CN106977377B - 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 - Google Patents
一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106977377B CN106977377B CN201710169665.9A CN201710169665A CN106977377B CN 106977377 B CN106977377 B CN 106977377B CN 201710169665 A CN201710169665 A CN 201710169665A CN 106977377 B CN106977377 B CN 106977377B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetralone
- hydroxy
- reaction
- methoxyphenyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
Abstract
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种有用的医药中间体7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
背景技术
7-羟基-1-四氢萘酮是合成多种活性稠环化合物,如前列腺素、维帕他韦等的有用中间体,其结构式如I所示,CAS号为:22009-38-7。
现有技术中报道的7-羟基-1-四氢萘酮的合成思路,大致可以分为两种:一种是7-甲氧基-1-四氢萘酮去甲基得到7-羟基-1-四氢萘酮;另一种则是在1-四氢萘酮的苯基上羟基取代得到7-羟基-1-四氢萘酮。但是两类方法都存在不足。
第一种方法的反应路线如下所示:
文献Woo,L.W.Lawrence;Howarth,Nicola M.;et al;Journal of MedicinalChemistry;vol.41;nb.7;(1998);P.1068–1083中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在三氧化铝、甲苯体系中加热回流反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。文献Nayak,Mrinal K.;Chakraborti,Asit K.;Tetrahedron Letters;vol.38;nb.50;(1997);P.8749–8752中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在NMP、碳酸钾、190℃下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。美国专利US5607928中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在醋酸、氢溴酸的体系中反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。这些反应中均需要使用7-甲氧基-1-四氢萘酮作反应原料。而现有技术中,如文献Chemistry of Natural Compounds;Vol39;2003;P.404-406所报道,7-甲氧基-1-四氢萘酮的制备过程通常使用多聚磷酸或五氧化二磷,反应式如下所示:
因为使用多聚磷酸或五氧化二磷,会产生大量含磷废水。该废水难以处理,不利于环境保护,也间接促使7-甲氧基-1-四氢萘酮市场价格较高,使得7-羟基-1-四氢萘酮的生产成本居高不下。
文献Tetrahedorn Letters 1983.Vol.24.#30.P3095-3098报道的制备方法属于第二种,其反应路线如下:
该方法由1-四氢萘酮在双氧水、氟锑酸下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮,但仅有30%的原料转化为目标化合物,同时产生大量异构体及二羟基物产生。因此,该方法选择性差,收率低。另外,氟锑酸为超强酸,具有强腐蚀性,对设备和操作安全性要求极高,难以实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种新的制备7-羟基-1-四氢萘酮的方法。该方法步骤简洁、成本低、污染少、安全可靠,完全适合工业化生产。
为实现上述技术效果,本发明采用了如下的技术方案:
一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法,以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料,在路易斯酸的存在下,一锅法进行关环和脱甲基反应,得到所述7-羟基-1-四氢萘酮;
上述制备方法的反应路线如下所示:
优选的,所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种;更优选为三氯化铝和三溴化铝中的一种。
优选的,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1~10,更优选为1:2~5。
优选的,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一种或几种;更优选为甲苯和二甲苯中的一种。
优选的,反应温度为0℃~150℃,更优选的反应温度为60℃~120℃。
优选的,反应时间为1-100小时,更优选为8-20小时。
结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸可以按照现有技术已经报道的方法制备,比如文献Chemical Communications;Vol52;2016;P8757-8760中的方法:结构式III的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸在钯炭、乙酸中还原得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸。反应路线如下式:
本发明提供的制备方法,以4-(4-甲氧基苯基)丁酸为原料,在路易斯酸作用下,令人意想不到地一步完成了分子内酰化和脱甲基;不仅简化了操作,而且避免使用含磷试剂,提高了反应的环境友好性。此外,本发明的一锅法,7-羟基-1-四氢萘酮的收率高(>85%),纯度好(>99.9%)。因此,本发明的方法完全适于工业化生产,满足医药工业对中间体的质量要求。
附图说明
下面结合附图,对本发明做详细的说明。
图1为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱。
图2为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的核磁共振氢谱图。
图3为对比方法制备方法得到的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱,图中标号为1的峰为7-羟基-1-四氢萘酮的吸收峰。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中,投入250ml硝基甲烷、30g苯甲醚,控制温度0-15℃下加入80g无水三氯化铝,保温搅拌2h后加入25g丁二酸酐,控制温度10-20℃反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30%盐酸的体系中,控温0-25℃,保温搅拌1h。抽滤烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸49.1g,收率92%,HPLC检测纯度99.5%。
实施例2 4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
500ml反应瓶中,投入250ml二氯甲烷、50g苯甲醚,控温0-15℃加入120g三溴化铝,搅拌保温2h,加入43g丁二酸酐,控温-5-20℃保温反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30%盐酸的体系中,控温0-25℃,保温搅拌1h。抽滤,滤饼60℃减压烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸76.5g,收率86%,HPLC检测纯度98.7%。
实施例3 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入甲苯200ml,三氯化铝44g,硝基甲烷10ml、升温60-70℃溶解,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温回流10小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH至2,过滤,滤出物加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.7g,收率88%,HPLC检测纯度99.99%,HPLC图谱见图1。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7.571-7.577(d,1H)。氢谱见图2。
MS+H+=161。
实施例4 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入二甲苯300ml,三溴化铝67g,升温80-100℃溶解,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例2所述方法制备)20g。升温回流15小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH≤2,过滤,滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.5g,收率87%,HPLC检测纯度99.99%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d,1H)。
