BR112018013408B1

BR112018013408B1 - Derivados de c-glicosídeo que têm anel fenila fusionado ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, método para preparar os mesmos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BR112018013408B1
Application number: BR112018013408-2A
Authority: BR
Inventors: Joon Woo Nam; Jong Yup Kim; Kyung Hoon Kim; Jung Mee Lee; Ji Yoon Kim; Ji Seon Park; Joseph Kim; Yoon Sun Park; Jeong Min Kim
Original assignee: Je Il Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2016-01-04
Filing date: 2017-01-03
Publication date: 2024-01-30
Also published as: WO2017119700A1; BR112018013408A2; MX2018008153A; CA3010323A1; AU2017205545B2; RU2739024C2; AU2017205545A1; ZA201804663B; NZ743987A; PT3404033T; US10752604B2; UA122083C2; RU2018127488A; US20190002425A1; EP3404033A1; HUE051212T2; KR101987403B1; TR201810664T1; EP3404033B1; EP3404033A4

Abstract

a presente revelação se refere a derivados de c-glicosídeo que têm um anel fenila fusionado ou sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos, um método para preparar os mesmos, uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos, um uso dos mesmos e um método para a inibição dupla de sglt1 e sglt2 usando os mesmos. um composto inovador da presente revelação tem uma atividade inibidora dupla contra sglt1 e sglt2, sendo assim usado, de maneira valiosa, como um agente terapêutico na diabetes.

Description

[Campo da Técnica]

[0001] A presente revelação se refere a derivados de C- glicosídeo que têm um anel fenila fusionado ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, um método para preparar os mesmos, uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos, um uso dos mesmos e um método para inibição dupla de cotransportador de sódio-glicose 1 (SGLT1) e cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) que usa os mesmos.

[Antecedentes]

[0002] Diabetes é uma doença, que desenvolve complicações como anormalidades de nervos periféricos e nervos autonômicos, sintomas de doença dos olhos, pés e rins, doenças vasculares ou semelhantes devido a um aumento no açúcar sanguíneo por um declínio na secreção e nas funções da insulina.

[0003] Sabe-se que a diabetes é geralmente dividida em dois tipos: Tipo I e Tipo II. O Tipo I frequentemente ocorre em crianças principalmente devido a fatores congênitos e requer que tais pacientes tomem uma injeção de insulina ao longo de toda a vida devido a uma falha do pâncreas na secreção de insulina, e também mantém um açúcar sanguíneo em um nível adequado através de uma terapia com dieta e exame periódico. O Tipo II ocorre principalmente em adultos em um estado que uma secreção de insulina cai ou uma resistência à insulina cresce o suficiente para impedir que células reajam à insulina devido aos estilos de vida como hábitos dietários, falta de exercícios, obesidade, etc., assim como fatores ambientais, em que esse tipo de doença contabiliza 90 a 95 % de 285 milhões de pacientes com diabetes no mundo todo. Os pacientes com diabetes tipo II podem ajustar um açúcar sanguíneo através de uma perda de peso, dieta saudável e exercício, mas seus sintomas pioram devido às características de sua doença progressiva. Então, os pacientes não têm escolha a não ser tomar uma injeção de insulina e os principais sintomas são poliureia, sede, letargia, hiperorexia, perda de peso, etc., causados por um alto teor de açúcar sanguíneo.

[0004] Como um fármaco usado para tratar diabetes, há, por conseguinte, insulina e um agente hipoglicêmico oral. A diabetes Tipo I usa uma injeção de insulina, enquanto a diabetes tipo II usa o agente hipoglicêmico oral sozinho ou em combinação com insulina. Como o agente hipoglicêmico oral no presente uso, há fármacos de sulfonilureia e meglitinida para estimular a secreção de insulina, biguanida (metformina) e fármacos de tiazolidina diona (PPAR-Y) para aprimorar a sensibilidade à insulina, um fármaco de inibidor de α-glicosidase para inibir uma digestão de carboidratos, um inibidor de DPP-4, que é uma preparação à base de incretina, um inibidor de SGLT2 para prevenir a reabsorção de glicose, etc. Apesar de uma prescrição de tal agente hipoglicêmico oral, muitos pacientes encontram dificuldade de reduzir a hemoglobina glicada até um nível-alvo ou mais baixo. Enquanto isso, em um estudo sobre pacientes diabéticos para ajustar fatores de risco vascular, apenas 37 % desses participantes foram capazes de chegar a um nível de hemoglobina glicada em menos de 7,0 % (Saydah, S.H. et. al., J. Am. Med. Assoc. 2004, 291, 335-342). Também, os agentes hipoglicêmicos orais existentes exibem efeitos colaterais como problema gastroentérico, hipoglicemia, ganho de peso, acidose lática, edema, cardiotoxicidade e hepatotoxicidade juntamente com durabilidade limitada de efeitos medicinais. Desse modo, ainda há uma demanda médica no campo de agente hipoglicêmico oral, em que se faz urgente desenvolver um agente terapêutico de ação rápida de um novo mecanismo, que tem excelente eficácia e durabilidade de efeitos medicinais, segurança e boa tolerância a fármaco, em particular, sem causar hipoglicemia. Portanto, prestou-se muita atenção a um desenvolvimento de inibidores de SGLT2 como uma preparação oral de um novo mecanismo, em que não está relacionado à insulina, mas tem eficácia adequada enquanto tem capacidade de reduzir um peso.

[0005] Um cotransportador de sódio-glicose (SGLT), que é um transportador que serve para absorver glicose no corpo, é dividido em 6 subtipos e expresso em diversas regiões do corpo, em que o SGLT1 é principalmente expresso em intestinos e rins, enquanto o SGLT2 é principalmente expresso em rins. Também, o SGLT1 tem uma alta afinidade com glicose, mas tem uma baixa capacidade de transporte, enquanto o SGLT2 tem uma baixa afinidade com glicose, mas tem uma alta capacidade de transporte. Pessoas saudáveis reabsorvem 99 % da glicose filtrada do glomérulo do rim, enquanto excretam apenas 1 % ou menos da mesma na urina, em que tal glicose é reabsorvida em uma razão entre 90 % e 10 % por meio de SGLT2 e SGLT1, respectivamente. No entanto, os pacientes com diabetes tipo II têm um alto grau de expressão de SGLT1 e SGLT2, desse modo, têm um aumento na absorção de glicose por meio de SGLT1 em intestinos e na reabsorção de glicose por meio de SGLT1/2 em rins, o que resulta em um fator para aumentar um açúcar sanguíneo. Desse modo, houve um desenvolvimento em agentes hipoglicêmicos de um novo mecanismo, em que um açúcar sanguíneo é normalizado através de uma inibição de SGLT1/2, de modo a recuperar uma secreção de insulina do pâncreas e aprimorar uma resistência à insulina no músculo e no fígado.

[0006] A floridzina é extraída da casca da macieira e é uma substância primeiramente avaliada como um inibidor de SGLT, em que tem uma eficácia antidiabética, mas tem uma baixa absortividade oral e é metabolizada nos tratos intestinais para causar problemas gastroentéricos ou diarreia, de modo que a mesma não foi desenvolvida ainda como um fármaco. Também, T-1095 foi desenvolvido nos anos de 1990 como um fármaco de SGLT2 absorvido oralmente por Tanabe Seiyaku, mas seu desenvolvimento parou em uma fase clínica II, e sergliflozina ou remogliflozina, que são o C- glicosídeo que tem uma estrutura semelhante às mesmas, foram interrompidas em uma fase clínica II de desenvolvimento. Um fármaco de C-glicosídeo começou a ser desenvolvido a fim de evitar um metabolismo por meio de β- glicosidase, que foi um ponto fraco do fármaco de C- glicosídeo. Visto que Bristol-Myers Squibb lançou um teste clínico em relação a dapagliflozina em 2004, muitas indústrias farmacêuticas começaram a desenvolver um fármaco em série. Então, tal dapagliflozina recebeu uma primeira permissão para ser comercializada na Europa em 2012, após isso, a canagliflozina (Johnson & Johnson, Mitsubishi Tanabe) receber uma primeira permissão para ser comercializada nos Estados Unidos em 2013 e, então, a dapagliflozina e a empagliflozina (Boehringer-Ingelheim) receberam também para comercialização nos Estados Unidos enquanto a ipragliflozina (Astellas), luseogliflozina (Taisho) e tofogliflozina (Chugai) fizeram o mesmo no Japão, respectivamente. Enquanto isso, o SGLT1 é conhecido por desempenhar um papel importante na absorção de glicose e galactose nos intestinos delgados assim como na reabsorção de glicose no rim (Levin, R. J., Am. J. Clin. Nutr. 1994, 59(3), 690S-698S). Consequentemente, sabe-se que a absorção de glicose pode ser inibida nos intestinos delgados e a reabsorção de glicose pode ser inibida no rim por meio de inibição de SGLT1, desse modo, exibindo uma eficácia no controle de açúcar sanguíneo. Desse modo, um inibidor duplo de SGLT1/2 pode se tornar um mecanismo inovador para tratar diabetes, em que a esotagliflozina, um inibidor duplo de SGLT1/2, está, agora, em uma fase clínica III para a diabetes tipo I e na preparação para uma fase clínica III para diabetes tipo II, enquanto LIK-066, um inibidor duplo de SGLT1/2 da Novartis, está, agora, em uma fase clínica II, também.

[Revelação] [Problema da Técnica]

[0007] Um objetivo da presente revelação consiste em fornecer um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos inovadores, que exibem uma atividade inibidora dupla contra SGLT1/2.

[0008] Outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um método para preparar o mesmo.

[0009] Um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença relacionada a SGLT1/2, que compreende um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos inventivos como um componente eficaz.

[0010] Ainda um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um uso da mesma para preparar um fármaco para prevenir ou tratar a doença relacionada a SGLT1/2.

[0011] Ainda um outro objetivo da presente revelação consiste em fornecer um método para prevenir ou tratar a doença relacionada a SGLT1/2, que compreende uma administração de uma dose terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da presente revelação.

[Solução da Técnica]

[0012] Para alcançar os objetivos acima, os presentes inventores se esforçaram e identificaram que derivados de C-glicosídeo que têm um anel fenila fusionado recentemente sintetizado exibem uma atividade inibidora dupla contra SGLT1/2 completando, então, a presente revelação.

