JP2013531027A - Ｎ−［２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］チオ］−６−｛［（１ｒ，２ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−４−ピリミジニル］−１−アゼチジンスルホンアミドの新規結晶形態 - Google Patents

Ｎ−［２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］チオ］−６−｛［（１ｒ，２ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−４−ピリミジニル］−１−アゼチジンスルホンアミドの新規結晶形態 Download PDF

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Abstract

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ}−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド無水物の結晶形態を提供する。このような化合物／形態は、ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用であり得る。

Description

本発明は、薬物の新規固体状態の形態、それを含む医薬組成物、およびそれを得る方法に関する。
薬物組成物の製剤において、原体が、好都合に扱え、加工できる形態であることが望ましい。このことは、商業的に利用できる製造方法の点のみならず、それに続く活性化合物を含む医薬製剤の製造の点においても重要である。
また、有効成分の化学的安定性、固体状態安定性および“貯蔵寿命”も非常に重要な要素である。原体およびそれを含む組成物は、有効成分の物理化学的性質(例えばその化学組成、密度、吸湿性および溶解度)の有意な変化を示すことなく、有効に保存可能であるべきである。
さらに、薬物を可能な限り化学的に純粋な形態で提供できることも望ましい。
非晶質または半非晶質の物質は、この点で大きな問題となり得る。例えば、このような物質は、典型的に取り扱いおよび製剤化が難しく、溶解度が信頼できず、しばしば不安定であり化学的に純粋でないことが分かっている。
薬物が容易に安定な結晶形態で得られるならば、当業者は、上記問題を解決し得ると認識する。
さらに、結晶性薬物化合物は、患者に投与後に信頼でき、再現性のある血漿濃度プロファイルを提供することが示されている。
従って、商業的に利用でき、薬学的に許容される薬物組成物の製造において、可能な限り、実質的に結晶性であって安定な形態で薬物を提供することが望ましい。
しかし、この目標は必ずしも達成可能なものではない。実際、典型的には、分子構造のみから、化合物の結晶化挙動がどのようなものであるかを予測することができない。これは、通常、経験的なものだけで決定することができない。
国際特許出願第2006/024823号は、ケモカイン受容体モジュレーターとして、本明細書で化合物Ｉと呼ぶ具体的な化合物Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ}−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(実施例４７)：
Figure 2013531027
 を含む幾つかのピリミジンスルホンアミド誘導体を開示している。
国際公開第2006/024823号は、化合物Ｉの製造方法を開示しているが、該化合物の結晶形態に関して具体的な情報を全く開示していない。
我々は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の安定な結晶形態を製造することができることを見出し、この結晶形態を、本明細書で、“本発明の化合物”と呼ぶ。
本発明の一つの局面に従って、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の実質的な結晶形態(誤解を避けるため、これらは“本発明の化合物”である)が提供される。
本発明の他の局面において、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の結晶形態が提供される。
本発明のさらなる局面に従って、化合物Ｉ無水物の実質的な結晶形態(誤解を避けるため、これらは“本発明の化合物”である)が提供される。一つの局面において、化合物Ｉは、塩の形態ではない。さらに、それは溶媒和物の形態ではなく、すなわち“非溶媒和物”であることが好ましい。従って、用語“無水物”は、“非溶媒和物”を包含する。
我々は、化合物Ｉが、本来、実質的に結晶性である形態で得られることを見出した。 化合物Ｉを約９０％より大きい、例えば約９５％より大きい結晶性(例えば約９８％より大きい結晶性、特に１００％またはほぼ１００％の結晶性)である形態で製造することができるが、“実質的に結晶性”には、約６０％より大きい、他の局面において約７５％より大きい、さらに他の局面において約８０％より大きい(例えば約９０％)結晶性であるものが含まれる。結晶化度(％)は、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を用いて当業者によって決定され得る。また、他の方法、例えば固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、マイクロカロリメトリーおよび真の密度の計算を用い得る。
本発明の化合物の適当な結晶変態、実質的に本化合物の他の結晶性修飾がないものである。適当には、式Ｉの化合物の記載された結晶変態、例えば２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、または特に１重量％未満の該化合物の他の結晶形態を含む。
化合物Ｉは、無水物である結晶形態で製造され得ると前に記載される。これは、結晶形態が１０％未満の化合物Ｉの水和物(例えば一水和物)を含むことを意味する。
化合物Ｉの２種の好ましい無水物結晶形態は、下記の約２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークおよび括弧内のピークの相対強度の表示を含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いるＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられ得る。ここで、約２５〜１００％の相対強度パーセントを“vs”とし、約１０〜２５％を“s”とし、約３〜１０％を“m”とし、約１〜３％を“w”とする。
形態Ａ：14.8、17.8および／または24.1付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークを少なくとも１つ含む。一つの局面において、14.8、17.8および／または24.1の２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークを少なくとも１つ含む。他の局面において、これらのピーク全てが存在する。また、他の局面において、さらに、16.3、15.5、11.4、9.9、13.1および／または4.4付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む。また、他の局面において、上記のピーク全てが存在する。また、他の局面において、さらに、16.3、15.5、11.4、9.9、13.1および／または4.4の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む。他の局面において、上記のピーク全てが存在する。
他の局面において、形態Ａは、14.8 (s)、17.8 (vs)および／または24.1 (vs)付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークを少なくとも１つ有する。一つの局面において、これらのピーク全てが存在する。他の局面において、さらに、16.3 (s)、15.5 (s)、11.4 (vs)、9.9 (vs)、13.1 (vs)および／または4.4 (vs)付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む。他の局面において、これらのピーク全てが存在する。一つの局面において、該形態は、下記の実施例１で示される特徴的なピーク(例えば示された相対強度を有するもの)全てを含み、従って、該形態は、本質的に図１に示されるものであるＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。
形態Ｄ：12.9, 18.0および／または21.0付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークを少なくとも１つ含む。一つの局面において、これらのピーク全てが存在する。他の局面において、さらに、25.1、25.3、27.0および／または29.1付近(すなわち約またはほぼ)の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む。また、他の局面において、これらのピーク全てが存在する。
