JP6353054B2 - Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 - Google Patents

Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用 Download PDF

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Description

本発明は薬物の分野に属し、特にC-アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用に関する。
糖尿病は再発性または持続性高血糖症を伴う代謝疾患である。血糖の異常値が、循環器疾患、慢性腎不全、網膜障害、神経障害、毛細血管損傷および肥満症などの重篤で、かつ長期間の合併症を引き起こす。初期糖尿病の治療において、食事コントロールと運動療法は血糖の好ましいコントロールスキームである。これらの方法で血糖をコントロールすることが難しい場合、インスリンまたは経口血糖降下剤が治療に必要となる。ビグアナイド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤など、現在臨床治療で使用されている種々の血糖降下剤が存在している。しかしながら、これらの薬剤の夫々は種々の毒性と副作用を有しており、長期間の治療の必要性に適合することができない。例えば、ビグアナイド化合物は乳酸アシドーシスの原因となり；スルホニル尿素化合物は低血糖症を引き起こし；インスリン抵抗性改善剤は浮腫や心不全を誘発し、そしてα−グルコシダーゼ阻害剤は腹痛、膨満、下痢や他の症状を起こす。上記事情のため、糖尿病治療の必要性に適合するより安全でそしてより有効な新規の抗糖尿病薬を開発する必要がある。
グルコース輸送の過程で細胞の制御は、グルコース輸送体タンパク（GLUTs）（受動輸送）とナトリウム依存性グルコース共輸送体タンパク（SGLTs）（能動輸送）の二つのタンパクファミリーメンバーを促進することによって主として達成されていることが研究により判った。グルコース輸送体機能を持つSGLTsファミリーメンバーは腸管および腎近位尿細管などに主に分布しており、従ってSGLTsファミリーメンバーが腸管におけるグルコース吸収と腎臓におけるグルコース再取り込みでキーとなる役割を果たしていることが推測でき、それらは糖尿病治療の理想的な有望なターゲットの一つになるであろう。
特に、ファミリーメンバーの一つがSGLT-1タンパクで、これは小腸の腸管粘膜細胞に主に分布しており、心筋や腎臓には殆ど発現しない。これは主にGLUTsタンパクと共同して腸管におけるグルコース吸収を制御する。ファミリーメンバーのもう一つはSGLT-2で、腎臓に高濃度で発現することから腎臓におけるグルコース再取り込みの制御に主として関与している。即ち、尿中のグルコースが糸球体を通過するとき、尿細管の上皮細胞に能動的に付着し、細胞中に輸送され、リサイクルされる。この過程中、SGLT-2は再吸収の９０％を担い、再吸収の残りの１０％がSGLT-1によって完了される。主たる輸送タンパクとしてのSGLT-2の理論は動物試験においてさらに確認された。ラットの腎皮質細胞のSGLT-2 mRNA濃度が特定のSGLT-2アンチセンスオリゴヌクレオチドによって抑制され、これによりラットの腎臓グルコースの再取り込みが著しく抑制される。これらの知見に基づき、SGLTs（SGLT-1/SGLT-2）タンパク阻害剤が開発されると、そのグルコース輸送機能の制御を通じて、一方でグルコースの腸管吸収をコントロールすることができ；そして他方で腎臓グルコースの再取り込みを抑制して尿からのグルコースの放出を高めることができ、それによってよりシステマティックな血糖降下効果を達成できることが推測できる。それ故、二面性のある作用阻害剤が糖尿病治療の理想的な薬剤になり得る。
さらに、SGLTsタンパク阻害剤は網膜症、神経障害、腎障害、グルコース代謝疾患によって起こるインスリン抵抗性、高インスリン血症、高脂血症、肥満症などの糖尿病関連の合併症の治療に有用であることが研究からさらに明らかになった。SGLTsタンパク阻害剤はスルホンアミド類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、およびインスリンなどの既存の治療剤と組み合わせることができる。効果に影響することなく、薬剤の用量は副作用の発生を避けるまたは減少させるために減らすことができ、それにより治療に対する患者の適応性を改善できる。
要約すると、糖尿病治療の新規薬剤としてSGLTsタンパク阻害剤は良い開発の可能性を有している。それ故、糖尿病およびそれに関連する代謝疾患を治療するための有効で良い薬物動態特性、高い安全性を有する化合物を開発する緊急の必要性がある。
本発明の目的は上記技術的課題を解決し、そして式（I）の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである：
式中：
結合したフェニルと縮合した環Aは５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから成る群から選択され、該５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
該C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
または、
R1およびR2またはR1およびR3は、結合しているフェニルの炭素と一緒になって５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールを形成し、該５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、トリハロメチルおよびジハロメチルから成る群から選択され；
R7およびR8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
上記C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
または
R9およびR10は、結合している環の炭素と一緒になって５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールを形成し、該５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
R11、R12およびR13は、水素およびC1-4アルキルから成る群から選択され；
Xは酸素および硫黄から成る群から選択され；
ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ０，１または２である。
好ましい実施態様において、本発明は式（I’）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの、式（I）の化合物の立体異性体に関する：
式中、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、ｍ、ｎおよびｐは式（I）で定義した通りである。
本発明の他の好ましい実施態様において、結合したフェニルと縮合した環Aは、結合したフェニルと一緒になって：
からなる群から選択される構造を形成する５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールまたは５〜７員ヘテロアリールであり；
R1およびR2は、結合したフェニルと一緒になって：
から成る群から選択される構造を形成する、結合したフェニルの炭素と共に５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールまたは５〜７員ヘテロアリールを形成し；
R2およびR3は、結合したフェニルと一緒になって：
から成る群から選択される構造を形成する、結合したフェニルの炭素と共に５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールまたは５〜７員ヘテロアリールを形成し；
R9およびR10は、結合した環と一緒になって：
から成る群から選択される構造を形成する、結合した環の炭素と共に５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員アリールまたは５〜７員ヘテロアリールを形成する。
さらに好ましい実施態様において、式（I）の化合物または式（I’）の化合物は式（I-a）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
式中、
R9およびR10は、一緒になって-O-(CH2)L-を表し、R9およびR10は結合する環の炭素と一緒になって式（I-a）の対応する位置で５〜７員ヘテロシクリルを形成し、該５〜７員ヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、X、ｍ、ｎおよびｐは式（I）で定義した通りであり、Lは１，２または３であり；
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが５員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールから成る群から選択されるとき、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造：
は含まれない。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-a1）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
式中、
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R11、R12、R13、X、ｍおよびｐは式（I）で定義した通りであり；
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが５員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールから成る群から選択される場合、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造：
は含まれない。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-a2）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
式中、
環A、R1、R2、R3、R8、R11、R12、R13、ｍおよびｐは式（I）で定義した通りであり；
Xが酸素であり、結合したフェニルと縮合した環Aが５員ヘテロシクリルおよび５員ヘテロアリールから成る群から選択される場合、環Aおよび結合したフェニルが共に形成する構造には次の構造：
は含まれない。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-a3）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
式中、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
R11、R12、R13およびｐは式（I）で定義した通りである。
本発明の式（I、I’、I-a、I-a1、I-a2またはI-a3）の化合物としては、これらに限定されないが、以下の実施例化合物が挙げられる：
さらに好ましい実施態様において、式（I）の化合物は式（I-b）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
式中、
R1およびR2は、一緒になって-O-(CH2)L-を表し、R1およびR2は結合するフェニルの炭素と一緒になって式（I-b）の対応する位置で５〜７員ヘテロシクリルを形成し、該５〜７員ヘテロシクリルはハロゲン、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
環A、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、X、ｍ、ｎおよびｐは式（I）で定義した通りであり、Lは１，２または３である。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-b1）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
式中：
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
環A、R3、R5、R6、R8、R11、R12、R13、X、ｍおよびｐは式（I）で定義した通りである。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-b2）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
式中、環A、R3、R8、R11、R12、R13、X、ｍおよびｐは式（I）で定義した通りである。
他の好ましい実施態様において、本発明は式（I-b3）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
式中、R3、R11、R12、R13およびｐは式（I）で定義した通りである。
本発明の式（I、I’、I-b、I-b1、I-b2またはI-b3）の化合物としては、これらに限定されないが、以下の実施例化合物が挙げられる：
さらに好ましい実施態様において、式（I）の化合物は式（I-c）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
式中、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
上記C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、それぞれ独立して重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよく；
R9およびR10は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
R5、R6、R7、R11、R12、R13、X、ｎおよびｐは式（I）で定義した通りである。
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（I-c1）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
式中、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
R11、R12、R13およびｐは式（I）で定義した通りである。
さらに好ましい実施態様において、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、フッ素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から選択され；
R11、R12、R13およびｐは式（I）で定義した通りである。
