JP3344972B2 - 置換ピリジンの製造方法 - Google Patents

置換ピリジンの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、置換ピリジンの新
規なカルバモイル化法、特に式（Ｉ）：
【０００２】
【化１１】
【０００３】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表す〕で示される化合物又はその塩の
製造方法に関する。
【０００４】本発明の方法は、エンドセリン受容体活性
に関係する疾患、特に高血圧、虚血、血管攣縮及び狭心
症のような循環器疾患の治療に使用することができる、
エンドセリン受容体インヒビターの調製に有用である。
【０００５】
【従来の技術】塩基性ヘテロ芳香族のラジカルカルバモ
イル化は、F. Minisciら、Tetrahedron (1985), 41, 41
57に記載されている。ここに開示される反応は、触媒量
の硫酸鉄（II）の存在下で行われる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、本発
明の反応を使用することにより、すなわち、はるかに多
量の鉄（II）塩の存在下で反応を行うことにより、式
（Ｉ）の特定の化合物が顕著な収量で得られることが見
い出された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、置換ピ
リジン、好ましくは式（II）：
【０００８】
【化１２】
【０００９】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表す〕で示される化合物又はその塩
を、ホルムアミド及び酸化剤と、多量の鉄（II）塩の存
在下で酸性水性媒体中で反応させることを特徴とする。
【００１０】
【発明の実施の形態】下記の定義は、ここで本発明を記
載するのに使用される種々の用語の意味と範囲を例示及
び定義するために記載する。
【００１１】「低級」という用語は、他に記載がなけれ
ば、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる
基を意味する。
【００１２】「低級アルキル」という用語は、１〜７個
の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖
又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｉ−ブチ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基を例として
示される。
【００１３】「低級アルコキシ」という用語は、−Ｏ−
Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）を意味
する。
【００１４】「ハロゲン」という用語は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ及びヨードを意味し、クロロが好ましい。
【００１５】「アリール」という用語は、独立に、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン
ジオキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルなどで、場
合により置換されている一価の炭素環芳香族基（例えば
フェニル）を意味する。
【００１６】「低級アラルキル」という用語は、アリー
ル（例えば、フェニル又は置換フェニル）により置換さ
れている低級アルキル基、好ましくはベンジルを意味す
る。
【００１７】「ヘテロシクリル」という用語は、２−及
び３−フリル、２−、４−及び５−ピリミジニル、２
−、３−及び４−ピリジル、１，２−及び１，４−ジア
ジニル、２−及び３−チエニル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、プリニル、キノリル、イソキノリル及びキナゾリル
のような、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を有す
る、単環又は二環式の、５−及び６員複素環基を意味
し、そしてこの基は、例えば、１又は２個の低級アルキ
ル基により置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロ
シクリルは、ピリジル基又は置換ピリジル基である。
【００１８】「置換フェニル」という用語は、独立に、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルなど
で、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル基
を意味する。
【００１９】「置換ピリジル」という用語は、独立に、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、カルボキシ、トリフルオロメチルなど
で、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているピリジル基
を意味する。
【００２０】「低級アルキレンジオキシ」という用語
は、−Ｏ−（ＣＨ2)n−Ｏ−基（ここで、ｎは、２〜７
の整数、好ましくは２〜４の整数である）を意味する。
【００２１】「薬学的に許容しうる塩」という用語は、
生物に対して非毒性である、Ｎａ若しくはＫ塩のような
アルカリ金属塩又はＣａ若しくはＭｇ塩のようなアルカ
リ土類金属塩又はモノエタノールアミンのようなアミン
との塩、更には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
のような、無機若しくは有機酸との塩を包含する。
【００２２】好ましい側面において、本発明は、式
（Ｉ）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表す〕で示される化合物又はその塩の
調製法に関するものであり、この方法は、式（II）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表す〕で示される化合物又はその塩
を、ホルムアミドと、酸性水溶液中、式（II）の化合物
に対して鉄（II）塩１５〜４０mol％及び酸化剤の存在
下で反応させることを特徴とする。必要であれば、式
（Ｉ）の化合物は、塩として得ることができる。
【００２７】別の好ましい側面において、本反応を、塩
素イオン、臭素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、テ
トラフルオロホウ酸イオン、又はヘキサフルオロホウ酸
イオンから選択されるアニオンを含む鉄（II）塩により
行う。
【００２８】更に別の好ましい側面は、式（II）の化合
物に対して鉄（II）塩２０〜３０mol％の存在下の反応
である。
【００２９】反応は、０℃〜３５℃の温度、好ましくは
０℃〜２０℃の温度、更に好ましくは０℃〜１０℃の温
度範囲で行う。
【００３０】好ましい側面において、酸化剤は、過酸化
水素である。
【００３１】別の好ましい実施態様において、本反応
は、約１．５〜２．５mol、好ましくは約２molの酸化剤
（式（II）の化合物に対して）の存在下で行われる。
【００３２】酸性水溶液は、無機又は有機酸溶液、例え
ば、スルホン酸溶液であってよい。
【００３３】更に詳細には、本反応は、上述の反応条件
を用いる、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピ
リジン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオールから
４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−
カルボン酸アミドへの変換を意味する。
【００３４】上記に記載の式（Ｉ）の化合物は、式（V
I）：
【００３５】
【化１５】
【００３６】〔式中、Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ3
は、−Ｏ−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9を表し；Ｒ4〜Ｒ8は、