他の局面において、形態Ｄは、12.9 (vs)、18.0 (vs)および／または21.0 (s)付近(すなわち約または大凡)の２θ値(度)を有する特徴的な結晶ピークを少なくとも１つ有する。一つの局面において、これらのピーク全てが存在する。他の局面において、さらに、25.1 (s)、25.3 (s)、27.0 (s)および／または29.1 (s)付近(すなわち約または大凡)の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む。また、他の局面において、形態Ｄについて示したこれらのピーク全てが存在する。他の局面において、該形態は、下記の実施例２で示される特徴的なピーク(例えば示された相対強度を有するもの)全てを含み、従って、該形態は、本質的に図２で示されるものであるＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。
他の局面において、形態Ｄは、21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
他の局面において、形態Ｄは、21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも２つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
他の局面において、形態Ｄは、21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも３つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
他の局面において、形態Ｄは、さらに、12.9および18.0から選択される２θ値(度)を有する結晶ピークを含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
他の局面において、形態Ｄは、12.9、13.1、18.0、21.0、22.5、25.1、25.3、28.8、29.1および30.4の２θ値(度)を有する結晶ピークを含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
一つの局面において、本発明の化合物は、実質的に、結晶学的に純粋である。“実質的に結晶学的に純粋”には、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)測定によって判断できる範囲で、約５％未満の、他の局面において約３％未満の、また他の局面において約１％未満の化合物Ｉの他の結晶形態(他の無水物形態であるかどうかにかかわらず、このような他の結晶形態由来のＸＲＰＤピークの存在によって判断される)を含む化合物Ｉ無水物の結晶形態が含まれる。
ＤＳＣ分析は、形態Ｄが１５２.７℃で融解を開始することを示す。ＤＳＣサーモグラムは、図３に示されている。一つの局面において、本発明は、約１５２.７℃(開始)の融点を有する式１の化合物の結晶形態に関する。
我々は、特定の化合物Ｉの無水物において、溶媒乾燥(結晶化プロセスの間の)が、必ずしも結晶形成を確実としないことを見出した。しかし、無水物の製造を確実とするために、結晶化プロセスの前または間の何れかで、水分含量を臨界レベル未満まで減らすために結晶化を行う溶媒を乾燥させてよく、好ましくは結晶化の間に臨界レベルを超えるべきではない。溶媒は、結晶化プロセスの間で、例えば結晶化させる化合物と適切な有機溶媒／水性溶媒系の混合物の水分含量を減らすことによって(例えば存在する有機溶媒の量を増大させることによって、および／または連続蒸留で共沸混合物の形成により水を除去することによって)、乾燥させ得る。
従って、化合物Ｉの無水物は、実質的に水を含まない溶媒系から結晶化することによって製造され得る。
“実質的に水を含まない”には、特定の溶媒系および結晶化条件のセットにおいて、溶媒系中の水分含量が、最大１０％の一水和物の形成を起こす水分含量より低いことが含まれる。
化合物Ｉ無水物の結晶形態Ｄは、溶媒系への化合物Ｉ(例えば非晶形態または異なる結晶形態、例えば形態Ａ)の懸濁によって製造され得る。従って、このような(結晶化)変換プロセスによって得られる結晶形態が提供される。当業者は、懸濁プロセスが、本質的に“スラリー化”プロセスであるか、または、溶媒系に少なくとも一部(しかし完全にではない)溶解することを含むプロセスであることを理解する。
本発明の一つの局面において、従って、化合物Ｉの或る結晶形態(例えば無水物形態)の他の結晶形態への変換が提供される。特に、形態Ａ(本明細書でＡ形態とも言う)は、形態Ｄ(本明細書でＤ形態とも言う)に変換され得る。また、このような(結晶化)変換プロセスによって得られる結晶形態が提供される。
Ｄ形態を得るために、Ａ形態は、化合物Ｉの溶媒和物形態の形成を促進しない溶媒系に懸濁またはスラリー化(または少なくとも一部溶解)され得る。
用語“懸濁された”および“スラリー化された”(または“一部溶解された”)は、当業者によく理解される。例えば、懸濁液またはスラリーを形成するために、“懸濁”または“スラリー化”方法において、溶媒系中に(溶解しない)固体が存在するように、溶媒の溶解度に対して過剰量の固体物質を加える。従って、本明細書では、それを“一部溶解”とも言う。
懸濁またはスラリー化によってＤ形態を得る(すなわち化合物Ｉの非晶形態またはＡ形態からＤ形態への変換を行う)ために用いられる好ましい溶媒系は、化合物Ｉの溶媒和物の形成を起こさない何れかの適当な溶媒(本明細書で“懸濁溶媒”とも言う)または溶媒混合物を含む。好ましい溶媒系は、化合物Ｉが一部のみ(または少なくとも一部)可溶であるものを含み得る。一つの局面において、溶媒系は、極性有機溶媒、例えばアルコール類(例えば低級アルキルアルコール、例えばＣ１−６アルコール)を含む(または他の局面において本質的にそれからなる)。他の局面において、溶媒系は、エタノール、または特にメタノールを含む(または他の局面においてそれからなる)。従って、上記極性有機溶媒は、溶媒系で用いられる特に好ましい懸濁溶媒である(他の局面において、溶媒系は、主に、または本質的に、このような懸濁溶媒からなる)。一つの局面において、懸濁溶媒(例えばアルコール、例えばメタノール)は、Ｄ形態を得るために用いられる全溶媒系の少なくとも９０％(w/w)(例えば少なくとも９５％、例えば約１００％)を構成する。すなわち、懸濁溶媒は、１０％(w/w)までの(例えば５％または約０％までの)の他の(望ましくない、またはあまり望ましくない)溶媒を含み得る。
Ｄ形態を得るための溶媒系(前記の懸濁溶媒を含む)中の相変換には、何週間もの時間(例えば６週間；後記の実施例を参照のこと)がかかり得るが、時間の長さは、プロセスの温度などに応じて減らし得る(またはより低い温度で行うならばより長くかかり得る)。しかし、当業者は、Ｄ形態への変換にかかる時間の長さを容易に決定できる。さらに、Ｄ形態は、後で記載されるように、種晶の添加によって得られる。
化合物ＩのＡ形態は、後で記載されるように(例えば実施例２を参照のこと)、化合物Ｉの非晶形態から、特定の溶媒(例えばアセトニトリル)、無機酸(例えばリン酸)および水を含む混合物中で、その混合物を加熱し、次いで結晶化を促進するために冷却することで、結晶化され得る。
化合物ＩのＡ形態は、後で記載されるように(例えば実施例２を参照のこと)、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミドから、特定の溶媒(例えばアセトニトリル)、無機酸(例えばリン酸)および水を含む混合物中で、その混合物を加熱し、次いで結晶化を促進するために冷却することで、結晶化され得る。
また、本明細書で記載される結晶化は、種晶(利用可能となったならば)の添加によって促進され得る。
例えば、Ｄ形態はまた、下記の手順を用いて種晶の添加によって製造され得る：化合物Ｉ(例えば１重量％)を、溶媒(例えばアルコール、例えばイソプロパノール；例えば３０相対体積)に溶解し；完全に溶解させるために、高温(例えば７０℃)で、例えば一定時間(数時間であり得る)撹拌し；高温(例えば５５℃；すなわち溶解に達するのに要する温度より低い温度)で、一定時間、例えば数時間(例えば一夜)、撹拌を続けて；化合物Ｉの形態Ｄの種晶を加え(例えば０.１重量％)；より低い温度(例えば２０℃)まで冷却し；濾過してＤ形態を得る。
あるいは、Ｄ形態はまた、下記の手順を用いて種晶の添加によって製造され得る：化合物Ｉ(例えば１相対重量％)を、溶媒(例えばアルコール、例えばエタノール；例えば１５相対体積)に溶解し；完全に溶解させるために、高温(例えば６５℃)で、例えば一定時間(数時間であり得る)撹拌し；高温(例えば５５℃；すなわち溶解に達するのに要する温度より低い温度)で、一定時間、例えば数時間(例えば一夜)、撹拌を続け；化合物Ｉの形態Ｄの種晶を加え(例えば０.１重量％)；より低い温度(例えば２０℃)まで冷却し；濾過してＤ形態を得る。
本明細書で記載される結晶形態が、他の結晶形態の非存在下で製造されることを確実にするために、結晶化は、他の結晶形態の核および／または種晶の非存在下で、望ましい結晶形態の核および／または種晶を添加することによって行われ得る。
当業者は、溶液中の結晶化させるべき化合物の濃度および用いられる溶媒系が、結晶化温度および結晶化時間に影響を与えることを認識する。
異なる結晶形態は、異なる有機溶媒中、示された何れかの温度で、異なる溶解度を有し得る。この点において、上記または他の溶媒は、本発明の溶媒が、“貧溶媒”(すなわち本発明の化合物が溶けにくいが、本発明の化合物がより溶けやすい他の溶媒と混和できる溶媒)として用いられ、従って、結晶化プロセスを促進し得る。
