JP6353054B2 - C−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 - Google Patents
C−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6353054B2 JP6353054B2 JP2016539403A JP2016539403A JP6353054B2 JP 6353054 B2 JP6353054 B2 JP 6353054B2 JP 2016539403 A JP2016539403 A JP 2016539403A JP 2016539403 A JP2016539403 A JP 2016539403A JP 6353054 B2 JP6353054 B2 JP 6353054B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- reaction mixture
- methyl
- added
- dihydrobenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 155
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- -1 phenyl carbon Chemical compound 0.000 description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 33
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 8
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 6
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- VHTJVJXUXPCLDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br VHTJVJXUXPCLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLDHIUXJSUEURQ-ZABBFQCKSA-N CC(OC[C@@H]([C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]1CC(O)=O)OC1(C(C=C1)=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C1Br)OC)=O Chemical compound CC(OC[C@@H]([C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]1CC(O)=O)OC1(C(C=C1)=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C1Br)OC)=O VLDHIUXJSUEURQ-ZABBFQCKSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOITULOOMPXSSI-LKTXNROYSA-N (1s,2s,3s,4r,5s)-5-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-ethylphenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol Chemical compound O1[C@](CO)([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO[C@@]12C1=CC=C(CC)C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C1 UOITULOOMPXSSI-LKTXNROYSA-N 0.000 description 3
- MSQKYWZRTKTAPT-VVLHAWIVSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(trimethylsilylmethyl)-3,4,5-tris(trimethylsilyloxy)oxan-2-one Chemical compound C[Si](O[C@H]1C(O[C@H]([C@H]([C@@H]1O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C)C[Si](C)(C)C)=O)(C)C MSQKYWZRTKTAPT-VVLHAWIVSA-N 0.000 description 3
- CBVVVIXJQXTKLQ-ZQROTMPRSA-N (3R,4S,5S,6R)-2-[4-bromo-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)phenyl]-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(S[C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)(O)C1=CC(=C(C=C1)Br)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 CBVVVIXJQXTKLQ-ZQROTMPRSA-N 0.000 description 3
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJBQJMNOXVKYDH-GIDFYXQGSA-N C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 IJBQJMNOXVKYDH-GIDFYXQGSA-N 0.000 description 3
- BLSCCXQZFMPPEO-VEIQOZLZSA-N CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO)O)O)O)C2=CC(=C(C=C2)Br)CC3=CC4=C(C=C3)OCCO4 Chemical compound CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO)O)O)O)C2=CC(=C(C=C2)Br)CC3=CC4=C(C=C3)OCCO4 BLSCCXQZFMPPEO-VEIQOZLZSA-N 0.000 description 3
- YPMZPLLIBZDQHJ-BDHVOXNPSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C(=CC(=C(C=1)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO)O)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C(=CC(=C(C=1)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO)O)C YPMZPLLIBZDQHJ-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZUFWNHBHFAAJOL-HPAIXVDQSA-N (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-methylphenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C=C(C=CC=1C)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O ZUFWNHBHFAAJOL-HPAIXVDQSA-N 0.000 description 2
- PMFLZOKAHBEXLK-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-iodophenyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1C(=O)C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 PMFLZOKAHBEXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZDFPDQLCPRCU-VBGSWAKPSA-N (3R,4S,5S,6R)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-[4-chloro-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)phenyl]-2-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)(OC)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)O)O)O IDZDFPDQLCPRCU-VBGSWAKPSA-N 0.000 description 2
- RKDRZAOUWUVNTI-KSHFZJHMSA-N (3R,4S,5S,6R)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-[4-cyclopropyl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)phenyl]-2-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)(OC)C1=CC(=C(C=C1)C1CC1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)O)O)O RKDRZAOUWUVNTI-KSHFZJHMSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAKFWANCNDKESO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GAKFWANCNDKESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDRXDYUMJMKOHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1Br)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)O FDRXDYUMJMKOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIDHPSHTUNZINL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br LIDHPSHTUNZINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPHQQVAURUIQHT-RASQHNTCSA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@H]1C(S[C@H]([C@H]([C@@H]1CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@H]1C(S[C@H]([C@H]([C@@H]1CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)=O JPHQQVAURUIQHT-RASQHNTCSA-N 0.000 description 2
- FHRIIRYVXUYDPC-SJSRKZJXSA-N C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 FHRIIRYVXUYDPC-SJSRKZJXSA-N 0.000 description 2
- KWVIJTRBLABSDU-YCCWVAGXSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)OC1(C)C(C=C1)=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C1OC Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)OC1(C)C(C=C1)=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C1OC KWVIJTRBLABSDU-YCCWVAGXSA-N 0.000 description 2
- RCQLDIMQBVPBLM-JXETVBKWSA-N CC(OC[C@@H]([C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]1CC(O)=O)OC1(C1=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C(C2CC2)C=C1)OC)=O Chemical compound CC(OC[C@@H]([C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]1CC(O)=O)OC1(C1=CC(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)=C(C2CC2)C=C1)OC)=O RCQLDIMQBVPBLM-JXETVBKWSA-N 0.000 description 2
- XVUWRIHZLKZDAD-VEIQOZLZSA-N CC([C@@H]([C@H]1O)O)(C(C=C2)=CC(CC(C=C3)=CC4=C3OCCO4)=C2Cl)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound CC([C@@H]([C@H]1O)O)(C(C=C2)=CC(CC(C=C3)=CC4=C3OCCO4)=C2Cl)O[C@H](CO)[C@H]1O XVUWRIHZLKZDAD-VEIQOZLZSA-N 0.000 description 2
- FJLRMSZBYGXCCM-HZQGQDIUSA-N CC([C@@H]([C@H]1O)O)(C2=CC(CC(C=C3)=CC4=C3OCCO4)=C(C)C=C2)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound CC([C@@H]([C@H]1O)O)(C2=CC(CC(C=C3)=CC4=C3OCCO4)=C(C)C=C2)O[C@H](CO)[C@H]1O FJLRMSZBYGXCCM-HZQGQDIUSA-N 0.000 description 2
- UGFUHNLOXJKJAY-BIFUOPDKSA-N CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO)O)O)O)C2=CC(=C(C=C2)C3CC3)CC4=CC5=C(C=C4)OCCO5 Chemical compound CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO)O)O)O)C2=CC(=C(C=C2)C3CC3)CC4=CC5=C(C=C4)OCCO5 UGFUHNLOXJKJAY-BIFUOPDKSA-N 0.000 description 2
- FAOAIZOGAKDXQD-WRBAJZDJSA-N CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[SiH](C)C(C)(C)C)OCC2=CC=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)OCC4=CC=CC=C4)C5=CC(=C(C=C5)C6CC6)CC7=CC8=C(C=C7)OCCO8 Chemical compound CC1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[SiH](C)C(C)(C)C)OCC2=CC=CC=C2)OCC3=CC=CC=C3)OCC4=CC=CC=C4)C5=CC(=C(C=C5)C6CC6)CC7=CC8=C(C=C7)OCCO8 FAOAIZOGAKDXQD-WRBAJZDJSA-N 0.000 description 2
- JEUSIYIVVJPFDK-VAUJRCAMSA-N CCC1=C(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)C=C(C(C)([C@@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]2O)C=C1 Chemical compound CCC1=C(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)C=C(C(C)([C@@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]2O)C=C1 JEUSIYIVVJPFDK-VAUJRCAMSA-N 0.000 description 2
- JCSKHMCEDCIEKP-CWDANQSGSA-N CCC1=C(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)C=C(C2(C)O[C@@H](COC(C)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]2CC(O)=O)C=C1 Chemical compound CCC1=C(CC(C=C2)=CC3=C2OCCO3)C=C(C2(C)O[C@@H](COC(C)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H](CC(O)=O)[C@H]2CC(O)=O)C=C1 JCSKHMCEDCIEKP-CWDANQSGSA-N 0.000 description 2
