CN114057556B - 一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其解决了在合成2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮路线中生成得的异构体2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮难以被利用于后续合成环丙沙星的技术问题，该方法以2,6‑二氯‑3‑氟苯乙酮为原料，依次添加卤化剂和催化剂，经过氯化反应、异构化反应、水解反应和后处理，得到2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮。本发明可广泛应用于有机化工技术领域。

Description

一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，更具体地说，是涉及一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法。

背景技术

2,4-二氯-5-氟苯乙酮，即氟氯苯乙酮是光谱抗菌药盐酸环丙沙星的中间体，盐酸环丙沙星是1983年德国拜耳公司开发的喹诺酮类抗菌药物,由于该药具有独特的抗菌作用因而倍受人们青睐,同时也促使了盐酸环丙沙星的快速发展。早期氟氯苯乙酮的合成方法和工艺是以合成氟氯苯甲酸的中间步骤提出的。

目前广泛采用的路线是以邻二氯苯或间二氯苯为原料，经浓硝酸浓硫酸在50-65℃下硝化反应2-3h，降温分层后将油相使用稀碱溶液调节至弱碱性再水洗至中性，结晶，干燥得到3,4-二氯硝基苯，再使用KF作为氟化剂，于180-190℃反应6h，过滤除杂后减压蒸馏，收集125-130℃/0.27kPa的馏份，是为3-氯-4-氟硝基苯，再经氯气氯化，升温至200-220℃滴加，回流反应，使用氮气吹出残留氯气，经活性炭脱色后蒸馏，收集170-175℃的馏份为2,4-二氯氟苯。

氟氯苯乙酮的合成方法Friedel-Crafts酰基化反应是制备芳香酮类的重要的方法之一,而目前主要用于生产的就是以乙酰氯为酰化剂进行傅-克酰基化反应生成氟氯苯乙酮，但是由于原料2,4-二氯氟苯在酰基化反应中氟取代的对位与邻位上都可以发生反应，因此在合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮时会生成一定比例的异构体2,6-二氯-3-氟苯乙酮。

对于产生的异构体杂质由于其无法用于后续反应只能通过精馏除去，被分离出的异构体不能被利用造成了原料的浪费，并且由于在酰基π键与苯环大π键之间非常强的共轭效应作用下难以发生转移反应生成目标苯乙酮。

发明内容

本发明就是为了解决上述背景技术的不足，提供了一种全新的合成路线，原料廉价易得、成本低，反应选择性好、产物总收率显著提高、后处理简单且具有较高的经济效益的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法。

为此，本发明提供了一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，具体步骤如下：

1）氯化反应：反应瓶内加入2,6-二氯-3-氟苯乙酮，投入卤化剂五氯化磷，搅拌升温，常压保温反应15min-45min后，减压蒸馏至反应完全，反应式如下：

；

（2）异构化反应：向步骤（1）的反应瓶中加入异构化催化剂无水氯化铝，在氮气的作用下，搅拌保温反应，反应完全后开始降温至60℃，反应式为：

；

（3）水解反应：向步骤（2）的反应瓶中滴加纯化水，控制滴加速度和温度，滴加完成后，升温搅拌水解1h；

（4）后处理：将水解后的料液保持温度在50℃分层，将有机层进行减压蒸馏，在真空度为10mmHg下131-134℃收集馏分，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。

优选的，步骤（1）中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与五氯化磷的摩尔比为1：1.1-1.2。

优选的，步骤（1）中，氯化反应温度为120-140℃，氯化反应的时间为5-7h。

优选的，步骤（1）中，减压蒸馏的压力0.05atm-0.07atm，减压蒸馏收集的馏分产物三氯氧磷。

优选的，步骤（2）中，无水氯化铝与2,6-二氯-3-氟苯乙酮的摩尔比为1:0.04-1:0.06。

优选的，步骤（2）中，异构化反应的温度为145-175℃，异构化反应的时间为2-2.5h。

优选的，步骤（3）中，水解反应温度为60-65℃。

优选的，步骤（3）中，水量为投入2,6-二氯-3-氟苯乙酮摩尔量的2-4倍。

本发明的有益效果：

（1）本发明中，使用五氯化磷将异构体2,6-二氯-3-氟苯乙酮上的乙酰基卤化，首先排除了π键的共轭效应，其次增加了取代基的吸电子诱导效应，从而更容易发生取代基转位反应，再利用路易斯酸无水氯化铝作催化剂引发异构化反应生成2',4'-二氯-5'-氟-1,1二氯苯乙烷，最后水解即可得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮，即可用于后续合成环丙沙星。

（2）本发明中，氯化反应后经过减压蒸馏可以得到高纯度的副产物三氯氧磷，其是一种有机合成的氯化剂和催化剂，异构化反应使用的氯化铝又可作为水解的催化剂并且易于分离。本发明所用原料种类较少，反应选择性好、总收率高，收率可达到90%以上，而且分离产物与后处理简单，具有很好的工业化前景。

具体实施方式

为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

实施例1

（1）氯化反应：取2,6-二氯-3-氟苯乙酮207g（1mol）加入磁力搅拌的四口瓶中，升高温度至40℃，搅拌下投入239.5g（1.15mol）五氯化磷晶体，将四口瓶接入冷凝管减压馏分收集装置和尾气吸收装置，装置连接完成后升温油浴锅使物料温度达到130℃，加热物料反应30min。保持油浴锅加热维持物料温度，此时开启减压装置降低装置内压力至0.06atm，循环水冷却冷凝管收集馏分为副产物三氯氧磷，继续保持减压和加热温度共计反应6h，当不再有馏分采出后停止减压。

（2）异构化反应：通入氮气恢复装置至常压，向反应瓶中加入催化剂无水氯化铝6.7g，保持搅拌混匀物料并升温至160℃开始反应，保温搅拌反应2h后异构化反应完成，停止加热并冷却物料至60℃。

（3）水解反应：向装置内吹入氮气，排除装置内的酸性气体并保护物料防止水解，再将冷凝馏分收集装置换为恒压漏斗，并向其中加入纯化水54g，使用冷冻机外循环降温反应瓶，控制反应瓶温度低于65℃开始滴加纯化水，使用尾气吸收装置吸收生成的酸性气体，滴加完成后使用水浴锅保物料在60℃水解反应1h。

（4）后处理：将水解后的料液转移至分液漏洞中，在50℃保温静置1h，使料液完全分层，此时对料液进行分液，从分液漏斗下口收集有机层，使用pH=9的碳酸钠溶液调节有机层料液pH至8.0，再次分液漏斗中分离水层，再用水漂洗有机层至中性，分液收集有机层。将调节至中性的有机层进行减压蒸馏，控制精馏塔的真空度为10mmHg，控制塔底温度150℃-160℃，收集塔顶温度在131-134℃的馏分，为产物2,4-二氯-5-氟苯乙酮，最终得到186.72g产品，摩尔收率90.2%，气相检测纯度为99.9%。

实施例2

本实施方法和实施例1不同的是五氯化磷用量为208.26g(1.00mol)，其他步骤相同，得到181.33g产品，摩尔收率87.6%，气相检测纯度为99.8%。

实施例3

本实施方法和实施例1不同的是五氯化磷用量为229.09g(1.10mol)，其他步骤相同，得到185.89g产品，摩尔收率89.8%，气相检测纯度为99.8%。

实施例4

本实施方法和实施例1不同的是五氯化磷用量为249.9g(1.20mol)，其他步骤相同，得到186.72g产品，摩尔收率90.2%，气相检测纯度为99.8%。

对实施例1-4实验参数与结果进行汇总，见表1：

表1 实施例1-4实验参数与结果汇总

由表1可知，实施例2的收率低于实施例1、3、4的收率，说明五氯化磷的投料比例最终反应的收率有一定的影响。通过实施例2和实施例3对比，五氯化磷投料比例降低，反应收率随之降低；通过实施例1和实施例4对比，提高五氯化磷投料比例到1.2后反应收率并未提高，因此，本发明中优选的2,6-二氯-3-氟苯乙酮与五氯化磷的摩尔比为1：1.1-1.2。

实施例5

本实施方法和实施例1不同的是反应温度控制在110℃，其他步骤相同，得到170.98g产品，摩尔收率82.6%，气相检测纯度为99.8%。

实施例6

本实施方法和实施例1不同的是反应温度控制在120℃，其他步骤相同，得到183.20g产品，摩尔收率88.5%，气相检测纯度为99.8%。

实施例7

本实施方法和实施例1不同的是反应温度控制在140℃，其他步骤相同，得到184.23g产品，摩尔收率89.0%，气相检测纯度为99.8%。

对实施例1和实施例5-7的实验参数与结果进行汇总，见表2：

表2 实施例1和实施例5-7的实验参数与结果汇总

由表2可知，实施例5的收率明显低于实施例1、6、7，而且氯化反应温度对最终收率的影响较大，有效的选择合适的温度至关重要，因此，本发明优选的氯化反应温度为120-140℃。

实施例8

本实施方法和实施例1不同的是装置减压前常压下反应时间为0min，其他步骤相同，得到182.57g产品，摩尔收率88.2%，气相检测纯度为99.7%。

实施例9

本实施方法和实施例1不同的是装置减压前常压下反应时间为15min，其他步骤相同，得到185.27g产品，摩尔收率89.5%，气相检测纯度为99.8%。

实施例10

本实施方法和实施例1不同的是装置减压前常压下反应时间为45min，其他步骤相同，得到186.30g产品，摩尔收率90.0%，气相检测纯度为99.9%。

对实施例1和实施例8-10的实验参数和结果进行汇总，见表3：

表3 实施例1和实施例8-10的实验参数和结果汇总

由表3可知，实施例8的收率低于实施例1、9、10收率，说明减压前的常压反应是影响最终收率的因素之一，因为在进行减压前若没有进行常压反应，可能使部分原料被蒸出，导致收率降低；但若经过长时间的常压反应后，由于总反应时间不变，也会导致收率降低，因此，本发明中优选的常压反应时长为15-45min。

实施例11

本实施方法和实施例1不同的是装置内减压至0.05atm，其他步骤相同，得到184.02g产品，摩尔收率88.9%，气相检测纯度为99.7%。

实施例12

本实施方法和实施例1不同的是装置内减压至0.07atm，其他步骤相同，得到185.27g产品，摩尔收率89.5%，气相检测纯度为99.8%。

实施例13

本实施方法和实施例1不同的是装置内不减压，其他步骤相同，得到176.99g产品，摩尔收率85.5%，气相检测纯度为99.9%。

对实施例1和实施例11-13的实验参数和结果进行汇总，见表4：

表4 实施例1和实施例11-13的实验参数和结果汇总

由表4可知，实施例13的收率低于实施例1、11、12收率，说明在对反应装置进行减压让反应产物被蒸出时压力的控制是影响最终收率的因素之一，若压力过低可能导致反应原料被蒸出导致反应收率大幅度降低，若压力过高时可能造成产生的产物不能及时分离，导致反应收率降低，而在常压下由于产物留在反应体系中导致反应不能继续进行，因此，本发明中优选的压力为0.05-0.07atm进行反应。

实施例14

本实施方法和实施例1不同的是保温氯化反应4h，其他步骤相同，得到159.80g产品，摩尔收率77.2%，气相检测纯度为99.8%。

实施例15

本实施方法和实施例1不同的是保温氯化反应5h，其他步骤相同，得到170.36g产品，摩尔收率82.3%，气相检测纯度为99.8%。

实施例16

本实施方法和实施例1不同的是保温氯化反应7h，其他步骤相同，得到186.71g产品，摩尔收率90.2%，气相检测纯度为99.7%。

对实施例1和实施例14-16的实验参数和结果进行汇总，见表5：

表5 实施例1和实施例14-16的实验参数和结果汇总

由表5可知，实施例14的明显收率低于实施例1、15、16的收率，而且氯化反应时间对最终收率的影响较大，而反应时间较短时不能充分反应，反应时间过长并不能提高反应收率，因此最适宜的反应时间为5-7h。

实施例17

本实施方法和实施例1不同的是异构体催化剂无水氯化铝用量与原料的摩尔比为1:0.04，其他步骤相同，得到185.27g产品，摩尔收率89.5%，气相检测纯度为99.4%。

实施例18

本实施方法和实施例1不同的是异构体催化剂无水氯化铝用量与原料的摩尔比为1:0.06，其他步骤相同，得到186.71g产品，摩尔收率90.2%，气相检测纯度为99.7%。

实施例19

本实施方法和实施例1不同的是异构体催化剂无水氯化铝用量与原料的摩尔比为1:0.08，其他步骤相同，得到186.51g产品，摩尔收率90.1%，气相检测纯度为99.3%。

对实施例1和实施例17-19的实验参数和结果进行汇总，见表6：

表6 实施例1和实施例17-19的实验参数和结果汇总

由表6可知，实施例17的收率低于实施例1、19、18的收率，说明异构化反应使用的催化剂无水氯化铝的投料比例是影响最终收率的因素之一，且异构化反应使用的催化剂无水氯化铝的投料比例在1:0.05时达到最高收率，当减少催化剂用量时反应收率降低，当增加催化剂用量大于0.06后反应收率并没有继续提高，因此本发明优选的催化剂投料比例为1:0.05-0.07。

实施例20

本实施方法和实施例1不同的是异构化反应温度为145℃，其他步骤相同，得到185.06g产品，摩尔收率89.4%，气相检测纯度为99.9%。

实施例21

本实施方法和实施例1不同的是异构化反应温度为175℃，其他步骤相同，得到185.47g产品，摩尔收率89.6%，气相检测纯度为99.8%。

实施例22

本实施方法和实施例1不同的是异构化反应温度为195℃，其他步骤相同，得到156.29g产品，摩尔收率75.5%，气相检测纯度为99.8%。

对实施例1和实施例20-22的实验参数和结果进行汇总，见表7：

表7 实施例1和实施例20-22的实验参数和结果汇总

由表7可知，实施例22的收率低于实施例1、20、21的收率，而且异构化反应温度对最终收率的影响较大，当异构化反应温度高于175℃时，反应收率大幅度降低，因此，本发明优选的异构化反应温度为145-175℃。

实施例23

本实施方法和实施例1不同的是异构化反应时间为1.5h，其他步骤相同，得到182.99g产品，摩尔收率88.4%，气相检测纯度为99.8%。

实施例24

本实施方法和实施例1不同的是异构化反应时间为2.5h，其他步骤相同，得到186.30g产品，摩尔收率90.0%，气相检测纯度为99.9%。

对实施例1和实施例23-24的实验参数和结果进行汇总，见表8：

由表8可知，当异构化反应时间少于2h时反应收率明显降低，当异构化反应时间为2h时，反应收率达到最高。

实施例25

本实施方法和实施例1不同的是水解温度为50℃，其他步骤相同，得到产品185.27g，摩尔收率89.5%，气相检测纯度为99.8%。

实施例26

本实施方法和实施例1不同的是水解温度为65℃，其他步骤相同，得到186.30g产品，摩尔收率90.0%，气相检测纯度为99.7%。

实施例27

本实施方法和实施例1不同的是水解温度为70℃，其他步骤相同，得到163.94g产品，摩尔收率79.2%，气相检测纯度为99.8%。

对实施例1和实施例25-27的实验参数和结果进行汇总，见表9：

由表9可知，水解反应的温度过低或过高都会造成水解反应发生不彻底，导致反应收率降低，当水解温度为60℃时，反应收率达到最高。本发明优选的水解反应温度应当为60-65℃。

实施例28

本实施方法和实施例1不同的是水解用水量为1倍原料用量，其他步骤相同，得到175.54g产品，摩尔收率84.8%，气相检测纯度为99.9%。

实施例29

本实施方法和实施例1不同的是水解用水量为2倍原料用量，其他步骤相同，得到185.27g产品，摩尔收率89.5%，气相检测纯度为99.8%。

实施例30

本实施方法和实施例1不同的是水解用水量为4倍原料用量，其他步骤相同，得到184.64g产品，摩尔收率89.2%，气相检测纯度为99.8%。

实施例31

本实施方法和实施例1不同的是水解用水量为6倍原料用量，其他步骤相同，得到181.75g产品，摩尔收率87.8%，气相检测纯度为99.8%。

对实施例1和实施例28-31的实验参数和结果进行汇总，见表10：

表10 实施例1和实施例28-31的实验参数和结果汇总

由表10可知，实施例28和实施例31的收率均低于实施例1、29、30的收率，说明水解水量是影响最终收率的因素之一，当水解水量过低如1倍反应当量时，可能导致水解不充分而使产物收率明显降低，而当水解水量过高如6倍反应当量时水量过高导致产物损失过大，导致反应收率降低，因此，本发明中优选水解水量为2-4倍反应当量。

本发明的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，使用五氯化磷将异构体2,6-二氯-3-氟苯乙酮上的乙酰基卤化，首先排除了π键的共轭效应，其次增加了取代基的吸电子诱导效应，从而更容易发生取代基转位反应，再利用路易斯酸无水氯化铝作催化剂引发异构化反应生成2',4'-二氯-5'-氟-1,1二氯苯乙烷，最后水解即可得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮，即可用于后续合成环丙沙星。而且得到的副产物高纯度的三氯氧磷也是一种有机合成的氯化剂和催化剂，异构化反应使用的氯化铝又可作为水解的催化剂并且易于分离。

综上所述，本发明所用原料种类较少，反应选择性好总收率高，其收率可达到90%以上，而且分离产物与后处理简单，具有很好的工业化前景。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征是：步骤如下：

（1）氯化反应：反应瓶内加入2,6-二氯-3-氟苯乙酮，投入卤化剂五氯化磷，搅拌升温至120-140℃，常压保温反应15min-45min后，减压蒸馏至反应完全，反应时间为5-7h，反应式如下：

；

（2）异构化反应：向步骤（1）的反应瓶中加入异构化催化剂无水氯化铝，在氮气的作用下，温度为145-175℃，搅拌保温反应2-2.5h，反应完全后开始降温至60℃，反应式为：

；

（3）水解反应：向步骤（2）的反应瓶中滴加纯化水，控制滴加速度和温度，滴加完成后，升温至60-65℃，搅拌水解1h；

（4）后处理：将水解后的料液保持温度在50℃分层，将有机层进行减压蒸馏，在真空度为10mmHg下131-134℃收集馏分，得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。

2.根据权利要求1所述的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述2,6-二氯-3-氟苯乙酮与五氯化磷的摩尔比为1：1.1-1.2。

3.根据权利要求1所述的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，减压蒸馏的压力0.05atm-0.07atm，减压蒸馏收集的馏分产物三氯氧磷。

4.根据权利要求1所述的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，无水氯化铝与2,6-二氯-3-氟苯乙酮的摩尔比为（0.04-0.06）：1。

5.根据权利要求1所述的基于酰基异构体合成氟氯苯乙酮的方法，其特征在于：步骤（3）中，水量为投入2,6-二氯-3-氟苯乙酮摩尔量的2-4倍。