本発明の式（I、I’、I-c、I-c1）の化合物としては、これらに限定されないが、以下の実施例化合物が挙げられる：
他の態様において、本発明は式（I）の化合物の製造方法を提供し、これは以下の工程：式（II）の化合物を式（III）の化合物と縮合して式（IV）の化合物を得て、R9とR10の異なる定義の下で式（IV）の化合物を式（V）の化合物に転換し、次いで式（V）の化合物を脱保護して以下のように式（I）の化合物を得る工程から成る：
式中：
Zはハロゲンであり、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、同一でも異なっていてもよいヒドロキシ保護基であり、Pg5は水素およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され；
環A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X、ｍ、ｎおよびｐは式（I）で定義した通りである。
さらに好ましい実施態様において、Zは臭素およびヨウ素から成る群から選択され、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、ベンジル、トリメチルシリルおよびアセチルから成る群から選択され；Pg5は水素およびC1-3アルキルから成る群から選択される。
他の態様において、本発明は式（I）の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明はSGLTｓタンパク阻害剤（ナトリウム依存性グルコース輸送体タンパク阻害剤）薬物の製造における式（I）の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらに、SGLT-1タンパク阻害剤薬物、SGLT-2タンパク阻害剤薬物、SGLT-1およびSGLT-2二面性タンパク阻害剤薬物の製造における式（I）の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
他の態様において、本発明は糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセリンのレベル上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症またはアテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選択される疾患の発生または発作を治療または遅延させるための薬剤の製造における化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用に関する。
他の態様において、本発明は化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセリンのレベル上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症またはアテローム性動脈硬化症または高血圧症の治療方法に関する。
さらなる研究の後、発明者らは驚くべきことに式（I）の化合物がナトリウム依存性グルコース輸送体タンパクの非常に優れた阻害効果（SGLTｓタンパク阻害剤）および血糖降下作用を示すことを見い出した。SGLT-2の著しい阻害に加え、それはSGLT-1のよい阻害作用も有しており、それ故それはSGLT-2とSGLT-1の二面性タンパク阻害剤の製造に使用でき、それは独立してSGLT-2阻害剤またはSGLT-1タンパク阻害剤の製造にも使用できる。
本発明の詳細な説明
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語は以下の意味を有する。
「C1-8アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−メチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチルおよびそれらの種々の分岐鎖異性体などの、１〜８個の炭素原子を含む飽和脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。
該アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基はどの置換可能な位置で置換されてもよく、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基であり、該C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールはそれぞれ任意に重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、「C3-8シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基をいい、「５〜７員シクロアルキル」は５〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基をいい、例えば、単環式シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。
多環式シクロアルキル基としては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ多環式基をいい、これらの環は１以上の二重結合を有してもよいが、環のどれも完全に共役したπ-電子系は持たない。環の間で共有されたスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキルおよびポリ-スピロシクロアルキルに分けられ、モノ-スピロシクロアルキルの非限定的な例としては：
が挙げられる。
「縮合シクロアルキル」は、系内の各環が他の環と隣り合った炭素原子対を共有している全て炭素の多環式基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を有してもよいが、環のどれも完全に共役したπ-電子系は持たない。環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式および多環式縮合シクロアルキルに分けられ、縮合シクロアルキルの非限定的な例としては：
が挙げられる。
「架橋シクロアルキル」は、系内のどの２つの環も２つの離れた炭素原子を共有している全て炭素の多環式基をいい、これらの環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式および多環式架橋シクロアルキルに分けられ、縮合シクロアルキルの非限定的な例としては：
が挙げられる。
シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環に縮合してもよく、親構造と結合した環がシクロアルキルであり、非限定的な例としてはインダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
シクロアルキルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、１以上の環原子が窒素、酸素およびS(O)ｐ（式中、ｎは０〜２の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であるが、環状部分は-O-O-、-O-S-または-S-S-を含まず、残りの環原子は炭素である。「５〜７員ヘテロシクリル」は５〜７個の環原子を含むシクリル基をいい、「３〜８員ヘテロシクリル」は３〜８個の環原子を含むシクリル基をいう。
単環式ヘテロシクリルの例としては、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。
多環式ヘテロシクリルとしてはスピロ環、縮合環および架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。「スピロヘテロシクリル」は、環の間で共有される１つの共通の原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ多環式ヘテロシクリル基をいい、１以上の環原子が窒素、酸素およびS(O)ｐ（式中、ｎは０〜２の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。これらの環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。環の間で共有するスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルおよびポリスピロヘテロシクリルに分けられ、スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては：
が挙げられる。
「縮合ヘテロシクリル」は、系内の各環が他の環と隣り合った原子対を共有している多環式ヘテロシクリル基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、そして１以上の環原子は窒素、酸素およびS(O)ｐ（式中、ｎは０〜２の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式および多環式縮合ヘテロシクリルに分けられ、縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては：
が挙げられる。
「架橋ヘテロシクリル」は、系内のどの２つの環も２つの離れた炭素原子を共有している多環式ヘテロシクリル基をいう。該環は１以上の二重結合を有してもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、１以上の環原子は窒素、酸素およびS(O)ｐ（式中、ｎは０〜２の整数である）から成る群から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式および多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては：：
が挙げられる。
ヘテロシクリルはアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造と結合した環がヘテロシクリルであり、非限定的な例としては：
が挙げられる。
ヘテロシクリルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「アリール」は、共役π電子系を持った全て炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の環は隣り合った炭素原子対を共有している）をいう。「５〜７員アリール」はフェニルやナフチルなどの５〜７個の炭素原子を含む全て炭素のアリールをいう。該アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がアリールであり、非限定的な例としては：
が挙げられる。
アリールは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系をいい、ヘテロ原子は窒素、酸素またはS(O)ｐ（式中、ｎは０〜２の整数である）から成る。「５〜７員ヘテロアリール」は５〜７個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、「５〜１０員ヘテロアリール」は５〜１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロアリールであり、非限定的な例としては：
が挙げられる。
ヘテロアリールは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「アルケニル」は少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する上記で定義したアルキル基をいい、「C2-8アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖アルケニル、例えばビニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、１‐、２‐および３‐ブテニル等をいう。
アルケニルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「アルキニル」は少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する上記で定義したアルキル基をいい、「C2-8アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖アルキニル、例えばエチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐、２‐および３‐ブチニル等をいう。
アルキニルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「アルコキシ」は、−O−（アルキル）をいい、該アルキルは上記で定義した通りであり、「C1-8アルコキシ」は１〜８個の炭素原子を含むアルコキシをいい、非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
アルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「シクロアルコキシ」は、−O−（無置換シクロアルキル）をいい、該シクロアルキルは上記で定義した通りであり、「C3-8シクロアルコキシ」は３〜８個の炭素原子を含むシクロアルコキシをいい、非限定的な例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
シクロアルコキシは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましくは置換基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、C5-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、-S(O)pR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR12R13および-C(O)NR12から成る群から独立して選択される１以上の基である。
「Deuterium」は、重水素であり、それは水素の安定な形態の同位体であって、元素記号は「D」である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「-S(O)pR11」は、R11‐置換硫黄、スルフィニル、スルホニルをいう。
「-C(O)R11」は、R11‐置換カルボニルをいう。
「-C(O)OR11」は、R11‐置換酸素ホルミルをいう。
「-NR12R13」は、R12‐,R13‐置換アミノをいう。
「-C(O)NR12」は、R12‐置換カルバモイルをいう。
「
」は、不確かな比率のα−、β‐立体配置生成物の混合物、好ましくはα−立体配置を主として含む混合物、より好ましくはα−立体配置を９０重量％以上含む混合物をいい、「α−立体配置」は「
」によっても示され、そしてβ‐立体配置は「
