ES2252894T3 - Procedimiento para la preparacion de 2-carbamoil piridinas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 2-carbamoil piridinas.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para la carbamoilación de piridinas sustituidas, especialmente con un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I (fórmula) en la que R{sup, 4}{sub, a} a R{sup, 5}{sub, a} representan hidrógeno, alcoxi inferior o halógeno; u opcionalmente sales de los mismos.
Description
Procedimiento para la preparación de
2-carbamoil piridinas.
El proceso de acuerdo con la presente intención
se caracteriza porque una piridina substituida, de preferencia un
compuesto de fórmula II
en donde de R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
u opcionalmente sales del mismo, se hace
reaccionar con formamida y un agente oxidante en presencia de 15 a
40 moles % de una sal de hierro (II) en un medio acuoso ácido.
Las siguientes definiciones se utilizan para
ilustrar y definir el significado y el ámbito de varios términos
empleados para describir la invención.
El término "inferior" se refiere a un grupo
que consiste en uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro
átomo(s) de carbono, a no ser que se indique lo
contrario.
El término "alquilo inferior" se refiere a
una cadena abierta lineal o ramificada de un radical alquilo
monovalente de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de
uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado por
radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
i-butilo, n-butilo,
t-butilo y los similares.
El término "alcoxilo inferior" se refiere
a un grupo -O-R', en donde R' es un alquilo
inferior.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo el cloro el preferido.
El término "arilo" se refiere a un radical
monovalente carbocíclico aromático (p. ej. fenilo), opcionalmente
substituido, independientemente, con halógeno, alquilo inferior,
alcoxilo inferior, alquilenodioxilo inferior, carboxilo,
trifluormetilo.
El término "aralquilo inferior" se refiere a
un grupo alquilo inferior substituido por arilo p. ej. fenilo o
fenilo substituido, preferiblemente bencilo.
El término "heterocíclico" se refiere a
heterociclos mono- o bicíclicos, provistos de 5- y 6- miembros, que
tienen oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomo tal como el 2- y
3-furilo, 2-, 4- y 5-pirimidinilo,
2-, 3- y 4-piridilo, 1,2- y
1,4-diazinilo, 2- y 3-tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo, radicales que
pueden ser substituidos, por 1 ó 2 grupos alquilo inferior.
Preferiblemente, el heterociclilo es un radical
piridilo o un radical piridilo substituido.
El término "fenilo substituido" se refiere a
un grupo fenilo el cual es mono-, di- o
tri-substituido, independientemente, con halógeno,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilenodioxilo inferior,
carboxilo trifluor-metilo.
El término "piridilo substituido" se refiere
a un grupo piridilo el cual es mono-, di- o
tri-substituido, independientemente, con halógeno,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilenodioxilo inferior,
carboxilo trifluor-metilo.
El término "alquilenodioxilo inferior" se
refiere a un grupo -O-(CH_{2})_{n}-O-, en
donde n es un número entero de dos a siete, preferiblemente un
número entero de dos a cuatro.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" comprende sales alcalinas tales como las sales de Na
o K o sales metales de alcalino térreos tales como las sales de Ca
o Mg o sales con aminas tales como la monoetanolamina, así como
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico los cuales no son tóxicos
para organismos vivos.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de compuestos de fórmula I
en donde R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
caracterizado porque el proceso comprende la
reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R^{4} a R^{8}
representa hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
u opcionalmente sales del mismo con formamida y
un agente oxidante en una solución acuosa ácida en presencia de 15
a 40% molar de sales de hierro (II) de los correspondientes
compuestos de fórmula II. Si se desea, los compuestos de fórmula I
pueden obtenerse como sales.
En un aspecto preferido, la reacción se realiza
con una sal de hierro (II), que comprende un anión seleccionado de
cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, tetrafluorborato, o
hexafluorborato.
Otro aspecto preferido es la reacción en
presencia de 20 a 30% molar de sales de hierro (II) correspondientes
a compuestos de fórmula (II).
La reacción se realiza a una temperatura de 0°C a
35°C, preferiblemente a una temperatura de 0°C a 20°C, más
preferiblemente a una temperatura de 0°C a 10°C.
En un aspecto preferido el agente oxidante es el
peróxido de hidrógeno.
En otra versión preferida, la reacción se efectúa
en presencia de aproximadamente 1,5 a 2,5 moles, de preferencia
aproximadamente 2 moles de agente oxidante (con respecto al
compuesto de fórmula II).
La solución acuosa ácida puede ser una solución
ácida inorgánica u orgánica p. ej. una solución de ácido
sulfónico.