水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ9は、水
素、アリール、低級アラルキル、ヘテロシクリル又は−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1 0を表し；Ｒ1 0は、低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを表
し；Ｒa及びＲbは、水素又は低級アルキルを表し；そし
てｎは、２、３又は４を表す〕で示されるエンドセリン
受容体インヒビター又はその塩に変換することができ
る。
【００３７】式（VI）のこれらの化合物は、既知であ
り、そして例えば国際特許出願ＷＯ９６１９４５９に記
載されている。
【００３８】式（VI）の化合物の製造方法は、下記の工
程を含む：
【００３９】上記に記載の式（Ｉ）の化合物は、式（II
I）：
【００４０】
【化１６】
【００４１】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表し；そしてｈａｌは、ハロゲンを表
す〕で示される化合物又はその塩へ変換させることがで
きるが、この変換は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物を
脱水ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする。脱水
ハロゲン化剤の例は、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5又はＳＯＣｌ
2、好ましくはＰＯＣｌ3である。反応は、好ましくはジ
イソプロピルエチルアミンのような溶媒中で行われる。
【００４２】上記に記載の式（III）の化合物を、式（I
V）：
【００４３】
【化１７】
【００４４】〔式中、Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ4
〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；
そしてｈａｌは、ハロゲンを表す〕で示される化合物又
はその塩へ変換させることができるが、この変換は、式
（III）の化合物を式（Ｖ）：
【００４５】
【化１８】
【００４６】〔式中、Ｒ1は、低級アルキル、好ましく
はメチル又はイソプロピルを表す〕で示される化合物と
反応させることを特徴とする。
【００４７】本反応のタイプは、当該分野で既知であ
り、そして例えばアセトン中で炭酸カリウムと一緒にし
たカップリング剤（例えば、１，４−ジアゾビシクロ
〔２．２．２〕オクタン）の存在下で、塩基性条件下で
行うことができる。
【００４８】上記に記載の式（IV）の化合物を、次に式
（VI）：
【００４９】
【化１９】
【００５０】〔式中、Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ3
は、−Ｏ−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9を表し；Ｒ4〜Ｒ8は、
水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｒ9は、水
素、アリール、低級アラルキル、ヘテロシクリル又は−
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1 0を表し；Ｒ1 0は、低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、ピリジル又は置換ピリジルを表
し；Ｒa及びＲbは、水素又は低級アルキルを表し；そし
てｎは、２、３又は４を表す〕で示される化合物又はそ
の塩へ変換させることができるが、この変換は、上記に
記載の式（IV）の化合物をヒドラジン水和物及び亜硝酸
塩（例えば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜
硝酸塩）と反応させ、次に塩基性条件下で式：Ｈ−Ｏ−
（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9〔式中、Ｒ9、Ｒ1 0、Ｒa、Ｒb、及
びｎは、上記と同義である〕の化合物と反応させること
を特徴とする。
【００５１】あるいは、上記と同義の式（IV）の化合物
は、塩基性条件下で式：Ｈ−Ｏ−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9
〔式中、Ｒ9、Ｒ1 0、Ｒa、Ｒb、及びｎは、上記に記載
のとおりである〕の化合物と反応させ、次にヒドラジン
水和物及び上記に記載の亜硝酸塩と反応させることがで
きる。上記において、「塩基性条件」という用語は、塩
基の存在下、好ましくは金属水酸化物の存在下、更に好
ましくは水酸化ナトリウムの存在下を意味する。
【００５２】反応は、便利には、溶媒として式：Ｈ−Ｏ
−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9の化合物に対応するグリコール
中（例えば、ｎ＝２であり、かつＲa及びＲbが水素であ
るとき、エチレングリコール中）で、例えば４０℃〜１
００℃に加熱することにより行われる。Ｒ3は、好まし
くは−Ｏ（ＣＨ2)nＯＨであり、そしてｎは、好ましく
は２である。
【００５３】特に好ましいのは、Ｒ1が、低級アルキル
であり；Ｒ3が、２−ヒドロキシ−エトキシであり；Ｒ4
〜Ｒ7が、水素であり；そしてＲ8が、低級アルコキシで
ある、上記方法である。更に好ましいのは、Ｒ1が、メ
チル又はイソプロピルであり；Ｒ3が、２−ヒドロキシ
−エトキシであり；Ｒ4〜Ｒ7が、水素であり；そしてＲ
8が、メトキシである、方法である。
【００５４】本発明の特に好ましい実施態様は、上述の
反応条件を使用する、５−メチル−ピリジン−２−スル
ホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジ
ン−４−イル〕−アミド又はその塩の製造方法であっ
て、この方法は、 ａ） 上述の、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
から４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−
２−カルボン酸アミドへの反応； ｂ） 上述の、４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−
ピリジン−２−カルボン酸アミドから４−〔４，６−ジ
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボニトリルへの反
応； ｃ） 上述の、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリ
ジン−２−カルボニトリルから５−メチル−ピリジン−
２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリ
ジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−アミドへの反応； ｄ） 上述の、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミドから５−メチル−ピリジン−２−
スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミド又はその塩への反応を含む
ことを特徴とする。
【００５５】工程ｄ）は、 ａａ） ヒドラジンとの反応による５−メチル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−
ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドから５−メチル
−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−〔２−
（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イ
ル〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミドへの反応と、その反応生成物の、