」によっても示される。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その意味はヘテロシクリルがアルキルで置換されているかまたは置換されていない場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子（例、オレフィン）の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の１以上の化合物またはそれらの生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の成分を含む合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への薬物投与を容易にすることであり、これにより活性成分の吸収を助け、生物活性を実現する。
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであって、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）および/または液体クロマトグラフィー‐マススペクトル（LC-MS）で同定した。
NMRケミカルシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で示した。NMRはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であった。内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
LC-MSはAgilent 1200 Infinity Series 質量分析計で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー装置（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）で測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）には、プレートは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用したプレートの寸法は０．１５ｍｍ−０．２ｍｍで、生成物の精製で使用したプレートの寸法は０．４ｍｍ−０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーでは、担体としてYantai Huanghai２００−３００メッシュのシリカゲルを用いた。
本発明の実施例で用いた公知の出発物質は、先行技術における公知の方法により合成できるか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Dari chemical Company等から購入できる。
アルゴンまたは窒素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌのアルゴンまたは窒素の風船を備えていることをいう。
水素雰囲気は、反応フラスコが約１Ｌの水素の風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応には、Parr 3916EKX型水素添加装置およびclear blue QL-500型水素発生器またはHC2-SS型水素添加装置を用いて行った。
水素添加反応は、通常真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返すことによって行った。
マイクロ波反応には、Anton Paar Monowave 300マイクロ波反応器を用いた。
特に明記しない限り、以下の反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。
実施例で特に明記しない限り、溶液は水溶液をいう。
実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温である。
室温は適当な反応温度で、２０℃−３０℃の範囲である。
実施例における反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、展開溶媒の系は：ジクロロメタンとメタノール系、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系である。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては：Ａ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして少量のアンモニアおよび酢酸が添加できる。
実施例：
実施例１：（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル）メチル）フェニル)-1-（ヒドロキシメチル）-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
ステップ１：2-クロロ-5-ヨードベンゾイルクロリド
乾燥したフラスコに5-ヨード-2-クロロ安息香酸(20.0 g, 70.8 mmol)及びジクロロメタン(60 mL)を入れた。この混合物を撹拌した後、塩化オキサリル(9.8 g, 77.9 mmol) 及びDMF(0.2 mL)をゆっくりと滴下し、若干の泡が見られた。この反応混合物を室温下で７時間撹拌した。回転蒸発により溶媒及び過剰な塩化オキサリルを除去し、灰色の固体を得た。これを更に精製せずに次にステップに直接に使用した。
ステップ２：（2-クロロ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
上記2-クロロ-5-ヨードベンゾイルクロリドの粗生成物をジクロロメタン(60 mL)に溶解した後、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(9.9 g, 73 mmol) を添加した。この反応混合物を氷-水浴の中で撹拌し、三塩化アルミニウム(10.1 g, 77 mmol)を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温下で16時間撹拌した。その後、氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1 M塩酸、1M KOH水溶液及び飽和塩水で順次的に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標記の生成物(28 g、２ステップでの合計収率:98.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H).
ステップ３：6-(2-クロロ-5-ヨードベンゼン)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(2-クロロ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(28 g, 69.9 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及びアセトニトリル(100 mL)の混合溶媒に溶解した後、トリエチルシラン(45 mL, 282 mmol)を添加した。この反応混合物を氷-水浴の中で撹拌し、窒素存在下でBF3・Et2O (18 mL, 143 mmol)を滴下した。この反応混合物を50°Cで16時間加熱した。これを冷却させた後、4M KOH水溶液を添加した。その後、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、2M KOH 溶液及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(26.2 g、収率:97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (s, 2H)
ステップ４：(3R、4S、5S、6R)-2-(4-クロロ-3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(2-クロロ-5-ヨードベンゼン)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5.0 g, 12.95 mmol) をTHF (20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を-78°Cに冷却した後、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol) を添加した。この温度で反応混合物を40分間撹拌した。これに(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシロキシ)-6-トリメチルシリルオキシメチル-テトラヒドロピラン-2-オン(6.5 g, 14.25 mmol)のトルエン溶液(15 mL)を滴下した。-78°Cで反応混合物を2時間撹拌した後、MsOH (3.0 g, 31.2 mmol) のメタノール(6 mL)溶液を添加した。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。
重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(2.4g、収率:41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.90 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H).
ステップ５: (3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.3 g, 5.1 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した後、DMAP (0.061 g, 0.51 mmol) 及びイミダゾール(1.05 g, 15.5 mmol)を添加した。次に、TBSCl (1.2 g, 7.65 mmol) を窒素存在下で数回に分けて添加した。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。
塩化アモニウム飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(2.28 g、収率：79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.21 (s, 4H), 3.95 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (br,1H), 2.28 (br, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
ステップ６：tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.4 g, 4.23 mmol)をTHF (21 mL)及びDMF (7 mL)の混合溶媒に溶解した。その後、0°Cで60%水酸化ナトリウム (761 mg, 19.1 mmol)を加えた。この反応混合物を室温下で30分間撹拌した。次に、臭化ベンジル(3.6 g, 21.2 mmol) を加えた。この反応混合物を室温下で5時間撹拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(3.3 g、収率:93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-6.93 (m, 16H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23-3.60 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
ステップ７：((2R、3R、4S、5R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(2.5 g, 3.0 mmol) をメタノール(8 mL)に溶解した後、塩化アセチル(38 mg, 0.45 mmol) を添加した。この反応混合物を室温下で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その後、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(1.6 g、収率:73.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
ステップ８：(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
塩化オキサリル(263 mg, 1.38 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解した後、-78°Cに冷却し、DMSO (215 mg, 2.76 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)を加えた。この温度で反応混合物を30分間撹拌した。次に、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.0 g, 1.38 mmol)のジクロロメタン溶液(4 mL)を加えた。この反応混合物を室温-78°Cで１時間攪拌した。次に、トリエチルアミン(697 mg, 6.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温までゆっくり加熱した後、更に30分間撹拌した。氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。この反応溶液を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(902 mg、収率:90%)を得た。
ステップ９：((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(200 mg, 0.28 mmol) を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解した後、窒素存在下で撹拌しながらパラホルムアルデヒド(40 mg, 1.5 mmol) 及び85% KOH水溶液（68 mg, 1.2 mmol）を加えた。この反応混合物を50°Cに加熱し、２時間撹拌した。その後、冷却させ、濾過した。濾液を回転蒸発して濃縮した（浴温は50°C以下）。生成した残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(116 mg、 収率:55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.16 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.64 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H).