Más particularmente la reacción se refiere a la
conversión del
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol
en la amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico,
empleando las condiciones de reacción como se describe
anteriormente.
Los compuestos de fórmula I como se han definido
anteriormente, pueden ser convertidos en inhibidores del receptor
endotelina de fórmula VI
en
donde
- R^{1}
- representa un alquilo inferior;
- R^{3}
- representa –O-(CR_{a}R_{b})_{n}-OR^{9};
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno, arilo, aralquilo inferior, heterocíclico o un residuo –C(O)NHR^{10};
- R^{10}
- representa alquilo inferior, fenilo, fenilo substituido o piridilo o piridilo substituido;
R_{a} y R_{b} representa un
hidrógeno o alquilo inferior; y n representa 2,3 ó
4;
- \quad
- o sales de los mismos.
Estos compuestos de fórmula VI son conocidos y
han sido descritos por ejemplo en la solicitud de Patente
Internacional WO 9619459.
El proceso para la preparación de compuestos de
fórmula VI puede comprender las siguientes etapas:
Un compuesto de fórmula I como se ha definido
anteriormente, puede ser convertido en un compuesto de fórmula
III
en
donde:
R^{4} a R^{8} representan hidrógeno, alcoxilo
inferior o halógeno; y
hal representa halógeno
u opcionalmente sales del mismo, caracterizado
porque el compuesto de fórmula I, como se ha definido
anterior-mente, reacciona con un eliminador de agua
y un agente halogenador. Ejemplos de eliminadores de agua y agentes
halogenadores son POCl_{3}, PCl_{5} o SOCl_{2},
preferiblemente POCl_{3}. La reacción es preferiblemente llevada
a cabo en un disolvente como el diisopropilo de etilamina.
Los compuestos de fórmula III como se han
definido anteriormente pueden ser convertidos en compuestos de
fórmula IV
en
donde:
- R^{1}
- representa alquilo inferior;
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxi inferior o halógeno;
y
hal representa
halógeno.
u opcionalmente sales de los mismos,
caracterizado en que el compuesto de fórmula III se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula V
en donde R^{1} representa un
alquilo inferior, preferiblemente un metilo o
isopropilo.
El tipo de reacción es ya conocido en la técnica
actual y puede realizarse bajo condiciones básicas por ejemplo en
presencia de una gente de copulación, p. ej. el
1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano, junto con el
carbonato de potasio en acetona.
Los compuestos de fórmula IV como se han definido
anteriormente, pueden a continuación convertirse en compuestos de
fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{1}
- representa alquilo inferior;
- R^{3}
- representa -O-(CR_{a}R_{b})_{n}-OR^{9};
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno, arilo, aralquilo inferior, heterocíclico o un residuo –C(O)NHR^{10};
- R^{10}
- representa alquilo inferior, fenilo, fenilo substituido, piridilo o piridilo substituido;
R_{a} y R_{b} representan
hidrógeno o alquilo inferior;
y
- n
- representa 2, 3 ó 4;
o sales de los mismos,
caracterizado en que el compuesto de fórmula IV como se ha definido
anteriormente se hace reaccionar con hidrato de hidracina y una sal
de nitrito, p. ej. una sal de nitrito alcalino tal como el nitrito
de sodio, seguido por una reacción bajo condiciones básicas con un
compuesto de fórmula
H-O-C(R_{a}R_{b})_{n}-OR^{9},
en donde R^{9}, R^{10}, R_{a}, R_{b} y n tienen el
significado como se ha definido
anteriormente.
Alternativamente, el compuesto de fórmula IV como
se ha definido anteriormente, puede reaccionar bajo condiciones
básicas con un compuesto de fórmula
H-O-C(R_{a}R_{b})_{n}-OR^{9},
en donde R^{9}, R^{10}, R_{a}, R_{b} y n tienen el
significado como se ha definido anteriormente, seguido por una
reacción con hidrato de hidracina y una sal de nitrito como se ha
definido anteriormente. En la descripción anterior, el término
"condiciones básicas" significa en presencia de una base,
preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal, más
preferiblemente en presencia de hidróxido de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente
calentando, p. ej. a 40°C-100°C, en un glicol
correspondiente al compuesto de fórmula
H-O-C(R_{a}R_{b})_{n}-OR^{9}
como disolvente, p. ej. en etilenglicol cuando n=2 y R_{a} y
R_{b} son hidrógeno. R^{3} es preferiblemente
-O(CH_{2})_{n}OH y n es preferiblemente 2.
