TW202233597A - 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之安定結晶水合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之安定水合物，使用其製造之醫藥調配物及其用作藥劑之用途。
Description
本發明係關於一種克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之新穎安定結晶水合物，其製備方法，包含其之醫藥調配物及其用以製造用作內皮素受體拮抗劑以治療或防治涉及內皮素受體之疾病或疾患，尤其用以防治及/或治療在危及生命之動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之腦血管痙攣及其後續缺血效應/症狀之藥劑之用途。
已知克拉生坦二鈉鹽(下文中亦稱為「化合物」)有數個系統名稱，諸如5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽或5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺鈉鹽(1:2)。亦已知克拉生坦在此項技術中的實驗室代碼ACT-108475 (游離酸)、AXV-034343 (游離酸)、AXV-034343A (二鈉鹽)、ACT-108475A (二鈉鹽)、VML 588及Ro 61-1790。化合物可由下列結構表示：
式1。
根據本發明，已發現化合物之一種新穎結晶水合物可提供有利之物理及/或化學性質，諸如由於在寬濕度範圍內之低吸水而尤其經改良之物理穩定性，此因此可顯著增加原料藥/產品之儲存壽命；簡化並降低製造期間材料處理/運輸/儲存/測試之成本；在儲存條件下減少聚集物形成；改良散裝材料之均勻性；容許莫耳質量在寬濕度範圍內發生微小變化並藉此簡化藥品製造中之劑量；及/或改良如由醫藥行業中標準專著及指南提供之其他品質參數。
WO9619459、EP0897914及EP0979822揭示數種內皮素受體拮抗劑(諸如克拉生坦)及其合成。已在數個人類臨床試驗(例如NCT00940095、NCT03585270、JapicCTI-163369及JapicCTI-163368)中於與動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)相關之疾病及/或病症中評估克拉生坦。
1)本發明之一項態樣係關於一種化合物之結晶水合物。
應瞭解根據本文實施例中任一項之結晶水合物除配位水外亦可包含非配位溶劑(尤其水)。非配位溶劑(尤其水)於本文中用作吸附或物理截留之溶劑(尤其水)之術語(根據醫藥行業中多型性之定義(R. Hilfiker編，VCH, 2006)，第8章：U.J. Griesser: The Importance of Solvates)。本文描述之結晶水合物可包含非配位水及/或一或多種非配位有機溶劑。應進一步瞭解，根據本文揭示實施例中任一項之結晶水合物係固體。
2)另一實施例係關於根據實施例1)之結晶水合物，其中該結晶水合物包含約4.5至約5.5 (尤其4.7至約5.3；尤其約4.5至約5.0)當量之配位水。
3)另一實施例係關於根據實施例1)之結晶水合物，其中該結晶水合物包含約5.0當量[即約12.7% w/w (尤其相對於化合物之濕重)]之配位水。根據實施例3)之結晶水合物可視為處於其完全水合狀態之相應水合物。
4)另一實施例係關於根據實施例1)之結晶水合物，其中該結晶水合物包含約11.5% w/w至約13.7% w/w (尤其約12% w/w至約13.3% w/w；尤其約11.5% w/w至約12.7% w/w)配位水(尤其相對於化合物之濕重)。
如本文揭示實施例之任一項中定義以「% w/w」表示之配位水的量係相對於化合物之濕重，即相對於呈相應水合形式之化合物之重量計算。應瞭解測定相對於化合物濕重之配位水之量包括乾燥一定量呈其水合形式之化合物直至完全去除水並計算相對於該一定量之重量損失。如本文揭示實施例之任一項中定義以「% w/w」表示之配位水之量亦可相對於化合物之乾重，即相對於完全去除所有結晶水後化合物之重量表示。此完全去除結晶水可例如藉由將如本文描述之化合物之水合物曝露於0%相對濕度在25℃下(例如在本申請案提及之GVS裝置中) 1至4小時或更久達成。因此，實施例4)亦可詳述為關於根據實施例1)之結晶水合物，其中該結晶水合物包含相對於化合物之乾重計約13.0% w/w至約15.9% w/w (尤其約13.6% w/w至約15.4% w/w；尤其約13.0% w/w至約14.5% w/w)配位水。
5)另一實施例係關於根據實施例1)至3)中任一項之結晶水合物，其中該結晶水合物具有大體上如圖16中顯示之TGA曲線；及/或大體上如圖10中顯示之GVS曲線。
6)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之結晶水合物，其中該結晶水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.6°、24.3°及25.0°。
7)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之結晶水合物，其中該結晶水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及25.0°。
