KR20230104232A

KR20230104232A - 클라조센탄 디소듐 염의 안정한 결정성 수화물

Info

Publication number: KR20230104232A
Application number: KR1020237018869A
Authority: KR
Inventors: 티모 라거; 라우머 마르쿠스 폰
Original assignee: 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2020-11-05
Filing date: 2021-11-04
Publication date: 2023-07-07
Also published as: JP2023548185A; TW202233597A; CA3197265A1; WO2022096549A1; EP4240732A1; US20230373967A1; CN116456984A

Abstract

본 발명은 안정한 클라조센탄 디소듐 염의 수화물, 이를 이용하여 제조된 약학 제형 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

클라조센탄 디소듐 염의 안정한 결정성 수화물

본 발명은 신규한 안정한 클라조센탄 디소듐 염의 결정성 수화물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 엔도텔린 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 엔도텔린 수용체 길항제로서 사용하기 위한, 특히 생명을 위협하는 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 후 뇌 혈관연축 및 이의 후속하는 허혈성 효과/증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

클라조센탄 디소듐 염 (이하, "COMPOUND" 이라고도 함) 은 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 디소듐 염 또는 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 소듐 염 (1:2) 과 같은 여러 계통명으로 알려져 있다. 클라조센탄은 또한 당해 분야에 그의 실험실 코드 ACT-108475 (유리 산), AXV-034343 (유리 산), AXV-034343A (디소듐 염), ACT-108475A (디소듐 염), VML 588, 및 Ro 61-1790 으로 공지되어 있다. COMPOUND 은 하기 구조에 의해 나타내질 수 있다:

화학식 1.

본 발명에 따라, COMPOUND 의 신규한 결정성 수화물은 넓은 습도 범위에 걸쳐 낮은 물 흡수로 인한 특히 향상된 물리적 안정성과 같은 유리한 물리적 및/또는 화학적 특성을 제공할 수 있으며, 따라서 약물 물질/제품의 저장 수명을 상당히 증가시킬 수 있고; 제조 동안 물질 취급/수송/저장/시험의 비용을 단순화 및 감소시킬 수 있고; 저장 조건 하에서 응집물 형성을 감소시키고; 벌크 물질의 균질성을 개선하고; 넓은 습도 범위에 걸쳐 몰 질량의 작은 변화를 허용하여 약물 제품 제조에서의 투여를 단순화하고; 및/또는 약학 산업에서 표준 모노그래프 및 지침에 의해 제공되는 바와 같은 추가의 품질 파라미터를 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

WO9619459, EP0897914 및 EP0979822 에는 몇몇 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대 클라조센탄 및 그의 합성이 개시되어 있다. 클라조센탄은 여러 인간 임상 시험, 예를 들어 NCT00940095, NCT03585270, JapicCTI-163369, 및 JapicCTI-163368 에서 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 과 관련된 질환 및/또는 병태에서 평가되었다.

도 1 내지 8 은 하기 표에 나타낸 바와 같은 상응하는 결정질 용매화물/수화물 형태의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절도를 보여주며, 여기서 X-선 분말 회절도는 Cu Kα 방사선의 회절각 2θ 의 함수로서 표시된다. X-선 회절 회절도는 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 이상의 상대 강도를 갖는 5-35° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 도 9 는 참고예 1 의 고체 생성물의 X-선 분말 회절도를 보여준다.

의심을 피하기 위해, 상기 열거된 피크는 도 1 내지 8 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기술한 것이다. 위의 피크 목록과 대조적으로, 본 발명의 COMPOUND 의 각각의 결정질 형태를 완전하고 분명하게 특성분석하기 위해서는 오직 특징적 피크의 선택만 요구된다고 이해된다.
도 10 내지 도 15 는 상응하는 결정성 수화물 형태의 COMPOUND 의 중량 수착 분석 (GVS) 을 나타낸 것으로 (하기 표에 제시된 바와 같음), 수분 흡수 또는 방출에 의한 질량 (%) 의 상대 변화를 상대 습도 (%) 에 대해 나타낸다.

도 16 은 결정질 수화물 형태 C 인 COMPOUND 의 열중량 분석 (TGA) 을 나타낸 것으로, 수직축 상에서의 상대 질량 (샘플의 전체 질량의 %) 은 온도 (℃) 에 대해 표시된다.

1) 본 발명의 일 양상은 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이다.