当業者に認識されるように、得られる結晶形態は、結晶化プロセスの動力学および熱力学の両方に依存する。特定の熱力学的条件下(溶媒系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度)で、或る結晶形態は、他の結晶形態(または実際に他の何れかの結晶形態)より安定であり得る。しかし、比較して相対的に熱力学的安定性が低い他の結晶形態は、動力学的に好ましくあり得る。従って、さらに、例えば時間、不純物プロファイル、撹拌、種晶の存在などの動力学的要素はまた、どの形態が生じるかに影響を与え得る。従って、本明細書で論じる手順は、適切な場合は、化合物Ｉの特定の結晶形態(例えばＡ形態またはＤ形態)を得るために、当業者によって適合させ得る。
さらに、乾燥温度および乾燥時間は、本発明の化合物の固体状態の性質および／または固体状態の形態に影響を与え得る。例えば、脱水は、低い湿度および／または高温および／または減圧で起こり得る。従って、本発明の化合物の無水物の結晶はまた、水和物の脱水によって形成され得る。
前記の通り、好ましい本発明の化合物はまた、本質的に本明細書に添付される図１または図２で示されるものである粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられ得る(実施例１および２を参照のこと。)。各パターン(すなわちピークの相対的スペーシング、実験誤差、例えばサンプルの好ましい配向および各装置の設定(例えば装置のタイプ、標準化および／または較正)について許容する)から同じ結晶形態が形成されたことが当業者に明らかであった場合、１つの化合物Ｉの無水物の結晶形態が、“本質的に”他と同じ粉末Ｘ線回折パターンを示すことが、当業者により認められる。従って、本明細書で特記される２θ°値について、幾らかの実験誤差(例えば±０.５°までの２θの変位)があってよい。
我々は、本発明の化合物が、驚くべきことに、以前に製造された化合物Ｉの他の形態と比較した場合に、改善された物理学的および／または化学的安定性を有することを見出した。
用語“安定な”は、本明細書で定義されるとき、化学的安定性および固体状態安定性を含む。
“化学的安定性”には、単離した固体形態で、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供される固体製剤の形態で、通常保存条件下、有意な程度の化学的崩壊または分解なしで、化合物を保存することができることが含まれる。
“固体状態安定性”には、単離された固体形態で、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供される固体製剤の形態で、通常保存条件下、有意な程度の固体状態変換(例えば結晶化、再結晶、結晶化度の低下、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和、脱溶媒和)なしで、化合物を保存できることが含まれる。
“通常保存条件”の例は、−８０℃から＋５０℃の間の温度(一つの局面において０℃から４０℃の間、他の局面において環境温度、例えば１５℃から３０℃の間)、０.１barから２barの間の圧力(一つの局面において大気圧)、および／または４６０ルクスの紫外／可視光、長時間(すなわち６月以上)を含む。このような条件下で、本発明の化合物は、適切な場合は、約１５％未満、一つの局面において約１０％未満、他の局面において約５％未満が化学的に崩壊／分解されるか、または固体状態変換されることが見出され得る。当業者は、上記の温度および圧力の上限および下限が、通常保存状態の極限を表し、これらの極限の組み合わせは、通常保存(例えば５０℃の温度および０.１barの圧力)の間では経験されないと認識する。
用語“通常保存条件”はまた、５％から９５％の間(一つの局面において１０〜６０％)の相対湿度を含み得る。しかし、本発明の特定の結晶形態の場合には、通常温度／圧力で、相対湿度の特定の極限に長時間暴露した結果、水和および／または脱水によるコンホメーションまたは結晶構造の変化が起こり得る。
本発明の化合物の製造および特性決定は、下に記載されている。異なる本発明の化合物の結晶形態は、例えば後に記載された通りに、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)法を用いて容易に特性決定され得る。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法、例えば傾斜、濾過および／または遠心分離を用いて単離され得る。
我々は、本明細書に記載される結晶化または変換プロセスによって、高い化学的純度を有する本発明の化合物を製造できることを見出した。
本発明の化合物が本明細書で記載される通りに製造されるとき、得られた化合物は、前記の改善された化学的および固体状態安定性、ならびに既知の他の形態と比較して改善された溶解度および吸湿プロファイルを有する形態である。
一つの局面において、本発明の化合物(すなわち結晶形態)は塩の形態でないが、記載され得る塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。
医薬製造および医学的使用
本発明の化合物は、薬理学的活性を有するために有用である。従って、それらは、医薬として適応される。
特に、本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性、特にＣＸＣＲ２の調節が有益である疾患／状態の処置において有用性が見出されている。
用語“調節”は、関連する活性(ケモカイン受容体活性)の測定可能な何らかの減少および／または予防を言う。ケモカイン受容体活性の調節は、本発明の化合物を含むサンプル中と本発明の化合物の非存在下でのサンプル中の、ケモカイン受容体活性を比較することによって、測定され得る(当業者に明らかなように)。測定可能な変化は、客観的(例えば幾つかの試験またはマーカーによって、例えばインビトロまたはインビボアッセイまたは試験において、例えば後に記載するものにおいて、または当業者に既知の他の適当なアッセイまたは試験において測定できる)であっても、主観的(例えば対象が効果の徴候または感覚を得る)であってもよい。
式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトおよび非ヒト動物における、ケモカインの過剰または非制御産生によって増悪するまたは引き起こされる状態／疾患の処置(治療的または予防的)に使用され得る。このような状態／疾患の例は、下記を含む(それぞれ独立している)：
(１)呼吸器：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息および気道過敏症)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；気管支拡張症；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎および血管運動性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類線維肺および特発性間質性肺炎；
(２)骨および関節：関節リウマチ、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性強皮症；
(３)皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ぶどう膜炎、円形脱毛症および春季カタル；
(４)消化器：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不定型腸炎(indeterminate colitis)、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れて影響を有する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(５)中枢および末梢神経系：神経変性疾患および認知症、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳脊髄炎(ＡＩＤＳ認知症合併症)、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症および血管性認知症；多発性神経炎、例えばギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性散在性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症およびランバート・イートン症候群；脊椎障害、例えば熱帯性痙性不全対麻痺症および全身硬直症候群；腫瘍随伴症候群、例えば小脳変性症および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；および卒中；
(６)他の組織および全身性疾患：アテローム動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着および敗血症；
(７)同種移植片拒絶反応：腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)癌：特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非黒色腫皮膚癌および化学予防転移；
(９)血管新生が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルに関連している疾患(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病網膜症)；
(１０)嚢胞性線維症；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖性疾患：例えば排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症；