8)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之結晶水合物，其中該結晶水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、 16.7°、18.5°、22.8°、24.3°、25.0°及25.4°。
9)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之結晶水合物，其基本上顯示如圖3中繪示之X射線粉末繞射圖。
為避免任何疑問，每當上文實施例中之一項提及「X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰」時，該X射線粉末繞射圖係藉由使用組合Cu Kα1及Kα2輻射獲得，而無Kα2扣除(stripping)；且應瞭解如本文提供之2θ值之精確性係於+/- 0.1至0.2°之範圍內。應注意，當在本發明實施例及隨附申請專利範圍中指定峰之折射角2θ (2θ)時，給定之2θ值應瞭解為自該值減0.2°至該值加0.2° (2θ +/- 0.2°)；且較佳自該值減0.1°至該值加0.1° (2θ +/- 0.1°)之間隔。
在複數形式用於化合物、固體、形式、水合物、組合物、疾病及類似物之情況下，此旨在亦意謂單一化合物、固體、形式、水合物、組合物、疾病或類似物。
除非另有明確闡述之定義提供更寬或更窄之定義，否則本文提供之定義旨在統一適用於如本文揭示實施例之任一者中定義之標的，且準用於整個說明書及隨附申請專利範圍中。應充分瞭解術語或表達之定義或較佳定義獨立於(及組合)如本文定義之任何或所有其他術語或表達之任何定義或較佳定義而定義且可替代各別術語或表達。
當定義存在(例如) X射線粉末繞射圖中之峰時，常用方法係根據S/N比(S =信號，N =雜訊)進行此定義。根據此定義，當說明X射線粉末繞射圖中必須存在峰時，應瞭解該X射線粉末繞射圖中之峰定義為具有大於x (x係大於1之數值)，通常大於2，尤其大於3之S/N比(S =信號，N =雜訊)。
在說明結晶形式分別基本上顯示如圖式中繪示之X射線粉末繞射圖之內文中，術語「基本上」意謂必須存在該等圖式中繪示之圖之至少主峰，即彼等具有超過20%，尤其超過10%(相較於該圖中之最強峰)之相對強度者。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者應知曉X射線粉末繞射圖中之相對強度可發生強烈變化，例如由於可導致缺失峰或單峰之強度變化之較佳取向效應。
除非關於溫度使用，否則置於數值「X」前之術語「約」於本申請案中係指自X減X之10%延伸至X加X之10%之間隔，及較佳係指自X減X之5%延伸至X加X之5%之間隔；最佳係X。在溫度之特定情況下，置於溫度「Y」前之術語「約」於本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之間隔，較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之間隔。室溫意謂約25℃之溫度。
每當使用術語諸如「介於X至Y之間」；「X至Y」；「自X至Y」；或「X-Y」以描述數值範圍時，應瞭解指示範圍之端點「X」及「Y」明確包括於該範圍內。例如，若溫度範圍描述為介於40℃至80℃之間(或40℃至80℃)，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍內。術語「約」與上文範圍定義組合使用之另一實例係如本文使用之表達「自約4.5至約5.5」，其中端點約4.5及約5.5明確包括於該範圍內。
10)另一態樣係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物，其中該結晶水合物可藉由一種方法獲得，該方法包括將化合物之第一結晶水合物曝露於至少70% (尤其至少80%)之相對環境濕度，直至形成根據實施例1)至9)中任一項之結晶水合物，其中該第一結晶水合物包含約1至約4當量之配位水。
11)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物，其中該結晶水合物可藉由一種方法獲得，該方法包括藉由將至少一種水混溶性有機溶劑添加至該水溶液，使得水及該水混溶性有機溶劑之混合物中之水活性係至少約0.2 (尤其至少約0.3；尤其至少約0.6)而自(化合物之)水溶液沈澱化合物。
如本文使用之術語「水活性」係指水及至少一種水混溶性有機溶劑之混合物中水之蒸汽分壓除以相同溫度下純水之蒸汽分壓。例如，包含約4%水及約96%異丙醇之溶劑混合物之水活性係約0.3。
12)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物，該化合物可藉由實施例11)之方法獲得，其中該方法包括下列步驟(尤其以下列順序)
i)在加熱下將化合物溶解於水中直至獲得飽和溶液(尤其以約0.5 g/mL之濃度)；
ii)冷卻該溶液(尤其冷卻至室溫)；
iii)添加至少一種水混溶性有機溶劑，使得水及該水混溶性有機溶劑之混合物中之水活性係至少約0.2 (尤其至少約0.3；尤其至少約0.6；較佳添加每1 g化合物約10至約20 mL 2-丙醇)。
iv)視需要攪拌(尤其在室溫下攪拌一或兩週；尤其兩週)；及
v)藉由固液分離(尤其藉由過濾)分離固體殘餘物。
13)另一態樣係關於一種製造根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物之方法，其中該方法包括以下步驟：將化合物之第一結晶水合物曝露於至少70% (尤其至少80%)之相對環境濕度直至形成根據實施例1)至9)中任一項之結晶水合物，該第一結晶水合物包含約1至約4當量之配位水。
