WO2015093586A1 - トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法 - Google Patents

トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法 Download PDF

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producing
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雄樹 福井
雄亮 前川
孝治 松浦
貴教 栗田
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塩野義製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonistic action. More specifically, the present invention relates to a compound useful as a production intermediate, a crystal of the production intermediate compound, a production method thereof, and the like.
  • Thrombopoietin is a polypeptide cytokine consisting of 332 amino acids, and stimulates the differentiation and proliferation of megakaryocytes via the receptor, thereby enhancing platelet production. It is expected as a drug for the pathology of accompanying blood diseases.
  • Non-patent document 1 describes the base sequence of the gene encoding the thrombopoietin receptor. Although low molecular weight peptides having affinity for the thrombopoietin receptor are also known in Patent Document 1 and Patent Document 2, oral administration of these peptide derivatives is generally not practical.
  • Examples of low molecular weight compounds having affinity for the thrombopoietin receptor include 1,4-benzothiazepine derivatives in Patent Document 3 and Patent Document 4, 1-azonaphthalene derivatives in Patent Document 5, and 1 in Patent Documents 6-22. 1,3-thiazole derivatives are described.
  • Patent Document 23 describes a pharmaceutical composition containing a 1,3-thiazole derivative and a crystal thereof.
  • Non-Patent Document 1 describes a formylation reaction
  • Non-Patent Document 2 describes a formylation reaction using N-formylmorpholine.
  • Non-patent documents 3 and 4 describe a synthesis method in which a formylation reaction and a Horner-Wadsworth-Emmons reaction are performed in one step, but the substrates and reagents are different.
  • Patent Document 8 Patent Document 16, and Patent Document 23 describe methods for producing 1,3-thiazole derivatives.
  • Patent Document 8 the following formula: Are useful as compounds having affinity for the thrombopoietin receptor.
  • a method for producing a 1,3-thiazole derivative for example, in Example 1, the following formula: Is described. Specifically, a production method for synthesizing a 1,3-thiazole derivative by Horner-Wadsworth-Emmons reaction and then amidation reaction is disclosed.
  • Patent Document 16 includes the following formula: Are useful as compounds having affinity for the thrombopoietin receptor.
  • a method for producing a 1,3-thiazole derivative for example, in Example 80, the following formula: Is described. Specifically, a production method for synthesizing a 1,3-thiazole derivative by Horner-Wadsworth-Emmons reaction and then amidation reaction is disclosed.
  • Patent Document 23 the following formula: 1,3-thiazole derivatives having an affinity for the thrombopoietin receptor, and pharmaceutical compositions containing the derivatives as active ingredients and crystals thereof are described.
  • a method for producing a 1,3-thiazole derivative for example, in Example 4, the following formula: Is described. Specifically, a production method for synthesizing a 1,3-thiazole derivative by forming a 1,3-thiazole ring and then amidating is disclosed. The production method of the compound 13 is the following formula: Is described. Specifically, compound 13 is produced by the Horner-Wadsworth-Emmons reaction. More specifically, it is described that the compound 20 was obtained using the same method as in the fourth step of Example 3.
  • Example 3 since it is described that the corresponding amine compound was obtained by purification by silica gel chromatography, it is considered that the compound 20 was also obtained by purification by silica gel chromatography. It is done. It is described that the compound 21 is produced by an amidation reaction between the compound 20 and the compound 13, and there is no description that the compound 21 was obtained as a crystal.
  • these patent documents have already disclosed a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonist activity, a more preferred production method for use as a pharmaceutical or industrial production as a pharmaceutical The establishment of was desired.
  • the present invention relates to a method for producing an intermediate having high chemical purity and / or optical purity, an intermediate crystal having high chemical purity and / or optical purity, and production of an intermediate in which two reactions can be carried out substantially in one step.
  • the present invention relates to a method and a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonistic action.
  • the present invention relates to the following items (1) to (25D).
  • R 1 is methyloxy;
  • the optical purity of the crystal of the compound represented by the formula (II) is 97% e.e. e.
  • (10) A process for producing a compound represented by the formula (VII) according to item (9), wherein the base is LDA, KHMDS, LHMDS, n-butyllithium or phenyllithium.
  • (10A) A method for producing a compound represented by formula (VII) according to item (9), wherein the base is LDA, KHMDS or LHMDS.
  • (10B) A method for producing a compound represented by formula (VII) according to item (9), wherein the base is LDA.
  • (10C) A method for producing a compound represented by the formula (VII) according to the above item (9), (10), (10A) or (10B), wherein the formylation reagent is N-formylmorpholine or N-formylpiperidine .
  • (10D) A method for producing a compound represented by the formula (VII) described in the above item (9), (10), (10A) or (10B), wherein the formylation reagent is N-formylmorpholine.
  • the solvent used for the reaction is 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, or methyl tert-butyl ether, according to any one of the above items (9), (10), and (10A) to (10D)
  • (10F) The compound represented by the formula (VII) according to any one of the above items (9), (10) and (10A) to (10D), wherein the solvent used in the reaction is 1,2-dimethoxyethane Manufacturing method.
  • R 4 and R 5 are both chlorine atoms; Production of a compound represented by the formula (VII) according to any one of the above items (9), (10) and (10A) to (10F), wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl Method.
  • R 1 is methyloxy; R 2 is methyl; R 3 is n-hexyl; R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
  • 14A The method for producing a crystal according to item (13) or (14), wherein the crystal is crystallized with dimethyl sulfoxide or acetone.
  • (14B) The method for producing a crystal according to any one of the items (13), (14) and (14A), characterized by crystallization with dimethyl sulfoxide.
  • (14C) The method for producing a crystal according to item (13) or (14), wherein the crystal is crystallized with an acid.
  • (14D) The above items (13), (14) and (14), wherein the acid is hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, benzoic acid, gentisic acid, p-toluic acid, 3-chlorobenzoic acid or 3,5-dichlorobenzoic acid. 14C) The manufacturing method of the crystal
  • the optical purity of the crystal of the compound represented by the formula (XI) is 95% e.e. e.
  • adduct includes salts, co-crystals, hydrates, solvates, clathrates, inclusion compounds, chelates, and complexes.
  • the adduct includes one or more adducts selected from the group consisting of salts, cocrystals, hydrates, solvates, clathrates, inclusion compounds, chelates and complexes. Examples include adducts of salts and solvates, adducts of co-crystals and hydrates, and the like.
  • the “leaving group” includes a halogen atom, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methanesulfonyl.
  • a halogen atom is mentioned.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl is used. More preferred is C1-C4 alkyl.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
  • alkyloxy includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2 -Pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
  • C1-C6 alkyloxy is used. More preferred is C1-C4 alkyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within the range of the number.
  • nonpolar solvent is defined as follows. When the charge in a molecule is distributed so that the molecule does not have a permanent dipole moment, this molecule is called a nonpolar molecule. When a liquid composed of such molecules is used as a solvent, this is called a nonpolar solvent.
  • hydrocarbons and aromatic hydrocarbons can be mentioned.
  • Hexane eg cyclohexane, n-hexane
  • heptane eg n-heptane
  • tetrachloromethane toluene, xylene
  • Benzene dichloromethane, diethyl ether, dioxane and the like. Examples include hexane (eg, cyclohexane, n-hexane), heptane, toluene, and xylene.
  • crystals means that when crystals are precipitated from the solution after the reaction and when the crude crystals obtained by the post-treatment after the reaction are dissolved in an appropriate solvent, the crystals are precipitated from the solvent. Including the case.
  • organic impurities include impurities derived from the manufacturing process. It means impurities produced as a by-product in the production process and impurities contained in the starting material of the production process.
  • performing continuously is a step of reacting a compound represented by the formula (V) with N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent. It means reacting with the compound of formula (VI) without isolating the resulting product.
  • the compound and an alkali metal eg, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal eg, calcium, barium, etc.
  • magnesium eg., magnesium, a transition metal (eg, zinc, iron, etc.), ammonia
  • an organic base eg, , Trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.
