JP2023548185A - クラゾセンタン二ナトリウム塩の安定な結晶性水和物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、クラゾセンタン二ナトリウム塩の安定な水和物、それを使用して製造された医薬製剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、クラゾセンタン(Clazosentan)二ナトリウム塩の安定な新規の結晶性水和物、その製造方法、当該結晶性水和物を有する医薬製剤、及び、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の治療又は予防におけるエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用のための、特に、生命を脅かす動脈瘤性くも膜下出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage)(aSAH)の後の脳血管れん縮(cerebral vasospasm)及びその後のその虚血効果/症状の予防及び/又は治療における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
クラゾセンタン二ナトリウム塩(以下、「化合物」とも記載する。)は、5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド 二ナトリウム塩又は5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド 塩酸塩(1:2)等のいくつかの系統名で知られている。クラゾセンタンは、当該技術分野において、そのラボコード(laboratory code)である、ACT-108475(遊離酸)、AXV-034343(遊離酸)、AXV-034343A(二ナトリウム塩)、ACT-108475A(二ナトリウム塩)、VML 588及びRo 61-1790でも知られている。「化合物」は下記の構造で表してもよい:
WO9619459、EP0897914及びEP0979822は、クラゾセンタン等の数種のエンドセリン受容体アンタゴニスト及びそれらの合成を開示する。クラゾセンタンは、幾つかのヒト臨床試験、例えばNCT00940095、NCT03585270、JapicCTI-163369及びJapicCTI-163368で、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)に関連する疾患及び/又は病態において評価された。
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図1~図8に示す粉末X線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
本発明の詳細な記述
1) 本発明の一側面は「化合物」の結晶性水和物に関する。
本明細書の態様のいずれか1つに従う結晶性水和物は、配位水に加えて、非配位溶媒(特に水)を有してよいものとする。非配位溶媒(特に水)は、本明細書において、物理吸着又は物理捕捉溶媒(特に水)についての用語として使用される(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker、VCH、2006)、Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvatesによる定義)。本明細書に記載される結晶性水和物は、非配位水及び/又は1若しくは2種以上の非配位有機溶媒を有してよい。さらに、本明細書に開示される態様のいずれか1つに従う結晶性水和物は固体であるものとする。
1) 本発明の一側面は「化合物」の結晶性水和物に関する。
本明細書の態様のいずれか1つに従う結晶性水和物は、配位水に加えて、非配位溶媒(特に水)を有してよいものとする。非配位溶媒(特に水)は、本明細書において、物理吸着又は物理捕捉溶媒(特に水)についての用語として使用される(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker、VCH、2006)、Chapter 8:U.J.Griesser:The Importance of Solvatesによる定義)。本明細書に記載される結晶性水和物は、非配位水及び/又は1若しくは2種以上の非配位有機溶媒を有してよい。さらに、本明細書に開示される態様のいずれか1つに従う結晶性水和物は固体であるものとする。
2) 別の態様は、前記結晶性水和物が約4.5~約5.5(特に4.7~約5.3;とりわけ約4.5~約5.0)当量の配位水を有する、態様1)に従う結晶性水和物に関する。
3) 別の態様は、前記結晶性水和物が約5.0当量[すなわち、(特に「化合物」の湿重量に対して)約12.7%w/w]の配位水を有する、態様1)に従う結晶性水和物に関する。態様3)に従う結晶性水和物は、完全に水和された状態の対応する水和物と見ることができる。
4) 別の態様は、前記結晶性水和物が、(特に「化合物」の湿重量に対して)約11.5%w/w~約13.7%w/w(特に約12%w/w~約13.3%w/w;とりわけ約11.5%w/w~約12.7%w/w)の配位水を有する、態様1)に従う結晶性水和物に関する。
本明細書に開示された態様のいずれかに定義される、「%w/w」で表される配位水の量は、「化合物」の湿重量に対して、すなわち、対応する水和した形の「化合物」の重量に対して計算される。「化合物」の湿重量に対する配位水の量の決定は、その水和した形の「化合物」の特定の量を水が完全に除かれるまで乾燥する工程、及び、当該特定の量に対する重量減少を計算する工程を有するものとする。本明細書に開示された態様のいずれかに定義される、「%w/w」で表される配位水の量は、「化合物」の乾燥重量に対して、すなわち、すべての結晶水を完全に除いた後の「化合物」の重量に対して表してもよい。この結晶水の完全な除去は、例えば、本明細書に記述する「化合物」の水和物を、(例えば、本出願中に記載するGVS装置内で)25℃において0%の相対湿度に1~4時間又はそれより長く暴露することにより行ってよい。従って、態様4)は、前記結晶性水和物が、「化合物」の乾燥重量に対して、約13.0%w/w~約15.9%w/w(特に約13.6%w/w~約15.4%w/w;とりわけ約13.0%w/w~約14.5%w/w)の配位水を有する、態様1)に従う結晶性水和物に関するものと表してもよい。
5) 別の態様は、前記結晶性水和物が、図16に示すTGA曲線;及び/又は、図10に示すGVS曲線を実質的に有する、態様1)~3)のいずれか1つに従う結晶性水和物に関する。
6) 別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.6°、24.3°及び25.0°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様1)~5)のいずれか1つに従う結晶性水和物に関する。
7) 別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及び25.0°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様1)~5)のいずれか1つに従う結晶性水和物に関する。
8) 別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、16.7°、18.5°、22.8°、24.3°、25.0°及び25.4°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様1)~5)のいずれか1つに従う結晶性水和物に関する。
9) 別の態様は、図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、態様1)~5)のいずれか1つに従う結晶性水和物に関する。
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の1つが、「粉末X線ディフラクトグラムにおける、以下の屈折角2θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末X線ディフラクトグラムは、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られるものであり;そして本明細書で提供される2θ値の精度は+/-0.1~0.2°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角2シータ(2θ)を特定する場合、記載された当該2θ値は、当該値-0.2°から当該値+0.2°(2θ+/-0.2°)の間;そして好ましくは当該値-0.1°から当該値+0.1°(2θ+/-0.1°)の間と理解されるべきである。