ステップ１０：(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-クロロ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(50 mg, 0.066 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合溶媒に溶解した後、窒素存在下でo-ジクロロベンゼン(147 mg, 1 mmol)及びPd/C 触媒(25 mg, 10%)を連続的に加えた。この反応混合物を水素で3回パージし、水素存在下で室温と常圧で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を乾固させた。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物(21.7 mg、収率:73%)を得た。
MS m/z (ESI): 450.8 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.53 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 4H).
実施例２：（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
ステップ１：2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド
50 mLのフラスコに2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(50 g, 150 mmol) を入れた後、窒素で３回パージした。その後、無水ジクロロメタン(500 mL)を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却した後、触媒量のDMF (2.0 mL)を加えた。その後、塩化オキサリル(19.4 mL, 229 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、３時間撹拌した。反応系が透明な溶液になるときに撹拌を停止し、ジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを回転蒸発により除去した。生成した残渣を次のステップに直接に用いた。
ステップ２：（2-ブロモ-5-ヨードフェニル)- (2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
上記の粗生成物を窒素でパージした後に無水ジクロロメタン(500 mL)に溶解した。その後、ベンゾジオキサン(21.9 ml, 181 mmol) を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却させ、AlCl3 (24 g)を数回に分けて加えた。この反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、終夜放置した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン(300 ml × 3)で抽出した。回転蒸発により反応溶媒を除去し、白色固体(68 g)を生成した。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ３：6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン
(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(68 g)をアセトニトリル(500 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cに冷却した後にトリエチルシラン(76.8 mL, 481 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(58.8 mL, 464 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温下で終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させた後、酢酸エチル(300 mL × 3)で抽出した。回転蒸発により反応溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶を行い、白色固体(40 g、３ステップでの合計収率：62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
ステップ４：（3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
ドライアイス−アセトン浴の中で6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(5 g, 11.6 mmol) をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した後、 n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 11 mL, 17.6 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を１時間攪拌した。（3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシロキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(6 g, 12.8 mmol) のトルエン溶液 (10 mL)をゆっくり加えた。-70°Cで反応混合物を２時間攪拌した後、MsOH (2.7 g, 27.8 mmol) のメタノール溶液(5 mL)を加えた。この反応混合物を室温まで自然昇温させ、終夜攪拌した。それに重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、水層をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で３回洗浄し後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(2.52 g、収率:43.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
ステップ５：（3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
（3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 5 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した後、ピリジン(3.2 g, 40 mmol)、Ac2O (4.1 g, 40 mmol)及びDMAP (61 mg, 0.5 mmol)を順次に入れた。室温下でこの反応混合物を２時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、混合物を1M塩酸（２回）及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状固体(2.9 g、収率:87.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
ステップ６：（3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-シクロプロピル-3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
（3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(595 mg, 0.894 mmol)、シクロプロピルボロン酸(100 mg, 1.16 mmol)、酢酸パラジウム(10 mg, 0.0447 mmol)及びK3PO4 (663 mg, 3.13 mmol)をトルエン(4 mL)及び水(0.2 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を窒素で15分間パージし、その後、PCy3 (25 mg, 0.0894 mmol)を加えた。窒素で連続的に30分間パージした。反応混合物を100°Cまで加熱し、密封したチューブの中で６時間反応した。その後冷却させ、EtOAcで希釈し、水及び飽和塩水で順次に洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状固体(415 mg、収率:74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H).
ステップ７： (3R、4S、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3 - ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
（3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(1.65 g, 2.63 mmol)をTHF (9 mL)、メタノール(6 mL)及び水(3 mL)の混合溶媒に溶解した後、LiOH・H2O (122 mg, 2.9 mmol)を加えた。室温下で反応混合物を２時間攪拌した後、減圧下で有機溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、5% NaHSO4水溶液及び飽和塩水で順次に洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色の泡状固体(1.22 g、収率:100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17-3.84 (m, 5H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
ステップ８：（3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
（3R、4S、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.22 g, 2.66 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し後、イミダゾール(543 mg, 7.98 mmol)及びDMAP (33 mg, 0.27 mmol)を添加した。その後、窒素存在下でTBSCl(420 mg, 2.79 mmol)を数回に分けて加えた。室温下で反応混合物を終夜攪拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色泡状固体(1.26 g、収率:82.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.18-3.86 (m, 5H), 3.69 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 11H), 0.62 (m, 2H), 0.18 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
ステップ９：tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ）-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
氷-水浴の中で、（3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(1.26 g, 2.2 mmol)をTHF (12 mL) 及びDMF (4 mL)の混合溶媒に溶解した。氷-水浴の中で、NaH (60%, 396 mg, 9.9 mmol) を数回に分けて加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、30分間攪拌した。氷-水浴の中で、Bnbr (1.88 g, 11 mmol)を滴下し、反応混合物を室温まで加熱し、終夜攪拌した。塩化アモニウムの飽和水溶液及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、水及び飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘着性のある白色固体(1.38 g、収率:74%)を得た。
ステップ１０：（（2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(1.38 g, 1.6 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し後、氷-水浴の中でAcCl (0.02 mL, 0.25 mmol))を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間攪拌した。その後、減圧下で濃縮し、泡状の黄色固体(1.2 g、収率:100%)を得た。
ステップ１１：（（2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(52 mg, 0.41 mmol)をDCM (1.5 mL)に溶解した後、ドライアイス−アセトン浴の中でDMSO (42 mg, 0.54 mmol)のDCM溶液 (1.5 mL)を滴下した。滴下時の温度を約-70°Cに制御した。反応混合物を25分間攪拌し、その後、DMSO (42 mg, 0.54 mmol)のDCM溶液(1.5 mL)を滴下し、反応混合物の温度を約-70°Cに制御した。反応混合物を25分間攪拌した後、（（2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノールのDCM溶液(2 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を１時間撹拌した後、トリエチルアミン(136 mg, 1.35 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温下で30分間撹拌した後、氷-水浴の中で1M塩酸を加えた。この混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ１２：（（3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(170 mg, 0.23 mmol)を1,4-ジオキサン(6 mL)に溶解した後、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(33 mg, 1.1 mmol)及び水酸化カリウム(55 mg, 0.98 mmol)を加えた。この反応混合物を50°Cで2時間加熱した。反応溶液を放置した後、濾過し、濾液を50°C以下で濃縮し、乾固させた。生成した残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、混合物を飽和塩水(50 mL×2)で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出 PE: EA = 5:1 〜 3:1）により精製し、標記の生成物（（3S、4S、5R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(100 mg、黄色油、収率：56%)を得た。
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 7.22-7.47 (m, 15H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 6H), 4.15 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H).
ステップ１３：（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
（（3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(50 mg, 0.066 mmol)をテトラヒドロフラン及びメタノール(v:v = l:5)の混合溶媒(6 mL) に溶解した。その後、10% Pd/C (25 mg)を加えた。次に、反応混合物を水素で３回パージし、室温下で３時間攪拌した。その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH = 25:1〜15:1)により精製し、標記の生成物（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール（25 mg、白色固体、収率：83%）を得た。
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1].
1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7.31-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H).
実施例３：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(7-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3,4,5-トリオール
ステップ１：5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸塩化物
50 ｍLのフラスコに5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸(1.0 g, 4.1 mmol)を入れた。窒素で３回パージした後、無水ジクロロメタン(15 mL)を入れた。反応混合物を0°Cに冷却し、触媒量のDMF (1 滴)を加えた。その後、塩化オキサリル(0.53 mL, 6.1 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液は透明になったときに攪拌を停止した。回転蒸発してジクロロメタン及び過剰の塩化オキサリルを除去し、粗生成物を次のステップに直接に用いた。
ステップ２： (5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
窒素でパージした後、上記粗生成物を無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解した。その後、ベンゾジオキサン(0.6 ml, 5.0 mmol)を加えた。この反応混合物を0°Cに冷却させた後、AlCl3 (0.65 g, 5.0 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加熱し、終夜攪拌した。その後、氷に注ぎ入れた。ジクロロメタン(30 ml × 3)で混合物を抽出し、有機層を回転蒸発して除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、白色固体(1 g、収率:68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 8.1, 6.1, 2.8 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
ステップ３：6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
（5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2,3-ジヒドロ([b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(1 g, 2.8 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cまで冷却した後、トリエチルシラン(1.4 mL, 9.0 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(1.1 mL, 9.0 mmol)をゆっくり加えた。室温下で反応混合物を終夜攪拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、次に酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。回転蒸発して反応溶媒を除去し、生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(810 mg、収率:85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
ステップ４：（3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(7-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール
前のステップで得た生成物(400 mg, 1.16 mmol)を50 ｍLのフラスコの中に入れ、窒素でパージした後、無水THF (15 mL)に溶解した。ドライアイス−アセトン浴の中で反応混合物を冷却させ、n-BuLi 溶液 (1.2 mmol) をゆっくり滴下した。反応混合物を1.0時間攪拌した後、6-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(664 mg, 1.2 mmol)のトルエン溶液(5.0 mL)をゆっくり滴下した。反応混合物を室温まで加熱し、３時間攪拌した。塩化アモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発して除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(190 mg、収率:20%)を得た。
ステップ５：6-((5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
前のステップで得た生成物(190 mg, 0.25 mmol)を25 ｍLのフラスコの中に入れ、窒素でパージした後、アセトニトリル(10 mL)に溶解した。反応混合物を攪拌し、氷-塩浴の中で冷却させた。その後、トリエチルシラン(0.35 mL, 2.25 mmol)を加えた後、三フッ化ホウ素エーテル(0.2 mL, 1.5 mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を2.0時間攪拌した後、NaHCO3飽和溶液で反応を停止させた。酢酸エチル(20 mL × 3)で反応混合物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、油状の無色液体(80 mg、収率:43%)を得た。
ステップ６：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(7-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
前のステップで得た生成物(80 mg, 0.1 mmol)及びペンタメチルベンゼン(280 mg, 1.5 mg)を25ｍLのフラスコに入れ、窒素でパージした後に無水ジクロロメタン(10 mL)に溶解した。ドライアイス−アセトン浴の中で反応混合物を冷却させ、三塩化ホウ素(0.8 mL, 0.6 mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を2.0時間攪拌した後、メタノール(10 mL)を加えた。回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグタフィーにより精製し、標記の生成物(4.5 mg、収率:10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71-6.62 (m, 3H), 4.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 9.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.96 (ddd, J = 10.2, 6.4, 3.7 Hz, 1H).
MS: 計算値：(C23H26O7S) (M+HCOO-): 491.1376; 実測値：490.9.
実施例４：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3,4,5-トリオール
実験操作は実施例３と同様である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.92-3.77 (m, 8H), 3.71 (s, 1H), 3.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
実施例５：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
ステップ１：2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド
2-ブロモ-5-ヨード-安息香酸(5.0 g, 15.3 mmol)及び塩化オキサリル(4.0 mL, 46.5 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した。次に、反応混合物を0°Cまで冷却し、N、N-ジメチルホルムアミドを２滴ゆっくり加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させた後、反応系が透明になるまでに１時間攪拌した。そして、減圧下で溶媒及び塩化オキサリルを除去した。生成した残渣を真空下で乾燥させ、2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド(5.25 g、淡い黄色の油、収率：約100%)を得た。
ステップ２：（2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド(5.25 g, 15.2 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。次に、1,4-ベンゾジオキサン(2.14 g, 15.7 mmol)を加えた。氷浴の中で三塩化アルミニウム(2.4 g, 18 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物が室温まで自然昇温した後に反応系は黒色を呈し、さらに３時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。その後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、標記の生成物2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(6.95 g、淡い黄色の油、収率：約100％）を得た。
ステップ３：6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
（2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(6.95 g, 15.6 mmol)をジクロロメタン(60 mL)及びアセトニトリル(60 mL)の混合溶媒に溶解した。窒素でパージした後に氷浴の中でトリエチルシランの水溶液(9 mL, 56 mmol)を加えた。その後、三フッ化ホウ素エーテル(7 mL, 55 mmol)をゆっくり滴下した。そして、反応混合物を室温まで自然昇温させ、反応混合物を室温は徐々に透明になった。４時間後に溶媒及び過剰なトリエチルシランを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、標記の生成物 6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(6.1 g、白色固体、収率：約91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.93 (s, 2H).
ステップ４：（3R、4S、5S、6R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール
100 mLのフラスコに6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(1.68 g, 3.89 mmol)を入れ、パージした後にTHF (10 mL)及びトルエン (10 mL)を溶媒として添加した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴に中に5分間放置し後、n-BuLi (2.5 mL, 3.90 mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を0.5時間攪拌し、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オン(1.80 g, 3.24 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール（泡状の固体1.58 g、収率：55%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 14H), 7.15 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 5H), 6.71 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 3H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H).
ステップ５：6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6 -((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
50 mLのフラスコに(3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オール(2.0 g, 2.30 mmol)を入れ、窒素でパージした後に、ジクロロメタン(15 mL)及びアセトニトリル(15 mL)を溶媒として添加した。反応混合物を氷浴に中に10分間放置した後、トリエチルシラン(3.0 mL, 18.8 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(1.8 mL, 14.3 mmol)を入れた。反応混合物を３時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(1.20g、油、収率：62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 15H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 4.26-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.2, 13.5, 9.0 Hz, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.9 Hz, 1H).
ステップ６：6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
25 mLのフラスコに6-(2-ブロモ-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(0.4 g, 0.47 mmol)、シクロプロピルボロン酸(60 mg, 0.62 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(60 mg, 0.22 mmol)及びリン酸カリウム(365 mg, 1.72 mmol)を入れた。窒素でパージした後にトルエン(8 mL)及び水(0.4 mL)を加えた。次に、窒素存在下で酢酸パラジウム(30 mg, 0.13 mmol)を加えた。反応混合物を100°Cまで加熱し、終夜還流した。その後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(260 mg、油、収率：69%)ンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.34-7.23 (m, 16H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 4H), 4.25-4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 15.5, 7.4 Hz, 3H), 3.81 (dt, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H) 0.87 (dt, J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H).
ステップ７：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
50 mLのフラスコに6-(2-シクロプロピル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ(260 mg, 0.32 mmol)及びペンタメチルベンゼン(715 mg, 4.81 mmol)を入れた。窒素でパージした後、ジクロロメタン(10 mL)を加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴の中に置き、10分間攪拌した。その後、三フッ化ホウ素エーテル(2.0 mL, 2.0 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を３時間攪拌した後、無水メタノールで反応を停止させ、反応系は黄色となった。反応混合物を0.5時間攪拌した後、溶媒を除去した。生成した残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、2S、3R、4R、5S、6R)-2-(4-シクロプロピル-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール（65 mg、油、収率：45%）を得た。
MS m/z (ESI): 427.0.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.07-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.82-0.63 (m, 2H), 0.53-0.34 (m, 2H).