본원의 구현예 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물은 배위수 (coordinated water) 이외에 비-배위된 용매 (특히 물) 를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 비-배위된 용매 (특히 물) 는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매 (특히 물) 에 대한 용어로서 사용된다 (정의는 하기에 따름 Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). 본원에 기재된 결정성 수화물은 비-배위된 물 및/또는 하나 이상의 비-배위된 유기 용매(들) 를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 구현예 중 어느 하나에 따른 결정질 수화물은 고체임을 추가로 이해한다.

2) 또다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 결정성 수화물은 약 4.5 내지 약 5.5 (특히 4.7 내지 약 5.3; 특히 약 4.5 내지 약 5.0) 당량의 배위수를 포함한다.

3) 또다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 결정성 수화물은 약 5.0 당량 [즉, 약 12.7% w/w (특히 COMPOUND 의 습윤 중량에 대해)] 의 배위수를 포함한다. 구현예 3) 에 따른 결정성 수화물은 완전히 수화된 상태의 상응하는 수화물로 볼 수 있다.

4) 또다른 구현예는, 구현예 1) 에 따른 결정성 수화물에 관한 것으로서, 상기 결정성 수화물은 (특히, COMPOUND 의 습윤 중량에 대해) 약 11.5% w/w 내지 약 13.7% w/w (특히, 약 12% w/w 내지 약 13.3% w/w; 특히 약 11.5% w/w 내지 약 12.7% w/w) 의 배위수를 포함한다.

본원에 개시된 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 "% w/w" 로 표현된 배위수의 양은 COMPOUND 의 습윤 중량에 대해, 즉 상응하는 수화된 형태의 COMPOUND 의 중량에 대해 계산된다. COMPOUND 의 습윤 중량에 대한 배위수의 양을 결정하는 것은, 물의 완전한 제거까지 그의 수화된 형태에서 특정 양의 COMPOUND 을 건조시키는 것 및 상기 특정 양에 대한 중량 손실을 계산하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 개시된 임의의 구현예에 정의된 바와 같은 "% w/w" 로 표현된 배위수의 양은 COMPOUND 의 건조 중량에 대해, 즉 모든 결정수의 완전한 제거 후 COMPOUND 의 중량에 대해 표현될 수 있다. 결정수의 이러한 완전한 제거는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 COMPOUND 의 수화물을 25℃ 에서 (예를 들어, 본 출원에서 언급된 GVS 장치에서) 1 내지 4 시간 이상 동안 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 달성될 수 있다. 따라서, 구현예 4) 는 또한 구현예 1) 에 따른 결정성 수화물에 관해 언급될 수 있고, 상기 결정성 수화물은 COMPOUND 의 건조 중량에 대해, 약 13.0% w/w 내지 약 15.9% w/w (특히, 약 13.6% w/w 내지 약 15.4% w/w; 특히 약 13.0% w/w 내지 약 14.5% w/w) 의 배위수를 포함한다.

5) 또다른 구현예는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물에 관한 것이고, 상기 결정성 수화물이 실질적으로 도 16 에 나타낸 바와 같은 TGA 곡선; 및/또는 실질적으로 도 10 에 나타낸 바와 같은 GVS 곡선을 갖는 결정성 수화물에 관한 것이다.

6) 또다른 구현예는 구현에 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물에 관한 것이고, 상기 결정성 수화물이 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 특징으로 한다: 7.6°, 24.3° 및 25.0°.

7) 또다른 구현예는 구현에 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물에 관한 것이고, 상기 결정성 수화물이 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 특징으로 한다: 7.6°, 10.6°, 18.5°, 24.3°, 및 25.0°.

8) 또다른 구현예는 구현에 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물에 관한 것이고, 상기 결정성 수화물이 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 특징으로 한다: 7.4°, 7.6°, 10.6°, 12.0°, 16.7°, 18.5°, 22.8°, 24.3°, 25.0° 및 25.4°.

9) 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물에 관한 것이며, 이는 본질적으로 도 3 에서 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

의심의 여지가 없도록, 상기 구현예 중 하나가 "하기 굴절각 2θ 에서 X-선 분말 회절도에서의 피크" 를 나타낼 때마다, 상기 X-선 분말 회절도가 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 본원에 제공된 바와 같은 2θ 값의 정확도가 +/- 0.1-0.2° 범위에 있다는 것이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명 구현예 및 청구범위에서 피크에 대해 굴절각 2세타 (2θ) 를 명시할 때, 주어진 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°); 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로서 이해될 것이다.

화합물, 고체, 형태, 수화물, 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 고체, 형태, 수화물, 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.