化合物、固体、結晶形、水和物、組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体、結晶形、水和物、組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
本明細書に記載される定義は、本明細書に開示される態様のいずれか1つに定義される主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。
例えば、粉末X線ディフラクトグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、S/N比(S=シグナル、N=ノイズ)の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末X線ディフラクトグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末X線ディフラクトグラムのピークは、x(xは1より大きい数値である。)より大きい、通常は2より大きい、特に3より大きいS/N比(S=シグナル、N=ノイズ)を持つことにより定義されるものと理解される。
結晶形がある図に示す粉末X線回折パターンを本質的に示すという文脈において、それぞれ、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、20%を超える、特に10%を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末X線回折技術の当業者は、粉末X線ディフラクトグラムの相対強度が、例えば、ピークの消失又は単一ピークの強度変動を引き起こし得る好ましい配向効果に起因する強い変動に付され得ることを認識しているはずである。
温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、X-Xの10%からX+Xの10%にわたる間、好ましくはX-X
の5%からX+Xの5%にわたる間、最も好ましくはXを表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Y-10℃からY+10℃にわたる間、好ましくはY-5℃からY+5℃にわたる間を表す。室温は、約25℃の温度を意味する。
の5%からX+Xの5%にわたる間、最も好ましくはXを表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Y-10℃からY+10℃にわたる間、好ましくはY-5℃からY+5℃にわたる間を表す。室温は、約25℃の温度を意味する。
数値範囲を記述するために「Xから(と)Yの間」、「XからY」、「XからYまで」又は「X~Y」等の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点、「X」及び「Y」は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が40℃から(と)80℃の間(又は40℃から80℃)であると記述される場合、末端の点である40℃と80℃はその範囲に含まれることを意味する。「約」という用語が上記の範囲に関する定義と組み合わせて使用される別の例は、本明細書で使用される「約4.5から約5.5まで」という表現であり、末端の点である約4.5及び約5.5は明示的にその範囲に含まれる。
10) 別の側面は、「化合物」の第1の結晶性水和物を、少なくとも70%(特に少なくとも80%)の相対周囲湿度に、態様1)~9)のいずれか1つに従う結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有する方法により、前記結晶性水和物を得ることができ、当該第1の結晶性水和物が約1~約4当量の配位水を有する、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。
11) 別の態様は、「化合物」を(「化合物」の)水溶液から沈殿させる工程を有する方法により前記結晶性水和物を得ることができ、少なくとも1種の水混和性有機溶媒を当該水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2(特に、少なくとも約0.3;とりわけ、少なくとも約0.6)であるように加えることにより、「化合物」を(「化合物」の)水溶液から沈殿させる、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。
本明細書で使用される「水分活性」という用語は、水と少なくとも1種の水混和性有機溶媒の混合物における水の蒸気分圧を、同じ温度における純水の蒸気分圧で割ったものを意味する。例えば、約4%の水と約96%のイソプロパノールを有する溶媒混合物の水分活性は約0.3である。
12) 別の態様は、態様11)の方法により得ることができ、上記方法が下記の工程を(特に下記の順序で)有する、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する:
i) (特に約0.5g/mLの濃度の)飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程;
ii) 上記溶液を(特に室温に)冷却する工程;
iii) 少なくとも1種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2(特に、少なくとも約0.3;とりわけ、少なくとも約0.6;好ましくは、1gの「化合物」当たり約10~約20mLの2-プロパノールを加える)であるように加える工程;
iv) 任意で、撹拌する工程(特に室温で1又は2週間;とりわけ2週間);及び
v) (特にろ過による)固-液分離により固体残渣を単離する工程。
i) (特に約0.5g/mLの濃度の)飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程;
ii) 上記溶液を(特に室温に)冷却する工程;
iii) 少なくとも1種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2(特に、少なくとも約0.3;とりわけ、少なくとも約0.6;好ましくは、1gの「化合物」当たり約10~約20mLの2-プロパノールを加える)であるように加える工程;
iv) 任意で、撹拌する工程(特に室温で1又は2週間;とりわけ2週間);及び
v) (特にろ過による)固-液分離により固体残渣を単離する工程。
13) 別の側面は、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物の製造方法に関し、上記方法は、「化合物」の第1の結晶性水和物を少なくとも70%(特に少なくとも80%)の相対周囲湿度に、態様1)~9)のいずれか1つに従う結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有し、当該第1の結晶性水和物は約1~約4当量の配位水を有する。
14) 別の態様は、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物の製造方法に関し、上記方法は、少なくとも1種の水混和性有機溶媒を当該水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも0.2(特に、少なくとも0.3;とりわけ、少なくとも0.6)であるように加えることにより、「化合物」を(「化合物」の)水溶液から沈殿させる工程を有する。
15) 別の態様は、前記方法が下記の工程を(特に下記の順序で)有する、態様14)に従う方法に関する:
i) (特に約0.5g/mLの濃度の)飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程;
ii) 上記溶液を(特に室温に)冷却する工程;
iii) 少なくとも1種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2(特に、少なくとも約0.3;とりわけ、少なくとも約0.6;好ましくは、1gの「化合物」当たり約10~約20mLの2-プロパノールを加える)であるように加える工程;
iv) 任意で、撹拌する工程(特に室温で1又は2週間;とりわけ2週間);及び
v) (特にろ過による)固-液分離により固体残渣を単離する工程。
i) (特に約0.5g/mLの濃度の)飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程;
ii) 上記溶液を(特に室温に)冷却する工程;