Composto de derivado de C-glicosídeo composto que tem um anel fenila fusionado

[0013] A presente revelação fornece um composto representado por uma seguinte Fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: [Fórmula 1] em que,

[0014] X e Y são, cada um, independentemente -CH2-, - CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-, -O-, -S- ou -NH-;

[0015] m é um número inteiro de 1 a 3;

[0016] R1 a R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2C4 alquinila, C3-C7 cicloalquila, -C(=O)R4, ciano, hidróxi, C1-C4 alcóxi, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, nitro, - NR8R9, arila, heteroarila ou heterociclila (em que pelo menos um hidrogênio da C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2C4 alquinila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, nitro e amino, e pelo menos um hidrogênio da arila, heteroarila e heterociclila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, nitro e amino);

[0017] R4 é hidróxi, C1-C4 alcóxi, amino, mono- ou di- (C1-C4 alquil)amino;

[0018] R5 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

[0019] R6 e R7 são, cada um, independentemente C1-C4 alquila ou arila (em que a arila pode ser não substituída ou substituída por C1-C4 alquila);

[0020] R8 e R9 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, -C(=O)R10 ou -S(=O)2R11;

[0021] R10 é C1-C4 alquila; e

[0022] R11 é C1-C4 alquila ou arila; (em que a arila pode ser não substituída ou substituída por C1-C4 alquila);

[0023] em que, se m for 1, R1 é halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C7 cicloalquila, -C(=O)R4, ciano, hidróxi, C1-C4 alcóxi, - OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, nitro, -NR8R9, arila, heteroarila ou heterociclila.

[0024] De acordo com uma modalidade da presente revelação,

[0025] X e Y são, cada um, independentemente -CH2- ou - O-;

[0026] m é 1 ou 2;

[0027] R1 a R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C3C7 cicloalquila, hidróxi, C1-C4 alcóxi, -OCF3, -SR5 ou arila (em que pelo menos um hidrogênio da C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por halogênio ou hidróxi, e hidrogênio da arila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, hidróxi e C1-C4 alcóxi); e

[0028] R5 é C1-C4 alquila.

[0029] De acordo com outra modalidade da presente revelação,

[0030] X e Y são, cada um, independentemente -CH2- ou - O-;

[0031] m é 1 ou 2;

[0032] R1 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C1-C4 alcóxi (em que pelo menos um hidrogênio da C1-C4 alquila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por halogênio);

[0033] R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C3C7 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, -OCF3, -SR5 ou arila (em que pelo menos um hidrogênio da C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por halogênio, e pelo menos um hidrogênio da arila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi); e

[0034] R5 é C1-C4 alquila;

[0035] Na presente revelação, como um exemplo de halogênio, há flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0036] Na presente revelação, a alquila pode se referir a um hidrocarboneto monovalente de cadeias lineares ou ramificadas, em que um exemplo de alquila pode compreender metila, etila, n-propila, i-propila e butila.

[0037] Na presente revelação, a cicloalquila pode compreender ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 3- metilciclopentila, 2,3-dimetilciclopentila, ciclo-hexila, 3-metilciclo-hexila, 4-metilciclo-hexila, 2,3-dimetilciclo- hexila, 3,4,5-trimetilciclo-hexila, 4-terc-butilciclo- hexila e ciclo-heptila.

[0038] Na presente revelação, o alcóxi pode se referir a uma cadeia linear, uma cadeia ramificada ou uma cadeia em formato de anel, e pode compreender metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, i-propilóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi e sec-butóxi.

[0039] Na presente revelação, a alquenila pode se referir a um hidrocarboneto monovalente de cadeias lineares ou ramificadas, em que um exemplo de um grupo alquenila pode compreender vinila, 1-propenila, i-propenila, 1- butenila, 2-butenila e 3-butenila.

[0040] Na presente revelação, a arila pode se referir uma arila monocíclica ou policíclica, em que a arila monocíclica pode compreender fenila, bifenila e terfenila, e a arila policíclica pode compreender naftila, antraceno, fluoreno, pirenila e assim por diante.

[0041] Na presente revelação, a heteroarila pode se referir a uma que compreende pelo menos um heteroátomo em vez de carbono na arila.

[0042] Na presente revelação, a heterociclila pode se referir a uma que compreende pelo menos um heteroátomo em vez de carbono na cicloalquila.

[0043] Na presente revelação, o heteroátomo pode compreender O, S e N em vez do carbono.

[0044] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o X é -CH2-.

[0045] De acordo com uma outra modalidade, o X é -O-.

[0046] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o Y é -CH2-.

[0047] De acordo com uma outra modalidade, o Y é -O-.

[0048] revelação De , o acordo com uma modalidade X e o Y são -CH2-. da presente

[0049] De acordo com uma outra modalidade, o X e o Y são -O-.

[0050] De acordo com uma modalidade da presente revelação , um dentre o X e Y é -CH2-, e o outro é -O-.

[0051] revelação De , o acordo com uma modalidade R1 é hidrogênio. da presente

[0052] De acordo com outra modalidade da presente revelação , o R1 é halogênio. Particularmente, o R1 pode ser cloro.

[0053] De acordo com outra modalidade da presente revelação , o R1 é C1-C4 alcóxi. Particularmente, o dito R1 é um grupo metóxi.

[0054] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R1 é C1-C4 alquila. A C1-C4 alquila pode ser metila, etila, propila, butila, isobutila ou isopropila.

[0055] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R1 é C3-C7 cicloalquila. A C3-C7 cicloalquila pode ser ciclopentila.

[0056] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o R4 é hidrogênio.

[0057] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o R2 é C1-C4 alquila. A C1-C4 alquila pode ser metila, etila, propila, butila, isobutila ou isopropila. Pelo menos um hidrogênio da C1-C4 alquila pode ser, cada um, independentemente substituído ou não substituído por halogênio, particularmente por flúor.

[0058] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 é C1-C4 alquenila. A C2-C4 alquenila pode ser particularmente vinila.

[0059] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 é C1-C4 alcóxi. O C1-C4 alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou isopropóxi.

[0060] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 é -OCF3.

[0061] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 pode ser halogênio. Particularmente, o R2 pode ser flúor ou cloro.

[0062] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 é -SR5 e o R5 é C1-C4 alquila.

[0063] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R2 é arila. Particularmente, a arila pode ser fenila.

[0064] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o R3 é hidrogênio.

[0065] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R3 é C1-C4 alcóxi. Particularmente, o C1-C4 alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou isopropóxi.

[0066] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, o R3 é C1-C4 alquila. Particularmente, a C1-C4 alquila pode ser metila, etila, propila, butila, isobutila ou isopropila.

[0067] De acordo com uma modalidade da presente revelação, o R3 pode ser substituído em uma 3a posição de um anel de benzeno da Fórmula i).

[0068] De acordo com um aspecto de uma outra modalidade da presente revelação, o R3 pode ser substituído em uma 2a posição de um anel de benzeno da Fórmula i).

[0069] De acordo com um aspecto da modalidade preferencial da presente revelação, um composto representado pela Fórmula 1 acima pode ser selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- isopropoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- propilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- isopropilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- trifluorometoxi)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- metiltio)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluorobenzil)-4-metil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluoro-3-metilbenzil)-4- metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-clorobenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- (metiltio)benzil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etilbenzil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6-(hidroximetil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-etoxibenzil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-etilbenzil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-(4- metoxibenzil)-1-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- metilbenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- trifluorometoxi)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- (metiltio)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-clorobenzil)-1-metil- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-6-(hidroximetil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- (metiltio)benzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-7-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-(4- metoxibenzil)-7-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-metil-4-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4- metoxibenzil)croman-7-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4- metilbenzil)croman-7-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-etoxibenzil)-8-metilcroman- 7-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-etil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-fluorobenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-clorobenzil)-4-etil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometoxi)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-isopropoxibenzil)-4-etil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-isopropilbenzil)-4-etil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(bifenil-3-ilmetil)-4-etil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metilbenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-propil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-propil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluorobenzil)-4-propil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-metoxibenzil)-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isopropil-7- (4-metoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isopropil-7- (4-metoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-ciclopentil-7-(4-metilbenzil)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isobutil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-isobutil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol;

[0070] Um composto da Fórmula 1 da presente revelação pode estar presente em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. O sal de adição de ácido formado por meio de ácido livre farmaceuticamente aceitável é útil como o sal. Na presente revelação, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer um e todos os sais de adição de ácido orgânico ou de ácido inorgânico do dito composto, em que um efeito colateral causada por esses sais não diminui uma eficácia do composto representado pela Fórmula 1 em uma concentração da mesma que tem uma ação relativamente não tóxica e inócua aos pacientes.

[0071] Os sais de adição de ácido são preparados por meio de um método convencional, por exemplo, de tal modo que um composto seja dissolvido em uma quantidade excessiva de solução aquosa ácida e, então, os sais resultantes são depositados por meio de um solvente orgânico miscível em água, por exemplo, metanol, etanol, acetona ou acetonitrila. As mesmas quantidades molares do composto e ácido em água ou álcool (por exemplo, glicol éter monometílico) podem ser aquecidas e, então, a dita mistura pode ser evaporada e seca, ou os sais precipitados podem ser filtrados por sucção.

[0072] Nesse instante, ácido orgânico e ácido inorgânico podem ser usados como ácido livre, em que ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tartárico ou semelhantes pode ser usado como o ácido inorgânico, enquanto o seguinte pode ser usado como o ácido orgânico: ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidroiódico ou semelhantes, mas sem limitação aos mesmos.

[0073] Também, os sais de metal farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos por meio de uma base. O sal de metal alcalino ou sal de metal terroso alcalino é obtido, por exemplo, de tal modo que um composto seja dissolvido em uma quantidade excessiva de solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal terroso alcalino e, então, o sal de composto não dissolvido é filtrado, após o qual um líquido de solução restante foi evaporado e seco. Nesse momento, como o sal metálico, é farmaceuticamente adequado para preparar, em particular, sais de sódio, potássio ou cálcio, mas sem limitação aos mesmos. Também, o sal de prata que corresponde ao mesmo pode ser obtido de tal modo que sais de metal alcalino ou de metal terroso alcalino são reagidos com um sal de prata adequado (por exemplo, nitrato de prata).

[0074] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente revelação compreendem um sal de ácido ou grupo básico, que podem estar presentes em um composto da Fórmula 1 acima, a menos que seja especificado de outro modo. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem compreender sais de sódio, cálcio, potássio e semelhantes de um grupo hidróxi, enquanto outros sais farmaceuticamente aceitáveis de um grupo amino, há sais de bromidrato, sulfato, sulfato de hidrogênio, fosfato, fosfato de hidrogênio, fosfato de di- hidrogênio, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanossulfato (mesilato), p-toluenossulfonato (tosilato) e semelhantes, em que os mesmos podem ser preparados por meio de um método para preparar sais conhecidos na técnica.

Um método para preparar um composto de derivado de C- glicosídeo que tem um anel fenila fusionado

[0075] A presente revelação fornece um método para preparar um composto de derivado de C-glicosídeo que tem um anel fenila fusionado representado por uma Fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0076] Um composto da Fórmula I da presente revelação pode ser preparado por meio das seguintes etapas: (S1) reagir um composto de uma Fórmula II a seguir com um composto de uma Fórmula III a seguir para obter um composto de uma Fórmula IV a seguir; e (S2) realizar a desproteção-redução ou redução- desproteção para o composto da Fórmula IV acima para obter um composto de uma Fórmula I seguinte: em que,

[0077] X, Y, m, R1, R2 e R3 são conforme definido no presente documento, e P é trimetilsilila ou benzila.