본원에서 제공된 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같은 주제에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.

예를 들어, X-선 분말 회절도에서 피크의 존재를 정의하는 경우, 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 관점에서 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절도 내에 존재해야 한다고 진술한 경우에, X-선 분말 회절도 내 피크가 x (x 는 1 보다 큰 수치임) 보다 큰, 대개 2 보다 큰, 특히 3 보다 큰 S/N 비 (S = 신호, N = 노이즈) 를 가짐으로써 정의된다는 것이 이해된다.

본 맥락에서 결정질 형태가 본질적으로 각각, 도면에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다는 언급에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 다이어그램의 주요 피크, 즉 다이어그램에서 가장 강한 피크에 비해 20% 초과, 특히 10% 초과의 상대 강도를 갖는 것이 존재해야 한다는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절도 중의 상대 강도가 예를 들어 단일 피크의 피크 또는 강도 변동 손실을 산출할 수 있는 바람직한 배향 효과 (orientation effect) 로 인한 강한 변동에 적용될 수 있다는 것을 인지하고 있다.

온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격; 가장 바람직하게는 X 를 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.

"X 와 Y 사이"; "X 내지 Y"; "X 에서 Y 까지"; 또는 "X - Y" 와 같은 용어가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 종말점 "X" 및 "Y" 가 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ (또는 40 ℃ 에서 80 ℃) 로 기재되는 경우, 이것은 경계 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미한다. 용어 "약" 이 상기 범위 정의와 조합하여 사용되는 또다른 예는 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "약 4.5 내지 약 5.5" 이고, 여기서 종점 약 4.5 및 약 5.5 는 범위에 명시적으로 포함된다.

10) 또다른 양상은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 결정성 수화물은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물이 형성될 때까지 70% 이상 (특히 80% 이상) 의 상대 주위 습도에 COMPOUND 의 제 1 결정성 수화물을 노출시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능하며, 여기서 상기 제 1 결정성 수화물은 약 1 내지 약 4 당량의 배위수를 포함한다.

11) 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 결정성 수화물은 (COMPOUND 의) 수용액으로부터, 물과 수혼화성 유기 용매(들) 의 혼합물에서의 물 활성이 적어도 약 0.2 (특히 적어도 약 0.3; 특히 적어도 약 0.6) 이 되도록 상기 수용액에 적어도 하나의 수혼화성 유기 용매를 첨가함으로써 COMPOUND 을 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득가능하다.

본 명세서에 사용된 용어 "물 활성" 은 동일한 온도에서 물과 적어도 하나의 수혼화성 유기 용매의 혼합물 중 물의 부분 증기압을 순수의 부분 증기압으로 나눈 것을 의미한다. 예를 들어, 약 4% 물 및 약 96% 이소프로판올을 포함하는 용매 혼합물의 물 활성은 약 0.3 이다.

12) 또다른 구현예는 구현예 11) 의 방법에 의해 수득가능한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이고, 방법은 하기 단계 (특히 하기 순서로) 를 포함한다

i) 포화 용액이 얻어질 때까지 (특히, 약 0.5 g/mL 의 농도로) 가열하면서 물에 COMPOUND 를 용해시키는 단계;

ii) 용액을 (특히 실온에서) 냉각시키는 단계;

iii) 물 및 수혼화성 유기 용매(들) 의 혼합물 중 물 활성이 약 0.2 이상 (특히 약 0.3 이상; 특히 약 0.6 이상; 바람직하게는 COMPOUND 1 g 당 2-프로판올 약 10 내지 약 20 mL 를 첨가함) 이 되도록 하나 이상의 수혼화성 유기 용매를 첨가하는 단계.

iv) 임의로 교반하는 단계 (특히 실온에서 1 또는 2 주; 특히 2 주); 및

v) 고체-액체 분리에 의해 (특히 여과에 의해) 고체 잔류물을 단리하는 단계.

13) 또다른 측면은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 결정성 수화물이 형성될 때까지 COMPOUND 의 제 1 결정성 수화물을 70% 이상 (특히 80% 이상) 의 상대 주위 습도에 노출시키는 단계를 포함하고, 상기 제 1 결정성 수화물은 약 1 내지 약 4 당량의 배위수를 포함한다.

14) 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 (COMPOUND 의) 수용액으로부터, 물과 수혼화성 유기 용매(들) 의 혼합물에서의 물 활성이 적어도 0.2 (특히 적어도 0.3; 특히 적어도 0.6) 이 되도록 상기 수용액에 적어도 하나의 수혼화성 유기 용매를 첨가함으로써 COMPOUND 을 침전시키는 단계를 포함한다.