Particularmente preferidos son los procesos
anteriores en donde R^{1} es un alquilo inferior; R^{2} es
tetrazolilo; R^{3} es
2-hidroxi-etoxilo; R^{4} a R^{7}
son hidrógeno y R^{8} es un alcoxilo inferior. Más
particularmente preferido es el proceso en donde R^{1} es metilo o
isopropilo; R^{2} es tetrazolilo; R^{3} es
2-hidroxi-etoxilo; R^{4} a R^{7}
son hidrógeno y R^{8} es un metoxilo.
Un aspecto particularmente preferido de la
presente invención es el proceso para la preparación de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
o sales de la misma empleando las condiciones de reacción descritas
anteriormente, caracterizado porque el proceso comprende
a) reacción del
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol
a amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
como se ha descrito anteriormente;
b) reacción de la amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
a
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina
-2-carbonitrilo como se ha descrito
anteriormente;
c) reacción del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
a
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
como se ha descrito anteriormente;
d) reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
a
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
o sales de la misma como se ha descrito anteriormente.
El paso d) comprende:
aa) reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
a
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-iminometil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
por reacción con hidracina, seguido por la conversión del producto
de reacción en
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con un nitrilo alcalino p. ej.
nitrito de sodio; y
bb) reacción de la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
a
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina
-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con etilenglicol;
La secuencia de las correspondientes reacciones
de las etapas aa) y bb) pueden ser opcionalmente intercambiadas.
Otro aspecto particularmente preferido de la
presente invención es el proceso para la preparación de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma empleando las condiciones de reacción como se
ha descrito anteriormente, caracterizado porque el proceso comprende
las etapas a) y b) como se han descrito anteriormente, seguidas
por:
c) reacción del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
en
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico,
como se ha descrito anteriormente;
d) reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma como se ha descrito anteriormente.
El paso d) comprende:
aa) reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
en
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-imino-metil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
por reacción con hidracina, seguido por la conversión del producto
de reacción en
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma mediante la reacción con un nitrito alcalino,
p. ej. nitrito de
sodio; y
sodio; y
bb) reacción de la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina
-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con etilenglicol;
la secuencia de las reacciones correspondientes
de las etapas aa) y bb) puede ser opcionalmente intercambiada.
Los compuestos de fórmula I y sus sales son
nuevos y son también parte de la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo inferior o
halógeno;
particularmente preferidos son los compuestos de
fórmula I y las sales de los mismos como se ha definido
anteriormente, en donde R^{4} a R^{7} representan hidrógeno y
R^{8} representa alcoxilo inferior. Más particularmente preferida
en la amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
y sales de la
misma.
misma.
\newpage
Otra versión de la presente invención son los
compuestos de fórmula III y sus sales:
en donde R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo inferior o halógeno;
y
hal representa halógeno;
Particularmente preferidos son los compuestos de
fórmula III y sales de los mismos como se ha definido anteriormente,
en donde R^{4} a R^{7} representan hidrógeno, R^{8}
representa alcoxilo inferior, y hal representa cloro. Más
particularmente preferido es el
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
y sales del mismo.
Además, los compuestos de fórmula IV y sus sales
son nuevos y forman también parte de la presente invención:
en
donde:
- R^{1}
- representa alquilo inferior,
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxilo inferior o halógeno,
y
Hal representa
halógeno.
Particularmente preferidos son los compuestos de
fórmula IV y sales de los mismos como se ha definido anteriormente,
en donde R^{1} representa metilo o isopropilo, R^{4} a R^{7}
representa hidrógeno, R^{8} representa alcoxilo inferior y hal
representa cloro. Más particularmente preferidos son la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
y sales de la misma así como la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
y sales de la misma.
Los compuestos de fórmula VI como se ha definido
anteriormente, pueden convertirse de una manera ya conocida, en
sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de las fórmulas I
a IV, como se han definido anteriormente, pueden opcionalmente ser
obtenidos como sales, por ejemplo como sales farmacéuticamente
aceptables, o por supuesto como otras sales, las cuales no
necesariamente tienen que ser farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos que se emplean como materiales de
partida en la presente invención, son ya conocidos a partir de la
patente WO 9.619.459 o bien pueden ser preparados en analogía a los
métodos descritos en la presente. En principio, la preparación de
los compuestos de partida comprenden la reacción del clorhidrato de
4-amidino-piridina con el
correspondiente
2-metoxifenoxi-malonato de dimetilo
o de dietilo.