  • salts with amino acids or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid
  • the compound may form a solvate.
  • solvates eg, hydrates, etc.
  • crystal polymorphs may be formed, and the present invention also includes such various solvates and crystal polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound or a salt thereof is left in the air, moisture may be absorbed and adsorbed water may adhere or a hydrate may be formed.
  • the crystalline polymorph may be formed by recrystallizing the compound or a salt thereof.
  • X 1 includes a halogen atom.
  • R 1 includes C1-C3 alkyloxy.
  • C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
  • R 2 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 3 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C6 alkyl (hexyl).
  • examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy. For example, C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
  • R 2 includes C1-C8 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 3 includes C1-C8 alkyl. An example is C6 alkyl (hexyl).
  • examples of R 4 include a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 5 includes a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 6 includes C1-C3 alkyl.
  • An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 7 includes C1-C3 alkyl.
  • An example is C2 alkyl (ethyl).
  • R 8 includes C1-C3 alkyl.
  • An example is C2 alkyl (ethyl).
  • examples of R 4 include a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 5 includes a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 6 includes C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 7 includes C1-C3 alkyl. An example is C2 alkyl (ethyl).
  • examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy.
  • C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
  • R 2 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 3 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C6 alkyl (hexyl).
  • R 4 includes a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 5 includes a halogen atom.
  • R 6 includes C1-C3 alkyl.
  • An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 7 includes C1-C3 alkyl.
  • An example is C2 alkyl (ethyl).
  • examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy.
  • C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
  • R 2 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C1 alkyl (methyl).
  • R 3 includes C1-C8 alkyl.
  • An example is C6 alkyl (hexyl).
  • R 4 includes a halogen atom.
  • a chlorine atom is mentioned.
  • R 5 includes a halogen atom.
  • R 6 includes C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
  • Crystals of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (VIII) with high chemical purity and / or optical purity can be produced. Further, a formylation reaction step of the compound represented by the formula (V), and a Horner-Wadsworth-Emmons reaction step between the obtained product and the compound represented by the formula (VI) Can be carried out continuously as a substantially single step. Furthermore, crystals of compound (VIII ′) and its adduct can be produced. According to the above, the compound represented by the formula (XI) or the compound (XI ′) having high chemical purity and / or optical purity, and crystals thereof can be produced.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of compound (VII ′).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of Compound (II ′).
  • 1 shows HPLC in which the optical purity of a crude crystal of compound (II ′) was measured.
  • crystallization of compound (II ') after recrystallization by ethanol / water system is shown.
  • 2 shows HPLC in which the optical purity of a crystal of compound (II ′) after recrystallization by a toluene / heptane system was measured.
  • 1 shows an HPLC of crude crystals of compound (II ′).
  • 2 shows an HPLC of crystals of compound (II ′) after recrystallization in an ethanol / water system.
  • 2 shows an HPLC of crystals of compound (II ′) after recrystallization from a toluene / heptane system.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a DMSO adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • the HPLC chart of the extract of compound (VIII ') is shown.
  • the HPLC peak table of the extract of compound (VIII ') is shown.
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystal of compound (XI ′).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of an acetone adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a hydrochloric acid adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a benzoic acid adduct crystal of Compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a p-toluic acid adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 2 shows an HPLC chart of a hydrochloric acid adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows an HPLC chart of a benzoic acid adduct crystal of compound (VIII ′).
  • crystallization of compound (VIII ') is shown.
  • 1 shows an HPLC chart of a p-toluic acid adduct crystal of compound (VIII ′).
  • the HPLC peak table of the p-toluic acid adduct crystal of compound (VIII ′) is shown.
  • the present invention relates to a compound of formula (I): (Wherein X 1 is a leaving group; R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl) and a compound represented by thiourea is reacted with Formula (II): (Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above).
  • the starting compound represented by the formula (I) can be produced according to the method described in Patent Document 23.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, toluene, xylene and the like.
  • a mixed solvent of ethanol and toluene can be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed. For example, it can be carried out in the range of 50 ° C. to 100 ° C.
  • the amount of thiourea used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, for example, 1.5 to 3.0 equivalents.
  • the present invention includes a step of crystallizing the obtained compound represented by the formula (II).
  • a solvent used for crystallization a nonpolar solvent can be used. For example, toluene, xylene, heptane, hexane, etc. are mentioned.
  • the solvent can be used as a single solvent or a mixed solvent.
  • a mixed solvent of 1 or 2 solvent selected from toluene or xylene and 1 or 2 solvent selected from heptane or hexane can be used.
  • a mixed solvent of toluene and heptane, a mixed solvent of toluene and hexane, a mixed solvent of xylene and heptane, and a mixed solvent of xylene and hexane can be used.
  • a mixed solvent of toluene and heptane can be used.
  • a small amount of a solvent other than A and B may be included as long as crystallization is not affected.
  • the order of addition of the solvent is not particularly limited. For example, after dissolving the obtained crude crystal in a good solvent, a poor solvent may be added to precipitate the crystal. Further, for example, after the obtained crude crystal is dissolved in a mixed solvent containing a good solvent and a poor solvent, the poor solvent may be added to precipitate the crystal.
  • the ratio of the amount of solvent used for crystallization is not particularly limited.
  • the amount of 1 or 2 solvent selected from heptane or hexane is, for example, about 15 v (mL) to 1 v (mL), Examples include about 11 v (mL) to 4 v (mL), about 9 v (mL) to 4 v (mL), about 7 v (mL) to 5 v (mL), and about 6 v (mL).
  • the ratios of the mixed solvent of toluene and heptane, the mixed solvent of toluene and hexane, the mixed solvent of xylene and heptane, and the mixed solvent of xylene and hexane are the same as described above.
  • the crystallization temperature is not particularly limited as long as it does not hinder crystallization, but can be performed, for example, in the range of 0 ° C. to 30 ° C. Preferably, it can be carried out in the range of 15 ° C. to 25 ° C., more preferably 20 ° C.
  • organic impurities can be removed by the crystallization step.
  • organic impurities examples include by-products generated by reacting organic impurities present in the compound represented by the formula (I) as a starting material with thiourea.
  • organic impurity A and organic impurity B are mentioned.
  • compound (II ') which has high optical purity can be manufactured according to this crystallization process.
  • organic impurities present in the compound (II ′) can be removed to 1.5% by weight or less by the crystallization step.
  • the optical purity is 97% e.e. e.
  • the above compound (II ′) can be produced.
  • the optical purity is 99% e.e. e.
  • the above compound (II ′) can be produced.
  • the present invention provides a compound of formula (V): (Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom) And a reaction of N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent.
  • a commercial item can be used for the compound shown by the formula (V) of a starting compound.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dichloromethane, toluene, and xylene.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 78 ° C. to room temperature. For example, it can be carried out in the range of ⁇ 78 ° C. to 5 ° C., more preferably in the range of ⁇ 78 ° C. to ⁇ 30 ° C.
  • the base include LDA, KHMDS, LHMDS, n-butyllithium, and phenyllithium.
  • LDA LDA
  • the base may be used in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents, for example 2.5 to 3.5 equivalents, relative to the compound represented by the formula (V).
  • Examples of the formylation reagent include N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide.
  • N-formylmorpholine or N-formylpiperidine can be mentioned.
  • An example is N-formylmorpholine.
  • the amount of N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide to be used with respect to the compound represented by the formula (V) is usually 2.0 to 5.0 equivalents, for example 2.5 to 3 .5 equivalents may be used.
  • this step adds the product of the above step to the formula (VI): (Wherein R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl; and R 8 is each independently C1-C3 alkyl).
  • Formula (VII) characterized in that (Wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
  • a commercial item can be used for the compound shown by Formula (VI).
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 78 ° C. to room temperature. For example, it can be carried out in the range of ⁇ 10 ° C. to 10 ° C.
  • the compound represented by the formula (VI) may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, for example 1.2 to 2.0 equivalents.