15) 또다른 구현예는 구현예 14) 에 따른 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 (특히 하기 순서로) 포함한다:

ii) 용액을 (특히 실온에서) 냉각시키는 단계;

COMPOUND 은 실온에서 100 mL 의 물 중에서 약 25 g 의 용해도를 갖는다.

구현예 11, 12, 14 및 15 에 언급된 수 혼화성 유기 용매(들) 는 저급 알코올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 1,2-디메톡시에탄; 특히 저급 알코올 (예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 이소-부탄올), 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 디메틸포름아미드; 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 이소-부탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드; 특히 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "저급 알코올" 은 일가 (mono-), 이가 (di-) 또는 다가 (poly-valent) 알코올, 즉 1, 2 또는 그 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올을 지칭하며, 상기 하이드록실기(들) 는 하나 이상의 수소 원자의 치환에 의해 C1-5-알칸에 부착된다. 용어 "C1-5-알칸" 은 1 내지 5 개의 탄소 원자로 이루어진 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 저급 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소-부탄올, 2-메틸-프로판-2-올, 2-메틸-프로판-1-올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤; 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올; 특히 2-프로판올이다.

16) 구현예 12) 또는 15) 중 어느 하나의 하위 구현예에서, 약 1 wt. 의 COMPOUND 이 약 2 wt. 의 물에 용해된다 (특히 가열 하에서).

17) 구현예 11), 12), 14) 및 15) 중 어느 하나의 하위 구현예에서, 수혼화성 유기 용매(들) 는 침전이 형성될 때까지 첨가된다.

구현예 12) 또는 15) 에서 단리 단계 v) 는 고체 물질을 액체로부터 분리하는데 사용되는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 여과에 의해 수행될 수 있다.

본 명세서에 개시된 바와 같은 COMPOUND 의 결정성 수화물을 상대 주위 습도에 노출시키는 것은 COMPOUND 의 결정성 수화물이 캐리어 가스 (이동 또는 정지) 와 접촉하게 하는 것을 의미하며, 상기 캐리어 가스는 공기, 질소 또는 아르곤을 포함하고, 상기 캐리어 가스는 70% 초과; 특히 80% 초과의 상대 습도를 나타내는 것으로 이해된다.

본원에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물은 의약으로서, 예를 들어 장관내 또는 장관외, 특히 주사형 투여를 위한 약학 조성물 형태로 사용될 수 있다.

18) 또다른 구현예는 의약으로서 사용하기 위한 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이다.

구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물은 단일 결정성 수화물로서 또는 COMPOUND 의 기타 결정성 화학량론 또는 비-화학량론 및/또는 무정형 물질과의 혼합물로서 사용될 수 있다.

19) 추가의 구현예는 활성 성분으로서 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질 (특히 물) 을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

약학적 조성물의 생산은 임의의 당업자에게 익숙할 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]을 참고) 본 발명의 결정형을, 임의적으로 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 함께, 적합하고, 비독성이며, 불활성이고, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우에, 유용한 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 이르게 함으로써 수행될 수 있다.

20) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서의, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물의 용도에 관한 것이다.

21) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물을 (특히, 물과 같은 용매에서) 용해시키는 것을 포함한다.

22) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 의약으로서 사용된다.

23) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 뇌 혈관연축 및 그의 후속하는 허혈성 효과 및/또는 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 후의 증상의 방지/예방 및/또는 치료에 사용된다.

24) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 에 후속하는 혈관 경련 관련 지연성 뇌허혈로 인한 임상적 악화의 방지/예방 및/또는 치료에 사용된다.

25) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 에 후속하는 혈관 경련 관련 지연성 뇌허혈로 인한 임상적 악화의 방지/예방 및/또는 치료에 사용된다.

본 명세서에서 용어 "임상적 악화" 는 mGCS 또는 aNIHSS 척도에서 기준 점수와 비교하여 적어도 2 점이 2 시간 이상 지속되는 악화를 의미하며, 이는 전적으로 뇌 혈관연축 이외의 원인에 기인할 수 없다. 지연된 뇌 허혈로 인한 임상적 악화는 임상 데이터, 사례 설명, 혈관조영술 및/또는 CT 스캔의 검토에 기초하여 조정될 수 있다. 용어 "mGCS" 는 글라스고 코마 척도 (Glasgow Coma Scale) 를 지칭하며, 이는 사람의 의식 상태를 기록하는 신뢰성 있고 객관적인 방법을 제공하는 것을 목적으로 하는 신경학적 척도이다. 용어 "aNIHSS" 는 abbreviated National Institutes of Health Stroke Scale: 뇌졸중으로 인한 손상을 객관적으로 정량화하기 위해 의료 제공자에 의해 사용되는 도구를 지칭한다.　

