CN116456984A - 克拉生坦二钠盐的稳定结晶水合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及克拉生坦(clazosentan)二钠盐的稳定水合物，使用其制造的医药调配物及其用作药剂的用途。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种克拉生坦(clazosentan)二钠盐的新颖稳定结晶水合物，其制备方法，包含其医药调配物及其用于制造用作内皮素受体拮抗剂以治疗或防治涉及内皮素受体的疾病或疾患，尤其用于防治及/或治疗在危及生命的动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的脑血管痉挛及其后续缺血效应/症状的药剂的用途。
【先前技术】
已知克拉生坦二钠盐(下文中亦称为“化合物”)有数个系统名称，诸如5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺二钠盐或5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺钠盐(1:2)。还已知克拉生坦在此项技术中的实验室代码ACT-108475(游离酸)、AXV-034343(游离酸)、AXV-034343A(二钠盐)、ACT-108475A(二钠盐)、VML 588及Ro 61-1790。化合物可由下列结构表示：
【发明内容】
根据本发明，已发现化合物的一种新颖结晶水合物可提供有利的物理及/或化学性质，诸如由于在宽湿度范围内的低吸水而尤其经改良的物理稳定性，这因此可显著增加原料药/产品的储存寿命；简化并降低制造期间材料处理/运输/储存/测试的成本；在储存条件下减少聚集物形成；改良散装材料的均匀性；容许摩尔质量在宽湿度范围内发生微小变化并藉此简化药品制造中的剂量；及/或改良如由医药行业中标准专著及指南提供的其他质量参数。
WO9619459、EP0897914及EP0979822公开数种内皮素受体拮抗剂(诸如克拉生坦)及其合成。已在数个人类临床试验(例如NCT00940095、NCT03585270、JapicCTI-163369及JapicCTI-163368)中于与动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)相关的疾病及/或病症中评估克拉生坦。
【附图说明】
图1至8显示如下表中显示的相应结晶溶剂化物/水合物形式的化合物的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图显示为随Cu Kα辐射的衍射角2θ而变化。该X射线衍射图显示于指定折射角2θ下(报告选自范围5至35°2θ的具有大于或等于10％的相对强度的峰)具有下列百分比(括号中给定相对峰强度)的相对强度(相较于该图中最强峰)的峰。图9显示参考实例1的固体产品的X射线粉末衍射图。
为避免任何疑问，上文列举的峰描述图1至8中显示的X射线粉末衍射的实验结果。应了解，相比于上文峰列表，仅需选择特征峰以完全且明确地表征呈本发明的相应结晶形式的化合物。
图10至15显示以相应结晶水合物形式(如下表中显示)的化合物的重量蒸汽吸附分析(GVS)，其中由于吸水或放水引起的质量的相对变化(％)针对相对湿度(％)显示。
| 图式 | 形式 |
| 10 | C |
| 11 | E |
| 12 | L |
| 13 | M |
| 14 | N |
| 15 | P |
图16显示了呈结晶水合物形式C的化合物的热重分析(TGA)，其中竖直轴上的相对质量(样品的总质量％)针对温度(℃)显示。
【实施方式】
1)本发明的一项方面涉及一种化合物的结晶水合物。
应了解根据本文实施例中任一项的结晶水合物除配位水外还可包含非配位溶剂(尤其水)。非配位溶剂(尤其水)于本文中用作吸附或物理截留的溶剂(尤其水)的术语(根据医药行业中多型性的定义(R.Hilfiker编，VCH,2006)，第8章：U.J.Griesser:TheImportance of Solvates)。本文描述的结晶水合物可包含非配位水及/或一或多种非配位有机溶剂。应进一步了解，根据本文公开实施例中任一项的结晶水合物是固体。
2)另一实施例涉及根据实施例1)的结晶水合物，其中该结晶水合物包含约4.5至约5.5(尤其4.7至约5.3；尤其约4.5至约5.0)当量的配位水。
3)另一实施例涉及根据实施例1)的结晶水合物，其中该结晶水合物包含约5.0当量[即约12.7％w/w(尤其相对于化合物的湿重)]的配位水。根据实施例3)的结晶水合物可视为处于其完全水合状态的相应水合物。
4)另一实施例涉及根据实施例1)的结晶水合物，其中该结晶水合物包含约11.5％w/w至约13.7％w/w(尤其约12％w/w至约13.3％w/w；尤其约11.5％w/w至约12.7％w/w)配位水(尤其相对于化合物的湿重)。
如本文公开实施例的任一项中定义以“％w/w”表示的配位水的量是相对于化合物的湿重，即相对于呈相应水合形式的化合物的重量计算。应了解测定相对于化合物湿重的配位水的量包括干燥一定量呈其水合形式的化合物直至完全去除水并计算相对于该一定量的重量损失。如本文公开实施例的任一项中定义以“％w/w”表示的配位水的量也可相对于化合物的干重，即相对于完全去除所有结晶水后化合物的重量表示。这完全去除结晶水可例如通过将如本文描述的化合物的水合物暴露于0％相对湿度在25℃下(例如在本申请提及的GVS装置中)1至4小时或更久达成。因此，实施例4)也可详述为关于根据实施例1)的结晶水合物，其中该结晶水合物包含相对于化合物的干重计约13.0％w/w至约15.9％w/w(尤其约13.6％w/w至约15.4％w/w；尤其约13.0％w/w至约14.5％w/w)配位水。