14)另一實施例係關於一種製造根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物之方法，該方法包括藉由將至少一種水混溶性有機溶劑添加至該水溶液，使得水及該水混溶性有機溶劑之混合物中之水活性係至少0.2 (尤其至少0.3；尤其至少0.6)而自(化合物之)水溶液沈澱化合物。
15)另一實施例係關於根據實施例14)之方法，其中該方法包括下列步驟(尤其以下列順序)
i)在加熱下將化合物溶解於水中直至獲得飽和溶液(尤其以約0.5 g/mL之濃度)；
ii)冷卻該溶液(尤其冷卻至室溫)；
iii)添加至少一種水混溶性有機溶劑，使得水及該水混溶性有機溶劑之混合物中之水活性係至少約0.2 (尤其至少約0.3；尤其至少約0.6；較佳添加每1 g化合物約10至約20 mL 2-丙醇)。
iv)視需要攪拌(尤其在室溫下攪拌一或兩週；尤其兩週)；及
v)藉由固液分離(尤其藉由過濾)分離固體殘餘物。
化合物具有在室溫下於100 mL水中約25 g之溶解度。
如實施例11、12、14及15中提及之水混溶性有機溶劑係選自由以下組成之群：低碳數醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、丙酮、二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲醚及1,2-二甲氧基乙烷；尤其低碳數醇(諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及異丁醇)、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞碸、丙酮及二甲基甲醯胺；尤其甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、異丁醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺；特定言之2-丙醇。
術語「低碳數醇」係指一價、二價或多價醇，即係指攜載1、2或更多個羥基之醇，該(等)羥基係藉由一或多個氫原子之取代結合至C
1-5-烷烴。術語「C
1-5-烷烴」係指由一至五個碳原子構成之飽和、直鏈或分支鏈烴鏈。低碳數醇之實例係甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、異丁醇、2-甲基-丙-2-醇、2-甲基-丙-1-醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、乙二醇、丙二醇、甘油；尤其甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；尤其2-丙醇。
16)在實施例12)或15)之任一項之子實施例中，將約1重量化合物溶解於約2重量水中(尤其在加熱下)。
17)在實施例11)、12)、14)及15)之任一項之子實施例中，添加水混溶性有機溶劑直至形成沈澱。
實施例12)或15)中之分離步驟v)可藉由此項技術中已知用於自液體分離固體材料之任何方法，較佳藉由過濾進行。
應瞭解將如本文揭示之化合物之結晶水合物曝露於相對環境濕度意謂容許該化合物之結晶水合物與載氣接觸(移動或靜止)，該載氣包含空氣、氮或氬，該載氣顯示超過70%；特定言之超過80%之相對濕度。
根據本文揭示實施例中任一項之化合物之結晶水合物可用作藥劑，例如以用於經腸或非經腸，尤其可注射投與之醫藥組合物之形式。
18)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物，其用作藥劑。
根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物可以單晶水合物的形式或以與化合物之其他結晶化學計量或非化學計量水合物及/或非晶型材料之混合物的形式使用。
19)另一實施例係關於醫藥組合物，其等包含根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物作為活性成分，及至少一種醫藥上可接受之載劑材料(尤其水)。
醫藥組合物之產生可以熟習此項技術者將熟悉之方式進行(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由使本發明之結晶形式，視需要與其他具有治療價值之物質連同合適、無毒、惰性、醫藥上可接受之固體或液體載劑材料，且視需要，常用醫藥佐劑一起組合成蓋倫投與形式。
20)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物之用途。
21)另一實施例係關於一種製造水性醫藥組合物之方法，該方法包括溶解根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物(尤其溶解於溶劑(諸如水)中)。
22)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用作藥劑。
23)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於防治/預防及/或治療動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之腦血管痙攣及其後續缺血效應及/或症狀。