(１３)再灌流傷害：心臓、脳、末梢肢および他の臓器における再灌流傷害、アテローム動脈硬化症の阻害。
従って、本発明は、治療に使用するための、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である疾患を処置するために使用され得る。
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、癌、血管新生が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルに関連している疾患および炎症性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗鬆症である。
他の局面において、本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、ＣＯＰＤおよび気管支拡張症である。
本発明のさらなる局面として、式(１)の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１受容体のアンタゴニストとして有用性を有し得る。このような化合物は、中枢および末梢神経系の障害、および、ミクログリアの活性化および／または白血球の浸潤によって特徴づけられる他の状態(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置に、特に有用であると予測される。特に、本化合物は、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または脱髄性疾患の処置に使用するために適応される。より具体的には、本化合物は、多発性硬化症の処置に使用するために適応される。本化合物はまた、疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、卒中、アテローム動脈硬化症および肺動脈性肺高血圧症の処置に有用であるよう適応される。
さらなる局面において、本発明は、医薬として使用するための、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
また、さらなる局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬として使用するための、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、さらなる局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗鬆症を処置する医薬として使用するための、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、さらなる局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
また、さらなる局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗鬆症を処置する医薬の製造における、前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、用語“治療”はまた、具体的な記載に反しない限り、“予防”を含む。用語“治療の”および“治療上の”は、これに従って解釈されるべきである。
また、本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン(特にＣＸＣＲ２)受容体に結合するケモカイン介在疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患に罹患しているまたはそのリスクを有する患者において、炎症性疾患、特に喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗鬆症を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の前で定義された式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
より具体的には、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、乾癬または癌の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、上記の状態の治療的および／または予防的処置の両方に適応される。
用語“アテローム動脈硬化症”は、血管、特に動脈の壁における、コレステロール蓄積、泡沫細胞形成、炎症および細胞増殖によって特徴づけられる全ての疾患を含むと当業者に理解される。
本発明のさらなる局面に従って、ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態(例えば本明細書で記載される具体的な疾患／状態)を処置する方法であって、本発明の化合物を、該処置を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
“患者”は、哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。従って、上で論じた処置方法は、ヒトまたは動物の身体の処置を含み得る。
用語“有効量”は、処置患者に治療効果を与える化合物の量を言う。該効果は、客観的(例えば幾つかの試験またはマーカーによって測定できる)であっても、主観的(例えば対象が効果の徴候または感覚を得る)であってもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容される投与形で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下で、他の何れかの非経腸経路または吸入によって、投与され得る。例えば、本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形態で、局所(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)投与され得るか；あるいは、全身で、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与によって、または、溶液または懸濁液の形態で非経腸投与によって、または、皮下投与によって、または、坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で投与され得る。一つの局面において、本発明の化合物は、経口投与される。
本発明の化合物は、単独で投与され得るが、本発明の一つの局面において、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用坐剤、非経腸または筋肉内投与用の滅菌処理された溶液または懸濁液などを含む既知の医薬製剤によって投与される。医薬製剤のタイプは、意図された投与経路および製薬上の常法に関して選択され得る。このような薬学的に許容される担体は、活性な化合物に対して化学的に不活性であって、使用状態下で有害な副作用または毒性がないものであり得る。
このような製剤は、標準的なおよび／または許容される製薬上の方法に従って製造され得る。そうでなければ、慣用の方法を用いて、および／または標準的なおよび／または製薬上の方法に従って、当業者により創意工夫不要で、適当な製剤の製造が行われ得る。
本発明のさらなる局面に従って、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した、前で定義された本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。このような製剤は、前に記載された通りに投与され得る。医薬製剤の有効成分である本発明の化合物(すなわち結晶形態)は、より小さな粒子に粉砕されてもすりつぶされてもよい。
例えば本発明の化合物(すなわち有効成分)の有効性および物理学的性質に依存して、記載され得る医薬製剤は、有効成分(すなわち本発明の化合物)が、少なくとも１重量％(または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％)で存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の有効成分と他の成分(すなわちアジュバント、希釈剤および担体)の重量比は、少なくとも１：９９(または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０)である。
製剤中の本発明の化合物の量は、状態の重症度、処置されるべき患者、ならびに用いられる化合物(複数の場合を含む)に依存するが、当業者によって創意工夫不要で決定され得る。
本発明は、さらに、前で定義された医薬製剤の製造方法であって、前で定義された本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と合わせることを含む方法を提供する。
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えばケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態(例えば本明細書で記載される疾患／状態)の処置に有用であるものと組み合わされ得る。本発明の化合物はまた、他の治療と組み合わされ得る。
本発明のさらなる局面に従って、
(Ａ)前で定義された本発明の化合物、および、