5)另一实施例涉及根据实施例1)至3)中任一项的结晶水合物，其中该结晶水合物具有大体上如图16中显示的TGA曲线；及/或大体上如图10中显示的GVS曲线。
6)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一项的结晶水合物，其中该结晶水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在的峰：7.6°、24.3°及25.0°。
7)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一项的结晶水合物，其中该结晶水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在峰：7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及25.0°。
8)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一项的结晶水合第5页(说明书)
物，其中该结晶水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在峰：7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、16.7°、18.5°、22.8°、24.3°、25.0°及25.4°。
9)另一实施例涉及根据实施例1)至5)中任一项的结晶水合物，其基本上显示如图3中描绘的X射线粉末衍射图。
为避免任何疑问，每当上文实施例中的一项提及“X射线粉末衍射图中于下列折射角2θ的峰”时，该X射线粉末衍射图是通过使用组合Cu Kα1及Kα2辐射获得，而无Kα2扣除(stripping)；且应了解如本文提供的2θ值的精确性是在+/-0.1至0.2°的范围内。应注意，当在本发明实施例及随附权利要求中指定峰的折射角2θ(2θ)时，给定的2θ值应了解为从该值减0.2°至该值加0.2°(2θ+/-0.2°)；且优选地从该值减0.1°至该值加0.1°(2θ+/-0.1°)的间隔。
在复数形式用于化合物、固体、形式、水合物、组合物、疾病及类似物的情况下，此旨在也意指单一化合物、固体、形式、水合物、组合物、疾病或类似物。
除非另有明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则本文提供的定义旨在统一适用于如本文公开实施例的任一者中定义的目标，且准用于整个说明书及随附权利要求中。应充分了解术语或表达的定义或优选定义独立于(及组合)如本文定义的任何或所有其他术语或表达的任何定义或优选定义而定义且可替代相应的术语或表达。
当定义存在(例如)X射线粉末衍射图中的峰时，常用方法是根据S/N比(S＝信号，N＝噪声)进行此定义。根据此定义，当说明X射线粉末衍射图中必须存在峰时，应了解该X射线粉末衍射图中的峰定义为具有大于x(x是大于1的数值)，通常大于2，尤其大于3的S/N比(S＝信号，N＝噪声)。
在说明结晶形式分别基本上显示如图中描绘的X射线粉末衍射图的上下文中，术语“基本上”意指必须存在这些图中描绘的曲线图的至少主峰，即与该曲线图中的最强峰相比，具有超过20％，尤其超过10％的相对强度的那些。然而，熟习X射线粉末衍射的技术者应知晓X射线粉末衍射图中的相对强度可发生强烈变化，例如由于可导致缺失峰或单峰的强度变化的优选取向效应。
除非关于温度使用，否则置于数值“X”前的术语“约”于本申请中是指从X减X的10％延伸至X加X的10％的间隔，及优选是指从X减X的5％延伸至X加X的5％的间隔；最优选是X。在温度的特定情况下，置于温度“Y”前的术语“约”于本申请中是指从温度Y减10℃延伸至Y加10℃的间隔，优选是指从Y减5℃延伸至Y加5℃的间隔。室温意谓约25℃的温度。
每当使用术语诸如“介于X至Y之间”；“X至Y”；“从X至Y”；或“X-Y”以描述数值范围时，应了解指示范围的端点“X”及“Y”明确包括于该范围内。例如，如果温度范围描述为介于40℃至80℃之间(或40℃至80℃)，则此意指端点40℃及80℃包括于该范围内。术语“约”与上文范围定义组合使用的另一实例是如本文使用的表达“从约4.5至约5.5”，其中端点约4.5及约5.5明确包括于该范围内。
10)另一方面涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物，其中该结晶水合物可通过一种方法获得，该方法包括将化合物的第一结晶水合物暴露于至少70％(尤其至少80％)的相对环境湿度，直至形成根据实施例1)至9)中任一项的结晶水合物，其中该第一结晶水合物包含约1至约4当量的配位水。
11)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物，其中该结晶水合物可通过一种方法获得，该方法包括通过将至少一种水混溶性有机溶剂添加至该水溶液，使得水及该水混溶性有机溶剂的混合物中的水活性是至少约0.2(尤其至少约0.3；尤其至少约0.6)而从(化合物的)水溶液沉淀化合物。
如本文使用的术语“水活性”是指水及至少一种水混溶性有机溶剂的混合物中水的蒸汽分压除以相同温度下纯水的蒸汽分压。例如，包含约4％水及约96％异丙醇的溶剂混合物的水活性是约0.3。
12)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物，该化合物可通过实施例11)的方法获得，其中该方法包括下列步骤(尤其以下列顺序)
i)在加热下将化合物溶解于水中直至获得饱和溶液(尤其以约0.5g/mL的浓度)；
ii)冷却该溶液(尤其冷却至室温)；
