ES2828548T3 - Derivado del glucósido C-arilo, método de preparación para el mismo y aplicaciones médicas de este - Google Patents

Derivado del glucósido C-arilo, método de preparación para el mismo y aplicaciones médicas de este Download PDF

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Jianchun Liao
Hongping Yu
Yaochang Xu
Qing Li
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I-a3), un tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** en donde: R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13 y - C(O)NR12; R11, R12 y R13 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; p es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado del glucósido C-arilo, método de preparación para el mismo y aplicaciones médicas de este
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de fármacos, específicamente se relaciona con un derivado de glucósido C-arilo, un método de preparación para el mismo y aplicaciones médicas de este.
Antecedentes de la invención
La diabetes es un trastorno metabólico con hiperglucemia recurrente o persistente. El nivel anormal de glucosa en sangre puede provocar algunas complicaciones graves y a largo plazo, incluyendo enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal crónica, daño retiniano, daño nervioso, daño microvascular y obesidad.
En la etapa inicial del tratamiento de la diabetes, el control de la dieta y las terapias de ejercicio son el esquema de control preferido de la glucosa en sangre. Cuando es difícil con estos métodos lograr controlar la glucosa en sangre, se necesitan insulina o fármacos hipoglucemiantes orales para el tratamiento. Ha habido una variedad de fármacos hipoglucemiantes usados actualmente en tratamiento clínico, incluidos compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes mejoradores de la resistencia a la insulina, inhibidores de a-glucosidasa, etc. Sin embargo, cada uno de estos fármacos tiene diversos efectos tóxicos y secundarios, y no puede satisfacer las necesidades de un tratamiento a largo plazo. Por ejemplo, compuestos de biguanida pueden causar acidosis láctica; los compuestos de sulfonilurea pueden provocar hipoglucemia; agentes que mejoran la resistencia a la insulina pueden inducir edema e insuficiencia cardíaca, y los inhibidores de a-glucosidasa pueden causar dolor abdominal, distensión, diarrea y otros síntomas. Debido a la situación anterior, es necesario desarrollar nuevos fármacos antidiabéticos más seguros y eficaces para satisfacer las necesidades del tratamiento de la diabetes.
Los estudios encontraron que la regulación de células en el proceso de transporte de glucosa se logra principalmente mediante la promoción de los dos miembros de la familia de proteínas de la proteína transportadora de glucosa (GLUT) (transporte pasivo) y la proteína cotransportadora de glucosa dependiente de sodio (SGLT) (transporte activo). Miembros de la familia de los SGLT con función transportadora de glucosa se distribuyen principalmente en el intestino y el túbulo proximal del riñón, etcétera, por lo que se puede inferir que los miembros de la familia de los SGLT desempeñan un papel clave en la absorción de glucosa en el intestino y la recaptación de glucosa en el riñón, y se convertirán en uno de los potenciales objetivos ideales para el tratamiento de la diabetes. En particular, uno de los miembros de la familia es la proteína SGLT-1 que se distribuye principalmente en las células de la mucosa intestinal del intestino delgado y se expresa poco en el músculo cardíaco y el riñón. Colabora principalmente con las proteínas GLUT para regular la absorción de glucosa en el intestino. El otro de los miembros de la familia es el SGLT-2, el principal responsable de regular la recaptación de glucosa en el riñón debido a su alto nivel de expresión en el riñón, es decir, cuando la glucosa en la orina pasa a través del glomérulo, puede adherirse activamente a las células epiteliales del túbulo renal y ser transportado a las células y reciclado. Durante este proceso, SGLT-2 es responsable del 90 % de reabsorción, el 10 % restante de la reabsorción se completa con SGLT-1. La teoría de SGLT-2 como principal proteína de transporte se ha confirmado aún más en pruebas con animales. Los niveles de ARNm de SGLT-2 de las células de la corteza renal de rata son inhibidos por oligonucleótidos antisentido de SGLT-2 específicos, inhibiendo así significativamente la recaptación de glucosa renal en ratas. Con base en estos hallazgos, se puede inferir que si se desarrolla un inhibidor de la proteína SGLT (SGLT-1/SGLT-2), mediante la regulación de su función de transporte de glucosa, es posible controlar la absorción intestinal de glucosa, por un lado; y por otro lado para inhibir la recaptación de glucosa renal y potenciar la descarga de glucosa de la orina, logrando así un efecto hipoglucemiante más sistemático. Por lo tanto, un inhibidor de doble acción puede ser un fármaco ideal para tratar la diabetes.
Además, estudios también encontraron que los inhibidores de la proteína SGLT pueden ser útiles para el tratamiento de complicaciones relacionadas con la diabetes, tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía, resistencia a la insulina causada por trastornos del metabolismo de la glucosa, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, etc. Los inhibidores de la proteína SGLT se pueden combinar con los agentes terapéuticos existentes, como sulfonamidas, tiazolidinedionas, metformina e insulina, etc. Sin afectar la eficacia, la dosificación de los fármacos se puede reducir para evitar o reducir la aparición de efectos adversos, mejorando así la adaptabilidad del paciente al tratamiento. En resumen, como nuevo fármaco para el tratamiento de la diabetes, el inhibidor de la proteína SGLT tiene una buena perspectiva de desarrollo. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar una propiedad farmacocinética eficaz y buena, un compuesto de alta seguridad para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas con trastornos metabólicos.