24)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於防治/預防及/或治療由於動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之血管痙攣相關遲發性腦缺血引起之臨床惡化。
25)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於防治/預防及/或治療由於動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之血管痙攣相關遲發性腦缺血引起之臨床惡化。
如本文使用之術語「臨床惡化」係指於mGCS或aNIHSS量表上，相較於參考評分惡化至少兩分，持續至少2小時，其無法完全歸因於除腦血管痙攣外之原因。由於遲發性腦缺血引起之臨床惡化可基於回顧臨床資料、病例敘述、血管攝影圖及/或CT掃描加以判斷。術語「mGCS」係指格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)，其係一種神經學量表，旨在給定記錄一個人意識狀態之可靠且客觀之方式。術語「aNIHSS」係指縮寫之美國國立衛生研究院中風量表(National Institutes of Health Stroke Scale)：一種由醫療保健提供者用以客觀定量由中風引起之損害之工具。
26)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於防治/預防及/或治療腦梗塞。
如本文使用之術語「腦梗塞」係指全因新或惡化腦梗塞(尤其該梗塞具有超過約5 cm
3之總體積)。新或惡化腦梗塞可藉由中央放射學回顧(central radiology review)比較使用藥物之療法開始後16天進行之CT掃描與該療法開始前進行之CT掃描確定。
27)另一實施例係關於根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物，其用作藥劑；尤其用以防治/預防及/或治療涉及內皮素受體之疾病或疾患；尤其用於防治/預防及/或治療動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之腦血管痙攣及其後續缺血效應及/或症狀。
本發明亦係關於一種用於防治/預防及/或治療涉及內皮素受體之疾病或疾患，尤其用以防治/預防及/或治療動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之腦血管痙攣及其後續缺血效應及/或症狀之方法，該防治/預防及/或治療包括對需此防治/預防及/或治療之個體投與醫藥組合物，該組合物包含作為活性成分之有效量之5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺，其呈根據實施例1)至9)中任一項之化合物之結晶水合物之水溶液的形式。
如本文使用，5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺(克拉生坦游離酸)係指式2化合物
式2。
如本文使用之術語「有效量」係指對個體投與長達20天(尤其長達14天)之約5 mg/天至約20 mg/天(尤其約10 mg/天至約15 mg/天)之劑量。該有效量係較佳靜脈注射且更佳呈於水中之溶液之形式靜脈注射投與。
應瞭解單獨或組合使用之術語「溶劑化物」在本發明之內文中意謂包含如本文定義之化合物或其鹽及一或多個溶劑分子之聚集物。水合物係溶劑化物之特殊形式，其中該聚集物中所包含之一或多個溶劑分子係水分子。
術語「重量」表示每重量(例如以kg計)起始材料(諸如化合物)或溶劑(諸如水)對應的物質(例如反應物)重量(例如以kg計)。
術語「當量」(亦縮寫為「eq.」)係指給定化學反應中與任意莫耳數之另一化合物反應(或等同於)之化合物之莫耳數。在如本文揭示之化合物之溶劑化物/水合物之情況下，該術語係指每一分子化合物對應的溶劑/水之分子數。
如本文使用之術語「防治」亦意謂預防。
如本文揭示呈其結晶形式之化合物關於如下文繪示之四唑環及/或磺醯胺基團中鈉原子之位置可以不同之異構/互變異構形式存在。
因此，應瞭解儘管本文可描述僅一種異構體/互變異構體(例如式1)，但呈其結晶水合物形式之化合物之所有可能之異構體/互變異構體均於本發明之範圍內。在溶液中，該等異構體/互變異構體通常呈不同異構/互變異構形式之混合物存在；在固態中，通常以一種形式為主。上式中之星號「*」及「**」表示相應基團對化合物分子之剩餘部分之結合點。
基於如上文本文揭示之不同實施例1)至27)之附屬性，因此下列實施例係可能的且旨在並特此以個性化形式明確揭示：
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+6+5+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+5+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+5+1、14+6+5+2+1、14+6+5+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+3+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+4+1、15+6+5+1、15+6+5+2+1、15+6+5+3+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+3+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