iii)添加至少一种水混溶性有机溶剂，使得水及该水混溶性有机溶剂的混合物中的水活性是至少约0.2(尤其至少约0.3；尤其至少约0.6；优选添加每1g化合物约10至约20mL 2-丙醇)。
iv)视需要搅拌(尤其在室温下搅拌一或两周；尤其两周)；以及
v)通过固液分离(尤其通过过滤)分离固体残余物。
13)另一方面涉及一种制造根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物的方法，其中该方法包括以下步骤：将化合物的第一结晶水合物暴露于至少70％(尤其至少80％)的相对环境湿度直至形成根据实施例1)至9)中任一项的结晶水合物，该第一结晶水合物包含约1至约4当量的配位水。
14)另一实施例涉及一种制造根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物的方法，该方法包括通过将至少一种水混溶性有机溶剂添加至该水溶液，使得水及该水混溶性有机溶剂的混合物中的水活性是至少0.2(尤其至少0.3；尤其至少0.6)而从(化合物的)水溶液沉淀化合物。
15)另一实施例涉及根据实施例14)的方法，其中该方法包括下列步骤(尤其以下列顺序)
i)在加热下将化合物溶解于水中直至获得饱和溶液(尤其以约0.5g/mL的浓度)；
ii)冷却该溶液(尤其冷却至室温)；
iii)添加至少一种水混溶性有机溶剂，使得水及该水混溶性有机溶剂的混合物中的水活性是至少约0.2(尤其至少约0.3；尤其至少约0.6；优选按每1g化合物约10至约20mL2-丙醇添加)。
iv)视需要搅拌(尤其在室温下搅拌一或两周；尤其两周)；及
v)通过固液分离(尤其通过过滤)分离固体残余物。
化合物具有在室温下于100mL水中约25g的溶解度。
如实施例11、12、14及15中提及的水混溶性有机溶剂选自由以下项组成的群：低碳数醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲醚及1,2-二甲氧基乙烷；尤其低碳数醇(诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及异丁醇)、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、丙酮及二甲基甲酰胺；尤其甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、异丁醇、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺；具体地2-丙醇。
术语“低碳数醇”是指一价、二价或多价醇，即是指携载1、2或更多个羟基的醇，所述羟基是通过一或多个氢原子的取代结合至C1-5-烷烃。术语“C1-5-烷烃”是指由一至五个碳原子构成的饱和、直链或分支链烃链。低碳数醇的实例是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、2-甲基-丙-2-醇、2-甲基-丙-1-醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、乙二醇、丙二醇、甘油；尤其甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；尤其2-丙醇。
16)在实施例12)或15)的任一项的子实施例中，将约1重量化合物溶解于约2重量水中(尤其在加热下)。
17)在实施例11)、12)、14)及15)的任一项的子实施例中，添加水混溶性有机溶剂直至形成沉淀。
实施例12)或15)中的分离步骤v)可通过此项技术中已知用于从液体分离固体材料的任何方法，优选通过过滤进行。
应了解将如本文公开的化合物的结晶水合物暴露于相对环境湿度意指容许该化合物的结晶水合物与载气接触(移动或静止)，该载气包含空气、氮或氩，该载气显示超过70％；具体地超过80％的相对湿度。
根据本文公开的实施例中任一项的化合物的结晶水合物可用作药剂，例如以用于经肠或非经肠，尤其可注射施用的医药组合物的形式。
18)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物，其用作药剂。
根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物可以单晶水合物的形式或以与化合物的其他结晶化学计量或非化学计量水合物及/或非晶型材料的混合物的形式使用。
19)另一实施例涉及医药组合物，其等包含根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物作为活性成分，及至少一种医药上可第10页(说明书)接受的载剂材料(尤其水)。
医药组合物的产生可以本领域技术人员将熟悉的方式进行(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由使本发明的结晶形式，视需要与其他具有治疗价值的物质连同合适、无毒、惰性、医药上可接受的固体或液体载剂材料，且视需要，常用医药佐剂一起组合成盖伦施用形式。
20)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物用以制造水性医药组合物的用途。
21)另一实施例涉及一种制造水性医药组合物的方法，该方法包括溶解根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物(尤其溶解于溶剂(诸如水)中)。
22)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物用于制造水性医药组合物，其中该医药组合物用作药剂。