Los siguientes ejemplos ilustran las versiones
preferidas de la presente invención, pero no se intenta limitar el
ámbito de la invención.
Se añaden 1.360 ml de formamida a 136 g (437
mmoles) de
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol.
A continuación a una temperatura de 0°C, se añaden a la suspensión
11,7 ml (219 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado y después 36,5
g (130 mmoles) de sulfato de hierro (II) heptahidratado. A
continuación se añaden gota a gota 89 ml (874 mmoles) de peróxido
de hidrógeno al 30% en 1 hr a una temperatura de 0°C a 5°C. La
suspensión viscosa de color café amarillo se agita a 0°C durante 1,5
hrs. A continuación se añade una solución de 88 g (437 mmoles) de
pirosulfito de sodio en 680 ml de agua desionizada gota a gota a la
mezcla de reacción durante 30 min de 0°C a 5°C y la mezcla de
reacción se agita a una temperatura de 0°C a 5°C durante 30 min. La
suspensión se filtra a continuación a presión reducida. El filtrado
se lava primero con 1.750 ml de agua desionizada y después con 700
ml de etanol. A continuación el sólido se seca a 80°C, 2.000 Pa por
16 hrs. Se obtienen 132,4 g (91% de la teoría) de amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina
-2-carboxílico con una pureza HPLC del 91,4%
(p/p).
a) Se añaden 53,1 g de
4-ciano-piridina (98%) de una vez a
una solución de 1,15 g de sodio en 200 ml de MeOH absoluto. Después
de 6 hr se añaden 29,5 g de NH_{4}Cl mientras se agita
vigorosamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la
noche. Se añaden 600 ml de éter a la misma, después de lo cual el
precipitado se filtra bajo succión y después se seca a 50°C a
presión reducida. De esta manera se obtiene el clorhidrato de
4-amidino-piridina (punto de
descomposición de 245-247°C).
b) Se añaden 112,9 g de
(2-metoxifenoxi)malonato de dietilo en forma
de gotas durante 30 min a una solución de 27,60 g de sodio en 400
ml de MeOH. Después se añaden 74,86 g del clorhidrato de amidina
obtenidos en a), de una vez. La mezcla es agitada a temperatura
ambiente durante la noche y se evapora a 50°C a presión reducida.
El residuo se trata con 500 ml de éter y se separa por filtración
bajo succión. La torta filtrada se disuelve en 1.000 ml de H_{2}O
y se trata poco a poco con 50 ml de CH_{3}COOH. El precipitado se
separa por filtración bajo succión, se lava con 400 ml de H_{2}O
y se seca a 80°C a presión reducida. De esta manera se obtiene el
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridina-4-il)-pirimidina-4,6-diol
(o tautómero), con un punto de fusión por encima de los 250°C.
En 20 min se añaden 61 ml (633 mmoles) de
POCl_{3} en forma de gotas, a 34 ml (200 mmoles) de
diisopropiletilamina a una temperatura de 5°C a 10°C seguido por
una agitación a una temperatura de 5°C a 10°C durante 15 min.
Entonces se añaden 23,5 g (66 mmoles) de amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico,
en cuatro porciones, bajo enfriamiento seguido por una agitación a
90°C durante 25 hrs. La mezcla de reacción se enfría por debajo de
20°C y se transfiere a un nuevo matraz junto con 50 ml de
diclorometano. Los componentes volátiles (es decir, un exceso de
POCl_{3}) se eliminan por evaporación a una temperatura de 20°C a
70°C seguida por una redestilación con 100 ml de tolueno. Después,
se añaden 250 ml de diclorometano al residuo (88 g de un aceite
negro), la solución se calienta a una temperatura de 36°C a 40°C y
se añaden 80 ml de agua desionizada gota a gota durante 30 min
manteniendo el pH constante mediante la subsecuente adición de una
solución de NaOH al 28% (60 ml) por un tiempo de 5 a 6 hr. La mezcla
se agita a una temperatura de 35°C a 40°C durante 30 min. Seguido
por la eliminación del diclorometano por destilación. La suspensión
resultante se deja enfriar por debajo de 20°C y se agita durante 2
hr adicionales. El sólido se elimina por filtración con succión, se
lava con 500 ml de agua y se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 16 hr. Se
obtienen 21,3 g (86% de la teoría) de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
con una pureza HPLC del 94,3% (p/p).
