CN113004349A - 一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体 - Google Patents

一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体。所述SGLTs抑制剂为(1S,2S,3S,4R,5S)‑5‑(3‑((2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁英‑6‑基)甲基)‑4‑乙基苯基)‑1‑(羟甲基)‑6,8‑二氧杂二环[3.2.1]辛烷‑2,3,4‑三醇。所述制备方法以6‑(2‑乙基‑5‑碘苯甲基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料，采用硅烷基来做保护基，经六步反应制备得到。本发明制备方法操作简单，各步收率很高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速SGLTs抑制剂的临床开发和药物上市。

Description

一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种SGLTs抑制剂的制备方法及其关键中间体。
背景技术
糖尿病是一种代谢紊乱，复发性或持续性的高血糖症。在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一，如果能开发出一种SGLTs抑制剂，就有可能通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。综上所述，作为新型的糖尿病治疗药物，SGLTs抑制剂有着良好的开发前景。因此，急需开发出一种疗效、药代性质良好，安全性高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。
2015年，江苏豪森药业集团有限公司在专利申请WO2015/032272A1中公开了一系列具有抑制钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)的化合物，其中最有代表性的式(A)化合物结构如下：
Figure BDA0002840105550000011
其化学名称为：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，该化合物对SGLT2和SGLT1均具有非常明显的抑制作用，有望开发成SGLT2单独抑制剂或SGLT2/SGLT1双重抑制剂。在专利申请WO2015/032272A1实施例9中公开了一种式(A)化合物的制备方法，该制备方法以2-溴-5-碘苯甲酰氯为原料，先经三步反应得到6-(2-乙基-5-碘苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(式(1)化合物)，然后再以式(1)化合物为原料，经十步反应来制备得到式(A)化合物，其间采用了四种保护基(三甲基硅烷、叔丁基二甲基硅、乙酰基和苄基)上保护来制备多手性化合物，超过一半的制备步骤中需要用到柱层析，不利于工业化生产，另外，倒数第二步醛基反应收率只有16.6％，成为该制备工艺严重的技术缺陷。因此，迫切需要研发出一种式(A)化合物的制备方法来进行工业化生产，以及制备出合格的API来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种SGLTs抑制剂的制备方法，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。
本发明第一方面提供一种式(A)化合物的制备方法，包含如下步骤：
步骤1)式(1)化合物经缩合生成式(2)化合物；
步骤2)式(2)化合物上保护基反应生成式(3)化合物；
步骤3)式(3)化合物经选择性水解反应生成式(4)化合物；
步骤4)式(4)化合物经氧化反应生成式(5)化合物；
步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应生成式(6)化合物；
步骤6)式(6)化合物在酸性条件下醚化反应生成式(A)化合物；
反应路线如下：
Figure BDA0002840105550000021
其中,R为硅烷基保护基，R’为卤素。
作为优选的方案，所述制备方法中采用的硅烷基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。
作为进一步优选的方案，所述制备方法中采用的硅烷基保护基选自三甲基硅基或三乙基硅基。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中采用的硅烷基保护基选自三甲基硅基，R’为碘，反应路线如下：
Figure BDA0002840105550000031
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤1)中式(1)化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮进行缩合反应，投料摩尔比为(0.5～5.0)：1.0。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤1)中式(1)化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮进行缩合反应，投料摩尔比为(1.0～3.0)：1.0。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤1)中式(1)化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮进行缩合反应，投料摩尔比为(1.2～1.5)：1.0。