JP2020158499A

JP2020158499A - イサチン誘導体の製造法

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Publication number: JP2020158499A
Application number: JP2020049895A
Authority: JP
Inventors: 貴秀重山; Takahide Shigeyama; 卓弥杉本; Takuya Sugimoto; 秀行小松; Hideyuki Komatsu; 西山　裕之; Hiroyuki Nishiyama; 裕之西山
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2019-03-22
Filing date: 2020-03-19
Publication date: 2020-10-01

Abstract

【課題】キノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。【解決手段】式（１）で表されるアニリン類に、式（２）で表される２−（アルコキシイミノ）酢酸類を反応させて、式（３）で表される２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基他〕【選択図】なし

Description

本発明は、イサチン誘導体又はその塩、並びにそれを用いたキノリンカルボン酸誘導体又はその塩、及びキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法に関する。

転写調節因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activators of Transcription）はＤＮＡ結合性タンパク質であり、細胞表面から核にシグナルを伝達する経路において必須の媒介因子として、細胞増殖や分化などに深く関与している。ＳＴＡＴには、７つの異なるファミリーが知られているが、このうちＳＴＡＴ３は、多くのがん細胞で、その恒常的な活性化及び過剰発現が認められ、がん細胞の増殖や浸潤に関与している。したがって、ＳＴＡＴ３の阻害剤は抗がん剤として期待され、本出願人は、下記の式（８）で表される化合物（式中のＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は後述のとおり）を含む特定のキノリンカルボキサミド誘導体を見出している（特許文献１）。

式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体は、下記のとおり、

式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体に５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることにより製造されるが、従来、式（６）で表されるようなキノリンカルボン酸誘導体は、対応するイサチン誘導体からフィッツィンガー（Pfitzinger）キノリン合成法を用いて製造できることが知られている（非特許文献１）。ここで原料として用いられるイサチン誘導体は、一般に、アニリン類、抱水クロラール、およびヒドロキシルアミンとの反応で得られる成績体を、硫酸中、環化させることで合成することができる（非特許文献２）。

しかしながら、この方法では、爆発性があるヒドロキシルアミンを使用する点、また、式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体に対応するイサチン誘導体を製造する場合、基質であるアニリン類を高濃度で使用すると中間体の合成時に副生成物が生成するという問題があった。

特許第５６５０５２９号公報

Heterocycles, 2014, 89, 693-707 Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1482-1496

本発明は、前記式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造原料として使用可能な式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供することに関する。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、アニリン類からイサチン誘導体を製造する場合において、以下に示すように、２−（アルコキシイミノ）酢酸類を用いることにより、式（４）で表されるイサチン誘導体を高収率で製造でき、ひいては式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩を効率よく製造できることを見出した。

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、ナフチル基、１，３−ベンゾジオキソーリル基、スチリル基、又は−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃ（ここで、Ｒ^５ａはメチル基又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。）を示し、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示し、Ｘは低級アルキル基を示す。〕

すなわち、本発明は、以下の１）〜６）に係るものである。
１）式（１）で表されるアニリン類に、式（２）で表される２−（アルコキシイミノ）酢酸類を反応させて、式（３）で表される２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。
２）式（１）で表されるアニリン類が４−（トリフルオロメトキシ）アニリンである、１）の方法。
３）１）又は２）の方法によって製造される式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩に、塩基の存在下、式（５）で表されるケトン類を反応させることを特徴とする、式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法。
４）式（５）で表されるケトン類がアセトフェノンである、３）の方法。
５）塩基が、水酸化ナトリウムである３）又は４）の方法。
６）３）〜５）のいずれかの方法によって製造される式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、式（７）で表される５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることを特徴とする、式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法。

本発明によれば、式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩を高収率で製造でき、ひいてはＳＴＡＴ３の阻害剤である式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩が工業的に有利に製造可能となる。

本明細書において、「低級」なる語は、特に断らないかぎり、この語が付された基の炭化水素部分の炭素原子数が、炭化水素部分が鎖状である場合１〜９個、環状である場合３〜７個であることを意味し、鎖状炭化水素部分は直鎖又は分岐鎖の何れでもよいことを意味する。なお、本明細書において、炭化水素部分の炭素原子数（ｘ〜ｙ個）は、「Ｃ_ｘ−ｙ」のように略記する。
また、「置換基を有していてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。

本発明における化学式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６及びＸで示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基等のＣ _１−９アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、より好ましくはメトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示されるハロ低級アルコキシ基としては、ハロＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルキルカルボニル基としては、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基が好ましく、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメチルカルボニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルコキシカルボニル基としては、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基が好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示されるジ低級アルキルアミノ基としては、ジＣ_１−４アルキルアミノ基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４で示される低級アルキルチオ基としては、Ｃ_１−４アルキルチオ基が好ましく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基である。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有していてもよいフェニル基において、フェニル基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ_２−７アルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロＣ_１−４アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基等）、ジＣ_１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５で示される置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基において、５〜６員の複素環式基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基である。
当該複素環式基に置換し得る基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ_２−７アルケニル基（例えば、ビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロＣ_１−４アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基等）、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基等）、ジＣ_１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ^５で示されるシクロ低級アルキル基としては、シクロＣ_３−７アルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。

Ｒ^５で示される−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃにおいて、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｃで示される低級アルキル基としてはＣ_１−４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）が挙げられ、低級アルカノイル基としては、Ｃ_１−７アルカノイル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等）が挙げられ、また、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基における置換基としては、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）等が挙げられる。また、低級アルケニル基としては、Ｃ_２−７アルケニル基（例えばビニル基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基等）が挙げられ、低級アルコキシメチル基としては、Ｃ_１−４アルコキシメチル基（例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基等）が挙げられる。

Ｒ^６で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基等のＣ_６−１４アリール基等が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。

Ｒ^１〜Ｒ^４は、好ましくは、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、又は低級アルキルチオ基であり、Ｒ^３及びＲ^４が同一又は異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はニトロ基である。

Ｒ^１〜Ｒ^６は、Ｒ^１，Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、Ｒ^２がハロＣ_１−４アルコキシ基（好ましくはトリフルオロメトキシ基）、Ｒ^５が置換基を有していてもよいフェニル基（好ましくはフェニル基）、及びＲ^６が水素原子であるのが特に好ましい。

式（４）で表されるイサチン誘導体（以下、イサチン誘導体（４）と称す）、式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体（以下、キノリンカルボン酸誘導体（６）と称す）、式（８）で表されるキノリンカルボキサミド誘導体（以下、キノリンカルボキサミド誘導体（８）と称す）の塩としては、例えば、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類の塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類の塩が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。

本発明のイサチン誘導体（４）又はその塩、キノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩、及びキノリンカルボキサミド誘導体（８）又はその塩の製造方法の詳細を以下に説明する。尚、すべての出発物質及び製造化合物は、塩であってもよく、各反応において製造される化合物は、常法により塩に変換することができる。

１．イサチン誘導体（４）又はその塩の製造
本反応は、式（１）で表されるアニリン類（以下、アニリン類（１）と称す）に、式（２）で表される２−（アルコキシイミノ）酢酸類（以下、２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）と称す）を反応させて、式（３）で表される２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類（以下、２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類（３）と称す）とし、これを濃硫酸中で加熱することにより行われる。
アニリン類（１）と２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）との反応は、縮合剤を用い、適当な溶媒中で行われる。

縮合剤としては、アミド結合形成に使用される縮合剤であればよく、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム系縮合剤、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミニウム／ウロニウム系縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ等のトリアジン系縮合剤、ＣＤＩ等のイミダゾール系縮合剤、ＤＰＰ−Ｃｌ等のホスフィン酸クロリド系縮合剤、Ｔ３Ｐ等の無水ホスホン酸系縮合剤等が挙げられる。
当該縮合剤は、アニリン類（１）に対して、１．０５〜１．３０倍モル使用されるが、１．１５倍モルとするのがよい。

上記反応は、適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリル、イソブチロニトリル、プロピオニトリル、メトキシアセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエ−テル（ＣＰＭＥ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。このうち、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ハロゲン化炭化水素、非プロトン性溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応は、不活性ガス下で、通常−７８℃〜用いた溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間が好ましく、１０分〜６時間がより好ましい。

続いて、上記反応で得られた反応成績体に、２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）を反応させ、２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類（３）を得る。
当該２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）は、アニリン類（１）に対して、通常１．１０〜１．３５倍モル、好ましくは１．２５倍モル使用するのがよい。
反応は、不活性ガス下で、通常−７８℃〜用いた溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは１５℃〜用いた溶媒の沸点である。反応時間は、通常５分〜２４時間が好ましく、３０分〜８時間がより好ましい。

なお、本反応で用いられる２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）としては、好適には２−（メトキシイミノ）酢酸が挙げられる。２−（メトキシイミノ）酢酸は、後述する参考例に示すように、グリオキシル酸とオキシム化試薬として汎用されているメトキシルアミン塩酸塩から常法により合成することができる。

上記反応で得られた２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類（３）を濃硫酸中で加熱することにより、イサチン誘導体（４）又はその塩を得る。
本反応は、通常１５〜２９０℃の範囲、好ましくは６０〜８０℃で、通常５分〜４２時間、好ましくは３〜２４時間、撹拌下で行うのが好ましい。

なお、アニリン類（１）及び２−（アルコキシイミノ）酢酸類（２）は、市販品として入手可能であるか、文献等に記載されている方法あるいはそれらに準ずる方法で得ることができる。

反応終了後、反応生成物をろ取等の公知の分離手段により分離し、適宜、水で洗浄し、イサチン誘導体（４）又はその塩を得ることができる。

斯くして、上記方法によれば、爆発性のあるヒドロキシルアミンを使用することなく、また、アニリン類（１）を高濃度で使用しても当該化合物由来の副生成物を生じることなく、高収率でイサチン誘導体（４）又はその塩を得ることができる。

２．キノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩の製造
キノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩は、対応するイサチン誘導体からフィッツィンガー（Pfitzinger）キノリン合成法を用いて製造することができる。
すなわち、上記で得られたイサチン誘導体式（４）又はその塩を、塩基性条件下で、式（５）で表されるケトン類（ケトン類（５）と称す）と反応させることにより製造できる。
反応は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリの存在下、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−あるいは２−プロパノール等）／水溶媒中において行うことが望ましい。
当該ケトン類（５）は、イサチン誘導体（４）又はその塩に対して、通常１．００〜５．００倍モル、好ましくは１．０５〜３．１５倍モル使用するのがよい。
反応は、通常−７８℃〜用いた溶媒の沸点の範囲、好ましくは６０℃〜用いた溶媒の沸点で、通常５分〜５８時間、好ましくは６〜３０時間、撹拌下で行うのが好ましい。

反応終了後、反応液を、適宜、減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を加え、水または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性水溶液で抽出操作を行い、得られた水層に塩酸等の酸性水溶液を加えて結晶化を行い、生じた結晶をろ取すること、あるいは残渣に塩酸等の酸性水溶液を加え、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出操作を行い、得られた有機層を常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に析出した固体をろ取することにより、キノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩を分離することが可能である。また、キノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、１−あるいは２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ），ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。

３．キノリンカルボキサミド誘導体（８）又はその塩の製造
キノリンカルボキサミド誘導体（８）又はその塩は、前記特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。
すなわち、上記で得られたキノリンカルボン酸誘導体（６）又はその塩と５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン（７）を、塩基及び縮合剤の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム系縮合剤、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミニウム／ウロニウム系縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ等のトリアジン系縮合剤、ＣＤＩ等のイミダゾール系縮合剤、ＤＰＰ−Ｃｌ等のホスフィン酸クロリド系縮合剤、Ｔ３Ｐ等の無水ホスホン酸系縮合剤等を使用することができる。

反応終了後、反応液を食塩水や水などで洗浄後、常法に従って乾燥を行うこと、あるいは反応液に食塩水や水を添加し生じた固体をろ取することにより、キノリンカルボキサミド誘導体（８）又はその塩を得ることができる。また、キノリンカルボキサミド誘導体（８）又はその塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、あるいはアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、１−あるいは２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ），ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−あるいは１，４−ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を単独又は組み合わせて用いて、懸濁洗浄又は再結晶による精製操作を行ってもよい。

以下、本発明を参考例、実施例及び比較例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例１２−(メトキシイミノ)酢酸の合成
５０％グリオキシル酸水溶液（１１．４ｇ, ８１．０ｍｍｏｌ）に水（２．４ｍＬ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７７ｇ, ８１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、反応液に２０％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を３０％食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。トルエンで共沸脱水し、得られた残渣を減圧下乾燥して、標記化合物（７．４９ｇ，収率９０％) を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１３．３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ, ｓ）

実施例１５−(トリフルオロメトキシ)イサチンの製造
（１）アルゴン雰囲気下、２−(メトキシイミノ)酢酸（５．８２ｇ, ５６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４４ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．４２ｇ, ５１．９ｍｍｏｌ）を４分割して１時間かけて添加し、室温で攪拌した。３０分後、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．００ｇ, ４５．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１．５時間後、反応液に水を加えて３０分攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、２−(メトキシイミノ)−Ｎ−(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド（１１．５ｇ, 収率９７％，純度９９．５％（ＨＰＬＣ））を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１０．５（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

（２）（１）で得られた２−(メトキシイミノ)−Ｎ−(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド（１０．０ｇ, ３８．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４８ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱した。６．５時間後、反応液を氷冷し、氷冷した水を加えて、３０分攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物（７．３６ｇ，収率８３％，純度９８．０％（ＨＰＬＣ））を黄土色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１１．２（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

比較例１５−(トリフルオロメトキシ)イサチンの製造
（１）４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．００ｇ, ５．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１ｍＬ）溶液に、水（５．７ｍＬ）、硫酸ナトリウム（０．４０１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、抱水クロラール（１．４９ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２８ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。２０時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、２−(ヒドロキシイミノ)−Ｎ−(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド（１．０９ｇ，収率７８％, 純度９３．０％（ＨＰＬＣ））を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１２．２（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（２）（１）で得られた２−(ヒドロキシイミノ)−Ｎ−(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド（１．０９ｇ, ５．１２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１１ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。２３時間後、反応液を氷冷し、氷冷した水を加えて、３時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物（０．７６０ｇ，収率７５％，純度９２．２％（ＨＰＬＣ））を黄土色固体として得た。

実施例２２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸の製造
５−（トリフルオロメトキシ）イサチン（３．００ｇ, １３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５２ｍＬ）溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ, ３２．４ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（２．３４ｇ, １９．５ｍｍｏｌ）を加えて、加熱還流した。２４時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、水で抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で再抽出し、水層を合わせて濃塩酸でｐＨを１以下に調整した後、室温で２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物（３．８４ｇ, 収率８９％）を褐色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１４．２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３３−８．３０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．６３−７．５４（３Ｈｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３Ｎ−（５−（フラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−カルボキサミドの製造
アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた２−フェニル−６−(トリフルオロメトキシ)キノリン−４−カルボン酸（３．５０ｇ, １０．５ｍｍｏｌ）と５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン（１．９８ｇ, １３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）の懸濁液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（５．３８ｇ, １４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．５９ｇ, １５．８ｍｍｏｌ）を加えて、４５℃で攪拌した。２４時間後、反応液を室温に冷却し、水を加えて攪拌した。１時間後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた粗体（５．７１ｇ）を９０℃で１−プロパノール（１９０ｍＬ）に溶解させた後、氷冷し、２時間攪拌した。生じた固体をろ取し、氷冷した１−プロパノールで洗浄した後、減圧下乾燥して、標記化合物（３．６９ｇ，収率７５％）を白色固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１２．９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３１−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ），７．６３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

Claims

下記式（１）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、t-ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基又は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表されるアニリン類に、次式（２）：

〔式中、Ｘは低級アルキル基を示す。〕
で表される２−（アルコキシイミノ）酢酸類を反応させて、下記式（３）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＸは前記と同じものを示す。〕
で表される２−（アルコキシイミノ）−アセトアミド類とし、これを濃硫酸中で加熱することを特徴とする、次式（４）：

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じものを示す。〕
で表されるイサチン誘導体又はその塩の製造方法。
式（１）で表されるアニリン類が４−（トリフルオロメトキシ）アニリンである、請求項１記載の方法。
請求項１又は２記載の方法によって製造される式（４）で表されるイサチン誘導体又はその塩に、塩基の存在下、次式（５）：

〔式中、Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい５〜６員の複素環式基、ナフチル基、１，３−ベンゾジオキソーリル基、スチリル基、又は−ＣＲ^５ａＯＲ^５ｂＣＨ_２ＯＲ^５ｃ（ここで、Ｒ^５ａはメチル基又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ^５ｂ及びＲ^５cは同一又は異なっていてもよい、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、環上に置換基を有していてもよいフェニル基若しくはベンジル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシメチル基を示す。）を示し、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アリール基又はハロゲン原子を示す。〕
で表されるケトン類を反応させることを特徴とする、下記式（６）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じものを示す。〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法。
式（５）で表されるケトン類がアセトフェノンである、請求項３記載の方法。
塩基が、水酸化ナトリウムである請求項３又は４記載の方法。
請求項３〜５記載の方法によって製造される式（６）で表されるキノリンカルボン酸誘導体又はその塩に、次式（７）：

で表される５−(フラン-２-イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミンを反応させることを特徴とする、下記式（８）：

〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じものを示す。〕
で表されるキノリンカルボキサミド誘導体又はその塩の製造法。