JP2023548185A

JP2023548185A - クラゾセンタン二ナトリウム塩の安定な結晶性水和物

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Publication number: JP2023548185A
Application number: JP2023526907A
Authority: JP
Inventors: ラガーティモ; フォンラウマーマルクス
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2020-11-05
Filing date: 2021-11-04
Publication date: 2023-11-15
Also published as: US20230373967A1; TW202233597A; CN116456984A; EP4240732A1; CA3197265A1; KR20230104232A; WO2022096549A1

Abstract

本発明は、クラゾセンタン二ナトリウム塩の安定な水和物、それを使用して製造された医薬製剤及び医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、クラゾセンタン（Ｃｌａｚｏｓｅｎｔａｎ）二ナトリウム塩の安定な新規の結晶性水和物、その製造方法、当該結晶性水和物を有する医薬製剤、及び、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の治療又は予防におけるエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用のための、特に、生命を脅かす動脈瘤性くも膜下出血（ａｎｅｕｒｙｓｍａｌｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ａＳＡＨ）の後の脳血管れん縮（ｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｏｓｐａｓｍ）及びその後のその虚血効果／症状の予防及び／又は治療における使用のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

クラゾセンタン二ナトリウム塩（以下、「化合物」とも記載する。）は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド二ナトリウム塩又は５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド塩酸塩（１：２）等のいくつかの系統名で知られている。クラゾセンタンは、当該技術分野において、そのラボコード（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｃｏｄｅ）である、ＡＣＴ－１０８４７５（遊離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３（遊離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３Ａ（二ナトリウム塩）、ＡＣＴ－１０８４７５Ａ（二ナトリウム塩）、ＶＭＬ５８８及びＲｏ６１－１７９０でも知られている。「化合物」は下記の構造で表してもよい：

本発明によれば、「化合物」の新規な結晶性水和物は、広い湿度範囲にわたって吸水性が低いため、特に向上した物理的安定性等の有利な物理的及び／又は化学的特性をもたらすことが見出され、これは医薬原料/医薬製品の貯蔵寿命を著しく増大させ;製造過程における原料の取り扱い/輸送/貯蔵/試験を簡略化し、そのコストを低減させ;貯蔵条件下に置ける凝集物の形成を減らし;バルク原料の均一性を改善し;広い湿度範囲にわたってモル質量の変化が小さくなるため、医薬製品製造における調剤を簡略化し；及び／又は、医薬産業における標準モノグラフ及びガイドラインにより規定されるさらなる品質パラメータを改善させることになろう。

ＷＯ９６１９４５９、ＥＰ０８９７９１４及びＥＰ０９７９８２２は、クラゾセンタン等の数種のエンドセリン受容体アンタゴニスト及びそれらの合成を開示する。クラゾセンタンは、幾つかのヒト臨床試験、例えばＮＣＴ００９４００９５、ＮＣＴ０３５８５２７０、ＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３３６９及びＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３３６８で、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）に関連する疾患及び／又は病態において評価された。

図１は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図２は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図３は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図４は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図５は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図６は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図７は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図８は、下表に示す対応する結晶性溶媒和物／水和物形の「化合物」の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として示される。Ｘ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。図９は、参照実施例１の固体生成物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。図１０は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１１は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１２は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１３は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１４は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１５は、（下表に示す）対応する結晶性水和物形の「化合物」の重量測定蒸気吸着分析（ＧＶＳ）を示し、吸水又は放出による質量の相対変化（％）を相対湿度（％）に対して示す。図１６は、結晶性水和物形Ｃの「化合物」の熱重量分析（ＴＧＡ）を示し、縦軸の相対質量（試料の総質量の％）を温度（℃）に対して記載する。

いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１～図８に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。

本発明の詳細な記述
１）本発明の一側面は「化合物」の結晶性水和物に関する。
本明細書の態様のいずれか１つに従う結晶性水和物は、配位水に加えて、非配位溶媒（特に水）を有してよいものとする。非配位溶媒（特に水）は、本明細書において、物理吸着又は物理捕捉溶媒（特に水）についての用語として使用される（ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：ＴｈｅＩｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆＳｏｌｖａｔｅｓによる定義）。本明細書に記載される結晶性水和物は、非配位水及び／又は１若しくは２種以上の非配位有機溶媒を有してよい。さらに、本明細書に開示される態様のいずれか１つに従う結晶性水和物は固体であるものとする。

２）別の態様は、前記結晶性水和物が約４．５～約５．５（特に４．７～約５．３；とりわけ約４．５～約５．０）当量の配位水を有する、態様１）に従う結晶性水和物に関する。

３）別の態様は、前記結晶性水和物が約５．０当量［すなわち、（特に「化合物」の湿重量に対して）約１２．７％ｗ／ｗ］の配位水を有する、態様１）に従う結晶性水和物に関する。態様３）に従う結晶性水和物は、完全に水和された状態の対応する水和物と見ることができる。

４）別の態様は、前記結晶性水和物が、（特に「化合物」の湿重量に対して）約１１．５％ｗ／ｗ～約１３．７％ｗ／ｗ（特に約１２％ｗ／ｗ～約１３．３％ｗ／ｗ；とりわけ約１１．５％ｗ／ｗ～約１２．７％ｗ／ｗ）の配位水を有する、態様１）に従う結晶性水和物に関する。