iii) 少なくとも1種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2(特に、少なくとも約0.3;とりわけ、少なくとも約0.6;好ましくは、1gの「化合物」当たり約10~約20mLの2-プロパノールを加える)であるように加える工程;
iv) 任意で、撹拌する工程(特に室温で1又は2週間;とりわけ2週間);及び
v) (特にろ過による)固-液分離により固体残渣を単離する工程。
「化合物」は、室温において、100mLの水に約25gの溶解性を有する。
態様11、12、14及び15において言及される水混和性有機溶媒は、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル及び1,2-ジメトキシエタン;特に、(メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール及びイソ-ブタノール等の)低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン及びジメチルホルムアミド;とりわけ、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、イソ-ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドからなる群より選択され;特に2-プロパノールである。
「低級アルコール」という用語は、1、2又は多価アルコール、すなわち、1、2又は3個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであって、当該ヒドロキシル基が1又は2個以上の水素原子の置換によりC1-5-アルカンに結合するアルコールを意味する。「C1-5-アルカン」という用語は、1~5個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。低級アルコールの例は、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、イソ-ブタノール、2-メチル-プロパン-2-オール、2-メチル-プロパン-1-オール、1-ペンタノール、2-ペンタノール、3-ペンタノール、1-ヘキサノール、2-ヘキサノール、3-ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール;特に、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール;とりわけ2-プロパノールである。
16) 態様12)又は15)のいずれか1つの副態様において、約1wt.の「化合物」が約2wt.の水中に(特に加熱下で)溶解される。
17) 態様11)、12)、14)及び15)のいずれか1つの副態様において、前記水混和性有機溶媒は沈殿が形成されるまで加えられる。
態様12)又は15)の単離工程v)は、固体物質を液体から分離するために使用される当該分野で知られるいかなる方法を用いて行ってもよく、好ましくはろ過により行われ
る。
る。
本明細書に開示される「化合物」の結晶性水和物の相対周囲湿度への暴露とは、「化合物」の結晶性水和物をキャリアガス(移動又は静止)と接触させることを意味するものと理解され、当該キャリアガスは、空気、窒素又はアルゴンを有し、当該キャリアガスは70%より大きい、特に80%より大きい相対湿度を示す。
本明細書に開示される態様のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物は、 医薬として、例えば、経腸又は非経口投与、特に注射による投与のための医薬組成物の形態で使用してよい。
18) 別の態様は、医薬として使用するための、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。
態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物は、単独の結晶性水和物として、又は、「化合物」の他の結晶性化学量論的(stoichiometric)若しくは非化学量論的(non-stoichiometric)水和物及び/又は非晶質物質との混合物として使用してよい。
19) さらなる態様は、有効成分として、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体材料(特に水)を有する医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、「Pharmaceutical Manufacturing」[published by Lippincott Williams & Wilkins]を参照されたい。)、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
20) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物の使用に関する。
21) さらなる態様は水性医薬組成物の製造方法に関し、当該方法は、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物を(特に水等の溶媒中に)溶解させる工程を有する。
22) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は医薬として使用される。
23) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び/又は症状の予防(prevention/prophylaxis)及び/又は治療のために使用される。
24) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様1)~9)
のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)に続く血管れん縮関連(vasospasm-related)遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化(clinical deterioration)の予防及び/又は治療のために使用される。
のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)に続く血管れん縮関連(vasospasm-related)遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化(clinical deterioration)の予防及び/又は治療のために使用される。
25) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)に続く血管れん縮関連遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化の予防及び/又は治療のために使用される。
本明細書で使用される「臨床的悪化」という用語は、mGCS又はaNIHSSスケールにおける、参照スコアと比較した少なくとも2ポイントの悪化であって、少なくとも2時間持続し、脳血管れん縮以外の原因に完全に帰することができないものを意味する。遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化は、臨床データのレビュー、ケースナラティブ(case narratives)、血管造影図及び/又はCTスキャンに基づいて判断してよい。「mGCS」という用語は、Glasgow Coma Scaleを意味し、これは、人の意識の状態を記録する信頼できる客観的な手段を与えることを目的とする神経学で用いられるスケールである。「aNIHSS」という用語は、National Institutes of Health Stroke Scaleの略記であり:卒中により引き起こされた障害を客観的に定量化するために。医療提供者により使用されるトゥールである。
26) さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は脳梗塞の予防及び/又は治療のために使用される。
本明細書で使用される「脳梗塞」という用語は、すべての原因による新規の又は悪化した脳梗塞(特に、当該梗塞は約5cm3より大きな全体積を有する。)を意味する。新規の又は悪化した脳梗塞は、薬剤による治療の開始から16日後に行ったCTスキャンを、当該治療の開始前に行ったCTスキャンと比較することにより、中央放射線診断(central radiology review)により決定してよい。
27) さらなる態様は、医薬として使用するための;特に、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び/又は治療において使用するための;とりわけ、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び/又は症状の予防及び/又は治療において使用するための、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。