Se añaden 12,5 g (33,5 mmoles) de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
y 6,06 g (35 mmoles) de
5-metil-piridina-2-sulfonamida
a 130 ml de acetona. Se añaden 15 g de carbonato de potasio y 190
mg (1,6 mmol) de 1,4-diazobiciclo [2,2,2] octano y
la suspensión se agita a 40°C durante 5 hr y a 20°C durante 15
hrs.
A continuación se añaden 50 ml de agua
desionizada seguida por una adición gota a gota de 50 ml de ácido
clorhídrico 3 N (pH de la solución =1). La acetona se elimina por
evaporación y la suspensión se agita durante 1 hr. El sólido se
filtra y se lava con 100 ml de agua. El residuo se calienta (a
reflujo), en 100 ml de metanol durante 1 hr seguido de enfriamiento
a 20°C. El sólido se filtra y se seca a 80°C, 2.000 Pa durante 16
hr. Se obtienen 16,0 g (93% de la teoría) de
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
con una pureza HPLC de 90,3% (p/p).
Se suspenden 8,95 g (24 mmoles) de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
en 100 ml de acetona a una temperatura de 20°C, 5,04 g (25 mmoles)
de
5-isopropilo-piridina-2-sulfonamida,
1 ml de agua desionizada, 10,6 g (77 mmoles) de carbonato de
potasio y 135 mg (1,2 mmoles) de 1,4-diazobiciclo
[2,2,2] octano. La mezcla de reacción se agita durante 24 hr a 40°C
seguido de enfriamiento a 20°C. Entonces se añaden lentamente 50 ml
de agua desionizada y 45 ml de ácido clorhídrico acuoso 3N hasta un
pH=1. La acetona se elimina por destilación y la suspensión
resultante se agita a 20°C durante 1,5 hr. El sólido se elimina por
filtración con succión, se lava primero con 100 ml de agua
desionizada y después con 50 ml de t-butilmetileter.
A continuación el sólido se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 20 hr. Se
obtienen 13,2 g (102% de la teoría) de
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico,
con una pureza de 87,8% (p/p).
Se suspenden 20 g (39 mmoles) de
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en 100 ml de N,N-dimetil formamida y se añaden 7,6
ml (156 mmoles) de hidrato de hidracina durante 15 min. La mezcla
de reacción se deja entibiar lentamente a 20°C. Después de 17,6
hrs, a una temperatura de 15°C, se añaden 250 ml de agua desionizada
seguido por la adición lenta de 10,5 ml de ácido acético (hasta un
pH = 5,4). La suspensión resultante se agita durante 2 hrs a 20°C y
a continuación 2 hrs adicionales a 0°C. El sólido se separa por
filtración bajo succión, primeramente se lava con 200 ml de agua
desionizada y después con 100 ml de
t-butilmetileter. El residuo se seca a 40°C 2.000 Pa
durante 18 hrs. Se obtienen 21,7 g (102% de la teoría) de
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-imino-metil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
con una pureza HPLC de 81,4% (p/p).
Se suspenden 122 g (233 mmoles) de
[6-cloro-2-[2-(ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
en 450 ml de N,N-dimetil formamida y la mezcla se
enfría por debajo de 15°C. A esta temperatura se añaden 35 ml de
hidrato de hidracina gota a gota durante 1 hr. La solución
resultante se agita a una temperatura de 15°C a 20°C durante 16 hr y
después se diluye con 600 ml de agua desionizada. A continuación se
añaden 50 ml de ácido acético glacial gota a gota a una temperatura
de 0°C a 5°C hasta un pH = 5,5. Se añaden 600 g de hielo y la
suspensión se agita durante 1 hr. El sólido se filtra bajo succión,
se lava con 3.000 ml de agua y se seca a 40°C, 2.000 Pa durante 24
hr. Se obtienen 126 g (97% de la teoría) de
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-iminometil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico,
con una pureza HPLC de 91,8% (p/p).
Se añaden 20 g (37 mmoles) de
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-iminometil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
a 160 ml de N,N-dimetil formamida. A esta solución
se le añade gota a gota, 23 ml de ácido clorhídrico 6 N a una
temperatura de 15°C. A continuación se añade lentamente una solución
que contiene 5,1 g (71 mmoles) de nitrato de sodio en 20 ml de agua
desionizada. La mezcla de reacción se deja entibiar por encima de
los 20°C y se agita durante 1,5 hrs. A continuación 160 ml de agua
desionizada, y la suspensión se agita durante 1 hr. El sólido se
filtra por succión a 50°C, se lava con 100 ml de agua desionizada y
se seca a 50°C, 2.000 Pa durante 17 hr. Se obtienen de esta manera
18,9 g (92% de la teoría) de
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
con una pureza HPLC del 89,6% (p/p).