本明細書に開示された態様のいずれかに定義される、「％ｗ／ｗ」で表される配位水の量は、「化合物」の湿重量に対して、すなわち、対応する水和した形の「化合物」の重量に対して計算される。「化合物」の湿重量に対する配位水の量の決定は、その水和した形の「化合物」の特定の量を水が完全に除かれるまで乾燥する工程、及び、当該特定の量に対する重量減少を計算する工程を有するものとする。本明細書に開示された態様のいずれかに定義される、「％ｗ／ｗ」で表される配位水の量は、「化合物」の乾燥重量に対して、すなわち、すべての結晶水を完全に除いた後の「化合物」の重量に対して表してもよい。この結晶水の完全な除去は、例えば、本明細書に記述する「化合物」の水和物を、（例えば、本出願中に記載するＧＶＳ装置内で）２５℃において０％の相対湿度に１～４時間又はそれより長く暴露することにより行ってよい。従って、態様４）は、前記結晶性水和物が、「化合物」の乾燥重量に対して、約１３．０％ｗ／ｗ～約１５．９％ｗ／ｗ（特に約１３．６％ｗ／ｗ～約１５．４％ｗ／ｗ；とりわけ約１３．０％ｗ／ｗ～約１４．５％ｗ／ｗ）の配位水を有する、態様１）に従う結晶性水和物に関するものと表してもよい。

５）別の態様は、前記結晶性水和物が、図１６に示すＴＧＡ曲線；及び／又は、図１０に示すＧＶＳ曲線を実質的に有する、態様１）～３）のいずれか１つに従う結晶性水和物に関する。

６）別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．６°、２４．３°及び２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）～５）のいずれか１つに従う結晶性水和物に関する。

７）別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．６°、１０．６°、１８．５°、２４．３°及び２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）～５）のいずれか１つに従う結晶性水和物に関する。

８）別の態様は、前記結晶性水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．４°、７．６°、１０．６°、１２．０°、１６．７°、１８．５°、２２．８°、２４．３°、２５．０°及び２５．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）～５）のいずれか１つに従う結晶性水和物に関する。

９）別の態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）～５）のいずれか１つに従う結晶性水和物に関する。

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合ＣｕＫα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。

化合物、固体、結晶形、水和物、組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体、結晶形、水和物、組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

本明細書に記載される定義は、本明細書に開示される態様のいずれか１つに定義される主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線ディフラクトグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。

結晶形がある図に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示すという文脈において、それぞれ、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、２０％を超える、特に１０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムの相対強度が、例えば、ピークの消失又は単一ピークの強度変動を引き起こし得る好ましい配向効果に起因する強い変動に付され得ることを認識しているはずである。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、好ましくはＸ－Ｘ
の５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、最も好ましくはＸを表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。

数値範囲を記述するために「Ｘから（と）Ｙの間」、「ＸからＹ」、「ＸからＹまで」又は「Ｘ～Ｙ」等の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点、「Ｘ」及び「Ｙ」は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から（と）８０℃の間（又は４０℃から８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味する。「約」という用語が上記の範囲に関する定義と組み合わせて使用される別の例は、本明細書で使用される「約４．５から約５．５まで」という表現であり、末端の点である約４．５及び約５．５は明示的にその範囲に含まれる。

１０）別の側面は、「化合物」の第１の結晶性水和物を、少なくとも７０％（特に少なくとも８０％）の相対周囲湿度に、態様１）～９）のいずれか１つに従う結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有する方法により、前記結晶性水和物を得ることができ、当該第１の結晶性水和物が約１～約４当量の配位水を有する、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。

１１）別の態様は、「化合物」を（「化合物」の）水溶液から沈殿させる工程を有する方法により前記結晶性水和物を得ることができ、少なくとも１種の水混和性有機溶媒を当該水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約０．２（特に、少なくとも約０．３；とりわけ、少なくとも約０．６）であるように加えることにより、「化合物」を（「化合物」の）水溶液から沈殿させる、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。

本明細書で使用される「水分活性」という用語は、水と少なくとも１種の水混和性有機溶媒の混合物における水の蒸気分圧を、同じ温度における純水の蒸気分圧で割ったものを意味する。例えば、約４％の水と約９６％のイソプロパノールを有する溶媒混合物の水分活性は約０．３である。

１２）別の態様は、態様１１）の方法により得ることができ、上記方法が下記の工程を（特に下記の順序で）有する、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する：
ｉ）（特に約０．５ｇ／ｍＬの濃度の）飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程；
ｉｉ）上記溶液を（特に室温に）冷却する工程；
ｉｉｉ）少なくとも１種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約０．２（特に、少なくとも約０．３；とりわけ、少なくとも約０．６；好ましくは、１ｇの「化合物」当たり約１０～約２０ｍＬの２－プロパノールを加える）であるように加える工程；
ｉｖ）任意で、撹拌する工程（特に室温で１又は２週間；とりわけ２週間）；及び
ｖ）（特にろ過による）固－液分離により固体残渣を単離する工程。