[0078] Em uma modalidade da presente revelação, se P for trimetilsilila, um composto de uma Fórmula V a seguir pode ser obtido desprotegendo-se o composto da Fórmula IV, e o composto da Fórmula I pode ser obtido reduzindo-se o composto da Fórmula V: em que, X, Y, m, R1, R2 e R3 são conforme definido no presente documento.

[0079] Em outra modalidade da presente revelação, se P for benzila, um composto de uma Fórmula VI a seguir pode ser obtido reduzindo-se o composto da Fórmula IV, e o composto da Fórmula I pode ser obtido desprotegendo-se o composto da Fórmula VI: em que, X, Y, m, R1, R2, R3 e P são conforme definido no presente documento.

[0080] Um método detalhado para preparar o composto representado pela Fórmula 1 da presente revelação ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é conforme mostrado na Fórmula de Reação 1 e Fórmula de Reação 2, em que um método de preparação que é modificado para satisfazer o nível daqueles versados na técnica também é compreendido no presente documento.

[0081] Uma reação de troca entre lítio e halogênio de um composto bromado III foi realizada, após o qual um produto resultante foi reagido com um composto de gliconolação persililado II-1, de modo a preparar uma mistura de lactol IV-1. A mistura resultante foi tratada com ácido metanossulfônico a partir de metanol no mesmo sistema de reação, sendo que é, então, convertido em um composto de lactol de O-metila V desililado. Uma redução de um grupo metóxi de anômero do composto de lactol V foi realizado por meio de trietilsilano e dietileterato de trifluoreto de boro, de modo a produzir uma mistura que corresponde a α,β- isômero. Um β-is0mero I necessário é decomposto em uma mistura peracetilada de um composto final ou por meio de uma cristalização seletiva de HPLC para alíquotas.

[0082] Também, um composto de lactol IV-2 foi preparado por meio de um composto de lactona glucônica perbenzilado II-2, após isso, uma redução de um grupo hidróxi de anômero do composto de lactol IV-2 foi realizada por meio de trietilsilano e dietileterato de trifluoreto de boro, de modo a produzir uma mistura que corresponde ao α,β-is0mero. Um β-is0mero VI necessário foi decomposto por meio de cristalização seletiva. Um grupo benzila de um composto VI foi desprotegido por meio de Pd/C em uma atmosfera de hidrogênio, de modo a obter um composto-alvo I.

Uma composição que compreende um composto de derivado de C- glicosídeo que tem um anel fenila fusionado, um uso do mesmo e um método de tratamento com o uso do mesmo

[0083] A presente revelação fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença relacionada com a atividade de SGLT, que compreende um composto representado por uma Fórmula 1 a seguir ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um componente eficaz.

[0084] A Fórmula 1 acima é conforme definido acima.

[0085] Um composto da Fórmula 1 da presente revelação ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode exibir uma atividade inibidora contra SGLT1, SGLT2 ou ambos dos mesmos. Desse modo, o composto da Fórmula 1 da presente revelação ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser valiosamente usados para tratar ou prevenir diabetes.

[0086] Para administração, a composição farmacêutica da presente revelação pode compreender adicionalmente pelo menos um dentre carreadores farmaceuticamente aceitáveis além do composto representado pela Fórmula 1 acima ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis usados podem ser solução salina, água esterilizada, solução de Ringer, solução salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e uma mistura de pelo menos um componente dos mesmos, em que outros aditivos convencionais como antioxidante, solução tampão, bacteristato, etc., podem ser adicionados também aos mesmos, se necessário. Também, o diluente, um agente de dispersão, tensoativo, um agente de aglutinação e lubrificante pode ser adicionalmente adicionado na composição farmacêutica da presente revelação, de modo que o mesmo possa ser formulado em uma forma farmacêutica para injeção como solução aquosa, suspensão, emulsão, etc., pílula, cápsula, grânulo, tablete ou semelhantes. Desse modo, a composição da presente revelação pode ser um emplastro, líquido, pílula, cápsula, grânulo, comprimido, supositório, etc. Tais preparações podem ser preparadas por meio de um método convencional usado para formulação na técnica ou um método revelado em Remington's Pharmaceutical Science (última edição), Mack Publishing Company, Easton PA, em que a composição pode ser formulada em várias preparações de acordo com cada doença ou componente.

[0087] A composição da presente revelação pode ser administrada oral ou parenteralmente (por exemplo, aplicada intravenosa, subcutânea, subcutânea, intraperitoneal ou localmente) de acordo com um método alvejado, em que um escopo de sua dose varie de acordo com um peso do paciente, idade, gênero, condições de saúde, dieta, tempo de administração, método de administração, taxa de excreção, severidade da doença e semelhantes. Uma dose de alila do composto representado pela Fórmula 1 da presente revelação pode somar cerca de 1 a 1.000 mg/kg, de preferência, 5 a 100 mg/kg, em que a mesma pode ser administrada uma vez ao dia ou dividida em diversos momentos de um dia.

[0088] A composição farmacêutica da presente revelação pode compreender adicionalmente pelo menos um componente eficaz, que exibe efeito medicinal igual ou semelhante, além do composto representado pela Fórmula 1 acima ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0089] A presente revelação fornece um método para prevenir ou tratar a doença relacionada com a atividade de SGLT, que compreende uma administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula 1 acima ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0090] Conforme usado no presente documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade do composto representado pela Fórmula 1 acima, que é eficaz na prevenção ou tratamento da doença relacionada com a atividade de SGLT.

[0091] Também, a presente revelação pode inibir SGLT1, SGLT2 ou ambos dos mesmos, de tal modo que o composto representado pela Fórmula 1 acima ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos seja administrado em mamíferos incluindo seres humanos.

[0092] O método inventivo para prevenir ou tratar a doença relacionada com a atividade de SGLT também compreende manipular a própria doença antes da expressão de seus sintomas assim como inibir ou evitar os sintomas da mesma, por meio de uma administração do composto representado pela Fórmula 1 acima. No gerenciamento de doenças, uma dosagem preventiva ou terapêutica de um determinado componente ativo pode variar dependendo da natureza e severidade da doença ou afecção, e um percurso em que o componente ativo é administrado. Uma dosagem e uma frequência da mesma podem variar dependendo de uma idade, peso e resposta do paciente individual. Uma dosagem e um uso adequados podem ser facilmente selecionados por aqueles versados na técnica, considerando naturalmente tais fatores. Também, o método inventivo para prevenir ou tratar a doença relacionada com a atividade de SGLT pode compreender adicionalmente uma administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma preparação ativa adicional, que é útil no tratamento das doenças juntamente com o composto representado pela Fórmula 1 acima, em que tal preparação ativa adicional pode exibir um efeito sinérgico ou efeito auxiliar juntamente com o composto da Fórmula 1 acima.

[0093] A presente revelação também fornece um uso do composto representado pela Fórmula 1 acima ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a fim de preparar um fármaco para tratar a doença relacionada com a atividade de SGLT. O composto representado pela Fórmula 1 acima para preparar um fármaco pode ser combinado com um adjuvante, diluente, carreador aceitável, etc., e pode ser preparado em uma preparação complexa juntamente com outras preparações ativas tendo, desse modo, uma ação sinérgica de componentes ativos.

[0094] As matérias mencionadas no uso, composição, método de tratamento da presente revelação são igualmente aplicadas a menos que as mesmas se contradigam.

[Efeitos Vantajosos]

[0095] Os derivados de C-glicosídeo inovadores da presente revelação podem inibir dualmente SGLT1 e SGLT2, desse modo, podem ser valiosamente usados no tratamento ou prevenção de diabetes.

[Modo para a Invenção]

[0096] Doravante, as configurações e os efeitos da presente revelação serão descritos em mais detalhes através dos Exemplos. No entanto, os Exemplos a seguir são fornecidos apenas com o propósito de ilustrar a presente revelação e, então, o escopo da presente revelação não se limita a isso. Exemplo 1. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(7-(4-metoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 7-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboxilato de etila (1-1)

[0097] Uma mistura de mmol, reagente de TCI) em 1-ciclopenteno (24.8 ml, agitada em refluxo da noite para o dia. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado a uma mistura resultante. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, um produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um composto bruto foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional. S8 (5,45 g, 170 mmol) foi adicionado no composto bruto. Uma mistura de reação foi agitada a 250 °C por 2 horas. Após uma reação ser concluída, a mistura resultante foi destilada sob pressão reduzida, de modo a obter o composto de título (11) (20,0 g, 97,9 mmol, 58 %).

[0098] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 2. Síntese de 6-bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno- 4-carboxilato de etila (1-2)

[0099] Br2 (6,0 ml, 117 mmol) e AgNO3 (16,6 g, 97,9 mmol) em água (20 ml) foram adicionados por gotejamento a uma mistura do composto (1-1) (20,0 g, 97,9 mmol) em AcOH (100 ml) e um HNO3 concentrado (4,4 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Uma reação foi concluída com solução de Na2S2O3 saturada, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (1-2) (22,1 g, 78,0 mmol, 80 %).

[0100] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,02 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. Síntese de ácido 6-bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H- indeno-4—carboxílico (1-3)

[0101] LiOH.H2O (9,82 g, 234 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (1-2) (22,1 g, 78,0 mmol) em THF/MeOH/água (120 ml/40 ml/40 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto de título (1-3) (15,4 g, 60,4 mmol, 77 %).

[0102] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,08 (s, 1H), 3,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,13-2,09 (m, 2H). Etapa 4. Síntese de (6-bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-il)(4-metoxifenil)metanona (1-4)

[0103] DMF (0,12 ml) e (COCl)2 (2,46 ml, 29,0 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução de ácido 6- bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboxílico (1-3) (4,94 g, 19,3 mmol) em DCM (45 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após a qual uma mistura resultante foi concentrada sob vácuo, de modo a obter um oxicloreto bruto. 4-metoxibenzeno (2,52 ml, 23,2 mmol) e AlCl3 (3,09 g, 23,2 mmol) foram adicionados por fração em uma solução de oxicloreto bruto em DCM (45 ml) a 0 °C. Uma mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi derramada em água gelada, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, um produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (1-4) (4,84 g, 14,02 mmol, 73 %).