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应上保护基，投料摩尔比为1.0：(2.0～8.0)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应上保护基，投料摩尔比为1.0：(4.0～6.0)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应上保护基，投料摩尔比为1.0：(4.0～4.8)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应时，加入适量咪唑，三甲基氯硅烷与咪唑的投料摩尔比为1.0：(0.5～3.0)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应时，加入适量咪唑，三甲基氯硅烷与咪唑的投料摩尔比为1.0：(0.9～2.0)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应时，加入适量咪唑，三甲基氯硅烷与咪唑的投料摩尔比为1.0：(1.0～1.2)。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤3)式(3)化合物经选择性水解采用吡啶和一水合对甲苯磺酸混合物来进行。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤4)式(4)化合物氧化反应在三乙胺存在下采用三氧化硫吡啶合物来进行。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应时加入乙醇钠。
作为更进一步优选的方案，所述制备方法中步骤6)中所述酸性条件为无机酸体系，优选为盐酸体系、硫酸体系或磷酸体系。
本发明第二方面提供四个结构新颖的式(A)化合物制备方法中的中间体，化学结构分别如下：
Figure BDA0002840105550000041
与现有技术相比，本发明具有一下几个方面的技术优势：
1、本发明是一个工业化的制备方法，缩短了合成步骤，由原来的十步反应缩减到只需六步反应即可得到式(A)化合物，大大提高了生产效率和能源效力，也解决了药物可及性问题。
2、本发明采用原料或试剂简单，反应条件温和，可操作性强，整个制备过程中没有用到柱层析技术，本发明制备工艺适合工业化生产，也减轻了环保压力。
3、本发明仅采用一个保护基(例如三甲基硅烷基)来上保护，优化了现有技术中需要采用四个保护基来上保护，另外还设计开发出多个关键中间体。
4、在各步反应的技术层面，本发明在步骤3)中创造性的运用了吡啶和一水合对甲苯磺酸混合物来对式(3)化合物经选择性水解，且收率接近理论值。
5、在各步反应的技术层面，本发明在步骤4)中采用三氧化硫吡啶合物来对式(4)化合物进行氧化反应，并选择了合适的反应助推剂三乙胺来促使反应完全。
6、在各步反应的技术层面，本发明在步骤5)中创造性的加入乙醇钠来促使式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应完全，解决了该步反应收率极低的问题。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，开发出一种式(A)化合物结构的SGLTs抑制剂的制备方法。所述制备方法以6-(2-乙基-5-碘苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英为原料，采用硅烷基来做保护基，经六步反应制备得到。本发明制备方法操作简单，各步收率很高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速SGLTs抑制剂的临床开发和药物上市。在此基础上，完成了本发明。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker BioSpin Gmbh 600核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
具体实施例的制备
第一步：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
Figure BDA0002840105550000051
氮气保护下将700g(1.84mol)(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮、1.10kg(2.32mol)6-(2-乙基-5-碘苯甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、2.66kg四氢呋喃加入到10L反应瓶中，将反应液冷却至-78℃以下，滴加950mL(2.32mol)正丁基锂正己烷溶液，滴加时控制内温小于-70℃。滴完继续保温搅拌反应0.5小时。TLC[(石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v))]检测反应完毕，反应结束。控温-78℃下滴加2.78Kg 13.7％甲磺酸甲醇溶液(3.86mol)至上述反应体系淬灭反应。缓慢升温至-30～-10℃，停止搅拌。控温0～10℃搅拌下加入5.2kg甲苯，继续保温搅拌反应20小时。TLC[二氯甲烷：甲醇＝10:1(v/v)]检测反应完毕，加入4.13kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌静置分层，分别收集下层水层(含少量产品)和上层有机层(含大部分产品)，水层用2.71kg乙酸乙酯萃取一次，合并两次有机层，加入4.13Kg 8％氯化钠溶液洗涤一次，收集上层有机层，用0.75kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用0.68kg乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩至干得油状物。
在上述油状残余物中加入1.35kg乙酸乙酯，搅拌溶解，缓慢滴加2.04kg正庚烷，滴加结束后继续搅拌10～15分钟。静置后除去上层清液，收集下层油状物。在上述油状物中加入1.35kg乙酸乙酯，搅拌溶解至澄清，减压浓缩至干得到泡沫状固体0.82kg(收率92.5％)，直接用于下一步。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,2H),δ7.19(d,1H),δ6.69(d,1H),δ6.53(d,1H),δ6.52(s,1H),δ4.16(s,4H),δ3.93(m,4H),δ3.76(m,2H),δ3.41(t,2H),δ3.14(s,3H),δ2.58(dd,2H),δ1.24(t,3H).