１３）別の側面は、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物の製造方法に関し、上記方法は、「化合物」の第１の結晶性水和物を少なくとも７０％（特に少なくとも８０％）の相対周囲湿度に、態様１）～９）のいずれか１つに従う結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有し、当該第１の結晶性水和物は約１～約４当量の配位水を有する。

１４）別の態様は、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物の製造方法に関し、上記方法は、少なくとも１種の水混和性有機溶媒を当該水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも０．２（特に、少なくとも０．３；とりわけ、少なくとも０．６）であるように加えることにより、「化合物」を（「化合物」の）水溶液から沈殿させる工程を有する。

１５）別の態様は、前記方法が下記の工程を（特に下記の順序で）有する、態様１４）に従う方法に関する：
ｉ）（特に約０．５ｇ／ｍＬの濃度の）飽和溶液が得られるまで、「化合物」を加熱下で水に溶解させる工程；
ｉｉ）上記溶液を（特に室温に）冷却する工程；
ｉｉｉ）少なくとも１種の水混和性有機溶媒を、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約０．２（特に、少なくとも約０．３；とりわけ、少なくとも約０．６；好ましくは、１ｇの「化合物」当たり約１０～約２０ｍＬの２－プロパノールを加える）であるように加える工程；
ｉｖ）任意で、撹拌する工程（特に室温で１又は２週間；とりわけ２週間）；及び
ｖ）（特にろ過による）固－液分離により固体残渣を単離する工程。

「化合物」は、室温において、１００ｍＬの水に約２５ｇの溶解性を有する。

態様１１、１２、１４及び１５において言及される水混和性有機溶媒は、低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル及び１，２－ジメトキシエタン；特に、（メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール及びイソ－ブタノール等の）低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン及びジメチルホルムアミド；とりわけ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、イソ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドからなる群より選択され；特に２－プロパノールである。

「低級アルコール」という用語は、１、２又は多価アルコール、すなわち、１、２又は３個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであって、当該ヒドロキシル基が１又は２個以上の水素原子の置換によりＣ_１－５－アルカンに結合するアルコールを意味する。「Ｃ_１－５－アルカン」という用語は、１～５個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。低級アルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、イソ－ブタノール、２－メチル－プロパン－２－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、３－ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール；特に、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール；とりわけ２－プロパノールである。

１６）態様１２）又は１５）のいずれか１つの副態様において、約１ｗｔ．の「化合物」が約２ｗｔ．の水中に（特に加熱下で）溶解される。

１７）態様１１）、１２）、１４）及び１５）のいずれか１つの副態様において、前記水混和性有機溶媒は沈殿が形成されるまで加えられる。

態様１２）又は１５）の単離工程ｖ）は、固体物質を液体から分離するために使用される当該分野で知られるいかなる方法を用いて行ってもよく、好ましくはろ過により行われ
る。

本明細書に開示される「化合物」の結晶性水和物の相対周囲湿度への暴露とは、「化合物」の結晶性水和物をキャリアガス（移動又は静止）と接触させることを意味するものと理解され、当該キャリアガスは、空気、窒素又はアルゴンを有し、当該キャリアガスは７０％より大きい、特に８０％より大きい相対湿度を示す。

本明細書に開示される態様のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与、特に注射による投与のための医薬組成物の形態で使用してよい。

１８）別の態様は、医薬として使用するための、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。

態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物は、単独の結晶性水和物として、又は、「化合物」の他の結晶性化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）若しくは非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）水和物及び／又は非晶質物質との混合物として使用してよい。

１９）さらなる態様は、有効成分として、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料（特に水）を有する医薬組成物に関する。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

２０）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物の使用に関する。

２１）さらなる態様は水性医薬組成物の製造方法に関し、当該方法は、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物を（特に水等の溶媒中に）溶解させる工程を有する。

２２）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は医薬として使用される。

２３）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び／又は症状の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）及び／又は治療のために使用される。

２４）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様１）～９）
のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）に続く血管れん縮関連（ｖａｓｏｓｐａｓｍ－ｒｅｌａｔｅｄ）遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化（ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）の予防及び／又は治療のために使用される。

２５）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）に続く血管れん縮関連遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化の予防及び／又は治療のために使用される。

本明細書で使用される「臨床的悪化」という用語は、ｍＧＣＳ又はａＮＩＨＳＳスケールにおける、参照スコアと比較した少なくとも２ポイントの悪化であって、少なくとも２時間持続し、脳血管れん縮以外の原因に完全に帰することができないものを意味する。遅発性脳虚血に起因する臨床的悪化は、臨床データのレビュー、ケースナラティブ（ｃａｓｅｎａｒｒａｔｉｖｅｓ）、血管造影図及び／又はＣＴスキャンに基づいて判断してよい。「ｍＧＣＳ」という用語は、ＧｌａｓｇｏｗＣｏｍａＳｃａｌｅを意味し、これは、人の意識の状態を記録する信頼できる客観的な手段を与えることを目的とする神経学で用いられるスケールである。「ａＮＩＨＳＳ」という用語は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈＳｔｒｏｋｅＳｃａｌｅの略記であり：卒中により引き起こされた障害を客観的に定量化するために。医療提供者により使用されるトゥールである。