23)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物用于制造水性医药组合物，其中该医药组合物用于防治/预防和/或治疗动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的脑血管痉挛及其后续缺血效应和/或症状。
24)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物用于制造水性医药组合物，其中该医药组合物用于防治/预防和/或治疗由于动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的血管痉挛相关迟发性脑缺血引起的临床恶化。
25)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物用以制造水性医药组合物，其中该医药组合物用于防治/预防和/或治疗由于动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的血管痉挛相关迟发性脑缺血引起的临床恶化。
如本文使用的术语“临床恶化”是指于mGCS或aNIHSS量表上，相比于参考评分恶化至少两分，持续至少2小时，其无法完全归因于除脑血管痉挛外的原因。由于迟发性脑缺血引起的临床恶化可基于回顾临床数据、病例叙述、血管摄影图及/或CT扫描进行判断。术语“mGCS”是指格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)，其是一种神经学量表，旨在提供记录一个人意识状态的可靠且客观的方式。术语“aNIHSS”是指缩写的美国国立卫生研究院中风量表(National Institutes of Health Stroke Scale)：一种由医疗保健提供者用于客观定量由中风引起的损害的工具。
26)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项所述的化合物的结晶水合物用于制造水性医药组合物，其中该医药组合物用于防治/预防及/或治疗脑梗塞。
如本文使用的术语“脑梗塞”是指全因新发或恶化的脑梗塞(尤其该梗塞具有超过约5cm3的总体积)。新发或恶化的脑梗塞可通过中央放射学审查(central radiologyreview)比较使用药物的疗法开始后16天进行的CT扫描与该疗法开始前进行的CT扫描确定。
27)另一实施例涉及根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物，其用作药剂；尤其用于防治/预防及/或治疗涉及内皮素受体的疾病或疾患；尤其用于防治/预防及/或治疗动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的脑血管痉挛及其后续缺血效应及/或症状。
本发明还涉及一种用于防治/预防及/或治疗涉及内皮素受体的疾病或疾患，尤其用于防治/预防及/或治疗动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的脑血管痉挛及其后续缺血效应及/或症状的方法，该防治/预防及/或治疗包括对需此防治/预防及/或治疗的受试者施用医药组合物，该组合物包含作为活性成分的有效量的5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，其呈根据实施例1)至9)中任一项的化合物的结晶水合物的水溶液的形式。
如本文使用的，5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺(克拉生坦游离酸)是指式2化合物
如本文使用的术语“有效量”是指对受试者施用长达20天(尤其长达14天)的约5mg/天至约20mg/天(尤其约10mg/天至约15mg/天)的剂量。该有效量优选静脉注射且更优选呈在水中的溶液的形式静脉注射施用。
应了解单独或组合使用的术语“溶剂化物”在本发明的上下文中意指包含如本文定义的化合物或其盐及一或多个溶剂分子的聚集物。水合物是溶剂化物的特殊形式，其中该聚集物中所包含的一或多个溶剂分子是水分子。
术语“重量”表示每重量(例如以kg计)起始材料(诸如化合物)或溶剂(诸如水)对应的物质(例如反应物)重量(例如以kg计)。
术语“当量”(亦缩写为“eq.”)是指给定化学反应中与任意摩尔数的另一化合物反应(或等同于)的化合物的摩尔数。在如本文公开的化合物的溶剂化物/水合物的情况下，该术语是指每一分子化合物对应的溶剂/水的分子数。
如本文使用的术语“防治”也意指预防。
如本文公开呈其结晶形式的化合物关于如下文描绘的四唑环及/或磺酰胺基团中钠原子的位置可以不同的异构/互变异构形式存在。
因此，应了解尽管本文可描述仅一种异构体/互变异构体(例如式1)，但呈其结晶水合物形式的化合物的所有可能的异构体/互变异构体都在本发明的范围内。在溶液中，这些异构体/互变异构体通常呈不同异构/互变异构形式的混合物存在；在固态中，通常以一种形式为主。上式中的星号“*”及“**”表示相应基团对化合物分子的剩余部分的结合点。
基于如上文本文公开的不同实施例1)至27)的附属性，因此下列实施例是可能的且旨在并特此以个性化形式明确公开：
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+4+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+6+1、10+6+2+1、10+6+3+1、10+6+4+1、10+6+5+1、10+6+5+2+1、10+6+5+3+1、10+7+1、10+7+2+1、10+7+3+1、10+7+4+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+8+1、10+8+2+1、10+8+3+1、10+8+4+1、10+8+5+1、10+8+5+2+1、10+8+5+3+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+3+1、11+8+4+1、11+8+5+1、11+8+5+2+1、11+8+5+3+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+4+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+6+5+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+7+4+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+8+4+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+8+5+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+9+4+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+1、13+8+5+1、13+8+5+2+1、13+8+5+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+6+4+1、14+6+5+1、14+6+5+2+1、14+6+5+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+7+4+1、14+7+5+1、14+7+5+2+1、14+7+5+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+8+4+1、14+8+5+1、14+8+5+2+1、14+8+5+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+9+4+1、14+9+5+1、14+9+5+2+1、14+9+5+3+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+6+4+1、15+6+5+1、15+6+5+2+1、15+6+5+3+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+7+4+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+8+4+1、15+8+5+1、15+8+5+2+1、15+8+5+3+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+9+4+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+4+1、18+5+1、18+5+2+1、18+5+3+1、18+6+1、18+6+2+1、18+6+3+1、18+6+4+1、18+6+5+1、18+6+5+2+1、18+6+5+3+1、18+7+1、18+7+2+1、18+7+3+1、18+7+4+1、18+7+5+1、18+7+5+2+1、18+7+5+3+1、18+8+1、18+8+2+1、18+8+3+1、18+8+4+1、18+8+5+1、18+8+5+2+1、18+8+5+3+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+3+1、18+9+4+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+9+5+3+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+4+1、19+5+1、19+5+2+1、19+5+3+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+3+1、19+6+4+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+6+5+3+1、19+7+1、19+7+2+1、19+7+3+1、19+7+4+1、19+7+5+1、19+7+5+2+1、19+7+5+3+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+3+1、19+8+4+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+8+5+3+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+3+1、19+9+4+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+9+5+3+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+6+1、20+6+2+1、20+6+3+1、20+6+4+1、20+6+5+1、20+6+5+2+1、20+6+5+3+1、20+7+1、20+7+2+1、20+7+3+1、20+7+4+1、20+7+5+1、20+7+5+2+1、20+7+5+3+1、20+8+1、20+8+2+1、20+8+3+1、20+8+4+1、20+8+5+1、20+8+5+2+1、20+8+5+3+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+3+1、20+9+4+1、20+9+5+1、20+9+5+2+1、20+9+5+3+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+3+1、21+6+4+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+6+5+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+3+1、21+8+4+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+8+5+3+1、21+9+1、21+9+2+1、21+9+3+1、21+9+4+1、21+9+5+1、21+9+5+2+1、21+9+5+3+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+1、22+5+1、22+5+2+1、22+5+3+1、22+6+1、22+6+2+1、22+6+3+1、22+6+4+1、22+6+5+1、22+6+5+2+1、22+6+5+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+1、22+7+5+1、22+7+5+2+1、22+7+5+3+1、22+8+1、22+8+2+1、22+8+3+1、22+8+4+1、22+8+5+1、22+8+5+2+1、22+8+5+3+1、22+9+1、22+9+2+1、22+9+3+1、22+9+4+1、22+9+5+1、22+9+5+2+1、22+9+5+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、23+6+1、23+6+2+1、23+6+3+1、23+6+4+1、23+6+5+1、23+6+5+2+1、23+6+5+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+1、23+7+5+1、23+7+5+2+1、23+7+5+3+1、23+8+1、23+8+2+1、23+8+3+1、23+8+4+1、23+8+5+1、23+8+5+2+1、23+8+5+3+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+3+1、23+9+4+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+9+5+3+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+4+1、24+5+1、24+5+2+1、24+5+3+1、24+6+1、24+6+2+1、24+6+3+1、24+6+4+1、24+6+5+1、24+6+5+2+1、24+6+5+3+1、24+7+1、24+7+2+1、24+7+3+1、24+7+4+1、24+7+5+1、24+7+5+2+1、24+7+5+3+1、24+8+1、24+8+2+1、24+8+3+1、24+8+4+1、24+8+5+1、24+8+5+2+1、24+8+5+3+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+3+1、24+9+4+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+9+5+3+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+4+1、25+5+1、25+5+2+1、25+5+3+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+3+1、25+6+4+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+6+5+3+1、25+7+1、25+7+2+1、25+7+3+1、25+7+4+1、25+7+5+1、25+7+5+2+1、25+7+5+3+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+3+1、25+8+4+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+8+5+3+1、25+9+1、25+9+2+1、25+9+3+1、25+9+4+1、25+9+5+1、25+9+5+2+1、25+9+5+3+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+4+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+6+5+3+1、26+7+1、26+7+2+1、26+7+3+1、26+7+4+1、26+7+5+1、26+7+5+2+1、26+7+5+3+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+3+1、26+8+4+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+8+5+3+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+3+1、26+9+4+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+9+5+3+1、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+5+2+1、27+5+3+1、27+6+1、27+6+2+1、27+6+3+1、27+6+4+1、27+6+5+1、27+6+5+2+1、27+6+5+3+1、27+7+1、27+7+2+1、27+7+3+1、27+7+4+1、27+7+5+1、27+7+5+2+1、27+7+5+3+1、27+8+1、27+8+2+1、27+8+3+1、27+8+4+1、27+8+5+1、27+8+5+2+1、27+8+5+3+1、27+9+1、27+9+2+1、27+9+3+1、27+9+4+1、27+9+5+1、27+9+5+2+1或27+9+5+3+1。