Se añaden 20 g (35 mmoles) de
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-imino-metil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
a 160 ml de N,N-dimetil formamida. La solución se
mantiene a una temperatura de 15°C a 20°C y se añaden 23 ml de
ácido clorhídrico 6 N acuoso seguido por la adición de una solución
que contiene 4,8 g (7 mmmoles) de nitrito de sodio en 20 ml de agua
desionizada en 10 min. La mezcla se agita a 20°C durante 1 hr, a
continuación se añaden 140 ml de agua desionizada y la suspensión se
agita a 0°C durante 1 hr. El sólido se filtra, primeramente se lava
con 80 ml de agua desionizada y después con 80 ml de
t-butilmetileter. A continuación el sólido se seca a
70°C y 2.000 Pa durante 16 hrs. El producto crudo (23,4 g) se
disuelve con 117 ml de tetrahidrofurano durante 1 hr. Después de la
filtración a 0°C el producto cristalizado se lava con 25 ml de
t-butilmetileter y seguidamente se seca a 70°C,
2.000 Pa durante 16 hrs. Se obtienen 17,3 g (84% de la teoría) de
[6-cloro-5-(2-metoxi-etoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico,
con una pureza HPLC de 91,1% (p/p).
Se suspenden 15 g (27 mmol) de
[6-cloro-5-(2-metoxi-etoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en 75 ml de etilenglicol y se añaden 6,5 g (163 mmoles) de hidróxido
de sodio. La mezcla de reacción se calienta a 85°C y se agita
durante 5 hr. A continuación se añaden 55 ml de agua desionizada y
después 55 ml de ácido clorhídrico acuoso 3 N gota a gota. La
suspensión se agita a 20°C durante 1 hr. El sólido se elimina por
filtración bajo succión, se lava con 150 ml de agua desionizada y
se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 17 hrs. El producto crudo (16,4 g)
se disuelve en 50 ml de N,N-dimetil formamida y 40
ml de dioxano a 70°C. Se introduce amoníaco gaseoso en esta solución
hasta un pH = 9. La suspensión resultante se deja entibiar
lentamente. La suspensión se agita a 0°C. El sólido se elimina por
filtración bajo succión, primeramente se lava con 25 ml de dioxano
y después con 25 ml de etanol. A continuación el sólido se seca a
50°C, 2.000 Pa durante 23 hrs. La sal de amonio resultante (10,4 g,
17,5 mmoles) se suspende en 50 ml de metanol y a continuación se
añaden 6,3 ml (35 mmoles) de una solución de metilato de sodio 5,4
N. La solución se calienta (reflujo) durante 3 hrs, se enfría
lentamente por debajo de 20°C y a continuación a 0°C. El sólido se
recupera por filtración, se lava con 10 ml de metanol enfriado con
hielo y se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 17 hrs. Se obtienen de
esta manera 6,9 g (41% de la teoría) de la sal de sodio de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimida-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
(1:2), con una pureza HPLC de 98,2% (p/p).
Se añaden 6,2 g de hidróxido de sodio a 15 g (26
mmoles) de la
[6-cloro-5-(2-metoxi-etoxi)-2-[2-(1H-tetra-zolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
y 75 ml de etilenglicol. La mezcla se calienta a 85°C durante 5
hrs. A continuación se añaden 55 ml de agua desionizada y después se
añaden 55 ml de ácido clorhídrico 3N gota a gota. La mezcla se deja
enfriar por debajo de 20°C y se agita durante 1 hr. El sólido se
filtra y se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 18 hrs. Se obtienen 16,2
g (103%) de
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
con una pureza HPLC del 92% (p/p). Se añaden 80 ml de dioxano y 80
ml de etanol a este sólido. A una temperatura de 60°C, se introduce
amonio gaseoso en el líquido hasta un pH = 9 a 10. La suspensión
resultante se deja enfriar por debajo de 20°C y se agita a 20°C
durante 20 hrs y después a 0°C durante 2,5 hrs. A continuación el
sólido se filtra y seca a 70°C, 2.000 Pa durante 18 hrs. Se
obtienen 14,2 g de una sal mono amonio con una pureza HPLC del 96,2%
(p/p). El sólido se calienta (a reflujo) en 70 ml de metanol, se
enfría lentamente por debajo de 20°C y se agita a 20°C durante 19
hrs y después a 0°C durante 2 hrs. A continuación el sólido se
filtra y se seca a 70°C, 2.000 Pa durante 19 hrs. Se obtienen de
esta manera 11,5 g (66% de la teoría) de la sal de sodio
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-[2-(1H-tetrazolo-5-il)-piridina-4-il]-pirimida-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
(1:2), con una pureza HPLC de 98,6% (p/p).