２６）さらなる態様は、水性医薬組成物の製造における使用のための態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関し、当該医薬組成物は脳梗塞の予防及び／又は治療のために使用される。

本明細書で使用される「脳梗塞」という用語は、すべての原因による新規の又は悪化した脳梗塞（特に、当該梗塞は約５ｃｍ^３より大きな全体積を有する。）を意味する。新規の又は悪化した脳梗塞は、薬剤による治療の開始から１６日後に行ったＣＴスキャンを、当該治療の開始前に行ったＣＴスキャンと比較することにより、中央放射線診断（ｃｅｎｔｒａｌｒａｄｉｏｌｏｇｙｒｅｖｉｅｗ）により決定してよい。

２７）さらなる態様は、医薬として使用するための；特に、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための；とりわけ、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び／又は症状の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物に関する。

本発明はまた、エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び／又は治療のための、特に動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び／又は症状の予防及び／又は治療のための方法に関し、当該予防及び／又は治療は、かかる予防及び／又は治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを有し、当該組成物は、有効成分として、有効量の５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性水和物の水溶液の形態で有する。

本明細書で使用される５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾ
ール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド（クラゾセンタン遊離酸）は、式２の化合物を意味する：

本明細書で使用される「有効量」という用語は、最大限２０日間（特に最大限１４日間）に対象に投与される、約５ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日（特に、約１０ｍｇ／日から約１５ｍｇ／日までの）用量を意味する。この有効量は、好ましくは静脈内に、より好ましくは水溶液として静脈内に投与される。

「溶媒和物」という用語は、単独で使用される場合も又は組み合わせて使用される場合も、本発明に関しては、本明細書に定義する化合物又はその塩及び１又は２個以上の溶媒分子を有する凝集物を意味するものとする。水和物は、当該凝集物中に含まれる１又は２個以上の溶媒分子が水分子である特別な形態の溶媒和物である。

「ｗｔ．」という用語は、（「化合物」等の）出発物質又は（水等の）溶媒の（例えばｋｇでの）重量当たりの物質（例えば反応物）の（例えばｋｇでの）重量を表す。

「当量」という用語及びその略記である「ｅｑ．」は、ある化学反応において、任意のモル数の別の化合物と反応する（又は、それと等価の）ある化合物のモル数を意味する。本明細書に開示する「化合物」の溶媒和物／水和物の場合には、当該用語は、１分子の「化合物」当たりの溶媒／水の分子数を意味する。

本明細書で使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）をも意味する。

本明細書に開示する結晶形の「化合物」は、以下に示すように、テトラゾール環及び／又はスルホンアミド基におけるナトリウム原子の位置に関し、異なる異性／互変異性型で存在し得る。

従って、たとえ１つの異性体／互変異性体のみが本明細書に記載されていたとしても（例えば式１）、その結晶性水和物形の「化合物」のすべての可能な異性体／互変異性体が本発明の範囲内に包含されるものとする。溶液中では、当該異性体／互変異性体は、通常、異なる異性／互変異性型の混合物として存在し；固体状態では、典型的には１つの形態が支配的である。先の式におけるアステリスク「^＊」及び「^＊＊」は、「化合物」の分子の残りの部分に対する対応する基の結合点を示す。

