CN115073271A - 一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4'‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯酚的制备方法，采用氢溴酸和冰乙酸对5‑溴‑2‑氯‑4'‑甲氧基二苯甲烷进行脱甲基反应制备4'‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯酚。本发明所用原料价格低，使用安全；制得的产品纯度高、收率高，降低了生产成本。本发明的制备方法具有反应条件更加温和安全，操作简便、收率高，成本低，质量好等特点，具备广阔的应用前景。本发明合成工艺起始原料易得，反应条件温和，降低了成本，操作简便、副反应少收率高、产品纯度高，每步收率均达90％左右。本发明原料来源稳定可靠，反应选择性高，成本低，成品易精制，质量高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法。
背景技术
4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚可用作医药中间体，用于合成治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂达格列净。
4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的相关信息如下：
中文名称:4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚；
英文名称:4-(5-broMo-2-chlorobenzyl)phenol；
中文别名:4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯酚；5-溴-2-氯-4’-羟基二苯甲烷；
英文别名:4-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methyl]-Phenol；DapagliflozinImpurity 39；
CAS号:864070-18-8；
结构式：
分子式：C13H10BrClO；
分子量：297.57500；
外观：白色结晶性粉末。
沸点：401.3±35.0℃(Predicted)；
密度：1.522±0.06g/cm3(Predicted)。
目前4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚主要有以下合成方法：
1、以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，用草酰氯氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；再与苯甲醚进行傅克反应得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；经硼氢化钠/三氯化铝还原得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷；最后用三溴化硼脱甲基得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。该法使用草酰氯氯化，毒性较大；三溴化硼价格昂贵，吸湿性强；不适于工业化生产。
2、以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，用草酰氯氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；再与苯甲醚进行傅克反应得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；经三乙基硅烷/三氟化硼乙醚还原得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷；最后用三溴化硼脱甲基得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。该法使用草酰氯氯化，毒性较大；三乙基硅烷危险性大；三溴化硼价格昂贵，吸湿性强；不适于工业化生产。
3、以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，用氯化亚砜氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；再与苯甲醚进行傅克反应得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；经硼氢化钠/三氯化铝还原得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷；最后用三溴化硼脱甲基得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。该法依然使用三溴化硼脱甲基，三溴化硼价格昂贵，吸湿性强；产品成本较高；不适于工业化生产。
4、以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，用氯化亚砜氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；再与苯乙醚进行傅克反应得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮；经硼氢化钾/三氯化铝还原得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷；最后用三溴化硼脱乙基得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。该法进行傅克反应时有异构体生成，收率低；三溴化硼价格昂贵，吸湿性强；不适于工业化生产。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明提供一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，采用氢溴酸和冰乙酸对5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷进行脱甲基反应制备4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
优选的，所述氢溴酸与冰乙酸的质量比为1～5:4～1，优选2～3:3～2。
优选的，所述5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷与氢溴酸的质量比为1:2～10，优选1:4～7。
优选的，所述脱甲基反应的温度为60～120℃，优选100～120℃。
优选的，所述4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，在二氯甲烷中用氯化亚砜氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；5-溴-2-氯苯甲酰氯再在二氯甲烷中于三氯化铝存在下与苯甲醚进行傅克反应，得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮；5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮再在四氢呋喃中经硼氢化钾和三氯化铝还原得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷；最后用冰乙酸和氢溴酸对5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷进行脱甲基反应，得目标化合物4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
优选的，所述4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)5-溴-2-氯苯甲酰氯的合成
反应方程式如下：
将5-溴-2-氯苯甲酸加入二氯甲烷中，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入氯化亚砜，加热回流保温一定时间(5～6小时)，得5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液备用；
步骤2)5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮的合成
反应方程式如下：
将三氯化铝加入二氯甲烷中，再加入苯甲醚，搅拌一定时间(半小时)，滴加步骤1)所得的5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液，滴完保温一定时间(1小时)，用冰水水解，分层萃取，蒸去二氯甲烷，得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮残液；残液加入四氢呋喃得混合液备用；
步骤3)5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷的合成