実施例６：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(5-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3,4,5-トリオール
ステップ１：ベンゼンメチル4-ベンジルオキシ-2-メチル-安息香酸
2-メチル-4-ヒドロキシ安息香酸(20.0 g, 0.13 mol)、臭化ベンジル(58.5 g, 0.34 mol)及び炭酸カリウム(46.9 g, 0.34 mol)をアセトン(500 mL)に溶解した。この反応混合物を60°Cに加熱し、終夜還流した。その後室温に冷却させ、濾過により無水炭酸カリウムを除去した。濾液を濃縮し、淡い黄色の固体を得た。この固体をさらに再結晶し、ベンゼンメチル4-ベンジルオキシ-2-メチル-安息香酸(34 g、白色固体、収率：79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 10H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
ステップ２：ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエート
ベンゼンメチル4-ベンジルオキシ-2-メチル-安息香酸(34 g, 0.1 mol)、臭化ナトリウム(11.64 g, 0.11 mol)及び過硫酸水素カリウム(70 g, 0.11 mol)をアセトン(250 mL)と水(250 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、反応系の色は赤から白に変化した。次に、硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後、乾燥させ、濃縮し、ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエートの混合物(35 g、油、収率：85%)を得た。
ステップ３：4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸
ベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-メチル安息香酸及びベンゼンメチル4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-メチルベンゾエートの混合物(35 g, 85.2 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)と水酸化ナトリウム(150 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を100°Cに加熱し、終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、塩酸水溶液を加えた。次に、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色の固体を得た。この固体を更に酢酸エチルで再結晶し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸(13 g、白色固体、収率:48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
ステップ４：メチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート
100 mLのフラスコに4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチル安息香酸(4.3 g, 13.4 mmol)及びメタノール(30 mL)を入れた。次に、触媒として濃硫酸を10滴を加えた。反応混合物を80°Cまで加熱し、終夜還流させた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。生成した残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。この固体フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート(3.4 g、白色固体、収率：75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H).
ステップ５：4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール
50 mLのフラスコにメチル4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゾエート(2.0 g, 6.0 mmol)を入れ、窒素でパージした後に溶媒としてジクロロメタン(40 mL)を加えた。この反応混合物を氷−アセトン浴の中に10分間放置した。その後、水素化ジイソブチルアルミニウム(12 mL, 12 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1.5時間攪拌した後、メタノール(5 mL)を加えた。そして、反応混合物を5分間攪拌した後、酒石酸ナトリウム飽和溶液を加えた。室温下で反応混合物を0.5時間攪拌した後、酢酸エーテル及び水を加えた。有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した。その後乾燥させ、濃縮し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール(1.88 g、白色固体、収率：約100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
ステップ６：4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド
100 mLのフラスコに4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンゼンメタノール(1.88 g, 6 mmol)及び2-ヨードキシ安息香酸(3.4 g, 12 mmol)を入れた。次に、溶媒としてジメチルスルホキシド(20 mL)及びテトラヒドロフラン(20 mL)を加えた。次に、反応混合物を40°Cまで加熱し、２時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド(1.82 g、白色固体、収率：約100%) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 10.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
ステップ７：（4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール
50 mLのフラスコに用時調製されたマグネシウムリボン(100 mg, 4.2 mmol)を入れ、窒素でパージした後、テトラヒドロフラン(4 mL)及び少量のヨウ素を加えた。次に、少量の6-臭素-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサンのテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を40°Cまで加熱し、反応を開始させた後に残った6-臭素-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(645 mg, 3 mmol)を滴下した。反応混合物を約40分間攪拌し、氷浴の中で4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルベンズアルデヒド(305 mg, 1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、シリカゲルの短いカラムを用いて無機物質を濾過して除去した。次に、濾液を濃縮し、生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール(430 mg、油、収率：約97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.15 (s, 3H).
ステップ８： 6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキサン
（4-ベンジルオキシ-5-ブロム-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノール(430 mg, 0.98 mmol)をジクロロメタン(8 mL)及びアセトニトリル(7 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素でパージした後、氷浴の中でトリエチルシラン(1 mL, 6.26 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(0.6 mL, 4.75 mmol)を順次に加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、反応系の色は徐々に薄くなった。次に、反応混合物を２時間攪拌した後、溶媒及び過剰のトリエチルシランを除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(12% 酢酸エチル)により精製し、6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキサン(200 mg、白色固体、収率:約48%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
ステップ９：（3R、4S、5S、6R)-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-（2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール
50 mLのフラスコに6-(4-ベンジルオキシ-5-臭化2-メチルベンジル）-2,3-ジヒドロ[b] [1,4]ジオキサン(400 mg, 0.94 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後、溶媒としてTHF (4 mL)及びトルエン(4 mL)を加えた。反応混合物を氷浴の中に5分間放置し、n-BuLi (0.75 mL, 1.5 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した後、（3R、4S、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オン(573 mg, 1.03 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、溶媒を除去した。生成した残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（3R、4S、5S、6R）-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール(210 mg、泡状固体、収率：25%)を得た。
ステップ１０：6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ [b][1,4]ジオキシン
50 mLのフラスコに（3R、4S、5S、6R)-3,4,5-ジベンジルオキシ-2-[2-ベンジルオキシ-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル-4-メトキシフェニル]-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-オール(210 mg, 0.23 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後に溶媒としてジクロロメタン(7 mL)及びアセトニトリル(5 mL)を加えた。反応混合物を氷浴の中に10分間放置し、トリエチルシラン(1 mL, 6.26 mmol)及び三フッ化ホウ素エーテル(0.6 mL, 4.75 mmol)を加えた。反応混合物をさらに3時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル)により精製し、6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン(100 mg、油、収率：48%)を得た。
ステップ１１：（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(5-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール
50 mLのフラスコに6-[4-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((2S、3R、4R、5S、6R)-3,4,5-トリスベンジル-6-ベンジルオキシテトラヒドロチオピラン-2-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン(98 mg, 0.11 mmol)及びペンタメチルベンゼン(297 mg, 2 mmol)を入れた。次に、窒素でパージした後、溶媒としてジクロロメタン(8 mL)を加えた。反応混合物をドライアイス−アセトン浴の中に10分間放置した。その後、三塩化ホウ素(1 mL, 1 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を３時間攪拌した後、無水メタノールで反応を停止させ、反応系の色は黄色となった。次に、反応混合物をさらに0.5時間攪拌し、溶媒を除去した。生成した残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（2S、3R、4R、5S、6R)-2-(5 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H - チオピラン-3,4,5-トリオール(15 mg、油、収率：31%)を得た。
MS m/z (ESI): 416.9.