従って、本明細書に開示する異なる態様１）～２７）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋４＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋５＋１、１１＋６＋５＋２＋１、１１＋６＋５＋３＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋３＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋３＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋５＋３＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋２＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋４＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋２＋１、１１＋９＋５＋３＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋３＋１、１２＋６＋４＋１、１２＋６＋５＋１、１２＋６＋５＋２＋１、１２＋６＋５＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋３＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋８＋４＋
１、１２＋８＋５＋１、１２＋８＋５＋２＋１、１２＋８＋５＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋４＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋２＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋４＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋４＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋２＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋４＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋２＋１、１３＋９＋５＋３＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋６＋４＋１、１４＋６＋５＋１、１４＋６＋５＋２＋１、１４＋６＋５＋３＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋５＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋４＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋２＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋４＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋３＋１、１５＋６＋４＋１、１５＋６＋５＋１、１５＋６＋５＋２＋１、１５＋６＋５＋３＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋５＋３＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋８＋５＋２＋１、１５＋８＋５＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋４＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋２＋１、１５＋９＋５＋３＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋３＋１、１８＋４＋１、１８＋５＋１、１８＋５＋２＋１、１８＋５＋３＋１、１８＋６＋１、１８＋６＋２＋１、１８＋６＋３＋１、１８＋６＋４＋１、１８＋６＋５＋１、１８＋６＋５＋２＋１、１８＋６＋５＋３＋１、１８＋７＋１、１８＋７＋２＋１、１８＋７＋３＋１、１８＋７＋４＋１、１８＋７＋５＋１、１８＋７＋５＋２＋１、１８＋７＋５＋３＋１、１８＋８＋１、１８＋８＋２＋１、１８＋８＋３＋１、１８＋８＋４＋１、１８＋８＋５＋１、１８＋８＋５＋２＋１、１８＋８＋５＋３＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋９＋３＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋９＋５＋１、１８＋９＋５＋２＋１、１８＋９＋５＋３＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋４＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋５＋３＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋２＋１、１９＋６＋３＋１、１９＋６＋４＋１、１９＋６＋５＋１、１９＋６＋５＋２＋１、１９＋６＋５＋３＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋２＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋７＋４＋１、１９＋７＋５＋１、１９＋７＋５＋２＋１、１９＋７＋５＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋２＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋４＋１、１９＋８＋５＋１、１９＋８＋５＋２＋１、１９＋８＋５＋３＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋３＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋２＋１、１９＋９＋５＋３＋１、２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋４＋１、２０＋５＋１、２０＋５＋２＋１、２０＋５＋３＋１、２０＋６＋１、２０＋６＋２＋１、２０＋６＋３＋１、２０＋６＋４＋１、２０＋６＋５＋１、２０＋６＋５＋２＋１、２０＋６＋５＋３＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋２＋１、２０＋７＋３＋１、２０＋７＋４＋１、２０＋７＋５＋１、２０＋７＋５＋２＋１、２０＋７＋５＋３＋１、２０＋８＋１、２０＋８＋２＋１、２０＋８＋３＋１、２０＋８＋４＋１、２０＋８＋５＋１、２０＋８＋５＋２＋１、２０＋８＋５＋３＋１、２０＋９＋１、２０＋９＋２＋１、２０＋９＋３＋１、２０＋９＋４＋１、２０＋９＋５＋１、２０＋９＋５＋２＋１、２０＋９＋５＋３＋１、２１＋１、
２１＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋１、２１＋５＋１、２１＋５＋２＋１、２１＋５＋３＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋２＋１、２１＋６＋３＋１、２１＋６＋４＋１、２１＋６＋５＋１、２１＋６＋５＋２＋１、２１＋６＋５＋３＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋２＋１、２１＋７＋３＋１、２１＋７＋４＋１、２１＋７＋５＋１、２１＋７＋５＋２＋１、２１＋７＋５＋３＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋２＋１、２１＋８＋３＋１、２１＋８＋４＋１、２１＋８＋５＋１、２１＋８＋５＋２＋１、２１＋８＋５＋３＋１、２１＋９＋１、２１＋９＋２＋１、２１＋９＋３＋１、２１＋９＋４＋１、２１＋９＋５＋１、２１＋９＋５＋２＋１、２１＋９＋５＋３＋１、
２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋４＋１、２２＋５＋１、２２＋５＋２＋１、２２＋５＋３＋１、２２＋６＋１、２２＋６＋２＋１、２２＋６＋３＋１、２２＋６＋４＋１、２２＋６＋５＋１、２２＋６＋５＋２＋１、２２＋６＋５＋３＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋２＋１、２２＋７＋３＋１、２２＋７＋４＋１、２２＋７＋５＋１、２２＋７＋５＋２＋１、２２＋７＋５＋３＋１、２２＋８＋１、２２＋８＋２＋１、２２＋８＋３＋１、２２＋８＋４＋１、２２＋８＋５＋１、２２＋８＋５＋２＋１、２２＋８＋５＋３＋１、２２＋９＋１、２２＋９＋２＋１、２２＋９＋３＋１、２２＋９＋４＋１、２２＋９＋５＋１、２２＋９＋５＋２＋１、２２＋９＋５＋３＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋４＋１、２３＋５＋１、２３＋５＋２＋１、２３＋５＋３＋１、２３＋６＋１、２３＋６＋２＋１、２３＋６＋３＋１、２３＋６＋４＋１、２３＋６＋５＋１、２３＋６＋５＋２＋１、２３＋６＋５＋３＋１、２３＋７＋１、２３＋７＋２＋１、２３＋７＋３＋１、２３＋７＋４＋１、２３＋７＋５＋１、２３＋７＋５＋２＋１、２３＋７＋５＋３＋１、２３＋８＋１、２３＋８＋２＋１、２３＋８＋３＋１、２３＋８＋４＋１、２３＋８＋５＋１、２３＋８＋５＋２＋１、２３＋８＋５＋３＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋９＋３＋１、２３＋９＋４＋１、２３＋９＋５＋１、２３＋９＋５＋２＋１、２３＋９＋５＋３＋１、２４＋１、２４＋２＋１、２４＋３＋１、２４＋４＋１、２４＋５＋１、２４＋５＋２＋１、２４＋５＋３＋１、２４＋６＋１、２４＋６＋２＋１、２４＋６＋３＋１、２４＋６＋４＋１、２４＋６＋５＋１、２４＋６＋５＋２＋１、２４＋６＋５＋３＋１、２４＋７＋１、２４＋７＋２＋１、２４＋７＋３＋１、２４＋７＋４＋１、２４＋７＋５＋１、２４＋７＋５＋２＋１、２４＋７＋５＋３＋１、２４＋８＋１、２４＋８＋２＋１、２４＋８＋３＋１、２４＋８＋４＋１、２４＋８＋５＋１、２４＋８＋５＋２＋１、２４＋８＋５＋３＋１、２４＋９＋１、２４＋９＋２＋１、２４＋９＋３＋１、２４＋９＋４＋１、２４＋９＋５＋１、２４＋９＋５＋２＋１、２４＋９＋５＋３＋１、２５＋１、２５＋２＋１、２５＋３＋１、２５＋４＋１、２５＋５＋１、２５＋５＋２＋１、２５＋５＋３＋１、２５＋６＋１、２５＋６＋２＋１、２５＋６＋３＋１、２５＋６＋４＋１、２５＋６＋５＋１、２５＋６＋５＋２＋１、２５＋６＋５＋３＋１、２５＋７＋１、２５＋７＋２＋１、２５＋７＋３＋１、２５＋７＋４＋１、２５＋７＋５＋１、２５＋７＋５＋２＋１、２５＋７＋５＋３＋１、２５＋８＋１、２５＋８＋２＋１、２５＋８＋３＋１、２５＋８＋４＋１、２５＋８＋５＋１、２５＋８＋５＋２＋１、２５＋８＋５＋３＋１、２５＋９＋１、２５＋９＋２＋１、２５＋９＋３＋１、２５＋９＋４＋１、２５＋９＋５＋１、２５＋９＋５＋２＋１、２５＋９＋５＋３＋１、２６＋１、２６＋２＋１、２６＋３＋１、２６＋４＋１、２６＋５＋１、２６＋５＋２＋１、２６＋５＋３＋１、２６＋６＋１、２６＋６＋２＋１、２６＋６＋３＋１、２６＋６＋４＋１、２６＋６＋５＋１、２６＋６＋５＋２＋１、２６＋６＋５＋３＋１、２６＋７＋１、２６＋７＋２＋１、２６＋７＋３＋１、２６＋７＋４＋１、２６＋７＋５＋１、２６＋７＋５＋２＋１、２６＋７＋５＋３＋１、２６＋８＋１、２６＋８＋２＋１、２６＋８＋３＋１、２６＋８＋４＋１、２６＋８＋５＋１、２６＋８＋５＋２＋１、２６＋８＋５＋３＋１、２６＋９＋１、２６＋９＋２＋１、２６＋９＋３＋１、２６＋９＋４＋１、２６＋９＋５＋１、２６＋９＋５＋２＋１、２６＋９＋５＋３＋１、２７＋１、２７＋２＋１、２７＋３＋１、２７＋４＋１、２７＋５＋１、２７＋５＋２＋１、２７＋５＋３＋１、２７＋６＋１、２７＋６＋２＋１、２７＋６＋３＋１、２７＋６＋４＋１、２７＋６＋５＋１、２７＋６＋５＋２＋１、２７＋６＋５＋３＋１、２７＋７＋１、２７
＋７＋２＋１、２７＋７＋３＋１、２７＋７＋４＋１、２７＋７＋５＋１、２７＋７＋５＋２＋１、２７＋７＋５＋３＋１、２７＋８＋１、２７＋８＋２＋１、２７＋８＋３＋１、２７＋８＋４＋１、２７＋８＋５＋１、２７＋８＋５＋２＋１、２７＋８＋５＋３＋１、２７＋９＋１、２７＋９＋２＋１、２７＋９＋３＋１、２７＋９＋４＋１、２７＋９＋５＋１、２７＋９＋５＋２＋１又は２７＋９＋５＋３＋１。