  • the carboxylic acid ester of Compound 13 was hydrolyzed by water in the reaction system, and the carboxylic acid compound was produced as a by-product.
  • the Horner-Wadsworth-Emmons reaction proceeds without using lithium hydroxide monohydrate, and water does not exist in the reaction system. Has the advantage of not happening.
  • the compound represented by the formula (VII) and the compound (VII ′) are usually produced by a two-stage reaction of formylation and Horner-Wadsworth-Emmons reaction. Since it can manufacture continuously as one process, it is excellent as an industrial manufacturing method.
  • the present invention provides a compound of formula (II): (Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or a halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl) A compound of formula (VII): (Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl) With a compound of formula (VIII): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include toluene, xylene, ethyl acetate, isopropyl acetate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and the like.
  • ethyl acetate can be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed. For example, it can be carried out in the range of 20 ° C. to 70 ° C.
  • the amount of the compound represented by the formula (VII) to be used is usually 1.0 to 3.0 equivalents, for example, 1.0 to 1.3 equivalents. Good.
  • Activating agents (condensing agents) for amidation include diphenoxyphosphoric chloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Etc.
  • An example is diphenoxyphosphate chloride.
  • the amount of the activator (condensing agent) used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, for example, 1.0 to 2.0 equivalents. .
  • the base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, morpholine, pyridine and the like.
  • triethylamine can be used.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 6.0 equivalents, for example, 2.0 to 3.0 equivalents.
  • the present invention includes a step of crystallizing the obtained compound represented by the formula (VIII).
  • the solvent used for crystallization include dimethyl sulfoxide and acetone. For example, dimethyl sulfoxide can be used.
  • acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, benzoic acid, gentisic acid, p-toluic acid, 3-chlorobenzoic acid, and 3,5-dichlorobenzoic acid can be used.
  • hydrochloric acid, benzoic acid, and p-toluic acid can be used.
  • organic impurities can be removed by the crystallization step.
  • the organic impurity include a by-product generated by reacting an organic impurity present in the compound represented by the formula (II) as a starting material with the compound represented by the formula (VII).
  • the organic impurity C is mentioned.
  • the compound represented by the formula (II) includes a by-product produced by reacting with an organic impurity present in the compound represented by the formula (VII).
  • the organic impurity D is mentioned.
  • a novel crystal of compound (VIII ′) can be produced by the crystallization step. Further, the crystallization step can remove organic impurities present in the compound (VIII ′) to 2.0% by weight or less.
  • crystal means a substance having an ordered long range of molecular structure.
  • the crystallinity of the crystalline form can be measured by a number of techniques including, for example, powder X-ray diffraction, moisture adsorption, differential, calorimetric analysis, solution colorimetry, and dissolution characteristics.
  • a crystalline organic compound is composed of a large number of atoms periodically arranged in a three-dimensional space.
  • Structural periodicity typically develops physical properties that are clearly distinguishable by most spectroscopic probes (eg, X-ray diffraction, infrared spectra, Raman spectra, and solid state NMR).
  • spectroscopic probes eg, X-ray diffraction, infrared spectra, Raman spectra, and solid state NMR.
  • powder X-ray diffraction XRPD is one of the most sensitive analytical methods for measuring the crystallinity of solids.
  • Amorphous solids typically exhibit a broad XRPD pattern, called a halo pattern, due to the absence of a wide range of repeating crystal lattices.
  • the crystal of compound (II '), the crystal of compound (XI'), and the crystal of compound (VIII ') or an adduct thereof disclosed in the present application have a powder X-ray diffraction profile.
  • the crystal in the case of the dimethyl sulfoxide adduct of compound (VIII ′), the crystal can be identified by the presence of a characteristic diffraction peak.
  • a characteristic diffraction peak as used herein is a peak selected from the observed diffraction pattern.
  • the characteristic peaks are selected from about 20 in the diffraction pattern, more preferably about 10 and most preferably about 5.
  • the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides but also a crystal in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of about ⁇ 0.2 °.
  • the relative intensities of the peaks shown in the tables and figures below can vary depending on a number of factors, such as the crystal orientation effect on the x-ray beam, the purity of the material being analyzed or the crystallinity of the sample. It has been.
  • the peak position can also be shifted based on the variation in sample height.
  • the crystal of the compound (II ′), the crystal of the compound (XI ′), and the crystal of the compound (VIII ′) or an adduct thereof produced by the above production method are stable, and the above production process is performed.
  • it is a crystal useful for producing a pharmaceutical composition because it is easy to handle and has high purity in producing a pharmaceutical composition containing compound (XI ′) as an active ingredient.
  • the crystal of the present invention can also be specified by a thermal analysis technique.
  • TG / DTA differential thermothermogravimetric simultaneous measurement
  • TG / DTA is one of the main measurement methods of thermal analysis, and is a method of measuring the weight and thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
  • TG / DTA is a method for measuring changes in weight and calorie with temperature or time of a pharmaceutically active ingredient. By plotting the obtained data against temperature or time, TG (thermogravimetric) and DTA (differential) A heat) curve is obtained.
  • TG / DTA From the TG / DTA curve, it is possible to obtain information on changes in weight and calorie regarding decomposition, dehydration, oxidation, reduction, sublimation, and evaporation of pharmaceutically active ingredients.
  • “melting point” refers to the onset temperature.
  • the observed temperature and weight changes can depend on the rate of temperature change as well as the sample preparation technique and the particular equipment used. In the identification of crystal identity, the overall pattern is important and may vary somewhat depending on the measurement conditions.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (XI ′) exhibits excellent thrombopoietin receptor agonist activity, thrombocytopenia after thrombocytopenia (hematopoietic stem cell transplantation (bone marrow transplant etc.), etc., after chemotherapy, aplastic anemia, Acquired thrombocytopenia such as myelodysplastic syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, congenital thrombocytopenia such as thrombopoietin deficiency, viral pneumonia (such as hepatitis C), other liver diseases (such as cirrhosis)) It can be used as an agent (platelet production regulator) for the pathology of blood diseases accompanied by abnormal platelet counts.
  • this pharmaceutical composition can be used for treatment and / or prevention of abnormal platelet counts by administration of anticancer agents for hematopoietic tumors, solid tumors and the like. It can be used for the treatment and / or prevention of thrombocytopenia during surgery such as cardiovascular system (cardiovascular, etc.).
  • this pharmaceutical composition When this pharmaceutical composition is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or injections, suppositories, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
  • excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of the present compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. it can. In the case of an injection, it is sterilized with an appropriate carrier to obtain a preparation.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but is usually 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably 0.02 to 10 mg / day when orally administered to an adult. kg / day, with 0.05 to 5 mg / kg / day being most preferred.
  • Step 1 Synthesis of Compound (VII ′)
  • Compound 1 (2.00 kg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (28.0 kg) under a nitrogen atmosphere.
  • a 25% LDA tetrahydrofuran-heptane-ethylbenzene solution (13.20 kg) was added dropwise at -55 ° C over 1 hour, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Step 2 Synthesis of Compound 4 Under a nitrogen atmosphere, Compound 3 (3.00 kg) was added dropwise to a 1 mol / L isopropylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution (11.40 kg) at 25 ° C. over 1 hour and stirred for 2 hours. A 1 mol / L isopropyl magnesium chloride tetrahydrofuran solution (0.56 kg) was added at 25 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. N-methoxy-N-methylacetamide (1.45 kg) was added dropwise to the reaction mixture at 25 ° C. over 40 minutes, and the mixture was stirred for 80 minutes.
  • the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of Compound 7
  • compound 6 was added to magnesium powder (301.0 g), tetrahydrofuran (1.3 kg), toluene (6.4 kg), and 1 mol / L isopropyl magnesium chloride tetrahydrofuran solution (432.0 g).
  • Toluene solution (0.50 kg) was added at 30 ° C. and stirred for 2 hours.
  • a toluene solution of compound 6 (9.50 kg) was added dropwise at 50 ° C. over 3 hours, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • 1-Bromohexane 746.0 g was added at 50 ° C. and stirred for 1 hour.
  • the solution was added dropwise over 3 hours and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was extracted by adding 0.7% hydrochloric acid (30.6 kg), and washed twice with water (30.0 kg). Ethanol (9.5 kg), heptane (10.0 kg) and 3.5% hydrochloric acid (5.9 kg) were added to the organic layer for extraction.
  • the obtained aqueous layer was combined with the aqueous layer extracted from the organic layer with 4% hydrochloric acid (1.5 kg) and ethanol (3.5 kg), washed with heptane (10.0 kg), and ethanol (3.1 kg) was added. added.
  • An 8% aqueous sodium hydroxide solution (6.0 kg) was added dropwise at 5 ° C. over 30 minutes and stirred for 20 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 50% aqueous ethanol (7.5 kg) and water (10.0 kg) (crystals of compound (II ′) after recrystallization in an ethanol / water system).
  • the obtained crystals were dissolved in toluene (1.6 kg) and heptane (1.3 kg) at 55 ° C., cooled to 20 ° C. over 1 hour, and stirred for 30 minutes. Heptane (6.3 kg) was added dropwise over 30 minutes and stirred for 15 minutes.
  • Step 7 Synthesis of DMSO adduct of compound (VIII ′) Under nitrogen atmosphere, compound (II ′) (1.50 kg) and compound (VII ′) (1.43 kg) were mixed with ethyl acetate (17.6 kg) and triethylamine. (1.09 kg) was sequentially added and dissolved. Diphenyl phosphorochloridate (1.46 kg) was added dropwise at 50 ° C.
  • organic impurities C and organic impurities D remain little in the crystal of the benzoic acid adduct of compound (VIII ′) and can be removed by about 26% and about 23%, respectively. Further, it can be seen that the organic impurities C and D remain little in the crystal of the p-toluic acid adduct of compound (VIII ′), and can be removed by about 19% and about 12%, respectively.
  • the production method of the present invention is useful for industrially producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonist activity as a pharmaceutical product.

Abstract

化学純度および／または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および／または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３－チアゾール誘導体の製造方法に関する。

Description

トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法
　本発明は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３－チアゾール誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、製造中間体として有用な化合物およびその製造中間体化合物の結晶、およびそれらの製造方法等に関する。
　トロンボポエチンは、３３２個のアミノ酸からなるポリペプチドサイトカインであり、受容体を介して巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、非特許文献１に記載されている。特許文献１および特許文献２に、トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子ペプチドも知られているが、これらのペプチド誘導体の経口投与は一般的に実用的でない。
　トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、特許文献３および特許文献４に１，４－ベンゾチアゼピン誘導体が、特許文献５に１－アゾナフタレン誘導体が、特許文献６～２２に１，３－チアゾール誘導体が記載されている。特許文献２３に１，３－チアゾール誘導体を含有する医薬組成物およびその結晶が記載されている。
　非特許文献１には、ホルミル化反応について記載されており、非特許文献２には、Ｎ－ホルミルモルホリンを用いたホルミル化反応について記載されている。
　非特許文献３および４には、ホルミル化反応およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）を一工程で実施する合成方法が記載されているが、基質および試薬が異なる。
特開平１０－７２４９２号公報 国際公開第９６／４０７５０号パンフレット 特開平１１－１４７７号公報 特開平１１－１５２２７６号公報 国際公開第００／３５４４６号パンフレット 特開平１０－２８７６３４号公報 国際公開第０１／０７４２３号パンフレット 国際公開第０１／５３２６７号パンフレット 国際公開第０２／０５９０９９号パンフレット 国際公開第０２／０５９１００号パンフレット 国際公開第０２／０５９１００号パンフレット 国際公開第０２／０６２７７５号パンフレット 国際公開第２００３／０６２２３３号パンフレット 国際公開第２００４／０２９０４９号パンフレット 国際公開第２００５／００７６５１号パンフレット 国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレット 特開２００５－４７９０５号公報 特開２００６－２１９４８０号公報 特開２００６－２１９４８１号公報 国際公開第２００７／００４０３８号パンフレット 国際公開第２００７／０３６７０９号パンフレット 国際公開第２００７／０５４７８３号パンフレット 国際公開第２００９／０１７０９８号パンフレット
プロシーディング オブ ザ ナショナル アカデミィ オブ サイエンス オブ ザ ユナイテッドステイト オブ アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA） １９９２年、第８９巻、p. ５６４０－５６４４ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.) １９８４年、第４９巻、p. ３８５６－３８５７ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.) １９９２年、第５７巻、p. ６６６７－６６６９ シンレット(Synlett) ２００４年、第６巻、p. １０９２－１０９４
　特許文献８、特許文献１６および特許文献２３には、１，３－チアゾール誘導体の製造方法が記載されている。
　特許文献８には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される１，３－チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。１，３－チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例１に以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）、次いで、アミド化反応により、１，３－チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
　特許文献１６には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される１，３－チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。１，３－チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例８０に以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）、次いで、アミド化反応により、１，３－チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
　特許文献２３には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される１，３－チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を示し、その誘導体を有効成分として含有する医薬組成物およびその結晶について記載されている。１，３－チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例４に以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
が記載されている。詳しくは、１，３－チアゾール環の形成、次いで、アミド化反応により、１，３－チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
　上記化合物１３の製造方法は、実施例３の第Ａ工程として、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）により、化合物１３は製造されている。
　さらに詳しくは、上記化合物２０は、実施例３の第４工程と同様な方法を用いて得られたことが記載されている。実施例３の第４工程において、該当するアミン化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたことが記載されているため、上記化合物２０も同様にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたと考えられる。
　上記化合物２１は、上記化合物２０と上記化合物１３とのアミド化反応により製造されることが記載されており、上記化合物２１は、結晶として得られたとの記載はない。
　これら特許文献に、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３－チアゾール誘導体の製造方法は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、より好ましい製造方法の確立が望まれていた。
　本発明は、化学純度および／または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および／または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３－チアゾール誘導体の製造方法に関する。
　本発明は、以下の項目（１）～（２５Ｄ）に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２）非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）記載の結晶の製造方法。
（３）トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンからなる群から１以上選択される非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）または（２）記載の結晶の製造方法。
（４）トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（５）トルエンおよびヘプタンの混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（６）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；かつ
Ｒ３が、ｎ－ヘキシルである、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（７）結晶化により、式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を１．５重量％以下に除去することを特徴とする、上記項目（６）記載の結晶の製造方法。
（８）式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９７％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（６）または（７）記載の結晶の製造方法。
（８Ａ）光学純度が９７％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
の結晶。
（８Ｂ）化合物（ＩＩ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
の結晶を、９７％ｅ．ｅ．以上の光学純度で包含する結晶。
（８Ｃ）有機不純物の含有量が、１．５重量％以下である、化合物（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
の結晶。
（８Ｄ）式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９９％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（６）または（７）記載の結晶の製造方法。
（８Ｅ）光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
の結晶。
（８Ｆ）化合物（ＩＩ’’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物（ＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
の結晶を、９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度で包含する結晶。
（９）塩基の存在下、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
および、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法。