Todos los documentos WO 2011/048112, WO 2012/140597, WO 2012/165914, US 2003/114390 y EP 2604612 divulgan derivados de glucósido C-arilo para uso farmacéutico como inhibidores de SGLT. De estos documentos, los tres últimos divulgan derivados de glucósido C-arilo específicamente como inhibidores de SGLT2.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es resolver los problemas técnicos anteriores y proporcionar un compuesto de fórmula (I-a3), un tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12;
R11, R12, R13 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
P es 0, 1 o 2.
Los compuestos de fórmula (I-a3) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes ejemplos de compuestos:
Figure imgf000003_0002
continuación
Figure imgf000004_0002
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I-a3), que comprende las siguientes etapas de: condensar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (IV), convertir el compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con una definición diferente de Rg y R10 en un compuesto de fórmula (V), y luego desproteger el compuesto de fórmula (V) para dar el compuesto de fórmula (I) como sigue:
Figure imgf000004_0001
en donde:
Z es halógeno, Pgi, Pg2 , Pg3 y Pg4 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi que puede ser igual o diferente, Pg5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y grupo protector de hidroxi;
Ri, R2, R3, R11, R12, R13 y p son como se definen en la fórmula (I-a3).
En una realización preferida adicional, Z se selecciona del grupo que consiste en bromo y yodo, Pg1, Pg2, Pg3 y Pg4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en bencilo, trimetilsililo y acetilo; Pg5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), el tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I-a3), el tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento inhibidor de la proteína SGLT (inhibidor de proteína transportadora de glucosa dependiente de sodio). Además, el uso del compuesto de fórmula (I-a3), tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento inhibidor de la proteína SGLT-1, medicamento inhibidor de la proteína SGLT-2, medicamento inhibidor de proteína dual SGLT-1 y SGLT-2.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto, tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica en la preparación del medicamento para tratar o retrasar el desarrollo o el ataque de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones de la diabetes o aterosclerosis e hipertensión.
Después de una extensa investigación, los inventores han descubierto sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I-a3) mostró un efecto inhibidor muy excelente de la proteína transportadora de glucosa dependiente de sodio (inhibidor de la proteína SGLT) y un efecto hipoglucemiante. Además de una inhibición significativa de SGLT-2, también tiene una buena inhibición de SGLT-1, por lo que puede usarse para preparar un inhibidor de proteína dual SGLT-2 y SGLT-1, también se puede usar de manera independiente para preparar un inhibidor de SGLT-2 o un inhibidor de la proteína SGLT-1.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, los términos utilizados en la especificación y reivindicaciones tienen los siguientes significados.
"Alquilo CW se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal y de cadena ramificada que incluye de 1 a 8 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-metilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, noctilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo y diversos isómeros de cadena ramificada de estos, etc.
El alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente puede estar sustituido en cualquier punto de conexión disponible, preferiblemente el grupo o grupos sustituyentes son uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12, en donde el alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo, "cicloalquilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye de 3 a 8 átomos de carbono, "cicloalquilo de 5 a 7 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye de 5 a 7 átomos de carbono.
Los ejemplos no limitantes de grupo cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo, etc.
El grupo cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo con puente. " cicloalquilo espiro" se refiere a un grupo policíclico con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado átomo espiro), en donde estos anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. De acuerdo con el número de átomos espiro compartidos entre los anillos, el cicloalquilo espiro se divide en cicloalquilo monoespiro, cicloalquilo diespiro y cicloalquilo poliespiro. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo monoespiro incluyen:
Figure imgf000005_0001
"Cicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo policíclico totalmente de carbono en el que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. De acuerdo con el número de anillos, el cicloalquilo fusionado se divide en cicloalquilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico, los ejemplos no limitantes de cicloalquilo fusionado incluyen:
Figure imgf000006_0001
"Cicloalquilo con puente" se refiere a un grupo policiclico totalmente de carbono en el que dos anillos cualesquiera en el sistema comparten dos átomos de carbono desconectados, donde los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. De acuerdo con el número de anillos, el cicloalquilo con puente se divide en cicloalquilo con puente bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico, los ejemplos no limitantes de cicloalquilo fusionado incluyen:
Figure imgf000006_0002
El cicloalquilo puede fusionarse con el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es cicloalquilo, los ejemplos no limitantes incluyen indanilo, tetrahidro-naftilo, benzo cicloheptilo, etc.
El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRii, -C(O)Rii, -C(O)ORii, -NR12R13 y -C(O)NRi2.
"Heterociclilo" se refiere a un sustituyente hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)p (en donde n es un número entero de 0 a 2), pero la parte cíclica no incluye -O-O-, -O-S- o -S-S-, y los átomos restantes del anillo son carbono. "Heterociclilo de 5 a 7 miembros" se refiere a un grupo ciclilo que incluye de 5 a 7 átomos en el anillo, "heterociclilo de 3 a 8 miembros" se refiere a un grupo ciclilo que incluye de 3 a 8 átomos en el anillo.
Los ejemplos no limitantes de heterociclilo monocíclico incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, etc.
El grupo heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo que tiene un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo con puente. "Heterociclilo espiro" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico con anillos conectados a través de un átomo común (llamado un átomo espiro) que se encuentran entre los anillos, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)p (en donde n es un número entero de 0 a 2) y los átomos restantes del anillo son carbono. Estos anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. De acuerdo con el número de átomos espiro compartidos entre los anillos, el heterociclilo espiro se divide en heterociclilo monoespiro, heterociclilo diespiro y heterociclilo poliespiro, ejemplos no limitantes de heterociclilo espiro incluyen:
Figure imgf000006_0003
"Heterociclilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico en el que cada anillo en el sistema comparte un par de átomos adyacentes con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema n de electrones completamente conjugado, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)p (en donde n es un número entero de 0 a 2), y los átomos restantes del anillo son carbono. De acuerdo con el número de anillos, el heterociclilo fusionado se divide en heterociclilo fusionado bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico, los ejemplos no limitantes de heterociclilo fusionado incluyen:
Figure imgf000007_0001
"Heterociclilo con puente" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico en el que dos anillos cualesquiera en el sistema comparten dos átomos de carbono desconectados. Los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n completamente conjugado, en donde uno o más átomos del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y S(O)p (en donde n es un número entero de 0 a 2) y los átomos restantes del anillo son carbono. De acuerdo con el número de anillos, el heterociclilo con puente se divide en heterociclilo con puente bicíclico, tricíclico, tetracíclico y policíclico, los ejemplos no limitantes de heterociclilo con puente incluyen:
Figure imgf000007_0002
El heterociclilo se puede fusionar al anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es heterociclilo, y los ejemplos no limitantes incluyen:
Figure imgf000007_0003
El heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Arilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente de carbono o un anillo fusionado policíclico (específicamente, un anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono) con un sistema de electrones n conjugados. "Arilo de 5 a 7 miembros" se refiere a un arilo totalmente de carbono que incluye de 5 a 7 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo. El arilo se puede fusionar al anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es arilo, y los ejemplos no limitantes incluyen:
Figure imgf000007_0004
El arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático que comprende de 1 a 4 heteroátomos, en donde el heteroátomo comprende nitrógeno, oxígeno o S(O)p (en donde n es un número entero de 0 a 2). "Heteroarilo de 5 a 7 miembros" se refiere a un sistema heteroaromático que incluye de 5 a 7 átomos en el anillo, "heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un sistema heteroaromático que incluye 5 a 10 átomos en el anillo, como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. El heteroarilo puede fusionarse con el anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el anillo conectado con la estructura original es heteroarilo, y los ejemplos no limitantes incluyen:
Figure imgf000008_0001
El heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, "alquenilo C2-8" se refiere a un alquenilo de cadena lineal y cadena ramificada que incluye 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, etc.
El alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, "alquinilo C2-8" se refiere a un alquinilo de cadena lineal y de cadena ramificada que incluye 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- y 3-butinilo, etc.
El alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Alcoxi" se refiere a -O-(alquilo), en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente, "alcoxi C1-8" se refiere a un alcoxi que incluye de 1 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.
El alcoxi puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12
"Cicloalcoxi" se refiere a -O-(cicloalquilo no sustituido), en donde el grupo cicloalquilo es como se definió anteriormente, "cicloalcoxi C3-8" se refiere a un cicloalcoxi que incluye 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc.
El cicloalcoxi puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en deuterio, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3 a 8 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12.
"Deuterio" también es hidrógeno pesado, es un isótopo de hidrógeno de forma estable, el símbolo del elemento es "D"
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"-S(O)pRn" se refiere a azufre, sulfinilo, sulfonilo sustituido con R11.
"-C(O)Rn" se refiere a carbonilo sustituido con R11.
"-C(O)ORn" se refiere a formilo de oxígeno sustituido con R11.
"-NR12R13" se refiere a amino sustituido con R12, R13.
"-C(O)NRi2" se refiere a carbamoílo sustituido con R12.
^ se refiere a una mezcla con una proporción incierta de producto de configuración a-, (3-, preferiblemente una mezcla que comprende principalmente configuración a-, más preferiblemente una mezcla que comprende más del 90 % en peso configuración a-, también se muestra la "configuración a-" por 's y las configuraciones (3- también se muestran mediante
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente ocurre, su significado incluye los casos en los que el evento o circunstancia ocurre o no. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesita estarlo, su significado incluye los casos en los que heterociclilo está sustituido o no sustituido por alquilo. "Sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno del grupo, preferiblemente hasta 5, más preferiblemente 1 a 3 átomos de hidrógeno, cada uno independientemente sustituido por un número correspondiente del grupo sustituyente. No hace falta decir que los sustituyentes existen en su única posición posible, la persona experimentada en la técnica puede determinar si la sustitución es posible o imposible mediante la experimentación o la teoría sin hacer demasiado esfuerzo. Por ejemplo, la combinación de amino o hidroxi que tiene hidrógeno libre y los átomos de carbono que tienen enlaces insaturados (por ejemplo, olefínico) puede ser inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla que comprende uno o más compuestos descritos en la presente invención o sus sales o profármacos fisiológica/farmacéuticamente aceptables y otros componentes tales como portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, lo que ayudará a la absorción del ingrediente activo, realizando así la actividad biológica.
Los siguientes ejemplos se utilizan para describir adicionalmente la presente invención, pero estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Las estructuras de los compuestos se identificaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS).
Los desplazamientos químicos de RMN (ó) se dan en 10‘6 (ppm). La RMN se determinó mediante un instrumento Bruker AVANCE-400. Los disolventes fueron dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), cloroformo deuterado (CDCh) y metanol deuterado (CD3OD). El patrón interno fue tetrametilsilano (TMS).
La LC-MS se determinó mediante un espectrómetro de masas Agilent 1200 Infinity Series. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se determinó mediante un espectrómetro de cromatografía líquida de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18150x4.6 mm).
Para la cromatografía en gel de sílica de capa fina (TLC), se usó una placa de gel de sílica Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254. La dimensión de las placas utilizadas en TLC fue de 0.15 mm a 0.2 mm, y la dimensión de las placas utilizadas en la purificación del producto fue de 0.4 mm a 0.5 mm.
La cromatografía en columna usó generalmente gel de sílica de malla 200 a 300 Yantai Huanghai como un portador. Los materiales de partida conocidos usados en los ejemplos de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica o pueden estar disponibles comercialmente en ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Darui Chemical Company, etc.
Atmósfera de argón o nitrógeno significa que un matraz de reacción está equipado con un globo de argón o nitrógeno de aproximadamente 1 l en volumen.
Atmósfera de hidrógeno significa que un matraz de reacción está equipado con un globo de hidrógeno de aproximadamente 1 l.
Para la reacción de hidrogenación a presión, se utilizó un instrumento hidrogenado Parr 3916EKX y un generador de hidrógeno azul claro QL-500 o un instrumento hidrogenado HC2-SS.
La reacción de hidrogenación se realiza habitualmente haciendo vacío, llenando con hidrógeno, repetidamente tres veces.
Para la reacción de microondas se utilizó un reactor de microondas Anton Paar Monowave 300.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes reacciones se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno o argón. A menos que se indique lo contrario en los ejemplos, la solución se refiere a una solución acuosa.
A menos que se indique lo contrario en los ejemplos, la temperatura de reacción fue temperatura ambiente.
La temperatura ambiente es la temperatura de reacción óptima y oscila entre 20 ° C y 30 ° C.
El progreso de la reacción en los ejemplos se monitorizó mediante cromatografía en capa fina (TLC), y el sistema de disolvente de desarrollo incluía: sistema de diclorometano y metanol, sistema de n-hexano y acetato de etilo. La proporción de volumen de disolvente se ajustó de acuerdo con la polaridad del compuesto.
El sistema de elución para purificación de los compuestos mediante cromatografía en columna y cromatografía en capa fina incluía: A: sistema de diclorometano y metanol, B: sistema de n-hexano y acetato de etilo. La proporción de volumen de disolvente se ajustó de acuerdo con la polaridad del compuesto y se puede añadir una pequeña cantidad de amoniaco y ácido acético.
Ejemplos:
Ejemplo 1: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
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Etapa 1: cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoílo
A un matraz seco, se le añadieron ácido 5-yodo-2-clorobenzoico (20.0 g, 70.8 mmol) y diclorometano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó, luego se añadieron lentamente gota a gota cloruro de oxalilo (9.8 g, 77.9 mmol) y DMF (0.2 ml) y se observaron algunas burbujas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas.
El disolvente y exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron mediante evaporación rotatoria para dar un sólido gris, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: (2-cloro-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona
El cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoílo crudo anterior se disolvió en diclorometano (60 ml), luego se añadió 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (9.9 g, 73 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de agua helada, se añadió tricloruro de aluminio (10.1 g, 77 mmol) en lotes. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua helada, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se combinó y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa de KOH 1 M y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato anhidro de sodio y se concentró para dar el producto del título (28 g, rendimiento de dos etapas: 98.7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.72 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H).
Etapa 3: 6-(2-cloro-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Se disolvió (2-cloro-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona (28 g, 69.9 mmol) en una mezcla de disolventes de diclorometano (30 ml) y acetonitrilo (100 ml), luego se añadió trietilsilano (45 ml, 282 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de agua helada, se añadió gota a gota BF3-Et2O (18 ml, 143 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ° C durante 16 horas, se añadió una solución acuosa de KOH 4 M después de que se enfriara. Se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con EtOAc, se combinó la fase orgánica y se lavó sucesivamente con una solución de KOH 2M y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto (26.2 g, rendimiento: 97 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.46 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (s, 2H)
Etapa 4: (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió 6-(2-cloro-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (5.0 g, 12.95 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (20 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78 ° C, luego se añadió una solución de n-BuLi en n-hexano (1.6 M, 12.5 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 40 minutos. Se añadió gota a gota una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-trimetilsililoximetil-tetrahidropiran-2-ona (6.5 g, 14.25 mmol) en tolueno (15 ml) al sistema anterior. La mezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 2 horas, luego se añadió una solución de MsOH (3.0 g, 31.2 mmol) en metanol (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (2.4 g, rendimiento: 41 %).
1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.37 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.90 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
Etapa 5: (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (2.3 g, 5.1 mmol) en diclorometano (20 ml), luego DmAP (0.061 g, 0.51 mmol) e imidazol (1.05 g, 15.5 mmol) y luego se añadió TBSCl (1.2 g, 7.65 mmol) en lotes bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (2.28 g, rendimiento: 79 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 87.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.21 (s, 4H), 3.95 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (br,1H), 2.28 (br, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
Etapa 6: tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-doro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (2.4 g, 4.23 mmol) en un disolvente mixto de THF (21 ml) y DMF (7 ml), luego se añadió hidruro de sodio al 60 % (761 mg, 19.1 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió bromuro de bencilo (3.6 g, 21.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (3.3 g, rendimiento: 93 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.53-6.93 (m, 16H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23-3.60 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
Etapa 7: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Se disolvió tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano (2.5 g, 3.0 mmol) en metanol (8 ml), luego se añadió cloruro de acetilo (38 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida, luego el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (1.6 g, rendimiento: 73.7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.31(m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
Etapa 8: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído
Se disolvió cloruro de oxalilo (263 mg, 1.38 mmol) en diclorometano (3 ml), luego se añadió una solución de DMSO (215 mg, 2.76 mmol) en diclorometano (2 ml) después de enfriarlo a -78 ° C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, luego se añadió una solución de ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1.0 g, 1.38 mmol) en diclorometano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 ° C durante 1 hora, luego se añadió trietilamina (697 mg, 6.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M en un baño de agua helada. Se separó la solución de reacción, se extrajo la fase acuosa con diclorometano, se combinó la fase orgánica y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto crudo del título (902 mg, rendimiento: 90 %).
Etapa 9: ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol
Se disolvió (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído (200 mg, 0.28 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), luego se añadieron bajo agitación paraformaldehído (40 mg, 1.5 mmol) y una solución acuosa de KOH al 85 % (que contiene KOH (68 mg, 1.2 mmol)) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ° C y se agitó durante 2 horas, luego se enfrió y se filtró, el filtrado se concentró por evaporación rotatoria (la temperatura del baño es inferior a 50 ° C). El residuo resultante se disolvió en diclorometano, la mezcla se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (116 mg, rendimiento: 55 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.44-7.16 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.64 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H).
Etapa 10: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Se disolvió ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cloro-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (50 mg, 0.066 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (0.5 ml) y metanol (5 ml), luego se añadieron sucesivamente o-diclorobenceno (147 mg, 1 mmol) y catalizador de Pd/C (25 mg, 10 %) bajo N2. La mezcla de reacción se purgó tres veces con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo presión normal bajo hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto final (21.7 mg, rendimiento: 73 %).
MS m/z (ESI): 450.8 [M+1].
1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.53 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 4H).
Ejemplo 2: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-cidopropN-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)metN)fenN)-1-(hidroximetN)-6,8-
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Etapa 1: cloruro de 2-bromo-5-yodobenzoílo
A un matraz de 50 ml, se añadió ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (50 g, 150 mmol), luego se purgó con N2 tres veces y se añadió diclorometano anhidro (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió una cantidad catalítica de DMF (2.0 ml) y luego se añadió lentamente cloruro de oxalilo (19.4 ml, 229 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Cuando el sistema de reacción se volvió una solución transparente, se detuvo la agitación, luego se eliminaron el diclorometano y el exceso de cloruro de oxalilo por evaporación rotatoria. El residuo resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (2-bromo-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona
El producto crudo obtenido anteriormente se disolvió en diclorometano anhidro (500 ml) después de purgar con N2, luego se añadió benzodioxina (21.9 ml, 181 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió AlCh (24 g) en lotes. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y luego se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un sólido blanco (68 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3: 6-(2-bromo-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Se disolvió (2-bromo-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona (68 g) en acetonitrilo (500 ml), luego se añadió trietilsilano (76.8 ml, 481 mmol) después de que la mezcla de reacción se enfriara a 0 ° C, y luego se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (58.8 ml, 464 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3 , luego se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, luego se recristalizó adicionalmente con acetato de etilo y éter de petróleo para dar un sólido blanco (40 g, rendimiento total de tres etapas: 62 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82­ 6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
Etapa 4: (3R,4S,5S,6R)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió 6-(2-bromo-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (5 g, 11.6 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (20 ml) y tolueno (20 ml) en un baño de hielo seco-acetona, luego se añadió lentamente n-BuLi en n-hexano (1.6 M, 11 ml, 17.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió lentamente una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-trimetilsililoximetiltetrahidropiran-2-ona (6 g, 12.8 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 2 horas, se añadió una solución de MsOH (2.7 g, 27.8 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó tres veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido espumoso de color amarillo pálido (2.52 g, rendimiento: 43.7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
Etapa 5: (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en diclorometano (20 ml), luego se añadieron sucesivamente piridina (3.2 g, 40 mmol), Ac2O (4.1 g, 40 mmol) y DMAP (61 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, la mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M (dos veces) y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso amarillo (2.9 g, rendimiento: 87.2 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
Etapa 6: (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato
Se disolvieron (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (595 mg, 0.894 mmol), ácido ciclopropilborónico (100 mg, 1.16 mmol), acetato de paladio (10 mg, 0.0447 mmol) y K3PO4 (663 mg, 3.13 mmol) en un disolvente mixto de tolueno (4 ml) y agua (0.2 ml). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 15 minutos, luego se añadió PCy3 (25 mg, 0.0894 mmol) y luego se purgó N2 secuencialmente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 ° C y se hizo reaccionar en un tubo sellado durante 6 horas, luego se enfrió, se diluyó con EtOAc y luego se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido espumoso blanco (415 mg, rendimiento: 74 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.33-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H).
Etapa 7: (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cidopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-cidopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (1.65 g, 2.63 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (9 ml), metanol (6 ml) y agua (3 ml), luego se añadió LO HH 2O (122 mg, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, luego se lavó sucesivamente con solución acuosa de NaHSO4 al 5 % y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso blanco (1.22 g, rendimiento: 100 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.39-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17-3.84 (m, 5H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
Etapa 8: (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1.22 g, 2.66 mmol) en diclorometano (15 ml), luego imidazol (543 mg, 7.98 mmol) y DMAP (33 mg, 0.27 mmol) y luego se añadió TBSCl (420 mg, 2.79 mmol) en lotes bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso amarillo pálido (1.26 g, rendimiento: 82.7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.18-3.86 (m, 5H), 3.69 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 11H), 0.62 (m, 2H), 0.18 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
Etapa 9: tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (1.26 g, 2.2 mmol) en una mezcla de disolventes de t Hf (12 ml) y DMF (4 ml), luego se añadió NaH (60 %, 396 mg, 9.9 mmol) en lotes en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota BnBr (1.88 g, 11 mmol) en un baño de agua helada, luego la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar una sustancia viscosa de color blanco (1.38 g, rendimiento: 74 %).
Etapa 10: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4])dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Se disolvió tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano (1.38 g, 1.6 mmol) en metanol (15 ml), luego se añadió en un baño de agua helada AcCl (0.02 ml, 0.25 mmol)). La mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido espumoso amarillo (1.2 g, rendimiento: 100 %).
Etapa 11: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído
Se disolvió cloruro de oxalilo (52 mg, 0.41 mmol) en DCM (1.5 ml) a temperatura ambiente en un baño de hielo secoacetona, luego se añadió gota a gota una solución de DMSO (42 mg, 0.54 mmol) en DCM (1.5 ml), y la temperatura se controló a aproximadamente -70 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos, luego se añadió una solución de ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (200 mg, 0.27 mmol) en DCM ( 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 1 hora, se añadió gota a gota trietilamina (136 mg, 1.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M en un baño de agua helada. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 12: ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cidopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol
Se disolvió (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-cidopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído (170 mg, 0.23 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml), luego se añadieron solución de paraformaldehído (33 mg, 1.1 mmol) e hidróxido de potasio (55 mg, 0.98 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ° C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó en reposo, se filtró y luego el filtrado se concentró hasta sequedad por debajo de 50 ° C. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (50 ml), la mezcla se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente PE:EA = 5:1 — 3:1) para dar el producto del título ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (100 mg, un aceite amarillo, rendimiento: 56 %).
1H RMN (400 Hz, CDCla): 87.22-7.47 (m, 15H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 6H), 4.15 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H).
Etapa 13: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Se disolvió ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (50 mg, 0.066 mmol) en una mezcla de disolvente (6 ml) de tetrahidrofurano y metanol (v:v = 1:5), luego se añadió Pd/C al 10 % (25 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Ch:MeOH = 25:1~15:1) para dar el producto del título (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-ciclopropil-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (25 mg, un sólido blanco, rendimiento: 83 %).
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1].
1H RMN (400 Hz, CD3OD): 87.31-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H).
Ejemplo 7: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-propilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Figure imgf000016_0001
Se disolvió {(3S,4S,5R)-3,4,5-tribenciloxi-6-[4-ciclopropil-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilmetil)fenil]-2-hidroximetil-6-metoxitetrahidropiran-2-il}-metanol (256 mg, 0.34 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (20 ml) (v:v = 1:10), luego se añadió Pd/C al 10 % (50 mg) y luego la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se filtró y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (93 mg, un sólido blanco, rendimiento: 60 %).
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.41-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 8: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Figure imgf000017_0001
Etapa 1: cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoilo
A un matraz de 50 ml, se añadió ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (4.3 g, 20 mmol), luego se añadió diclorometano anhidro (30 ml) después de purgar con N2. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió una cantidad catalítica de DMF (0.5 ml) y luego se añadió lentamente cloruro de oxalilo (5 ml, 58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas hasta que la solución de reacción se convirtió en una solución transparente, luego se detuvo la agitación. El diclorometano y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron mediante evaporación rotatoria para dar un aceite de color amarillo pálido (4.8 g, rendimiento: 100.0 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (5-bromo-2-metilfenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona
El producto crudo obtenido anteriormente se disolvió en diclorometano anhidro (120 ml) después de purgar con N2, luego se añadió benzodioxina (2.72 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió AlCh (3.5 g, 26 mmol) en lotes. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con diclorometano (150 ml x 3). El disolvente de reacción se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un sólido blanco (6.4 g, rendimiento: 96.0 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 6-(5-bromo-2-metilbencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Se disolvió (5-bromo-2-metilfenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona (6.4 g, 19.2 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió trietilsilano (11.0 ml, 67.2 mmol) y luego se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (7.5 ml, 58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3, luego la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) y luego el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (5.6 g, rendimiento: 92.0 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.23 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
Etapa 4: (3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió 6-(5-bromo-2-metilbencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (5.5 g, 17.2 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (20 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo seco-acetona, luego se añadió lentamente n-BuLi en n-hexano (1.6 M, 20 ml, 31 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora, una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-trimetilsililoximetiltetrahidropiran-2-ona (8 g, 17.2 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 2 horas, luego se añadió una solución de MsOH (4.5 g, 46.8 mmol) en metanol, y luego se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó tres veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido espumoso de color amarillo pálido. (3.8 g, rendimiento: 52.0 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.96-3.80 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Etapa 5: (3R,4S,5S,6R)-6-((((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (3.8 g, 8.7 mmol) en diclorometano (30 ml), luego se añadieron imidazol (1.8 g, 26.4 mmol) y DMAP (106.3 mg, 0.87 mmol) y luego se añadió TBSCl (1.46 g, 9.7 mmol) en lotes bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso amarillo pálido (4.2 g, rendimiento: 88.0 %).
Etapa 6: tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4])dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (4.2 g, 7.7 mmol) en un disolvente mixto de Th F (36 ml) y DMF (12 ml). La mezcla de reacción se colocó en un baño de agua helada, luego se añadió NaH (60 %, 1.54 g, 38.4 mmol) en lotes bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota BnBr (7.23 g, 42.3 mmol) en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc, la fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido blanco (3.9 g, rendimiento: 63 %).
Etapa 7: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Se disolvió tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin)-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano (3.9 g, 4.8 mmol) en metanol (30 ml), luego se añadió AcCl (21 mg, 0.15 mmol)) en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido espumoso blanco (3.2 g, rendimiento: 95.0 %).
Etapa 8: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído
Se disolvió cloruro de oxalilo (762 mg, 6 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo seco-acetona, se añadió gota a gota una solución de DMSO (625 mg, 8 mmol) en DCM (10 ml) y la temperatura se controló a aproximadamente -70 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos, luego se añadió una solución de ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1.4 g, 2.0 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 1 hora, luego se añadió gota a gota trietilamina (2 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió ácido clorhídrico 1 M en un baño de agua helada. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso blanco (1.4 g, rendimiento: 98 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 9: ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol
Se disolvió (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído (1.4 g, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), luego se añadieron solución de paraformaldehído (300 mg, 10 mmol) e hidróxido de potasio (504 mg, 9 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ° C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se dejó reposar durante la noche, luego se filtró y luego el filtrado se concentró por debajo de 50 ° C. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con salmuera saturada (100 ml x 2), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (130 mg, un aceite amarillo, rendimiento: 9.0 %).
Etapa 10: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-metilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Se disolvió ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilo)-4-metilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (74 mg, 0.1 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (30 ml) (v:v = 1:10), luego se añadió Pd/C al 10 % (50 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título (40 mg, un sólido blanco, rendimiento: 93 %).
MS m/z (ESI): 431.2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.36 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61­ 6.54 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 16.1, 10.1, 2.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H).
Ejemplo 9: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: cloruro de 2-bromo-5-yodobenzoilo
A un matraz de 50 ml, se añadió ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (50 g, 150 mmol), luego se añadió diclorometano anhidro (500 ml) después de purgar con N2 tres veces. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió una cantidad catalítica de DMF (2.0 ml) y luego se añadió lentamente cloruro de oxalilo (19.4 ml, 229 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Cuando la solución de reacción se convirtió en una solución transparente, se detuvo la agitación. El diclorometano y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (2-bromo-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona
El producto crudo obtenido anteriormente se disolvió en diclorometano anhidro (500 ml) después de purgar con N2, luego se añadió benzodioxina (21.9 ml, 181 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió AlCh (24 g) en lotes. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y luego se extrajo con diclorometano (150 ml x 3). El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para dar un sólido blanco (68 g), que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 3: 6-(2-bromo-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Se disolvió (2-bromo-5-yodofenil)-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanona (68 g) en acetonitrilo (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se añadió trietilsilano (76.8 ml, 481 mmol) y luego se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (58.8 ml, 464 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3) y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna y luego se recristalizó adicionalmente con acetato de etilo y éter de petróleo para dar un sólido blanco (40 g, rendimiento total de tres etapas: 62 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82­ 6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
Etapa 4: (3R,4S,5S,6R)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió 6-(2-bromo-5-yodobencil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (5 g, 11.6 mmol) en una mezcla de disolventes de THF (20 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo seco-acetona, luego se añadió lentamente n-BuLi en n-hexano (1.6 M, 11 ml, 17.6 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora, se añadió una solución de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-trimetilsililoximetiltetrahidropiran-2-ona (6 g, 12.8 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 2 horas, se añadió una solución de MsOH (2.7 g, 27.8 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó tres veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido espumoso de color amarillo pálido (2.52 g, rendimiento: 43.7 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
Etapa 5: (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metilo)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (2.5 g, 5 mmol) en diclorometano (20 ml), luego se añadieron sucesivamente piridina (3.2 g, 40 mmol), Ac2O (4.1 g, 40 mmol) y DMAP (61 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 M, luego se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso amarillo (2.9 g, rendimiento: 87.2 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
Etapa 6: (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato
Se disolvieron (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(4-bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)fenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (3.0 g, 4.51 mmol), ácido etilborónico (666 mg, 9.01 mmol), acetato de paladio (202 mg, 0.902 mmol) y ^P O 4 (3.35 g, 15.79 mmol) en un disolvente mixto de tolueno (50 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 15 minutos, luego se añadió PCy3 (505 mg, 1.8 mmol) y luego se purgó N2 secuencialmente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 ° C y se hizo reaccionar en un tubo sellado durante 6 horas, luego se enfrió, se diluyó con EtOAc, luego se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar un sólido espumoso blanco (2.5 g, rendimiento: 90 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 5H), 4.04 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 7: (3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5R,6R)-6-(acetoximetil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (2.88 g, 4.7 mmol) en una mezcla de disolvente de THF (15 ml), metanol (10 ml) y agua (5 ml), luego se añadió LO HH 2O (236 mg, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con solución acuosa de NaHSO4 al 5 % y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso blanco (2.0 g, rendimiento: 95 %).
Etapa 8: (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (2.0 g, 4.48 mmol) en diclorometano (30 ml), luego se añadió imidazol (915 mg, 13.44 mmol) y DMAP (55 mg, 0.45 mmol) y luego se añadió TBSCl (743 mg, 4.93 mmol) en lotes bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso amarillo pálido (2.5 g, rendimiento: 98 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.24-7.17 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.88-3.77 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.7 Hz, 4H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.02-0.04 (m, 6H).
