JP2020158498A

JP2020158498A - キノリンカルボン酸誘導体の製造法

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Publication number: JP2020158498A
Application number: JP2020049894A
Authority: JP
Inventors: 貴秀重山; Takahide Shigeyama; 卓弥杉本; Takuya Sugimoto; 秀行小松; Hideyuki Komatsu; 西山　裕之; Hiroyuki Nishiyama; 裕之西山
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2019-03-22
Filing date: 2020-03-19
Publication date: 2020-10-01

Abstract

【課題】キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造中間体である式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。【解決手段】下記の式（１）で表されるアニリン類に、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体の存在下、式（２）で表されるアルデヒド類を反応させ、続いて式（３）で表されるα−ケト酸類を反応させることを特徴とする、式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造法。〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基他、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基他、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基他。〕【選択図】なし

Description

本発明は、キノリンカルボン酸誘導体又はその塩及びそれを用いたキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法に関する。

転写調節因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activators of Transcription）はＤＮＡ結合性タンパク質であり、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子として、細胞増殖や分化などに深く関与している。ＳＴＡＴには、７つの異なるファミリーが知られているが、このうちＳＴＡＴ３は、多くのがん細胞で、その恒常的な活性化及び過剰発現が認められ、がん細胞の増殖や浸潤に関与している。したがって、ＳＴＡＴ３の阻害剤は抗がん剤として期待され、本出願人は、下記の式（６）で表される化合物（式中のＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は後述のとおり）を含む特定のキノリンカルボキサミド誘導体を見出している（特許文献１）。

式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体は、下記のとおり、

式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体に５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることにより製造されるが、従来、式（４）で表されるようなキノリンカルボン酸誘導体は、以下に示すように、アニリン類、アルデヒド類及びα−ケト酸類を、酸の存在下又は非存在下で反応させて製造する方法が報告されている（非特許文献１、２）。

〔式中、Ｒは水素原子、メチル基、ニトロ基等を示す。〕

特許第５６５０５２９号公報

Synthetic comm., 2011, 41, 1435-1443 Mod. Chem. Appl., 2016, 4, 195/1-195/6

本発明は、前記式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造中間体である式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供することに関する。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、アニリン類、アルデヒド類及びα−ケト酸類を用いてキノリンカルボン酸誘導体を製造する場合において、以下に示すように、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体を用いることにより、式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体を高収率で製造でき、ひいては式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を効率よく製造できることを見出した。

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、ナフチル基、１，３−ベンゾジオキソーリル基、スチリル基、又は−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃ（ここで、Ｒ^５ａはメチル基又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。）を示し、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示す。〕

すなわち、本発明は、以下の１）〜３）に係るものである。
１）式（１）で表されるアニリン類に、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体の存在下、式（２）で表されるアルデヒド類を反応させ、続いて式（３）で表されるα−ケト酸類を反応させることを特徴とする、式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造法。
２）式（１）で表されるアニリン類が４−（トリフルオロメトキシ）アニリンであり、式（２）で表されるアルデヒド類がベンズアルデヒドであり、式（３）で表されるα−ケト酸類がピルビン酸である、１）の方法。
３）上記１）又は２）の方法によって製造される式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、式（５）で表される５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることを特徴とする、式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法。

本発明によれば、式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩を高収率で製造でき、ひいてはＳＴＡＴ３の阻害剤である式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を工業的に有利に製造できる。

本明細書において、「低級」なる語は、特に断らないかぎり、この語が付された基の炭化水素部分の炭素原子数が、炭化水素部分が鎖状である場合１〜９個、環状である場合３〜７個であることを意味し、鎖状炭化水素部分は直鎖又は分岐鎖の何れでもよいことを意味する。なお、本明細書において、炭化水素部分の炭素原子数（ｘ〜ｙ個）は、「Ｃ_ｘ−ｙ」のように略記する。
また、「置換基を有していてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。

本発明における化学式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^６で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基等のＣ _１−９アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、プロプル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、より好ましくはメトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示されるハロ低級アルコキシ基としては、ハロＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルキルカルボニル基としては、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基が好ましく、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメチルカルボニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシカルボニル基としては、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基が好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示されるジ低級アルキルアミノ基としては、ジＣ_１−４アルキルアミノ基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルキルチオ基としては、Ｃ_１−４アルキルチオ基が好ましく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有していてもよいフェニル基において、フェニル基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ_２−７アルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロＣ_１−４アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基等）、ジＣ_１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基において、５〜６員の複素環式基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基である。
当該複素環式基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ_２−７アルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロＣ_１−４アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基等）、ジＣ_１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^５で示されるシクロ低級アルキル基としては、シクロＣ_３−７アルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。
Ｒ^５で示される−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃにおいて、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃで示される低級アルキル基としてはＣ_１−４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）が挙げられ、低級アルカノイル基としては、Ｃ_１−７アルカノイル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等）が挙げられ、また、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基における置換基としては、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）等が挙げられる。また、低級アルケニル基としては、Ｃ_２−７アルケニル基（例えばビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）が挙げられ、低級アルコキシメチル基としては、Ｃ_１−４アルコキシメチル基（例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基等）が挙げられる。

Ｒ^６で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基等のＣ_６−１４アリール基等が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。

Ｒ^１〜Ｒ^４は、好ましくは、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、又は低級アルキルチオ基であり、Ｒ^３及びＲ^４が同一又は異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はニトロ基である。

Ｒ^１〜Ｒ^６は、Ｒ^１，Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、Ｒ^２がハロＣ_１−４アルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ基）、Ｒ^５が置換基を有していてもよいフェニル基（好ましくはフェニル基）、及びＲ^６が水素原子であるのが特に好ましい。

式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体（以下、キノリンカルボン酸誘導体（４）と称す）、式（６）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体（以下、キノリンカルボキサミド誘導体（６）と称す）の塩としては、例えば、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類の塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類の塩が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。

本発明のキノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩、及びキノリンカルボキサミド誘導体（６）又はその塩の製造方法の詳細を以下に説明する。尚、すべての出発物質及び製造化合物は、塩であってもよく、各反応において製造される化合物は、常法により塩に変換することができる。

１．キノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩の製造
本反応は、式（１）で表されるアニリン類（以下、アニリン類（１）と称す）に、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体の存在下、式（２）で表されるアルデヒド類（以下、アルデヒド類（２）と称す）を反応させ、続いて式（３）で表されるα−ケト酸類（以下、α−ケト酸類（３）と称す）を反応させることにより行われる。

アニリン類（１）とアルデヒド類（２）との反応は、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体の存在下、適当な溶媒中で行われる。

当該アニリン類（１）は、α−ケト酸類（３）に対して、通常１．０〜２．２倍モル、好ましくは１．７〜１．９倍モル使用するのがよい。
当該アルデヒド類（２）は、α−ケト酸類（３）に対して、通常１．０〜２．４倍モル、好ましくは１．９〜２．１倍モル使用するのがよい。
本反応に使用されるボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体は、α−ケト酸類（３）に対して、０．１〜１．０倍モル使用されるが、０．４〜１．０倍モルとするのがよい。

上記反応は、適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリル、イソブチロニトリル、プロピオニトリル、メトキシアセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエ−テル（ＣＰＭＥ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。このうち、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は、通常−７８℃〜用いた溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは６０〜７０℃である。
反応時間は、通常０〜２４時間が好ましく、１０分〜１時間がより好ましい。

続いて、上記反応で得られた反応成績体にα−ケト酸類（３）を反応させ、キノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩を得る。
反応は、例えば上記の溶媒に溶解または懸濁したα−ケト酸類（３）を、上記反応の反応液に通常０〜２４時間で添加することが好ましく、０〜１２時間がより好ましい。
反応温度は、通常−７８℃〜用いた溶媒の沸点の範囲、好ましくは６０〜７０℃で、通常５分〜４５時間、好ましくは１２〜２４時間、撹拌下で行うのが好ましい。

なお、アニリン類（１）、アルデヒド類（２）及びα−ケト酸類（３）は、市販品として入手可能であるか、文献等に記載されている方法あるいはそれらに準ずる方法により得ることができる。

反応終了後、反応液にトルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を加え、適宜、水で洗浄し、有機層を炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液で抽出操作を行い、得られた水層に塩酸等の酸性水溶液を加えて結晶化し、生じた結晶をろ取すること、あるいは反応液に水または食塩水を加え、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒で抽出操作を行い、得られた有機層を常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に析出した固体をろ取することにより、キノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩を分離することが可能である。また、キノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、１−あるいは２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ），ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。

従来、アニリン類、アルデヒド類及びα−ケト酸類を、スルファミン酸等の酸の存在下又は非存在下で反応させることにより、キノリンカルボン酸誘導体を製造することが報告されている（前記非特許文献１、２）。しかし、当該反応では、アニリン類の置換基の種類によって、特にＲ^２に電子吸引性の置換基を有する場合に、収率が低下するという問題があった。これに対し、本発明のボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体を用いる方法によれば、高収率でキノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩を得ることができる（後記比較例参照）。

２．キノリンカルボキサミド誘導体（６）又はその塩の製造
キノリンカルボキサミド誘導体（６）又はその塩は、前記特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。
すなわち、上記で得られたキノリンカルボン酸誘導体（４）又はその塩と５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン（５）を、塩基及び縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム系縮合剤、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミニウム／ウロニウム系縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ等のトリアジン系縮合剤、ＣＤＩ等のイミダゾール系縮合剤、ＤＰＰ−Ｃｌ等のホスフィン酸クロリド系縮合剤、Ｔ３Ｐ等の無水ホスホン酸系縮合剤等を使用することができる。

反応終了後、反応液を、食塩水や水などで洗浄後、常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に食塩水や水を添加し、生じた固体をろ取することにより、キノリンカルボキサミド誘導体（６）又はその塩を得ることができる。また、キノリンカルボキサミド誘導体（６）又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、１−あるいは２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ），ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。
以下、本発明を実施例及び比較例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱した。１０分後、反応液にピルビン酸（０．５００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを1以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．５５ｇ, 収率８２％）を微黄白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３３−８．３０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．６３−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体（３５７μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱した。１時間後、反応液にピルビン酸（０．５００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを1以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．６２ｇ, 収率８６％）を微黄白色固体として得た。

実施例３２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
アニリン（０．９５２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸（０．５００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (０．６１４ｇ, 収率４３％) を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)，８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５３（３Ｈ, ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４６−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−フルオロアニリン（１．１４ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．１０ｇ, 収率７２％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），８．３０−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ），７．８３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５３（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５６−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−クロロアニリン（１．３０ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．２７ｇ, 収率７９％）を黄土色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．１（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．６０−７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４，２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６６−ブロモ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−ブロモアニリン（１．７６ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．３２ｇ, 収率７１％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ, ｓ）, ８．９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２．１Ｈｚ）, ８．５５（１Ｈ, ｓ）, ８．３１−８．２９（２Ｈ, ｍ）, ８．１２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝８．９Ｈｚ）, ７．９９（１Ｈ, ｄｑ, Ｊ＝８．９, １．１Ｈｚ）, ７．６２−７．５４（３Ｈ, ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８,３３０（Ｍ）^＋

実施例７６−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
ｐ−トルイジン（１．１０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．１７ｇ，収率７８％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：８．４４（２Ｈ，ｓ）, ８．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）, ８．０９（１Ｈ，ｄ，J＝８．５Ｈｚ）, ７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５, １．８Ｈｚ）, ７．５９−７．５４（３Ｈ, ｍ）, ２．５６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８６−ニトロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−ニトロアニリン（１．４１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ，５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．４８ｇ，収率８９％）を茶色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．４（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ)，８．６８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２, ２．４Ｈｚ），８．３７−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６１（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９６−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−アミノフェノール（１．１２ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（０．９０７ｇ, 収率６０％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．８（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０６−シアノ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−アミノベンゾニトリル（０．４８３ｇ, ４．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．４８２ｇ, ４．５４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（１２５μＬ, １．１４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．２００ｇ, ２．２７ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（３．８ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (０．４５５ｇ, 収率７３％) を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．６２−７．５９（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−メトキシアニリン（１．２６ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．８２４ｇ, 収率５２％）を黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．９（１Ｈ, ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．２６−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５９−７．４９（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２６−メトキシメトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
（実施例１２−１）
４−メトキシメトキシアニリン（１．５７ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（０．４９９ｇ, 収率２８％）を褐色固体として得た。

（実施例１２−２）
４−メトキシメトキシアニリン（１．５７ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、トルエンを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を氷冷し、濃塩酸を加えｐＨを4程度に調整した後、０．５時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．１４ｇ, 収率６５％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．９（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２１（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２−７．４９（４Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３６−アセチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４’−アミノアセトフェノン（１．３８ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．６０２ｇ, 収率３６％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．３０（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４−７．５８（３Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４６−メトキシカルボニル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
メチル４−アミノベンゾエート（１．５５ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．３８ｇ, 収率７９％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ, ｓ）, ９．３９（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝１．１Ｈｚ）, ８．５８（１Ｈ, ｓ）, ８．３６−８．２４（４Ｈ, ｍ）, ７．６４−７．５６（３Ｈ, ｍ）, ３．９６（３Ｈ, ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１５６−ベンジルオキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−ベンジルオキシアニリン（２．０４ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．３２ｇ, 収率６６％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．９（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．２６−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６１−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．３４（３Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
ベンジル（４−アミノフェニル）カルバメート（２．４８ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンスアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．４６ｇ, 収率６４％）を薄黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．９（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ），７．５９−７．３４（８Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７６−メチルチオ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
４−メチルチオアニリン（１．４２ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．３１ｇ, 収率７８％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：８．５０（１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５３（３Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８７−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
３−フルオロアニリン（１．１４ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（０．５８２ｇ, 収率３８％）を薄桃色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ），７．６９−７．５４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９８−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
２−フルオロアニリン（１．１４ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（０．６０４ｇ, 収率４０％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．３１（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０７−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
３−クロロアニリン（１．３０ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．０２ｇ, 収率６３％）を薄桃色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ, ｓ）, ８．７２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝９．２Ｈｚ）, ８．５１（１Ｈ, ｓ）, ８．３２−８．２９（２Ｈ, ｍ）, ８．２３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝２．１Ｈｚ）, ７．７６（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝９．２, ２．１Ｈｚ）, ７．６２−７．５４（３Ｈ, ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４, ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１８−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
２−クロロアニリン（０．５２２ｇ, ４．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．４８２ｇ, ４．５４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（１２５μＬ, １．１４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．２００ｇ, ２．２７ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（３．８ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．２３２ｇ, 収率３６％）を薄黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ, ｓ）, ８．６１（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝８．５, １．２Ｈｚ）, ８．５８（１Ｈ, ｓ）, ８．４０−８．３８（２Ｈ，ｍ）, ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．６４−７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４, ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２５，７−ジクロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
３，５−ジクロロアニリン（１．６６ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．４０ｇ, 収率７８％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．１（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６２−７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８，３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３７−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
ｍ−トルイジン（１．１０ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．５５４ｇ, 収率３７％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５１（４Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４８−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸の製造
ｏ−トルイジン（１．１０ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．２１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) で精製し、粗生成物をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．３７９ｇ, 収率２５％）を薄黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．９（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．３２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６１−７．５１（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２５２−（４−ブロモフェニル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（２．１０ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥した。ろ液に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に先に得られた固体を加え、濃塩酸でｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．６６ｇ, 収率７１％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２，４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２６２−（４−ニトロフェニル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、４−ニトロベンズアルデヒド（１．８１ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．５２ｇ, 収率７１％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２７２−（４−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１．５５ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．５７ｇ, 収率７６％）を微黄白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２８２−（フラン−２−イル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、フルフラール（１．０９ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、４％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物（０．４０３ｇ, 収率２２％）を微黄白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．７３（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２９２−（チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、２−チオフェンアルデヒド（１．２７ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．５１ｇ, 収率７８％）を黄土色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．３（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５７（1Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ），７．８３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３０２−（ナフタレン−２−イル）−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、２−ナフトアルデヒド（１．７７ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、析出した固体をろ取した。アセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで標記化合物（１．７０ｇ, 収率７８％）を黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１８−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０２−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ），７．６３−７．６１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１３−メチル−２−フェニル−６−トリフルオロメトキシキノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．５６ｇ, ８．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．０４ｇ, ９．８０ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（２７０μＬ, ２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、２−オキソ酪酸（０．５００ｇ, ４．９０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（８．２ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、トルエンを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えｐＨを１以下に調整した後、１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗体をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（０．６４０ｇ, 収率３８％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．７０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（３Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３２２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−カルボン酸の製造
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８１ｇ, １０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液に、ピバルアルデヒド（０．９７８ｇ, １１．４ｍｍｏｌ)、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（３１３μＬ, ２．８４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃に加熱した。１０分後、ピルビン酸(０．５００ｇ, ５．６８ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで懸濁洗浄し、減圧下乾燥後、標記化合物（１．３２ｇ, 収率７４％）を薄黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．１（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