本発明はまた、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び/又は治療のための、特に動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び/又は症状の予防及び/又は治療のための方法に関し、当該予防及び/又は治療は、かかる予防及び/又は治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを有し、当該組成物は、有効成分として、有効量の5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミドを、態様1)~9)のいずれか1つに従う「化合物」の結晶性水和物の水溶液の形態で有する。
本明細書で使用される5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド(クラゾセンタン遊離酸)は、式2の化合物を意味する:
ール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド(クラゾセンタン遊離酸)は、式2の化合物を意味する:
本明細書で使用される「有効量」という用語は、最大限20日間(特に最大限14日間)に対象に投与される、約5mg/日から約20mg/日(特に、約10mg/日から約15mg/日までの)用量を意味する。この有効量は、好ましくは静脈内に、より好ましくは水溶液として静脈内に投与される。
「溶媒和物」という用語は、単独で使用される場合も又は組み合わせて使用される場合も、本発明に関しては、本明細書に定義する化合物又はその塩及び1又は2個以上の溶媒分子を有する凝集物を意味するものとする。水和物は、当該凝集物中に含まれる1又は2個以上の溶媒分子が水分子である特別な形態の溶媒和物である。
「wt.」という用語は、(「化合物」等の)出発物質又は(水等の)溶媒の(例えばkgでの)重量当たりの物質(例えば反応物)の(例えばkgでの)重量を表す。
「当量」という用語及びその略記である「eq.」は、ある化学反応において、任意のモル数の別の化合物と反応する(又は、それと等価の)ある化合物のモル数を意味する。本明細書に開示する「化合物」の溶媒和物/水和物の場合には、当該用語は、1分子の「化合物」当たりの溶媒/水の分子数を意味する。
本明細書で使用される「予防(prevention)」という用語は予防(prophylaxis)をも意味する。
本明細書に開示する結晶形の「化合物」は、以下に示すように、テトラゾール環及び/又はスルホンアミド基におけるナトリウム原子の位置に関し、異なる異性/互変異性型で存在し得る。
従って、たとえ1つの異性体/互変異性体のみが本明細書に記載されていたとしても(例えば式1)、その結晶性水和物形の「化合物」のすべての可能な異性体/互変異性体が本発明の範囲内に包含されるものとする。溶液中では、当該異性体/互変異性体は、通常、異なる異性/互変異性型の混合物として存在し;固体状態では、典型的には1つの形態が支配的である。先の式におけるアステリスク「*」及び「**」は、「化合物」の分子の残りの部分に対する対応する基の結合点を示す。
従って、本明細書に開示する異なる態様1)~27)の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+6+5+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+
1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+5+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、
14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+5+1、14+6+5+2+1、14+6+5+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+3+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+4+1、15+6+5+1、15+6+5+2+1、15+6+5+3+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+3+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+9+4+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+5+1、18+5+2+1、18+5+3+1、18+6+1、18+6+2+1、18+6+3+1、18+6+4+1、18+6+5+1、18+6+5+2+1、18+6+5+3+1、18+7+1、18+7+2+1、18+7+3+1、18+7+4+1、18+7+5+1、18+7+5+2+1、18+7+5+3+1、18+8+1、18+8+2+1、18+8+3+1、18+8+4+1、18+8+5+1、18+8+5+2+1、18+8+5+3+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+3+1、18+9+4+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+9+5+3+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+6+5+3+1、19+7+1、19+7+2+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+7+5+1、19+7+5+2+1、19+7+5+3+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+8+5+3+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+3+1、19+9+4+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+9+5+3+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+4+1、20+6+5+1、20+6+5+2+1、20+6+5+3+1、20+7+1、20+7+2+1、20+7+3+1、20+7+4+1、20+7+5+1、20+7+5+2+1、20+7+5+3+1、20+8+1、20+8+2+1、20+8+3+1、20+8+4+1、20+8+5+1、20+8+5+2+1、20+8+5+3+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+3+1、20+9+4+1、20+9+5+1、20+9+5+2+1、20+9+5+3+1、21+1、
21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+6+5+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+8+5+3+1、21+9+1、21+9+2+1、21+9+3+1、21+9+4+1、21+9+5+1、21+9+5+2+1、21+9+5+3+1、
22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+1、22+5+1、22+5+2+1、22+5+3+1、22+6+1、22+6+2+1、22+6+3+1、22+6+4+1、22+6+5+1、22+6+5+2+1、22+6+5+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+1、22+7+5+1、22+7+5+2+1、22+7+5+3+1、22+8+1、22+8+2+1、22+8+3+1、22+8+4+1、22+8+5+1、22+8+5+2+1、22+8+5+3+1、22+9+1、22+9+2+1、22+9+3+1、22+9+4+1、22+9+5+1、22+9+5+2+1、22+9+5+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、23+6+1、23+6+2+1、23+6+3+1、23+6+4+1、23+6+5+1、23+6+5+2+1、23+6+5+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+1、23+7+5+1、23+7+5+2+1、23+7+5+3+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+5+1、23+8+5+2+1、23+8+5+3+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+3+1、23+9+4+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+9+5+3+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+4+1、24+5+1、24+5+2+1、24+5+3+1、24+6+1、24+6+2+1、24+6+3+1、24+6+4+1、24+6+5+1、24+6+5+2+1、24+6+5+3+1、24+7+1、24+7+2+1、24+7+3+1、24+7+4+1、24+7+5+1、24+7+5+2+1、24+7+5+3+1、24+8+1、24+8+2+1、24+8+3+1、24+8+4+1、24+8+5+1、24+8+5+2+1、24+8+5+3+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+3+1、24+9+4+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+9+5+3+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+4+1、25+5+1、25+5+2+1、25+5+3+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+3+1、25+6+4+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+6+5+3+1、25+7+1、25+7+2+1、25+7+3+1、25+7+4+1、25+7+5+1、25+7+5+2+1、25+7+5+3+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+3+1、25+8+4+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+8+5+3+1、25+9+1、25+9+2+1、25+9+3+1、25+9+4+1、25+9+5+1、25+9+5+2+1、25+9+5+3+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+6+5+3+1、26+7+1、26+7+2+1、26+7+3+1、26+7+4+1、26+7+5+1、26+7+5+2+1、26+7+5+3+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+3+1、26+8+4+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+8+5+3+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+3+1、26+9+4+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+9+5+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+5+2+1、27+5+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+1、27+6+5+1、27+6+5+2+1、27+6+5+3+1、27+7+1、27
+7+2+1、27+7+3+1、27+7+4+1、27+7+5+1、27+7+5+2+1、27+7+5+3+1、27+8+1、27+8+2+1、27+8+3+1、27+8+4+1、27+8+5+1、27+8+5+2+1、27+8+5+3+1、27+9+1、27+9+2+1、27+9+3+1、27+9+4+1、27+9+5+1、27+9+5+2+1又は27+9+5+3+1。
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+6+5+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+
1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+5+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、
14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+5+1、14+6+5+2+1、14+6+5+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+3+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+4+1、15+6+5+1、15+6+5+2+1、15+6+5+3+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+3+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+9+4+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+5+1、18+5+2+1、18+5+3+1、18+6+1、18+6+2+1、18+6+3+1、18+6+4+1、18+6+5+1、18+6+5+2+1、18+6+5+3+1、18+7+1、18+7+2+1、18+7+3+1、18+7+4+1、18+7+5+1、18+7+5+2+1、18+7+5+3+1、18+8+1、18+8+2+1、18+8+3+1、18+8+4+1、18+8+5+1、18+8+5+2+1、18+8+5+3+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+3+1、18+9+4+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+9+5+3+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+6+5+3+1、19+7+1、19+7+2+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+7+5+1、19+7+5+2+1、19+7+5+3+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+8+5+3+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+3+1、19+9+4+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+9+5+3+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+4+1、20+6+5+1、20+6+5+2+1、20+6+5+3+1、20+7+1、20+7+2+1、20+7+3+1、20+7+4+1、20+7+5+1、20+7+5+2+1、20+7+5+3+1、20+8+1、20+8+2+1、20+8+3+1、20+8+4+1、20+8+5+1、20+8+5+2+1、20+8+5+3+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+3+1、20+9+4+1、20+9+5+1、20+9+5+2+1、20+9+5+3+1、21+1、
21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+6+5+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+8+5+3+1、21+9+1、21+9+2+1、21+9+3+1、21+9+4+1、21+9+5+1、21+9+5+2+1、21+9+5+3+1、
22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+1、22+5+1、22+5+2+1、22+5+3+1、22+6+1、22+6+2+1、22+6+3+1、22+6+4+1、22+6+5+1、22+6+5+2+1、22+6+5+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+1、22+7+5+1、22+7+5+2+1、22+7+5+3+1、22+8+1、22+8+2+1、22+8+3+1、22+8+4+1、22+8+5+1、22+8+5+2+1、22+8+5+3+1、22+9+1、22+9+2+1、22+9+3+1、22+9+4+1、22+9+5+1、22+9+5+2+1、22+9+5+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、23+6+1、23+6+2+1、23+6+3+1、23+6+4+1、23+6+5+1、23+6+5+2+1、23+6+5+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+1、23+7+5+1、23+7+5+2+1、23+7+5+3+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+5+1、23+8+5+2+1、23+8+5+3+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+3+1、23+9+4+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+9+5+3+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+4+1、24+5+1、24+5+2+1、24+5+3+1、24+6+1、24+6+2+1、24+6+3+1、24+6+4+1、24+6+5+1、24+6+5+2+1、24+6+5+3+1、24+7+1、24+7+2+1、24+7+3+1、24+7+4+1、24+7+5+1、24+7+5+2+1、24+7+5+3+1、24+8+1、24+8+2+1、24+8+3+1、24+8+4+1、24+8+5+1、24+8+5+2+1、24+8+5+3+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+3+1、24+9+4+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+9+5+3+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+4+1、25+5+1、25+5+2+1、25+5+3+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+3+1、25+6+4+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+6+5+3+1、25+7+1、25+7+2+1、25+7+3+1、25+7+4+1、25+7+5+1、25+7+5+2+1、25+7+5+3+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+3+1、25+8+4+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+8+5+3+1、25+9+1、25+9+2+1、25+9+3+1、25+9+4+1、25+9+5+1、25+9+5+2+1、25+9+5+3+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+6+5+3+1、26+7+1、26+7+2+1、26+7+3+1、26+7+4+1、26+7+5+1、26+7+5+2+1、26+7+5+3+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+3+1、26+8+4+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+8+5+3+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+3+1、26+9+4+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+9+5+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+5+2+1、27+5+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+1、27+6+5+1、27+6+5+2+1、27+6+5+3+1、27+7+1、27
+7+2+1、27+7+3+1、27+7+4+1、27+7+5+1、27+7+5+2+1、27+7+5+3+1、27+8+1、27+8+2+1、27+8+3+1、27+8+4+1、27+8+5+1、27+8+5+2+1、27+8+5+3+1、27+9+1、27+9+2+1、27+9+3+1、27+9+4+1、27+9+5+1、27+9+5+2+1又は27+9+5+3+1。
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「5+2+1」は、態様1)に従属する態様2)に従属する態様5)を意味し、すなわち、態様「5+2+1」は、態様2)及び1)の特徴によりさらに特徴づけられた態様5)に相当する。
(上記又は下記において使用される)略語:
EtOH エタノール
eq. 当量
GVS 重量測定蒸気吸着分析
h 時間
kV キロボルト
mA ミリアンペア
mbar ミリバール
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mm ミリメートル
nm ナノメートル
n/a 該当せず
NaOMe ナトリウムメトキシド
ppm 百万分率
RH 相対湿度
rt 室温
rpm 分当たりの回転数
s 秒
TGA
XRPD 粉末X線回折
wt. 重量
w/w 重量当たりの重量
EtOH エタノール
eq. 当量
GVS 重量測定蒸気吸着分析
h 時間
kV キロボルト
mA ミリアンペア
mbar ミリバール
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mm ミリメートル
nm ナノメートル
n/a 該当せず
NaOMe ナトリウムメトキシド
ppm 百万分率
RH 相対湿度
rt 室温
rpm 分当たりの回転数
s 秒
TGA
XRPD 粉末X線回折
wt. 重量
w/w 重量当たりの重量
実験の項
温度はすべて℃で記載する。
温度はすべて℃で記載する。
粉末X線回折(XRPD)
X線ディフラクトグラムは、FlipStick(登録商標)サンプルステージ、Cu Kα照射(40kV、40mA)及び1D-linear LynxEye(登録商標)検出器を備えたBruker D8 Advance回折計上で測定した。試料は、直径25mm及び深さ0.1又は0.5mmのキャビティを有するシリコン単結晶サンプルホルダー上で調整した。粉末をスライドガラス(microscope slide)で広げ、表面を平らにした。ディフラクトグラムは、3-50°の2θの範囲における結合θ/2θ角、ステップ当たり0.02°の増大及び0.4s又は1.6sのaccumulation timeで反射モードにて収集した。発散及びアンチスキャッタースリット
(antiscatter slit)は0.3°に設定した。測定の間、試料を30rpmで連続的に回転させた。ピーク位置の2θ値を+/-0.2°の精度で記載する。
X線ディフラクトグラムは、FlipStick(登録商標)サンプルステージ、Cu Kα照射(40kV、40mA)及び1D-linear LynxEye(登録商標)検出器を備えたBruker D8 Advance回折計上で測定した。試料は、直径25mm及び深さ0.1又は0.5mmのキャビティを有するシリコン単結晶サンプルホルダー上で調整した。粉末をスライドガラス(microscope slide)で広げ、表面を平らにした。ディフラクトグラムは、3-50°の2θの範囲における結合θ/2θ角、ステップ当たり0.02°の増大及び0.4s又は1.6sのaccumulation timeで反射モードにて収集した。発散及びアンチスキャッタースリット
(antiscatter slit)は0.3°に設定した。測定の間、試料を30rpmで連続的に回転させた。ピーク位置の2θ値を+/-0.2°の精度で記載する。
熱重量分析(TGA)
熱重量分析は、Pfeiffer ThermoStar(登録商標)四重極質量分析計と結合したMettler Toledo(登録商標)のTGA/SDTA851eモジュールを用いて行った。約5mgの試料をアルミニウムパン中に秤量し、窒素気流中で室温から250℃又は350℃に10℃/minの一定の速度で加熱した。場合によっては、オフガス(off gases)を、存在することが予測される特定の揮発物について、質量分析法で分析した。
熱重量分析は、Pfeiffer ThermoStar(登録商標)四重極質量分析計と結合したMettler Toledo(登録商標)のTGA/SDTA851eモジュールを用いて行った。約5mgの試料をアルミニウムパン中に秤量し、窒素気流中で室温から250℃又は350℃に10℃/minの一定の速度で加熱した。場合によっては、オフガス(off gases)を、存在することが予測される特定の揮発物について、質量分析法で分析した。