第二步：(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三(氧代))三(三甲基硅烷)的合成
Figure BDA0002840105550000061
在20～30℃条件下将3.05kg(6.83mol)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入到反应釜中，再加入二氯甲烷100升，搅拌溶解，再加入2.28kg(33.49mol)咪唑。将上述反应体系冷却到5℃以下。控温10℃下滴加3.49kg(32.12mol)三甲基氯硅烷(TMSCl)。滴加完毕后升温至10～20℃继续搅拌反应约2小时。TLC[石油醚：乙酸乙酯＝10:1(v/v))]检测反应完毕，将反应体系搅拌降温至0～5℃，控温10℃以下滴加12.20kg水淬灭反应。滴加完后搅拌静置分层，收集上层有机层。有机层用12.2kg 10％氯化钠溶液洗涤一次，减压浓缩至干得到油状物4.70kg(收率93.58％)，直接用于下一步。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,1H),δ7.21(s,1H),δ7.17(d,1H),δ6.73(d,1H),δ6.58(d,1H),δ6.55(s,1H),δ4.56(m,1H),δ4.17(s,4H),δ3.92(m,4H),δ3.60(m,1H),δ3.55(m,2H),δ3.17(s,3H),δ2.52(m,2H),δ1.02(t,3H),δ0.16(s,9H),δ0.13(s,9H),δ0.01(s,9H),δ-0.43(s,9H).
第三步：((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇的合成
Figure BDA0002840105550000071
将4.70kg(6.39mol)(((2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-2-甲氧基-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基)三(氧代))三(三甲基硅烷)粗品加入到反应釜中，再加入43.77kg二氯甲烷，搅拌溶解。将0.354kg(4.47mol)吡啶和0.85kg(4.47mol)一水合对甲苯磺酸溶于7.99kg水中，搅拌下将上述混合溶液加入反应釜的反应体系中。控温20～25℃搅拌反应24小时，HPLC检测反应完毕。反应结束后将反应液静置30分钟后分层，收集下层有机层。将以下缓冲液(0.316kg NaH2PO4和0.55kg Na2HPO4溶于17.1kg水)加入有机层，搅拌静置分层，收集下层有机层。将有机层浓缩至干得到油状物4.2kg(收率99.09％)，直接用于下一步。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,1H),δ7.23(s,1H),δ7.17(d,1H),δ6.72(d,1H),δ6.57(d,1H),δ6.55(s,1H),δ5.54(m,1H),δ4.16(s,4H),δ3.92(m,4H),δ3.62(m,1H),δ3.55(m,1H),δ3.39(m,1H),δ3.18(d,1H),δ2.95(s,3H),δ2.50(m,2H),δ1.02(t,3H),δ0.16(s,9H),δ0.12(s,9H),δ-0.43(s,9H).
第四步：(2S,3R,4S,5R,6S)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)四氢-2H-吡喃-2-甲醛的合成
Figure BDA0002840105550000081
氮气保护下将4.2kg(6.33mol)((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇加入反应釜中，再加入55.86kg二氯甲烷，搅拌溶解。将反应体系降温到10℃以下，依次加入17.85kg DMSO和2.31kg(22.83mol)三乙胺，搅拌10分钟后加入2.81kg(17.66mol)三氧化硫吡啶合物。在温度不高于15℃下搅拌反应约1小时，HPLC检测反应完毕。将反应液冷却到5℃以下，控温15℃下滴加水42.0kg淬灭，加完搅拌10～15分钟。静置分层，收集有机层，在有机层中加入36kg 10％氯化铵溶液，搅拌静置分层，收集有机层。在有机层中加入35.07kg 7.8％碳酸氢钠，搅拌静置分层，收集有机层。加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用4.2kg二氯甲烷洗涤一次。减压浓缩至干得油状物4.3kg(收率100.0％)，直接用于下一步。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),δ7.33(d,1H),δ7.30(d,1H),δ7.18(d,1H),δ6.74(d,1H),δ6.58(m,2H),δ4.21(s,4H),δ3.92(m,4H),δ3.71(t,1H),δ3.31(d,1H),δ3.07(s,3H),δ2.60(m,2H),δ1.12(t,3H),δ0.22(s,9H),δ0.18(s,9H),δ-0.38(s,9H).