- QRZMCTFJNNRUKJ-CUUWFGFTSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 QRZMCTFJNNRUKJ-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FBOZVBPDRWQWNW-VZWAGXQNSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC1=CC(=CC=2CCOC=21)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC1=CC(=CC=2CCOC=21)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO FBOZVBPDRWQWNW-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JVLXIHIRMFEGEH-GIDFYXQGSA-N (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-propylphenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C=C(C=CC=1CCC)[C@]12[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@](CO1)(O2)CO)O)O)O JVLXIHIRMFEGEH-GIDFYXQGSA-N 0.000 description 1
- IVMLWPUGMAJRTK-LPDCFGRQSA-N (3R,4S,5S,6R)-2-[7-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(S[C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)(O)C=1C=C(C2=C(CCO2)C=1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1 IVMLWPUGMAJRTK-LPDCFGRQSA-N 0.000 description 1
- VNGTZLYNGGLPIZ-WCXIOVBPSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5-tris(trimethylsilyloxy)-6-(trimethylsilyloxymethyl)oxan-2-one Chemical class C[Si](C)(C)OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O[Si](C)(C)C)[C@@H](O[Si](C)(C)C)[C@@H]1O[Si](C)(C)C VNGTZLYNGGLPIZ-WCXIOVBPSA-N 0.000 description 1
- PELPQKKZOAGJCL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)methanol Chemical compound CC1=C(C=C(Br)C(OCC2=CC=CC=C2)=C1)C(O)C1=CC=C2OCCOC2=C1 PELPQKKZOAGJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWGNDRFOSSHCD-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)C=C(Br)C(OCC2=CC=CC=C2)=C1 VWWGNDRFOSSHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BQDRMTDACLJNPW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Br BQDRMTDACLJNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNHUJQOGRWCBCR-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-5-iodophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1CC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 PNHUJQOGRWCBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SLSDTVQLZDQTQW-IXUOVJLQSA-N C(C)(C)(C)[SiH](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C SLSDTVQLZDQTQW-IXUOVJLQSA-N 0.000 description 1
- XWCDZTZVFGBGJG-MRVUIVBXSA-N C(C)(C)(C)[Si](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(C)C XWCDZTZVFGBGJG-MRVUIVBXSA-N 0.000 description 1
- BGJVLCQDVREJCJ-NMVBSCJPSA-N C(C)(C)(C)[Si](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC[C@H]1OC([C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(C)C BGJVLCQDVREJCJ-NMVBSCJPSA-N 0.000 description 1
- WYASGJOSMGJVCU-FNGPDGFESA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)C1CC1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)C1CC1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O WYASGJOSMGJVCU-FNGPDGFESA-N 0.000 description 1
- UHDIBFNPUUXUES-GPJAIITESA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O UHDIBFNPUUXUES-GPJAIITESA-N 0.000 description 1
- SBPARFDYIWUMBX-MHAIQGTRSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)Cl)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O SBPARFDYIWUMBX-MHAIQGTRSA-N 0.000 description 1
- TYPBAYMEIMKJTQ-AIGROGGJSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](OC([C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C=O TYPBAYMEIMKJTQ-AIGROGGJSA-N 0.000 description 1
- ZKLXUOUKEMIZHA-NGHNOENWSA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1C(OC([C@@H]([C@H]1CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)(OC)C1=CC(=C(C=C1)C1CC1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(CO)CO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1C(OC([C@@H]([C@H]1CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)(OC)C1=CC(=C(C=C1)C1CC1)CC1=CC2=C(OCCO2)C=C1)(CO)CO ZKLXUOUKEMIZHA-NGHNOENWSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- LAKKLUCZYXDDOW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)C Chemical compound CC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)O.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)C LAKKLUCZYXDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- WKRKHELOBQPLQJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)I)C(=O)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)I)C(=O)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1 WKRKHELOBQPLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- PNRVPQHAHWVWMR-UHFFFAOYSA-N IC=1C=CC(=C(C(=O)O)C1)Cl.ClC1=C(C(=O)Cl)C=C(C=C1)I Chemical compound IC=1C=CC(=C(C(=O)O)C1)Cl.ClC1=C(C(=O)Cl)C=C(C=C1)I PNRVPQHAHWVWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXIWUMGUUCHJC-BDHVOXNPSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C=C(C=CC=1C)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=1C=C(C=CC=1C)[C@@H]1S[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O)CO JNXIWUMGUUCHJC-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 1
- ASJRWERPXUSLBL-MLYSRARTSA-N O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=2C=C(C=CC2CC)C2(O[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]2O)O)O)CO)C Chemical compound O1C2=C(OCC1)C=C(C=C2)CC=2C=C(C=CC2CC)C2(O[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]2O)O)O)CO)C ASJRWERPXUSLBL-MLYSRARTSA-N 0.000 description 1
- PULDTMVXJIBKII-UHFFFAOYSA-N OC1(C(OCC(C1O)O)(C)C)O Chemical compound OC1(C(OCC(C1O)O)(C)C)O PULDTMVXJIBKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037202 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710090560 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VMGGLDUUTSTLCK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(OCC2=CC=CC=C2)C(Br)=C1 VMGGLDUUTSTLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical class [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/06—Heterocyclic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
結合したフェニルと縮合した環Aは5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、該5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
該C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
または、
R1およびR2またはR1およびR3は、結合しているフェニルの炭素と一緒になって5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールを形成し、該5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、トリハロメチルおよびジハロメチルから成る群から選択され;
R7およびR8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
上記C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
または
R9およびR10は、結合している環の炭素と一緒になって5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールを形成し、該5〜7員シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、5〜7員アリールおよび5〜7員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR13は、水素およびC1-4アルキルから成る群から選択され;
Xは酸素および硫黄から成る群から選択され;
m、n、およびpはそれぞれ0,1または2である。
R1およびR2は、結合したフェニルと一緒になって:
R2およびR3は、結合したフェニルと一緒になって:
R9およびR10は、結合した環と一緒になって:
R9およびR10は、一緒になって-O-(CH2)L-を表し、R9およびR10は結合する環の炭素と一緒になって式(I-a)の対応する位置で5〜7員ヘテロシクリルを形成し、該5〜7員ヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、X、m、nおよびpは式(I)で定義した通りであり、Lは1,2または3であり;
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが5員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールから成る群から選択されるとき、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造:
さらに好ましい実施態様において、本発明は式(I-a1)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する:
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R11、R12、R13、X、mおよびpは式(I)で定義した通りであり;
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが5員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールから成る群から選択される場合、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造:
環A、R1、R2、R3、R8、R11、R12、R13、mおよびpは式(I)で定義した通りであり;
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが5員ヘテロシクリルおよび5員ヘテロアリールから成る群から選択される場合、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造:
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
R11、R12、R13およびpは式(I)で定義した通りである。
R1およびR2は、一緒になって-O-(CH2)L-を表し、R1およびR2は結合するフェニルの炭素と一緒になって式(I-b)の対応する位置で5〜7員ヘテロシクリルを形成し、該5〜7員ヘテロシクリルはハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
環A、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、X、m、nおよびpは式(I)で定義した通りであり、Lは1,2または3である。
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
環A、R3、R5、R6、R8、R11、R12、R13、X、mおよびpは式(I)で定義した通りである。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
上記C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよく;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
R5、R6、R7、R11、R12、R13、X、nおよびpは式(I)で定義した通りである。
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され;
R11、R12、R13およびpは式(I)で定義した通りである。
R11、R12、R13およびpは式(I)で定義した通りである。
Zはハロゲンであり、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、同一でも異なっていてもよいヒドロキシ保護基であり、Pg5は水素およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され;