(Ｂ)ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態(例えば本明細書に記載される疾患／状態)の処置に有用である他の治療剤
を含む組み合わせ製品であって、構成要素(Ａ)および(Ｂ)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
このような組み合わせ製品は、他の治療剤と合わせた本発明の化合物の投与を提供し、従って、製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含み、かつ少なくとも１つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供されるか、あるいは、組み合わされた製剤(すなわち本発明の化合物および他の治療剤を含む単一の製剤)として提供(すなわち製剤化)され得る。
従って、さらに、
(１)前で定義された本発明の化合物、ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用である他の治療剤、および、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤；
(２)(ａ)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、前で定義された本発明の化合物を含む医薬製剤、および、
(ｂ)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用である他の治療剤を含む医薬製剤
を含み、構成要素(ａ)および(ｂ)がそれぞれ互いと共に投与するのに適当な形態で提供される、パーツのキット
が提供される。
本発明は、さらに、前で定義された組み合わせ製品の製造方法であって、前で定義された本発明の化合物を、癌および／または増殖性疾患の処置に有用である他の治療剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と合わせることを含む方法を提供する。
“合わせる”とは、２つの成分を互いに合わせて投与に適当なものとすることが意味される。
従って、２つの構成要素を互いに合わせることによる前で定義されたパーツのキットの製造方法に関して、パーツのキットの２つの構成要素は、
(i) 後に組み合わせ治療で互いに合わせて使用するために一緒にされる別個の製剤(すなわち互いに独立したもの)として提供され得るものであるか、あるいは、
(ii) 組み合わせ治療で互いに合わせて使用するための“組み合わせパック”の別個の構成要素として共に包装され提供され得るものである。
障害、処置されるべき患者、ならびに投与経路に依存して、本発明の化合物を、必要とする患者に、変化する治療有効量で投与し得る。しかし、哺乳動物、特にヒトに投与される投与量は、本発明の内容において、合理的な時間の枠で、哺乳動物において治療応答をもたらすのに十分であるべきである。正確な投与量および組成物および最も適切な送達レジメの選択はまた、とりわけ製剤の薬理学的性質、処置される状態の性質および重症度、受容者の身体および精神的鋭さ、ならびに具体的な化合物の有効性、患者の年齢、状態、体重、性別および応答、および疾患の状態／重症度によって影響されると当業者に認識される。
投与は、連続的であっても断続的(例えばボラス注射による)であってもよい。投与量はまた、投与のタイミングおよび頻度によって決定され得る。経口または非経腸投与の場合、投与量は、本発明の化合物を約０.０１mg/日から約１０００mg/日で変更できる。
何れにしても、医学従事者または他の当業者は、通常、個々の患者に最も適当な実際の投与量を決定できる。上記の投与量は、平均的な場合の例である。当然に、より高いまたはより低い投与量範囲が良い個々の例が存在し得る。このような例は本発明の範囲内である。
用語“約”が、本明細書で、例えば量(例えば値、重量、容積、モル)、温度、結晶化度、分解度、純度、溶解度および有効成分の投与量の内容において用いられるときはいつでも、このような変数が近似値であって、本明細書で特記された数値の±１０％、例えば±５％、±２％または±１％で変化し得るものであると認められる。
本発明の化合物は、以前に製造された形態と比較したとき、改善された扱いやすさを提供する形態であり、改善された化学的および固体状態安定性を有する形態で製造され得るという利点を有する。従って、延長された期間で貯蔵されるとき、化合物が安定であり得る。特に、Ｄ形態(下記の実施例２を参照のこと。)は、以前に製造された化合物Ｉの形態と比較して、改善された熱力学的安定性を有し得る。
本発明の化合物はまた、以前に利用可能な形態と比較して、改善された溶解度および吸湿性プロファイルを有する。
本発明の化合物はまた、以前に製造された形態よりも、良い収率で、高い純度で、短い時間で、好都合に、安価に製造され得るという利点を有し得る。
本発明の化合物はまた、上記の適応に使用するかどうかにかかわらず、既知の化合物(例えば化合物Ｉの以前に知られた形態)よりも、効力が高く、毒性が低く、長く作用し、強力であり、副作用が少なく、吸収が容易で、かつ／または良い薬物動態学的プロファイル(経口バイオアベイラビリティーが高い、および／またはクリアランスが低い)を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理学的または化学的性質を有するという利点を有し得る。
本発明は、添付の図の記載と共に、下記の実施例によって説明されるが、これらに一切限定されない。
図１は、実施例１の方法によって得られた、波長1.5418ÅのＸ線を用いた化合物Ｉ無水物の結晶形態のＸ線粉末ディフラクトグラム(cps(強度)値を２θ°値に対してプロットする)を示す。 図２は、実施例２の方法によって得られた、波長1.5418ÅのＸ線を用いた化合物Ｉ無水物の結晶形態のＸ線粉末ディフラクトグラム(cps(強度)値を２θ°値に対してプロットする)を示す。 図３は、実施例２の方法によって得られた化合物Ｉ無水物の結晶形態のＤＳＣを示す。
一般的な手順
Ｘ線粉末回折法の説明
Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件(例えば用いられる装置または機械)に応じて、１以上の測定誤差を有して得られることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件に応じて変動し得ることが一般的に知られている。従って、本発明の形態ＡおよびＤは、図１および２に示されるＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されないこと、図１および図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線粉末回折パターンを提供する全ての結晶は、本発明の範囲内であることを理解するべきである。Ｘ線粉末回折の分野における技術者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断できる。
ピークの相対強度は、例えば、サンプルの分析に影響し得る３０ミクロンより大きいサイズの粒子および不統一な縦横比によって影響され得ることが、Ｘ線粉末回折の分野の技術者に理解される。反射位置は、回折計中でサンプルを設置する高さの精密度および回折計のゼロ較正に影響され得ることが、当業者に理解される。サンプルの表面平面性はまた、小さな影響を有し得る。従って、示された回折パターンデータは、絶対値として表されるべきではない。
一般的に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムの回折角度の測定誤差は約５％以下であり、特に±０.５°の２θである。典型的には、±０.２°の２θである。このような測定誤差の程度は、図１および図２のＸ線粉末回折パターンを考える場合、および、表１、表２および表２Ａを読む場合に考慮されるべきである。さらに、強度は、実験条件およびサンプル調整(好ましい配向)に応じて変動することが理解されるべきである。
標準的な方法、例えばGiacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London;または Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New Yorkに記載された方法に従って調製したサンプルについてＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析を行った。
Thermo ARL X'TRA (波長1.5418ÅのＸ線、銅源、電圧４５kV、フィラメント放出４４mA)を用いて、１５２分間、２〜４０°でＸ線回折分析を行った。ピーク位置(２θ°)の計算を行い、±０．５°の２θの範囲で変化させ得る。しかし、Bruker D4 machineおよび波長1.5418Åを用いて、形態Ｄについて表２Ａに示されたデータが得られた。
本質的に同じ結晶形態、例えば好ましい配向について測定されるとき、ＸＲＰＤ強度が変化し得ることが、当業者に認識される。
示差走査熱量測定
分析装置：TA Instruments Q1000 DSC。典型的に、蓋を備えた４０μｌのアルミニウムパンに含まれる５mg未満の物質を、２５℃〜３００℃の温度範囲で、１０℃/分の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いるパージガスを用いた(流速１００ml/分)。
参照実施例１
(Ｒ)−１−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)エタノール