[0104] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H) Etapa 5. Síntese de 5-bromo-7-(4-metoxibenzil)-4-metil-2,3- di-hidro-1H-indeno (1-5)

[0105] Trietilsilano (4,61 ml, 28,0 mmol) e BF3.OEt2 (3,55 ml, 28,0 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução do composto (1-4) (4,84 g, 14,0 mmol) em DCM/acetonitrila (20 ml/20 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi aquecida lentamente até temperatura ambiente e agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada à mistura resultante, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, um produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (1-5) (4,21 g, 12,7 mmol, 91%).

[0106] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 2H) Etapa 6. Síntese de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benziloxi)- 2-(benziloximetil)-6-(7-(4-metoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H-pirano (1-6)

[0107] n-BuLi (12,4 ml, 30,9 mmol, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado em uma solução do composto (1-5) (6,82 g, 20,6 mmol) em tolueno/THF (70 ml/70 ml) a -78°C em uma atmosfera de nitrogênio. Em 30 minutos depois, a gluconolactona perbenzilada (14,4 g, 26,8 mmol) em tolueno (70 ml) foi adicionada em uma mistura resultante a -78 °C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Uma reação foi concluída com água, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo que um intermediário bruto fosse obtido e usado sem uma purificação adicional. Trietilsilano (10,1 ml, 61,8 mmol) e BF3.OEt2 (7,83 ml, 61,8 mmol) foram adicionados em uma solução intermediária em DCM/acetonitrila (100 ml/100 ml) a -78C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi aquecida até -60C por 1 hora. Uma solução de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada à mistura resultante, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (1-6) (8,78 g, 11,32 mmol, 55%).

[0108] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,32-7,11 (m, 19H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,96-4,87 (m, 3H), 4,68-4,63 (m, 2H), 4,54-4,49 (m, 2H), 4,35 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 3,67-3,57 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H) Etapa 7. Síntese de um composto-alvo

[0109] Uma suspensão do composto (1-6) (152 mg, 0,20 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (3 ml) assim como Pd/C (20 % em peso, 30 mg) foi agitada em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. Uma mistura de reação foi filtrada com um bloco de celite concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto-alvo (79 mg, 0,19 mmol, 95 %).

[0110] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,84 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H)

Exemplos 2 e 3.

[0111] Compostos-alvo dos Exemplos 2 e 3 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 1. Exemplo 2.Preparação de(2S,3R,4R,5S,6R) -2-(7-(4- etoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0112] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,88-3,84 (m, 3H), 3,67-3,48 (m, 4H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 3. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(7-(4-isopropoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-

[0113] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84-3,88 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H) Exemplo 4. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(4-metil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de (6-bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-il)metanol (4-1)

[0114] Um complexo de BH3.SMe2 (13,7 ml, 137,2 mmol, 10,0 M em metilsulfito) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 6-bromo-7-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboxílico (1-3) (3,50 g, 13,7 mmol) em THF (50 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, após a qual uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi resfriada a 0C, após a qual uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada à mistura resultante, para realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (4-1) (2,33 g, 9,66 mmol, 70 %).

[0115] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,39 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H) Etapa 2. Síntese de 5-bromo-7-(bromometil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno (4-2)

[0116] PBr3 (1,38 ml, 14,5 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto (4-1) (2,33 g, 9,66 mmol) em tolueno (45 ml) a 0C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada à mistura resultante, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (4-2) (2,14 g, 7,04 mmol, 73 %).

[0117] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H) Etapa 3. Síntese de 5-bromo-4-metil-7-(4-metilbenzil)-2,3- di-hidro-1H-indeno (4-3)

[0118] O composto (4-2) (150 mg, 0,49 mmol), ácido 4- metilfenilborônico (81 mg, 0,59 mmol) e K2CO3 (136 mg, 0,99 mmol) foram dissolvidos em acetona/água (3 ml/1 ml), após isso, Pd2 (dba)3 (90 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma mistura resultante. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Uma mistura de reação resultante foi filtrada com celite, e distribuída entre EtOAc e água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (4-3) (130 mg, 0,41 mmol, 84 %).

[0119] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H) Etapa 4. Síntese de um composto-alvo

[0120] n-BuLi (0,25 ml, 0,62 mmol, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado a uma solução do composto (4-3) (130 mg, 0,41 mmol) em tolueno/THF (3 ml/1,5 ml) a -78C em uma atmosfera de nitrogênio. Em 30 minutos depois, a gluconolactona protegida por TMS (231 mg, 0,49 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionada a uma mistura resultante a - 78 C. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Ácido metanossulfônico (0,2 ml) e MeOH (1,6 ml) foram adicionados à mistura de reação na mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 2 horas. Uma reação foi concluída com uma solução de NaHCO3 saturada, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a obter um intermediário bruto, que foi usado sem uma purificação adicional. Trietilsilano (0,14 ml, 0,82 mmol) e BF3.OEt2 (0,11 ml, 0,82 mmol) foram adicionados em uma solução intermediária em DCM/acetonitrila (2 ml/2 ml) a -78C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi aquecida até -50 C por 1 hora. Uma solução de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada à mistura resultante, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado com Prep. HPLC, de modo a obter um composto-alvo (5,6 mg, 0,014 mmol, 3,4 %).

[0121] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H)

Exemplos 5 a 16

[0122] Compostos-alvo dos Exemplos 5 a 16 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 4. Exemplo 5.Preparação de(2S,3R,4R,5S,6R) -2-(7-(4- etilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0123] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,68-3,48 (m, 3H), 3,40-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H) Exemplo 6. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(4-metil-7-(4-propilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0124] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 7. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(7-(4-isopropilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0125] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12-7,03 (m, 5H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 3H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 6H) Exemplo 8. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(4-metil-7-(4-vinilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0126] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,95-4,92 (m, 2H), 4,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,38-4,37 (m, 1H), 4,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 2H) Exemplo 9. Preparação de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)- 6-(4-metil-7-(4-trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1 H- indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0127] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,95-1,92 (m, 2H) Exemplo 10.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4-trifluorometoxi)benzil)-2,3- di-hidro-1 H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0128] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,683,62 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H) Exemplo 11. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4- dimetoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0129] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88-3,85 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H) Exemplo 12. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4- dimetoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0130] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,17 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,503,45 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H) Exemplo 13.Preparação de(2R ,3S ,4R ,5R ,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4-metiltio)benzil)-2,3-di- hidro-1 H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0131] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87-3,86 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H) Exemplo 14. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- fluorobenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0132] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,24-7,21 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,49-3,48 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H) Exemplo 15. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluoro- 3-metilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0133] H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 2H) Exemplo 16. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- clorobenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0134] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,39-3,43 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H) Exemplo 17. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4- etoxibenzil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de ácido 5-bromo-2,3-di-hidrobenzoico (17-1)

[0135] Br2 (3,32 ml, 64,9 mmol) foi adicionado por gotejamento em ácido 2,3-di-hidrobenzoico (10,0 g, 64,9 mmol, reagente de Aldrich) em AcOH (120 ml), após isso, uma mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Uma reação foi concluída com uma solução aquosa Na2S2O3 saturada, após isso, uma mistura resultante foi seca sob pressão reduzida, para remover uma substância volátil. Um resíduo resultante foi distribuído entre EtOAc e água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto de título (171) (14,1 g, 60,3 mmol, 93 %) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0136] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H) Etapa 2. Síntese de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzoato de metila (17-2)

[0137] SOCl2 (13,1 ml, 180,9 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto (17-1) (14,1 g, 60,3 mmol) em MeOH (2 00 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi agitada em refluxo da noite para o dia. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (17-2) (12,5 g, 50,6 mmol, 84%).

[0138] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 10,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,96 (s, 3H) Etapa 3.Síntese de 7-bromo-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-carboxilato de metila (17-3)

[0139] 1,2-dibromoetano (8,2 ml, 94,9 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (17-2) (15,6 g, 63,3 mmol) em DMF (200 ml) assim como K2CO3 (26,2 g, 95,0 mmol). Uma mistura de reação foi aquecida a 100°C da noite para o dia, após isso, uma reação da mesma foi concluída com água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, de modo que o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (17-3) (11,0 g, 40,4 mmol, 64 %).

[0140] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,37-4,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H). Etapa 4.Síntese de ácido 7-bromo-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-carboxílico (17-4)

[0141] Uma solução aquosa de NaOH a 1 N (30,7 ml) foi adicionada no composto (17-3) (5,0 g, 15,4 mmol) em THF/MeOH (20 ml/40 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto do título (17-4) (3,4 g, 13,0 mmol, 85 %).

[0142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,52-4,50 (m, 4H) Etapa 5. Síntese de 7-bromo-5-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina (17-5)

[0143] O composto do título (17-5) foi obtido com o composto (17-4) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0144] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Etapa 6. Síntese de um composto-alvo

[0145] O composto-alvo foi obtido com o composto (17-5) de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0146] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78-6,74 (m, 4H), 4,21 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 4H), 4,00-3,95 (m, 3H), 3,87-3,78 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,44-3,29 (m, 4H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 18. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4- etilbenzil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 7-bromo-5-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina (18-1)

[0147] O composto de título (18-1) foi obtido com o composto (17-4) obtido na Etapa 4 do Exemplo 17 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,13-7,10 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,284,22 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo O composto-alvo foi obtido com o composto (18-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 4H), 3,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,91-3,81 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 19.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-(4-(metoxibenzil)benzo[d][1,3]dioxol-5- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1.Síntese de 6-bromobenzo[ d ][1,3]dioxol-4- carboxilato de metila (19-1)

[0149] Dibromometano (3,2 ml, 45,3 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (17-2) (7,5 g, 30,2 mmol) obtida na Etapa 2 do Exemplo 17 em DMF (100 ml) assim como K2CO3 (12,5 g, 95,0 mmol). Uma mistura de reação foi aquecida a 100°C da noite para o dia, após isso, uma reação da mesma foi concluída com água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, de modo que o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (19-1) (7,6 g, 29,3 mmol, 97%).

[0150] H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de ácido 6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-4- carboxílico (19-2)

[0151] Uma solução aquosa de NaOH a 1 N (58,7 ml) foi adicionada no composto (19-1) (7,6 g, 29,3 mmol) em THF/MeOH (40 ml/80 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto do título (19-2) (7,2 g, 29,3 mmol, 99%).

[0152] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H). Etapa 3. Síntese de 6-bromo-4-(4- metoxibenzil)benzo[d][1,3]dioxol (19-3)

[0153] O composto do título (19-3) foi obtido com o composto (19-2) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0154] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85-6,81 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) Etapa 4. Síntese de um composto-alvo

[0155] O composto-alvo foi obtido com o composto (19-3) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0156] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81-6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,693,64 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H) Exemplo 20.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-(4- (metiltio)benzil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 6-bromo-4-(4- metiltio)benzil)benzo[d][1,3]dioxol (20-1)

[0157] O composto do título (20-1) foi obtido com o composto (19-2) obtido na Etapa 2 do Exemplo 18 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0158] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,47 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0159] O composto-alvo foi obtido com o composto (20-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0160] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,16 (s, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86-3,84 (m, 3H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) Exemplo 21. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etilbenzil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0161] O composto-alvo foi obtido por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 20.