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I
en donde R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o
halógeno;
u opcionalmente sales de los mismos,
caracterizado porque el proceso comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II
en donde R^{4} a R^{8}
representan hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o
halógeno;
u opcionalmente sales del mismo, con formamida en
solución acuosa ácida en presencia de 15 a 40 moles% de sales de
hierro (II) correspondientes al compuesto II y un agente
oxidante.
2. El proceso de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque dicha reacción se
efectúa con una sal de hierro (II), que comprende un anión
seleccionado de cloruro, bromuro, sulfato, fosfato,
tetrafluorborato, o hexafluorborato.
3. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la
reacción se efectúa a una temperatura de 0°C a 35°C.
4. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
reacción se efectúa en presencia de 20 a 30 moles% de sales de
hierro (II) correspondientes al compuesto (II).
5. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente
oxidante es el peróxido de hidrógeno.
6. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, seguido por la transformación del
compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente en la
reivindicación 1, en un compuesto de fórmula III
en
donde
R^{4} a R^{8} representan
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o halógeno;
y
hal representa un
halógeno;
u opcionalmente sales del mismo,
caracterizado porque el compuesto de fórmula I se hace
reaccionar con un eliminador de agua y un agente halogenador
seleccionado del grupo formado por POCl_{3}, PCl_{5} y
SOCl_{2}.
7. El proceso de conformidad con la
reivindicación 6, caracterizado porque el eliminador de agua
y el agente de halogenación es el POCl_{3}.
8. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 6 ó 7, seguido por la transformación de un
compuesto de fórmula III como se ha definido anteriormente en la
reivindicación 6, en un compuesto de fórmula IV,
en
donde:
- R^{1}
- representa un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o halógeno;
y
hal representa
halógeno;
u opcionalmente sales del mismo
caracterizado porque el compuesto de fórmula III se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula V
en donde R^{1} representa alquilo
de 1 a 7 átomos de
carbono;
9. El proceso de conformidad con la
reivindicación 8, seguido por la transformación de un compuesto de
fórmula IV como se ha definido anteriormente en la reivindicación
8, en un compuesto de fórmula VI
en
donde
- R^{1}
- representa alquilo de 2 a 7 átomos de carbono;
- R^{3}
- representa -O-(CR_{a}R_{b})_{n}-OR^{9};
R^{4} a R^{8} representan
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o
halógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno, arilo, aralquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo o un radical -C(O)NHR^{10};
- R^{10}
- representa un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo substituido, piridilo o piridilo substituido;
R_{a} y R_{b} representan un
hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
y
- n
- representa 2, 3 ó 4;
o sales del mismo,
caracterizado porque el compuesto de fórmula IV se hace
reaccionar con hidrato de hidracina y una sal de nitrito, seguido
por una reacción bajo condiciones básicas con un compuesto de
fórmula
H-O-C(R_{a}R_{b})_{n}-OR^{9},
en donde R^{9}, R^{10}, R_{a}, R_{b} y n tienen el
significado como se ha definido
anteriormente;
el término "arilo" significa un radical
aromático carbocíclico monovalente, opcionalmente substituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 2
a 7 átomos de carbono, carboxilo o trifluormetilo;
el término "heterociclilo" significa
heterociclos mono o bicíclicos, de 5 y 6 miembros, que tienen
oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomo, opcionalmente
subs-tituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 7
átomos de carbono;
el término "fenilo substituido" significa un
grupo fenilo el cual está mono, di o trisubstituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquil-endioxilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboxilo o trifluormetilo;
el término "piridilo substituido" significa
un grupo piridilo el cual está mono, di o trisubstituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquil-endioxilo de 2 a 7 átomos de carbono,
carboxilo o trifluormetilo.
10. El proceso de conformidad con la
reivindicación 9, caracterizado porque, el compuesto de
fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
H-O-C(R_{a}R_{b})_{n}-OR^{5},
en donde R^{9}, R^{10}, R_{a}, R_{b} y n tienen el
significado como se ha definido anteriormente, seguido por una
reacción con hidrato de hidracina y una sal de nitrito.
11. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{1}
es metilo; R^{2} es tetrazolilo, R^{3} es
2-hidroxi-etoxilo; R^{4} a R^{7}
son hidrógeno y R^{8} es metoxilo.