+9+4+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+5+1、18+5+2+1、18+5+3+1、18+6+1、18+6+2+1、18+6+3+1、18+6+4+1、18+6+5+1、18+6+5+2+1、18+6+5+3+1、18+7+1、18+7+2+1、18+7+3+1、18+7+4+1、18+7+5+1、18+7+5+2+1、18+7+5+3+1、18+8+1、18+8+2+1、18+8+3+1、18+8+4+1、18+8+5+1、18+8+5+2+1、18+8+5+3+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+3+1、18+9+4+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+9+5+3+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+6+5+3+1、19+7+1、19+7+2+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+7+5+1、19+7+5+2+1、19+7+5+3+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+8+5+3+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+3+1、19+9+4+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+9+5+3+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+4+1、20+6+5+1、20+6+5+2+1、20+6+5+3+1、20+7+1、20+7+2+1、20+7+3+1、20+7+4+1、20+7+5+1、20+7+5+2+1、20+7+5+3+1、20+8+1、20+8+2+1、20+8+3+1、20+8+4+1、20+8+5+1、20+8+5+2+1、20+8+5+3+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+3+1、20+9+4+1、20+9+5+1、20+9+5+2+1、20+9+5+3+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+6+5+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+8+5+3+1、21+9+1、21+9+2+1、21+9+3+1、21+9+4+1、21+9+5+1、21+9+5+2+1、21+9+5+3+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+1、22+5+1、22+5+2+1、22+5+3+1、22+6+1、22+6+2+1、22+6+3+1、22+6+4+1、22+6+5+1、22+6+5+2+1、22+6+5+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+1、22+7+5+1、22+7+5+2+1、22+7+5+3+1、22+8+1、22+8+2+1、22+8+3+1、22+8+4+1、22+8+5+1、22+8+5+2+1、22+8+5+3+1、22+9+1、22+9+2+1、22+9+3+1、22+9+4+1、22+9+5+1、22+9+5+2+1、22+9+5+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、23+6+1、23+6+2+1、23+6+3+1、23+6+4+1、23+6+5+1、23+6+5+2+1、23+6+5+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+1、23+7+5+1、23+7+5+2+1、23+7+5+3+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+5+1、23+8+5+2+1、23+8+5+3+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+3+1、23+9+4+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+9+5+3+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+4+1、24+5+1、24+5+2+1、24+5+3+1、24+6+1、24+6+2+1、24+6+3+1、24+6+4+1、24+6+5+1、24+6+5+2+1、24+6+5+3+1、24+7+1、24+7+2+1、24+7+3+1、24+7+4+1、24+7+5+1、24+7+5+2+1、24+7+5+3+1、24+8+1、24+8+2+1、24+8+3+1、24+8+4+1、24+8+5+1、24+8+5+2+1、24+8+5+3+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+3+1、24+9+4+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