重量測定蒸気吸着(GVS)分析
結晶形Cの重量測定蒸気吸着(GVS)分析はHiden Isochema IGAsorp(登録商標)Model HAS-036-080で行った。約20mgの試料を、いかなる前処理も行わずに、ステンレスメッシュサンプルホルダー内に入れた。測定は、湿度を5%RHのステップにより40%-95%-0%-40%RHの順序で変えて、25℃で行い、各ステップに24時間の最大平衡化時間を設けた。本明細書に開示する他のすべての水和物に対する重量測定蒸気吸着実験は、ProUmid GmbH&Co.KGのSPS100n装置で行った。典型的には、10-20mgの物質を、いかなる前処理も行わずに、風袋計量済みアルミニウムパン中に入れた。測定は、湿度を5%のステップにより20%-90%-0%-25%RHの順序で変えて、再び25℃で行い、各ステップに24時間の最大平衡化時間を設けた。データをプロットする場合には(対応する図を参照されたい。)、1当量の水の重量変化を水平な点線で示す。
結晶形Cの重量測定蒸気吸着(GVS)分析はHiden Isochema IGAsorp(登録商標)Model HAS-036-080で行った。約20mgの試料を、いかなる前処理も行わずに、ステンレスメッシュサンプルホルダー内に入れた。測定は、湿度を5%RHのステップにより40%-95%-0%-40%RHの順序で変えて、25℃で行い、各ステップに24時間の最大平衡化時間を設けた。本明細書に開示する他のすべての水和物に対する重量測定蒸気吸着実験は、ProUmid GmbH&Co.KGのSPS100n装置で行った。典型的には、10-20mgの物質を、いかなる前処理も行わずに、風袋計量済みアルミニウムパン中に入れた。測定は、湿度を5%のステップにより20%-90%-0%-25%RHの順序で変えて、再び25℃で行い、各ステップに24時間の最大平衡化時間を設けた。データをプロットする場合には(対応する図を参照されたい。)、1当量の水の重量変化を水平な点線で示す。
「化合物」はEP0979822に従う手順等の当該技術分野で既知の手順により合成してよい。
実施例1-固体形Bの「化合物」の製造(トリ-メタノール溶媒和物)
209mgの「化合物」の1mLのMeOH中の懸濁液を室温で1か月撹拌した。固体をろ過により単離した。TGAは55℃から160℃の間における13.8%の重量減少を示した。MeOH及び水の放出はオフガスの質量分析により検出される。重量減少工程が主としてMeOHに関連すると仮定すると、3当量のMeOHに相当する。55℃未満でさらなる重量が失われ、これは表面吸着溶媒に帰属される。この試料のXRPD(図1)は結晶形Bに特徴的なパターンを示す。
209mgの「化合物」の1mLのMeOH中の懸濁液を室温で1か月撹拌した。固体をろ過により単離した。TGAは55℃から160℃の間における13.8%の重量減少を示した。MeOH及び水の放出はオフガスの質量分析により検出される。重量減少工程が主としてMeOHに関連すると仮定すると、3当量のMeOHに相当する。55℃未満でさらなる重量が失われ、これは表面吸着溶媒に帰属される。この試料のXRPD(図1)は結晶形Bに特徴的なパターンを示す。
実施例2-固体形B1の「化合物」の製造(ジ-エタノール溶媒和物)
513mgの「化合物」の4mLのEtOH中の懸濁液を室温で2日間撹拌した。固体をろ過により単離した。TGAは80から230℃の間における13.7%の広い重量減少工程を示した。EtOHの放出はオフガスの質量分析により確認される。重量減少は2当量のEtOHに相当する。この試料のXRPD(図2)は結晶形B1に特徴的なパターンを示す。
513mgの「化合物」の4mLのEtOH中の懸濁液を室温で2日間撹拌した。固体をろ過により単離した。TGAは80から230℃の間における13.7%の広い重量減少工程を示した。EtOHの放出はオフガスの質量分析により確認される。重量減少は2当量のEtOHに相当する。この試料のXRPD(図2)は結晶形B1に特徴的なパターンを示す。
実施例3-固体形Cの「化合物」の製造(5水和物)
1gの乾燥「化合物」を2mLの水に加熱下で溶解した。冷却すると溶液がわずかに濁った。撹拌しながら20mLの2-プロパノールを滴下により加え、2-プロパノールの体積の約半分を加えた後、多量の沈殿物が生じた。撹拌をrtにて2週間続けた後、固体をろ過した。試料を周囲条件にて1日蓋をしないで放置し、次いで85%RHにて10日間貯蔵した。1.04gの白色の流動性粉末が得られた。固体形Cの「化合物」のTGAは、約50℃から150℃の範囲で重量減少工程を示し、その量は含水物質に対して約12.2%であり(図16)、これは4.8当量の水に相当する。GVS分析(図10)によ
れば、試料の水含量は安定であり、25℃において5%から95%RHの間でわずかに増大し、5%RH未満で劇的に減少した。すべての水が0%RHで除かれると仮定すると、固体形Cの水含量は、乾燥重量に対して13%から14.5%の範囲であり、4.5~5.0当量の水に相当する。40%RHにおける開始点の水含量は14%(乾燥量基準)であり、TGAで観察された重量減少とよく一致する(12.2%含水基準)。この試料のXRPD(図3)は結晶形Cに特徴的なパターンを示す。
1gの乾燥「化合物」を2mLの水に加熱下で溶解した。冷却すると溶液がわずかに濁った。撹拌しながら20mLの2-プロパノールを滴下により加え、2-プロパノールの体積の約半分を加えた後、多量の沈殿物が生じた。撹拌をrtにて2週間続けた後、固体をろ過した。試料を周囲条件にて1日蓋をしないで放置し、次いで85%RHにて10日間貯蔵した。1.04gの白色の流動性粉末が得られた。固体形Cの「化合物」のTGAは、約50℃から150℃の範囲で重量減少工程を示し、その量は含水物質に対して約12.2%であり(図16)、これは4.8当量の水に相当する。GVS分析(図10)によ
れば、試料の水含量は安定であり、25℃において5%から95%RHの間でわずかに増大し、5%RH未満で劇的に減少した。すべての水が0%RHで除かれると仮定すると、固体形Cの水含量は、乾燥重量に対して13%から14.5%の範囲であり、4.5~5.0当量の水に相当する。40%RHにおける開始点の水含量は14%(乾燥量基準)であり、TGAで観察された重量減少とよく一致する(12.2%含水基準)。この試料のXRPD(図3)は結晶形Cに特徴的なパターンを示す。
実施例4-固体形Eの「化合物」の製造(一水和物)
「化合物」のジ-エタノール溶媒和物の試料290mg(固体形B1)を、周囲条件にて7日間蓋をしないで貯蔵した。TGAはrtから180℃の間で広い重量減少工程を示し、これは、オフガスの質量分析によれば水に帰属される。重量減少は1.8当量の水に相当する。GVSスキャン(図11)によれば、平衡における水含量は3%又はおよそ1当量である。この試料のXRPD(図4)は結晶形Eに特徴的なパターンを示す。
「化合物」のジ-エタノール溶媒和物の試料290mg(固体形B1)を、周囲条件にて7日間蓋をしないで貯蔵した。TGAはrtから180℃の間で広い重量減少工程を示し、これは、オフガスの質量分析によれば水に帰属される。重量減少は1.8当量の水に相当する。GVSスキャン(図11)によれば、平衡における水含量は3%又はおよそ1当量である。この試料のXRPD(図4)は結晶形Eに特徴的なパターンを示す。
実施例5-固体形Lの「化合物」の製造(三水和物)
「化合物」固体形Cの試料をまず0%の相対湿度(RH)で乾燥し、次いでGVS装置内で40%RHにて再加湿した。生成物のTGAは約50℃から210℃の温度範囲で2工程の重量減少を示した。9.4%の総重量減少は3.6当量の水に相当する。GVS実験(図12)によれば、最終水含量は約8%であり、これは3当量の水に相当する。この試料のXRPD(図5)は結晶形Lに特徴的なパターンを示す。
「化合物」固体形Cの試料をまず0%の相対湿度(RH)で乾燥し、次いでGVS装置内で40%RHにて再加湿した。生成物のTGAは約50℃から210℃の温度範囲で2工程の重量減少を示した。9.4%の総重量減少は3.6当量の水に相当する。GVS実験(図12)によれば、最終水含量は約8%であり、これは3当量の水に相当する。この試料のXRPD(図5)は結晶形Lに特徴的なパターンを示す。
実施例6-固体形Mの「化合物」の製造(三水和物)
97mgの「化合物」の1.3wt.%の水を含む2-プロパノール1mL中の懸濁液を、周囲温度にて2日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。TGAは9.0%の重量減少を示し、これは主として150から240℃の間で起こる。TGA分析における少量の早期の重量減少が過剰の水に帰属できると仮定すると、この物質の水含量は3当量である。GVS(図13)によれば、水含量はまた三水和物構造によって最もよく記述される。この試料のXRPD(図6)は結晶形Mに特徴的なパターンを示す。