反应方程式如下：
将硼氢化钾、三氯化铝加入四氢呋喃中，加完室温搅拌1小时，加入步骤2)所得的混合液，升温至回流反应一定时间(12小时)，冷却至20℃，滴加稀盐酸水解，蒸去四氢呋喃，酒精结晶得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷；
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成
反应方程式如下：
将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷加入冰乙酸和氢溴酸的混酸中，加热回流一定时间(6小时)，冷却至30℃，减压蒸去冰乙酸，蒸完后加入纯水，用二氯甲烷萃取，水洗，用碳酸氢钠中和，水洗，干燥，蒸去部分二氯甲烷后冷却结晶，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
优选的，步骤3)中，5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷、三氯化铝、硼氢化钾的摩尔比为1:2～5:2～5，优选1:3:3。
优选的，步骤4)中，氢溴酸与冰乙酸的质量比为1～5:4～1，优选2～3:3～2；5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷与氢溴酸的质量比为1:2～10，优选1:4～7；加热回流的温度为60～120℃，优选100～120℃。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，本发明所用原料价格低，使用安全；制得的产品纯度高、收率高，降低了生产成本。
本发明的制备方法具有反应条件更加温和安全，操作简便、收率高，成本低，质量好等特点，具备广阔的应用前景。
本发明合成工艺起始原料易得，反应条件温和，降低了成本，操作简便、副反应少收率高、产品纯度高，每步收率均达90％左右。
本发明原料来源稳定可靠，反应选择性高，成本低，成品易精制，质量高。
附图说明
图1是本发明制备的4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明的具体实施实施例如下：
实施例1
一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)5-溴-2-氯苯甲酰氯的合成：1000毫升四口瓶中加入100克5-溴-2-氯苯甲酸，二氯甲烷500毫升，氯化亚砜65克；开启搅拌，冷凝管冷却水；开启电热套，缓缓升温，约1小时升温至有回流；回流保温5～6小时，得5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液备用；
步骤2)5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮的合成：1000毫升四口瓶中加入二氯甲烷100毫升，三氯化铝60克，苯甲醚50克，搅拌30分钟，滴加500毫升步骤1)所得的5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液；滴完，再保温1小时，加入500克冰水，50克36％盐酸，进行水解，搅拌30分钟；分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，二氯甲烷层用2×500毫升水洗涤两次，洗涤水用萃取水层的二氯甲烷依次萃取后弃去；合并二氯甲烷层，加入1000毫升四口瓶中，搅拌，加热蒸去二氯甲烷；常压蒸至料温80℃，再减压抽净二氯甲烷；得5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮残液约130克，含量99％以上，从收率93.7％；残液加入300ml四氢呋喃溶剂得混合液备用；
步骤3)5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷的合成：1000毫升四口瓶中加入四氢呋喃250毫升，硼氢化钾32克，，三氯化铝76克，开启搅拌，室温反应1小时，再加入步骤2)所得的混合液(含5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲酮65克)，搅拌30分钟，加热至回流12小时；冰浴冷却，在20℃滴加45克36％盐酸和400毫升水的混合液，滴完后，搅拌半小时，加热蒸去四氢呋喃，加入200毫升酒精；搅拌，冷却结晶；0～5℃过滤，酒精洗涤，得湿品53克，30～40℃真空干燥，得51克5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷，含量99.5％以上，收率81.7％；
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成：将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷31克，40％氢溴酸120克，冰乙酸120克加入500毫升四口瓶中，搅拌，加热回流120℃保温6小时，冷却后减压蒸去冰乙酸，蒸完，转入1000毫升四口瓶中，加入400毫升水，300毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，合并有机层用400毫升水洗涤；分层，有机层蒸去部分二氯甲烷，冷却结晶，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚27.8克，干燥后得27克，含量99.8％。收率91％。
实施例2
在实施例1的基础上，区别在于：
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成：将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷31克，40％氢溴酸60克，冰乙酸60克加入500毫升四口瓶中，搅拌，加热回流120℃保温6小时，冷却后减压蒸去冰乙酸，蒸完，转入1000毫升四口瓶中，加入400毫升水，300毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，合并有机层用400毫升水洗涤；分层，有机层蒸去部分二氯甲烷，冷却结晶，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚24克，干燥后得23克，含量99.3％，收率77.7％。
实施例3
在实施例1的基础上，区别在于：
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成：将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷31克，40％氢溴酸180克，冰乙酸180克加入500毫升四口瓶中，搅拌，加热回流120℃保温6小时，冷却后减压蒸去冰乙酸，蒸完，转入1000毫升四口瓶中，加入400毫升水，300毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，合并有机层用400毫升水洗涤；分层，有机层蒸去部分二氯甲烷，冷却结晶，10～20℃过滤，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚28克，干燥后得27.1克，含量99.6％，收率91.5％。
实施例4
在实施例1的基础上，区别在于：
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成：将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷31克，40％氢溴酸120克，冰乙酸80克加入500毫升四口瓶中，搅拌，加热回流122℃保温6小时，冷却后减压蒸去冰乙酸，蒸完，转入1000毫升四口瓶中，加入400毫升水，300毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，合并有机层用400毫升水洗涤；分层，有机层蒸去部分二氯甲烷，冷却结晶，10～20℃过滤，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚27.8克，干燥后得26.8克，含量99.5％，收率90.5％。
实施例5
在实施例1的基础上，区别在于：
步骤4)4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的合成：将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷31克，40％氢溴酸120克，冰乙酸160克加入500毫升四口瓶中，搅拌，加热回流118℃保温6小时，冷却后减压蒸去冰乙酸，蒸完，转入1000毫升四口瓶中，加入400毫升水，300毫升二氯甲烷，搅拌30分钟，分层，水层用200毫升二氯甲烷萃取后弃去，合并有机层用400毫升水洗涤；分层，有机层蒸去部分二氯甲烷，冷却结晶，10～20℃过滤，得4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚28.2克，干燥后得27克，含量99.7％，收率91％。