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、m、nおよびpは式(I)で定義した通りである。
本発明の詳細な説明
「C1-8アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−メチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチルおよびそれらの種々の分岐鎖異性体などの、1〜8個の炭素原子を含む飽和脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。
該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換されてもよく、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基であり、該C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基で置換されていてもよい。
多環式シクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。「スピロシクロアルキル」は、1つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて接続する環を持つ多環式基をいい、これらの環は1以上の二重結合を有してもよいが、環のどれも完全に共役したπ-電子系は持たない。環の間で共有されたスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキルおよびポリ-スピロシクロアルキルに分けられ、モノ-スピロシクロアルキルの非限定的な例としては:
単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。
多環式ヘテロシクリルとしてはスピロ環、縮合環および架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。「スピロヘテロシクリル」は、環の間で共有される1つの共通の原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて接続する環を持つ多環式ヘテロシクリル基をいい、1以上の環原子が窒素、酸素およびS(O)p(式中、nは0〜2の整数である)から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。これらの環は1以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。環の間で共有するスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルおよびポリスピロヘテロシクリルに分けられ、スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては:
ヘテロシクリルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
アリールは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
ヘテロアリールは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
アルケニルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
アルキニルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
アルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
シクロアルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C5-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される1以上の基である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「-S(O)pR11」は、R11‐置換硫黄、スルフィニル、スルホニルをいう。
「-C(O)R11」は、R11‐置換カルボニルをいう。
「-C(O)OR11」は、R11‐置換酸素ホルミルをいう。
「-NR12R13」は、R12‐,R13‐置換アミノをいう。
「-C(O)NR12」は、R12‐置換カルバモイルをいう。
「
」は、不確かな比率のα−、β‐立体配置生成物の混合物、好ましくはα−立体配置を主として含む混合物、より好ましくはα−立体配置を90重量%以上含む混合物をいい、「α−立体配置」は「
」によっても示され、そしてβ‐立体配置は「
」によっても示される。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その意味はヘテロシクリルがアルキルで置換されているかまたは置換されていない場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の1以上の水素原子、好ましくは5まで、より好ましくは1〜3の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子(例、オレフィン)の組合せは不安定である。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または液体クロマトグラフィー‐マススペクトル(LC-MS)で同定した。
NMRケミカルシフト(δ)は10−6(ppm)で示した。NMRはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノール(CD3OD)であった。内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
LC-MSはAgilent 1200 Infinity Series 質量分析計で測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置(Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)には、プレートは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したプレートの寸法は0.15mm−0.2mmで、生成物の精製で使用したプレートの寸法は0.4mm−0.5mmであった。
カラムクロマトグラフィーでは、担体としてYantai Huanghai200−300メッシュのシリカゲルを用いた。
本発明の実施例で用いた公知の出発物質は、先行技術における公知の方法により合成できるか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Dari chemical Company等から購入できる。
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが約1Lのアルゴンまたは窒素の風船を備えていることをいう。
水素雰囲気は、反応フラスコが約1Lの水素の風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応には、Parr 3916EKX型水素添加装置およびclear blue QL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素添加装置を用いて行った。
水素添加反応は、通常真空にして水素で満たし、この操作を3回繰り返すことによって行った。
マイクロ波反応には、Anton Paar Monowave 300マイクロ波反応器を用いた。
特に明記しない限り、以下の反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。
実施例で特に明記しない限り、溶液は水溶液をいう。
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温である。
室温は適当な反応温度で、20℃−30℃の範囲である。
実施例における反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、展開溶媒の系は:ジクロロメタンとメタノール系、n−ヘキサンと酢酸エチル系である。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては:A:ジクロロメタンとメタノール系、B:n−ヘキサンと酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして少量のアンモニアおよび酢酸が添加できる。
実施例:
乾燥したフラスコに5-ヨード-2-クロロ安息香酸(20.0 g, 70.8 mmol)及びジクロロメタン(60 mL)を入れた。この混合物を撹拌した後、塩化オキサリル(9.8 g, 77.9 mmol) 及びDMF(0.2 mL)をゆっくりと滴下し、若干の泡が見られた。この反応混合物を室温下で7時間撹拌した。回転蒸発により溶媒及び過剰な塩化オキサリルを除去し、灰色の固体を得た。これを更に精製せずに次にステップに直接に使用した。
ステップ2:(2-クロロ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
上記2-クロロ-5-ヨードベンゾイルクロリドの粗生成物をジクロロメタン(60 mL)に溶解した後、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(9.9 g, 73 mmol) を添加した。この反応混合物を氷-水浴の中で撹拌し、三塩化アルミニウム(10.1 g, 77 mmol)を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温下で16時間撹拌した。その後、氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1 M塩酸、1M KOH水溶液及び飽和塩水で順次的に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標記の生成物(28 g、2ステップでの合計収率:98.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H).
ステップ3:6-(2-クロロ-5-ヨードベンゼン)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(2-クロロ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(28 g, 69.9 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びアセトニトリル(100 mL)の混合溶媒に溶解した後、トリエチルシラン(45 mL, 282 mmol)を添加した。この反応混合物を氷-水浴の中で撹拌し、窒素存在下でBF3・Et2O (18 mL, 143 mmol)を滴下した。この反応混合物を50°Cで16時間加熱した。これを冷却させた後、4M KOH水溶液を添加した。その後、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、2M KOH 溶液及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(26.2 g、収率:97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (s, 2H)
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-2-(4-クロロ-3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(2-クロロ-5-ヨードベンゼン)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5.0 g, 12.95 mmol) をTHF (20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を-78°Cに冷却した後、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol) を添加した。この温度で反応混合物を40分間撹拌した。これに(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシロキシ)-6-トリメチルシリルオキシメチル-テトラヒドロピラン-2-オン(6.5 g, 14.25 mmol)のトルエン溶液(15 mL)を滴下した。-78°Cで反応混合物を2時間撹拌した後、MsOH (3.0 g, 31.2 mmol) のメタノール(6 mL)溶液を添加した。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(2.4g、収率:41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.90 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
ステップ5: (3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.3 g, 5.1 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した後、DMAP (0.061 g, 0.51 mmol) 及びイミダゾール(1.05 g, 15.5 mmol)を添加した。次に、TBSCl (1.2 g, 7.65 mmol) を窒素存在下で数回に分けて添加した。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。
塩化アモニウム飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(2.28 g、収率:79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.21 (s, 4H), 3.95 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (br,1H), 2.28 (br, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
ステップ6:tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.4 g, 4.23 mmol)をTHF (21 mL)及びDMF (7 mL)の混合溶媒に溶解した。その後、0°Cで60%水酸化ナトリウム (761 mg, 19.1 mmol)を加えた。この反応混合物を室温下で30分間撹拌した。次に、臭化ベンジル(3.6 g, 21.2 mmol) を加えた。この反応混合物を室温下で5時間撹拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(3.3 g、収率:93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-6.93 (m, 16H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23-3.60 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
ステップ7:((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(2.5 g, 3.0 mmol) をメタノール(8 mL)に溶解した後、塩化アセチル(38 mg, 0.45 mmol) を添加した。この反応混合物を室温下で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(1.6 g、収率:73.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
ステップ8:(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
塩化オキサリル(263 mg, 1.38 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解した後、-78°Cに冷却し、DMSO (215 mg, 2.76 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)を加えた。この温度で反応混合物を30分間撹拌した。次に、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.0 g, 1.38 mmol)のジクロロメタン溶液(4 mL)を加えた。この反応混合物を室温-78°Cで1時間攪拌した。次に、トリエチルアミン(697 mg, 6.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温までゆっくり加熱した後、更に30分間撹拌した。氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。この反応溶液を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(902 mg、収率:90%)を得た。
ステップ9:((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(200 mg, 0.28 mmol) を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解した後、窒素存在下で撹拌しながらパラホルムアルデヒド(40 mg, 1.5 mmol) 及び85% KOH水溶液(68 mg, 1.2 mmol)を加えた。この反応混合物を50°Cに加熱し、2時間撹拌した。その後、冷却させ、濾過した。濾液を回転蒸発して濃縮した(浴温は50°C以下)。生成した残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(116 mg、 収率:55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.16 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.64 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H).
ステップ10:(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(50 mg, 0.066 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合溶媒に溶解した後、窒素存在下でo-ジクロロベンゼン(147 mg, 1 mmol)及びPd/C 触媒(25 mg, 10%)を連続的に加えた。この反応混合物を水素で3回パージし、水素存在下で室温と常圧で3時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を乾固させた。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物(21.7 mg、収率:73%)を得た。
MS m/z (ESI): 450.8 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.53 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 4H).
50 mLのフラスコに2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(50 g, 150 mmol) を入れた後、窒素で3回パージした。その後、無水ジクロロメタン(500 mL)を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却した後、触媒量のDMF (2.0 mL)を加えた。その後、塩化オキサリル(19.4 mL, 229 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、3時間撹拌した。反応系が透明な溶液になるときに撹拌を停止し、ジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを回転蒸発により除去した。生成した残渣を次のステップに直接に用いた。
ステップ2:(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)- (2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
上記の粗生成物を窒素でパージした後に無水ジクロロメタン(500 mL)に溶解した。その後、ベンゾジオキサン(21.9 ml, 181 mmol) を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却させ、AlCl3 (24 g)を数回に分けて加えた。この反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、終夜放置した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン(300 ml × 3)で抽出した。回転蒸発により反応溶媒を除去し、白色固体(68 g)を生成した。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ3:6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(68 g)をアセトニトリル(500 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cに冷却した後にトリエチルシラン(76.8 mL, 481 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(58.8 mL, 464 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させた後、酢酸エチル(300 mL × 3)で抽出した。回転蒸発により反応溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶を行い、白色固体(40 g、3ステップでの合計収率:62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
ドライアイス−アセトン浴の中で6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(5 g, 11.6 mmol) をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した後、 n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 11 mL, 17.6 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を1時間攪拌した。(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシロキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(6 g, 12.8 mmol) のトルエン溶液 (10 mL)をゆっくり加えた。-70°Cで反応混合物を2時間攪拌した後、MsOH (2.7 g, 27.8 mmol) のメタノール溶液(5 mL)を加えた。この反応混合物を室温まで自然昇温させ、終夜攪拌した。それに重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、水層をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で3回洗浄し後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(2.52 g、収率:43.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
ステップ5:(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 5 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した後、ピリジン(3.2 g, 40 mmol)、Ac2O (4.1 g, 40 mmol)及びDMAP (61 mg, 0.5 mmol)を順次に入れた。室温下でこの反応混合物を2時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、混合物を1M塩酸(2回)及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状固体(2.9 g、収率:87.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
ステップ6:(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-シクロプロピル-3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(595 mg, 0.894 mmol)、シクロプロピルボロン酸(100 mg, 1.16 mmol)、酢酸パラジウム(10 mg, 0.0447 mmol)及びK3PO4 (663 mg, 3.13 mmol)をトルエン(4 mL)及び水(0.2 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を窒素で15分間パージし、その後、PCy3 (25 mg, 0.0894 mmol)を加えた。窒素で連続的に30分間パージした。反応混合物を100°Cまで加熱し、密封したチューブの中で6時間反応した。その後冷却させ、EtOAcで希釈し、水及び飽和塩水で順次に洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状固体(415 mg、収率:74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H).
ステップ7: (3R、4S、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3 - ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(1.65 g, 2.63 mmol)をTHF (9 mL)、メタノール(6 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒に溶解した後、LiOH・H2O (122 mg, 2.9 mmol)を加えた。室温下で反応混合物を2時間攪拌した後、減圧下で有機溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、5% NaHSO4水溶液及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色の泡状固体(1.22 g、収率:100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17-3.84 (m, 5H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
ステップ8:(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.22 g, 2.66 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し後、イミダゾール(543 mg, 7.98 mmol)及びDMAP (33 mg, 0.27 mmol)を添加した。その後、窒素存在下でTBSCl(420 mg, 2.79 mmol)を数回に分けて加えた。室温下で反応混合物を終夜攪拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色泡状固体(1.26 g、収率:82.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.18-3.86 (m, 5H), 3.69 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 11H), 0.62 (m, 2H), 0.18 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
ステップ9:tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
氷-水浴の中で、(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.26 g, 2.2 mmol)をTHF (12 mL) 及びDMF (4 mL)の混合溶媒に溶解した。氷-水浴の中で、NaH (60%, 396 mg, 9.9 mmol) を数回に分けて加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、30分間攪拌した。氷-水浴の中で、Bnbr (1.88 g, 11 mmol)を滴下し、反応混合物を室温まで加熱し、終夜攪拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、水及び飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘着性のある白色固体(1.38 g、収率:74%)を得た。
ステップ10:((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(1.38 g, 1.6 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し後、氷-水浴の中でAcCl (0.02 mL, 0.25 mmol))を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間攪拌した。その後、減圧下で濃縮し、泡状の黄色固体(1.2 g、収率:100%)を得た。
ステップ11:((2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(52 mg, 0.41 mmol)をDCM (1.5 mL)に溶解した後、ドライアイス−アセトン浴の中でDMSO (42 mg, 0.54 mmol)のDCM溶液 (1.5 mL)を滴下した。滴下時の温度を約-70°Cに制御した。反応混合物を25分間攪拌し、その後、DMSO (42 mg, 0.54 mmol)のDCM溶液(1.5 mL)を滴下し、反応混合物の温度を約-70°Cに制御した。反応混合物を25分間攪拌した後、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールのDCM溶液(2 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を1時間撹拌した後、トリエチルアミン(136 mg, 1.35 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温下で30分間撹拌した後、氷-水浴の中で1M塩酸を加えた。この混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ12:((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(170 mg, 0.23 mmol)を1,4-ジオキサン(6 mL)に溶解した後、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(33 mg, 1.1 mmol)及び水酸化カリウム(55 mg, 0.98 mmol)を加えた。この反応混合物を50°Cで2時間加熱した。反応溶液を放置した後、濾過し、濾液を50°C以下で濃縮し、乾固させた。生成した残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、混合物を飽和塩水(50 mL×2)で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出 PE: EA = 5:1 〜 3:1)により精製し、標記の生成物((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(100 mg、黄色油、収率:56%)を得た。
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.22-7.47 (m, 15H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 6H), 4.15 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H).
ステップ13:(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(50 mg, 0.066 mmol)をテトラヒドロフラン及びメタノール(v:v = l:5)の混合溶媒(6 mL) に溶解した。その後、10% Pd/C (25 mg)を加えた。次に、反応混合物を水素で3回パージし、室温下で3時間攪拌した。その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH = 25:1〜15:1)により精製し、標記の生成物(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール(25 mg、白色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1].
1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7.31-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H).