Figure 2013531027
i) ５,６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸
Ｌ−アスコルビン酸(６５kg, ３６９mol)、アセトン(２８３kg)および２,２−ジメトキシプロパン(４６kg, ４４３mol)の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸(１.１kg, ５.５mol)を入れた。温度を２５±５℃に調節した。スラリーを２時間撹拌し、その間、物質が反応器の底に沈殿するのを防ぐために、底のバルブから窒素を度々吹き付けた。ＮＭＲ分析(溶媒：Ｄ２Ｏ)により、９８.５％変換が示された。
ヘプタン(２２２kg)を入れ、温度を５±５℃に調節した。反応混合物を少なくとも３０分間撹拌した後、濾過した。反応器中のアセトニド生成物の残りをフィルターケーキ上で母液を用いて濯いだ。フィルターケーキをヘプタン(１１１kg)で洗浄し、５０℃で乾燥させ、５,６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸(７３kg, ３３６mol)を、ほぼ白色の粉末として得た。収率：９１％。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, マレイン酸およびTFAを含む) δ 4.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 7.0, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H)。
ii) (Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−ヒドロキシアセテート
５,６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸(５８.８kg, ２７２mol)を、水酸化ナトリウム溶液(２７.５kg, ５０％, ３４０mol)に入れ、水(２９４kg)で希釈し、温度を３０±５℃に調節した。重炭酸ナトリウム(５７kg, ６８０mol)を入れ、混合物を１５分間激しく撹拌した後、温度を４０±５℃に上昇させた。過酸化水素 ３５％(５５kg, ５６２mol)を、混合物に、３５〜６０℃で６０分以上かけて加えた。反応混合物を２時間激しく撹拌した後、ＮＭＲ分析(溶媒：Ｄ２Ｏ)により、残留出発物質が＜１％であることが示された。
亜硫酸ナトリウム(４.２kg, ３３mol)を反応器に入れ、３０分間撹拌した後、過酸化物についての試験は陰性であった。
さらに重炭酸ナトリウム(３４kg, ４０８mol)を入れた後、混合物を７０±５℃に加熱し、少なくとも１時間激しく撹拌した後、ＮＭＲ分析(溶媒：Ｄ２Ｏ)により、次の中間体(２Ｒ)−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル](ヒドロキシ)エタン酸への９８.５％変換が示された。
約１５０Ｌの水を減圧下で除去した後、塩を濾過して除いた。フィルターケーキを水(３０Ｌ)で洗浄した。
ＮＭＰ(３３０kg)を合わせた母液／洗浄液に入れ、温度を３０±５℃に調節した。ヨウ化メチル(８３kg, ５８５mol)を入れ、反応器を密閉した。温度を５５±５℃に調節し、反応混合物を少なくとも１２０分間反応させた後、ＮＭＲ分析(溶媒：Ｄ２Ｏ)により、６％の残留ヒドロキシエタン酸中間体が示された。
水(１４７kg)に溶解した亜硫酸ナトリウム(５６kg, ４４６mol)を入れ、混合物を３０分間激しく撹拌した。溶液を、１０分間３０±１０℃で４回、各抽出で４０６kgのトルエンを用いて抽出した。減圧下、最高温度７０℃で溶媒を除くことによって、合わせた有機相を、約３５０Ｌの残留容積に至るまで濃縮した。溶液を３０℃未満まで冷却し、Milliporeフィルターでスチール・ドラムに移し、トルエン中の(Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−ヒドロキシアセテート溶液(３５９kg, ９.４％, １７７mol)を得た。収率：６５％。
１Ｈ−ＮＭＲは、副題生成物の市販サンプルと一致する。
iii) (Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−(トシルオキシ)アセテート
トルエン(３５９kg, ９.４％, １７７mol)中の(Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−ヒドロキシアセテート溶液から、凝縮が終わるまで、減圧下、最高温度７０℃でトルエンを蒸留して除いた。
アセトニトリル(１５３kg)を入れ、温度を２５±５℃に調節した。トリエチルアミン(４１kg, ４０５mol)、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１.１２kg, ９.２mol)、および、約３０分かけて、アセトニトリル(１４６kg)中の塩化 ｐ−トルエンスルホニル(５２.５kg, ２７６mol)の溶液を、２５±５℃で加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌した後、ＮＭＲ分析(溶媒：ｄ６−ＤＭＳＯ)により、許容される変換(９４％)が示された。
ＭＴＢＥ(２３５kg)および水(３２６kg)を入れ、２相系を約３時間激しく撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析により、塩化 ｐ−トルエンスルホニルのレベルが総ピーク面積の＜０.１％であることが示された。温度を２５±５℃に調節し、１５分間分離した。水相を取り、さらにＭＴＢＥ(１５６kg)で抽出した後、廃棄した。２つの有機相を一緒にプールし、水(３２６kg)で洗浄した。次いで、有機相を水(それぞれ１４０kg)中の塩化ナトリウム溶液(それぞれ１６kg)で４回、それぞれ２５±５℃で５〜１０分間洗浄した。次いで有機相を水(それぞれ１８５kg)で２回、それぞれ２５±５℃で５〜１０分間洗浄した。ＮＭＲ分析(溶媒：ｄ６−ＤＭＳＯ)により、スルホネートエステル中間体のモルに対して＜２％のＮＭＰ(出発溶液からの残留)が示された。
活性炭(６.０kg)を入れ、スラリーを２５±５℃で１５分間激しく撹拌した後、炭素を２個の平行したバグフィルターで濾過して除いた。バグフィルターの後、０.６μｍのカートリッジフィルターを用いた。フィルターと輸送管をＭＴＢＥ(２７kg)で濯いだ。
母液および洗浄液を合わせて、減圧下、最高温度５０℃で、凝縮が終わるまで溶媒を除去することによって、容積を減らした。ヘプタン(１０６kg)を入れ、減圧下、最高温度５０℃で、凝縮が終わるまで溶媒を除去することによって溶液を減らすと、反応器中に約６０Ｌの溶液が残った。ヘプタン(７５kg)によって温度を２５±５℃に調節した後、ＭＴＢＥ(１８５kg)を入れた。溶液を０〜５℃まで３０分以上かけて冷却し、ヘプタン(１５０kg)を、さらに２０分かけて加えた。スラリーを０〜５℃で１時間激しく撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、ＭＴＢＥ(１６kg)とヘプタン(３０kg)の混合物で洗浄した。湿った生成物を真空トレイ乾燥機に入れ、３５℃で(１００mbar未満)乾燥させ、(Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−(トシルオキシ)アセテート(５１.３kg, １５４mol)を明褐色の粉末として得た。収率：８７％。
1H-NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.83 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 6.6, 9.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
iv) (Ｓ)−２,２−ジメチル−４−((Ｒ)−オキシラン−２−イル)−１,３−ジオキソラン
(Ｒ)−メチル ２−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−(トシルオキシ)アセテート(７６.１kg, ２２１mol)を、メタノール(５７kg)およびジクロロメタン(２０８kg)に溶解した。
メタノール(１４kg)、ジクロロメタン(５３kg)および１／３の出発物質溶液(７４mol)を反応器に入れた。溶液を１０〜１５℃に調節した。次いで水素化ホウ素ナトリウム(６.３kg, １６９mol)を、１８部で、温度を８〜１５℃に維持した反応器に入れた。完全に添加した後、混合物を半時間撹拌した。次の１／３の出発物質溶液(７４mol)およびさらなる水素化ホウ素ナトリウム(６.３kg, １６９mol)を入れ、次に前記と同じ手順を用いて半時間撹拌した。最後の１／３の出発物質溶液(７４mol)およびさらなる水素化ホウ素ナトリウム(６.３kg, １６９mol)で、この手順を再度繰り返した。ＨＰＬＣ分析により、中間体(Ｓ)−１−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−２−ヒドロキシエチル ４−メチルベンゼンスルホネートへの＞９９.９％変換が示された。
ジクロロメタン(２００kg)を反応混合物に入れた。メタノール中のナトリウム メトキシド溶液(４３kg, ３０％, ２３９mol)を、２０〜２５℃で６０分間加えた。ほぼ半時間後、ＨＰＬＣ分析により、中間体アルコールの９９.７％が消費されたことが示された。