（１０）塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ－ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ａ）塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｂ）塩基がＬＤＡである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｃ）ホルミル化試薬が、Ｎ－ホルミルモルホリンまたはＮ－ホルミルピペリジンである、上記項目（９）、（１０）、（１０Ａ）または（１０Ｂ）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｄ）ホルミル化試薬が、Ｎ－ホルミルモルホリンである、上記項目（９）、（１０）、（１０Ａ）または（１０Ｂ）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｅ）反応に使用する溶媒が、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）～（１０Ｄ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｆ）反応に使用する溶媒が、１，２－ジメトキシエタンである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）～（１０Ｄ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１１）Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）～（１０Ｆ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１２）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１３）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ－ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（１２）記載の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１４）結晶化により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を２．０重量％以下に除去することを特徴とする、上記項目（１３）記載の結晶の製造方法。
（１４Ａ）ジメチルスルホキシドまたはアセトンにより結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）または（１４）記載の結晶の製造方法。
（１４Ｂ）ジメチルスルホキシドにより結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）、（１４）および（１４Ａ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１４Ｃ）酸により結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）または（１４）記載の結晶の製造方法。
（１４Ｄ）酸が塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、ｐ－トルイル酸、３－クロロ安息香酸または３，５－ジクロロ安息香酸である、上記項目（１３）、（１４）および（１４Ｃ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１４Ｅ）酸が塩酸、安息香酸またはｐ－トルイル酸である、上記項目（１３）、（１４）、（１４Ｃ）および（１４Ｄ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１５）化合物（ＶＩＩＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
またはその付加物の結晶。
（１５Ａ）有機不純物の含有量が、２．０重量％以下である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１６）ジメチルスルホキシド付加物の結晶である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１６）記載の結晶。
（１８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１６）記載の結晶。
（１８Ａ）安息香酸付加物の結晶である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｂ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、２０．２°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ａ）記載の結晶。
（１８Ｃ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．３°±０．２°、３０．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ａ）記載の結晶。
（１８Ｄ）ｐ－トルイル酸付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｅ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｄ）記載の結晶。
（１８Ｆ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、２３．８°±０．２°にピークを有する、（１８Ｄ）記載の結晶。
（１８Ｇ）塩酸付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｈ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｇ）記載の結晶。
（１８Ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．２°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｇ）記載の結晶。
（１８Ｊ）アセトン付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｋ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．１°±０．２°、２４．３°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｊ）記載の結晶。
（１８Ｌ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．８°±０．２°、２４．３°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｊ）記載の結晶。
（１９）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同義；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２０）上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２１）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程、
および、上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２１Ａ）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造し、
および、上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造し、得られた式（ＩＩ）で示される結晶と式（ＶＩＩ）で示される化合物をアミド化反応に付することを特徴とする上記項目（２１）記載の製造方法。
（２２）上記項目（１２）、（１９）、（２０）、（２１）および（２１Ａ）のいずれかに記載の方法により式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式（ＸＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２３）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ－ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（２２）記載の式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２４）式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、上記項目（２３）記載の結晶の製造方法。
（２５）式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９５％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（２３）または（２４）記載の結晶の製造方法。
（２５Ａ）有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、化合物（ＸＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
の結晶。
（２５Ｂ）光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＸＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
の結晶。
（２５Ｃ）式（ＸＩ）で示される化合物のの結晶の光学純度が、９９％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（２３）または（２４）記載の結晶の製造方法。
（２５Ｄ）光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＸＩ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
の結晶。
　以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　本明細書中、「付加物」とは、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体、錯体を包含する。また、該付加物は、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体および錯体からなる群から選択される１または２以上の付加物を包含する。例えば、塩および溶媒和物の付加物、共結晶および水和物の付加物等を包含する。
　「脱離基」とは、ハロゲン原子、ｐ－トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメタンスルホニルを包含する。例えば、ハロゲン原子が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１～８の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
　本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
　本明細書中、「非極性溶媒」とは次のように定義される。ある分子の中の電荷が、その分子が永久双極子モーメントを持たないように分布している時、この分子を非極性分子という。そのような分子からなる液体を溶媒として用いるとき、これを非極性溶媒という。（生化学辞典、第３版参照）例えば、炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられ、ヘキサン（例：シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン）、ヘプタン（例：ｎ－ヘプタン）、テトラクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が挙げられる。例えば、ヘキサン（例：シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン）、ヘプタン、トルエン、キシレンが挙げられる。
　本明細書中、「結晶化する」とは、反応後の溶液から結晶が析出する場合、および反応後の後処理で得られた粗結晶を適当な溶媒に溶解し、該溶媒から結晶が析出する場合を包含する。
　本明細書中、「有機不純物」とは、製造工程に由来する不純物を包含する。製造工程で副生する不純物、および製造工程の出発物質に包含されていた不純物を意味する。
　本明細書中、「連続的に行う」とは、式（Ｖ）で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応させる工程で得られる生成物を単離することなく、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させることを意味する。
　本明細書中、「式（ＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＩＩ’）」、「式（ＶＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＶＩＩ’）」、「式（ＶＩＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＶＩＩＩ’）」、「式（ＸＩ）で示される化合物」および「化合物（ＸＩ’）」は、塩を形成していてもよい。例えば、該化合物とアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　また、前記化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、該化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。該化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、該化合物またはその塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ１としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ１としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
　Ｒ２としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ３としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
　式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
　Ｒ２としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ３としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
　式（Ｖ）で示される化合物において、Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｒ６としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ７としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。
　Ｒ８としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。
　式（ＶＩＩ）で示される化合物において、Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ６としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ７としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。
　式（ＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
　Ｒ２としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ３としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
　Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ６としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ７としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。
　式（ＸＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