+9+5+3+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+4+1、25+5+1、25+5+2+1、25+5+3+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+3+1、25+6+4+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+6+5+3+1、25+7+1、25+7+2+1、25+7+3+1、25+7+4+1、25+7+5+1、25+7+5+2+1、25+7+5+3+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+3+1、25+8+4+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+8+5+3+1、25+9+1、25+9+2+1、25+9+3+1、25+9+4+1、25+9+5+1、25+9+5+2+1、25+9+5+3+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+6+5+3+1、26+7+1、26+7+2+1、26+7+3+1、26+7+4+1、26+7+5+1、26+7+5+2+1、26+7+5+3+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+3+1、26+8+4+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+8+5+3+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+3+1、26+9+4+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+9+5+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+5+2+1、27+5+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+1、27+6+5+1、27+6+5+2+1、27+6+5+3+1、27+7+1、27+7+2+1、27+7+3+1、27+7+4+1、27+7+5+1、27+7+5+2+1、27+7+5+3+1、27+8+1、27+8+2+1、27+8+3+1、27+8+4+1、27+8+5+1、27+8+5+2+1、27+8+5+3+1、27+9+1、27+9+2+1、27+9+3+1、27+9+4+1、27+9+5+1、27+9+5+2+1或27+9+5+3+1。
在上文列表中，數字係指根據上文提供之其等編號之實施例，而「+」指示來自另一實施例之附屬性。不同之個性化實施例由逗號隔開。換而言之，例如「5+2+1」係指實施例5)附屬於實施例2)，附屬於實施例1)，即實施例「5+2+1」對應於實施例5)之特徵進一步在於實施例2)及1)之特徵。
縮寫 ( 如 前文或後文 使用 ) ：EtOH 乙醇
eq. 當量
GVS 重量蒸汽吸附分析
h 小時
kV 千伏
mA 毫安
mbar 毫巴
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
nm 奈米
n/a 不適用
NaOMe 甲醇鈉
ppm 百萬分率
RH 相對濕度
rt 室溫
rpm 每分鐘轉數
s 秒
TGA
XRPD X射線粉末繞射
wt. 重量
w/w 重量/重量
實驗部分 所有溫度均以℃規定。
X射線粉末繞射(XRPD) 在具有FlipStick™樣品台、Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)及1D線性LynxEye™偵測器之Bruker D8 Advance繞射計上量測X射線繞射圖。在具有25毫米直徑及0.1或0.5毫米深度之腔體之矽單晶樣品架上製備樣品。用顯微鏡載玻片鋪展粉末以獲得平坦表面。以反射模式收集繞射圖，及耦合θ/2θ角於3至50° 2θ之範圍內，增量為0.02°及累積時間為每步0.4秒或1.6秒。發散及反散射狹縫設定為0.3°。在量測期間，樣品以30 rpm連續旋轉。峰位置之2θ值以+/- 0.2°之精確性給定。
熱重分析(TGA) 使用來自耦合至Pfeiffer ThermoStar™四極桿質譜儀之Mettler Toledo™之TGA/SDTA851e模組進行熱重分析。稱取約5 mg樣品至鋁盤內並在氮流中以10℃/min之恆定速率自室溫加熱至250℃或350℃。根據個別情況，藉由質譜法關於預期存在之特定揮發物分析廢氣。
重量蒸汽吸附(GVS)分析 在Hiden Isochema IGAsorp™型號HAS-036-080上進行形式C之重量蒸汽吸附分析。將約20 mg未經任何預處理之樣品放置於不銹鋼網狀樣品架內。在25℃下進行量測，及以順序40%-95%-0%-40% RH由5% RH之步幅改變濕度且各步驟之最大平衡時間為24 h。針對所有本文揭示之其他水合物之重量蒸汽吸附實驗均於來自ProUmid GmbH & Co. KG之SPS 100n儀器上進行。通常，將10至20 mg未經任何預處理之材料放置於配衡鋁盤內。在25℃下再次進行量測，及以順序20%-90%-0%-25% RH由5%之步幅改變濕度且各步驟之最大平衡時間為24 h。當繪製數據時(參見相應圖式)，一當量水之重量變化由水平虛線指示。
化合物可藉由此項技術中之已知程序(諸如根據EP0979822)合成。