水(２３０Ｌ)中の酢酸ナトリウム(２５kg)の溶液を反応混合物に入れた。混合物を２０〜２５℃で１０〜１５分間撹拌した。１５分間分離した後、下層の有機相を除いた。上層の水相をジクロロメタン(３７６kg)で抽出した。下層の有機相を除いて、最初の有機層と合わせ、水相を廃棄した。
水(３５９Ｌ)を、合わせた有機相に入れた。２０〜２５℃で１０〜１５分間撹拌した後、１５分間置いて、下層の有機相を、硫酸ナトリウム(６３kg)を含む反応器に移した。
溶媒を除去することによって、混合物の容積を３１０Ｌに減らし、硫酸ナトリウムを濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(９４kg)で洗浄した。合わせた母液を徹底的に混合し、ポリプロピレンバッグフィルターを介してスチール・ドラムに入れ、ＤＣＭ中の(Ｓ)−２,２−ジメチル−４−((Ｒ)−オキシラン−２−イル)−１,３−ジオキソラン溶液(４６７.５kg, ６.２％, ２０３mol)を透明な黄色の液体として得た。収率：９１％。
溶媒の蒸発および真空下での蒸留によって溶媒のないサンプルを小規模で単離し得る。
1H-NMR (単離されたサンプル, 400 MHz, d6-DMSO) δ 4.01 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 5.8, 8.2 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 2.6, 4.1, 5.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.1, 5.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
v) (Ｒ)−１−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)エタノール
ジクロロメタン中の(Ｓ)−２,２−ジメチル−４−((Ｒ)−オキシラン−２−イル)−１,３−ジオキソラン溶液(４６５kg, ６.２％, ２００mol)から、ジクロロメタンを４１〜４２℃で蒸留し、ＴＨＦ(１２９kg)に置き換えた。反応器中、設定容積(２３５Ｌ)になるまで、６０℃で蒸留を続けた。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)溶液(２６.４kg, １０％, ７０mol)を２２℃で反応器に入れ、続いて２５℃で約１時間撹拌した後、ＧＣ分析により、出発物質の＞９９.９％が消費されたことが示された。
少量の水を、温度および泡形成を制御するために調節された速度で、添加漏斗を介して加えた。総量２.６Ｌの水(１kgのＬＡＨ当たり１Ｌ)を加えた。水について記載された方法と同じ方法で、水酸化ナトリウム溶液(２.６kg, １５％, １kgのＬＡＨ当たり１Ｌ)を加えた。水(７.９Ｌ, １kgのＬＡＨ当たり３Ｌ)を、前記と同じ手順を用いて、添加漏斗を介して、１回以上入れた。
スラリーを濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ(３６kg)で洗浄した。最高温度８５℃で、凝縮が終わるまでＴＨＦを除去することによって、濾液を濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ(１２９kg)を反応器に入れ、約１２０Ｌの溶液容積に至るために、溶媒を蒸留した。ＫＦ分析により、＜０.１％の水が示された。カートリッジフィルターを介して、溶液をＰＥで裏打ちしたドラムに入れ、(Ｒ)−１−((Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)エタノール溶液(１０３kg, ２７％, １８７mol)を、透明な明黄色の液体として得た。収率：９４％。
溶媒の蒸発および真空下での蒸留によって溶媒のないサンプルを小規模で単離し得る。
1H-NMR (単離されたサンプル, 400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 4.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例１：化合物Ｉ無水物の形態Ａ
化合物Ｉ、すなわちＮ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ}−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(例えば国際公開第2006/024823号の実施例４７に従って製造)を、下記の手順で用いる。
１. 化合物Ｉ ＭＡＰＩ(４３.９４ｇ, １００％質量＝４０.０ｇ)およびアセトニトリル(１６０ml, ４.０相対体積)を容器１に入れ、２０℃で撹拌する。
２. 混合物を容器２に篩って入れ、アセトニトリル(２０ml, ０.５０相対体積)で容器１およびラインを濯ぐ。撹拌し、５５℃に加熱する。
・Whatman grade 3 濾紙(孔径６μｍ, 濾紙面の直径３２mm)を用いた。
・濾紙を新しいものと交換し得る(吸引濾過で濾過が遅くなる場合)。
・濾過後、溶液を秤量し、予測された質量より少ないことが分かった。蒸発による明らかな喪失量を補正するために、それを少量のアセトニトリル(１０ml, ０.２５相対体積)で補給した。
３. リン酸(８.８０ｇ, ０.２２相対重量)、続いて水(２０ml, ０.５０相対体積)を、撹拌容器２の溶液に入れ、設定温度を５１℃に変更した。
・より好都合な場合は、酸と水を共に入れ得る。
４. １０分後および３５分後に、変換を測定するために反応物をサンプリングする。
・ＨＰＬＣ分析のためのサンプルを採取した後できる限り早く希釈することが重要であり、希釈が実際に行われた時間に留意する。
・変換は、１０.５分後、３２分後および５７分後に、それぞれ４５％、８１％および９３％であった。ｔ＝１３５分で工程５に移る。
５. ７１℃に加熱する。
・６８℃付近に達した後できる限り早く工程６を開始すべきである。
６. 水(２０４ml, ５.１相対体積)を、６７℃より上に温度を維持するのに十分なほどゆっくりと入れる。
７. ６５℃に冷却する。
・進める前に反応温度を設定温度にできる限り近づけることが重要である。それより２〜３℃低いと結晶化が非常に速くなり、それに伴う問題が起こり得る。それより３℃高いと透明点より高く、結晶化を始めることができない。
８. 必要ならば、溶液のサンプル(０.４８ml, ０.０１２相対体積)を水(１.４４ml, ０.０３６相対体積)で希釈することによって、種晶を作る。よく混合し、スラリーを溶液に戻す。
９. ６５℃で４０分間維持する。
１０. ３℃／時の速度で６℃(６５〜５９℃, ２.０時間)、４℃／時で８℃(５９〜５１℃)、最後に６℃／時で(５１〜２０℃, ５.２時間)、２０℃まで冷却する。
１１. 結晶化が適当な平衡状態に至ったかをチェックする。
１２. 濾過し、フィルターケーキを３：２ 水：アセトニトリル(v:v)で２回(２×１２０ml, ２×３.００相対体積)で洗浄し、洗浄毎に容器２の濯ぎを入れ、次いで６０℃で一定質量になるまで乾燥させる。
あるいは、形態Ａを下記の通り製造し得る：
１. Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(例えば国際公開第2006/024823号の実施例４７に従って製造)(４３.９４ｇ, １００％質量＝４０.０ｇ)およびアセトニトリル(１６０ml, ４.０相対体積)を容器１に入れ、２０℃で撹拌する。
２. 混合物を容器２にスクリーニングし、容器１およびラインをアセトニトリル(２０ml, ０.５０相対体積)で濯ぐ。撹拌し、５５℃に加熱する。
・Whatman grade 3 濾紙(孔径６μｍ, 濾紙面の直径３２mm)を用いた。
・濾紙を新しいものと交換してもよい(吸引濾過で濾過が遅くなる場合)。
・濾過後、溶液を秤量し、予測された質量より少ないことが分かった。蒸発による明らかな喪失量を補正するために、それを少量のアセトニトリル(１０ml, ０.２５相対体積)で補給した。
３. リン酸(８.８０ｇ, ０.２２相対重量)、続いて水(２０ml, ０.５０相対体積)を、撹拌容器２の溶液に入れ、設定温度を５１℃に変更した。
・より好都合な場合は、酸および水を共に入れ得る。
４. １０分後および３５分後に、変換を測定するために反応物をサンプリングする。
・ＨＰＬＣ分析のためのサンプルを採取した後できる限り早く希釈することが重要であり、希釈が実際に行われた時間に留意する。
・変換は、１０.５分後、３２分後および５７分後に、それぞれ４５％、８１％および９３％であった。ｔ＝１３５分で工程５に移る。
５. ７１℃に加熱する。
・６８℃付近に達した後できる限り早く工程６を開始すべきである。
６. 水(２０４ml, ５.１相対体積)を、６７℃より上に温度を維持するのに十分なほどゆっくりと入れる。
７. ６５℃に冷却する。
・進める前に反応温度を設定温度にできる限り近づけることが重要である。それより２〜３℃低いと結晶化が非常に速くなり、それに伴う問題が起こり得る。それより３℃高いと透明点より高く、結晶化を始めることができない。
８. ６５℃で４０分間維持する。
９. ３℃／時の速度で６℃(６５〜５９℃, ２.０時間)、４℃／時で８℃(５９〜５１℃)、最後に６℃／時で(５１〜２０℃, ５.２時間)、２０℃まで冷却する。
１０. 結晶化が適当な平衡状態に至ったかをチェックする。
１１. 濾過し、フィルターケーキを３：２ 水：アセトニトリル(v:v)で２回(２×１２０ml, ２×３.００相対体積)で洗浄し、各洗浄液に容器２の濯ぎ液を混ぜ、次いで６０℃で一定質量になるまで乾燥させ、形態Ａとして化合物１を得る。