　Ｒ２としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　Ｒ３としては、Ｃ１－Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
　Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
　Ｒ６としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
　化学純度および／または光学純度の高い、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を製造することができる。
　また、式（Ｖ）で示される化合物のホルミル化反応の工程、および得られた生成物と式（ＶＩ）で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）の工程を、実質上の一工程として連続的に行うことができる。
　さらには、化合物（ＶＩＩＩ’）およびその付加物の結晶を製造することができる。
　上記により、化学純度および／または光学純度の高い、式（ＸＩ）で示される化合物または化合物（ＸＩ’）、およびそれらの結晶を製造することができる。
化合物（ＶＩＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＩＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＩＩ’）の粗結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。 エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。 トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。 化合物（ＩＩ’）の粗結晶のＨＰＬＣを示す。 エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣを示す。 トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の抽出液のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の抽出液のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。 化合物（ＸＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。 化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得る工程を包含する。
　出発化合物の式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献２３の記載の方法に従い製造することができる。
　溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン等が挙げられる。例えば、エタノールとトルエンの混合溶媒を用いることができる。
　反応温度は、通常、室温から溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、５０℃～１００℃の範囲で行うことができる。
　式（Ｉ）で示される化合物に対して、チオウレアの使用量は、通常、１．０～５．０当量、例えば、１．５～３．０当量を使用すればよい。
　本発明は、得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
　結晶化に用いる溶媒としては、非極性溶媒を用いることができる。例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等が挙げられる。該溶媒は、単独溶媒および混合溶媒として用いることができる。例えば、トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒を用いることができる。例えば、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒を用いることができる。好ましくは、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒を用いることができる。
　ＡおよびＢの混合溶媒と記載した場合、結晶化に影響を与えない限り、ＡおよびＢ以外の溶媒を少量含んでいてもよい。
　結晶化に混合溶媒を用いる場合には、溶媒の添加順序は特に限定されない。例えば、得られた粗結晶を良溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。また、例えば、得られた粗結晶を良溶媒と貧溶媒を含む混合溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。
　結晶化に用いる溶媒量の比率は特に限定されない。トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒の体積をｖ（ｍＬ）としたとき、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒量は、例えば約１５ｖ（ｍＬ）～１ｖ（ｍＬ）、約１１ｖ（ｍＬ）～４ｖ（ｍＬ）、約９ｖ（ｍＬ）～４ｖ（ｍＬ）、約７ｖ（ｍＬ）～５ｖ（ｍＬ）、約６ｖ（ｍＬ）が挙げられる。トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒の比率も前記と同様である。
　晶析温度は、結晶化を阻害しない限り特に限定はされないが、例えば、０℃～３０℃の範囲で行うことができる。好ましくは、１５℃～２５℃の範囲で行うことができ、より好ましくは、２０℃で行うことができる。
　また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式（Ｉ）で示される化合物中に存在する有機不純物が、チオウレアと反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ａおよび有機不純物Ｂが挙げられる。
　さらに、該結晶化工程により、高い光学純度を有する化合物（ＩＩ’）を製造することができる。例えば、該結晶化工程により、化合物（ＩＩ’）中に存在する有機不純物を１．５重量％以下に除去することができる。また、光学純度が９７％ｅ．ｅ．以上の化合物（ＩＩ’）を製造することができる。例えば、光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上の化合物（ＩＩ’）を製造することができる。
　次に、本発明は、塩基の存在下、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応させる工程を包含する。
　出発化合物の式（Ｖ）で示される化合物は、市販品を用いることができる。
　溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレンが挙げられる。例えば、１，２－ジメトキシエタンが挙げられる。
　反応温度は、通常、－７８℃～室温の範囲で実施される。例えば、－７８℃～５℃の範囲、より望ましくは、－７８℃～－３０℃の範囲で行うことができる。
　塩基としては、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ－ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが挙げられる。例えば、ＬＤＡが挙げられる。式（Ｖ）で示される化合物に対して、塩基は、２．０～５．０当量、例えば２．５～３．５当量を使用すればよい。
　ホルミル化試薬としては、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。例えば、Ｎ－ホルミルモルホリンまたはＮ－ホルミルピペリジンが挙げられる。例えば、Ｎ－ホルミルモルホリンが挙げられる。
　式（Ｖ）で示される化合物に対して、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの使用量は、通常、２．０～５．０当量、例えば２．５～３．５当量を使用すればよい。
　また、本工程は、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法を包含する。
　式（ＶＩ）で示される化合物は、市販品を用いることができる。
　反応温度は、通常、－７８℃～室温の範囲で実施される。例えば、－１０℃～１０℃の範囲で行うことができる。
　式（Ｖ）で示される化合物に対して、式（ＶＩ）で示される化合物は、１．０～５．０当量、例えば１．２～２．０当量を使用すればよい。
　通常、式（Ｖ）で示される化合物とＮ－ホルミルモルホリンを反応させる工程（ホルミル化反応）は、非特許文献２に記載されているように、後処理で酸を加えてホルミル化合物を製造する。しかしながら、本発明は、ホルミル化反応の後、酸を加えることなく、式（ＶＩ）で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）を行い、式（ＶＩＩ）で示される化合物を実質上の一工程として連続的に製造することができる。
　特許文献２３には、水酸化リチウム・１水和物の存在下、化合物１５とトリエチルホスホノプロピオネートとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）により、化合物１３が得られたことが記載されている。しかしながら、該反応において、反応系中の水によって化合物１３のカルボン酸エステルが加水分解され、カルボン酸化合物が副生成物として生成することが明らかとなった。
　本発明は、水酸化リチウム・１水和物を用いることなくホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）が進行し、反応系中に水が存在しないため、副反応のエステル加水分解は起こらないという利点がある。また、通常、ホルミル化およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）の２段階反応により式（ＶＩＩ）で示される化合物および化合物（ＶＩＩ’）を製造するが、本発明は実質上の一工程として連続的に製造できるため、工業製造法として優れている。
　さらに本発明は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）
で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得る工程を包含する。
　溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン等が挙げられる。例えば、酢酸エチルを用いることができる。
　反応温度は、通常、室温～溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、２０℃～７０℃の範囲で行うことができる。
　式（ＩＩ）で示される化合物に対して、式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量は、通常、１．０～３．０当量、例えば、１．０～１．３当量を使用すればよい。
　アミド化の活性化剤（縮合剤）としては、ジフェノキシリン酸クロリド、塩化チオニル，メタンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。例えば、ジフェノキシリン酸クロリドが挙げられる。式（ＩＩ）で示される化合物に対して、活性化剤（縮合剤）の使用量は、通常、１．０～５．０当量、例えば、１．０～２．０当量を使用すればよい。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、モルホリン、ピリジン等が挙げられる。例えば、トリエチルアミンを用いることができる。式（ＩＩ）で示される化合物に対して、塩基の使用量は、通常、２．０～６．０当量、例えば、２．０～３．０当量を使用すればよい。
　本発明は、得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
　結晶化に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、アセトンが挙げられる。例えば、ジメチルスルホキシドを用いることができる。
　また、該結晶化には、塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、ｐ－トルイル酸、３－クロロ安息香酸、３，５－ジクロロ安息香酸等の酸を使用することができる。例えば、塩酸、安息香酸、ｐ－トルイル酸を用いることができる。
　また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式（ＩＩ）で示される化合物中に存在する有機不純物が、式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ｃが挙げられる。さらに、式（ＩＩ）で示される化合物が、式（ＶＩＩ）で示される化合物中に存在する有機不純物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ｄが挙げられる。
　加えて、該結晶化工程により、化合物（ＶＩＩＩ’）の新規な結晶を製造することができる。また、該結晶化工程により、化合物（ＶＩＩＩ’）中に存在する有機不純物を、２．０重量％以下に除去することができる。
　以下に本発明の結晶を特定する方法につき説明する。
　特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
　本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
　一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。
　中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、それ以外は打ち消しあって観測されない。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、反復する結晶格子の広い範囲の秩序が不存在であるため、ハローパターンと呼ばれるブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
　本出願で開示する化合物（ＩＩ’）の結晶、化合物（ＸＩ’）の結晶、および化合物（ＶＩＩＩ’）またはその付加物の結晶は、粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、化合物（ＶＩＩＩ’）のジメチルスルホキシド付加物の場合、特徴的な回折ピークの存在によって結晶体を特定することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
　一般に、後述の表及び図において表示されるピークの相対強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の配向効果、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ=２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
　上記の製造方法で生成される、化合物（ＩＩ’）の結晶、化合物（ＸＩ’）の結晶、および化合物（ＶＩＩＩ’）またはその付加物の結晶は、安定で、上記の製造工程を行う上でまたは化合物（ＸＩ’）を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱いやすく、また高純度であることから、医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
　本発明の結晶体は熱分析の手法によっても特定することができる。
　ここでＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつであって、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
　ＴＧ／ＤＴＡにおいて、「融点」とは、オンセット温度をいう。
　ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得る。
　化合物（ＸＩ’）を含有する医薬組成物は、優れたトロンボポエチン受容体アゴニスト活性を示し、血小板減少症（造血幹細胞移植（骨髄移植等）等後の血小板減少、化学療法後、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症等の先天性血小板減少症、ウイルス肺炎（Ｃ型肝炎等）、その他の肝疾患（肝硬変等））等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤（血小板産生調節剤）、として使用しうる。造血器腫瘍、固形腫瘍等に対する抗癌剤投与による血小板数の異常の治療及び／又は予防に対して使用することができる。心血管系（心臓血管等）等の外科手術時の血小板減少の治療及び／又は予防に対して使用することができる。