Etapa 9: tert-butildimetil(((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4])dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)silano
Se disolvió (3R,4S,5S,6R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo)metil)-4-etilfenil)-2-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (2.5 g, 4.5 mmol) en una mezcla de disolvente de THF (15 ml) y DMF (5 ml). La mezcla de reacción se colocó en un baño de agua helada, luego se añadió NaH (60 %, 802 mg, 20.06 mmol) en lotes. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota BnBr (7.23 g, 42.3 mmol) en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EtOAc, la fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar una sustancia viscosa de color blanco (2.9 g, rendimiento: 79 %).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.36-7.30 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 10H), 7.10 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 4H), 6.96 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.90-3.70 (m, 6H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51 (ddd, J = 14.8, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86-0.83 (m, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H). Etapa 10: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Se disolvió tert-butildimetil (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin)-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxy)silano (1.5 g, 1.81 mmol) en metanol (15 ml), luego AcCl (21 mg, 0.15 mmol)) en un baño de agua helada. La mezcla de reacción se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido espumoso amarillo (1.2 g, rendimiento: 93 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.38-7.28 (m, 12H), 7.18 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.99-4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 5H), 3.99-3.64 (m, 8H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 11: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído
Se disolvió cloruro de oxalilo (318 mg, 2.51 mmol) en DCM (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo seco-acetona, luego se añadió gota a gota una solución de DMSO (260 mg, 3.34 mmol) en DCM (5 ml) y la temperatura se controló a aproximadamente -70 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos, luego se añadió una solución de ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1.2 g, 1.67 mmol) en Dc M (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70 ° C durante 1 hora, luego se añadió gota a gota trietilamina (843 mg, 8.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió ácido clorhídrico 1 M en un baño de agua helada. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido espumoso blanco (1.2 g, rendimiento: 100 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 12: ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol
Se disolvió (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-carbaldehído (1.2 g, 1.67 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml), luego se añadió solución de paraformaldehído (230 mg, 7.68 mmol) e hidróxido de potasio (393 mg, 7.01 mmol)) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 50 ° C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó reposar y se filtró, luego el filtrado se concentró por debajo de 50 ° C. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente PE:EA = 5:1 — 3:1) para dar el producto del título ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (200 mg, un aceite amarillo, rendimiento: 16.6 %).
Etapa 13: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
Se disolvió ((3S,4S,5R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2,2-diil)dimetanol (180 mg, 0.24 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (10 ml) (v:v = 1:10), luego se añadió Pd/C al 10 % (90 mg). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se filtró y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Ch: MeOH = 25:1~15:1) para dar el producto del título (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-etilfenil)-1-(hidroximetil)-6,8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol (80 mg, un sólido blanco, rendimiento: 76 %).
MS m/z (ESI): 445.1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, MeOD) 87.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 19.4, 10.2 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ensayo de actividad de SGLT1 y SGLT2:
Se utilizó el siguiente método para determinar la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre SGLT1 y SGLT2. El método experimental se resumió de la siguiente manera:
Se sembraron células HEK293 SGLT1 y SGLT2 transferidas transitoriamente (preparadas de acuerdo con la bibliografía existente "Diabetes, 57, 1723-1729, 2008", en donde se adquirió el Ad Nc de SGLT1 y SGLT2 de la empresa Origene) en una placa de 96 pozos. La densidad de la célula fue de 1-1.5 x 104 Las células se cultivaron a 37 ° C y CO2 al 5 % durante 48 horas, y luego se lavaron dos veces con 200 pl de regulador libre de sodio. Se añadió al pozo 90 pl de regulador que contenía sodio del compuesto de prueba a diferentes concentraciones. Cada compuesto de prueba se repitió en tres pozos para cada concentración. Las células se cultivaron a 37 ° C durante 15 minutos, luego se añadieron 10 pl (en número 0.1 pCi [14C]) de metil a-D-glucopiranósido a cada pozo de la placa de 96 pozos. Las células se cultivaron adicionalmente a 37 ° C durante 2 horas y luego se descartó el sobrenadante. Las células se lavaron dos veces con regulador sin sodio preenfriado y luego se disolvieron en 100 pl de NaOH (200 mM). Se añadieron 100 pl de solución de centelleo y se mezcló bien. Se utilizó un centelloscopio para la detección cuantitativa de 14C.
Se calcularon los valores de IC50 de los compuestos de diversos ejemplos a partir de la rata de agregación a diferentes concentraciones.
Figure imgf000023_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tuvieron un efecto inhibidor significativo sobre SGLT2; los compuestos también inhibieron SGLT1 , especialmente los compuestos de los Ejemplos 2, 7 y 9.
Finalmente, se debe señalar que los ejemplos anteriores se proporcionan simplemente para describir la solución técnica de la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I-a3), un tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000024_0001
en donde:
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, -S(O)pRn, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -NR12R13 y -C(O)NR12;
R11, R12 y R13 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
p es 0, 1 o 2.
2. El compuesto, el tautómero, enantiómero, diastereómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable este de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0002
3. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I-a3) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas de: condensar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (IV), convirtiendo el compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V) y luego desprotegiendo el compuesto de fórmula (V) para dar el compuesto de fórmula (I-a3) de la siguiente manera:
Figure imgf000025_0001
en donde:
Z es halógeno, Pg-i, Pg2 , Pg3 y Pg4 son cada uno independientemente grupo protector de hidroxi que puede ser igual o diferente, Pg5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y grupo protector de hidroxi;
R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en bromo y yodo, Pg1, Pg2, Pg3 y Pg4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en bencilo, trimetilsililo y acetilo; Pg5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, el tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 , y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto, el tautómero, enantiómero, diastereoisómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 , o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el tratamiento o retraso del desarrollo o el ataque de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones de la diabetes o aterosclerosis e hipertensión.
7. El compuesto, el tautómero, enantiómero, diastereómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para uso de acuerdo con la reivindicación 6 como un inhibidor de la proteína SGLT.
8. El compuesto, el tautómero, enantiómero, diastereómero, racemato o la sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la proteína SGLT es un inhibidor de proteína SGLT-1, inhibidor de proteína SGLT-2, inhibidor de proteína dual SGLT-1 y SGLT-2.
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