26) 추가의 구현예는 수성 약학 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이며, 여기서 상기 약학 조성물은 뇌경색의 방지/예방 및/또는 치료를 위해 사용된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "뇌경색" 은 모든 원인으로 인한 새로운 또는 악화된 뇌경색 (특히 상기 경색은 약 5 cm3 초과의 총 부피를 가짐) 을 지칭한다. 새로운 또는 악화된 뇌경색은 중앙 방사선 리뷰에 의해 치료의 개시 후 16 일에 수행된 CT 스캔과 상기 치료의 개시 전에 수행된 CT 스캔을 비교하여 결정될 수 있다.

27) 추가의 구현예는 의약으로서 사용하기 위한; 특히 엔도텔린 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한; 특히 뇌 혈관연축 및 그의 후속하는 허혈성 효과 및/또는 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 후의 증상의 방지/예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 특히 뇌 혈관연축 및 그의 후속하는 허혈성 효과 및/또는 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 후의 증상의 방지/예방 및/또는 치료에서의, 엔도텔린 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방지/예방 및/또는 치료는 이러한 방지/예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정성 수화물의 수용액 형태의 유효량의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 유효 성분으로서 포함한다.

5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 (클라조센탄 유리산) 은 본원에 사용되는 바와 같이, 화학식 2 의 화합물을 의미한다

화학식 2.

본원에 사용된 용어 "유효량" 은 대상체에게 20 일 이하 (특히 14 일 이하) 동안 투여되는 약 5 mg/일 내지 약 20 mg/일 (특히 약 10 mg/일 내지 약 15 mg/일) 의 용량을 지칭한다. 유효량은 바람직하게는 정맥내로, 더욱 바람직하게는 물 중의 용액으로서 정맥내로 투여된다.

단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "용매화물(들)" 은 본 발명의 맥락에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염 및 하나 이상의 용매의 분자를 포함하는 응집체를 의미하는 것으로 이해된다. 수화물은 용매화물의 특별한 형태이며, 여기서 상기 응집체에 포함된 하나 이상의 용매 분자는 물 분자이다.

용어 "중량" 은 출발 물질 (예컨대, COMPOUND) 또는 용매 (예컨대, 물) 의 중량 (예를 들어, kg) 당 물질 (예를 들어, 반응물) 의 중량 (예를 들어, kg) 을 의미한다.

용어 "당량(들)" 은 또한 "당량 (eq.)" 으로 약칭되며, 주어진 화학 반응에서 또다른 화합물의 임의의 몰수와 반응하는 (또는 동등한) 화합물의 몰수를 지칭한다. 본원에 개시된 바와 같은 COMPOUND 의 용매화물/수화물의 경우, 상기 용어는 COMPOUND 의 1 분자 당 용매/물의 분자의 수를 지칭한다.

용어 "방지" 는 또한 예방을 의미한다.

본원에 개시된 바와 같은 그의 결정성 형태의 COMPOUND 는 테트라졸 고리 및/또는 하기 도시된 바와 같은 설폰아미드 기에서 소듐 원자의 위치에 대해 상이한 이성질체/호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.

따라서, 비록 하나의 이성질체/호변이성질체만이 본 명세서에 기재되더라도 (예를 들어, 화학식 1), COMPOUND 의 그의 결정성 수화물 형태로의 모든 가능한 이성질체/호변이성질체가 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해된다. 용액에서, 상기 이성질체/호변이성질체는 통상적으로 상이한 이성질체/호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재하고; 고체 상태에서, 통상적으로 하나의 형태가 지배적이다. 본원의 상기 화학식에서 별표 "*" 및 "**" 는 COMPOUND 의 분자의 나머지에 대한 상응하는 기의 부착 지점을 나타낸다.

상기 개시된 바와 같은 상이한 실시양태 1) 내지 27) 의 종속성에 기초하여, 하기 실시양태가 따라서 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:

상기 목록에서, 숫자들은 상기 본원에서 제공한 이들의 번호에 따른 실시양태를 의미하며, "+" 는 또다른 실시양태로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 분리된다. 다시 말해서, "5+2+1" 은 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 5) 를 의미하며, 즉, 구현예 “5+2+1” 은 구현예 2) 및 1) 의 특색에 의해 추가로 한정되는 구현예 5) 에 해당한다.

약어 (이전 또는 이후에 사용됨):

EtOH 에탄올

eq. 당량(들)

GVS 중량 증기 흡착 분석

h 시간(들)

kV 킬로볼트(들)

mA 밀리암페어(들)

mbar 밀리바(들)

MeOH 메탄올

mg 밀리그램(들)

min 분(들)

mL 밀리리터(들)

mm 밀리미터(들)

nm 나노미터(들)

n/a 해당 없음

NaOMe 나트륨 메톡시드

ppm 백만 당 부

RH 상대 습도

rt 실온

rpm 분 당 회전수

s 초(들)

TGA

XRPD X-선 분말 회절

wt. 중량(들)

w/w 중량당 중량

실험 부분

모든 온도는 ℃ 로 표시한다.

X-선 분말 회절 분석 (XRPD)

X-선 회절도는 FlipStick™ 샘플 스테이지, Cu K 방사선 (40 kV, 40 mA), 및 1D-선형 LynxEye™ 검출기를 갖는 Bruker D8 Advance 회절계 상에서 측정하였다. 샘플을 25 mm 직경 및 0.1- 또는 0.5-mm 깊이의 공동을 갖는 실리콘 단결정 샘플 홀더 상에서 제조하였다. 분말을 현미경 슬라이드로 펼쳐 평평한 표면을 얻었다. 회절도는 3-50° 2θ 범위의 커플링된 θ/2θ 각도, 0.02°의 증분 및 단계 당 0.4 초 또는 1.6 초의 축적 시간으로 반사 모드에서 수집되었다. 발산 및 산란 방지 슬릿을 0.3° 로 설정하였다. 측정 동안 샘플을 30 rpm 으로 연속적으로 회전시켰다. 피크 위치의 2θ 값은 +/- 0.2° 의 정확도로 주어진다.

열 중량 분석법 (TGA)

열 중량 분석을 Pfeiffer ThermoStar™ 사중극자 질량 분광계에 커플링된 Mettler Toledo™으로부터의 TGA/SDTA851e 모듈로 수행하였다. 약 5 mg 의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하고, 실온으로부터 질소 흐름 중에서 250℃ 또는 350℃ 까지 10℃/분의 일정한 속도로 가열하였다. 경우에 따라, 오프 가스를 존재할 것으로 예상되는 특정 휘발성 물질에 대해 질량 분광법으로 분석하였다.

중량측정 증기 수착 (GVS) 분석

형태 C 의 중량측정 증기 수착 분석을 Hiden Isochema IGAsorp™ Model HAS-036-080 상에서 수행하였다. 대략 20 mg 의 샘플을 임의의 전처리 없이 스테인레스강 메시 샘플 홀더 내에 배치하였다. 5% RH 의 단계에 의해 40%-95%-0%-40% RH 의 순서로 습도를 변화시키면서 그리고 각각의 단계에서 24 시간의 최대 평형 시간으로 25℃ 에서 측정을 실행하였다. 본원에 개시된 모든 다른 수화물에 대한 중량측정 증기 수착 실험은 ProUmid GmbH & Co. KG 로부터의 SPS 100n 기기 상에서 수행되었다. 전형적으로, 10-20 mg 의 물질을 임의의 전처리 없이 측정된 알루미늄 팬에 넣었다. 5% RH 의 단계에 의해 20%-90%-0%-25% RH 의 순서로 습도를 변화시키면서 그리고 각각의 단계에서 24 시간의 최대 평형 시간으로 25℃ 에서 측정을 실행하였다. 데이터를 플롯팅할 때 (해당 도면 참조), 1 당량의 물의 중량 변화가 점선 수평선으로 표시되어 있다.

화합물은 EP0979822 에 따르는 것과 같은 당업계의 공지된 절차에 의해 합성될 수 있다.