　本医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
　投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１～１００mg／kg／日であり、好ましくは０．０２～１０mg／kg／日であり、０．０５～５mg／kg／日が最も好ましい。
　本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％である。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。
　本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：
ｇ：グラム
Ｌ：リットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
　各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
　粉末Ｘ線回折パターンについては、生データを図として示した。さらに、平滑化、バックグラウンド除去およびＫα除去を行い、解析したデータを表として示した。
（装置）
リガク社製ＲＩＮＴ－ＴＴＲIII
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：４°
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
　各実施例で得られた各結晶約５ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ７２００
測定温度範囲：３０℃－２５０℃
昇温速度：１０℃／分
（ＮＭＲ測定）
　ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
（ＨＰＬＣ測定）
（メソッドＡ）
カラム：CHIRALCEL OJ-H，4.6mm×250mm，5μm（ダイセル化学工業）
流速：1.0mL/分
ＵＶ検出波長：284nm
移動相：HPLC用アセトニトリル／ジエチルアミン混液（1000：1）
（メソッドＢ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×100 mm，3 μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：265nm
移動相A：トリフルオロ酢酸試液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（13:7）
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
（メソッドＣ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×100 mm，3 μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：248nm
移動相A：トリフルオロ酢酸試液
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
なお、ＨＰＬＣの保持時間には、多少の誤差を含むものとして理解される必要がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（工程１）化合物（ＶＩＩ’）の合成
　窒素雰囲気下、化合物１（２．００ｋｇ）を１，２－ジメトキシエタン（２８．０ｋｇ）に溶解した。２５％ＬＤＡテトラヒドロフラン－ヘプタン－エチルベンゼン溶液（１３．２０ｋｇ）を－５５℃で１時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。Ｎ－ホルミルモルホリン(３．７４ｋｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３．０ｋｇ）溶液を－５５℃で４０分間かけて滴下し、１時間撹拌した。２－ホスホノプロパン酸トリエチル(３．７４ｋｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３．０ｋｇ）溶液を０℃で４５分間かけて滴下し、２時間撹拌した。反応液に３５％硫酸水溶液（１５．８ｋｇ）を４０分間かけて滴下した。水（１６．０ｋｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を水（８．０ｋｇ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。アセトニトリル（１６．０ｋｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、０℃に冷却して５時間３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を７５℃でアセトニトリル（１６．０ｋｇ）に溶解した。６０℃に冷却し、３０分間撹拌した。１時間かけて３０℃まで冷却し、４５分間撹拌した。４０分間かけて５℃まで冷却し、３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を７５℃でアセトニトリル（１３．０ｋｇ）に溶解した。６０℃に冷却し、３０分間撹拌した。さらに、１時間かけて３０℃まで冷却し、７０分間撹拌した。３０分間かけて５℃まで冷却し、４時間撹拌した。析出した結晶を濾取した。５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄し、乾燥して化合物（ＶＩＩ’）（１．６３ｋｇ、収率５１．２％）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
　粉末Ｘ線回折の結果を図１および表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°，１６．３±０．２°，１９．２±０．２°，２０．０±０．２°，２４．８±０．２°，および３９．０±０．２°度にピークが認められた。
（化合物（ＸＩ’）の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068

（工程２）化合物４の合成
　窒素雰囲気下、化合物３（３．００ｋｇ）を１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（１１．４０ｋｇ）に２５℃で１時間かけて滴下し、２時間撹拌した。１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｋｇ）を２５℃で加え、２時間撹拌した。反応液にＮ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．４５ｋｇ）を２５℃で４０分間かけて滴下し、８０分間撹拌した。反応液に７％塩酸（９．７ｋｇ）を加え、トルエン（１１．０ｋｇ）で抽出した。得られた有機層を水で２回（各７．５ｋｇ）洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物４（２．６３ｋｇ）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.69 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
ppm:

（工程３）化合物５の合成
　窒素雰囲気下、化合物４（２．６３ｋｇ）にクロロ[（１Ｓ、２Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン]（ｐ－シメン）ルテニウム（II）（２８．６ｇ）、テトラヒドロフラン（１．３ｋｇ）及びトリエチルアミン（８８０．０ｇ）を加えた。ギ酸（５７０．０ｇ）を４０℃で６時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応液に３．５％塩酸（１４．４ｋｇ）を加え、トルエン（１３．０ｋｇ）で抽出した。有機層を３．５％塩酸（１４．４ｋｇ）及び水（７．５ｋｇ）で洗浄し、溶媒を減圧濃縮し、化合物５のトルエン溶液（４．４４ｋｇ）を得た。

（工程４）化合物６の合成
　窒素雰囲気下、水酸化カリウム（６．０３ｋｇ）を水（６．０ｋｇ）に溶解した。溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１８２．０ｇ）及び化合物５のトルエン溶液（４．４４ｋｇ）を加えた。１－ブロモヘキサン（２．７９ｋｇ）を６０℃で１時間かけて滴下し、４時間撹拌した。反応液に水（４．４ｋｇ）を加えて抽出した。得られた有機層を粉末セルロースで濾過し、濾液にトルエン（３．０ｋｇ）及び水（７．６ｋｇ）を加えて抽出した。有機層から溶媒を減圧留去した。トルエン（７．８ｋｇ）を加えて溶媒を減圧留去する操作を５回繰り返し、化合物６のトルエン溶液（１０．０ｋｇ）を得た。

（工程５）化合物７の合成
　窒素雰囲気下、マグネシウム粉（３０１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１．３ｋｇ）、トルエン（６．４ｋｇ）及び１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（４３２．０ｇ）に化合物６のトルエン溶液（０．５０ｋｇ）を３０℃で加え、２時間撹拌した。化合物６のトルエン溶液（９．５０ｋｇ）を５０℃で３時間かけて滴下し、２時間撹拌した。１－ブロモヘキサン（７４６．０ｇ）を５０℃で加えて、１時間撹拌した。２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．７８ｋｇ）のトルエン（５．３ｋｇ）溶液を５℃で１時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応液に３．７％塩酸（１６．７ｋｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を水（１５．０ｋｇ）で洗浄した後、減圧濃縮し、化合物７のトルエン溶液（８．２５ｋｇ）を得た。

（工程６）化合物（ＩＩ’）の合成
　窒素雰囲気下、チオウレア（１．０３ｋｇ）、エタノール（１．２ｋｇ）及びトルエン（６．３ｋｇ）に化合物７のトルエン溶液（８．２５ｋｇ）を６５℃で３時間かけて滴下し、２時間撹拌した。反応液に０．７％塩酸（３０．６ｋｇ）を加えて抽出し、水（３０．０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層にエタノール（９．５ｋｇ）、ヘプタン（１０．０ｋｇ）及び３．５％塩酸（５．９ｋｇ）を加えて抽出した。得られた水層と４％塩酸（１．５ｋｇ）及びエタノール（３．５ｋｇ）により有機層から抽出した水層を合併し、ヘプタン（１０．０ｋｇ）で洗浄してエタノール（３．１ｋｇ）を加えた。８％水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｋｇ）を５℃で３０分間かけて滴下し、２０分間撹拌した。８％水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｋｇ）を５℃で１５分間かけて滴下した。析出した結晶を濾取し、４５％エタノール水溶液（１０．９ｋｇ）及び水（１５．０ｋｇ）で洗浄した（化合物（ＩＩ’）の粗結晶）。得られた粗結晶をエタノール（８．１ｋｇ）に５０℃で溶解し、１時間かけて１０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。水（１０．０ｋｇ）を２時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５０％エタノール水溶液（７．５ｋｇ）及び水（１０．０ｋｇ）で洗浄した（エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶）。得られた結晶をトルエン（１．６ｋｇ）及びヘプタン（１．３ｋｇ）に５５℃で溶解し、１時間かけて２０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。ヘプタン（６．３ｋｇ）を３０分間かけて滴下し、１５分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン（０．３ｋｇ）とヘプタン（２．３ｋｇ）の混合溶媒で洗浄後、乾燥して化合物（ＩＩ’）（１．６７ｋｇ、収率４４．５％）を得た（トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶）。
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 - 1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
　粉末Ｘ線回折の結果を図２および表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．５±０．２°，１３．０±０．２°，１３．６±０．２°，１６．４±０．２°，２３．０±０．２°，２４．３±０．２°度にピークが認められた。
　上記、化合物（ＩＩ’）の粗結晶、エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶およびトルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度の結果を各々、図３、図４および図５ならびに表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
（ＨＰＬＣは上記メソッドＡにて測定した。）
　上記表の結果に示す通り、エタノール／水系による再結晶と比較して、トルエン／ヘプタン系による再結晶は、高い光学純度を有する化合物（ＩＩ’）の結晶を製造することができる。
　次に、上記、化合物（ＩＩ’）の粗結晶、エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶およびトルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図６、図７および図８ならびに表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
（単位は、ピーク面積（％）を示す。Ｎ．Ｄ．は、不検出を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＢにて測定した。）
　上記表の結果に示す通り、エタノール／水系による再結晶と比較して、トルエン／ヘプタン系による再結晶は、有機不純物Ａおよび有機不純物Ｂを効率的に除去できることがわかる。

（工程７）化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物の合成
　窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ’）（１．５０ｋｇ）及び化合物（ＶＩＩ’）（１．４３ｋｇ）に酢酸エチル（１７．６ｋｇ）及びトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート（１．４６ｋｇ）を５０℃で１時間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、２．６％塩酸（８．１ｋｇ）を加えた後、抽出した。得られた有機層に６．３％水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｋｇ）及び１４％炭酸ナトリウム水溶液（５．２ｋｇ）を加え、２０分間撹拌した。８．３％塩酸でｐＨ７．５に調整し、抽出した。有機層を４．８％塩化ナトリウム水溶液（１１．０ｋｇ）で洗浄した。ＤＭＳＯ（１６．５ｋｇ）を加え、減圧濃縮した。ＤＭＳＯ（５．８ｋｇ）を加え、４０℃で３０分間かけて水（０．９ｋｇ）を滴下し、１時間撹拌した。３０分間かけて２５℃に冷却し、３０分間撹拌した。２５℃で３０分間かけて水（１．４ｋｇ）を滴下し、析出した結晶を濾取した。９０％ＤＭＳＯ水溶液（１０．０ｋｇ）及び水（２７．０ｋｇ）で洗浄後、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物（２．９８ｋｇ、収率９５．２％）の結晶を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.3Hz, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.5Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3Hz, 2H), 10.58 (s, 1H).