50 mLのフラスコに5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸(1.0 g, 4.1 mmol)を入れた。窒素で3回パージした後、無水ジクロロメタン(15 mL)を入れた。反応混合物を0°Cに冷却し、触媒量のDMF (1 滴)を加えた。その後、塩化オキサリル(0.53 mL, 6.1 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、3時間攪拌した。反応溶液は透明になったときに攪拌を停止した。回転蒸発してジクロロメタン及び過剰の塩化オキサリルを除去し、粗生成物を次のステップに直接に用いた。
ステップ2: (5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
窒素でパージした後、上記粗生成物を無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解した。その後、ベンゾジオキサン(0.6 ml, 5.0 mmol)を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却させた後、AlCl3 (0.65 g, 5.0 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、終夜攪拌した。その後、氷に注ぎ入れた。ジクロロメタン(30 ml × 3)で混合物を抽出し、有機層を回転蒸発して除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、白色固体(1 g、収率:68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 8.1, 6.1, 2.8 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
ステップ3:6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,3-ジヒドロ([b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(1 g, 2.8 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cまで冷却した後、トリエチルシラン(1.4 mL, 9.0 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(1.1 mL, 9.0 mmol)をゆっくり加えた。室温下で反応混合物を終夜攪拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、次に酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。回転蒸発して反応溶媒を除去し、生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(810 mg、収率:85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(7-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール
前のステップで得た生成物(400 mg, 1.16 mmol)を50 mLのフラスコの中に入れ、窒素でパージした後、無水THF (15 mL)に溶解した。ドライアイス−アセトン浴の中で反応混合物を冷却させ、n-BuLi 溶液 (1.2 mmol) をゆっくり滴下した。反応混合物を1.0時間攪拌した後、6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(664 mg, 1.2 mmol)のトルエン溶液(5.0 mL)をゆっくり滴下した。反応混合物を室温まで加熱し、3時間攪拌した。塩化アモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発して除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(190 mg、収率:20%)を得た。
ステップ5:6-((5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
前のステップで得た生成物(190 mg, 0.25 mmol)を25 mLのフラスコの中に入れ、窒素でパージした後、アセトニトリル(10 mL)に溶解した。反応混合物を攪拌し、氷-塩浴の中で冷却させた。その後、トリエチルシラン(0.35 mL, 2.25 mmol)を加えた後、三フッ化ホウ素エーテル(0.2 mL, 1.5 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を2.0時間攪拌した後、NaHCO3飽和溶液で反応を停止させた。酢酸エチル(20 mL × 3)で反応混合物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(80 mg、収率:43%)を得た。
ステップ6:(2S、3R、4R、5S、6R)-2-(7-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
前のステップで得た生成物(80 mg, 0.1 mmol)及びペンタメチルベンゼン(280 mg, 1.5 mg)を25mLのフラスコに入れ、窒素でパージした後に無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解した。ドライアイス−アセトン浴の中で反応混合物を冷却させ、三塩化ホウ素(0.8 mL, 0.6 mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を2.0時間攪拌した後、メタノール(10 mL)を加えた。回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、標記の生成物(4.5 mg、収率:10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71-6.62 (m, 3H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.96 (ddd, J = 10.2, 6.4, 3.7 Hz, 1H).
MS: 計算値:(C23H26O7S) (M+HCOO-): 491.1376; 実測値:490.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.92-3.77 (m, 8H), 3.71 (s, 1H), 3.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸(5.0 g, 15.3 mmol)及び塩化オキサリル(4.0 mL, 46.5 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した。次に、反応混合物を0°Cまで冷却し、N、N-ジメチルホルムアミドを2滴ゆっくり加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させた後、反応系が透明になるまでに1時間攪拌した。そして、減圧下で溶媒及び塩化オキサリルを除去した。生成した残渣を真空下で乾燥させ、2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド(5.25 g、淡い黄色の油、収率:約100%)を得た。
ステップ2:(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド(5.25 g, 15.2 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。次に、1,4-ベンゾジオキサン(2.14 g, 15.7 mmol)を加えた。氷浴の中で三塩化アルミニウム(2.4 g, 18 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物が室温まで自然昇温した後に反応系は黒色を呈し、さらに3時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。その後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、標記の生成物2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(6.95 g、淡い黄色の油、収率:約100%)を得た。
ステップ3:6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(6.95 g, 15.6 mmol)をジクロロメタン(60 mL)及びアセトニトリル(60 mL)の混合溶媒に溶解した。窒素でパージした後に氷浴の中でトリエチルシランの水溶液(9 mL, 56 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(7 mL, 55 mmol)をゆっくり滴下した。そして、反応混合物を室温まで自然昇温させ、反応混合物を室温は徐々に透明になった。4時間後に溶媒及び過剰なトリエチルシランを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製し、標記の生成物 6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(6.1 g、白色固体、収率:約91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.93 (s, 2H).
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール
100 mLのフラスコに6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(1.68 g, 3.89 mmol)を入れ、パージした後にTHF (10 mL)及びトルエン (10 mL)を溶媒として添加した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴に中に5分間放置し後、n-BuLi (2.5 mL, 3.90 mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を0.5時間攪拌し、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オン(1.80 g, 3.24 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール(泡状の固体1.58 g、収率:55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 14H), 7.15 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 5H), 6.71 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 3H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H).
ステップ5:6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6 -((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
50 mLのフラスコに(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール(2.0 g, 2.30 mmol)を入れ、窒素でパージした後に、ジクロロメタン(15 mL)及びアセトニトリル(15 mL)を溶媒として添加した。反応混合物を氷浴に中に10分間放置した後、トリエチルシラン(3.0 mL, 18.8 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(1.8 mL, 14.3 mmol)を入れた。反応混合物を3時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(1.20g、油、収率:62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 15H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 4.26-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.2, 13.5, 9.0 Hz, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.9 Hz, 1H).
ステップ6:6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
25 mLのフラスコに6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(0.4 g, 0.47 mmol)、シクロプロピルボロン酸(60 mg, 0.62 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(60 mg, 0.22 mmol)及びリン酸カリウム(365 mg, 1.72 mmol)を入れた。窒素でパージした後にトルエン(8 mL)及び水(0.4 mL)を加えた。次に、窒素存在下で酢酸パラジウム(30 mg, 0.13 mmol)を加えた。反応混合物を100°Cまで加熱し、終夜還流した。その後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(260 mg、油、収率:69%)ンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.34-7.23 (m, 16H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 4H), 4.25-4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 15.5, 7.4 Hz, 3H), 3.81 (dt, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H) 0.87 (dt, J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H).
ステップ7:(2S、3R、4R、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
50 mLのフラスコに6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ(260 mg, 0.32 mmol)及びペンタメチルベンゼン(715 mg, 4.81 mmol)を入れた。窒素でパージした後、ジクロロメタン(10 mL)を加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴の中に置き、10分間攪拌した。その後、三フッ化ホウ素エーテル(2.0 mL, 2.0 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、無水メタノールで反応を停止させ、反応系は黄色となった。反応混合物を0.5時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、2S、3R、4R、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール(65 mg、油、収率:45%)を得た。
MS m/z (ESI): 427.0.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.07-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.82-0.63 (m, 2H), 0.53-0.34 (m, 2H).