比較例１２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸の製造
ベンズアルデヒド（３００ｍｇ, ２．８３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５５１ｍｇ, ３．１１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（２９９ｍｇ, ３．３９ｍｍｏｌ）を水（１４ｍＬ）に加えて攪拌した。そこへ、スルファミン酸（８．２ｍｇ, ０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えてｐＨを１以下に調整し１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物（４４ｍｇ, 収率５％）を黄色固体として得た。

比較例２２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸の製造
ベンズアルデヒド（６００ｍｇ, ５．６５ｍｍｏｌ）とピルビン酸（２９９ｍｇ, ３．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５５１ｍｇ, ３．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加えて、加熱還流した。２１時間後、反応液を室温に冷却し、トルエンを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加えてｐＨを１以下に調整し１時間攪拌した。生じた粘性固体をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．２８５ｇ, 収率１５％）を橙色の非晶形固体として得た。

実施例３３Ｎ−(５−(フラン−２−イル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)−２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボキサミドの製造
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）と５−(フラン-２-イル)−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（０．５６７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の懸濁液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１．５４ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．４５５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で攪拌した。２４時間後、反応液を室温に冷却し、水を加えて攪拌した。１時間後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗体（１．６３ｇ）を９０℃で１−プロパノール（５４ｍＬ）に溶解させた後、氷冷し、２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、氷冷した１−プロパノールで洗浄し、得られた固体を減圧下乾燥して、標記化合物（１．１９ｇ，収率８５％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１２．９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３１−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ），７．６３−７．５８（３Ｈ．ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

Claims

下記式（１）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表されるアニリン類に、ボロントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体又はボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体の存在下、次式（２）：

〔式中、Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、ナフチル基、１，３−ベンゾジオキソーリル基、スチリル基、又は−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃ（ここで、Ｒ^５ａはメチル基又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。）を示す。〕
で表されるアルデヒド類を反応させ、続いて下記式（３）：

〔式中、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示す。〕
で表されるα−ケト酸類を反応させることを特徴とする、下記式（４）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じものを示す。〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造法。
式（１）で表されるアニリン類が４−（トリフルオロメトキシ）アニリンであり、式（２）で表されるアルデヒド類がベンズアルデヒドであり、式（３）で示されるα−ケト酸類がピルビン酸である、請求項１記載の方法。
請求項１又は２記載の方法によって製造される式（４）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、次式（５）：

で表される５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることを特徴とする、下記式（６）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じものを示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法。