[0162] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,90-3,81 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 22. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4- etoxibenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1- carboxilato de metila (22-1)

[0163] SOCl2 (4.1 ml, 56,7 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-1-carboxílico (2,0 g, 11,3 mmol, reagente de TCI) em MeOH (30 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi agitada em refluxo da noite para o dia. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (22-1) (1,98 g, 10,4 mmol, 92 %).

[0164] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 4H) Etapa 2. Síntese de 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1- carboxilato de metila (22-2)

[0165] Um HNO3 concentrado (0,4 ml, 8,91 mmol) e Br2 em água (5 ml), após isso, uma mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Uma reação foi concluída com uma solução aquosa Na2S2O3 saturada, após isso, uma mistura resultante foi seca sob pressão reduzida para remover uma substância volátil. Um resíduo resultante foi distribuído entre EtOAc e água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (22-2) (1,41 g, 5,24 mmol, 88%).

[0166] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,812,77 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 4H) Etapa 3.Síntese de ácido 3-bromo-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-1-carboxílico (22-3)

[0167] LiOH.H2O (0,67 g, 15,7 mmol) foi adicionado ao composto (22-2) (1,41 g, 5,24 mmol) em THF/MeOH/água (15 ml/5 ml/5 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto do título (22-3) (1,31 g, 5,14 mmol, 98%).

[0168] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,72 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H) Etapa 4. Síntese de 7-bromo-5-(4-etoxibenzil)-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno (22-4)

[0169] O composto do título (22-4) foi obtido com o composto (22-3) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0170] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,12 (s, 1H), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,73-1,70 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 5. Síntese de um composto-alvo

[0171] O composto-alvo foi obtido com o composto (22-4) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0172] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,02-6,99 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,69 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,562,54 (m, 2H), 1,73-1,34 (m, 4H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 23. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4- etilbenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 7-bromo-5-(4-etilbenzil)-1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno (23-1)

[0173] O composto do título (23-1) foi obtido com o composto (22-3) obtido na Etapa 3 do Exemplo 22 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0174] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,12-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0175] O composto-alvo foi obtido com o composto (23-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0176] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,06-6,99 (m, 6H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,60-2,55 (m, 4H), 1,71 (s, 4H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 24.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-(4-metoxibenzil)-1-metil-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 4-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1- carboxilato de etila (24-1)

[0177] Uma mistura de sorbato de etila (49,5 ml, 0,33 mol, reagente de TCI) em xileno (330 ml) assim como 1- pirrolidino-1-ciclo-hexeno (50,24 g, 0,33 mol, agente de TCI) foi agitada em refluxo da noite para o dia. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado na mistura resultante. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um composto bruto foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional. S8 (10,7 g, 0,33 mol) foi adicionado no composto bruto. Uma mistura de reação foi agitada a 250 °C por 2 horas. Após uma reação ser concluída, a mistura resultante foi destilada sob pressão reduzida, de modo a obter o composto de título (24-1) (24,7 g, 0,11 mol, 34 %).

[0178] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 2.Síntese de 3-bromo-4-metil-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-1—carboxilato de etila (24-2)

[0179] Br2 (3,5 ml, 68,6 mmol) e AgNO3 (11,64 g, 68,6 mmol) em água (60 ml) foram adicionados por gotejamento a uma mistura do composto (24-1) (11,5 g, 68,6 mmol) em AcOH (450 ml) assim como um HNO3 concentrado (5,2 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Uma reação foi concluída com solução de Na2S2O3 saturada, de modo a realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um composto bruto (24-2) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0180] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,87 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. Síntese de ácido 3-bromo-4-metil-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-1-carboxílico (24-3)

[0181] LiOH.H2O (3,6 g, 86,2 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (24-2) (12,8 g, 43,1 mmol) em THF/MeOH/água (150 ml/50 ml/50 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto de título (24-3) (9,3 g, 34,4 mmol, 80%).

[0182] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,07 (s, 1H), 3,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 4H). Etapa 4. Síntese de 6-bromo-8- (4-:metoxibenzil) -5-:metil- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (24-4)

[0183] O composto do título (24-4) foi obtido com o composto (24-3) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0184] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 4H). Etapa 5. Síntese de um composto-alvo

[0185] O composto-alvo foi obtido com o composto (24-4) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0186] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 4H) Exemplo 25.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4-metilbenzil)-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0187] Etapa 1. Síntese de 6-bromo-5-metil-8-(4- metilbenzil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (25-1)

[0188] O composto do título (25-1) foi obtido com o composto (24-3) obtido na Etapa 3 do Exemplo 24 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0189] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,76-1,68 (m, 4H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0190] O composto-alvo foi obtido com o composto (25-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0191] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,86-3,89 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 4H)

Exemplos 26 a 29

[0192] Compostos-alvo dos Exemplos 26 a 29 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 25. Exemplo 26.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4-trifluorometil)benzil)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro-2 H-piran- 3,4,5-triol

[0193] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H) Exemplo 27.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4-trifluorometoxi)benzil)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro-2 H-piran- 3,4,5-triol

[0194] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 4H) Exemplo 28.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4-metiltio)benzil)-5,6,7,8- tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0195] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,86-3,90 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,39-3,41 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 4H) Exemplo 29. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4- clorobenzil)-1-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0196] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,761,65 (m, 4H) Exemplo 30.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-(4-metoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de metil 2-hidroxi-4-metilbenzoato (30-1)

[0197] SOCl2 (10,9 ml, 150 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 4-metilsalicílico (5,0 g, 32,9 mmol, reagente de TCI) em MeOH (80 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi agitada em refluxo da noite para o dia. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (30-1) (5,18 g, 31,2 mmol, 95%).

[0198] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 10,70 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de 2-(aliloxi)-4-metilbenzoato de metila (30-2)

[0199] Brometo de alila (3,2 ml, 37,4 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (30-1) (5,18 g, 31,2 mmol) em DMF (40 ml) assim como K2CO3 (5,17 g, 37,4 mmol). Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação da mesma foi concluída com água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, de modo que o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (30-2) (6,35 g, 30,8 mmol, 99%).

[0200] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,15-6,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) Etapa 3. Síntese de 3-alil-2-hidroxi-4-metilbenzoato de metila (30-3)

[0201] O composto (30-2) (6,65 g, 32,2 mmol) foi agitado em um reator de micro-ondas a 250 °C por 1 hora. Um composto bruto (30-3) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0202] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,07 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,99-5,88 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 10,0, 1,6 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 17,2, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 5,6, 1,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) Etapa 4. Síntese de 2-hidroxi-4-metil-3-(2-oxoetil)benzoato de metila (30-4)

[0203] N-óxido de N-metilmorfolina (3,51 g, 30,0 mmol) e OsO4 (1,3 ml, 0,200 mmol, 4 % em peso em H2O) foram adicionados a uma solução do composto (30-3) (2,06 g, 10,0 mmol) em THF/água (24 ml/8 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante em temperatura ambiente por 8 horas, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração da mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a obter um intermediário bruto, que foi usado sem uma purificação adicional. NaIO4 (10,7 g, 50,0 mmol) foi adicionado a uma solução intermediária bruta em THF/água (48 ml/16 ml) em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante em temperatura ambiente por 5 horas, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração da mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, após isso, um concentrado resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (30-4) (2,00 g, 9,61 mmol, 96 %).

[0204] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,16 (s, 1H), 9,70 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,29 (s, 3H) Etapa 5.Síntese de 2-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-4- metilbenzoato de metila (30-5)

[0205] NaBH4 (436 mg, 11,5 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (30-4) (2,00 g, 9,61 mmol) em EtOH (30 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante a 0 °C por 1 hora, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa NH4Cl saturada, de modo a desempenhar uma extração da mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (30-5) (1,82 g, 9,04 mmol, 94%).

[0206] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H) Etapa 6. Síntese de 4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-7- carboxilato de metila (30-6)

[0207] DIAD (1,7 ml, 8,66 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (30-5) (910 mg, 4,33 mmol) em THF (30 ml) assim como PPh3 (2,27 g, 8,66 mmol) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (30-6) (813 mg, 4,23 mmol, 98%).

[0208] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H) Etapa 7. Síntese de 5-bromo-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran- 7-carboxilato de metila (30-7)

[0209] Br2 (0,66 ml, 12,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto (30-6) (1,23 g, 6,40 mmol) em AcOH (20 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação com um reagente foi concluído com uma solução de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (30-7) (1,58 g, 5,83 mmol, 91%).

[0210] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,92 (s, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) Etapa 8. Síntese de ácido 5-bromo-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-7-carboxílico (30-8)

[0211] LiOH.H2O (489 mg, 11,7 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (30-7) (1,58 g, 5,83 mmol) em THF/MeOH/água (12 ml/4 ml/4 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto do título (30-8) (1,02 g, 3,97 mmol, 68%).

[0212] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,81 (s, 1H), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H) Etapa 9. Síntese de 5-bromo-7-(4-metoxibenzil)-4-metil-2,3- di-hidrobenzofurano (30-9)

[0213] O composto de título (30-9) foi obtido com o composto (30-8) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0214] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 5H), 3,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) Etapa 10. Síntese de um composto-alvo

[0215] O composto-alvo foi obtido com o composto (30-9) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0216] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) Exemplo 31. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0217] O composto-alvo foi obtido por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 30.

[0218] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 32.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4-(metiltio)benzil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 5-bromo-4-metil-7-(4-(metiltio)benzil)- 2,3-di-hidrobenzofurano (32-1)

[0219] O composto de título (32-1) foi obtido com o composto (30-8) obtido na Etapa 8 do Exemplo 30 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0220] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0221] O composto-alvo foi obtido com o composto (32-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0222] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,16-7,11 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,54 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,64 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)

Exemplos 33 e 34

[0223] Compostos-alvo dos Exemplos 33 e 34 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 32. Exemplo 33. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0224] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,05 (s, 3H), 4,54 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86-3,80 (m, 3H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,463,54 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 34.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4-vinilbenzil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0225] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 17,6, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 10,8, 0,8 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) Exemplo 35. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-7-(4- etoxibenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de metil 4-cloro-2-hidroxibenzoato (35-1)

[0226] SOCl2 (12,6 ml, 174 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 4-clorossalicílico (10,0 g, 58,0 mmol, reagente de TCI) em MeOH (200 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura resultante foi agitada em refluxo por 4 horas. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi lentamente adicionada a um resíduo resultante, após isso, uma camada de água foi extraída com EtOAc. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (35-1) (7,6 g, 40,7 mmol, 70%).