實例1：呈固體形式B (三甲醇溶劑化物)之化合物之製備
在室溫下將209 mg化合物於1 mL MeOH中之懸浮液攪拌1個月。藉由過濾分離固體。TGA在55℃至160℃之間顯示13.8%之重量損失。MeOH及水之釋放係藉由廢氣之質譜分析偵測。假定重量損失步驟主要與MeOH相關，則其對應於三當量MeOH。在低於55℃下損失另外重量，此歸因於表面吸附之溶劑。樣品之XRPD (圖1)顯示形式B之圖案特性。
實例2：呈固體形式B1 (二乙醇溶劑化物)之化合物之製備
在室溫下將513 mg化合物於4 mL EtOH中之懸浮液攪拌2天。藉由過濾分離固體。TGA在80至230℃之間顯示13.7%之廣泛重量損失步驟。EtOH之釋放係藉由廢氣之質譜分析證實。該重量損失對應於二當量EtOH。樣品之XRPD (圖2)顯示形式B1之圖案特性。
實例3：呈固體形式C (五水合物)之化合物之製備
在加熱下將1 g無水化合物溶解於2 mL水中。一經冷卻，該溶液即變得稍微混濁。在攪拌的同時滴加20 mL 2-丙醇，且在添加約一半體積之2-丙醇後出現大量沈澱。在室溫下繼續攪拌兩週，然後濾除固體。在周圍條件下將樣品打開1天及然後在85% RH下儲存十天。獲得1.04 g白色、自由流動之粉末。呈固體形式C之化合物之TGA顯示在約50℃至150℃之範圍內之重量損失步驟(圖16)，相對於濕材料，重量損失量約12.2%，其對應於4.8當量之水。根據GVS分析(圖10)，該樣品之含水量係穩定的，及在25℃下在5%至95% RH之間略有增加且在低於5% RH時顯著下降。假定在0% RH下移除所有水，則固體形式C之含水量相對於乾重在13%至14.5%之範圍內，其對應於4.5至5.0當量之水。於40% RH之起始點之含水量為14% (乾基)且與TGA中觀察到之重量損失(12.2%濕基)非常吻合。該樣品之XRPD (圖3)顯示形式C之圖案特性。
實例4：呈固體形式E (一水合物)之化合物之製備
在周圍條件下將290 mg化合物之二乙醇溶劑化物(形式B1)之樣品打開儲存7天。TGA在室溫至180℃之間顯示廣泛重量損失步驟，此根據廢氣之質譜法分析歸因於水。該重量損失對應於1.8當量之水。基於GVS掃描(圖11)，平衡時之含水量為3%或約1當量。該樣品之XRPD (圖4)顯示形式E之圖案特性。
實例5：呈固體形式L (三水合物)之化合物之製備
首先在0%相對濕度(RH)下乾燥化合物形式C之樣品及然後在GVS實驗中在40% RH下重新加濕。產物之TGA在約50至210℃之溫度範圍內顯示兩個步驟中之重量損失。9.4%之總重量損失對應於3.6當量之水。基於GVS實驗(圖12)，最終含水量為約8%，其對應於3當量之水。該樣品之XRPD (圖5)顯示形式L之圖案特性。
實例6：呈固體形式M (三水合物)之化合物之製備
在周圍溫度下將97 mg化合物於1 mL含有1.3重量%水之2-丙醇中之懸浮液攪拌2天。藉由離心過濾分離固體。TGA顯示主要在150至240℃之間發生之9.0%之重量損失。假定TGA分析中之小過早重量損失可歸因於過量之水，則該材料之含水量為3當量。根據GVS (圖13)，該含水量亦最佳由三水合物結構描述。該樣品之XRPD (圖6)顯示形式M之圖案特性。
實例7：呈固體形式N (四水合物)之化合物之製備
在周圍溫度下將116 mg化合物於1 mL含有3.8% w/w水之2-丙醇中之懸浮液攪拌2天。藉由離心過濾分離固體。TGA在約50℃至230℃之廣泛溫度範圍內顯示11.3%之重量損失，對應於略超過4當量之水。基於GVS行為(圖14)，該材料可歸因於四水合物，及隨著相對濕度增加，過量之水明顯吸附。該樣品之XRPD (圖7)顯示形式N之圖案特性。
實例8：呈固體形式P (三水合物)之化合物之製備
在25℃下將源自類似於形式B1之溶劑化結構之乾燥之化合物的固體樣品曝露於63%之相對濕度歷時15小時。基於起始自相同材料之GVS實驗(圖15)中之吸水，多晶型形式可歸因於三水合物。該樣品之XRPD (圖8)顯示形式P之圖案特性。
參考實例1：根據EP0979822之實例9之化合物之製備
將2 g (3.5 mmol) 5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺懸浮於10 mL MeOH中及此後添加1.3 mL (7 mmol)新鮮製備之5.4 N NaOMe溶液。將該溶液加熱至回流歷時3 h並於約25分鐘內首先冷卻至室溫及然後進一步冷卻至0℃直至形成固體材料。然後藉由過濾分離該固體，用3 mL冰冷甲醇清洗並在70℃下在真空(10 mbar)中乾燥整夜。所得固體材料之XRPD顯示於圖9中，其顯示非晶型固體材料之寬暈特性。
圖1至8顯示如下表中顯示之相應結晶溶劑化物/水合物形式之化合物之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖顯示為隨Cu Kα輻射之繞射角2θ而變化。該X射線繞射圖顯示於指定折射角2θ下(報告選自範圍5至35° 2θ之具有大於或等於10%之相對強度之峰)具有下列百分比(括號中給定相對峰強度)之相對強度(相較於該圖中最強峰)之峰。圖9顯示參考實例1之固體產品之X射線粉末繞射圖。
| 圖式 | 形式 | 折射角2θ (相對峰強度) |
| 1 | B | 7.6° (51%), 8.1° (100%), 10.5° (51%), 11.6° (38%), 13.0° (35%), 24.3° (54%) |
| 2 | B1 | 7.8° (100%), 10.5° (28%), 17.2° (17%), 20.2° (19%), 23.2° (23%), 23.8° (62%) |