本发明制备的4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的NMR图谱如图1所示。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，采用氢溴酸和冰乙酸对5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷进行脱甲基反应制备4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
2.根据权利要求1所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸与冰乙酸的质量比为1～5:4～1。
3.根据权利要求1所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，所述5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与氢溴酸的质量比为1:2～10。
4.根据权利要求1所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，所述脱甲基反应的温度为60～120℃。
5.根据权利要求1所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，在二氯甲烷中用氯化亚砜氯化，得5-溴-2-氯苯甲酰氯；再在二氯甲烷中于三氯化铝存在下与苯甲醚进行傅克反应，得5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮；再在四氢呋喃中经硼氢化钾和三氯化铝还原得5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷；最后用冰乙酸和氢溴酸脱甲基，得4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
6.根据权利要求5所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将5-溴-2-氯苯甲酸加入二氯甲烷中，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入氯化亚砜，加热回流保温一定时间，得5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液备用；
2)将三氯化铝加入二氯甲烷中，再加入苯甲醚，搅拌一定时间，滴加步骤1)所得的5-溴-2-氯苯甲酰氯溶液，滴完保温一定时间，用冰水水解，分层萃取，蒸去二氯甲烷，得5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮残液；残液加入四氢呋喃得混合液备用；
3)将硼氢化钾、三氯化铝加入四氢呋喃中，加完室温搅拌1小时，加入步骤2)所得的混合液，升温至回流反应一定时间，冷却，滴加稀盐酸水解，蒸去四氢呋喃，酒精结晶得5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷；
4)将步骤3)所得的5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷加入冰乙酸和氢溴酸的混酸中，加热回流一定时间，冷却，减压蒸去冰乙酸，蒸完后加入纯水，用二氯甲烷萃取，水洗，用碳酸氢钠中和，水洗，干燥，蒸去部分二氯甲烷后冷却结晶，得4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚。
7.根据权利要求6所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，步骤3)中，5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷、三氯化铝、硼氢化钾的摩尔比为1:2～5:2～5。
8.根据权利要求6所述的4'-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法，其特征在于，步骤4)中，氢溴酸与冰乙酸的质量比为1～5:4～1；5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷与氢溴酸的质量比为1:2～10；加热回流的温度为60～120℃。
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Citations (9)
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|---|---|---|---|---|
| CN103570510A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN104761522A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |
| CN107417515A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-12-01 | 上海常丰生物医药科技有限公司 | 一种合成达格列净中间体的新方法 |
| CN109867648A (zh) * | 2017-12-02 | 2019-06-11 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依帕列净有关物质impd的合成方法 |
| CN111099975A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-05-05 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法 |
| CN111662166A (zh) * | 2020-05-28 | 2020-09-15 | 吴赣药业（苏州）有限公司 | 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
| CN114044739A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-02-15 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法 |
| CN114315534A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-12 | 山东鲁宁药业有限公司 | 一种达格列净中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-06-08 CN CN202210643328.XA patent/CN115073271A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570510A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法 |
| CN104761522A (zh) * | 2014-01-03 | 2015-07-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN107417515A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-12-01 | 上海常丰生物医药科技有限公司 | 一种合成达格列净中间体的新方法 |
| CN109867648A (zh) * | 2017-12-02 | 2019-06-11 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种依帕列净有关物质impd的合成方法 |
| CN111099975A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-05-05 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制备方法 |
| CN111662166A (zh) * | 2020-05-28 | 2020-09-15 | 吴赣药业（苏州）有限公司 | 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
| CN114315534A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-12 | 山东鲁宁药业有限公司 | 一种达格列净中间体的制备方法 |
| CN114044739A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-02-15 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法 |
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