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm): δ 7.06 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.31 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 10.1, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
実施例７：（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-プロピルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
{(3S、4S、5R）-3,4,5-トリスベンジル-6- [4-シクロプロピル-3-（2,3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4]ジオキシン-6-イルメチル)フェニル] -2-ヒドロキシメチル-6-メトキシテトラヒドロピラン-2-イル}-メタノール(256 mg, 0.34 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(20 mL) の混合溶媒(v:v = l:10)に溶解した後、10% Pd/C (50 mg)を加え、水素で反応混合物を３回パージした。室温で反応混合物を４時間攪拌した後、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(93 mg、白色固体、収率：60%)を得た。
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例８：（1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
ステップ１：5-ブロモ-2-メチルベンジルクロリド
50 mLフラスコに5-ブロモ-2-メチル安息香酸(4.3 g, 20 mmol)を入れ、窒素でパージした後、無水ジクロロメタン(30 mL)を加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、触媒量のDMF(0.5 mL)を加えた。次に塩化オキサリル(5 mL, 58 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、反応溶液が透明になるまでに３時間撹拌した。その後、撹拌を停止し、回転蒸発してジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを除去し、淡い黄色の油(4.8g、 収率:100.0%)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ２：（5-ブロモ-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル)メタノン
窒素でパージした後、上記粗生成物を無水ジクロロメタン(120 mL)に溶解し、ベンゾジオキサン(2.72 g, 20 mmol)を加えた。反応混合物を0°Cまで冷却し、AlCl3(3.5 g, 26 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタン(150 ml × 3)で抽出した。回転蒸発して反応溶媒を除去し、白色固体(6.4 g、収率:96.0%)を得た。
ステップ３：6-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
（5-ブロモ-2-メチルフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル)メタノン(6.4 g, 19.2 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した。この反応混合物を0°Cまで冷却した後、トリエチルシラン(11.0 mL, 67.2 mmol)を加え、トリフルオエーテラート(7.5 mL, 58 mmol)をゆっくり加えた。次に、反応混合物を室温下で終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出した。次に、回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(5.6 g、収率:92.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
ステップ４：（3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5.5 g, 17.2 mmol)をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物をドライアイス-アセトン浴に置き、n-BuLiのn-ヘキサン溶液 (1.6 M, 20 mL, 31 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を１時間撹拌し、(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス（トリメチルシリルオキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(8 g, 17.2 mmol)のトルエン溶液(10 mL)を加えた。この反応混合物を-70°Cで2時間撹拌した後、MsOH (4.5 g, 46.8 mmol)のメタノール溶液を加えた。次に、反応混合物を自然昇温させ、終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を入れ、水層をEtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(3.8 g、収率:52.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.96-3.80 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
ステップ５：（3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8 g, 8.7 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した後、イミダゾール(1.8 g, 26.4 mmol)及びDMAP (106.3 mg, 0.87 mmol)を加えた。次に、窒素存在下でTBSCl (1.46 g, 9.7 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液を加え、有機層を分離し、飽和塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡い黄色の泡状固体(4.2 g、収率:88.0%)を得た。
ステップ６：tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
（3R、4S、5S、6R）-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(4.2 g , 7.7 mmol)をTHF (36 mL)及びDMF (12 mL)の混合溶媒に溶解した。この反応混合物を氷-水浴の中に置き、窒素存在下でNaH (60%, 1.54 g, 38.4 mmol)を数回に分けて入れた。反応混合物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。次に、氷-水浴の中でBnBr (7.23 g, 42.3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和水溶液及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(3.9 g, 収率:63%)を得た。
ステップ７：（（2R、3R、4S、5R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル）-4-メトキシフェニル）-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）メタノール
tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(3.9 g, 4.8 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解した後、氷-水浴の中でAcCl(21 mg, 0.15 mmol)を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、1時間撹拌した。次に減圧下で濃縮し、泡状の白色固体(3.2 g、収率:95.0%)を得た。
ステップ８：（2S、3S、4S、5R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(762 mg, 6 mmol)をDCM(10 mL)に溶解した。この反応混合物を氷-水浴の中に置き、DMSO(625 mg, 8 mmol)のDCM 溶液(10 mL)を滴下し、温度を-70°Cに制御した。反応混合物を25分間撹拌した後、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.4 g, 2.0 mmol) のDCM溶液(5 mL)を加え、-70°Cで反応混合物を1時間撹拌した。次に、トリエチルアミン(2 g, 20 mmol)を滴下した。反応混合物を室温下で30分間撹拌した後、氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。この混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(1.4 g, 収率:98%)を得た。
ステップ９：（（3S、4S、5R）-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル）ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1.4 g, 2.0 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解した。次に、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(300 mg, 10 mmol)及び水酸化カリウム(504 mg, 9 mmol)を加えた。反応混合物を50°Cに加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を終夜放置した後、濾過し、50°C以下で濾液を濃縮した。生成した残渣をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、飽和塩水(100 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(130 mg、黄色油、収率：9.0%)を得た。
ステップ１０：(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(74 mg, 0.1 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)及びメタノール(30 mL)の混合溶媒(v:v = l:10)に溶解し、10% Pd/C (50 mg)を加えた。水素で反応混合物を３回パージし、室温下で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の生成物(40 mg、白色固体、収率：93%)を得た。
MS m/z (ESI): 431.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 16.1, 10.1, 2.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H).
実施例９：(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
ステップ１：2-ブロモ-5-ヨードベンゾイルクロリド
50 mLのフラスコに2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(50 g, 150 mmol)を入れ、窒素で３回パージした後、無水ジクロロメタン(500 mL)を加えた。反応混合物を0°Cに冷却した後、触媒量のDMF (2.0 mL)を加えた。次に、塩化オキサリル(19.4 mL, 229 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。反応溶液は透明になったら撹拌を停止した。回転蒸発してジクロロメタン及び過剰な塩化オキサリルを除去した。生成した残渣を次のステップに直接に用いた。
ステップ２：(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン
窒素で３回パージした後、上記の粗生成物を無水ジクロロメタン(500 mL)に溶解した。次に、ベンゾジオキサン(21.9 ml, 181 mmol)を加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、AlCl3 (24 g)を数回に分けて加えた。反応混合物をゆっくり室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ入れた後、ジクロロメタン(150 ml × 3)で抽出した。回転蒸発して溶媒を除去し、白色固体(68 g)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ３：6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン
(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メタノン(68 g)をセトニトリル(500 mL)に溶解した。反応混合物を0°Cに冷却した後、トリエチルシラン(76.8 mL, 481 mmol)を加え、三フッ化ホウ素エーテル(58.8 mL, 464 mmol)をゆっくり加えた。室温下でこの反応混合物を終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液で反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチル(300 mL × 3)で抽出した。回転蒸発して溶媒を除去した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、さらに酢酸エチル及び石油エーテルで再結晶し、白色固体(40 g、３ステップでの合計収率：62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).
ステップ４：(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
6-(2-ブロモ-5-ヨードベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン(5 g, 11.6 mmol)をTHF(20 mL)及びトルエン(20 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を氷-アセトン浴に置き、n-BuLiのn-ヘキサン溶液(1.6 M, 11 mL, 17.6 mmoL)をゆっくり加えた。この温度で反応混合物を１時間撹拌した後、(3R、4S、5R、6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-トリメチルシリルメチルテトラヒドロピラン-2-オン(6 g, 12.8 mmol)のトルエン溶液(10 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を２時間撹拌し、MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)のメタノール溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、終夜撹拌した。次に、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、水層をEtOAcで抽出し、有機層を飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の泡状固体(2.52 g、収率：43.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06-3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).
ステップ５：(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5S、6R)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 5 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。ピリジン(3.2 g, 40 mmol)、Ac2O (4.1 g, 40 mmol) 及び DMAP (61 mg, 0.5 mmol)を順次に加えた。室温下で反応混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、1 M塩酸で２回洗浄した後、飽和塩水で洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状固体(2.9 g, 収率: 87.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
ステップ６：(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(4-ブロモ-3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)フェニル)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(3.0 g, 4.51 mmol)、エチルボロン酸(666 mg, 9.01 mmol)、酢酸パラジウム(202 mg, 0.902 mmol)及びK3PO4 (3.35 g, 15.79 mmol)をトルエン(50 mL)及び水(10 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を窒素で15分間パージした後、PCy3 (505 mg, 1.8 mmol)を加えた。次に、窒素で連続的に30分間パージした。反応混合物を100°Cに加熱し、密封したチューブの中で6時間反応した後、冷却させ、EtOAcで希釈した。その後、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、泡状の白色固体(2.5 g、収率:90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 5H), 4.04 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ７：(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5R、6R)-6-(アセトキシメチル)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル三酢酸(2.88 g, 4.7 mmol)をTHF (15 mL)、メタノール(10 mL)及び水(5 mL)の混合溶媒に溶解した後、LiOH・H2O (236 mg, 5.6 mmol)を加えた。室温下で反応混合物を２時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した。生成した残渣をEtOAcに溶解し、5% NaHSO4水溶液及び飽和塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(2.0 g、収率:95%)を得た。
ステップ８：(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3- ((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール
(3R、4S、5S、6R)-2-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.0 g, 4.48 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した後、イミダゾール(915 mg, 13.44 mmol)及びDMAP(55 mg, 0.45 mmol)を加えた。次に、窒素存在下でTBSCl (743 mg, 4.93 mmol)を数回に分けて加えた。室温下で反応混合物を終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液を加え、有機層を分離した。飽和塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。淡い黄色の泡状固体(2.5 g、収率:98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.17 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.88-3.77 (m, 5H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.7 Hz, 4H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.02-0.04 (m, 6H).
ステップ９：tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3 -((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン
(3R、4S、5S、6R)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-(( 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(2.5 g, 4.5 mmol)をTHF(15 mL)及びDMF(5 mL)の混合溶媒に溶解した。反応混合物を氷-水浴の中に置き、NaH(60%, 802 mg, 20.06 mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。次に、氷-水浴の中でBnBr(7.23 g, 42.3 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。塩化アモニウム飽和溶液及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水及び飽和塩水で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粘性物質(2.9 g、収率:79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 10H), 7.10 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 4H), 6.96 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 4.86-4.78 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.90-3.70 (m, 6H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51 (ddd, J = 14.8, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86-0.83 (m, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
ステップ１０：((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール
tert-ブチルジメチル(((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)シラン(1.5 g , 1.81 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、氷-水浴の中でAcCl(21 mg, 0.15 mmol))を加えた。反応混合物を室温まで自然昇温させ、１時間撹拌した。次に減圧下で濃縮し、泡状の黄色固体(1.2 g、収率:93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 12H), 7.18 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.99-4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 5H), 3.99-3.64 (m, 8H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ１１：(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド
室温下で塩化オキサリル(318 mg, 2.51 mmol)をDCM (15 mL)に溶解した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴に置き、DMSO(260 mg, 3.34 mmol)のDCM溶液(5 mL)を滴下し、温度を約-70°Cに制御した。この反応混合物を25分間撹拌し、((2R、3R、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(1.2 g, 1.67 mmol)のDCM 溶液(5 mL)を加えた。-70°Cで反応混合物を１時間撹拌し、トリエチルアミン(843 mg, 8.35 mmol)を滴下した。室温で反応混合物を30分間撹拌し、氷-水浴の中で1 M塩酸を加えた。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、泡状の白色固体(1.2 g、収率:100%)を得た。これを次のステップに直接に用いた。
ステップ１２：((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b] [1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール
(2S、3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)- 4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1.2 g, 1.67 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に溶解し、窒素存在下でパラホルムアルデヒド溶液(230 mg, 7.68 mmol)及び水酸化カリウム(393 mg, 7.01 mmol)を加えた。反応混合物を50°Cで２時間加熱した。反応混合物を放置した後、濾過し、濾液を50°C以下で濃縮した。生成した残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、飽和塩水で洗浄した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液はPE: EA = 5: 1 〜 3: 1）により精製し、標記の生成物((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(200 mg、黄色油、収率：16.6%)を得た。
ステップ１３：(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
((3S、4S、5R)-3,4,5-トリス(ベンジルオキシ)-6-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジイル)ジメタノール(180 mg, 0.24 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒(v:v = l:10)に溶解し、10% Pd/C (90 mg)を加えた。水素で反応混合物を３回パージし、室温で３時間撹拌した。その後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=25:1〜15:1)により精製し、標記の生成物(1S、2S、3S、4R、5S)-5-(3-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-4-エチルフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール(80 mg、白色固体、収率:76%)を得た。
MS m/z (ESI): 445.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 19.4, 10.2 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
SGLT1およびSGLT2の活性試験：
以下の方法をSGLT1およびSGLT2にたいする本発明化合物の阻害活性を測定するために用いた。試験方法は次のように纏められる。
SGLT1およびSGLT2を過渡的に移植したHEK293細胞（現存する文献「Diabetes, 57, 1723-1729, 2008」に従って調製し、SGLT1とSGLT2のcDNAはOrigene companyから購入した）を９６穴プレートに播種した。細胞密度は1-1.5 × 104であった。細胞は３７℃、５％CO2で４８時間培養し、次いで200 μLナトリウムフリーのバッファーで２度洗浄した。異なる濃度での試験化合物の90 μLナトリウム含有バッファーをウェルに添加した。各試験化合物は、各濃度に対し３つのウェルで繰り返した。細胞は３７℃で１５分間培養し、次いで10 μL（全部で0.1 μCi [14C]）メチルα-D-グルコピラノシドを９６穴プレートの各ウェルに添加した。細胞はさらに３７℃で２時間培養し、次いで上澄みを廃棄した。細胞は前もって冷却したナトリウムフリーのバッファーで２度洗浄し、次いで100 μL NaOH（200mM）に溶解した。100 μLシンチレーション溶液を加え、十分に混合した。Scintiloscopeを14Cの定量検出に用いた。
種々の実施例化合物のIC50値は異なる濃度でのaggregation rateから計算した。
結論：本発明化合物は、SGLT2に対して著しい阻害効果を有していた；いくつかの化合物、特に実施例2，4，6，7および9の化合物はSGLT1も阻害した。
最後に、上記実施例は単に本発明の技術的解決を記載するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は好ましい実施例について詳細に記載されているが、当業者は本発明の技術的解決の改良変更や等価物との置換が本発明の精神と範囲から離れることなくなされ、これらが本発明の特許請求の範囲に含まれることは理解できるであろう。

Claims (8)

  1. 式（I-a3）の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩：
    式中、
    R 1 は、塩素、シクロプロピル、メチル、エチルまたはプロピルであり、
    R 2 およびR 3 は、水素である。
  2. 化合物が、
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩。
  3. 次の工程：式（II）の化合物を式（III）の化合物と縮合して式（IV）の化合物を得て、式（IV）の化合物を式（V）の化合物に転換し、次いで式（V）の化合物を脱保護して以下のように式（I-a3）の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の式（I-a3）の化合物の製造方法：
    式中：
    Zはハロゲンであり、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、同一でも異なっていてもよいヒドロキシ保護基であり、Pg5は水素およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され；
    R1、R2およびR 3 は請求項１で定義した通りである。
  4. Zが臭素およびヨウ素から成る群から選択され、Pg1、Pg2、Pg3およびPg4はそれぞれ独立して、ベンジル、トリメチルシリルおよびアセチルから成る群から選択され；Pg5は水素およびC1-3アルキルから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の治療上の有効量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  6. SGLTｓタンパク阻害剤薬物の製造における請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  7. SGLT-1タンパク阻害剤薬物、SGLT-2タンパク阻害剤薬物、SGLT-1およびSGLT-2二面性タンパク阻害剤薬物の製造における請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  8. 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセリンのレベル上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症またはアテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選択される疾患の発生または発作を治療または遅延させるための薬剤の製造における請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
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