| 3 | C | 7.4° (44%), 7.6° (63%), 10.6° (37%), 12.0° (36%), 16.7° (44%), 18.5° (40%), 22.8° (51%), 24.3° (58%), 25.0° (100%), 25.4° (38%)。 |
| 4 | E | 8.5° (100%), 8.7° (37%), 10.7° (56%), 17.0° (27%), 18.0° (29%), 22.8° (21%), 24.0° (21%), 25.7° (34%) |
| 5 | L | 8.2° (79%), 8.7° (36%), 10.0° (100%), 21.1° (34%), 25.1° (25%), 26.3° (24%) |
| 6 | M | 7.3° (14%), 8.7° (100%), 13.6° (16%), 16.7° (7%), 19.6° (7%), 21.5° (11%), 21.7° (23%), 26.2° (7%) |
| 7 | N | 7.7° (100%), 8.4° (99%), 8.8° (41%), 10.5° (20%), 17.6° (23%), 18.0° (25%), 23.4° (25%), 24.4° (24%), 24.9° (18%) |
| 8 | P | 7.3° (71%), 11.6° (64%), 15.1° (88%), 16.9° (47%), 20.5° (54%), 21.7° (47%), 23.9° (100%), 25.6° (77%) |
| 9 | 參考實例1 | n/a |
為避免任何疑問，上文列舉之峰描述圖1至8中顯示之X射線粉末繞射之實驗結果。應瞭解，相比於上文峰列表，僅需選擇特徵峰以完全且明確地表徵呈本發明之各別結晶形式之化合物。
圖10至15顯示以相應結晶水合物形式(如下表中顯示)之化合物之重量蒸汽吸附分析(GVS)，其中由於吸水或放水引起之質量之相對變化(%)係針對相對濕度(%)顯示。
| 圖式 | 形式 |
| 10 | C |
| 11 | E |
| 12 | L |
| 13 | M |
| 14 | N |
| 15 | P |
圖16顯示呈結晶水合物形式C之化合物之熱重分析(TGA)，其中垂直軸上之相對質量(樣品之總質量%)係針對溫度(℃)顯示。
Claims (12)
- 一種5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽之結晶水合物，其中該水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.6°、24.3°及25.0°。
- 如請求項1之結晶水合物，其中該水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及25.0°。
- 如請求項1之結晶水合物，其中該水合物之特徵在於存在X射線粉末繞射圖中於下列折射角2θ之峰：7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、 16.7°、18.5°、22.8°、 24.3°、25.0°及25.4°。
- 如請求項1之結晶水合物，其基本上顯示如圖3中繪示之X射線粉末繞射圖。
- 一種製造如請求項1至4中任一項之結晶水合物之方法，其中該方法包括將5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽之第一結晶水合物曝露於至少70%之相對環境濕度，直至形成如請求項1至4中任一項之結晶水合物，該第一結晶水合物包含約1至約4當量之配位水。
- 一種製造如請求項1至4中任一項之結晶水合物之方法，該方法包括藉由將至少一種水混溶性有機溶劑添加至該溶液，使得水及該(等)水混溶性有機溶劑之混合物中之水活性係至少0.2，而自水溶液沈澱5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺二鈉鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之結晶水合物，及至少一種醫藥上可接受之載劑材料。
- 一種如請求項1至4中任一項之結晶水合物之用途，其用以製造水性醫藥組合物。
- 一種製造水性醫藥組合物之方法，該方法包括溶解如請求項1至4中任一項之結晶水合物之步驟。
- 如請求項1至4中任一項之結晶水合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至4中任一項之結晶水合物，其用以製造水性醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於防治/預防及/或治療動脈瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)後之腦血管痙攣及其後續缺血效應及/或症狀。
- 一種用於防治/預防及/或治療涉及內皮素受體之疾病或疾患之方法，該防治/預防及/或治療包括對需此防治/預防及/或治療之個體投與醫藥組合物，該組合物包括有效量的5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-醯胺，其呈如請求項1至4中任一項之結晶水合物之水溶液形式。
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