第五步：(2S,3R,4S,5S)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6,6-二(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
Figure BDA0002840105550000082
氮气保护下将4.30kg(6.50mol)(2S,3R,4S,5R,6S)-6-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)四氢-2H-吡喃-2-甲醛粗品加入到反应釜中，加入34.13kg无水乙醇，搅拌溶解，再加入3.92kg(130.54mol)多聚甲醛。将反应体系升温至50～55℃，控温滴加4.44kg 20％乙醇钠溶液(13.05mol)。滴加完毕，控温50～55℃搅拌反应4.5h，HPLC检测反应完毕。保持温度50～55℃，将55.44Kg22％亚硫酸氢钠水溶液滴加到反应液中，滴加完毕将反应体系降温至20～30℃，减压浓缩除去乙醇。在残余物中加入19.44kg乙酸乙酯，搅拌静置分层，分别收集有机层和水层。水层用19.44kg乙酸乙酯萃取一次，收集有机层，合并两次有机层，减压浓缩至干得到油状物3.15kg(收率为：100％)，直接用于下一步。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,1H),δ7.42(d,1H),δ7.20(d,1H),δ6.72(d,1H),δ6.61(d,1H),δ6.56(s,1H),δ4.56(s,4H),δ3.98(m,4H),δ3.74(m,2H),δ3.68(d,1H),δ3.18(s,3H),δ3.14(t,2H),δ2.63(q,2H),δ1.12(t,3H).
第六步：(1S,2S,3S,4R,5R)-5-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的合成
Figure BDA0002840105550000091
将3.15kg(6.61mol)(2S,3R,4S,5S)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6,6-二(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇加入反应釜中，依次加入29.85kg二氯甲烷，4.73kg 95％乙醇，搅拌至溶清。将反应体系降温到15℃以下，控温不超过15℃滴加0.252kg浓盐酸。滴加完毕后将反应体系升温至40℃，保温反应4～5小时。HPLC检测反应完毕，将反应体系冷却至室温，控温15～25℃搅拌下滴加26.8kg饱和碳酸氢钠溶液。减压浓缩除去二氯甲烷和乙醇。浓缩完毕后在残余物中加入18.12kg乙酸乙酯，搅拌静置分层，分别收集有机层和水层。水层以17.25kg乙酸乙酯萃取一次，收集有机层。合并两次有机层，加入1.58kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用1.58kg乙酸乙酯洗涤一次。将滤液浓缩至干得到油状物2.83kg(收率96.3％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(d,1H),δ7.34(d,1H),δ7.18(d,1H),δ6.69(d,1H),δ6.58(d,1H),δ6.53(s,1H),δ4.16(s,4H),δ3.90(s,2H),δ3.66(m,2H),δ3.31(m,5H),δ2.60(q,2H),δ1.19(t,3H).
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种式(A)化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤1)式(1)化合物经缩合生成式(2)化合物；
步骤2)式(2)化合物上保护基反应生成式(3)化合物；
步骤3)式(3)化合物经选择性水解反应生成式(4)化合物；
步骤4)式(4)化合物经氧化反应生成式(5)化合物；
步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应生成式(6)化合物；
步骤6)式(6)化合物在酸性条件下醚化反应生成式(A)化合物；
反应路线如下：
Figure FDA0002840105540000011
其中,R为硅烷基保护基，R’为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基，优选自三甲基硅基或三乙基硅基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷基保护基选自三甲基硅基，R’为碘，反应路线如下：
Figure FDA0002840105540000021
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中式(1)化合物与(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮进行缩合反应，投料摩尔比为(0.5～5.0)：1.0；优选为(1.0～3.0)：1.0；更优选为(1.2～1.5)：1.0。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应上保护基，投料摩尔比为1.0：(2.0～8.0)；优选为1.0：(4.0～6.0)；更优选为1.0：(4.0～4.8)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)式(2)化合物与三甲基氯硅烷反应时，加入适量咪唑，三甲基氯硅烷与咪唑的投料摩尔比为1.0：(0.5～3.0)；优选为1.0：(0.9～2.0)；更优选为1.0：(1.0～1.2)。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)式(3)化合物经选择性水解采用吡啶和一水合对甲苯磺酸混合物来进行。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)式(4)化合物氧化反应在三乙胺存在下采用三氧化硫吡啶合物来进行。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤5)式(5)化合物与多聚甲醛或甲醛反应时加入乙醇钠。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中所述酸性条件为无机酸体系，优选为盐酸体系、硫酸体系或磷酸体系。
11.式(3’)化合物：
Figure FDA0002840105540000031
12.式(4’)化合物：
Figure FDA0002840105540000032
13.式(5’)化合物：
Figure FDA0002840105540000033
14.式(6)化合物：
Figure FDA0002840105540000034
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