　粉末Ｘ線回折の結果を図９および表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°および２４．１°±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１０に示す。
　次に、下記参考例１に記載の濃縮乾固物および上記ＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図１１および図１２、図１３および図１４、ならびに表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
（単位は、ピーク面積（％）を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＣにて測定した。）
　上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物の結晶中には、有機不純物Ｄの残存が少なく、約５６％除去できることがわかる。
（工程８）
　窒素雰囲気下、化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物（２．５０ｋｇ）をエタノール（１５．８ｋｇ）に溶解した。溶液に２４％水酸化ナトリウム水溶液（１．９７ｋｇ）を４５℃で３０分間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、水（２０．０ｋｇ）及びエタノール（７．８ｋｇ）を加えた。１８％塩酸（２．６１ｋｇ）を２５℃で３０分間かけて滴下し、特許文献２３に記載の方法に従って製造した種晶を加えた。３時間撹拌した後、一晩静置した。その後、析出した結晶を濾取し、５０％エタノール水溶液（１４．２ｋｇ）で洗浄後、乾燥して化合物（ＸＩ’）（１．９９ｋｇ、収率９３．９％）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
　粉末Ｘ線回折の結果を図１５に示す。
　上記実施例２の工程７と同様にして以下に示す化合物（ＶＩＩＩ’）の各種付加物を製造することができる。
（参考例１）
（化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶の合成）
（工程１）
　窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ’）（１０．０３ｇ）及び化合物（ＶＩＩ’）（９．６０ｇ）にトルエン（４３．３ｇ）及びトリエチルアミン（６．６７ｇ）を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート（８．８５ｇ）を４５℃で１時間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、トルエン（３４．６ｇ）及び２．４％塩酸（５４．１ｇ）を加え、抽出した。得られた有機層に４．４％水酸化ナトリウム水溶液（２２．３ｇ）及び３．３％炭酸ナトリウム水溶液（３１．６ｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を４．８％塩化ナトリウム水溶液（７４．６ｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（化合物（ＶＩＩＩ’）（１９．５３ｇ）の濃縮乾固物を得た。
（工程２）
　（化合物（ＶＩＩＩ’）（３００ｍｇ）を室温下、アセトン（２００μＬ）に溶解して５℃で２日間静置した後、析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトン水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物（１６３．２ｍｇ）の結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を図１６および表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．８°±０．２°および２４．３°±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１７に示す。
（参考例２）
（化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶の合成）
　上記参考例１の工程１に従って合成した、化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）を室温下，１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－イソプロパノール溶液（０．８９ｍＬ）に溶解して５℃で４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物（３７３．０ｍｇ）の結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を図１８および表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°および２７．２°±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１９に示す。
（参考例３）
（化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶の合成）
　上記参考例１の工程１に従って合成した化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）及び安息香酸（２２０．９ｍｇ）を室温下、アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解して５℃で４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物（５２１．６ｍｇ）の結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を図２０および表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．３°±０．２°および３０．１°±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２１に示す。
（参考例４）
（化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物結晶の合成）
　上記参考例１の工程１に従って合成した化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）及びｐ－トルイル安息香酸（２４３．６ｍｇ）を室温下、アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解して４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物（５８８．２ｍｇ）の結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を図２２および表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．５°±０．２°および２３．８°±０．２°にピークが認められた。
　ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２３に示す。
　次に、実施例２の工程７記載の抽出液および上記アセトン付加物結晶、塩酸付加物結晶、安息香酸付加物結晶およびｐ－トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図１１および図１２、図２４および図２５、図２６および図２７、図２８および図２９、図３０および図３１、ならびに表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
（単位は、ピーク面積（％）を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＣにて測定した。）
　上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物の結晶中および塩酸付加物の結晶中には、有機不純物Ｄの残存が少なく、各々約５５％、約２７％除去できることがわかる。また、化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物の結晶中には、有機不純物Ｃおよび有機不純物Ｄの残存が少なく、各々約２６％、約２３％除去できることがわかる。さらに、化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ－トルイル酸付加物の結晶中には、有機不純物ＣおよびＤの残存が少なく、各々約１９％、約１２％除去できることがわかる。
　本発明の製造方法は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３－チアゾール誘導体を、医薬品として工業的に製造するために有用である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得、
    得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
  2. 非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１記載の結晶の製造方法。
  3. トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンからなる群から１以上選択される非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１または２記載の結晶の製造方法。
  4. トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の結晶の製造方法。
  5. トルエンおよびヘプタンの混合溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の結晶の製造方法。
  6. Ｒ１が、メチルオキシであり；
    Ｒ２が、メチルであり；かつ
    Ｒ３が、ｎ－ヘキシルである、請求項１～５のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
  7. 結晶化により、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を１．５重量％以下に除去することを特徴とする、請求項６記載の結晶の製造方法。
  8. 式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９７％ｅ．ｅ．以上である、請求項６または７記載の結晶の製造方法。
  9. 塩基の存在下、式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
    で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ－ホルミルモルホリン、Ｎ－ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
    および、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法。
  10. 塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ－ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、請求項９記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
  11. Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
    Ｒ６が、メチルであり；かつ
    Ｒ７が、エチルである、請求項９または１０記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
  12. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）
    で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）
    で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得、
    得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
  13. Ｒ１が、メチルオキシであり；
    Ｒ２が、メチルであり；
    Ｒ３が、ｎ－ヘキシルであり；
    Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
    Ｒ６が、メチルであり；かつ
    Ｒ７が、エチルである、請求項１２記載の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
  14. 結晶化により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を２．０重量％以下に除去することを特徴とする、請求項１３記載の結晶の製造方法。
  15. 化合物（ＶＩＩＩ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    またはその付加物の結晶。
  16. ジメチルスルホキシド付加物の結晶である、請求項１５記載の結晶。
  17. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の結晶。
  18. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の結晶。
  19. 請求項１記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同義；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶の製造方法。
  20. 請求項９記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
  21. 請求項１記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程、
    および、請求項９記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
  22. 請求項１２、１９、２０および２１のいずれかに記載の方法により式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１－Ｃ８アルキル；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１－Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式（ＸＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
  23. Ｒ１が、メチルオキシであり；
    Ｒ２が、メチルであり；
    Ｒ３が、ｎ－ヘキシルであり；
    Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
    Ｒ６が、メチルであり；かつ
    Ｒ７が、エチルである、請求項２２記載の式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
  24. 式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、請求項２３記載の結晶の製造方法。
  25. 式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９５％ｅ．ｅ．以上である、請求項２３または２４記載の結晶の製造方法。
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