실시예 1 - 고체 형태 B 의 COMPOUND (트리-메탄올 용매화물) 의 제조

1 mL MeOH 중의 209 mg COMPOUND 의 현탁액을 실온에서 1 개월 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 단리하였다. TGA 는 55℃ 와 160℃ 사이에서 13.8% 의 중량 손실을 보여주었다. MeOH 및 물의 방출은 오프 가스 (off gas) 의 질량-분광 분석에 의해 검출된다. 중량 손실 단계가 주로 MeOH 와 관련이 있다고 가정할 때, 이것은 MeOH 3 당량에 해당한다. 추가의 중량이 55℃ 미만에서 손실되며, 이는 표면 흡착된 용매에 기인한다. 샘플의 XRPD (도 1) 는 형태 B 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 2 - 고체 형태 B1 의 COMPOUND (디-에탄올 용매화물) 의 제조

4 mL EtOH 중의 513 mg COMPOUND 의 현탁액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 단리하였다. TGA 는 80 과 230℃ 사이에서 13.7% 의 광범위한 중량 손실 단계를 보여주었다. EtOH 의 방출은 오프 가스 (off gas) 의 질량-분광 분석에 의해 확인된다. 중량 손실은 EtOH 2 당량에 상응한다. 샘플의 XRPD (도 2) 는 형태 B1 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 3 - 고체 형태 C 의 COMPOUND (5수화물) 의 제조

1 g 의 건조 COMPOUND 을 가열 하에 2 mL 물에 용해시켰다. 냉각시, 용액은 약간 혼탁해졌다. 교반하면서 2-프로판올 20 mL를 적가하고, 2-프로판올 부피의 약 절반을 첨가한 후, 풍부한 침전이 침전되었다. 실온에서 2 주 동안 교반을 계속한 후, 고체를 여과하였다. 샘플을 1 일 동안 주위 조건에서 개방한 다음, 10 일 동안 85% RH 에서 저장하였다. 1.04 g 의 백색의, 자유 유동 분말을 얻었다. 고체 형태 C 의 COMPOUND 의 TGA 는 약 50℃ 내지 150℃ 범위의 중량 손실 단계를 나타내며 (도 16), 이는 습윤 물질에 대해 약 12.2 % 에 이르고, 이는 물 4.8 당량에 상응한다. GVS 분석 (도 10) 에 따르면, 샘플의 수분 함량은 25℃ 에서 5% 내지 95% RH 에서 약간 증가하면서 안정적이고 5% RH 미만으로 급격히 감소한다. 모든 물이 0% RH 에서 제거된다는 가정 하에, 고체 형태 C 의 물 함량은 건조 중량에 대해 13% 내지 14.5% 범위이고, 이는 4.5 내지 5.0 당량의 물에 상응한다. 40% RH 에서의 출발 지점에서의 수분 함량은 14% (건조 기준) 에 이르고, TGA (12.2% 습윤 기준) 에서 관찰된 중량 손실과 잘 일치한다. 샘플의 XRPD (도 3) 는 형태 B 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 4 - 고체 형태 E 의 COMPOUND (1수화물) 의 제조

COMPOUND (형태 B1) 의 290 mg 의 디-에탄올 용매화물의 샘플을 주위 조건에서 7 일 동안 개방하여 저장하였다. TGA 는 rt 내지 180℃ 에서 넓은 중량 손실 단계를 보였고, 이는 오프 가스의 질량 분석 결과에 따라 물에 기인한다. 중량 손실은 물 1.8 당량에 상응한다. GVS 스캔 (도 11) 에 따르면, 평형상태에서의 물 함량은 3% 또는 대략 1 당량이다. 샘플의 XRPD (도 4) 는 형태 E 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 5 - 고체 형태 L 의 COMPOUND (3수화물) 의 제조

COMPOUND 형태 C 의 샘플을 먼저 0% 상대 습도 (RH) 에서 건조시킨 다음, GVS 실험에서 40% RH 에서 재가습시켰다. 생성물의 TGA 는 약 50 내지 210℃ 의 온도 범위에서 두 단계의 중량 감소를 보였다. 9.4% 의 총 중량 손실은 3.6 당량의 물에 해당한다. GVS 실험 (도 12) 에 근거하여, 최종 수분 함량은 약 8% 에 해당하며, 이는 3 당량의 물에 해당한다. 샘플의 XRPD (도 5) 는 형태 L 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 6 - 고체 형태 M 의 COMPOUND (3수화물) 의 제조

1.3 중량% 의 물을 함유하는 1 mL 의 2-프로판올 중의 97 mg 의 COMPOUND 현탁액을 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 고체를 원심분리 여과하여 단리하였다. TGA 는 9.0% 의 중량 손실을 보였고, 주로 150 내지 240℃ 사이에서 발생한다. TGA 분석에서의 작은 조기 중량 손실이 과잉 물에 기인한다고 가정하면, 재료의 물 함량은 3 당량에 이른다. GVS (도 13) 에 따르면, 물 함량은 또한 3수화물 구조에 의해 가장 잘 설명된다. 샘플의 XRPD (도 6) 는 형태 M 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 7 - 고체 형태 N 의 COMPOUND (4수화물) 의 제조

3.8 중량% 의 물을 함유하는 1 mL 의 2-프로판올 중의 116 mg 의 COMPOUND 현탁액을 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 고체를 원심분리 여과하여 단리하였다. TGA 는 약 50℃ 내지 230℃ 의 넓은 온도 범위에 걸쳐 11.3% 의 중량 손실을 보였고, 이는 4 당량 좀더 이상의 물에 상응한다. GVS 거동에 기초하여 (도 14), 물질은 증가하는 상대 습도에 따라 과잉의 물의 현저한 흡착을 갖는 4수화물에 기인할 수 있다. 샘플의 XRPD (도 7) 는 형태 N 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

실시예 8 - 고체 형태 P 의 COMPOUND (3수화물) 의 제조

형태 B1 과 유사한 용매화된 구조의 건조로부터 기원하는 COMPOUND 의 고체 샘플을 25℃ 에서 15 시간 동안 63% 의 상대 습도에 노출시켰다. 동일한 물질로부터 출발하는 GVS 실험 (도 15) 에서의 물 흡수를 기초로 하여, 다형체 형태는 3수화물에 기인할 수 있다. 샘플의 XRPD (도 8) 는 형태 P 에 대한 패턴 특성을 나타낸다.

참고예 1 - EP0979822 의 실시예 9 에 따른 COMPOUND 의 제조

5-메틸-피리딘-2-설폰산 {6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 2g (3.5mmol) 을 10 mL MeOH 에 현탁시킨 후 새로 제조한 5.4N NaOMe 용액 1.3 mL (7 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 먼저 실온으로 약 25 분 내에 냉각시키고, 이어서 고체 물질이 형성될 때까지 0℃ 로 추가로 냉각시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 분리하고, 3 mL 빙냉 메탄올로 세척하고, 70℃ 에서 진공 (10 mbar) 에서 밤새 건조시켰다. 생성된 고체 물질의 XRPD 는 무정형 고체 물질에 대한 넓은 할로 특성을 나타내는 도 9 에 표시된다.

Claims

5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 디소듐 염의 결정성 수화물로서, 상기 수화물은 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절 다이어그램에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 결정성 수화물: 7.6°, 24.3° 및 25.0°.
제 1 항에 있어서, 상기 수화물이 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절 다이어그램에서 피크의 존재를 특징으로 하는 결정성 수화물: 7.6°, 10.6°, 18.5°, 24.3°, 및 25.0°.
제 1 항에 있어서, 상기 수화물이 하기 굴절각 2θ 에서의 X-선 분말 회절 다이어그램에서 피크의 존재를 특징으로 하는 결정성 수화물: 7.4°, 7.6°, 10.6°, 12.0°, 16.7°, 18.5°, 22.8°, 24.3°, 25.0° 및 25.4°.
제 1 항에 있어서, 도 3 에 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 나타내는, 결정성 수화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물의 제조 방법으로서, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 수화물이 형성될 때까지 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 디소듐 염의 제 1 결정성 수화물을 70% 이상의 상대 주위 습도에 노출시키는 단계를 포함하며, 상기 제 1 결정성 수화물이 약 1 내지 약 4 당량의 배위된 물을 포함하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물의 제조 방법으로서, 물과 수혼화성 유기 용매(들) 의 혼합물에서의 물 활성이 적어도 0.2 가 되도록, 적어도 하나의 수혼화성 유기 용매를 수용액에 첨가함으로써 수용액으로부터 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드 디소듐 염을 침전시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물.
수성 약학 조성물의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물의 용도.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물을 용해시키는 단계를 포함하는, 수성 약학 조성물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 결정성 수화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 뇌 혈관연축 및 그의 후속하는 허혈성 효과 및/또는 동맥류 지주막하 출혈 (aSAH) 후의 증상의 방지/예방 및/또는 치료에 사용되는, 수성 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한 결정성 수화물.
엔도텔린 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 엔도텔린 수용체가 관련된 질환 또는 장애의 방지/예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 조성물은 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 수화물의 수용액 형태의 유효량의 5-메틸-피리딘-2-설폰산 N-{6-(2-히드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일}-아미드를 포함하는 방법.