12. El proceso de conformidad con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{1}
es isopropilo; R^{2} es tetrazolilo; R^{3} es
2-hidroxi-etoxilo; R^{4} a R^{7}
son hidrógeno y R^{8} es metoxilo.
13. Un proceso para la preparación de la amida
del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
caracterizado porque el proceso comprende la reacción del
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol,
de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1-5.
14. Un proceso para la preparación de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma, caracterizado porque el proceso
comprende
a) la reacción del
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol
en amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5;
1 a 5;
b) la reacción de la amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
en
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piri-dina-2-carbonitrilo,
de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a
7;
c) la reacción del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
en
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
de conformidad con la reivindicación 8;
d) la reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma, de conformidad con una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 10;
15. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 14, caracterizado porque el paso d) de la
reivindicación 14, comprende:
aa) la reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-imino-metil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico,
por reacción con hidracina, seguido por la conversión del producto
de reacción en
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con un nitrito alcalino p. ej.
nitrito de sodio; y
bb) la reacción de la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con etilenglicol;
mientras la secuencia de las correspondientes
reacciones de las etapas aa) y bb) pueda ser opcionalmente
intercambiada.
16. Un proceso para la preparación de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma caracterizado porque el proceso
comprende
a) la reacción del
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridina-4-il-pirimidina-4,6-diol
en amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-piridimina-2-il]-piridina-2-carboxílico,
de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5;
1 a 5;
b) la reacción de la amida del ácido
4-[4,6-dihidroxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carboxílico
en
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il)-piri-dina-2-carbonitrilo,
de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a
7;
c) la reacción del
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
en
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico,
de conformidad con la reivindicación 8;
d) la reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma, de conformidad con una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 10;
17. El proceso de conformidad con la
reivindicación 16, caracterizado porque el paso d) de la
reivindicación 16 comprende:
aa) la reacción de la
[6-cloro-2-(2-ciano-piridina-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en
[6-cloro-2-[2-(hidrazino-iminometil)-piridina-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidina-4-il]-
amida del ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico, por reacción con hidracina, seguido por la conversión del producto de reacción en [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico o sales de la misma por reacción con un nitrito alcalino p. ej. nitrito de sodio; y
amida del ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico, por reacción con hidracina, seguido por la conversión del producto de reacción en [6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-sulfónico o sales de la misma por reacción con un nitrito alcalino p. ej. nitrito de sodio; y
bb) la reacción de la
[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
en
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
o sales de la misma por reacción con etilenglicol;
mientras la secuencia de las correspondientes
reacciones de las etapas aa) y bb) puedan ser opcionalmente
intercambiadas.
18. Empleo del proceso de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la producción de
compuestos de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- R^{3}
- representa -O-(CR_{a}R_{b})_{n}-OR^{9};
R^{4} a R^{8} representa
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o
halógeno;
- R^{9}
- representa hidrógeno, arilo, aralquilo de 1 a 7 átomos de heterociclilo o un radical -C(O)NHR^{10};
- R^{10}
- representa un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo substituido, piridilo o piridilo substituido;
R_{a} y R_{b} representan
hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
- \quad
- y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- \quad
- en donde
el término "arilo" significa un radical
aromático carbocíclico monovalente, opcionalmente substituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 2
a 7 átomos de carbono, carboxilo o trifluormetilo;
el término "heterociclilo" significa
heterociclos mono o bicíclicos, de 5 y 6 miembros, que tienen
oxígeno, nitrógeno o azufre como heteroátomo, opcionalmente
substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
el término "fenilo substituido" significa un
grupo fenilo el cual está mono, di o trisubstituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 2
a 7 átomos de carbono, carboxilo o trifluormetilo;
el término "piridilo substituido" significa
un grupo piridilo el cual está mono, di o trisubstituido,
independientemente, con halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 2
a 7 átomos de carbono, carboxilo o trifluormetilo.
19. El empleo de conformidad con la
reivindicación 18, para la producción de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridina-2-sulfónico
y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
20. El empleo de conformidad con la
reivindicación 18, para la producción de la
[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina-4-il]-pirimidina-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridina-2-sulfónico
y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
21. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} a R^{8} representan
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o
halógeno.
22. Un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{4} a R^{8} representan
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o halógeno;
y
hal representa
halógeno
\newpage
23. Un compuesto de fórmula IV
en
donde
- R^{1}
- representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{4} a R^{8} representan
hidrógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o halógeno;
y
hal representa
halógeno.
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