上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋２＋１」は、態様１）に従属する態様２）に従属する態様５）を意味し、すなわち、態様「５＋２＋１」は、態様２）及び１）の特徴によりさらに特徴づけられた態様５）に相当する。

（上記又は下記において使用される）略語：
ＥｔＯＨエタノール
ｅｑ．当量
ＧＶＳ重量測定蒸気吸着分析
ｈ時間
ｋＶキロボルト
ｍＡミリアンペア
ｍｂａｒミリバール
ＭｅＯＨメタノール
ｍｇミリグラム
ｍｉｎ分
ｍＬミリリットル
ｍｍミリメートル
ｎｍナノメートル
ｎ／ａ該当せず
ＮａＯＭｅナトリウムメトキシド
ｐｐｍ百万分率
ＲＨ相対湿度
ｒｔ室温
ｒｐｍ分当たりの回転数
ｓ秒
ＴＧＡ
ＸＲＰＤ粉末Ｘ線回折
ｗｔ．重量
ｗ／ｗ重量当たりの重量

実験の項
温度はすべて℃で記載する。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線ディフラクトグラムは、ＦｌｉｐＳｔｉｃｋ（登録商標）サンプルステージ、ＣｕＫα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及び１Ｄ－ｌｉｎｅａｒＬｙｎｘＥｙｅ（登録商標）検出器を備えたＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計上で測定した。試料は、直径２５ｍｍ及び深さ０．１又は０．５ｍｍのキャビティを有するシリコン単結晶サンプルホルダー上で調整した。粉末をスライドガラス（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅｓｌｉｄｅ）で広げ、表面を平らにした。ディフラクトグラムは、３－５０°の２θの範囲における結合θ／２θ角、ステップ当たり０．０２°の増大及び０．４ｓ又は１．６ｓのａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｔｉｍｅで反射モードにて収集した。発散及びアンチスキャッタースリット
（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒｓｌｉｔ）は０．３°に設定した。測定の間、試料を３０ｒｐｍで連続的に回転させた。ピーク位置の２θ値を＋／－０．２°の精度で記載する。

熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、ＰｆｅｉｆｆｅｒＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ（登録商標）四重極質量分析計と結合したＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏ（登録商標）のＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅモジュールを用いて行った。約５ｍｇの試料をアルミニウムパン中に秤量し、窒素気流中で室温から２５０℃又は３５０℃に１０℃／ｍｉｎの一定の速度で加熱した。場合によっては、オフガス（ｏｆｆｇａｓｅｓ）を、存在することが予測される特定の揮発物について、質量分析法で分析した。

重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
結晶形Ｃの重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析はＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａＩＧＡｓｏｒｐ（登録商標）ＭｏｄｅｌＨＡＳ－０３６－０８０で行った。約２０ｍｇの試料を、いかなる前処理も行わずに、ステンレスメッシュサンプルホルダー内に入れた。測定は、湿度を５％ＲＨのステップにより４０％－９５％－０％－４０％ＲＨの順序で変えて、２５℃で行い、各ステップに２４時間の最大平衡化時間を設けた。本明細書に開示する他のすべての水和物に対する重量測定蒸気吸着実験は、ＰｒｏＵｍｉｄＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧのＳＰＳ１００ｎ装置で行った。典型的には、１０－２０ｍｇの物質を、いかなる前処理も行わずに、風袋計量済みアルミニウムパン中に入れた。測定は、湿度を５％のステップにより２０％－９０％－０％－２５％ＲＨの順序で変えて、再び２５℃で行い、各ステップに２４時間の最大平衡化時間を設けた。データをプロットする場合には（対応する図を参照されたい。）、１当量の水の重量変化を水平な点線で示す。

「化合物」はＥＰ０９７９８２２に従う手順等の当該技術分野で既知の手順により合成してよい。

実施例１－固体形Ｂの「化合物」の製造（トリ－メタノール溶媒和物）
２０９ｍｇの「化合物」の１ｍＬのＭｅＯＨ中の懸濁液を室温で１か月撹拌した。固体をろ過により単離した。ＴＧＡは５５℃から１６０℃の間における１３．８％の重量減少を示した。ＭｅＯＨ及び水の放出はオフガスの質量分析により検出される。重量減少工程が主としてＭｅＯＨに関連すると仮定すると、３当量のＭｅＯＨに相当する。５５℃未満でさらなる重量が失われ、これは表面吸着溶媒に帰属される。この試料のＸＲＰＤ（図１）は結晶形Ｂに特徴的なパターンを示す。

実施例２－固体形Ｂ１の「化合物」の製造（ジ－エタノール溶媒和物）
５１３ｍｇの「化合物」の４ｍＬのＥｔＯＨ中の懸濁液を室温で２日間撹拌した。固体をろ過により単離した。ＴＧＡは８０から２３０℃の間における１３．７％の広い重量減少工程を示した。ＥｔＯＨの放出はオフガスの質量分析により確認される。重量減少は２当量のＥｔＯＨに相当する。この試料のＸＲＰＤ（図２）は結晶形Ｂ１に特徴的なパターンを示す。

実施例３－固体形Ｃの「化合物」の製造（５水和物）
１ｇの乾燥「化合物」を２ｍＬの水に加熱下で溶解した。冷却すると溶液がわずかに濁った。撹拌しながら２０ｍＬの２－プロパノールを滴下により加え、２－プロパノールの体積の約半分を加えた後、多量の沈殿物が生じた。撹拌をｒｔにて２週間続けた後、固体をろ過した。試料を周囲条件にて１日蓋をしないで放置し、次いで８５％ＲＨにて１０日間貯蔵した。１．０４ｇの白色の流動性粉末が得られた。固体形Ｃの「化合物」のＴＧＡは、約５０℃から１５０℃の範囲で重量減少工程を示し、その量は含水物質に対して約１２．２％であり（図１６）、これは４．８当量の水に相当する。ＧＶＳ分析（図１０）によ
れば、試料の水含量は安定であり、２５℃において５％から９５％ＲＨの間でわずかに増大し、５％ＲＨ未満で劇的に減少した。すべての水が０％ＲＨで除かれると仮定すると、固体形Ｃの水含量は、乾燥重量に対して１３％から１４．５％の範囲であり、４．５～５．０当量の水に相当する。４０％ＲＨにおける開始点の水含量は１４％（乾燥量基準）であり、ＴＧＡで観察された重量減少とよく一致する（１２．２％含水基準）。この試料のＸＲＰＤ（図３）は結晶形Ｃに特徴的なパターンを示す。

実施例４－固体形Ｅの「化合物」の製造（一水和物）
「化合物」のジ－エタノール溶媒和物の試料２９０ｍｇ（固体形Ｂ１）を、周囲条件にて７日間蓋をしないで貯蔵した。ＴＧＡはｒｔから１８０℃の間で広い重量減少工程を示し、これは、オフガスの質量分析によれば水に帰属される。重量減少は１．８当量の水に相当する。ＧＶＳスキャン（図１１）によれば、平衡における水含量は３％又はおよそ１当量である。この試料のＸＲＰＤ（図４）は結晶形Ｅに特徴的なパターンを示す。