2-メチル-4-ヒドロキシ安息香酸(20.0 g, 0.13 mol)、臭化ベンジル(58.5 g, 0.34 mol)及び炭酸カリウム(46.9 g, 0.34 mol)をアセトン(500 mL)に溶解した。この反応混合物を60°Cに加熱し、終夜還流した。その後室温に冷却させ、濾過により無水炭酸カリウムを除去した。濾液を濃縮し、淡い黄色の固体を得た。この固体をさらに再結晶し、ベンゼンメチル4-ベンジルオキシ-2-メチル-安息香酸(34 g、白色固体、収率:79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 10H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ステップ2:ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエート
ベンゼンメチル4-ベンジルオキシ-2-メチル-安息香酸(34 g, 0.1 mol)、臭化ナトリウム(11.64 g, 0.11 mol)及び過硫酸水素カリウム(70 g, 0.11 mol)をアセトン(250 mL)と水(250 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、反応系の色は赤から白に変化した。次に、硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後、乾燥させ、濃縮し、ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエートの混合物(35 g、油、収率:85%)を得た。
ステップ3:4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸
ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエートの混合物(35 g, 85.2 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)と水酸化ナトリウム(150 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を100°Cに加熱し、終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、塩酸水溶液を加えた。次に、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色の固体を得た。この固体を更に酢酸エチルで再結晶し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸(13 g、白色固体、収率:48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
ステップ4:メチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート
100 mLのフラスコに4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸(4.3 g, 13.4 mmol)及びメタノール(30 mL)を入れた。次に、触媒として濃硫酸を10滴を加えた。反応混合物を80°Cまで加熱し、終夜還流させた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。生成した残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。この固体フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート(3.4 g、白色固体、収率:75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H).
ステップ5:4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール
50 mLのフラスコにメチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート(2.0 g, 6.0 mmol)を入れ、窒素でパージした後に溶媒としてジクロロメタン(40 mL)を加えた。この反応混合物を氷−アセトン浴の中に10分間放置した。その後、水素化ジイソブチルアルミニウム(12 mL, 12 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1.5時間攪拌した後、メタノール(5 mL)を加えた。そして、反応混合物を5分間攪拌した後、酒石酸ナトリウム飽和溶液を加えた。室温下で反応混合物を0.5時間攪拌した後、酢酸エーテル及び水を加えた。有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した。その後乾燥させ、濃縮し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール(1.88 g、白色固体、収率:約100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
ステップ6:4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド
100 mLのフラスコに4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール(1.88 g, 6 mmol)及び2-ヨードキシ安息香酸(3.4 g, 12 mmol)を入れた。次に、溶媒としてジメチルスルホキシド(20 mL)及びテトラヒドロフラン(20 mL)を加えた。次に、反応混合物を40°Cまで加熱し、2時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド(1.82 g、白色固体、収率:約100%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 10.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
ステップ7:(4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール
50 mLのフラスコに用時調製されたマグネシウムリボン(100 mg, 4.2 mmol)を入れ、窒素でパージした後、テトラヒドロフラン(4 mL)及び少量のヨウ素を加えた。次に、少量の6-臭素-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサンのテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を40°Cまで加熱し、反応を開始させた後に残った6-臭素-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(645 mg, 3 mmol)を滴下した。反応混合物を約40分間攪拌し、氷浴の中で4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド(305 mg, 1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を3時間攪拌し、シリカゲルの短いカラムを用いて無機物質を濾過して除去した。次に、濾液を濃縮し、生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール(430 mg、油、収率:約97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.15 (s, 3H).
ステップ8: 6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキサン
(4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール(430 mg, 0.98 mmol)をジクロロメタン(8 mL)及びアセトニトリル(7 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素でパージした後、氷浴の中でトリエチルシラン(1 mL, 6.26 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(0.6 mL, 4.75 mmol)を順次に加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、反応系の色は徐々に薄くなった。次に、反応混合物を2時間攪拌した後、溶媒及び過剰のトリエチルシランを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(12% 酢酸エチル)により精製し、6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキサン(200 mg、白色固体、収率:約48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
ステップ9:(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール
50 mLのフラスコに6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ[b] [1,4]ジオキサン(400 mg, 0.94 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後、溶媒としてTHF (4 mL)及びトルエン(4 mL)を加えた。反応混合物を氷浴の中に5分間放置し、n-BuLi (0.75 mL, 1.5 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オン(573 mg, 1.03 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物をさらに2時間攪拌し、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール(210 mg、泡状固体、収率:25%)を得た。
ステップ10:6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ [b][1,4]ジオキシン
50 mLのフラスコに(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール(210 mg, 0.23 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後に溶媒としてジクロロメタン(7 mL)及びアセトニトリル(5 mL)を加えた。反応混合物を氷浴の中に10分間放置し、トリエチルシラン(1 mL, 6.26 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(0.6 mL, 4.75 mmol)を加えた。反応混合物をさらに3時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル)により精製し、6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン(100 mg、油、収率:48%)を得た。
ステップ11:(2S、3R、4R、5S、6R)-2-(5-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
50 mLのフラスコに6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン(98 mg, 0.11 mmol)及びペンタメチルベンゼン(297 mg, 2 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後、溶媒としてジクロロメタン(8 mL)を加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴の中に10分間放置した。その後、三塩化ホウ素(1 mL, 1 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、無水メタノールで反応を停止させ、反応系の色は黄色となった。次に、反応混合物をさらに0.5時間攪拌し、溶媒を除去した。生成した残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、(2S、3R、4R、5S、6R)-2-(5 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール(15 mg、油、収率:31%)を得た。
MS m/z (ESI): 416.9.
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm): δ 7.06 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.31 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 10.1, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
50 mLフラスコに5-ブロモ-2-メチル安息香酸(4.3 g, 20 mmol)を入れ、窒素でパージした後、無水ジクロロメタン(30 mL)を加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、触媒量のDMF(0.5 mL)を加えた。次に塩化オキサリル(5 mL, 58 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、反応溶液が透明になるまでに3時間撹拌した。その後、撹拌を停止し、回転蒸発してジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを除去し、淡い黄色の油(4.8g、 収率:100.0%)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ2:(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル)メタノン
窒素でパージした後、上記粗生成物を無水ジクロロメタン(120 mL)に溶解し、ベンゾジオキサン(2.72 g, 20 mmol)を加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、AlCl3(3.5 g, 26 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン(150 ml × 3)で抽出した。回転蒸発して反応溶媒を除去し、白色固体(6.4 g、収率:96.0%)を得た。
ステップ3:6-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル)メタノン(6.4 g, 19.2 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した。この反応混合物を0°Cまで冷却した後、トリエチルシラン(11.0 mL, 67.2 mmol)を加え、トリフルオエーテラート(7.5 mL, 58 mmol)をゆっくり加えた。次に、反応混合物を室温下で終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出した。次に、回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(5.6 g、収率:92.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5.5 g, 17.2 mmol)をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物をドライアイス-アセトン浴に置き、n-BuLiのn-ヘキサン溶液 (1.6 M, 20 mL, 31 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を1時間撹拌し、(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(8 g, 17.2 mmol)のトルエン溶液(10 mL)を加えた。この反応混合物を-70°Cで2時間撹拌した後、MsOH (4.5 g, 46.8 mmol)のメタノール溶液を加えた。次に、反応混合物を自然昇温させ、終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を入れ、水層をEtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(3.8 g、収率:52.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.96-3.80 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
ステップ5:(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8 g, 8.7 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した後、イミダゾール(1.8 g, 26.4 mmol)及びDMAP (106.3 mg, 0.87 mmol)を加えた。次に、窒素存在下でTBSCl (1.46 g, 9.7 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液を加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色の泡状固体(4.2 g、収率:88.0%)を得た。
ステップ6:tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(4.2 g , 7.7 mmol)をTHF (36 mL)及びDMF (12 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を氷-水浴の中に置き、窒素存在下でNaH (60%, 1.54 g, 38.4 mmol)を数回に分けて入れた。反応混合物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。次に、氷-水浴の中でBnBr (7.23 g, 42.3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和水溶液及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(3.9 g, 収率:63%)を得た。
ステップ7:((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(3.9 g, 4.8 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解した後、氷-水浴の中でAcCl(21 mg, 0.15 mmol)を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間撹拌した。次に減圧下で濃縮し、泡状の白色固体(3.2 g、収率:95.0%)を得た。
ステップ8:(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(762 mg, 6 mmol)をDCM(10 mL)に溶解した。この反応混合物を氷-水浴の中に置き、DMSO(625 mg, 8 mmol)のDCM 溶液(10 mL)を滴下し、温度を-70°Cに制御した。反応混合物を25分間撹拌した後、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.4 g, 2.0 mmol) のDCM溶液(5 mL)を加え、-70°Cで反応混合物を1時間撹拌した。次に、トリエチルアミン(2 g, 20 mmol)を滴下した。反応混合物を室温下で30分間撹拌した後、氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。この混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(1.4 g, 収率:98%)を得た。
ステップ9:((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1.4 g, 2.0 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解した。次に、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(300 mg, 10 mmol)及び水酸化カリウム(504 mg, 9 mmol)を加えた。反応混合物を50°Cに加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を終夜放置した後、濾過し、50°C以下で濾液を濃縮した。生成した残渣をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、飽和塩水(100 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(130 mg、黄色油、収率:9.0%)を得た。
ステップ10:(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(74 mg, 0.1 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)及びメタノール(30 mL)の混合溶媒(v:v = l:10)に溶解し、10% Pd/C (50 mg)を加えた。水素で反応混合物を3回パージし、室温下で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(40 mg、白色固体、収率:93%)を得た。
MS m/z (ESI): 431.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 16.1, 10.1, 2.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H).
