로 하고, 상온에서 300℃까지의 데이터를 수집하고, 및 써모그램을 하향 흡열 피크로 플로팅하였다.
DSC 측정에서, 상기 실제 측정된 시작 온도 및 최고 온도는 측정 파라미터 및 승온 속도에 따라 일정하게 변한다.
열 중량 분석
측정 조건: 질소를 100 mL/min으로 퍼징하고, 승온 속도를 10℃/min으로 하고, 상온에서 300℃까지의 데이터를 수집하였다.
화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 TGA 곡선을 도 3에 나타내었다.
실시예 4 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 제조 (4)
시험 시료:
상기 실시예에서의 방법에 따라 제조된 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I.
시험 조건:
시험 시료를 10일 동안 60℃, 40℃, RH 90% ± 5%, RH 75% ± 5% 또는 4500lx ± 500lx의 조건하에 놓은 다음, 각각 5일째 및 10일째에 샘플링하고, 상기 시료의 관련 물질 및 XRD 패턴에 대해 시험을 수행하였다; 그 결과를 0일째의 시료와 비교하였다.
관련 물질의 확인: 상기 확인은 중화 인민 공화국 약전(2010)(제II 권)의 부록 V D의 고성능 액체 크로마토그래피에 따라 수행하였다.
XRD 측정: 상기 측정은 중화 인민 공화국 약전(2010)(제II 권)의 부록 IX F의 X-선 분말 회절법에 따라 수행하였다.
시험 결과:
표 1 결정형 I의 안정성 시험 결과
시험 조건 배치 시간 속성 관련 물질(%) XRD
0일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.60 ―
60℃ 5일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.68 0일째의 XRD 패턴과 동일
10일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.62 0일째의 XRD 패턴과 동일
40℃ 5일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.67 0일째의 XRD 패턴과 동일
10일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.65 0일째의 XRD 패턴과 동일
RH90%±5% 5일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.65 0일째의 XRD 패턴과 동일
10일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.63 0일째의 XRD 패턴과 동일
RH75%±5% 5일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.66 0일째의 XRD 패턴과 동일
10일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.64 0일째의 XRD 패턴과 동일
4500lx±500lx* 5일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.66 0일째의 XRD 패턴과 동일
10일째 거의 백색의 풀린 덩어리 또는 분말 0.71 0일째의 XRD 패턴과 동일
*: 전체 조명 ≥1.2 × 10 6 Lux·h, ≥200 w·h/m 2 의 근 자외선 에너지
표 2 화학식 (1)의 화합물의 안정성 시험 결과
시험 조건 배치 시간 속성 관련 물질(%) XRD
0일째 거의 백색의 분말 1.35 비-결정화
60℃ 10일째 거의 백색의 분말 1.43 비-결정화
40℃ 10일째 거의 백색의 분말 1.44 비-결정화
RH90%±5% 6일째 흡습성 조해성 ― 비-결정화
RH75%±5% 6일째 흡습성 조해성 ― 비-결정화
UV* 6일째 황갈색 분말 9.91 비-결정화
*: 전체 조명 ≥1.2 × 10 6 Lux·h, ≥200 w·h/m 2 의 근 자외선 에너지
시험 결과:
상기 온도, 습도 또는 광 조건 하에서 10일 동안 배치한 후, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 물성, 관련 물질 및 XRD 패턴은 유의하게 변화하지 않았다.
상기 온도 조건하에 10일 동안 배치한 후, 화학식 (1)의 화합물의 유리 염기의 관련 물질의 양이 증가하였고; 상기 습도의 조건하에 배치한 후에, 유리 염기 시료는 6일째에 유의한 흡습성 조해성을 나타내었고; 상기 광 조건 하에서 배치한 결과, 6일째의 상기 관련 물질이 0일째에 비해 상대적으로 8.56% 증가하였으며, 시료의 물성이 거의 백색의 분말로부터 황갈색 분말로 변화하였다.
상기 결과로부터, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I이 상기 화합물의 유리 염기보다 우수한 안정성을 가지고, 이는 약물의 제조, 운반 및 저장에 도움이 되며, 적용 시 약물의 효과 및 안전성을 보장한다.
실시예 5 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 특성 및 잔류 용매에 대한 시험
1. 시험 시료
화학식 (1)의 화합물은 CN104761522A(제12 단계에서 예비 크로마토그래피로 처리하지 않은 동안)의 명세서의 10-14 페이지에 기재된 제조 방법에 따라 수득하였고, 화합물 중 에틸 아세테이트의 잔류량은 가스 크로마토그래피로 측정하였다. 한편, 에틸 아세테이트의 잔류량은 화학식 (1)의 화합물에 L-프롤린을 첨가하여 형성된 공-결정에서 확인되었다.
2. 시험 방법: 상기 측정은 중화 인민 공화국 약전(2010)(제II 권)의 부록 VIII P의 잔류 용매 측정법에 따라 결정하였다.
3. 시험 결과
표 3 잔류 용매의 측정 결과
측정된 항목 화학식 (1)의 화합물 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정
(결정형 I)
잔류 용매 에틸 아세테이트 0.58% 에틸 아세테이트가 검출되지 않음
스핀-건조 처리 후에 화학식 (1)의 화합물의 샘플 중 에틸 아세테이트는 제거되지 않았고, 에틸 아세테이트의 양은 중화 인민 공화국 약전(제II 권)에 제공된 한계치를 초과하였다. 화학식 (1)의 화합물이 L-프롤린과의 공-결정을 형성한 후, 상기 잔류 용매를 효과적으로 제거하고, 우수한 특성을 갖는 결정형을 얻었으며, 후-처리 공정을 간소화하고, 이는 비용 절감 및 품질 관리에 도움이 되었으며, 산업 생산에 있어서 산업화에 도움이 되었다.

Claims (14)

  1. 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물이 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(((1R,3s,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일)옥시)벤질)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이고, 상기 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린이 1 : 3 내지 1 : 1, 바람직하게는 1 : 2의 몰비로 존재하는 것인, 결정형 I.
    Figure pct00004
    　(1).
  2. 제1항에 따른 결정형 I에 있어서, Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정한 바와 같이, 4.0±0.2°, 17.9±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.7±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인, 결정형 I.
  3. 제2항에 따른 결정형 I에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정한 바와 같이, 12.5±0.2°, 13.7±0.2° 및 15.0±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 추가적으로 갖는 것인, 결정형 I.
  4. 제3항에 따른 결정형 I에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정한 바와 같이, 11.3±0.2°, 16.5±0.2° 및 24.2±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 추가적으로 갖는 것인, 결정형 I.
  5. 제4항에 따른 결정형 I에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 측정한 바와 같이, 15.5±0.2°, 19.0±0.2° 및 22.7±0.2°의 2θ 위치에 특징적인 피크를 추가적으로 갖는 것인, 결정형 I.
  6. 제5항에 따른 결정형 I 에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 도 1과 실질적으로 동일한 것인, 결정형 I.
  7. 제1항에 따른 결정형 I 에 있어서, 130℃ 내지 170℃의 범위에서 흡열 전환 피크를 갖는 시차 주사 열량계 열분석도를 나타내는 것인, 결정형 I.
  8. 다음 단계를 포함하는, 제1항에 따른 결정형 I의 제조 방법: 단일 용매 또는 혼합 용매 내의 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린을 가열 조건 하에서 용해시켜 용액을 제조한 다음, 일정 온도로 가열한 후, 일정 시간 동안 유지하는 단계; 결정을 형성하기 위해 용액을 냉각시키고, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하기 위해 결정을 분리 및 건조시키는 단계.
  9. 다음 단계를 포함하는, 제1항에 따른 결정형 I의 제조 방법: 단일 용매 또는 혼합 용매 내의 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린을 가열 조건 하에서 용해시키고, 유기 용매를 첨가하여 용액을 제조하는 단계; 결정을 형성하기 위해 용액을 냉각시키고, 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I을 수득하기 위해 결정을 분리 및 건조시키는 단계.
  10. 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 단일 용매는 알코올, 에스테르, 케톤, 니트릴, 및 산소-포함 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 혼합 용매는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법: 알코올 및 물의 혼합물, 케톤 및 물의 혼합물, 니트릴 및 물의 혼합물, 및 산소-포함 헤테로사이클 및 물의 혼합물.
  11. 제9항에 따른 방법에 있어서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 에스테르, 니트릴, 알칸, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 일정 온도는 40℃ 내지 90℃이며; 및 상기 일정 시간은 20 내지 90분인 것인 방법.
  12. 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 단일 용매는 저급 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 또는 부타논이며; 및 상기 유기 용매는 포화 탄화수소 및 알코올/포화 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n-펜탄, 이소펜탄, n-헥산, 이소헥산, 시클로헥산, 또는 에탄올/n-헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 임의의 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화될 수 있는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (1)의 화합물과 L-프롤린의 공-결정의 결정형 I의 용도로서, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 이의 합병증인 인슐린 저항성 질환 및 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제 제조의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113045525B (zh) * 2021-05-31 2021-09-17 北京惠之衡生物科技有限公司 一种c-糖苷类衍生物的制备方法及其制剂
CN113336733B (zh) * 2021-05-31 2022-02-18 北京惠之衡生物科技有限公司 一种sglt-2抑制剂的l-脯氨酸共结晶体的制备方法
CN118634201A (zh) * 2024-08-13 2024-09-13 惠升生物制药股份有限公司 一种加格列净二甲双胍片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080053369A (ko) * 2005-09-08 2008-06-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 1-클로로-4-(β-Ｄ-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠의 결정형, 이의 제조 방법 및 약제 제조를 위한이의 용도
KR20110047243A (ko) * 2008-08-22 2011-05-06 테라코스, 인코포레이티드 Ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조방법
KR20150081220A (ko) * 2014-01-03 2015-07-13 수안주 파마 코포레이션 리미티드 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6774112B2 (en) 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
NZ582536A (en) * 2007-07-26 2012-01-12 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
EP2725031B1 (en) 2011-06-25 2016-08-03 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. C-glycoside derivatives
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US9315438B2 (en) * 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
ES2593050T3 (es) * 2014-01-03 2016-12-05 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Derivados bencil-4-clorofenil-C-glucósidos ópticamente puros como inhibidores del SGLT (diabetes mellitus)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080053369A (ko) * 2005-09-08 2008-06-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 1-클로로-4-(β-Ｄ-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠의 결정형, 이의 제조 방법 및 약제 제조를 위한이의 용도
KR20110047243A (ko) * 2008-08-22 2011-05-06 테라코스, 인코포레이티드 Ｓｇｌｔ２ 억제제의 제조방법
KR20150081220A (ko) * 2014-01-03 2015-07-13 수안주 파마 코포레이션 리미티드 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체

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