[0227] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de 2-(aliloxi)-4-clorobenzoato de metila (35-2)

[0228] Brometo de alila (5,3 ml, 61,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (35-1) (7,59 g, 40,7 mmol) em DMF (114 ml) assim como K2CO3 (8,43 g, 61,0 mmol) em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação da mesma foi concluída com água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica foi lavada com salmoura, de modo que o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (35-2) (8,50 g, 37,5 mmol, 92%).

[0229] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-6,95 (m, 2H), 6,07-6,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) Etapa 3. Síntese de 3-alil-4-cloro-2-hidroxibenzoato de metila (35-3)

[0230] O composto (35-2) (2,10 g, 9,27 mmol) foi agitado em um reator de micro-ondas a 250 °C por 1 hora. Um composto bruto (35-3) (2,01 g, 8,87 mmol, 96 %) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0231] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,26 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 4. Síntese de 4-cloro-2-hidroxi-3-(2-oxoetil)benzoato de metila (35-4)

[0232] N-óxido de N-metilmorfolina (1,55 g, 13,2 mmol) e OsO4 (22,4 ml, 0,09 mmol) foram adicionados a uma solução do composto (35-3) (2,00 g, 8,82 mmol) em acetona/água (30 ml/3 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante em temperatura ambiente por 8 horas, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração de uma mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a obter um intermediário bruto, que foi usado sem uma purificação adicional. NaIO4 (5,61 g, 26,3 mmol) foi adicionado a uma solução intermediária bruta em THF/água (50 ml/30 ml) em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante em temperatura ambiente por 5 horas, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração de uma mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, de modo a obter um composto bruto (35-4) (1,90 g, 8,31 mmol, 95 %), que foi usado sem uma purificação adicional.

[0233] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,32 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 5H) Etapa 5.Síntese de 4-cloro-2-hidroxi-3-(2- hidroxietil)benzoato de metila (35-5)

[0234] NaBH4 (628 mg, 16,6 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (35-4) (1,90 g, 8,31 mmol) em MeOH (30 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação de uma mistura de reação resultante a 0 °C por 1 hora, uma reação com um reagente foi concluída com uma solução aquosa NH4Cl saturada, de modo a desempenhar uma extração de uma mistura resultante com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (35-5) (1,45 g, 6,29 mmol, 76%).

[0235] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 11,37 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 12,8, 6,0 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H) Etapa 6. Síntese de 4-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano-7- carboxilato de metila (35-6)

[0236] DIAD (2,47 ml, 12,6 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento a uma mistura do composto (35-5) (1,45 g, 6,29 mmol) em THF (30 ml) assim como PPh3 (3,30 g, 12,6 mmol) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (35-6) (1,31 g, 6,16 mmol, 98%).

[0237] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8,8Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H) Etapa 7.Síntese de 5-bromo-4-cloro-2,3-di- hidrobenzofurano-7—carboxilato de metila (35-7)

[0238] Br2 (0,4 ml, 8,01 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto (35-6) (1,31 g, 6,16 mmol) em AcOH (20 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação com um reagente foi concluído com uma solução de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um composto bruto (35-7) (1,70 g, 5,83 mmol, 95%) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0239] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 4,81 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H) Etapa 8. Síntese de ácido 5-bromo-4-cloro-2,3-di- hidrobenzofurano-7-carboxílico (35-8)

[0240] LiOH.H2O (490 mg, 11,2 mmol) foi adicionado a uma solução do composto (35-7) (1,70 g, 5,83 mmol) em THF/MeOH/água (15 ml/5 ml/5 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após uma reação ser concluída, uma substância volátil foi removida sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de HCl a 1 N foi adicionada a um resíduo para realizar acidificação, durante a qual uma mistura resultante foi agitada para precipitar um produto bruto. O produto bruto foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo, de modo a obter o composto de título (35-8) (1,54 g, 5,54 mmol, 95%).

[0241] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,93 (s, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H) Etapa 9. Síntese de um composto-alvo

[0242] O composto-alvo foi obtido com o composto (35-8) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 e 7 do Exemplo 1.

[0243] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14-7,10 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,63-4,59 (m, 3H), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 36.Preparação de(2R,3S,4R,5R, 6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-(4-metoxibenzil)-7-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-6-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de ácido 6-bromo-7-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-4-carboxílico (36-1)

[0244] O composto de título (36-1) foi obtido com ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (reagente de TCI) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 8 do Exemplo 30.

[0245] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,15 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de 6-bromo-4-(4-metoxibenzil)-7-metil-2,3- di-hidrobenzofurano (36-2)

[0246] O composto de título, de acordo com um título inventivo (36-2), foi obtido com o composto (36-1) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0247] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,18 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H) Etapa 3. Síntese de um composto-alvo

[0248] O composto-alvo foi obtido com o composto (36-2) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0249] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) Exemplo 37.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-metil-4-(4-vinilbenzil)-2,3-di- hidrobenzofuran-6-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 6-bromo-7-metil-4-(4-vinilbenzil)-2,3- di-hidrobenzofurano (37-1)

[0250] O composto do título (37-1) foi obtido com o composto (36-1) obtido na Etapa 1 do Exemplo 36 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0251] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0252] O composto-alvo foi obtido com o composto (37-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0253] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) Exemplo 38.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4-metoxibenzil)croman-7- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 3-(aliloxi)-4-metoxibenzoato de metila

[0254] Brometo de alila (2,8 ml, 32,9 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de isovanilato de metila (5,00 g, 27,4 mmol, reagente de TCI) em DMF (30 ml) assim como K2CO3 (4,55 g, 32,9 mmol) em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação da mesma foi concluída com água. Uma camada de água foi extraída com EtOAc, após isso, uma camada orgânica foi lavada com salmoura, de modo que o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (38-1) (5,80 g, 26,1 mmol, 95%).

[0255] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,17-6,04 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 17,6, 1,2 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) Etapa 2. Síntese de 2-alil-3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metila (38-2)

[0256] O composto (38-1) (1,00 g, 4,50 mmol) foi agitado em um reator de micro-ondas a 250 °C por 1 hora. Um composto bruto (38-2) (0,99 g, 4,45 mmol, 99%) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0257] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,04-4,97 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H) Etapa 3. Síntese de 3-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-4- metoxibenzoato de metila (38-3)

[0258] Um complexo de BH3.SMe2 (1,0 ml, 10,0 mmol, 10,0 M em metilsulfito) foi lentamente adicionado a uma solução do composto (38-2) (1,91 g, 8,59 mmol) em THF (40 ml) a -10 °C em uma atmosfera de nitrogênio, após isso, uma mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de H2O2 (1,2 ml) em uma solução de NaHCO3 saturada (20 ml) foi lentamente adicionada a mesma. Uma mistura de reação resultante foi resfriada a 0 C e agitada por 30 minutos. EtOAc foi adicionado na mistura resultante. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. Um composto bruto (38-3) (2,06 g, 8,57 mmol, 99%) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0259] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,851,77 (m, 2H) Etapa 4. Síntese de 8-metoxicroman-5-carboxilato de metila (38-4)

[0260] DIAD (3,40 ml, 17,15 mmol) foi lentamente adicionado a uma mistura do composto (38-3) (2,06 g, 8,57 mmol) em THF (20 ml) assim como PPh3 (4,5 g, 17,2 mmol) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após uma reação ser concluída, uma solvente volátil foi evaporada sob pressão reduzida. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (38-4) (1,87 g, 8,41 mmol, 98%).

[0261] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H) Etapa 5. Síntese de ácido de 8-metoxicroman-5-carboxílico

[0262] Uma mistura do composto (38-4) (1,87 g, 8,41 mmol) em THF (5 ml) assim como solução aquosa de 1N-NaOH (13 ml) foi agitada em refluxo por 2 horas. Uma mistura de reação resultante foi resfriada em temperatura ambiente, após isso, a mistura resultante foi acidificada por meio de uma solução de HCl a 1 N, para realizar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica combinada foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (38-5) (1,72 g, 8,26 mmol, 96%).

[0263] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H) Etapa 6. Síntese de ácido de 7-bromo-8-metoxicroman-5- carboxílico (38-6)

[0264] Br2 (0,28 ml, 10,7 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do composto (38-5) (1,72 g, 8,26 mmol) em AcOH (20 ml) em temperatura ambiente. Uma mistura resultante foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, após isso, uma reação com um reagente foi concluído com uma solução de Na2S2O3 saturada, de modo a desempenhar uma extração com EtOAc. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. Um composto bruto (38-6) (1,86 g, 6,18 mmol, 75%) foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0265] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 6,99 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H) Etapa 7.Síntese de 7-bromo-8-metoxi-5- (4- metoxibenzil)cromano (38-7)

[0266] O composto do título (38-7) foi obtido com o composto (38-6) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 4 a 5 do Exemplo 1.

[0267] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 6,99-6,97 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H) Etapa 8. Síntese de um composto-alvo

[0268] O composto-alvo foi obtido com o composto (38-7) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0269] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,01-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,164,06 (m, 3H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 2H) Exemplo 39.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4-metilbenzil)croman-7- il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1.Síntese de 7-bromo-8-metoxi-5- (4- metilbenzil)cromano (39-1)

[0270] O composto do título (39-1) foi obtido com o composto (38-6) obtido na Etapa 6 do Exemplo 38 por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 2H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0272] O composto-alvo foi obtido com o composto (39-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 4 do Exemplo 4.

[0273] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H) Exemplo 40. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4- etoxibenzil)-8-metilcroman-7-il)-6-(hidroximetil)tetra- hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 7-bromo-5-(4-etoxibenzil)-8- metilcromano (40-1)

[0274] O composto de título (40-1) foi obtido com ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico (reagente de TCI) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 7 do Exemplo 38.

[0275] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,96 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0276] O composto-alvo foi obtido com o composto (40-1) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0277] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 3H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68-2,47 (m, 2H), 1,901,87 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 41. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de (E)-pent-2-enal (41-1)

[0278] DCM (104 ml) foi resfriada a -78 °C, após isso, (COCl)2 (24 ml, 278,64 mmol) e DMSO (2,06 ml, 464,44 mmol) foram adicionados por gotejamento a um produto resultante, de modo que uma mistura resultante fosse agitada por 30 minutos. Trans-2-penten-1-ol (16,00 g, 185,76 mmol) foi diluído em DCM (40 ml), após isso, uma solução resultante foi lentamente adicionada a um frasco de reação por 15 minutos, de modo que uma mistura resultante fosse agitada na mesma temperatura por 30 minutos e, então, agitada por 1 hora com uma temperatura subindo para 0 T. A água foi derramada em uma mistura resultante para concluir uma reação, e realizar uma extração com éter dietílico. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, um produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado, para obter o composto de título (41-1). Um composto resultante foi usado imediatamente em uma reação a seguir sem uma purificação adicional.

[0279] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 15,6, 6,2 Hz, 1H), 6,16-6,09 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 2. Síntese de 5(2E,4E)-etil-hepta-2,4-dienoato (41-2)

[0280] Hidreto de sódio (13,00 g, 325,08 mmol) foi em THF (200 ml), após isso, uma solução resultante foi resfriada a -78 °C. Fosfonoacetato de trietila (65 ml, 325,08 mmol) foi lentamente adicionado no produto resultante por 5 minutos, após isso, uma mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. O composto (41-1) em THF (60 ml) foi lentamente adicionado por gotejamento à mistura resultante, após isso, a mistura resultante foi agitada por 30 minutos e, então, adicionalmente agitada por 1 hora com uma temperatura que sobe para -40 C. Um produto resultante foi diluído com éter dietílico, após isso, uma solução saturada de cloreto de amônio foi lentamente adicionada na solução resultante, de modo que uma mistura resultante fosse agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Uma camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, após isso, uma camada de produto resultante foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (41-2) (21,86 g, 141,75mmol, 76%).

[0281] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,29-7,23 (m, 1H), 6,18-6,10 (m, 2H), 5,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,19(q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 3. Síntese de 7-etil-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboxilato de etila (41-3)

[0282] O composto (41-2) (21,80 g, 141,36 mmol) e 1- pirrolidino-1-ciclopenteno (22,67 ml, 155,50 ml) foram dissolvidos em xileno (64 ml), após isso, uma solução resultante foi agitada em refluxo por 24 horas. Após resfriamento na temperatura ambiente, 1N HCl foi adicionado por gotejamento na solução resultante para realizar uma extração com EtOAc, após isso, um extrato resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado. Um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto do título (41-3) (12,20 g, 55,89 mmol, 59%).

[0283] 1H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06(d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Etapa 4. Síntese de ácido 7-etil-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboxílico (41-4)

[0284] O composto (41-3) (11,50 g, 52,68 mmol) foi dissolvido em metanol (230 ml), após isso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (115 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução resultante, de modo que uma mistura resultante fosse agitada em refluxo por 5 horas. Metanol foi concentrado sob pressão reduzida, após isso, um concentrado resultante foi resfriado a 0 °C, de modo que HCl a 1 N fosse lentamente adicionado por gotejamento à mesma até que uma solução mista obtivesse pH 6. Um sólido resultante foi filtrado e seco em uma atmosfera de nitrogênio, de modo a obter o composto de título (41-4) (7,60 g, 39,95 mmol, 76 %).

[0285] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Etapa 5. Síntese de ácido 6-bromo-7-etil-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-carboxílico (41-5)

[0286] O composto (41-4) (7,60 g, 39,95 mmol) foi dissolvido em ácido acético (140 ml), após isso, ácido nítrico (4,56 ml, 59,92 mmol) e bromo (3,07 ml, 59,92 mmol) foram adicionados por gotejamento em ordem a uma solução mista resultante. Nitrato de prata (10,18 g, 59,92 mmol) foi dissolvido em água (50 ml), após isso, uma solução resultante foi lentamente adicionada por gotejamento a uma mistura de reação, após isso, uma mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Uma mistura de reação foi resfriada a 0 °C, após isso, uma solução saturada de tiossulfato de sódio foi lentamente adicionada por gotejamento a uma mistura resultante, de modo a concluir uma reação. Uma mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc, após isso, uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução concentrada foi seca sob vácuo para obter o composto de título (41-5), que foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional. Etapa 6. Síntese de 5-bromo-4-etil-7-(4-metilbenzil)-2,3- di-hidro-1H-indeno (41-6)

[0287] O composto de título (41-6) foi obtido com o composto (41-5) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 a 3 do Exemplo 4.

[0288] 1H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 7,13 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Etapa 7. Síntese de um composto-alvo

[0289] O composto-alvo foi obtido com um composto (41-6) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 6 e 7 do Exemplo 1.

[0290] 1H RMN (400MHz, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 6,98 (s, 4H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,82-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H)

Exemplos 42 a 60

[0291] Compostos-alvo dos Exemplos 42 a 60 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 41. Exemplo 42. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0292] 1H RMN (400MHz, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83-3,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 43. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etoxibenzil)-4-etil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0293] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 7,2, 6,8 Hz, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,43-41 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83-2,61 (m, 5H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 44. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- etilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0294] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 4H), 4,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,52-3,48 (m, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 3H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,21-1,07 (m, 5H) Exemplo 45. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- fluorobenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0295] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,17-7,13 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 46. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- clorobenzil)-4-etil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0296] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,523,48 (m, 1H), 3,40 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,682,65 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 47. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometoxi)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0297] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H) 3,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,563,48 (m, 1H), 3,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,692,63 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 48. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0298] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,693,65 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,413,40 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,772,64 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 49. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- isopropoxibenzil)-4-etil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0299] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H) 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83-2,63 (m, 4H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 50. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- isopropilbenzil)-4-etil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0300] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 4H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,413,39 (m, 2H), 3,28-3,03 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 51. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(bifenil-3- ilmetil)-4-etil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0301] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,84-3,81 (dd, J = 12,4, 11,2, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 52.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-(4-metoxibenzil)-4-propil-2,3-di-hidro- 1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0302] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,82-3,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 53.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(7-(4-metilbenzil)-4-propil-2,3-di-hidro- 1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0303] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 4H), 4,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83-3,80 (m, 3H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,991,91 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Exemplo 54. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etoxibenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1 H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0304] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 7,2, 6,8 Hz, 2H), 3,83-3,82 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 6,4, 5,2 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 3,38-3,36 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74-2,67 (m, 3H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H). 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 55. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etilbenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il) -6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0305] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 4H), 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,59 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79-2,71 (m, 3H), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 3H), 1,59-1,54 (m, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 56. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- fluorobenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0306] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,17-7,13 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,80-2,70 (m, 3H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 57. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0307] 1H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 7,03-7,01 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,031,97 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 58. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0308] 1H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 7,05-6, 98 (m, 5H), 4,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,602,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 59. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4- etoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0309] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83-3,79 (m, 3H), 3,633,59 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,353,34 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78-2,51 (m, 1H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Exemplo 60. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4- etilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0310] H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 7,01 (s, 4H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,35-3,34 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 3H), 2,592,50 (m, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,441,34 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 61.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-isopropil-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidro-1 H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 4-metilpent-2-enoato de (E)-etila (61 1)

[0311] (Carbetoximetileno)trifenilfosforano (24,10 g, 69,34 mmol) foi dissolvido em DCM (101 ml), após isso, uma solução resultante foi resfriada a 0 ℃, de modo que isobutiraldeído (5,0 g, 69,34 mmol, aldrich) fosse lentamente adicionado por gotejamento a um produto resultante e, então, uma mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Um solvente de uma mistura de reação foi concentrado sob pressão reduzida, após isso, éter foi adicionado por gotejamento a um concentrado resultante, de modo que um sólido resultante fosse filtrado e removido. Um filtrado resultante foi coletado e concentrado sob pressão reduzida, após isso, um resíduo resultante foi purificado por meio de uma cromatografia de coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (61-1) (8,48 g, 59,63 mmol, 86 %).

[0312] H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 6,95 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 15,6, 1,2 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Etapa 2. Síntese de (E)-4-metilpent-2-en-1-ol (61-2)

[0313] Hidreto de lítio alumínio (6,79 g, 178,9 mmol) e cloreto de alumínio (7,95 g, 59,63 mmol) foram diluídos em éter dietílico (500 ml), após isso, uma solução resultante foi resfriada a -78 ℃. Um composto de acordo com um título inventivo (61-1) (8,48 g, 59,63 mmol) em éter dietílico (50 ml) foi lentamente adicionado por gotejamento a uma mistura de reação, após isso, uma mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Água foi lentamente adicionada por gotejamento à mistura resultante, após isso, uma reação foi concluída, de modo que um sólido resultante fosse filtrado e removido. Uma camada orgânica foi lavada com salmoura, após isso, o produto resultante foi seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Uma solução concentrada foi seca sob vácuo para obter o composto de título (61-2), que foi usado em uma etapa seguinte sem uma purificação adicional.

[0314] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 5,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Etapa 3. Síntese de um composto-alvo

[0315] O composto-alvo foi obtido com o composto (61-2) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 1 e 7 do Exemplo 41.

[0316] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,55 (br s, 1H), 3,87-3,85 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,32-1,30 (m, 6H)

Exemplos 62 e 63

[0317] Compostos-alvo dos Exemplos 62 e 63 foram obtidos por meio de um método conforme mostrado no Exemplo 61. Exemplo 62.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-isopropil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1 H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0318] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 7,02 (s, 4H), 4,55 (br s, 1H), 3,86-3,84 (m, 3H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,32-1,30 (m, 6H) Exemplo 63.Preparação de(2S,3R,4R,5S,6R) -2-(4- ciclopentil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)- 6-(hidroximetil)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol

[0319] 1H RMN (400 MHz, CD3OD); δ 7,10 (br s, 1H), 7,98 (s, 4H), 4,50 (br s, 1H), 3,82-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,97-1,78 (m, 9H), 1,74-1,64 (m, 2H) Exemplo 64.Preparação de(2R,3S,4R,5R,6S) -2- (hidroximetil)-6-(4-isobutil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1 H-indeno-5-il)tetra-hidro-2 H-piran-3,4,5-triol Etapa 1. Síntese de 7-metilocta-2,4-dienoato de (2E,4E)- etila (64-1)

[0320] n-BuLi (14,5 ml, 36,29 mmol, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado a uma solução de brometo de isopentil trifenilfosfônio (15,0 g, 36,29 mmol) em THF (50 ml) a -78 °C em uma atmosfera de nitrogênio, após isso, uma mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. 4- Oxobut-2-enoato de etila (1,55 g, 12,09 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento à mistura resultante, após isso, a mistura resultante foi agitada por 30 minutos com uma temperatura que sobe até temperatura ambiente. Uma mistura de reação foi resfriada a 0 °C, após isso, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada por gotejamento a um produto resultante, de modo a concluir uma reação e realizar uma extração com éter dietílico. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um concentrado resultante foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de gel de sílica, de modo a obter o composto de título (64-1) (1,89 g, 10,37 mmol, 86 %).

[0321] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 5,60 (dd, J = 15,2, 11,2 Hz, 1H), 6,17 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,91-5,84 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Etapa 2. Síntese de um composto-alvo

[0322] O composto-alvo foi obtido com o composto (64-1) por meio de um método conforme mostrado a partir das Etapas 3 e 7 do Exemplo 41.

[0323] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,07-7,01 (m, 5H), 4,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88-3,85 (m, 3H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6H) Exemplo 65. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4- etilbenzil)-4-isobutil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il) -6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0324] O composto-alvo foi obtido com um composto (64-1) por meio de um método conforme mostrado na Etapa 2 do Exemplo 64.

[0325] 1H RMN (400 MHz, CDCI3); δ 7,11-7,05 (m, 5H), 4,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 3H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 6H)

Exemplo Experimental 1. Clonagem de gene SGLT1, SGLT2 humano e construção de linhagem de célula para expressar SGLT1, SGLT2 humano

[0326] Os genes SGLT1 humano (hSGLT1), SGLT2 humano (hSGLT2) foram amplificados a partir de uma biblioteca de cDNA pronta para maratona humana (Clontech)) por meio de um método PCR, após isso, as sequências amplificadas resultantes foram combinadas com um vetor pcDNA 3.1(+), que era um vetor de expressão de mamífero, para preparar vetores de expressão recombinantes pcDNA3.1(+)/hSGLT1, pcDNA3.1(+)/hSGLT2. Os vetores de expressão recombinantes resultantes foram transformados em células Ovarianas de Hamster chinês, após isso, os clones transformados de modo estável foram selecionados por meio de um método de coleta de colônia com o uso de uma resistência à G418, um marcador seletivo incluído no vetor. Dos clones selecionados, os clones para expressar hSGLT1 e hSGLT2 foram selecionados com base na atividade na análise de transporte de 14C-α- metil-D-glucopiranosídeo (14C-AMG).

Exemplo Experimental 2. Efeito inibidor de atividade de SGLT1, SGLT2 humano

[0327] Para analisar um transporte de glicose dependente de sódio, as células para expressar hSGLT1 e hSGLT2 foram semeadas em células de 1 x 105 por poço em uma placa de cultura de 96 poços, após isso, as células resultantes foram cultivadas em um meio RPMI 1640 contendo 10 % de soro bovino fetal (FBS). Em 1 dia após a cultura, as células resultantes foram cultivadas em uma solução tampão de pré- tratamento (10 mM de HEPES, 5 mM de tris, 140 mM de cloreto de cloro, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2 e 1 mM de MgCl2, pH 7,4) abaixo de 37 C/5 % de condições de CO2 por 10 minutos. Então, as células resultantes foram cultivadas em uma solução tampão de absorção (10 mM de HEPES, 5 mM de tris, 140 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2 e 1 mM de AMG, pH 7,4) que contém 14C-AMG (8 μM) e um composto da presente revelação ou um veículo de sulfóxido de dimetila (DMSO) sob 37 C/5 % de condições de CO2 por 2 horas. Após a cultura, as células foram lavadas duas vezes com uma solução tampão de lavagem (uma solução tampão de pré-tratamento que contém 10 mM de AMG em temperatura ambiente), após isso, uma radiação da mesma foi medida com o uso de um contador por cintilação líquida. O IC50 de cada composto foi medido de acordo com uma análise de regressão não linear com o uso de SigmaPlot (Document Analytical Biochemistry 429: 70-75, Molecular and Cellular Biochemistry 280: 91-98, 2005). Os resultados do ensaio in- vitro de SGLT1/2 são mostrados em uma Tabela 1 seguinte. [Tabela 1]

Exemplo Experimental 3. Experimento na medição de excreção de glicose urinária (teste de UGE)

[0328] Em relação a uma eficácia farmacêutica de um composto preparado no Exemplo, 1 mg/kg de tal composto foi oralmente administrado a um camundongo normal, após isso, um teste de UGE foi realizado. Como resultado, foi identificado que o composto da presente revelação aumentou uma glicose urinária (mg/24 h) e diminuiu um nível de glicose sanguínea (mg/dl).

[0329] Consequentemente, o composto da presente revelação é esperado para ser valiosamente usado no tratamento ou na prevenção de diabetes.

Exemplo Experimental 4. Experimento na medição de atividade antidiabetes

[0330] Em relação a uma eficácia farmacêutica de um composto preparado no Exemplo, 2 mg/kg de tal composto foi oralmente administrado a cada camundongo db/db e camundongo DIO por 4 semanas, após isso, uma alteração no nível de açúcar sanguíneo foi medido. Como resultado, foi identificado que o nível de açúcar sanguíneo foi notavelmente diminuído.

[0331] Também, em relação a uma eficácia farmacêutica do composto preparado no Exemplo acima, tal composto foi administrado em um camundongo OB/OB por 2 semanas, após isso, uma alteração no nível de açúcar sanguíneo foi medida. Como resultado, foi identificado que o nível de açúcar sanguíneo foi notavelmente diminuído.

[0332] Consequentemente, o composto da presente revelação é esperado para ser valiosamente usado no tratamento ou na prevenção de diabetes.

Exemplo Experimental 5. Experimento na medição de resistência de glicose oral

[0333] Para identificar uma eficácia farmacêutica de um composto preparado no Exemplo, uma glicose pós-prandial foi medida em relação a um camundongo normal. Como resultado, identificou-se que uma glicose sanguínea AUC0-4h: mg-h/dl em 4 horas após a administração do composto (1 mg/kg) foi significativamente diminuída.

[0334] Tal resultado também foi constatado em um experimento com um camundongo db/db, desse modo, identificou-se que a glicose sanguínea AUC0-4h: mg-h/dl em 4 horas após a administração do composto (2 mg/kg) foi significativamente diminuída.

[0335] Também, no experimento com o camundongo db/db, também foi identificado que a glicose sanguínea AUC0-4h: mg-h/dl em 4 horas após a administração do composto (10 mg/kg) foi significativamente diminuída também.

[0336] Consequentemente, o composto da presente revelação é esperado para ser valiosamente usado no tratamento ou na prevenção de diabetes.

[0337] Embora as porções específicas da presente revelação tenham sido descritas em detalhes acima, é evidente para aqueles versados na técnica que tais descrições detalhadas são estabelecidas para ilustrar modalidades exemplificativas apenas, mas não são interpretadas para limitar o escopo da presente revelação. Desse modo, deve-se compreender que o escopo substancial da presente revelação é definido pelas reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.

Claims

1. Composto representado por uma Fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: caracterizado pelo fato de que, X e Y são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; m é 1 ou 2; R1 é halogênio, C1-C4 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C1-C4 alcoxi; em que pelo menos um hidrogênio da dita C1-C4 alquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio; R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C3-C7 cicloalquila, C1-C4 alcoxi, -OCF3, -SR5, fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila; em que pelo menos um hidrogênio das ditas C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio, e pelo menos um hidrogênio das ditas fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 alcoxi; e R5 é C1-C4 alquila.

2. Composto representado pela Fórmula 1 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -CH2-; Y é -CH2- ou -O-; m é 1 ou 2; R1 é halogênio, C1-C4 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C1-C4 alcoxi; em que dita C1-C4 alquila é sem substituição; R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C1-C4 alcoxi, - OCF3, -SR5 ou fenila; em que pelo menos um hidrogênio das ditas C1-C4 alquila pode ser sem substituição ou substituído com halogênio, e hidrogênio das ditas C2-C4 alquenila e fenila é sem substituição; e R5 é C1-C4 alquila.

3. Composto representado pela Fórmula 1 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tal composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- isopropoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- propilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- isopropilbenzil)-4-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- trifluorometoxi)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-dimetoxibenzil)-4-metil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- metiltio)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluorobenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluoro-3-metilbenzil)-4- metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-clorobenzil)-4-metil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-(4- metoxibenzil)-1-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- metilbenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- trifluorometoxi)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(1-metil-4-(4- (metiltio)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-clorobenzil)-1-metil-5,6,7,8- tetra-hidronaftaleno-2-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- (metiltio)benzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-metil-7-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-7-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-(4- metoxibenzil)-7-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-metil-4-(4- vinilbenzil)-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4- metoxibenzil)croman-7-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(8-metoxi-5-(4- metilbenzil)croman-7-il)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-etoxibenzil)-8-metilcroman-7- il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-etil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4-fluorobenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-clorobenzil)-4-etil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometoxi)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-etil-7-(4- trifluorometil)benzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6- (hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-isopropoxibenzil)-4-etil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-isopropilbenzil)-4-etil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(bifenil-3-ilmetil)-4-etil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metoxibenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(7-(4- metilbenzil)-4-propil-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etoxibenzil)-4-propil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-propil-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-fluorobenzil)-4-propil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-metoxibenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-metilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-etoxibenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-butil-7-(4-etilbenzil)-2,3-di- hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran- 3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isopropil-7-(4- metoxibenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isopropil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-ciclopentil-7-(4-metilbenzil)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(4-isobutil-7-(4- metilbenzil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-il)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol; e (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-etilbenzil)-4-isobutil-2,3- di-hidro-1H-indeno-5-il)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triol.

4. Método para preparar o composto representado pela Fórmula 1 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas: (S1) fazer reagir um composto de uma Fórmula II a seguir com um composto de uma Fórmula III a seguir para obter um composto de uma Fórmula IV a seguir; e (S2) realizar a desproteção-redução ou redução- desproteção para o composto da Fórmula IV acima para obter um composto de uma Fórmula I a seguir: em que, X, Y, m, R1, R2 e R3 são como foram definidos na reivindicação 1, e P é trimetilsilila ou benzila.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, se P for trimetilsilila, um composto de uma Fórmula V a seguir é obtido pela desproteção do composto da Fórmula IV e o composto da Fórmula I é obtido pela redução do composto da Fórmula V: [Fórmula V] em que, X e Y são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; m é 1 ou 2; R1 é halogênio, C1-C4 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C1-C4 alcoxi; em que pelo menos um hidrogênio da dita C1-C4 alquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio; R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C3-C7 cicloalquila, C1-C4 alcoxi, -OCF3, -SR5, fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila; em que pelo menos um hidrogênio das ditas C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio, e pelo menos um hidrogênio das ditas fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, e C1-C4 alcoxi; e R5 é C1-C4 alquila.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, se P for benzila, um composto de uma Fórmula VI a seguir é obtido pela redução do composto da Fórmula IV e o composto da Fórmula I é obtido pela desproteção do composto da Fórmula VI: em que, X e Y são, cada um, independentemente -CH2- ou -O-; m é 1 ou 2; R1 é halogênio, C1-C4 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C1-C4 alcoxi; em que pelo menos um hidrogênio da dita C1-C4 alquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio; R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C3-C7 cicloalquila, C1-C4 alcoxi, -OCF3, -SR5, fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila; em que pelo menos um hidrogênio das ditas C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C3-C7 cicloalquila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com halogênio, e pelo menos um hidrogênio das ditas fenila, bifenila, terfenila, naftila, antraceno, fluoreno ou pirenila pode ser, cada um, independentemente sem substituição ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 alcoxi); e R5 é C1-C4 alquila.

7. Uso do composto da Fórmula 1 descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir diabetes.