アルカリ金属亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）との
反応による、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン
−４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はそ
の塩への変換；及び ｂｂ） エチレングリコールとの反応による５−メチル
−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン
−４−イル〕−アミドの５−メチル−ピリジン−２−ス
ルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミド又はその塩への反応を含む
ことを特徴とする。
【００５６】工程ａａ）及びｂｂ）の対応する反応の順
序は、場合により交換することができる。
【００５７】本発明の別の特に好ましい実施態様は、上
述の反応条件を使用する、５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕
−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はその塩の製造方
法であって、この方法は、上述の工程ａ）及びｂ）、及
びこれに続く、 ｃ） 上述の、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリ
ジン−２−カルボニトリルから５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ
−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドへの反応； ｄ） 上述の、５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４
−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−アミドから５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イ
ル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はその塩への
反応を含むことを特徴とする。
【００５８】工程ｄ）は、 ａａ） ヒドラジンとの反応による５−イソプロピル−
ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シ
アノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドの５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−
２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピリジン
−４−イル〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イル〕−アミドへの反応と、その反応生
成物の、アルカリ金属亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウ
ム）との反応による、５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕
−アミド又はその塩への変換；及び ｂｂ） エチレングリコールとの反応による５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミドの５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イ
ル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はその塩への
反応を含むことを特徴とする。
【００５９】工程ａａ）及びｂｂ）の対応する反応の順
序は、場合により交換することができる。
【００６０】式（Ｉ）：
【００６１】
【化２０】
【００６２】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表す〕で示される化合物及びその塩
は、新規であり、また本発明の一部でもある。
【００６３】特に好ましいのは、Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表
し、そしてＲ8が、低級アルコキシを表す、上記と同義
の式（Ｉ）の化合物及びその塩である。更に好ましいの
は、４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−
２−カルボン酸アミド及びその塩である。
【００６４】本発明の別の実施態様は、式（III）：
【００６５】
【化２１】
【００６６】〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキ
シ又はハロゲンを表し；そしてｈａｌは、ハロゲンを表
す〕で示される化合物及びその塩である。
【００６７】特に好ましいのは、Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表
し、Ｒ8が、低級アルコキシを表し、そしてｈａｌが、
クロロを表す、上記と同義の式（III）の化合物及びそ
の塩である。更に好ましいのは、４−〔４，６−ジクロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−
２−イル〕−ピリジン−２−カルボニトリル及びその塩
である。
【００６８】更には、式（IV）：
【００６９】
【化２２】
【００７０】〔式中、Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ4
〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表し；
そしてｈａｌは、ハロゲンを表す〕で示される化合物及
びその塩は、新規であり、また本発明の一部でもある。
【００７１】特に好ましいのは、Ｒ1が、メチル又はイ
ソプロピルを表し、Ｒ4〜Ｒ7が、水素を表し、Ｒ8が、
低級アルコキシを表し、そしてｈａｌが、クロロを表
す、上記と同義の式（IV）の化合物及びその塩である。
更に好ましいのは、５−メチル−ピリジン−２−スルホ
ン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−
イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−４−イル〕−アミド及びその塩、並びに５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド
及びその塩である。
【００７２】上記と同義の式（VI）の化合物は、それ自
体既知の方法で薬学的に許容しうる塩に変換することが
できる。上記と同義の式（Ｉ）〜（IV）の化合物は、場
合により塩として、例えば薬学的に許容しうる塩とし
て、又は当然ながら、必ずしも薬学的に許容しうるもの
でなくてもよい他の塩として得ることができる。
【００７３】本発明において出発物質として使用される
化合物は、ＷＯ ９６１９４５９から既知であるか、又
はそこに記載された方法と同様に調製することができ
る。原則として、出発化合物の調製は、４−アミジノ−
ピリジン塩酸塩と対応するジメチル−又はジエチル（２
−メトキシフェノキシ）マロナートとの反応を含むこと
を特徴とする。
【００７４】下記の実施例により、本発明の好ましい実
施態様を例示するが、これは、本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００７５】
【実施例】実施例１ ホルムアミド１３６０mlを５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４，６
−ジオール１３６ｇ（４３７mmol）に加えた。次に０℃
の温度で、濃硫酸１１．７ml（２１９mmol）及び次に硫
酸鉄（II）七水和物３６．５ｇ（１３０mmol）をこの懸
濁液に加えた。次に、３０％過酸化水素８９ml（８７４