50 mLのフラスコに2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(50 g, 150 mmol)を入れ、窒素で3回パージした後、無水ジクロロメタン(500 mL)を加えた。反応混合物を0°Cに冷却した後、触媒量のDMF (2.0 mL)を加えた。次に、塩化オキサリル(19.4 mL, 229 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応溶液は透明になったら撹拌を停止した。回転蒸発してジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを除去した。生成した残渣を次のステップに直接に用いた。
ステップ2:(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
窒素で3回パージした後、上記の粗生成物を無水ジクロロメタン(500 mL)に溶解した。次に、ベンゾジオキサン(21.9 ml, 181 mmol)を加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、AlCl3 (24 g)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくり室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ入れた後、ジクロロメタン(150 ml × 3)で抽出した。回転蒸発して溶媒を除去し、白色固体(68 g)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ3:6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(68 g)をセトニトリル(500 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cに冷却した後、トリエチルシラン(76.8 mL, 481 mmol)を加え、三フッ化ホウ素エーテル(58.8 mL, 464 mmol)をゆっくり加えた。室温下でこの反応混合物を終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300 mL × 3)で抽出した。回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、さらに酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶し、白色固体(40 g、3ステップでの合計収率:62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
ステップ4:(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5 g, 11.6 mmol)をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を氷-アセトン浴に置き、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 11 mL, 17.6 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を1時間撹拌した後、(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(6 g, 12.8 mmol)のトルエン溶液(10 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を2時間撹拌し、MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)のメタノール溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、終夜撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、水層をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(2.52 g、収率:43.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
ステップ5:(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 5 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。ピリジン(3.2 g, 40 mmol)、Ac2O (4.1 g, 40 mmol) 及び DMAP (61 mg, 0.5 mmol)を順次に加えた。室温下で反応混合物を2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、1 M塩酸で2回洗浄した後、飽和塩水で洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状固体(2.9 g, 収率: 87.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
ステップ6:(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(3.0 g, 4.51 mmol)、エチルボロン酸(666 mg, 9.01 mmol)、酢酸パラジウム(202 mg, 0.902 mmol)及びK3PO4 (3.35 g, 15.79 mmol)をトルエン(50 mL)及び水(10 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を窒素で15分間パージした後、PCy3 (505 mg, 1.8 mmol)を加えた。次に、窒素で連続的に30分間パージした。反応混合物を100°Cに加熱し、密封したチューブの中で6時間反応した後、冷却させ、EtOAcで希釈した。その後、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、泡状の白色固体(2.5 g、収率:90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 5H), 4.04 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ7:(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(2.88 g, 4.7 mmol)をTHF (15 mL)、メタノール(10 mL)及び水(5 mL)の混合溶媒に溶解した後、LiOH・H2O (236 mg, 5.6 mmol)を加えた。室温下で反応混合物を2時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、5% NaHSO4水溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(2.0 g、収率:95%)を得た。
ステップ8:(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.0 g, 4.48 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した後、イミダゾール(915 mg, 13.44 mmol)及びDMAP(55 mg, 0.45 mmol)を加えた。次に、窒素存在下でTBSCl (743 mg, 4.93 mmol)を数回に分けて加えた。室温下で反応混合物を終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液を加え、有機層を分離した。飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。淡い黄色の泡状固体(2.5 g、収率:98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.88-3.77 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.7 Hz, 4H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.02-0.04 (m, 6H).
ステップ9:tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-(( 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 4.5 mmol)をTHF(15 mL)及びDMF(5 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を氷-水浴の中に置き、NaH(60%, 802 mg, 20.06 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。次に、氷-水浴の中でBnBr(7.23 g, 42.3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粘性物質(2.9 g、収率:79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 10H), 7.10 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 4H), 6.96 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.90-3.70 (m, 6H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51 (ddd, J = 14.8, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86-0.83 (m, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
ステップ10:((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(1.5 g , 1.81 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、氷-水浴の中でAcCl(21 mg, 0.15 mmol))を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間撹拌した。次に減圧下で濃縮し、泡状の黄色固体(1.2 g、収率:93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 12H), 7.18 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.99-4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 5H), 3.99-3.64 (m, 8H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ11:(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(318 mg, 2.51 mmol)をDCM (15 mL)に溶解した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴に置き、DMSO(260 mg, 3.34 mmol)のDCM溶液(5 mL)を滴下し、温度を約-70°Cに制御した。この反応混合物を25分間撹拌し、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.2 g, 1.67 mmol)のDCM 溶液(5 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を1時間撹拌し、トリエチルアミン(843 mg, 8.35 mmol)を滴下した。室温で反応混合物を30分間撹拌し、氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(1.2 g、収率:100%)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ12:((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)- 4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1.2 g, 1.67 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(230 mg, 7.68 mmol)及び水酸化カリウム(393 mg, 7.01 mmol)を加えた。反応混合物を50°Cで2時間加熱した。反応混合物を放置した後、濾過し、濾液を50°C以下で濃縮した。生成した残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、飽和塩水で洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液はPE: EA = 5: 1 〜 3: 1)により精製し、標記の生成物((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(200 mg、黄色油、収率:16.6%)を得た。
ステップ13:(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(180 mg, 0.24 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒(v:v = l:10)に溶解し、10% Pd/C (90 mg)を加えた。水素で反応混合物を3回パージし、室温で3時間撹拌した。その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=25:1〜15:1)により精製し、標記の生成物(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール(80 mg、白色固体、収率:76%)を得た。
MS m/z (ESI): 445.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 19.4, 10.2 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
以下の方法をSGLT1およびSGLT2にたいする本発明化合物の阻害活性を測定するために用いた。試験方法は次のように纏められる。
SGLT1およびSGLT2を過渡的に移植したHEK293細胞(現存する文献「Diabetes, 57, 1723-1729, 2008」に従って調製し、SGLT1とSGLT2のcDNAはOrigene companyから購入した)を96穴プレートに播種した。細胞密度は1-1.5 × 104であった。細胞は37℃、5%CO2で48時間培養し、次いで200 μLナトリウムフリーのバッファーで2度洗浄した。異なる濃度での試験化合物の90 μLナトリウム含有バッファーをウェルに添加した。各試験化合物は、各濃度に対し3つのウェルで繰り返した。細胞は37℃で15分間培養し、次いで10 μL(全部で0.1 μCi [14C])メチルα-D-グルコピラノシドを96穴プレートの各ウェルに添加した。細胞はさらに37℃で2時間培養し、次いで上澄みを廃棄した。細胞は前もって冷却したナトリウムフリーのバッファーで2度洗浄し、次いで100 μL NaOH(200mM)に溶解した。100 μLシンチレーション溶液を加え、十分に混合した。Scintiloscopeを14Cの定量検出に用いた。