在上文列表中，数字是指对应于上文提供的编号的实施例，而“+”指示来自另一实施例的从属性。不同的个性化实施例由逗号隔开。换言之，例如“5+2+1”是指实施例5)附属于实施例2)，附属于实施例1)，即实施例“5+2+1”对应于实施例5)的特征进一步在于实施例2)及1)的特征。
缩写(如前文或后文使用)：
EtOH 乙醇
eq. 当量
GVS 重量法蒸汽吸附分析
h 小时
kV 千伏
mA 毫安
mbar 毫巴
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
nm 纳米
n/a 不适用
NaOMe 甲醇钠
ppm 百万分之几
RH 相对湿度
rt 室温
rpm 每分钟转数
s 秒
TGA
XRPD X射线粉末衍射
wt. 重量
w/w 重量/重量
实验部分
所有温度均以℃规定。
X射线粉末衍射(XRPD)
在具有FlipStickTM样品台、Cu Kα辐射(40kV，40mA)及1D线性LynxEyeTM检测器的Bruker D8 Advance衍射计上测量X射线衍射图。在具有25毫米直径及0.1或0.5毫米深度的腔体的硅单晶样品架上制备样品。用显微镜载玻片涂抹粉末以获得平坦表面。以反射模式收集衍射图，耦合θ/2θ角范围为3至50°2θ，增量为0.02°及累积时间为每步0.4秒或1.6秒。发散及反散射狭缝设定为0.3°。在测量期间，样品以30rpm连续旋转。峰位置的2θ值以+/-0.2°的精确性给定。
热重分析(TGA)
使用来自耦合至Pfeiffer ThermoStarTM四极杆质谱仪的Mettler ToledoTM的TGA/SDTA851e模块进行热重分析。称取约5mg样品至铝盘内并在氮流中以10℃/min的恒定速率自室温加热至250℃或350℃。根据具体情况，通过质谱法关于预期存在的特定挥发物分析废气。
重量蒸汽吸附(GVS)分析
在Hiden Isochema IGAsorpTM型号HAS-036-080上进行形式C的重量蒸汽吸附分析。将约20mg未经任何预处理的样品放置于不锈钢网状样品架内。在25℃下进行测量，及以顺序40％-95％-0％-40％RH由5％RH的步幅改变湿度且各步骤的最大平衡时间为24h。针对所有本文公开的其他水合物的重量蒸汽吸附实验均于来自ProUmid GmbH&Co.KG的SPS100n仪器上进行。通常，将10至20mg未经任何预处理的材料放置于配衡铝盘内。在25℃下再次进行测量，及以顺序20％-90％-0％-25％RH由5％的步幅改变湿度且各步骤的最大平衡时间为24h。当绘制数据时(参见相应图式)，一当量水的重量变化由水平虚线指示。
化合物可通过该项技术中的已知程序(诸如根据EP0979822)合成。
实例1：呈固体形式B(三甲醇溶剂化物)的化合物的制备
在室温下将209mg化合物于1mL MeOH中的悬浮液搅拌1个月。通过过滤分离固体。TGA在55℃至160℃之间显示13.8％的重量损失。MeOH及水的释放通过废气的质谱分析检测。假定重量损失步骤主要与MeOH相关，则其对应于三当量MeOH。在低于55℃下损失另外的重量，这归因于表面吸附的溶剂。样品的XRPD(图1)显示形式B的图案特性。
实例2：呈固体形式B1(二乙醇溶剂化物)的化合物的制备
在室温下将513mg化合物于4mL EtOH中的悬浮液搅拌2天。通过过滤分离固体。TGA在80至230℃之间显示13.7％的广泛重量损失步骤。EtOH的释放是通过废气的质谱分析证实。该重量损失对应于两当量EtOH。样品的XRPD(图2)显示形式B1的图案特性。
实例3：呈固体形式C(五水合物)的化合物的制备
在加热下将1g无水化合物溶解于2mL水中。一经冷却，该溶液即变得稍微混浊。在搅拌的同时滴加20mL 2-丙醇，且在添加约一半体积的2-丙醇后出现大量沉淀。在室温下继续搅拌两周，然后滤除固体。在周围条件下将样品打开1天及然后在85％ RH下储存十天。获得1.04g白色、自由流动的粉末。呈固体形式C的化合物的TGA显示在约50℃至150℃的范围内的重量损失步骤(图16)，相对于湿材料，重量损失量约12.2％，其对应于4.8当量的水。根据GVS分析(图10)，该样品的含水量是稳定的，及在25℃下在5％至95％ RH之间略有增加且在低于5％ RH时显著下降。假定在0％ RH下移除所有水，则固体形式C的含水量相对于干重在13％至14.5％的范围内，其对应于4.5至5.0当量的水。于40％ RH的起始点的含水量为14％(干基)且与TGA中观察到的重量损失(12.2％湿基)非常吻合。该样品的XRPD(图3)显示形式C的图案特性。
实例4：呈固体形式E(一水合物)的化合物的制备
在周围条件下将290mg化合物的二乙醇溶剂化物(形式B1)的样品打开储存7天。TGA在室温至180℃之间显示广泛重量损失步骤，此根据废气的质谱法分析归因于水。该重量损失对应于1.8当量的水。基于GVS扫描(图11)，平衡时的含水量为3％或约1当量。该样品的XRPD(图4)显示形式E的图案特性。
实例5：呈固体形式L(三水合物)的化合物的制备
首先在0％相对湿度(RH)下干燥化合物形式C的样品及然后在GVS实验中在40％RH下重新加湿。产物的TGA在约50至210℃的温度范围内显示两个步骤中的重量损失。9.4％的总重量损失对应于3.6当量的水。基于GVS实验(图12)，最终含水量为约8％，其对应于3当量的水。该样品的XRPD(图5)显示形式L的图案特性。
实例6：呈固体形式M(三水合物)的化合物的制备
在周围温度下将97mg化合物于1mL含有1.3重量％水的2-丙醇中的悬浮液搅拌2天。通过离心过滤分离固体。TGA显示主要在150至240℃之间发生的9.0％的重量损失。假定TGA分析中的小的过早重量损失可归因于过量的水，则该材料的含水量为3当量。根据GVS(图13)，该含水量也最优选由三水合物架构。该样品的XRPD(图6)显示形式M的图案特性。
实例7：呈固体形式N(四水合物)的化合物的制备
在周围温度下将116mg化合物于1mL含有3.8％w/w水的2-丙醇中的悬浮液搅拌2天。通过离心过滤分离固体。TGA在约50℃至230℃的广泛温度范围内显示11.3％的重量损失，对应于略超过4当量的水。基于GVS行为(图14)，该材料可归因于四水合物，以及随着相对湿度增加，过量的水明显吸附。该样品的XRPD(图7)显示形式N的图案特性。
实例8：呈固体形式P(三水合物)的化合物的制备
在25℃下将源自类似于形式B1的溶剂化结构的干燥的化合物的固体样品暴露于63％的相对湿度历时15小时。基于起始自相同材料的GVS实验(图15)中的吸水，多晶型形式可归因于三水合物。该样品的XRPD(图8)显示形式P的图案特性。
参考实例1：根据EP0979822的实例9的化合物的制备
将2g(3.5mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺悬浮于10mL MeOH中及此后添加1.3mL(7mmol)新鲜制备的5.4N NaOMe溶液。将该溶液加热至回流历时3h并于约25分钟内首先冷却至室温及然后进一步冷却至0℃直至形成固体材料。然后通过过滤分离该固体，用3mL冰冷甲醇清洗并在70℃下在真空(10mbar)中干燥整夜。所得固体材料的XRPD显示于图9中，其显示非晶型固体材料的宽晕特性。
Claims (12)
1.一种5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺二钠盐的结晶水合物，其中该水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在峰：7.6°、24.3°及25.0°。
2.根据权利要求1所述的结晶水合物，其中所述水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在峰：7.6°、10.6°、18.5°、24.3°及25.0°。
3.根据权利要求1所述的结晶水合物，其中所述水合物的特征在于在X射线粉末衍射图中在以下折射角2θ下存在峰：7.4°、7.6°、10.6°、12.0°、16.7°、18.5°、22.8°、24.3°、25.0°及25.4°。
4.根据权利要求1所述的结晶水合物，其基本上显示如图3中描绘的X射线粉末衍射图。
5.一种制造根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物的方法，其中该方法包括将5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺二钠盐的第一结晶水合物暴露于至少70％的相对环境湿度，直至形成根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物，该第一结晶水合物包含约1至约4当量的配位水。
6.一种制造根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物的方法，所述方法包括通过将至少一种水混溶性有机溶剂添加至所述溶液，使得水和所述水混溶性有机溶剂的混合物中的水活性至少是0.2，而自水溶液沉淀5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺二钠盐。
7.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物，以及至少一种医药上可接受的载剂材料。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物的用途，其用于制造水性医药组合物。
9.一种制造水性医药组合物的方法，所述方法包括溶解根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物的步骤。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物，其用作药剂。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物，其用于制造水性医药组合物，其中所述医药组合物用于防治/预防和/或治疗动脉瘤性蜘蛛膜下出血(aSAH)后的脑血管痉挛及其后续缺血效应和/或症状。
12.一种用于防治/预防和/或治疗涉及内皮素受体的疾病或疾患的方法，所述防治/预防和/或治疗包括对需要该防治/预防和/或治疗的受试者施用医药组合物，所述组合物包括有效量的5-甲基-吡啶-2-磺酸N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，其呈根据权利要求1至4中任一项所述的结晶水合物的水溶液形式。
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