97mgの「化合物」の1.3wt.%の水を含む2-プロパノール1mL中の懸濁液を、周囲温度にて2日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。TGAは9.0%の重量減少を示し、これは主として150から240℃の間で起こる。TGA分析における少量の早期の重量減少が過剰の水に帰属できると仮定すると、この物質の水含量は3当量である。GVS(図13)によれば、水含量はまた三水和物構造によって最もよく記述される。この試料のXRPD(図6)は結晶形Mに特徴的なパターンを示す。
実施例7-固体形Nの「化合物」の製造(四水和物)
116mgの「化合物」の3.8%w/wの水を含む2-プロパノール1mL中の懸濁液を、周囲温度にて2日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。TGAは、約50℃から230℃の広い温度範囲にわたり11.3%の重量減少を示し、4当量よりわずかに多くの水に相当する。GVS挙動(図14)によれば、この物質は四水和物に帰属させることができ、相対湿度が大きくなると過剰の水の顕著な吸着が起こる。この試料のXRPD(図7)は結晶形Nに特徴的なパターンを示す。
116mgの「化合物」の3.8%w/wの水を含む2-プロパノール1mL中の懸濁液を、周囲温度にて2日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。TGAは、約50℃から230℃の広い温度範囲にわたり11.3%の重量減少を示し、4当量よりわずかに多くの水に相当する。GVS挙動(図14)によれば、この物質は四水和物に帰属させることができ、相対湿度が大きくなると過剰の水の顕著な吸着が起こる。この試料のXRPD(図7)は結晶形Nに特徴的なパターンを示す。
実施例8-固体形Pの「化合物」の製造(三水和物)
結晶形B1に類似の溶媒和構造物の乾燥に由来する「化合物」の固体試料を、25℃にて63%の相対湿度に15時間暴露した。同じ物質から開始したGVS実験における水の取り込みによれば(図15)、この多形体は三水和物に帰属させることができる。この試料のXRPD(図8)は結晶形Pに特徴的なパターンを示す。
結晶形B1に類似の溶媒和構造物の乾燥に由来する「化合物」の固体試料を、25℃にて63%の相対湿度に15時間暴露した。同じ物質から開始したGVS実験における水の取り込みによれば(図15)、この多形体は三水和物に帰属させることができる。この試料のXRPD(図8)は結晶形Pに特徴的なパターンを示す。
参照実施例1-EP0979822の実施例9の「化合物」の製造
2g(3.5mmol)の5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 {6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミドを10mLのMeOHに懸濁し、その後、1.3mL(7mmol)の新たに調製した5.4NのNaOMe溶液を加えた。この溶液を3h加熱還流し、まず約25分以内に室温に、次いで、固体物質が形成されるまで、さらに0℃に冷却した。次いで、固体をろ過により分離し、
3mLの氷冷メタノールで洗浄し、真空下(10mbar)で70℃にて一晩乾燥した。得られた固体物質のXRPDを図9に示す。図9は非晶質固体物質に特徴的な広域のハロー(halo)を示している。
2g(3.5mmol)の5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 {6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミドを10mLのMeOHに懸濁し、その後、1.3mL(7mmol)の新たに調製した5.4NのNaOMe溶液を加えた。この溶液を3h加熱還流し、まず約25分以内に室温に、次いで、固体物質が形成されるまで、さらに0℃に冷却した。次いで、固体をろ過により分離し、
3mLの氷冷メタノールで洗浄し、真空下(10mbar)で70℃にて一晩乾燥した。得られた固体物質のXRPDを図9に示す。図9は非晶質固体物質に特徴的な広域のハロー(halo)を示している。
Claims (12)
- 5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド 二ナトリウム塩の結晶性水和物であって、当該水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.6°、24.3°及び25.0°におけるピークの存在により特徴づけられる、結晶性水和物。
- 当該水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及び25.0°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の結晶性水和物。
- 当該水和物が、粉末X線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角2θ:7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、16.7°、18.5°、22.8°、24.3°、25.0°及び25.4°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の結晶性水和物。
- 図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、請求項1に記載の結晶性水和物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物の製造方法であって、上記方法が、5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド 二ナトリウム塩の第1の結晶性水和物を少なくとも70%の相対周囲湿度に、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有し、当該第1の結晶性水和物が約1~約4当量の配位水を有する、方法。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物の製造方法であって、上記方法が、少なくとも1種の水混和性有機溶媒を水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約0.2であるように加えることにより、5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸 N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミド 二ナトリウム塩を当該水溶液から沈殿させる工程を有する、方法。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物。
- 水性医薬組成物の製造における請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物の使用。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物を溶解させる工程を有する、水性医薬組成物の製造方法。
- 医薬として使用するための、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物。
- 水性医薬組成物の製造における使用のための請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物であって、当該医薬組成物が、動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び/又は症状の予防及び/又は治療のために使用される
、結晶性水和物。 - エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び/又は治療のための方法であって、当該予防及び/又は治療が、かかる予防及び/又は治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを有し、当該組成物が、有効量の5-メチル-ピリジン-2-スルホン酸
N-{6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4-イル}-アミドを請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶性水和物の水溶液の形態で有する、方法。
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