mmol）を０℃〜５℃の温度で１時間以内に滴下により加
えた。この粘性の黄〜帯褐色の懸濁液を０℃で１．５時
間撹拌した。続いて、脱イオン水６８０ml中のピロ亜硫
酸ナトリウム８３ｇ（４３７mmol）の溶液を反応混合物
に０℃〜５℃で３０分以内に滴下により加えて、反応混
合物を０℃〜５℃で３０分間撹拌した。次に懸濁液を減
圧下で濾過した。濾液を最初に脱イオン水１７５０ml
で、次にエタノール７００mlで洗浄した。次に固体を８
０℃、２，０００Paで１６時間乾燥した。４−〔４，６
−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸ア
ミド１３２．４ｇ（理論値の９１％）を９１．４％（w/
w）のＨＰＬＣ純度で得た。
【００７６】出発物質の調製： ａ） ４−シアノ−ピリジン（９８％）５３．１ｇを、
無水ＭｅＯＨ ２００ml中のナトリウム１．１５ｇの溶
液に全部一緒に加えた。６時間後、激しく撹拌しながら
ＮＨ4Ｃｌ ２９．５ｇを加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。エーテル６００mlをここに加え、次に沈殿物
を吸引濾過し、次いで５０℃で減圧下で乾燥した。こう
して４−アミジノ−ピリジン塩酸塩（分解点２４５〜２
４７℃）を得た。
【００７７】ｂ） ジエチル（２−メトキシフェノキ
シ）マロナート１１２．９ｇをＭｅＯＨ４００ml中のナ
トリウム２７．６０ｇの溶液に３０分以内に滴下により
加えた。次に、ａ）で得られたアミジン塩酸塩７４．８
６ｇを全部一緒に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
て、５０℃で減圧下で溶媒を留去した。残渣をエーテル
５００mlで処理して、吸引濾過した。フィルターケーキ
をＨ2Ｏ １，０００mlに溶解して、ＣＨ3ＣＯＯＨ ５
０mlで少しずつ処理した。沈殿物を吸引濾過し、Ｈ2Ｏ
４００mlで洗浄して８０℃で減圧下で乾燥した。こう
して５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（又は
互変異性体）（融点２５０℃以上）を得た。
【００７８】実施例２ ２０分以内に、ＰＯＣｌ3 ６１ml（６３３mmol）をジ
イソプロピルエチルアミン３４ml（２００mmol）に５℃
〜１０℃で滴下により加え、次に５℃〜１０℃で１５分
間撹拌した。次いで４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イ
ル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド２３．５ｇ（６
６mmol）を冷却下で４回に分けて加え、次に９０℃で２
５時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却して、ジク
ロロメタン５０mlと一緒に新しいフラスコに移した。揮
発性成分（すなわち、過剰のＰＯＣｌ3）を２０℃〜７
０℃で蒸発により除去し、次にトルエン１００mlで再蒸
留した。ジクロロメタン２５０mlを残渣（黒色の油状物
８８ｇ）に添加後、溶液を３５℃〜４０℃に加熱して、
脱イオン水８０mlを３０分以内に滴下により加えること
により、ｐＨを一定に維持し、次いで５〜６時間以内に
２８％ＮａＯＨ溶液（６０ml）を加えた。混合物を３５
℃〜４０℃で３０分間撹拌し、次に蒸留によりジクロロ
メタンを除去した。生じた懸濁液が２０℃まで冷却する
のを待ち、更に２時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水
５００mlで洗浄して７０℃、２，０００Paで１６時間乾
燥した。４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−
２−カルボニトリル２１．３ｇ（理論値の８６％）を９
４．３％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。
【００７９】実施例３ ４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カル
ボニトリル１２．５ｇ（３３．５mmol）及び５−メチル
−ピリジン−２−スルホンアミド６．０６ｇ（３５mmo
l）をアセトン１３０mlに加えた。炭酸カリウム１５ｇ
及び１，４−ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン１
９０mg（１．６mmol）を加えて、懸濁液を４０℃で５時
間及び２０℃で１５時間撹拌した。次に脱イオン水５０
mlを加え、次に３N塩酸（溶液のpH＝１）５０mlを滴下
により加えた。アセトンを蒸発により除去して、懸濁液
を１時間撹拌した。固体を濾過して、水１００mlで洗浄
した。残渣をメタノール１００ml中で１時間加熱（還
流）し、次に２０℃に冷却した。固体を濾過して、８０
℃、２，０００Paで１６時間乾燥した。５−メチル−ピ
リジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シア
ノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド１６．０ｇ
（理論値の９３％）を９０．３％（w/w）のＨＰＬＣ純
度で得た。
【００８０】実施例４ ４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カル
ボニトリル８．９５ｇ（２４mmol）をアセトン１００ml
に懸濁した。２０℃の温度で、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホンアミド５．０４ｇ（２５mmol）、脱
イオン水１ml、炭酸カリウム１０．６ｇ（７７mmol）及
び１，４−ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン１３
５mg（１．２mmol）を加えた。混合物を４０℃で２０時
間撹拌した。次に、５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホンアミド更に２４０mg（１．２mmol）及び１，４
−ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン８０mg（０．
７mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌
し、次に２０℃に冷却した。次いで脱イオン水５０ml及
び３N塩酸水溶液４５mlをpH＝１になるまでゆっくり加
えた。アセトンを蒸留により除去して、生じた懸濁液を
２０℃で１．５時間撹拌した。固体を吸引濾過し、最初
に脱イオン水１００ml及び次にｔ−ブチルメチルエーテ
ル５０mlで洗浄した。次に固体を７０℃、２，０００Pa
で２０時間乾燥した。５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル〕−アミド１３．２ｇ（理論値の
１０２％）を８７．８％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得
た。
【００８１】実施例５ ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−
２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミド２０ｇ（３９mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１００mlに懸濁して、ヒドラジン水和物７．６ml（１
５６mmol）を１５分以内に加えた。反応混合物が２０℃
までゆっくり温まるのを待った。１７．５時間後、１５
℃の温度で脱イオン水２５０mlを加え、次に酢酸１０．
５mlをゆっくり加えた（pH＝５．４になるまで）。生じ
た懸濁液を２０℃で２時間及び次に０℃で更に２時間撹
拌した。固体を吸引濾過し、最初に脱イオン水２００ml
及び次にｔ−ブチルメチルエーテル１００mlで洗浄し
た。残渣を４０℃、２，０００Paで１８時間乾燥した。
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−
２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピリジン
−４−イル〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イル〕−アミド２１．７ｇ（理論値の１
０２％）を８１．４％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。
【００８２】実施例６ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミド１２２ｇ（２３３mmol）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４５０mlに懸濁して、混合物を１５℃に
冷却した。この温度で、ヒドラジン水和物３５mlを１時
間以内に滴下により加えた。生じた溶液を１５℃〜２０
℃で１６時間撹拌し、次に脱イオン水６００mlで希釈し
た。次に氷酢酸５０mlを０℃〜５℃でpH＝５．５になる
まで滴下により加えた。氷６００ｇを加えて、懸濁液を
１時間撹拌した。固体を吸引濾過し、水３，０００mlで
洗浄して４０℃、２，０００Paで２４時間乾燥した。５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロ
ロ−２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピリ
ジン−４−イル〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４−イル〕−アミド１２６ｇ（理論値の
９７％）を９１．８％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。
【００８３】実施例７ ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−
２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピリジン
−４−イル〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピ
リミジン−４−イル〕−アミド２０ｇ（３７mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０mlに加えた。この
溶液に、６N塩酸水溶液２３mlを１５℃の温度で滴下に
より加えた。次に脱イオン水２０ml中に亜硝酸ナトリウ
ム５．１ｇ（７４mmol）を含有する溶液をゆっくり加え
た。反応混合物が２０℃まで温まるのを待って１．５時
間撹拌した。次に脱イオン水１６０mlを加え、懸濁液を
１時間撹拌した。固体を吸引濾過し、脱イオン水１００
mlで洗浄して５０℃、２，０００Paで１７時間乾燥し
た。５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イ
ル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド１８．９ｇ（理
論値の９２％）を８９．６％（w/w）のＨＰＬＣ純度で
得た。
【００８４】実施例８ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−ク
ロロ−２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ−メチル）−ピ
リジン−４−イル〕−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド２０ｇ（３５mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０mlに加え
た。この溶液を１５〜２０℃に維持し、６N塩酸水溶液
２３mlを加え、次に脱イオン水２０ml中に亜硝酸ナトリ
ウム４．８ｇ（７mmol）を含有する溶液を１０分以内に
加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に脱イオン
水１４０mlを加えて、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。
固体を濾過し、最初に脱イオン水８０ml及び次にｔ−ブ
チルメチルエーテル８０mlで洗浄した。次にこの固体を
７０℃及び２，０００Paで１６時間乾燥した。粗生成物
（２３．４ｇ）をテトラヒドロフラン１１７mlに１時間
とった。０℃で濾過後、結晶化した生成物をｔ−ブチル
メチルエーテル２５mlで洗浄し、次に７０℃、２，００
０Paで１６時間乾燥した。５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミド１７．３ｇ（理論値の８４％）を９１．１
％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。
【００８５】実施例９ ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−
ピリミジン−４−イル〕−アミド１５ｇ（２７mmol）を
エチレングリコール７５mlに懸濁して、水酸化ナトリウ
ム６．５ｇ（１６３mmol）を加えた。反応混合物を８５
℃に加熱して５時間撹拌した。次に脱イオン水５５ml及
び次に３N塩酸水溶液５５mlを滴下により加えた。懸濁
液を２０℃で１時間撹拌した。固体を吸引濾過し、脱イ
オン水１５０mlで洗浄して７０℃、２，０００Paで１７
時間乾燥した。粗生成物（１６．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ml及びジオキサン４０mlに７０℃
で溶解した。pH＝９になるまで気体アンモニアをこの溶
液に導入した。生じた懸濁液がゆっくり冷却するのを待
った。懸濁液を０℃で撹拌した。固体を吸引濾過し、最
初にジオキサン２５ml及び次にエタノール２５mlで洗浄
した。次に固体を５０℃、２，０００Paで２３時間乾燥
した。生じたアンモニウム塩（１０．４ｇ、１７．５mm
ol）をメタノール５０mlに懸濁し、次に５．４Nナトリ
ウムメチラート溶液６．５ml（３５mmol）を加えた。溶
液を３時間加熱（還流）し、２０℃までゆっくり冷却
し、次に０℃にした。固体を濾過により分離し、氷冷メ
タノール１０mlで洗浄して７０℃、２，０００Paで１７
時間乾燥した。５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４
−イル〕−アミドナトリウム塩（１：２）６．９ｇ（理
論値の４１％）を９８．２％（w/w）のＨＰＬＣ純度で
得た。
【００８６】実施例１０ 水酸化ナトリウム６．２ｇを、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−
イル〕−アミド１５ｇ（２６mmol）及びエチレングリコ
ール７５mlに加えた。混合物を８５℃まで５時間加熱し
た。次に脱イオン水５５mlを加え、次に３N塩酸５５ml
を滴下により加えた。混合物が２０℃まで冷却するのを
待ち、１時間撹拌した。固体を濾過して７０℃、２，０
００Paで１８時間乾燥した。５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イ
ル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド１６．２ｇ（１
０３％）を９２％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。ジオ
キサン８０ml及びエタノール８０mlをこの固体に加え
た。６０℃の温度で、pH＝９〜１０になるまで気体アン
モニアを液体に導入した。生じた懸濁液が２０℃まで冷
却するのを待って、２０℃で２０時間及び次に０℃で
２．５時間撹拌した。次に固体を濾過して７０℃、２，
０００Paで１８時間乾燥した。一アンモニウム塩１４．
２ｇを９６．２％（w/w）のＨＰＬＣ純度で得た。固体
をメタノール７０ml中で加熱（還流）し、２０℃までゆ
っくり冷却して、２０℃で１９時間及び次に０℃で２時
間撹拌した。次に固体を濾過して７０℃、２，０００Pa
で１９時間乾燥した。５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピ
リミジン−４−イル〕−アミドナトリウム塩（１：２）
１１．５ｇ（理論値の６６％）を９８．６％（w/w）の
ＨＰＬＣ純度で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲ
    ンを表す〕で示される化合物又はその塩の製造方法であ
    って、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲ
    ンを表す〕で示される化合物又はその塩を、ホルムアミ
    ドと、酸性水溶液中、式（II）の化合物に対して鉄（I
    I）塩１５〜４０mol％及び酸化剤の存在下で反応させる
    ことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 反応を、塩素イオン、臭素イオン、硫酸
    イオン、リン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン又
    はヘキサフルオロホウ酸イオンから選択されるアニオン
    を含む鉄（II）塩により行う、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 反応を、０℃〜３５℃の温度範囲で行
    う、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 反応を、式（II）の化合物に対して鉄
    （II）塩２０〜３０mol％の存在下で行う、請求項１〜
    ３のいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 酸化剤が、過酸化水素である、請求項１
    〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 さらに、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物を、式（III）： 【化３】 〔式中、 Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表
    し；そしてｈａｌは、ハロゲンを表す〕で示される化合
    物又はその塩へ変換させる、請求項１〜５のいずれか１
    項記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物を脱水ハロゲ
    ン化剤と反応させることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 脱水ハロゲン化剤が、ＰＯＣｌ3であ
    る、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 さらに、請求項６記載の式（III）の化
    合物を、式（IV）： 【化４】 〔式中、 Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級
    アルコキシ又はハロゲンを表し；そしてｈａｌは、ハロ
    ゲンを表す〕で示される化合物又はその塩へ変換させ
    る、請求項６又は７に記載の方法であって、式（III）
    の化合物を式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｒ1は、低級アルキルを表す〕で示される化合
    物と反応させることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 さらに、請求項８記載の式（IV）の化合
    物を、式（VI）： 【化６】 〔式中、 Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＲ
    aＲb)n−ＯＲ9を表し；Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコ
    キシ又はハロゲンを表し；Ｒ9は、水素、アリール、低
    級アラルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ1 0
    を表し；Ｒ1 0は、低級アルキル、フェニル、置換フェニ
    ル、ピリジル又は置換ピリジルを表し；Ｒa及びＲbは、
    水素又は低級アルキルを表し；そしてｎは、２、３又は
    ４を表す〕で示される化合物又はその塩へ変換させる、
    請求項８記載の方法であって、式（IV）の化合物をヒド
    ラジン水和物及び亜硝酸塩と反応させ、次に塩基性条件
    下で式：Ｈ−Ｏ−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9〔式中、Ｒ9、Ｒ
    1 0、Ｒa、Ｒb、及びｎは、上記と同義である〕の化合物
    と反応させることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 式（IV）の化合物を、式：Ｈ−Ｏ−
    （ＣＲaＲb)n−ＯＲ9〔式中、Ｒ9、Ｒ1 0、Ｒa、Ｒb、及
    びｎは、請求項９記載のとおりである〕の化合物と反応
    させ、次にヒドラジン水和物及び亜硝酸塩と反応させ
    る、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、メチルであり；Ｒ3が、２−ヒ
    ドロキシ−エトキシであり；Ｒ4〜Ｒ7が、水素であり；
    そしてＲ8が、メトキシである、請求項１〜１０のいず
    れか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、イソプロピルであり；Ｒ3が、
    ２−ヒドロキシ−エトキシであり；Ｒ4〜Ｒ7が、水素で
    あり；そしてＲ8が、メトキシである、請求項１〜１０
    のいずれか１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式（II）の化合物として５−（２−メ
    トキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリ
    ミジン−４，６−ジオールを反応させることにより、４
    −〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェ
    ノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カ
    ルボン酸アミドを得る、請求項１〜５のいずれか１項記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン
    酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
    トキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−
    ４−イル〕−アミド又はその塩の製造方法であって、 ａ） 請求項１〜５のいずれか１項記載の方法により、
    式（II）の化合物として、５−（２−メトキシ−フェノ
    キシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４，６
    −ジオールを反応させることにより４−〔４，６−ジヒ
    ドロキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
    ジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを
    得； ｂ） 請求項６又は７記載の方法により、式（Ｉ）の化
    合物として、４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−
    メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピ
    リジン−２−カルボン酸アミドを反応させることにより
    ４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
    キシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カル
    ボニトリルを得； ｃ） 請求項８記載の方法により、式（III）の化合物
    として、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
    −フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−
    ２−カルボニトリルを反応させることにより５−メチル
    −ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−
    シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−
    フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを得； ｄ） 請求項９又は１０記載の方法により、式（IV）の
    化合物として、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
    〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イ
    ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
    −４−イル〕−アミドを反応させることにより５−メチ
    ル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ
    −エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
    −〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン
    −４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はそ
    の塩を得ることによる方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４の工程ｄ）が、 ａａ） 式（IV）の化合物として５−メチル−ピリジン
    −２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピ
    リジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキ
    シ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをヒドラジンと
    反応させることにより５−メチル−ピリジン−２−スル
    ホン酸〔６−クロロ−２−〔２−（ヒドラジノ−イミノ
    −メチル）−ピリジン−４−イル〕−５−（２−メトキ
    シ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを
    得、この反応生成物を、アルカリ金属亜硝酸塩（例えば
    亜硝酸ナトリウム）と反応させることにより、５−メチ
    ル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２
    −メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジ
    ン−４−イル〕−アミド又はその塩を得；そして ｂｂ） ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−
    クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−
    イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミドをエチレング
    リコールと反応させることにより５−メチル−ピリジン
    −２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
    −５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕
    −ピリミジン−４−イル〕−アミド又はその塩を得る反
    応である〔ただし、工程ａａ）及びｂｂ）の対応する反
    応の順序は、場合により、交換することができる〕、請
    求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ５−イソプロピル−ピリジン−２−ス
    ルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
    （２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリ
    ミジン−４−イル〕−アミド又はその塩の製造方法であ
    って、 ａ） 請求項１〜５のいずれか１項記載の方法により、
    式（II）の化合物として、５−（２−メトキシ−フェノ
    キシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４，６
    −ジオールを反応させることにより４−〔４，６−ジヒ
    ドロキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
    ジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを
    得； ｂ） 請求項６又は７記載の方法により、式（Ｉ）の化
    合物として、４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−
    メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピ
    リジン−２−カルボン酸アミドを反応させることにより
    ４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
    キシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カル
    ボニトリルを得； ｃ） 請求項８記載の方法により、式（III）の化合物
    として、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
    −フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−
    ２−カルボニトリルを反応させることにより５−イソプ
    ロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−
    （２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メト
    キシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド
    を得； ｄ） 請求項９又は１０記載の方法により、式（IV）の
    化合物として、５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
    ホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４
    −イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
    ジン−４−イル〕−アミドを反応させることにより５−
    イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−（２−
    ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
    キシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    −ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−ア