あるいは、形態Ａは、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ}−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(国際公開第2006/024823号の実施例４７に従って、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミドから製造)を、水(６.２相対体積)およびアセトニトリル(５相対体積)に溶解し、７０℃に加熱することによって製造され得る。この温度に達して溶液が透明になったら、溶液をゆっくりと２０℃に冷却する。通常、結晶化が６０℃近くの温度で始まり、形態Ａが得られる。
波長1.5418Åを用いてThermo ARL X'TRA XRD machineで測定した形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、下記の表１に表にした。
Figure 2013531027
 この化合物Ｉの無水物形態は、結晶性が高かった。
実施例２：化合物Ｉ無水物の形態Ｄ
例えば上記の実施例１に記載された方法によって得られる化合物Ｉの形態Ａを、形態Ｄに変換した。
化合物Ｉの形態Ａを、メタノール中、５０℃で６週間スラリー化し、Ｄ形態を得た。
また、国際公開第2006/024823号の実施例４７の生成物を、メタノール中、５０℃で６週間スラリー化することによって、Ｄ形態を得ることができる。
ＤＳＣを用いて、形態Ｄは、１５２.７℃(開始)の融点を有した。下記の図３を参照のこと。
波長1.5418Åを用いてThermo ARL X'TRA XRD machineで測定した形態ＤのＸＲＰＤパターンを図２に示し、下記の表２に表にした。
Figure 2013531027
波長1.5418Åを用いてBruker D4 XRD machineで測定した、実施例１によって得られた形態のＸＲＰＤパターンを、下記の表２Ａに表にした。
Figure 2013531027
Figure 2013531027
この化合物Ｉの無水物形もまた、結晶性が高く、実施例１によって得られた形態Ａより熱力学的に安定であった(下記の実施例３参照のこと。)。
実施例３：化合物Ｉ無水物の形態Ｄ
エタノールを溶媒として、水を貧溶媒として用いる、貧溶媒結晶化を用いて、形態Ｄを製造し得る。
例えば１相対重量の本化合物を、８３相対体積のエタノールで、２５℃の温度で溶解することによって、本化合物の８０％飽和溶液をエタノールで調製する(１mLのエタノール中１２mgのAZD 5069と等価)。形態Ａの結晶性物質または非晶性物質から溶液を調製できる。この溶液に、１６６相対体積の水(すなわちエタノールに関して２倍の体積の水)を、連続して一定期間で、または、幾つかのアリコートで加える。水の添加後、本化合物を形態Ｄとして結晶化させ、スラリーから濾過することによって単離できる。
実施例４：化合物Ｉ無水物の形態Ｄ(種晶法)
形態Ｄはまた、化合物Ｉ(例えば１相対重量)を溶媒(例えばアルコール、例えばイソプロパノール；例えば３０相対体積、またはエタノール；１５相対体積)に溶解し；完全に溶解させるために、高温(例えば７０℃)で、例えば一定時間(数時間であり得る)撹拌し；高温(例えば５５℃；すなわち溶解に達するのに要する温度より低い温度)で、数時間(例えば一夜)、撹拌を続け；化合物Ｉの形態Ｄの種晶を加え(例えば０.１重量％)；より低い温度(例えば２０℃)まで冷却し；濾過することを含む、種晶法によって収率８０％で製造された。
実施例５：熱力学的安定性
Ａ形態(実施例１によって得られる)およびＤ形態(実施例２によって得られる)の間で、競合的スラリー試験を行った。
メタノール中にＡ形態およびＤ形態を含む競合的スラリーを、約５℃から約５０℃の範囲の何れかの温度に維持した。Ｄ形態はこれらの条件下で安定なままであることが見出された。しかし、Ａ形態は、Ｄ形態に変換される。
スラリーが特定の温度で十分な時間維持された場合に、Ａ形態からＤ形態への完全な変換が起こる。
これにより、少なくとも関連の特定温度範囲で、Ｄ形態がＡ形態より熱力学的に安定な形態であること、従って、Ｄ形態は、医薬として使用するために、Ａ形態より好都合であり得ることが示される。

Claims (14)

  1. Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ}−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(“化合物Ｉ”とも言う)の結晶形態であって、21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる結晶形態。
  2. 21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも２つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１記載の化合物／形態。
  3. 21.0、28.8および／または29.1の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも３つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる請求項２記載の化合物／形態。
  4. さらに12.9および18.0から選択される２θ値(度)を有する結晶ピークを含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物／形態。
  5. 12.9、13.1、18.0、21.0、22.5、25.1、25.3、28.8、29.1および30.4の２θ値(度)を有する結晶ピークを含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる請求項１記載の化合物／形態。
  6. 12.9、18.0および／または21.0付近の２θ値(度)を有する結晶ピークを少なくとも１つ含む、波長1.5418ÅのＸ線を用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる化合物Ｉの結晶形態。
  7. １５２.７℃の融点(開始)を有する化合物Ｉの結晶形態。
  8. 医薬として使用するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物／形態またはその薬学的に許容される塩。
  9. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物／形態またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
  10. ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に使用するための、請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩。
  11. ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態を処置する医薬の製造における請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態を処置する方法であって、請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩を、該処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
  13. 該障害が喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、乾癬または癌である、請求項１０記載の化合物／形態、請求項１１記載の使用または請求項１２記載の方法。
  14. (Ｉ)(ａ)請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩、および、
    (ｂ)ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用である１種以上の有効成分またはその薬学的に許容される塩
    を含む組み合わせ製品；
    (II)請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩；ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用である有効成分またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤；
    ならびに／あるいは
    (III)(Ａ)薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１〜７の何れか１項に定義された化合物／形態またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤、および、
    (Ｂ) 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、ケモカイン受容体活性の調節が有益である疾患／状態の処置に有用である有効成分またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤
    を含み、構成要素(Ａ)および(Ｂ)がそれぞれ互いと共に投与するのに適当な形態で提供される、パーツのキット。
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