実施例５－固体形Ｌの「化合物」の製造（三水和物）
「化合物」固体形Ｃの試料をまず０％の相対湿度（ＲＨ）で乾燥し、次いでＧＶＳ装置内で４０％ＲＨにて再加湿した。生成物のＴＧＡは約５０℃から２１０℃の温度範囲で２工程の重量減少を示した。９．４％の総重量減少は３．６当量の水に相当する。ＧＶＳ実験（図１２）によれば、最終水含量は約８％であり、これは３当量の水に相当する。この試料のＸＲＰＤ（図５）は結晶形Ｌに特徴的なパターンを示す。

実施例６－固体形Ｍの「化合物」の製造（三水和物）
９７ｍｇの「化合物」の１．３ｗｔ．％の水を含む２－プロパノール１ｍＬ中の懸濁液を、周囲温度にて２日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。ＴＧＡは９．０％の重量減少を示し、これは主として１５０から２４０℃の間で起こる。ＴＧＡ分析における少量の早期の重量減少が過剰の水に帰属できると仮定すると、この物質の水含量は３当量である。ＧＶＳ（図１３）によれば、水含量はまた三水和物構造によって最もよく記述される。この試料のＸＲＰＤ（図６）は結晶形Ｍに特徴的なパターンを示す。

実施例７－固体形Ｎの「化合物」の製造（四水和物）
１１６ｍｇの「化合物」の３．８％ｗ／ｗの水を含む２－プロパノール１ｍＬ中の懸濁液を、周囲温度にて２日間撹拌した。固体を遠心ろ過により単離した。ＴＧＡは、約５０℃から２３０℃の広い温度範囲にわたり１１．３％の重量減少を示し、４当量よりわずかに多くの水に相当する。ＧＶＳ挙動（図１４）によれば、この物質は四水和物に帰属させることができ、相対湿度が大きくなると過剰の水の顕著な吸着が起こる。この試料のＸＲＰＤ（図７）は結晶形Ｎに特徴的なパターンを示す。

実施例８－固体形Ｐの「化合物」の製造（三水和物）
結晶形Ｂ１に類似の溶媒和構造物の乾燥に由来する「化合物」の固体試料を、２５℃にて６３％の相対湿度に１５時間暴露した。同じ物質から開始したＧＶＳ実験における水の取り込みによれば（図１５）、この多形体は三水和物に帰属させることができる。この試料のＸＲＰＤ（図８）は結晶形Ｐに特徴的なパターンを示す。

参照実施例１－ＥＰ０９７９８２２の実施例９の「化合物」の製造
２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、その後、１．３ｍＬ（７ｍｍｏｌ）の新たに調製した５．４ＮのＮａＯＭｅ溶液を加えた。この溶液を３ｈ加熱還流し、まず約２５分以内に室温に、次いで、固体物質が形成されるまで、さらに０℃に冷却した。次いで、固体をろ過により分離し、
３ｍＬの氷冷メタノールで洗浄し、真空下（１０ｍｂａｒ）で７０℃にて一晩乾燥した。得られた固体物質のＸＲＰＤを図９に示す。図９は非晶質固体物質に特徴的な広域のハロー（ｈａｌｏ）を示している。

Claims

５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド二ナトリウム塩の結晶性水和物であって、当該水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．６°、２４．３°及び２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、結晶性水和物。
当該水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．６°、１０．６°、１８．５°、２４．３°及び２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶性水和物。
当該水和物が、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：７．４°、７．６°、１０．６°、１２．０°、１６．７°、１８．５°、２２．８°、２４．３°、２５．０°及び２５．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶性水和物。
図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項１に記載の結晶性水和物。
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物の製造方法であって、上記方法が、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド二ナトリウム塩の第１の結晶性水和物を少なくとも７０％の相対周囲湿度に、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物が形成されるまで暴露する工程を有し、当該第１の結晶性水和物が約１～約４当量の配位水を有する、方法。
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物の製造方法であって、上記方法が、少なくとも１種の水混和性有機溶媒を水溶液に、水と上記水混和性有機溶媒の混合物における水分活性が少なくとも約０．２であるように加えることにより、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド二ナトリウム塩を当該水溶液から沈殿させる工程を有する、方法。
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物。
水性医薬組成物の製造における請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物の使用。
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物を溶解させる工程を有する、水性医薬組成物の製造方法。
医薬として使用するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物。
水性医薬組成物の製造における使用のための請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物であって、当該医薬組成物が、動脈瘤性くも膜下出血（ａＳＡＨ）の後の脳血管れん縮及びその後のその虚血効果及び／又は症状の予防及び／又は治療のために使用される
、結晶性水和物。
エンドセリン受容体が関与する疾患又は障害の予防及び／又は治療のための方法であって、当該予防及び／又は治療が、かかる予防及び／又は治療を必要とする対象に医薬組成物を投与することを有し、当該組成物が、有効量の５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸
Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性水和物の水溶液の形態で有する、方法。