    ミド又はその塩を得ることによる方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１６の工程ｄ）が、 ａａ） 式（IV）の化合物として５−イソプロピル−ピ
    リジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シア
    ノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェ
    ノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをヒドラジ
    ンと反応させることにより５−イソプロピル−ピリジン
    −２−スルホン酸〔６−クロロ−２−〔２−（ヒドラジ
    ノ−イミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−５−
    （２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
    ル〕−アミドを得、この反応生成物を、アルカリ金属亜
    硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）と反応させることに
    より５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６
    −クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
    〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−
    ４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又はその
    塩を得；そして ｂｂ） ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
    〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
    −〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン
    −４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミドをエチ
    レングリコールと反応させることにより、５−イソプロ
    ピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキ
    シ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
    ２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジ
    ン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル〕−アミド又は
    その塩を得る反応である〔ただし、工程ａａ）及びｂ
    ｂ）の対応する反応の順序は、場合により交換すること
    ができる〕、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 式（VI）： 【化７】 〔式中、 Ｒ1は、低級アルキルを表し； Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＲaＲb)n−ＯＲ9を表し； Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表
    し； Ｒ9は、水素、アリール、低級アラルキル、ヘテロシク
    リル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ10を表し； Ｒ10は、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリ
    ジル又は置換ピリジルを表し； Ｒa及びＲbは、水素又は低級アルキルを表し；そしてｎ
    は、２、３又は４を表す〕で示される化合物及び薬学的
    に許容しうるその塩の製造であって、 請求項１に記載の方法により式（II）： 【化２４】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、請求項１記載のとおりである〕 で示される化合物又はその塩を、ホルムアミドと、酸性
    水溶液中、式（II）の化合物に対して鉄（II）塩１５〜
    ４０mol％及び酸化剤の存在下で反応させることによっ
    て式（Ｉ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、請求項１記載のとおりである〕 で示される化合物又はその塩を得、 請求項６に記載の方法により前記式（Ｉ）の化合物を、
    脱水ハロゲン化剤と反応させることによって式（II
    I）： 【化２６】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8、及びｈａｌは、請求項６記載のとお
    りである〕 で示される化合物又はその塩を得、 請求項８に記載の方法により前記式（III）の化合物を
    式（Ｖ）： 【化２７】 〔式中、Ｒ1は、請求項８記載のとおりである〕 で示される化合物と反応させることによって式（IV）： 【化２８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ4〜Ｒ8、及びｈａｌは、請求項８記載
    のとおりである〕 で示される化合物又はその塩を得、そして請求項９に記
    載の方法により前記式（IV）の化合物をヒドラジン水和
    物及び亜硝酸塩と反応させ、次に塩基性条件下で式：Ｈ
    −Ｏ−（ＣＲaＲb）n−ＯＲ9〔式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、
    Ｒb、及びｎは、請求項９記載のとおりである〕の化合
    物と反応させることによって上記式（VI）の化合物又は
    その塩を得ることによる製造においての１又は複数の工
    程における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法
    の使用。
  19. 【請求項１９】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン
    酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
    トキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−
    ４−イル〕−アミド及び薬学的に許容しうるその塩の製
    造のための、請求項１８記載の使用。
  20. 【請求項２０】 ５−イソプロピル−ピリジン−２−ス
    ルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
    （２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリ
    ミジン−４−イル〕−アミド及び薬学的に許容しうるそ
    の塩の製造のための、請求項１８記載の使用。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ）： 【化８】 〔式中、Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲ
    ンを表す〕で示される化合物。
  22. 【請求項２２】 式（III）： 【化９】 〔式中、 Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級アルコキシ又はハロゲンを表
    し；そしてｈａｌは、ハロゲンを表す〕で示される化合
    物。
  23. 【請求項２３】 式（IV）： 【化１０】 〔式中、 Ｒ1は、低級アルキルを表し；Ｒ4〜Ｒ8は、水素、低級
    アルコキシ又はハロゲンを表し；そしてｈａｌは、ハロ
    ゲンを表す〕で示される化合物。
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