MS+H+=161
实施例5 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中投入硝基甲烷200ml,三溴化硼100g,加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温70-90℃反应12小时,反应液加入300ml冰水中。静置分层,水层弃去,有机层加入水100ml,用液碱调pH至13,静置分层,有机层弃去,水层用盐酸调pH≤2,过滤,滤饼加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清,冷却至0℃结晶,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.2g,收率85%,HPLC纯度检测99.94%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.083-2.147(m,2H),2.625-2.658(t,2H),2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7571-7.577(d,1H)。
MS+H+=161。
对比例1 7-羟基-1-四氢萘酮的制备
500ml反应瓶中加入多聚磷酸660g,升温至60℃,分批加入44g4-(4-甲氧基苯基)丁酸,控温90℃反应2小时,冷却,反应液倒入800ml冰水中,析出黄色固体,过滤,水洗,滤饼用无水乙醇100ml升温回流溶清,冷却到0℃保温2小时,过滤,滤饼烘干,得7-甲氧基-1-四氢萘酮30g,收率75%。
1000ml反应瓶中投入300ml甲苯,100g三氯化铝,上步制备得到的7-甲氧基-1-萘满酮30g,升温至80-100℃保温反应24h。反应液加入500ml冰水中,0-5℃保温搅拌2h,过滤。滤饼加入甲醇50ml和水75ml,升温回流溶清,冷却至0℃结晶2小时,过滤,滤饼烘干,得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮20.7g,收率75%,HPLC纯度96%,HPLC图谱见图3。
比较对比例1(现有技术“Chemistry of Natural Compounds;Vol39;2003;P.404-406”报道),本发明的实施例3、4和5制备得到的7-羟基-1-四氢萘酮纯度和总收率更高;而且本发明的制备方法没有使用多聚磷酸,不会产生含磷废水,因此比现有技术更环保。
总之,本发明提供了一种更环保、产品纯度更高、更适于工业化生产的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述路易斯酸选自三氯化铝和三溴化铝中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1~10。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比1:2~5。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂选自甲苯和二甲苯中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应温度为0℃~150℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为60℃~120℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,反应时间为1~100小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述反应时间为8~20小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710169665.9A CN106977377B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710169665.9A CN106977377B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106977377A CN106977377A (zh) | 2017-07-25 |
CN106977377B true CN106977377B (zh) | 2020-06-30 |
Family
ID=59339126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710169665.9A Active CN106977377B (zh) | 2017-03-21 | 2017-03-21 | 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106977377B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111333494B (zh) * | 2019-12-10 | 2023-07-11 | 武汉海昕药物研究有限公司 | 6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法 |
CN112778117A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-05-11 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4286524B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2009-07-01 | 株式会社クレハ | 4−アルコキシフェニル−4−オキソ−酪酸の製造方法及び、7−アルコキシ−1−テトラロン類の製造方法。 |
-
2017
- 2017-03-21 CN CN201710169665.9A patent/CN106977377B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106977377A (zh) | 2017-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20150040340A (ko) | 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
CN106977377B (zh) | 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 | |
CN110183445B (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
CN111087394A (zh) | 一种2,9位取代的4-卤代-1,10-邻菲啰啉的合成方法 | |
CN114736183B (zh) | 一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法 | |
KR100384982B1 (ko) | 모두트랜스형폴리프렌올의제조방법 | |
KR101661742B1 (ko) | 히드록시 화합물의 제조방법 | |
CN111892572A (zh) | 一种西瓜酮前体的合成工艺 | |
JP6260385B2 (ja) | 2−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5,7−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
CN113336781A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
JP3001862B2 (ja) | テトラアルキルジフェノールの新規な製造方法 | |
CN111217709A (zh) | 一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法 | |
CN113980686B (zh) | 一种含环己基的侧向邻二氟苯类液晶化合物的制备方法 | |
JPWO2018180696A1 (ja) | cis,cis−1,2,4−シクロヘキサントリカルボン酸結晶の製造方法 | |
CN101665427B (zh) | 5-溴正戊酰溴的制法 | |
US6720463B1 (en) | Process for the production of alkanediol derivative | |
CN115353457B (zh) | 一种不对称碳酸酯及其制备方法 | |
CN112552200B (zh) | 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法 | |
CN113121578B (zh) | 苯并硼唑类化合物的制备方法 | |
EP1293495B1 (en) | Process for the preparation of bromoisophthalic acid compounds | |
WO2020179769A1 (ja) | 4-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸の製造方法 | |
US7786330B2 (en) | Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene | |
CN117486904A (zh) | 一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法 | |
CN116478114A (zh) | 2,3,3',4'-联苯四甲酸二酐的合成方法 | |
CN111574343A (zh) | 一种环丙基甲醛的合成新方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |