WO2008072726A1 - １－フェニル １－チオ－ｄ－グルシト－ル誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ） 等で表される１－フェニル　１－チオ－Ｄ－グルシト－ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、或いはこれらを有効成分として含有する医薬は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し消化管からのグルコ－ス吸収抑制と尿糖排泄作用を併有する、新しいタイプの糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤として有用である。 　　　　　　　

Description

明 細 書

1一フエ二ノレ 1一チォー D—グノレシトール誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送 体 1 (SGLT1)及びナトリウム依存性グノレコース共輸送体 2 (SGLT2)の阻害活性を 有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤 に関する。

' 背景技術

[0002] 糖尿病に罹患すると、

また、空腹時 の血糖値が正常であっても、食事の後に 140〜200mgZdLという高い血糖値を示 す場合には、耐糖能異常（以下、 IGT (impaired glucose tolerance)という。 )と診断さ れる。近年、 IGT力 糖尿病の移行を遅らせることが、心血管障害のリスクを低減させ ると考えられている。例えば、 1997年に中国で行われた Da Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことで IGTから 2型糖尿病への移行を有意に抑制 したと報告されている (非特許文献 1参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の 加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させる a—ダルコシダ一ゼ阻害 剤ァカルポースを投与すると、 IGTから 2型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧 の発症も有意に抑制することが報告されてレ、る (非特許文献 2参照）。

[0003] 以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によつ て IGTをコントロールすることが重要である。しかし、現状は年々糖尿病患者数が增 加しており様々な成因と病態に対応した新しレ、治療薬が求められてレ、る。

[0004] 糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、規則正しい生活習慣を持続 することが困難である場合や、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬 物療法を採択する必要がある。

[0005] 小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコース共輸送体 1 (SGLT1)が発現 していることが知られている。この SGLT1は小腸において、ナトリウムに依存し、グノレ コース又はガラクトースの能動輸送を司っている（非特許文献 3参照）。また、糖尿病 モデルラットでは SGLT1の mRNAやタンパク発現量が亢進していることが確認され ている（非特許文献 4参照）。近年、 SGLT1活性を阻害し、食事由来のダルコ—ス吸 収を抑制し、 IGTの改善を図るピラゾール誘導体の合成例が報告されて!/、る（特許 文献;!〜 6参照）。

[0006] また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性ダルコ—ス共輸送体 2 (SGLT2)が発現 しており、糸球体で一旦濾過されたグルコースは SGLT2を介して再吸収される（非 特許文献 5参照）。そして、 SGLT2阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排 泄を促進し、血糖低下作用を招来し、 SGLT2特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬 の標的分子と考えられるようになった（非特許文献 6参照）。このような背景から、 SGL T2阻害剤が研究され様々なグルコース誘導体が提供されて!/、る（特許文献 7及び 8 参照)。

[0007] したがって、 SGLT1及び SGLT2活性を同時に阻害できれば、 SGLT1阻害に基 づく食後高血糖抑制作用と SGLT2阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新し V、タイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。

[0008] これまで、 SGLT2を比較的強く阻害する 1 チォー D グルシトール誘導体につ いて報告されている（特許文献 9参照）。しかし、 SGLT1及び SGLT2の双方を強力 に阻害する 1 フエニル 1 チォー D ダルシト ル誘導体につ!/、ての報告はなか つた。

[0009] 特許文献 1：国際公開第 WO2002/098893号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 WO2004/014932号パンフレット

特許文献 3 :国際公開第 WO2004/018491号パンフレット

特許文献 4 :国際公開第 WO2004/019958号パンフレット

特許文献 5 :国際公開第 WO2005/121161号パンフレット

特許文献 6 :国際公開第 WO2004/050122号パンフレット

特許文献 7：欧州特許出願公開第 0850948号明細書

特許文献 8：国際公開第 WO2001/068660号パンフレット

特許文献 9 :国際公開第 WO2006/073197号パンフレット

非特許文献 1 : Pan XR, et al. Diabets Care,第 20巻， 534項， 1997年 非特許文献 2 : J. し Chiasson, et al. Lancent,第 359巻， 2072項， 2002年 非特許文献 3 : W. S. Lee, et al. . J. Biol. Chem.第 269巻， 12032項, 1994年 非特許文献 4 : Y. Fujita, et al. Diabetologia第 41巻， 1459項, 1998年

非特許文献 5 : E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol.，第 280巻， F10項， 2001 年

非特許文献 6 : G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta.,弟 688巻， 557項， 1 982年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0010] 本発明が解決しょうとする課題は、 SGLT1及び SGLT2の双方の活性を阻害し、 消化管からのダルコ—ス吸収抑制作用及び尿糖排泄作用を併有する新しレ、タイプ の糖尿病治療薬を提供することである。

課題を解決するための手段

[0011] 本発明者らは前記課題を解決するために 1 チォー D グルシトール誘導体のァ グリコンの置換基が SGLT阻害活性に及ぼす効果につ!/、て鋭意研究した結果、ある 種の置換基を組み合わせて導入することにより SGLT1及び SGLT2の双方の活性 を強力に阻害する化合物（I)から化合物 (VII)を見出し、本発明を完成するに至った

[0012] すなわち、本発明は、

(1)式 (I)

[0013] [化 1]

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、 [0014] (2)式（II)

[0015] [化 2]

( I I )

で表される 1一フエニル 1一チォー D—グルシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、

[0016] (3)式（III)

[0017] [化 3]

で表される 1一フエニル 1一チォー D—グルシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、

[0018] (4)式（IV)

[0019] [化 4]

で表される 1一フエニル 1一チォー D—グルシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、

[0020] (5)式（V)

[0021] [化 5] HO、'丫 ΌΗ

OH

(V)

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、

[0022] (6)式（VI)

[0023] [化 6]

(V I )

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物、

[0024] (7)式（VII)

[0025] [化 7]

(V I I )

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物である。

[0026] 本発明の他の態様は、前記式 (I)から式 (VII)で表される化合物若しくはその製薬 学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬である。

[0027] 本発明の他の態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体 1及びナトリウム依存性 グルコース共輸送体 2活性阻害剤である、前記式 (I)から式 (VII)で表される化合物 若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有す るの医薬である。

[0028] 本発明の他の態様は、前記式 (I)から式 (VII)で表される化合物若しくはそれらの 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴 とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤である。 発明の効果

[0029] 1ーチォ D グノレシトール誘導体のァグリコンにある種の置換基を組み合わせて 導入した化合物は、 SGLT1及び SGLT2双方の活性を阻害した。また、これらの化 合物は優れた血糖低下作用を示した。

発明を実施するための最良の形態

[0030] 本発明において使用する、

「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニゥ ム、アルキルアンモニゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウ ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩、アルミニウム塩、トリェチルアンモニ ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸 塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラタトビ オン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラト ルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩 、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸塩 、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビュルポリ マーとの塩などが挙げられる。

[0031] 「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である 。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより 、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水 和物には、そのような水和物も含まれる。

[0032] 以下に、本発明化合物 (I)から (VII)の製造方法を説明する。 [0033] 製造法 1

[0034] 式中、 R^Aはメチル基、ェチル基、メトキシ基またはメチルチオ基を示し、 R^Bはメチル基 またはクロル基を示し、 はべンジル基またはァリル基を示す。

[0035] [化 8]

( I ) ~ (VII )

[0036] (1)工程 1

化合物（1A)は国際特許公開国際公開第 WO2006/073197号パンフレットに準 じて製造すること力できる。また、下記に示す参考例に従って製造することができる。 化合物（1A)を n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウム等の 有機金属試薬を用いてリチウム試薬（2A)を調製することができる。このとき反応に用 いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、トルエン等が挙げられ る。反応温度は— 78°Cから室温であり、好ましくは— 78°C〜― 25°Cである。または、 マグネシウム粉末を用いて Grignard試薬（2A)を調整することができる。このとき反 応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジグリム等が挙 げられる。また、マグネシウムの活性化剤として、ヨウ素や 1 , 2—ジブロモェタンを用 いることあある。

[0037] 次に、化合物（2A)に対してチオラタトン（3A)を加えることで、化合物（4A)を得る こと力 Sできる。チオラタトン（3A)を加える時の温度は、（2A)がリチウム試薬である場 合一 78 °C〜― 25°Cが好ましぐ（ 2 A)が Grignard試薬である場合— 15°C〜 25°Cが 好ましい。

[0038] (2)工程 2 (還元）

化合物（4A)と Et SiH、 i-Pr SiH、 t BuMe SiH又は Ph SiHClを、酸の存在

3 3 2 2

下で反応させ、化合物（5A)を合成することができる。この反応に使用する酸としては 、 BF .Et 0、 CF COOH、 MeSO H、 InCl等が挙げられ、溶媒としては、クロロホ

3 2 3 3 3

ルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのは ァセトニトリルークロロホルム、ァセトニトリルージクロロメタン等のァセトニトリルとの混 合溶媒である。ここでの反応温度は— 60°C〜25°C、好ましくは— 30°C〜25°Cであ

[0039] (3)工程 3 (脱保護）

上記で得られた化合物（5A)において がべンジル基である場合、ノ ラジウム活性 炭、水酸化パラジウム、又は白金 パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気 下にて接触水素添加することにより、脱ベンジル化を行い、発明化合物を得ることが できる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応 に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢 酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、 室温が好ましい。

[0040] また、脱べンジル化においては、 BC1 , BC1 -Me S, BBr、 A1C1、 CF COOH、

3 3 2 3 3 3

Tf OH等の酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフ イド、ァニソ—ル等が挙げられる。中でも、 CF COOH、 TfOH、エタンジチォ―ルを

3

ジメチルスルフイド中で用いる方法が好まし!/、。反応温度は— 78°C〜40°Cがよ!/、。 化合物（5A)において R^cがァリル基（ CH CH = CH )の場合には、ジメチルスルホ キシド中、 tert ブトキシカリウムを作用させ、異性化（一CH = CHCH )させた後に、 塩酸または HgCl /HgOを用いて除去することができる。あるいは、酢酸、 p トルェ ンスルホン酸水和物、 N, N' ジメチルバルビツル酸等の有機酸の存在下、 Pd (PP h ) , PdCl 、ノ ラジウム活性炭等を用いて除去することができる。この反応に使用す

3 4 2

る溶媒としては、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、 反応温度は 25°C〜； 100°Cがよい。

[0041] 經造法 2

化合物（5A)は以下に示す方法でも製造することができる。ここで、式中記号は前記 と同 、 *ίでめる。

[0042] [化 9]

工程 4

[0043] (4)工程 4

工程 1に記載の方法で、中間体化合物（6A)を n ブチルリチウム、 sec ブチルリ チウム、 tert ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてァリールリチウム試薬を調 製すること力 Sできる。これに対して、チオラタトン（3AB)を加えることで化合物（7A)を 得ること力 Sできる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテル、トルエン等が挙げられる。反応温度は 78°Cから室温であり、好ましく は 78°C 25°Cである。

[0044] (5)工程 5 (酸加水分解）

化合物（7A)中のァセタール基を、塩酸、 p トルエンスルホン酸 1水和物等を用い て加水分解することで、化合物（8A)を製造することができる。このとき用いられる溶 媒としては、テトラヒドロフラン、ェタノ一ル、メタノ一ル、水又はこれらの混合溶媒が好 ましい。反応温度は 4°Cから 60°Cであり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温 度により異なる力 1時間〜 24時間である。

[0045] (6)工程 6 4 置換トルエン（9A)に対し、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブ チルリチウム等を用いてフエニルリチウム試薬化合物（10A)を製造することができる。 反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、トルエン等が 挙げられる。反応温度は一 78°Cから室温であり、好ましくは一 78°C 25°Cである 。反応時間は 5分から 30分が好ましい。また、金属マグネシウムを用いて Grignard 試薬（10A)を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジェチルェ—テル、ジグリム等が挙げられる。次に、試薬（1 OA)と化合物（8A)を 反応させて、化合物（11A)を製造することができる。

[0046] (7)工程 7 (還元）

化合物（11A)に対して、 Et SiH i-Pr SiH t BuMe SiH又は Ph SiHClを、

3 3 2 2 酸の存在下で反応させ、化合物（5A)を合成することができる。この反応に使用する 酸としては、 BF -Et 0 CF COOH InCl等が挙げられ、溶媒としては、クロロホノレ

3 2 3 3

ム、ジクロロメタン、ァセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはァ セトニトリル一クロ口ホルム、ァセトニトリル一ジクロロメタン等のァセトニトリルとの混合 溶媒である。ここでの反応温度は— 60°C 25°C、好ましくは— 30°C 0°Cである。

[0047] 特に好ましい方法として、ァセトニトリル溶媒中、約 1当量の酸を用いて、反応温度

15°C 5°Cにて反応性の高いへミアセタール部位の還元を行う。次に、反応温 度 0°C 5°Cに昇温し、さらに約 1当量の酸を加えべンジル位の水酸基を還元する方 法である。

チオラクトン（3A)の製造

[0048] [化 10]

[0049] 化合物（3A)は Yuasa, Η·， et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 2763項， 1990年を 参考に合成することができる。あるいは、上記スキームに従って合成することができる

〇

[0050] (8)工程 8

化合物（3B) (国際公開第 WO04/106352号パンフレットを参考に製造することがで きる）の 1位水酸基を塩基性条件に耐性で、中性若しくは酸性条件で脱保護可能な 保護基で保護する。例えば、 3, 4 ジヒドロー 2H—ピラン（3, 4— DHP)と P-トルェ ンスルホン酸 1水和物を用いてテトラヒドロビラニル基 (THP基）で保護し化合物（3C )を合成することができる。このときの溶媒は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 クロ口ホルム等が好ましい。

[0051] (9)工程 9

ァセトキシ基の脱保護は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン等の塩基を用いて行うことができ、溶媒 にはメタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。次に、臭化ベン ジル、塩化べンジルまたは臭化ァリル等を適当な塩基を用いて作用させ化合物（3D )を得ること力 Sできる。塩基としては、トリェチルァミン、 N ェチル N, N ジイソプ 口ピルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、 tert ブトキシカリウム等 が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムである。この反応で使用する溶媒としては、 N , N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジ メトキシェタン等が挙げられ、反応温度は— 20°C〜25°Cが好ましい。

[0052] (10)工程 10

次に、 1位の保護基を脱保護し化合物（3E)を得ることができる。例えば、化合物（3 D)をメタノールまたはエタノール中 p—トルエンスルホン酸又はピリジニゥム p—トルェ ンスルホン酸で処理することで、 THP基を除去できる。

[0053] (11)工程 11

最後に、化合物（3E)を適当な酸化剤で処理しチオラタトン（3A)を製造することがで きる。この反応に使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシドー無水酢酸、 Dess -Martin periodinane, IBX等が好ましぐ反応温度は 0°C〜40°Cである。

[0054] 本発明化合物は、 SGLT1及び SGLT2双方の活性を阻害し、消化管からのダルコ ース吸収抑制と尿糖排泄作用により、 IGTを改善し、糖尿病の予防又は治療を行うこ と力 Sできる。

[0055] よって、本発明の化合物は、 SGLT1及び SGLT2阻害剤、又は、糖尿病、糖尿病 関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる

[0056] ここで、「糖尿病」とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖 尿病を包含する。

[0057] ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血 症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うつ血性心 不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。

[0058] ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。

[0059] 「急性合併症」には、高血糖 (ケトアシドーシスなど）、感染症 (皮膚、軟部組織、胆 道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられる。

[0060] 「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症 (ァテローム性動脈 硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害 (感覚神経、運動神経、 自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。

[0061] 主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。

[0062] 本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異 なってくる力 成人に対し、 1曰当たり 0. ；!〜 1000mg/kg体重で り、 0. ；!〜 200 mg/kg体重が好ましぐ 0. ；!〜 10mg/kg体重がより好ましい。これを 1日 1回から 数回に分けて投与することができる。

[0063] 本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを 目的として、 SGLT1及び SGLT2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病 治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗 血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる 。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に 対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合 物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよい し、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量 は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発 明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合 わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発 明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜； 100重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの勝臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成し たヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメン トまたは誘導体 (例、 INS— 1等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤 (例 、ピオグリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ま しくはマレイン酸塩） 、リボグリタゾン (Rivoglitazone) (CS— 011) (R— 119702)、 シポグリタザール（Sipoglitazar) (TAK— 654)、メタグリダセン (Metaglidasen) (M B X- 1 0 2)、ナベグリタザ一ノレ (Naveglitazar) (L Y— 5 1 9 8 1 8)、 MX— 6054、 ノ ラグリタゾン (Balaglitazone) (NN— 2344)、 T — 1 3 1 (AMG131)、 P P A ァ ゴニスト、 P P A R γアンタゴニスト、 Ρ Ρ A R y / αデュアルァゴニスト、 α—ダルコシ ダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート）、ビグァ ナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、 フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルゥレア剤（例、トルブタ ミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリ クロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、 ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物） 、 GPR40ァゴニスト、 GP R40アンタゴニスト、 GLP— 1受容体ァゴニスト（例、 GLP— 1、 GLP— 1MR剤、リラ グルチド（Liraglutide) (NN— 2211)、 Exenatide(AC - 2993) (exendin— 4)、 Ex enatide LAR, BIM51077、 A i b (8, 35) hGLP- l(7, 37) NH2、 CJC-l 1 3 1 、 AVE0010, GSK- 716155)、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォ チロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジぺプチジルぺプチ ダーゼ I V阻害斉 IJ ( ί列、 WO02/038541に記載のィ匕合物、 NVP— DPP— 278、 Ρ Τ— 100、 Ρ32/98、ビルダグリプチン (Vildagliptin) (LAF— 237)、 Ρ93/01、シ タグリプチン (Sitagliptin)(MK— 431)、サクサグリプチン（Saxagliptin) (BMS— 4 77118)、 SYR— 322、 MP— 513、 T— 6666、 GRC— 8200等）、 β 3ァゴニスト（ 例、 AJ— 9677、 AZ40140等） 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻 害剤、グルコースー6 ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトースー 1， 6—ヒスホスファターゼ Ρ且 斉 lj)、 SGLT (sodium— glucose cotransporter) 阻 害斉 IJ (i列、 WO04/014931 , WO04/089967, WO06/073197に記載のィ匕合物、 T— 1095、 Sergliflozin (GSK— 869682)、 GSK— 189075、 KGT— 1251、 KG T— 1681、 KGA— 2727、 BMS— 512148、 AVE2268, SAR7226等）、 1 1 /3— ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 WO06051662に記載の化合物、 BV T- 3498、 INCB13739)、 GPR119ァゴニスト（例、 PSN— 632408、 APD- 668) 、アディポネクチンまたはその作動薬、 I K阻害薬（例、 A S— 2868)、 AMPK活性 化薬、レブチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、ダルコキナーゼ活性化 薬（例、 Ro— 28— 1675)、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL- 9 6 2)、 D GAT— 1阻害薬が挙げられる。

[0065] 糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレス タツト、エノ ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレス タツト、 CT— 112)、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 ニューロトロフィン産生.分泌促進剤）、神経再生促進薬 (例、 Y— 128)、 PKC阻害 斉¹ J (例、ノレ キシスタウリンメシレート (ruboxistaurin mesylate； LY— d335dl 、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥ ムブロマイド（ALT766)、 ALT— 711、 EXO- 2 2 6、ピリドリン（Pyridorin)、ピリド キサミン）、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシ レチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 B I M 2 3 1 9 0)、アポトーシスシグナルレ ギュレーティングキナーゼ 1 (ASK— 1) 阻害薬が挙げられる。

[0066] 抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンパスタ チン、ロバスタチン、アトノレノ スタチン、フノレバスタチン、イタバスタチン、ロスノ スタチ ン、ピタパスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩）） 、スクアレン 合成酵素阻害剤（例、 TAK— 475)、フイブラート系化合物 (例、ベザフイブラート、 クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 ACAT阻害剤（例、アバシマ イブ（Avasimibe)、エフルシマイブ（Eflucimibe) )、陰イオン交換樹脂（例、コレス チラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール (nicomol)、ニセリトロー ノレ (niceritrol))、ィコサペント酸ェチノレ、植物ステローノレ（例、ソイステロ一ノレ (soyste rol)、ガンマオリザノール（γ -oryzanol)) , CETP阻害薬（例、 Torcetrapib、 JTT 705、 JTT-302、 FM-VP4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、ェゼチミブ（Ezeti mibe)等）が上げられる。

[0067] 降圧剤としては、例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナ ラプリル、デラプリル） 、アンジォテンシン I I拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチ ノレ、口サルタン、ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タ ソサルタン、アジルザルタン (TAK— 536) )、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、二 フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（ 例、レブクロマカリム、 L 2 7 1 5 2、 A L0 6 7 1、 N I P— 1 2 1)、クロ二ジンが挙げら れる。

[0068] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 W 006/035967に記載の化合物、 SB— 5 6 8 8 4 9 ; SNAP— 7 9 4 1、 T— 226296)；ニ ユーロペプチド Υ拮抗薬 (例、 CP 4 2 2 9 3 5)；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リ モナノ ント（Rimonabant) (SR— 1 4 1 7 1 6)、 SR— 147778) ； グレリン拮抗薬； 1 1 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT— 3 4 9 8、 INCB1373 9) )、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL- 9 6 2)、 DGAT—1阻害薬、 β 3 ァゴニスト（例、 AJ-9 6 7 7、 ΑΖ4 0 1 4 0)、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FP L 15849)、摂食抑制薬 (例、 P— 57)が挙げられる。 [0069] 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン 、サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる

〇

[0070] 抗血栓剤としては、例えば、へパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、 ダルテパリンナトリウム (dalteparin sodium), AVE- 5026) 、ヮルフアリン（例、ヮ ルフアリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (argatroban)、キシメラ ガトフン (Ximelagatran)、タビガトフン (Dabigatran八 Odiparcil、 Lepirudin、 bival irudin, Desirudin, ART— 123、 Idraparinux, SR— 123781、 AZD— 0837、 M CC— 977、 TGN— 255、 TGN— 167、 RWJ— 58436、 LB— 30870、 MPC— 09 20、 Pegmusirudin, Org- 426751等）、血栓溶角早薬（例、ゥロキナーゼ (urokinas e)、チソキナーゼtisokinase)、ァノレテプラー i^ alteplase)、ナテプラーゼ (nateplas e)、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼ (pamiteplase)等）、血小板凝集 抑制薬（例、塩酸チクロピジン (ticlepidine hydrochloride),シロスタゾール（cilost azol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サノレ ホグレフート (sarpogrelate hydrochlorideノなど )、 trLXa|¾¾"薬 (例、 Fondaparinu x、 BAY— 59— 7939、 DU_176b、 YM_150、 SR— 126517、 Apixaban, Razaxab an, LY— 517717、 MLN— 102、 Octaparine, Otamixaban, EMD— 503982 、 TC— 10、 CS— 3030、 AVE— 3247、 GSK— 813893、 KFA— 1982等）、血漿 中カノレポキシぺプチターゼ B (または活十生型 thrombin— activatable fibrinolysis inhibitor [TAFIa]としても知られている）阻害薬（例、 AZD— 9684、 EF- 6265 、 MN— 462)などが挙げられる。

[0071] 本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与 すること力 Sでさる。 [0072] 本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤 形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合する ことも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、 崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、 pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが 挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤 、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。

実施例

[0073] 以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。

参考例 1

2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ベンジノレ一 5—チォ一 D—ダルコノ一 1 , 5—ラタトン (化合 物（3AB) )の製造

[0074] [化 11]

( 3ΑΒ )

[0075] (1)テトラヒドロー 2Η—ピランー2—ィノレ 2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチノレー 5—チ ォ一 D—ダルコビラノースの製造

2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース（2· 0g、 5. 4 9mmol)のクロ口ホルム（40mU溶液に 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン（1. 5mL、 16. 5mmol)と p—トルエンスルホン酸 1水和物（104mg、 0. 549mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（2· 5 6g)を得た。

[0076] (2)テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ベンジノレ一 5—チ ォ一 D—ダルコビラノースの製造 次に、テトラヒドロ一 2H ピラン一 2 ィル 2, 3, 4, 6 テトラ一 0 ァセチノレ一 5— チォー D ダルコビラノース（2. 5g)のメタノール（40mU溶液に 25wt%ナトリウムメト キシドのメタノール溶液（0. l lmL、 0. 55mmol)を加え 3時間攪拌した。少量のドラ ィアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮した。得られた残渣を N, N —ジメチルホルムアミド（20mUに溶解した。この溶液を、水素化ナトリウム（1. 3g、 3 2. 9mmol ; 60% oil)と N, N ジメチルホルムアミド（4mUの懸濁液に、氷冷下滴 下した。反応液を室温で 20分攪拌した後に、 4°Cに冷却し、臭化べンジル（5. 6g、 3 2. 9mmol)を加えた。反応液を室温で 12時間攪拌し、メタノール（5mL)を加え、 30 分攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6: 1)に て精製し、表題化合物（3· 36g、 96%、 2工程)を得た。

[0077] (3) 2, 3, 4, 6 テトラー 0 べンジルー 5 チォー D ダルコビラノースの製造

テトラヒドロー 2H ピラン 2 ィノレ 2, 3, 4, 6 テトラー 0 ペンジノレー 5 チォ —D—ダルコビラノース（3· 30g、 5. 15mmol)、ピリジニゥム p トルエンスルホン酸 (518mg、 2. 06mmol)及びエタノール（58mUの混合物を 80°Cで 2時間攪拌した 。反応液を室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解した 。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 3: 1)にて精製し、無色結晶の表題化合物（2. 89g、 quant . )を得た。

¹³C NMR (125 MHz, CHLOROFORM-d) δ 41.3, 67.8, 71.6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2

81.9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0， 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138 .3， 138.8.

[0078] (4) 2, 3, 4, 6 テトラー Ο—ペンジノレー 5 チォ D グノレコノー 1 , 5—ラタトンの 製造

2, 3, 4, 6 テトラー 0 べンジルー 5 チォー D ダルコビラノース（2· 82g、 5. 07mmol)、ジメチルスルホキシド（47mL)及び無水酢酸（39mL)の混合物を室温 で 12時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ—（へキサン：酢酸ェチル = 6: 1)にて精製し、無色油状の表題化合物（2· 3g、 8 2%)を得た。

^:H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.70 (d， J=4.8 Hz, 2 H) 3.86 - 4.02 (m， 2 H) 4.09 - 4.22 (m， 2 H) 4.40 - 4.68 (m， 7 H) 4.83 (d， J=11.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.41 (m， 20 H).

[0079] 参考例 2

2 [4 （ベンジルォキシ）ー5ーブロモー 2—メチルフエニル ]ー1 , 3—ジォキソラン (化合物（6A) )の製造

[0080] [化 12]

(1) 1 [4 （ベンジルォキシ） 2 メチルフエニル]エタノンの製造

4' ヒドロキシ一 2' メチルァセトフエノン（3. 06g、 20mmol)の N, N ジメチルホ ノレムアミド（20mL)溶 ί夜に炭酸カリウム（3. 66g、 26. 4mmol)、臭ィ匕べンジノレ（2· 7 mL、 22. 4mmol)及び n— Bu Nl (0. 75g、 2. 03mmol)を加え室温で 14時間攪

4

拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸 ェチルを加えて有機層を分離後、有機層を 20wt. %チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を 減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル= 8 : 1→6 : 1)にて精製し、無色粉末として表題化合物（5. 05g、 quant. )を 得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM -d) δ ppm 2.55 (s， 3 H) 2.57 (s， 3 H) 5.11 (s， 2 H) 6.78 6.86 (m， 2 H) 7.30 7.47 (m， 5 H) 7.75 (dd， J=7.93, 1.09 Hz, 1 H). [0082] (2) 4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルベンゾイツクアシッドの製造

1— [4— (ベンジルォキシ） 2 メチルフエ二ノレ]エタノン（20· 9g、 87. lmmol)の アセトン（300mL)溶液に NaBr (9. 86g、 95. 9mmol)の水溶液（lOOmL)、水（20 OmU及びォキソン (登録商標、ォキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ） (59. 0g、 9 5. 9mmol)を加えて室温にて 2. 5時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウ ム（20g)の水溶液（50mL)を加え、次!/、で水及び酢酸ェチルを加えて有機層を分 離した。その有機層を 20wt. %亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、 1 - [4 （ベンジルォキシ）ー5—ブロモー 2—メチルフエニル]エタノンと 1 [4 （ベンジ ルォキシ）ー3 ブロモー 2 メチルフエニル]エタノンの混合物（27· 2g)を得た。こ れに 5%次亜塩素酸ナトリウム溶液（300mL、 255mmol)と水酸化カリウム（4· 80g 、 85. 3mmol)の水溶液（10mUを加え、 120°Cにて 1時間攪拌した後、室温まで冷 却し析出した不溶物を濾別した。この不溶物に 2N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出 後、有機層を 2N塩酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノールで洗浄し、無色粉 末の表題化合物（16. 6g、 59%、 2工程)を得た。

1H NMR (300 MHz, DMSO d ) δ ppm 2.45 2.57 (m， 3 H) 5.28 (s， 2 H) 7.18 (s

6

， 1 H) 7.31 7.54 (m， 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).

ESI m/z = 319 (M— H)， 321 (M+2 -H).

[0083] (3) 2— [4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルフエニル ] 1 , 3 ジォキソ ランの製造

4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルベンゾイツクアシッド（16. 6g、 51. 7mmol)のクロ口ホルム（80mL)懸濁液にォキザリルクロリド（5mL、 56. 9mmol)と N, N ジメチルホルムアミド（6滴）を加え、室温にて 1時間攪拌した後、反応液を濃 縮し 4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルベンゾイルク口リドを得た。次に N , O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（5· 55g、 56. 9mmol)とトリエチルァミン（1 5mL、 103mmol)のクロ口ホルム（60mU懸濁液に、氷冷下、 4 （ベンジルォキシ )ー5—ブロモー 2—メチルベンゾイルク口リドのクロ口ホルム（60mU溶液を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。氷冷下、水及びクロ口ホルムを加えて有機層を分離後、有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、 4 （ベンジルォキシ） 5 —ブロモ一 N メトキシ一 N メチルベンズアミドを得た。このテトラヒドロフラン（150 mU溶液に—10°Cにて水素化リチウムアルミニウム（1. 96g、 51. 7mmol)を加え、 同温にて 1時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルを加えて有機層を 分離後、有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し て無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、 4 (ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルベンズアルデヒドを得た。このトルエン（1 20mL)溶液にエチレングリコール（30mL、 517mmol)と p -トルエンスルホン酸一 水和物（0. 50g、2. 58mmol)を加え Dean— Stark装置を用いて 1. 5時間加熱還 流した。反応液に酢酸ェチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)にて精製した。さらに NH型シリカゲルカラムクロマ トグラフィ—（クロ口ホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（12· 8g、 71 %、 3工程)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.34 (s， 3 H) 3.92 4.19 (m， 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s， 1 H) 7.27 7.51 (m， 5 H) 7.72 (s, 1 H). ESI m/z = 348.

[0084] 参考例 3

2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— C— [2— (ベンジルォキシ） 5— (1 , 3— ジォキソラン 2 ィル） 4 メチルフエニル] 5 チォ D ダルコビラノース（ 化合物 7A) )の製造

[0085] [化 13]

[0086] 2—[4ー（べンジルォキシ）ー5—ブロモー2 メチルフェニル]ー1 , 3 ジォキソラ ン（12· 9g、 36. 9mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に窒素雰囲気下、 78 °Cにて 2· 67M n ブチルリチウムへキサン溶液（14· 5mL、 36. 9mmol)を滴下 し、同温にて 30分間攪拌した。次いで 2, 3, 4, 6 テトラ— O ベンジル— 5 チォ —D グノレコノー 1 , 5—ラタトン（9. 77g、 17. 6mmol)のテトラヒドロフラン（40mL) 溶液を滴下し、同温にて 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1→2 : 1)にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（10· 6g、 73%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.39 (s， 3 H) 3.46 - 3.72 (m， 2 H) 3 .86 - 4.22 (m， 8 H) 4.43 - 5.00 (m， 8 H) 5.10 (s, 2 H) 5.92 (s， 1 H) 6.66 - 6.90 (m， 3 H) 7.00 - 7.38 (m， 23 H) 7.57 (brs, 1 H).

ESI m/z = 847 (M+Na⁺).

[0087] 参考例 4

2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー l— C— [2 （ベンジルォキシ）ー5 ホルミノレ 4 メチルフエニル] 5—チォー D ダルコビラノース（化合物（8 A) )の製造

[0088] [化 14]

[0089] 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— C— [2— (ベンジルォキシ） 5— (1 , 3— ジォキソラン 2—ィル） 4—メチルフエニル]— 5—チォ D ダルコビラノース（ 1 1. lg、 13. 5mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmU溶液に、氷冷下、 6N塩酸（100 mL)を加え、室温にて 12時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン:酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、淡黄色 油状物として表題化合物（10. lg、 quant. )を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.64 (s， 3 H) 3.51 - 3.70 (m， 2 H) 3 .84 - 4.29 (m， 4 H) 4.46 - 4.97 (m， 8 H) 5.04 - 5.24 (m， 2 H) 6.62 - 6.82 (m， 3 H) 6.99 - 7.38 (m， 23 H) 7.60 (brs, 1 H) 10.05 (s， 1 H).

ESI m/z = 803 (M+Na⁺).

[0090] 参考例 5

1— (ベンジルォキシ） 2 ブロモ 5 メチル 4— (4 メトキシベンジル）ベンゼ ンの製造

[0091] [化 15]

[0092] (1) 4 - (ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルベンズアルデヒド（3· 0g、 9. 8 3mmol)のテトラヒドロフラン（20mU溶液に、 18°Cにて、 0. 5M 4 メトキシフエ ニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（29. 5mL、 14. 7mmol)を滴下し 、— 15°Cにて 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)にて精製 し、無色油状物として [1 （ベンジルォキシ） 2—ブロモー 5—メチルフエニル] (4 メトキシフエニル）メタノール（ 48g)を得た。

[0093] (2)次に、 [1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチルフエニル] (4ーメトキシ フエニル）メタノーノレ（4. 40g)のァセトニトリノレ（20mL)とクロロホノレム（20mL)の混合 溶夜に、 4。Cにて、 Et SiH (3. lmL, 19. 7mmol)と BF - Et 0 (1. 2mL、 9. 83m

3 3 2

mol)を順次加えた。同温で 30分攪拌した後に、 2M水酸化カリウム水溶液（20mL) を加えた。得られた混合液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を 1M塩酸、および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧 下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製し、無色油状の表題化合物（3. 46g、 89%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s， 3 H) 3.79 (s， 3 H) 3.82 (s， 2 H) 5.12 (s， 2 H) 6.77 (s， 1 H) 6.82 (d， J=8.4 Hz, 2 H) 7.02 (d， J=8.4 Hz, 2 H) 7.19 - 7.45 (m， 4 H) 7.44 - 7.58 (m， 2 H).

EI m/z = 396, 398.

[0094] 参考例 6

1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチルー 4一（4 メチルベンジル） ベンゼ ンの製造

[0095] [化 16]

[0096] 参考例 5と同様な方法で、 4ーメトキシフエニルマグネシウムブロミドの変わりに 4ーメ チルフエニルマグネシウムプロミドを用いて表題化合物を合成した。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s， 3 H) 2.31 (s， 3 H) 3.84 (s， 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 - 7.03 (m， 2 H) 7.04 - 7.14 (m， 2 H) 7.22 - 7. 58 (m， 6H).

EI m/z = 380, 382.

[0097] 参考例 7

1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 4一（4 ェチルベンジル） 5 メチルベンゼ ンの製造

[0098] [化 17]

(1) [4 （ベンジルォキシ） 5 ブロモー 2 メチルフエニル] (4 ェチルフエニル) メタノールの製造

ブロモー 4ーェチノレベンセン（5. 00g、 16.

)溶?夜(こー60⁰じ(こて、 2. 66M n— BuLiのへキサン溶 ί夜（6. 47mL、 17. 2mmol) を 5分かけて滴下した。同温にて 15分攪拌した後に、この溶液に、 4— (ベンジルォ キシ） 5 ブロモ 2 メチルベンズアルデヒド（3 · 03g, 16. 4mmol)のテトラヒド 口フラン（1 5mL)溶液を滴下し、同温で 1 5分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、室温まで昇温し、これを酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減 圧下留去して表題化合物を得た。

(2) 1—（ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 4一（4 ェチルベンジル） 5 メチルベ ンゼンの製造

次に、 [4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルフエニル] (4 ェチルフエ二 ノレ）メタノールのクロ口ホルム（80mUの溶液に、 0°Cにて、 Et SiH (3. 93mL、 24.

3

6mmol)と BF - Et 0 (2. 49mL、 19. 7mmol)を順次加え、同温にて 30分攪拌し

3 2

た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 98 : 2)にて精製し、無色油状の表題化合物（5. 31 g、 82 %、 2工程)を得 た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (t， J=7.62 Hz, 3 H) 2. 17 (s， 3 H) 2.61 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 3.85 (s， 2 H) 5. 12 (s， 2 H) 6.76 (s， 1 H) 7.01 (d， 2 H) 7. 10 (d, 2 H) 7.27 - 7.43 (m， 4 H) 7.48 (d, 2 H).

ESI m/z = 412， 414 (M+NH +).

4

[0099] 参考例 8

1 （ベンジルォキシ） 2 ブロモー 5 メチノレー 4 [4 （メチルスルファ二ノレ）ベ ンジル]ベンゼンの製造

[0100] [化 18]

参考例 7と同様の方法で 4 ブロモトルエンの代わりに 4ーブロモチオア二ソールを用 いて [4 （ベンジルォキシ）ー5 ブロモー 2 メチルフエニル] [4 （メチルスルファ 二ノレ）フエ二ノレ]メタノーノレ（6. 93g、 66⁰/₀ )を得た。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.05 (d， J=3.6 Hz, 1 H) 2.16 (s， 3 H) 2.47 (s， 3 H) 5.13 (s， 2 H) 5.86 (d， J=3.6 Hz, 1 H) 6.73 (s， 1 H) 7.22 (s， 4 H) 7.2 8 - 7.51 (m， 5 H) 7.70 (s， 1 H).

ESI m/z = 463 (M-Cf).

続いて [4 （ベンジルォキシ） 5 ブロモー 2 メチルフエニル] (4 ェチルフエ二 ノレ）メタノーノレの代わりに [4 （ベンジルォキシ） 5 ブロモ 2 メチルフエニル] [ 4 （メチルスルファニル）フエニル]メタノールを用いて薄茶色油状の表題化合物（6 • 28g、 94%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s， 3 H) 2.46 (s， 3 H) 3.84 (s ， 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m， 2 H) 7.14 - 7.21 (m， 2 H) 7.23 - 7 .51 (m， 6 H).

ESI m/z =430 (M+NH +).

4

[0101] 参考例 9

5 ブロモ 2 クロ口一 4 メトキシベンズアルデヒドの製造

[0102] [化 19]

( 1 ) 1—ブロモ 4 クロ口一 2 メトキシ 5 メチルベンゼンの製造

(i) 4 クロ口一 2 メトキシ一 5 メチルァニリン（20· 2g、 117mmol)のアセトン（1 OOmU溶液に 48%臭化水素水（50mL、 2. 93moL)を加え、亜硝酸ナトリウム（10 . lg、 146mmol)の水溶液（70mUを氷冷下滴下し、室温まで昇温して 1時間半攪 拌した。

(ii)硫酸銅 5水和物（87. 9g、 352mmol)および臭化ナトリウム（36. 2g、 352mm ol)の水溶液（160mL)に、亜硫酸ナトリウム（22· 4g、 176mmol)の水溶液（70mL )を 20分間かけて滴下し、室温で 30分間攪拌後、氷冷下静置した。上澄み液をデカ ンテーシヨンにより除去し、得られた沈殿物をさらに水（1Uで洗浄、上澄み液のデカ ンテーシヨンを 4回繰り返し、臭化銅を無色粉末として得た。そこへ 48%臭化水素水（ 50mL、 2. 93moUを加えて攪拌し、（i)で調製したジァゾニゥム塩水溶液を 40分間 かけて氷冷下滴下し、室温で 15時間攪拌した。反応溶液中のアセトンを減圧留去し て得られた沈殿物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）にて精製し、無色結晶の表題化合物 (23. 5g)を得た。

[0103] (2) 1—ブロモー（5 ブロモメチル）ー4 クロロー 2 メトキシベンゼンの製造

次に、 1—ブロモ 4 クロ口一 2 メトキシ一 5 メチルベンゼン（23. 2g)の四塩化 炭素（400mU溶液に、 N ブロモスクシイミド（19· 2g)、 2, 2，ーァゾビス（2—メチ ルプロピオ二トリル） (1. 61g)を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状の表題化合物（3 3. 5g)を得た。

[0104] (3) (5 ブロモー 2 クロロー 4ーメトキシフエ二ル）メタノールの製造

1—ブロモー（5 ブロモメチノレ） 4 クロ口一 2 メトキシベンゼン（33· 4g)の 1 ,

4 ジォキサン（350mU溶液に、炭酸ナトリウム（52· Og)の水溶液（350mUを加 え、 1時間加熱還流した。放冷後、反応液に水（350mL)を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の表題化合物（25. 8g)を得た。

[0105] (4) 5 ブロモ 2 クロロー 4ーメトキシベンズアルデヒドの製造

(5 ブロモ 2 クロ口一 4 メトキシフエ二ノレ）メタノール（25· 8g)のクロ口ホルム（ 300mL)溶液に、二酸化マンガン（129g、 1. 48mol)を加え、室温で 18時間攪拌し た。不溶物をセライトで炉別し、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ―（へキサン：酢酸ェチル = 50： 1→30： 1)にて精製し、無色粉末の 表題化合物（20. 0g、 82%、 4工程)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.99 (s， 3 H) 6.92 (s， 1 H) 8.12 (s， 1 H) 10.27 (s， 1 H).

[0106] 参考例 10

5 ブロモ 2 クロ口一 4—ヒドロキシベンズアルデヒドの製造 [0107] [化 20]

5 ブロモ 2 クロ口一 4 メトキシベンズアルデヒド（18. 6g、 74. 4mmol)のジメ チルスルホキシド（300mU溶液にピリジン塩酸塩（43· 0g、 372mmol)を加え 145 °Cで 3時間攪拌した。反応液を氷冷し、 10%塩酸水を加えて酸性とし，酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、無色結晶（20. lg)を得た。これをクロロホ ルムで再結晶し、無色結晶として表題化合物（11. 7g、 67%)を得た。

IH NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 7.07 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 12.

05 (brs, 1 H).

[0108] 参考例 11

5—ブロモ 2—クロ口一 4— (プロパ 2—ェン 1—ィルォキシ）ベンズアルデヒド の製造

[0109] [化 21]

5 ブロモ 2 クロ口一 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（12· 0g、 51. Ommol)、テ トラブチノレアンモニゥムョージド（941mg、 2. 55mmol)、炭酸カリウム（11. 3g、 81. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（250mU溶液にァリルブロミド（5. 61mL、 66. 3mmol)を加え、室温で 16時間攪拌した。反応液を氷冷後、 10%塩酸水（50 mL)を加え、さらに水（200mL)を加えたものを酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧 下留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色粉末として表題化合物（11. 5g、 82%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 4.70 (dt， J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.40 ( dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.52 (dd， J=17.3, 1.1 Hz, 1 H) 6.04 (dd， J=17.0, 10.3 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H). [0110] 参考例 12

1—ブロモ 4—クロ口一 5— (4—メトキシベンジノレ） - 2- (プロパー 2—ェン一 1—ィ ルォキシ）ベンゼンの製造

[0111] [化 22]

(1) [5—ブロモ 2—クロ口一 4— (プロパ一 2—ェン一 1—ィルォキシ）フエニル] (4 ーメトキシフエニル）メタノールの製造

1—ブロモ 4 メトキシベンゼン（1. 43mL、 11. 43mmol)のテトラヒドロフラン（10 OmL)溶 ί夜 ίこ 80。Ciこて、 2. 64M n— BuLiのへキサン溶 ί夜（4. 54mL、 11. 98 mmol)を 5分かけて滴下した。同温にて 15分攪拌した後に、この溶液に、 5 ブロモ —2 クロ口一 4— (プロパー 2 ェン一 1—ィルォキシ）ベンズアルデヒド（3· OOg、 1 0. 89mmol)のテトラヒドロフラン（50mU溶液を滴下し、徐々に室温まで昇温し、同 温にて 30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、減圧濃縮し てテトラヒドロフランを留去した。これを酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留 去し、淡黄色油状物の表題化合物（3. 79g)を得た。

(2) 1—ブロモ 4 クロ口一 5— (4 メトキシベンジル） 2— (プロパー 2 ェン一 1 ィルォキシ）ベンゼンの製造

次に、 [5 ブロモ 2 クロ口一 4— (プロパー 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエニル] ( 4 メトキシフエ二ノレ）メタノール（3. 77g、 9. 83mmol)のクロ口ホルム（50mU溶液 に、 0。Cにて、 Et SiH (2. 35mL、 14. 74mmol)と BF -Et 0 (1. 49mL、 11. 79

3 3 2

mmol)を順次加え、同温で 30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：へキサン = 1： 4)にて精製し、無色油状物の表 題化合物（1 · 56g、 39%、 2工程)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s， 3 H) 3.93 (s， 2 H) 4.57 (dt， J=5.0, 1.6 Hz, 2 H) 5.32 (dd， J=10.6, 1.4 Hz, 1 H) 5.50 (d， J=1.6 Hz, 1 H) 5.91 - 6 .15 (m， 1 H) 6.84 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 6.90 (s， 1 H) 7.09 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.30 (s， 1 H).

EI m/z = 366， 368.

[0113] 参考例 13

1—ブロモ 4 クロ口一 5— (4 メチノレべンジノレ） - 2- (プロパー 2 ェン一 2 ィ ルォキシ）ベンゼンの製造

[0114] [化 23]

(1) [5—ブロモー 2—クロロー 4 （プロパー 2—ェンー1 ィルォキシ）フエニル] (4 メチルフエニル）メタノールの製造

参考例 12 (1)と同様な方法で、 1 ブロモ 4ーメトキシベンゼンの代わりに 4 ブ ロモトルエンを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル = 87 : 13)にて精製し、無色固体として表題化合物（1. 04g、 38%)を得た。 IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 (d， J=3.57 Hz, 1 H) 2.33 (s， 3 H) 4.55 - 4.61 (m， 2 H) 5.33 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.47 (dq, J=17.31, 1.59 H z， 1 H) 5.96 - 6.11 (m, 2 H) 6.84 (s， 1 H) 7.15 (d， 2 H) 7.25 (d， 2 H) 7.80 (s， 1 H).

[0115] (2) 1—ブロモー 4 クロロー 5—（4ーメチノレべンジノレ） 2 （プロパー 2 ェン 2 ィルォキシ）ベンゼンの製造

参考例 12 (2)と同様な方法で、 [5 ブロモー 2 クロロー 4 （プロパ 2 ェン 1 ィルォキシ）フエニル] (4ーメトキシフエ二ノレ）メタノールの代わりに [5 ブロモー 2 —クロ口一 4— (プロパー 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエニル] (4 メチルフエ二ノレ）メ タノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 87 : 13)にて精製し、無色油状の表題化合物（827mg、 83%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 (s， 3 H) 3.96 (s， 2 H) 4.57 (dt， J=5.05, 1.59 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, 1 H) 5.96 - 6.11 ( m， J=17.23, 10.39, 5.15, 5.15 Hz, 1 H) 6.90 (s， 1 H) 7.05 (d， 2 H) 7.11 (d， 2 H) 7.3 1 (s， 1 H).

EI m/z = 350， 352.

[0116] 参考例 14

1ーブロモー 4 クロロー 5 （4ーェチノレべンジノレ） - 2 - (プロパー 2—ェンー1ーィ ルォキシ）ベンゼンの製造

[0117] [化 24]

(1) [5—ブロモー 2—クロロー 4 （プロパー 2—ェンー1 ィルォキシ）フエニル] (4 ェチルフエニル）メタノールの製造

参考例 12 (1)と同様な方法で、 1 ブロモ 4ーメトキシベンゼンの代わりに 1 ブ 口モー 4 ェチルベンゼンを用いて合成した。

キサン：酢酸ェチル = 87 : 13)にて精製し、無色固体として表題化合物（1. 96g、 35

%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.22 (t， J=7.54 Hz, 3 H) 2.20 (d， J= 3.57 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.67 Hz, 2 H) 4.58 (dd， J=5.05, 0.70 Hz, 2 H) 5.33 (dq, J= 10.59, 1.44 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.71, 1.55 Hz, 1 H) 5.95 - 6.15 (m， 2 H) 6. 85 (s， 1 H) 7.17 (d， 2 H) 7.28 (d， 2 H) 7.82 (s， 1 H).

[0118] (2) 1—ブロモー 4 クロロー 5—（4ーェチノレべンジノレ）ー2 （プロパー 2 ェンー2 ィルォキシ）ベンゼンの製造

参考例 12 (2)と同様な方法で、 [5 ブロモー 2 クロロー 4 （プロパ 2 ェン 1 ィルォキシ）フエニル] (4ーメトキシフエ二ノレ）メタノールの代わりに [5 ブロモー 2 —クロ口一 4— (プロノ 2—ェン一 1—ィルォキシ）フエニル] (4 -ェチルフエニル）メ タノールを用いて合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 87 : 13)にて精製し、無色油状の表題化合物（1. 55g、 83%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (t， J=7.54 Hz, 3 H) 2.62 (q, J= 7.77 Hz, 2 H) 3.97 (s， 2 H) 4.58 (dt， J=4.97, 1.55 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.57, 1.45 Hz, 1 H) 5.48 (dq, J=17.25, 1.66 Hz, 1 H) 6.04 (dddd, J=17.25, 10.41, 5.13, 4.97 H z， 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.08 (d， 2 H) 7.13 (d， 2 H) 7.33 (s, 1 H).

EI m/z = 364， 366.

[0119] 実施例 1

(1 -A)

2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー l C— [2 （ベンジルォキシ）ー4ーメチルー 5一（4 メチルベンジル）フエニル] 5—チォ D ダルコビラノースの製造

[0120] [化 25]

[0121] 1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチノレー 4一（4 メチルベンジル）ベンゼ ン（3· 01g、 7. 89mmol)のテトラヒドロフラン（15mU溶液に 60°Cにて、 2· 6M n— BuLiのへキサン溶液（3. 3mL、 8. 68mmol)を 4分かけて滴下した。同温にて 3 0分攪拌した後に、この溶液に、 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 5 チォ一 D— ダルコノ一 1 , 5—ラタトン（2. 91g, 5. 26mmol)のテトラヒドロフラン（10mU溶液を 滴下し、同温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、室 温まで昇温しこれを酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、淡黄 色ガム状の表題化合物（2. 44g、 54%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s， 3 H) 2.27 (s， 3 H) 3.46 - 3. 59 (m， 1 H) 3.65 (dd， J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 3.78 - 4.16 (m， 5 H) 4.43 - 4.70 (m， 5 H) 4.75 - 4.97 (m， 4 H) 5.09 (s， 2 H) 6.70 - 7.42 (m， 31H).

[0122] (1 -B)

(IS)— 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 4 メチル 5—（4 メチルベンジル）フエニル] 1 チォ D グノレシト ールの製造 [0123] [化 26]

[0124] 2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー l— C— [2 （ベンジルォキシ）ー4 メチル

5—（4 メチルベンジル）フエニル ]ー5 チォー D ダルコビラノース（2· 44g, 2 . 85mmol)のクロ口ホルム（5· OmL)とァセトニトリノレ（12· OmL)の混合溶液に、ー1 5。Cにて、 Et SiH (0. 91mL、 5. 69mmol)と BF -Et O (0. 43mL、 3. 42mmol)

3 3 2

を順次加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—（へキサン:酢酸ェチル = 8 : 1)にて精製し、無色粉末の表題化合物（2· 1 g、 88%)を得た。

[0125] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s， 3 H) 2.25 (s， 3 H) 3.01 - 3.19 (m， 1 H) 3.49 - 3.60 (m， 1 H) 3.64 - 3.75 (m， 1 H) 3.77 - 3.97 (m， 5 H) 3.98 - 4.11 (m, 1 H) 4.48 - 4.66 (m， 5 H) 4.85 (s， 2 H) 4.90 (d， J=10.7 Hz, 1 H) 4.97 - 5 •11 (m， 2 H) 6.66 - 7.52 (m， 31 H).

ESI m/z = 858 (M+NH +).

4

[0126] 実施例 2

(2 - A)

2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー l— C— [2 （ベンジルォキシ） 5— (4 メト キシベンジル） - 4—メチルフエニル]— 5—チォ D ダルコビラノースの製造

[0127] [化 27]

[0128] 1 （ベンジルォキシ）ー2—ブロモー 4一（4ーメトキシベンジル） 5 メチルベン ゼン（3· 46g、 8. 71mmol)のテトラヒドロフラン（17mU溶液に一 50°Cにて、 2· 6M n— BuLiのへキサン溶液（3· 7mL、 9. 58mmol)を 5分かけて滴下した。—60°C にて 30分攪拌した後に、この溶液に、 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 5 チォ — D グノレコノ一 1 , 5—ラタトン（3. 22g, 5. 81mmol)のテトラヒドロフラン（10mU 溶液を滴下し、同温で 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液をカロ え、室温まで昇温し、これを酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精 製し、淡黄色ガム状の表題化合物を（2. 22g、 44%)得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.20 (s， 3 H) 3.47 - 4.03 (m， 10 H) 4.02 - 4.21 (m， 2 H) 4.51 (s， 2 H) 4.63 (d， J=10.7 Hz, 1 H) 4.73 - 4.98 (m， 4 H) 5.1 0 (s， 2 H) 6.48 - 7.76 (m， 31 H).

ESI m/z = 895 (M+Na⁺).

[0129] (2-B)

(IS)— 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 5 （4ーメトキシベンジル）ー4 メチルフエニル ] 1 チォー D グルシ トールの製造

[0130] [化 28]

[0131] 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— C— [2— (ベンジルォキシ） 5— (4 メト キシベンジル） 4 メチルフエ二ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノース（2· 20g, 2 . 52mmol)のクロ口ホルム（6· OmL)とァセトニトリノレ（12· OmL)の混合溶液に、ー1 5。Cにて、 Et SiH (0. 8 OmL, 5. 04mmol)と BF -Et 0 (0. 38mL、 3. 02mmol)

3 3 2

を順次加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ—（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、無色粉末の表題化合物（2· 1 5g、 99%)を得た。

[0132] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s， 3 H) 3.00 - 3.23 (m， 1 H)

3.55 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 3.66 - 4.16 (m， 10 H) 4.45 - 4.65 (m， 5 H) 4.85 (s, 2 H) 4

.90 (d， J=10.7 Hz, 1 H) 4.96 - 5.13 (m， 2 H) 6.51 - 7.46 (m， 31 H).

ESI m/z = 879 (M+Na).

[0133] 実施例 3

(3 - A)

2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— C— [2— (ベンジルォキシ） 5— [ (4 メト キシフエニル）（ヒドロキシ）メチル] 4 メチルフエニル] 5—チォ D ダルコビラ ノースの製造

[0134] [化 29]

1ーブロモー 4ーメトキシベンゼン（520mg、 2. 78mmol)とテトラヒドロフラン（3mL) の混合物に、 2. 6 M n— BuLiのへキサン溶液（1. 01mL、 2. 69mmol)を 78°C にて加えた。直後に、 2, 3, 4, 6 テトラー 0 べンジルー 1— C— [2 （ベンジルォ キシ） 5 ホノレミノレ 4 メチルフエニル] 5 チォ D ダルコビラノース（700 mg、 0. 896mmol) のテトラヒドロフラン（3mU溶液を加えてさらに 30分間攪拌し、 反応液を室温まで昇温した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 2 : 1)にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（570mg、 72%)を得た。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.03 - 2.24 (m， 3 H) 3.51 - 4.02 (m ， 9 H) 4.49 - 5.16 (m， 10 H) 5.87 (brs, 1 H) 6.73 - 7.36 (m， 31 H). ESI m/z = 911 (M+Na⁺) , 887 (M_H).

[0136] (3-B)

(I S)— 1， 5 アンヒドロー 2, 3, 4, 6 テトラー O べンジルー 1 [2 （ベンジル ォキシ） 5— (4—メトキシベンジル） 4—メチルフエ二ル]— 1—チォ一 D グルシ トールの製造

[0137] [化 30]

[0138] 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1—C— [2— (ベンジルォキシ） 5— [ (4 メト キシフエニル）（ヒドロキシ）メチル] 4 メチルフエニル] 5—チォ D ダルコピラ ノース（570mg、 0. 641mmol)のァセトニトリノレ（6. OmL) '溶夜 (こ、 10。C (こて、 Et SiH (0. 308mし、 1. 93mmol)と BF -Et O (0. 090mL、 1. 41mmol)を)噴次カロ

3 3 2

え、 10分間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（3. OmUを加え、つづいて 0°Cにて BF •Et O (0. 090mL、 1. 41mmol)を加えた。反応混合物を 5°Cで 30分間攪拌した

3 2

後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機相を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル = 5 : 1)にて精製し、無色粉末の表題化合物（440mg、 80%)を得た。スペクトル データは実施例 2と一致した。

[0139] 実施例 4

(1S) - 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 メチル 5— (4 メチルベンジル） 2 ヒドロキ シフエ二ル] 1 チォー D グノレシトールの製造 (化合物（I) )

[0140] [化 31]

[0141] (IS)— 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 4 メチル 5—（4 メチルベンジル）フエニル] 1 チォ D グノレシト ール（2· lg、 2. 50mmol)、 20%水酸化パラジウム活性炭（2· 06g)及び酢酸ェチ ノレ（20mL) エタノール（20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 50時間撹拌し た。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製し、 無色粉末の表題化合物（340mg、 35%)を得た。

1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 2.07 (s， 3 H) 2.27 (s， 3 H) 2.92 - 3.04

(m， 1 H) 3.58 (dd， J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.73 (dd， J=11.5, 6.6 Hz, 1 H) 3.78 - 3.88 (m， 3 H) 3.94 (dd， J=11.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.29 (d， J=10.6 Hz, 1 H) 6.60 (s， 1 H) 6.94 - 6.98 (m， 2 H) 7.01 - 7.04 (m， 2 H) 7.05 (s, 1 H).

ESI m/z = 408 M+NH ⁺), 389 (M-H).

4

元素分析 Calcd for C H O S-H 0 : C， 61.72; H， 6.92. Found: C， 61.85; H， 6.78.

21 26 5 2

[0142] 実施例 5

(IS)— 1 , 5—アンヒドロ一 1— [5— (4—メトキシベンジル） 4—メチル 2—ヒドロ キシフヱニル] 1 チォー D グルシトールの製造（化合物（II) )

[0143] [化 32]

[0144] (1S) - 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 5—（4ーメトキシベンジル）ー4 メチルフエニル ] 1 チォー D グルシ トール（2. l lg、 2. 46mmol)、 20%水酸化パラジウム活性炭（2. lg)及び酢酸ェ チル（20mL) エタノール（20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 24時間撹拌 した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製し 、無色粉末の表題化合物（690mg、 69%)を得た。 1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 2.08 (s， 3 H) 2.91 - 3.06 (m， 1 H) 3.2

4

6 (t， 1 H) 3.59 (dd， J=10.3, 8.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m， 1 H) 3.74 (s， 3 H) 3.81 (s， 2 H) 3.82- 3.88 (m， 1 H) 3.94 (dd， J=11.3, 3.7 Hz, 1 H) 4.29 (d， J=10.6 Hz, 1 H) 6. 60 (s, 1 H) 6.69 - 6.82 (m， 2 H) 6.96 - 7.03 (m， 2 H) 7.04 (s， 1 H).

ESI m/z = 429 (M+Na⁺)

元素分析 Calcd for C H O S-H 0 : C， 59.27; H， 6.65. Found: C， 59.32; H， 6.40.

21 26 6 2

[0145] 実施例 6

(IS)— 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 5 （4ーェチノレべンジノレ） 4ーメチノレフエ二ノレ 1 チォー D グノレシト ールの製造

[0146] [化 33]

1 （ベンジルォキシ）ー2—ブロモー 4一（4 ェチルベンジル） 5—メチルベンゼ ン（5. 31g、 13. 4mmol)のテトラヒドロフラン（50mL)溶 ί夜 ίこ 60。Ciこて、 2. 66M n— BuLiのへキサン溶液（5. 05mL、 13. 4mmol)を 5分かけて滴下した。同温に て 15分攪拌した後に、この溶液に、 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 5 チォ一 D—ダルコノ一 1 , 5—ラタトン（6. 76g, 12. 2mmol)のテトラヒドロフラン（25mU溶 液を滴下し、同温で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 室温まで昇温した。これを酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去して 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジノレ一 1— C— [2— (ベンジルォキシ） 5— (4 ェチルベ ンジル）—4—メチルフエ二ル]— 5—チォ一 D—ダルコビラノースを得た。これをクロ口 ホルム（30mUとァセトニトリル（30mUの混合溶液に溶解し、 0°Cに冷却した。次に 、 Et SiH (2. 92mL、 18. 3mmol)と BF -Et 0 (1. 86mL. 14. 6mmol)を)頓次カロ

3 3 2

え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 87 : 13)にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（3. 41g、 33 %、 2工程)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.16 (t， J=8.16 Hz, 3 H) 2.18 (s， 3 H) 2.48 - 2.61 (m， 2 H) 3.06 - 3.17 (m， 1 H) 3.54 (t， J=8.70 Hz, 1 H) 3.70 (d， J=10. 26 Hz, 1 H) 3.76 - 3.98 (m， 5 H) 4.05 (d， J=11.81 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m， 5 H) 4. 82 - 4.93 (m， 3 H) 5.00 - 5.10 (m， 2 H) 6.73 (s， 1 H) 6.78 (d， J=6.06 Hz, 2 H) 6.94 (br. s.， 3 H) 7.09 - 7.19 (m， 5 H) 7.22 - 7.34 (m， 18 H) 7.35 - 7.44 (m， 2 H).

ESI m/z = 872 (M+NH ⁺)， 889 (M+Cf).

4

[0147] 実施例 7

(IS) - 1 , 5 アンヒドロ一 1— [5— (4 ェチノレべンジノレ） 2 ヒドロキシ一 4 メチ ノレフエニル] 1 チォー D グルシトールの製造（化合物（III) )

[0148] [化 34]

実施例 4と同様な方法で、（IS)— 1 , 5 アンヒドロー 2, 3, 4, 6 テトラー O べンジ ノレー1 [2 （ベンジルォキシ）ー4ーメチノレー 5—（4 メチルベンジノレ）フエニル] 1 チォー D グルシトールの代わりに（IS)— 1 , 5 アンヒドロー 2, 3, 4, 6 テ トラー O—ペンジノレー 1 [2 （ベンジルォキシ） 5—（4 ェチルベンジル） -4- メチルフエニル ] 1 チォー D グルシトールを用いて合成し、シリカゲル力ラムダラ フィ一の後にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（392mg、 24% )を得た。

IH NMR (300 MHz, METHANOL— d4) δ ppm 1.19 (t， J=7.62 Hz, 3 H) 2.08 (s， 3 H) 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 2.99 (ddd, J=10.22, 6.41, 3.73 Hz, 1 H) 3.25 (t， 1 H) 3.59 (dd， J=9.71, 8.47 Hz, 1 H) 3.74 (dd， J=11.50, 6.37 Hz, 1 H) 3.85 (t， J=9.64 Hz, 3 H) 3.95 (dd， J=11.42, 3.81 Hz, 1 H) 4.30 (d， J=10.41 Hz, 1 H) 6.61 (s， 1 H) 6.96 - 7.09 (m， 5 H).

ESI m/z = 422 (M+NH ⁺)， 403 (M— H)， 439 (M+Cf).

[0149] 実施例 8

(1S) - 1 , 5 アンヒドロー 2， 3, 4, 6 テトラー〇一べンジルー 1 [2 （ベンジル ォキシ） 4ーメチノレー 5— [4 （メチルスルファ二ノレ）ベンジル]フエニル] 1ーチォ -D-グルシトールの製造

[0150] [化 35]

実施例 6と同様の方法で 1 （ベンジルォキシ） 2 ブロモー 4一（4 ェチルベン ジル） 5—メチルベンゼンの代わりに 1 （ベンジルォキシ） 2—ブロモー 5—メチ ルー 4 （メチルスルファニル）ベンジル]ベンゼンを用レ、て薄黄色ガム状の表題 化合物（3· 27g、 27%、 2工程）を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.16 (s， 3 H) 2.39 (s， 3 H) 3.07 - 3.16 (m， 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 4.10 (m， 6 H) 4.42 - 4.66 (m， 5 H) 4.85 (s， 2 H) 4.90 (d， J=10.6 Hz, 1 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.69一 7 .48 (m， 31 H).

[0151] 実施例 9

(IS)— 1 , 5—アンヒドロ一 1— [2—ヒドロキシー 4 メチル 5— [4— (メチルスルフ ァニル）ベンジル]フエニル] 1 チォー D グルシトールの製造（化合物 IV) ) [0152] [化 36]

(IS)— 1 , 5 アンヒドロ一 2, 3, 4, 6 テトラ一 O ベンジル一 1— [2— (ベンジル ォキシ） 4ーメチノレー 5 [4 （メチルスルファ二ノレ）ベンジル]フエニル] 1 チォ D グルシトール（1. 09g、 1. 25mmol)、ジメチルスルフイド（4. 5mL)、m タレ ゾーノレ（1. 2mL)、トリフルォロ酢酸（7. 5mL)、 1 , 2-エタンジチオール（0· 3mL) の混合溶液に— 20°Cにてトリフルォロメタンスルホン酸（1. 5mL)を滴下した。同温 にて 40分攪拌した後に、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液と氷の混合物に注いだ 。酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1→10 : 1)にて精 製し、更にエタノールから再結晶を行い、無色粉末の表題化合物（166mg、 31 %) を得た。

1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 2.08 (s， 3 H) 2.43 (s， 3 H) 2.99 (ddd, J

4

= 10.2, 6.4, 3.7 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m， 1 H) 3.59 (dd， J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.74 (d d， J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.80-3.88 (m， 3 H) 3.95 (dd， J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 4.30 (d， J = 10.4 Hz, 1 H) 6.61 (s， 1 H) 6.99 - 7.08 (m， 3 H) 7.11 - 7.18 (m， 2 H).

ESI m/z = 440 (M+NH +)， 445 (M+Na⁺)， 421 (M- H)， 457 (M+Cf).

[0153] 実施例 10

(10— A)

1— C— [4 クロ口一 5— (4 メチノレべンジノレ） - 2- (プロパー 2 ェン一 1—ィノレ ォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン一卜ィノレ一 5 チォ -D-ダルコビラノースの製造

[0154] [化 37]

実施例 1 (1—A)と同様な方法で、 1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチル 4一（4 メチルベンジル） ベンゼンの代わりに 1ーブロモー 4 クロロー 5—（4ーメ チルベンジル）ー2 （プロパー 2 ェンー2 ィルォキシ）ベンゼン、 2, 3, 4, 6 テ トラー O べンジノレー5 チォー D ダルコノー 1 , 5—ラタトンの代わりに 2, 3, 4, 6 —テトラ一 O プロパ一 2—ェン一 1—ィノレ一 5—チォ一 D グノレコノ一 1 , 5—ラクト ンを用いて、無色油状の表題化合物（426mg、 29%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.29 (s， 3 H) 3.34 - 3.47 (m， 1 H) 3 .47 - 4.31 (m， 14 H) 4.37 (dd，】=12.43， 5.75 Hz, 1 H) 4.60 (d， J=4.82 Hz, 2 H) 4.88 (s， 1 H) 4.94 (d， J=1.55 Hz, 1 H) 5.08 - 5.38 (m， 7 H) 5.42 - 5.59 (m， 2 H) 5.78 - 6.15 (m， 4 H) 6.93 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m， 4 H) 7.24 (br. s.， 1 H).

ESI m/z = 644 (M+NH ⁺) ， 625 (M- H) ， 661 (M+Cf).

4

[0155] (10— B)

(IS) - 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 5— (4 メチルベンジル） 2— (プロパ —2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン 1ーィルー 1 チォー D グルシトールの製造

[0156] [化 38]

実施例 1 (1 B)と同様な方法で、 2, 3, 4, 6 テトラー O ペンジノレー 1 C [2 - (ベンジルォキシ） 4—メチノレ一 5— (4—メチルベンジノレ）フエ二ル]— 5—チォ一 D ダルコビラノースの代わりに 1— C— [4 クロロー 5—（4 メチルベンジル） 2 —(プロパ一 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ 2 ェンー；!-ィルー 5 チォー D ダルコビラノースを用いて、無色固体の表題化 合物（271mg、 65%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 2.29 (s， 3 H) 2.94 - 3.04 (m， 1 H) 3 .25 (t， J=9.09 Hz, 1 H) 3.38 - 4.20 (m， 11 H) 4.28 (d， J=5.60 Hz, 2 H) 4.36 (dd， J=l 2.05, 5.98 Hz, 2 H) 4.54 (dt， J=4.97, 1.63 Hz, 2 H) 4.81 - 4.92 (m， 2 H) 5.09 - 5.3 2 (m， 7 H) 5.33 - 5.51 (m， 2 H) 5.80 - 6.10 (m， 4 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 (td， 2 H) 7. 03 (d， 2 H) 7.22 (s， 1 H).

ESI m/z = 628 (M+NH +)， 633 (M+Na⁺)， 645 (M+Cf).

4

[0157] 実施例 11

(IS) - 1 , 5—アンヒドロ一 1— [4—クロ口一 2—ヒドロキシ一 5— (4—メチルベンジル )フエニル] 1 チォー D グノレシトールの製造 (化合物 (V) )

[0158] [化 39]

(IS) - 1 , 5—アンヒドロ一 1— [4—クロ口一 5— (4—メチルベンジル） 2— (プロパ —2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン 1ーィルー 1 チォー D グルシトール（242mg、 0. 396mmol)のテトラヒドロフラ ン（8mU溶液に N, N ジメチルバルビツル酸（618mg、 3. 96mmol)とテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム（91 · 5mg、 0. 0792mmol)をカロえ、 90°Cで 3時間攪 拌した。反応液を室温まで冷却して水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノ ール = 9 : 1)にて精製し、更にへキサン：酢酸ェチル：エタノールから再結晶を行い、 淡赤色粉末の表題化合物（64. 2mg、 39%)を得た。

1H NMR (600 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 2.26 (s， 3 H) 2.95 (ddd, J=10.09, 6.42,

4

3.67 Hz, 1 H) 3.22 (t， J=8.71 Hz, 1 H) 3.53 (t， 1 H) 3.67 - 3.79 (m， 2 H) 3.84 - 3. 96 (m， 3 H) 4.25 (d， J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s， 1 H) 7.01 (d， 2 H) 7.03 (d， 2 H) 7.12 (s， 1 H).

ESI m/z = 428 (M+NH +)， 433 (M+Na⁺)， 409 (M- H)， 445 (M+Cf).

4

実施例 12

(12— A)

1— C— [4 クロ口一 5— (4 ェチノレべンジノレ） - 2- (プロパー 2 ェン一 1—ィノレ ォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン一卜ィノレ一 5 チォ -D-ダルコビラノースの製造

[0160] [化 40]

実施例 1 (1— A)と同様な方法で、 1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチル 一 4一（4一メチルベンジル） ベンゼンの代わりに 1ーブロモー 4一クロロー 5—（4一 ェチルベンジル）ー2 （プロパー 2 ェンー2 ィルォキシ）ベンゼン、 2, 3, 4, 6 - テトラー O べンジノレー5 チォー D ダルコノー 1 , 5—ラタトンの代わりに 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—プロパー 2—ェン一 1-イノレー 5—チォ一 D グノレコノ一 1 , 5—ラクト ンを用いて、無色油状の表題化合物（1. 00g、 39%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.20 (t， J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J= 7.51 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m， 1 H) 3.47 - 4.42 (m， 15 H) 4.60 (d， J=4.35 Hz, 2 H) 4.87 (s， 1 H) 4.92 (d， J=3.89 Hz, 1 H) 5.08 - 5.37 (m， 7 H) 5.41 - 5.58 (m， 2 H) 5.7 9 - 6.14 (m， 4 H) 6.93 (s, 1 H) 7.06 (d， 2 H) 7.07 (d， 2 H) 7.26 (br. s.， 1 H).

ESI m/z = 639 (M-H) ， 675 (M+Cf).

[0161] (12— B)

(IS) - 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 5— (4 ェチルベンジル） 2— (プロパ —2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン 1ーィルー 1 チォー D グルシトールの製造

[0162] [化 41]

実施例 1 (1 B)と同様な方法で、 2, 3, 4, 6 テトラー O ペンジノレー 1 C [2 - (ベンジルォキシ） 4—メチノレ一 5— (4—メチルベンジノレ）フエ二ル]— 5—チォ一 D -ダルコビラノースの代わりに 1— C— [4 クロ口一 5— (4 ェチルベンジル） - 2 —(プロパ一 2—ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O プロパ 2 ェンー；!-ィルー 5 チォー D ダルコビラノースを用いて、無色固体の表題化 合物（564mg、 65%)を得た。

IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.20 (t， J=7.54 Hz, 3 H) 2.59 (q, J= 7.82 Hz, 2 H) 2.95 - 3.04 (m， 1 H) 3.25 (t， J=8.55 Hz, 1 H) 3.36 - 3.94 (m， 7 H) 3. 99 (d， J=5.60 Hz, 2 H) 4.03 - 4.19 (m， 2 H) 4.27 (d， J=5.75 Hz, 2 H) 4.36 (dd， J=12 • 43， 5.44 Hz, 2 H) 4.54 (dt， J=4.82, 1.63 Hz, 2 H) 4.85 (dd， J=15.85, 2.64 Hz, 2 H) 5.06 - 5.32 (m， 7 H) 5.32 - 5.48 (m， 2 H) 5.80 - 6.10 (m， 4 H) 6.86 (s， 1 H) 7.06 ( d， J=3.26 Hz, 4 H) 7.22 (br. s.， 1 H).

ESI m/z = 642 (M+NH +)， 647 (M+Na⁺)， 659 (M+Cf).

[0163] 実施例 13

(IS) - 1 , 5—アンヒドロ一 1— [4—クロ口一 2—ヒドロキシ一 5— (4—ェチルベンジ ノレ）フエニル] 1 チォー D グルシトールの製造（化合物（VI) )

[0164] [化 42]

実施例 11と同様な方法で、（1S)—1 , 5—アンヒドロー 1 [4 クロロー 5—（4ーメ チルベンジル） 2 （プロパー 2 ェン 1 ィルォキシ）フエニル ] 2, 3, 4, 6 - テトラー O プロパー 2—ェン 1 ィル 1 チォー D グルシトールの代わりに（ 1 S)— 1 , 5—アンヒドロ一 1— [4—クロ口一 5— (4—ェチノレべンジノレ） - 2- (プロパー 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェン一 1ーィルー 1 チォー D グルシトールを用いて、淡赤色粉末の表題化合物（97. 8 mg、 29%)を得た。

IH NMR (600 MHz, METHANOL- d ) δ ppm 1.18 (t， J=7.57 Hz, 3 H) 2.57 (q, J=7.6

4

4 Hz, 2 H) 2.96 (ddd, J=10.20, 6.53, 3.44 Hz, 1 H) 3.22 (t， J=8.94 Hz, 1 H) 3.54 (d d， J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 (dd， J=11.69, 6.65 Hz, 1 H) 3.76 (dd， J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.86 - 3.96 (m， 3 H) 4.25 (d， J=10.55 Hz, 1 H) 6.80 (s， 1 H) 7.01 - 7.07 ( m， 4 H) 7.14 (s， 1 H).

ESI m/z = 442 (M+NH +) ， 423 (M— H) ， 459 (M+Cf).

4

[0165] 実施例 14

(14 A)

1— C— [4 クロ口一 5— (4 メトキシベンジノレ） - 2 - (プロパー 2 ェン一 1—ィノレ ォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O プロパ一 2—ェン一 1—ィノレ一 5—チォ -D -ダルコビラノースの製造

[0166] [化 43]

実施例 1 (1—A)と同様な方法で、 1 （ベンジルォキシ）ー2 ブロモー 5 メチル 4一（4 メチルベンジノレ）ベンゼンの代わりに 1ーブロモー 4 クロロー 5—（4ーメ トキシベンジル）—2— (プロパー 2 ェン— 1—ィルォキシ）ベンゼン、 2, 3, 4, 6— テトラー O べンジノレー5 チォー D ダルコノー 1 , 5—ラタトンの代わりに 2, 3, 4, 6—テトラ一 O プロパ一 2—ェン一 1—ィノレ一 5—チォ一 D グノレコノ一 1 , 5—ラクト ンを用いて、無色油状の表題化合物（1. 35g、 54%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 3.35 - 3.47 (m， 1 H) 3.49 - 3.63 (m ， 2 H) 3.69 (t， 2 H) 3.77 (s， 3 H) 3.80 - 4.42 (m， 10 H) 4.60 (d， J=5.0 Hz, 2 H) 4.82 - 4.99 (m， 2 H) 5.05 - 5.38 (m， 8 H) 5.41 - 5.60 (m， 2 H) 5.76 - 6.17 (m， 4 H) 6.7 3 - 6.84 (m， 2 H) 6.92 (s， 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H) 7.34 (brs., 1 H).

ESI m/z = 660 (M+NH +)， 641 (M-H).

4

[0167] (14 B)

(I S)— 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 5— (4 メトキシベンジル） 2— (プロ ノ 一 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ一 2 ェ ンー 1ーィル チォ D グルシトールの製造

[0168] [化 44]

実施例 1 (1 B)と同様な方法で、 2, 3, 4, 6 テトラー O ペンジノレー 1 C [2 - (ベンジルォキシ） 4—メチノレ一 5— (4—メチルベンジノレ）フエ二ル]— 5—チォ一 D -ダルコビラノースの代わりに 1— C— [4—クロ口一 5— (4—メトキシベンジル） 2 —(プロパ一 2 ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6 テトラ一 O プロパ 2—ェン 1ーィルー 5—チォー D ダルコビラノースを用いて、無色固体の表題 化合物（750mg、 56%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.88 - 3.08 (m， 1 H) 3.25 (t， J=9.0 Hz, 1 H) 3.35 - 4.66 (m， 20 H) 4.73 - 4.99 (m， 2 H) 5.06 - 5.33 (m， 7 H) 5.33 - 5.5 5 (m， 2 H) 5.72 - 6.18 (m， 4 H) 6.74 - 6.83 (m， 2 H) 6.86 (s， 1 H) 7.04 (d， J=8.7 Hz ， 2 H) 7.21 (s， 1 H).

ESI m/z = 649 (M+Na⁺), 644 (M+NH +)， 625 (M-H).

[0169] 実施例 15

(IS) - 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 2 ヒドロキシ一 5— (4 メトキシベンジ ル）フエニル] 1 チォー D グルシトールの製造（化合物（VII) )

[0170] [化 45]

実施例 11と同様な方法で、（1S)—1 , 5—アンヒドロー 1 [4 クロロー 5—（4ーメ チルベンジル） 2 （プロパー 2 ェン 1 ィルォキシ）フエニル ] 2, 3, 4, 6 - テトラー O プロパー 2—ェン 1 ィル 1 チォー D グルシトールの代わりに（ 1 S)— 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 5— (4 メトキシベンジル） 2 (プロパ一 2—ェン一 1—ィルォキシ）フエ二ル]— 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—プロパ一 2—ェン一 1—ィルー 1—チォ一 D—グルシトールを用いて合成し、シリカゲルカラムグラフィ一 の後に活性炭（粉末）による脱色、酢酸ェチルから再結晶を行い、無色粉末の表題 化合物（180mg、 38%)を得た。

1H NMR (300 MHz, METHANOL- d ) δ ppm 2.91 - 3.05 (m， 1 H) 3.24 (t， J=8.9 Hz

4

， 1 H) 3.29 - 3.35 (m， 2 H) 3.57 (t， J=9.6 Hz, 1 H) 3.66 - 3.87 (m， 4 H) 3.87 - 4.00 (m， 3 H) 4.27 (d， J=10.4 Hz, 1 H) 6.74 - 6.87 (m， 3 H) 7.01 - 7.11 (m， 2 H) 7.14 (s ， 1 H).

ESI m/z = 449 (M+Na⁺), 444 (M+NH +)， 425 (M-H).

4

[0171] 製剤実施例

[0172] [表 1] 薬物含量 lOOmg錠剤の処方:

1錠中含量:

薬物 108,35 nig

乳糖一水和物 38.65 nig

結晶セ/レロース 22.00 nig

20.00 mg

ヒ ドロキシプロピ/レセ/レロース 10.00 mg

ステアリン酸マ： 1.00 mg

200.00 mg

[0173] 製造方法

薬物を乳糖一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及 びヒドロキシプロピルセルロースと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕され た混合物を撹拌造粒機で 1分間混合し、その後、水で 4〜8分間造粒する。得られた 造粒物を 70°C、 40分間乾燥する。造粒乾燥末を 500 πιの篩で篩過する。篩過後 の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、 V型混合機を用いて 30rpmで 3分間混 合する。ロータリー式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し表 2のように 製錠する。

[0174] [表 2] 錠剤重量： 200mg

錠径一： . 8 nim. 円形 _

[0175] 試験例 1

(1)ヒト SGLT1又はヒト SGLT2のクローニング並びに発現ベクターへの導入 ヒト小腸由来 mRNA力、らヒト SGLT1配列（NM— 000343)を逆転写の後増幅し、 pCMV— tag5A (ストラタジーン社）に導入した。また、ヒト SGLT2配歹 lj (NM— 003 041)はヒト腎由来 mRNAから同様な方法で調製し、 pcDNA3. 1 +hygro (インビト ロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致 することを確言忍した。

[0176] (2)ヒト SGLT1又はヒト SGLT2を安定に発現する CHO— kl細胞の作成

ヒト SGLT1及びヒト SGLT2発現べクタ一を、リポフエクトァミン 2000 (インビトロジェ ン社）を用いて CHO— kl細胞へトランスフエクシヨンした。 SGLT発現細胞は、 500 g/mLの濃度のジエネティシン（SGLT1)又はハイグロマイシン B (SGLT2)の存 在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得 した。

[0177] (3)細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験

ヒト SGLT1又はヒト SGLT2を安定に発現する細胞をナトリウム依存的糖取り込み 活性阻害試験に用いた。

細胞を前処理用緩衝液（140mM 塩化コリン、 2mM KC1、 ImM CaCl 、 lm

2

M MgCl 、 lOmM HEPES/5mM Tris、 ρΗ7· 4) lmL中で 20分間インキュ

2

ベーシヨンした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（

⁴C]メチル a—D—ダルコビラノシドを含むメチル α— D—ダルコビラノシド（SGL T1阻害では 0· ImM, SGLT2阻害では lmM)、 140mM NaCl、 2mM KC1、 1 mM CaCl 、 ImM MgCl 、 lOmM HEPES/5mM Tris、 pH7. 4)を 200

2 2

L加え、 37°Cにて 30分（SGLT1)又は 1時間（SGLT2)取り込み反応を行った。反 応後細胞を洗浄用緩衝液（lOmM メチル α— D—ダルコビラノシド、 140mM 塩 ィ匕コリン 2mM KC1、 ImM CaCl 、 ImM MgCl 、 lOmM HEPES/5mM Tris、 pH7. 4) lmLで 2回洗浄し、 0· 2Μ NaOH溶液 400 Lに溶かした。アクア ゾ ル 2 (パーキンエルマ 社）を加えよく混和した後、液体シンチレ シヨンカウンタ （ベックマンコールター社)で放射活性を測定することによって糖取り込み量を算出 した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取 り込み用として NaClに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。

[0178] 適当な 6濃度の試験化合物を用いて糖取り込み量を測定し、対照群の糖取り込み 量を 100%とした場合に、その取り込み量が 50%阻害される試験化合物の濃度を IC 値として算出した。

50

[0179] (4)結果

表 3に化合物（I)〜化合物 (VII)および化合物 98 (特許文献 9に開示）の SGLT阻 害活性を示す。化合物 98のエトキシ基をメチル基、ェチル基、メトキシ基あるいはメ チルチオ基に変換した化合物（I)〜 (VII)は、意外にも、 SGLT2阻害活性を保持し たまま、化合物 98より 3〜6倍強い SGLT1阻害活性を示すことがわかった。

[0180] [表 3]

[0181] (5)試験例 2

db/dbマウスにおける血糖低下作用確認試験

実験動物として db/dbマウス（日本クレア、雄性、 7週齢）を用いた。試験物質は、 0. 5%カルボキシメチルセルロース（CMC)水溶液に懸濁させ、 lmg/lOmLの濃度に 調製した。試験当日、以下記載の採血法及び血糖値測定法に従い、 db/dbマウス の血糖値の平均値と分散に出来る限り差が生じないよう群分けし、 1群あたりの匹数 を 6匹とした。マウスの体重を測定後、調製した試験物質懸濁液をマウス経口投与用 ゾンデにて 10mL/kgの容量で強制経口投与し、対照群には 0. 5%CMC水溶液 のみ投与した。採血は、試験物質投与前（Otime)及び、経口投与 0. 5、 1、 2、 4、 6 、 8、 24時間後の計 8点で実施した。尚、試験は、 自由摂食、摂水下で行った。

採血は、エーテル麻酔下で病態動物の眼窩静脈洞よりへノ リンコート採血管を用い て行い、血糖値は、グルコース CIIテストヮコー（和光純薬株式会社）を用いて測定し た。血糖降下作用強度（％)は、各試験物質投与群の 0から 8時間までの随時血糖値 より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積 (AUC)を算出し、対照群のそれに対 する降下の割合で表記した。

½)結果

[0182] [表 4]

産業上の利用可能性 本発明により、小腸上皮に発現する SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース共輸送体 1 )及び腎臓に発現する SGLT2 (ナトリウム依存性ダルコ—ス共輸送体 2)を阻害し、 消化管からのグルコース吸収抑制と尿糖排泄作用とを併有する 1 フエニル 1ーチ ォー D グルシトール化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を 提供することが期待される。

Claims

請求の範囲 式 (I)

[化 1]

( I)

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式 (II)

[化 2]

( I I )

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式（III)

[化 3]

で表される 1 フエニル 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式（IV)

[化 4]

( I V)

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D ル化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式 (V)

[化 5]

(V)

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D ル化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式 (VI)

[化 6]

(V I )

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D ル化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

式（VII)

[化 7]

(V I I )

で表される 1 フエ二ノレ 1 チォー D グノレシトール化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物。

[8] 請求項 1〜7までのいずれ力、 1項記載の 1 フエニル 1 チォー D グルシトール化 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含 有する医薬。

[9] ナトリウム依存性グルコース共輸送体 1及びナトリウム依存性グルコース共輸送体 2活 性阻害剤である請求項 8の医薬。

[10] 請求項 1から 7までのいずれ力、 1項記載の 1—フエニル 1—チォ— D—ダルシト—ル 化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分と して含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防 又は治療剤。