種々の実施例化合物のIC50値は異なる濃度でのaggregation rateから計算した。
最後に、上記実施例は単に本発明の技術的解決を記載するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は好ましい実施例について詳細に記載されているが、当業者は本発明の技術的解決の改良変更や等価物との置換が本発明の精神と範囲から離れることなくなされ、これらが本発明の特許請求の範囲に含まれることは理解できるであろう。
Claims (8)
- 式(I-a3)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩:
式中、
R 1 は、塩素、シクロプロピル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
R 2 およびR 3 は、水素である。 - 化合物が、
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 次の工程:式(II)の化合物を式(III)の化合物と縮合して式(IV)の化合物を得て、式(IV)の化合物を式(V)の化合物に転換し、次いで式(V)の化合物を脱保護して以下のように式(I-a3)の化合物を得ることを含む、請求項1に記載の式(I-a3)の化合物の製造方法:
式中:
Zはハロゲンであり、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、同一でも異なっていてもよいヒドロキシ保護基であり、Pg5は水素およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され;
R1、R2およびR 3 は請求項1で定義した通りである。 - Zが臭素およびヨウ素から成る群から選択され、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、ベンジル、トリメチルシリルおよびアセチルから成る群から選択され;Pg5は水素およびC1-3アルキルから成る群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- SGLTsタンパク阻害剤薬物の製造における請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- SGLT-1タンパク阻害剤薬物、SGLT-2タンパク阻害剤薬物、SGLT-1およびSGLT-2二面性タンパク阻害剤薬物の製造における請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセリンのレベル上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症またはアテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選択される疾患の発生または発作を治療または遅延させるための薬剤の製造における請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310408357.9 | 2013-09-09 | ||
CN201310408357 | 2013-09-09 | ||
PCT/CN2014/084717 WO2015032272A1 (zh) | 2013-09-09 | 2014-08-19 | C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016529298A JP2016529298A (ja) | 2016-09-23 |
JP6353054B2 true JP6353054B2 (ja) | 2018-07-04 |
Family
ID=52627785
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016539403A Active JP6353054B2 (ja) | 2013-09-09 | 2014-08-19 | C−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10011627B2 (ja) |
EP (1) | EP3056507B1 (ja) |
JP (1) | JP6353054B2 (ja) |
CN (2) | CN107311992B (ja) |
AU (1) | AU2014317663B2 (ja) |
CA (1) | CA2923522C (ja) |
ES (1) | ES2828548T3 (ja) |
TW (1) | TWI652272B (ja) |
WO (1) | WO2015032272A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015043511A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
HUE051212T2 (hu) | 2016-01-04 | 2021-03-01 | Jeil Pharmaceutical Co Ltd | Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció |
RU2710230C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2019-12-25 | Юнджин Терапьютикс Ко., Лтд. | Аминный сольват ингибитора натрий-глюкозного котранспортера и способ его получения и его применение |
US10815210B2 (en) | 2016-11-10 | 2020-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzocyclobutane derivatives useful as dual SGLT1 / SGLT2 modulators |
CN108203432B (zh) * | 2016-12-20 | 2021-03-02 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 |
US10696662B2 (en) | 2017-08-21 | 2020-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-fluoro-C-(aryl or heterocyclyl)-glycoside derivatives useful as dual SGLT1 / SGLT2 modulators |
AU2019205072B2 (en) | 2018-01-05 | 2021-03-04 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | SGLTs inhibitor and application thereof |
UA127357C2 (uk) | 2018-04-18 | 2023-07-26 | Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. | Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання |
EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
BR112021002523A2 (pt) | 2018-08-13 | 2021-05-04 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | método para preparar um composto |
CN113004349A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体 |
CN113330017B (zh) * | 2019-12-19 | 2023-01-31 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
JP2004300102A (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
JP2004359630A (ja) * | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
CN101479254B (zh) * | 2006-06-29 | 2012-05-30 | 大正制药株式会社 | C-苯基1-硫代山梨醇化合物 |
WO2008072726A1 (ja) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-フェニル 1-チオ-d-グルシト-ル誘導体 |
WO2010074219A1 (ja) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | アステラス製薬株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
KR20120087950A (ko) | 2009-10-20 | 2012-08-07 | 노파르티스 아게 | 글리코시드 유도체 및 그의 용도 |
US8163704B2 (en) * | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
CN102372722A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
JP5876570B2 (ja) | 2011-06-01 | 2016-03-02 | グリーン・クロス・コーポレイションGreen Cross Corp. | Sglt2阻害剤としての新規のジフェニルメタン誘導体 |
-
2014
- 2014-08-19 US US14/917,792 patent/US10011627B2/en active Active
- 2014-08-19 AU AU2014317663A patent/AU2014317663B2/en active Active
- 2014-08-19 JP JP2016539403A patent/JP6353054B2/ja active Active
- 2014-08-19 CA CA2923522A patent/CA2923522C/en active Active
- 2014-08-19 EP EP14841970.8A patent/EP3056507B1/en active Active
- 2014-08-19 WO PCT/CN2014/084717 patent/WO2015032272A1/zh active Application Filing
- 2014-08-19 CN CN201710378637.8A patent/CN107311992B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-19 CN CN201480048856.4A patent/CN105518014B/zh active Active
- 2014-08-19 ES ES14841970T patent/ES2828548T3/es active Active
- 2014-09-09 TW TW103130957A patent/TWI652272B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201512205A (zh) | 2015-04-01 |
WO2015032272A1 (zh) | 2015-03-12 |
US20160222047A1 (en) | 2016-08-04 |
CN107311992A (zh) | 2017-11-03 |
EP3056507A1 (en) | 2016-08-17 |
CN105518014B (zh) | 2018-03-23 |
EP3056507A4 (en) | 2017-04-19 |
CA2923522C (en) | 2018-11-06 |
CN105518014A (zh) | 2016-04-20 |
AU2014317663B2 (en) | 2018-02-08 |
JP2016529298A (ja) | 2016-09-23 |
CN107311992B (zh) | 2020-08-18 |
EP3056507B1 (en) | 2020-09-23 |
ES2828548T3 (es) | 2021-05-26 |
AU2014317663A1 (en) | 2016-04-28 |
CA2923522A1 (en) | 2015-03-12 |
US10011627B2 (en) | 2018-07-03 |
TWI652272B (zh) | 2019-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6353054B2 (ja) | C−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 | |
CA2807034C (en) | C-aryl glucoside derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof | |
KR101719758B1 (ko) | 씨 글루코사이드 유도체 | |
JP6667008B2 (ja) | 融合フェニル環が含まれたc−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物 | |
KR101513234B1 (ko) | Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
KR101604119B1 (ko) | 신규한 c-아릴 안사 sglt2 억제제 | |
WO2020129899A1 (ja) | C-アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法 | |
TWI510491B (zh) | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170318 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171127 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180412 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180424 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180604 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6353054 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |