KR20200112905A

KR20200112905A - 글루코피라노실 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20200112905A
Application number: KR1020207023857A
Authority: KR
Inventors: 정 구; 우용 우; 통 쿠; 판판 캉; 종유안 장; 웨이밍 후앙; 지안유 리우; 잉준 장
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2018-01-23
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2020-10-05
Also published as: US20210061839A1; WO2019144864A1; AU2019211664B2; JP7405752B2; CN110066302A; TW201932118A; TWI791087B; CA3087727A1; EP3743412A1; EP3743412A4; AU2019211664A1; CN110066302B; JP2021512066A; US11084842B2

Abstract

나트륨-의존성 글루코스 수송체(SGLT) 억제제로서 글루코피라노실 유도체, 특히 SGLT1 억제제, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체 이성질체, 이의 약학 조성물, 및 상기 화합물과 이의 약학 조성물의 당뇨 및 당뇨 관련 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 용도가 제시된다.

Description

글루코피라노실 유도체 및 이의 용도

관련 출원에 대한 교차참조

본 발명은 2018년 1월 23일 출원한 CN 2018/10063061.0을 우선권 주장하고, 상기 특허 출원은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.

기술분야

본 발명은 의약 분야에 속하고, 특히 나트륨-의존성 글루코스 수송체(SGLT) 억제제로서 글루코피라노실 유도체, 특히 SGLT1 억제제, 이의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 상기 유도체와 이의 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물의 당뇨 및 당뇨 관련 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.

당뇨는 고혈당증으로 특징지어지는 만성 질환이다. 당뇨의 발병은 말초 조직내 인슐린 저항성, 생체내 인슐린 감소 및 간내 글루코스신생합성의 증가와 관련되어 있다. 질환이 식단 및 운동을 통해 효과적으로 조절될 수 없을 때, 치료를 위한 인슐린 또는 경구 혈장강하 약물이 필요하다. 현재의 혈당강하 약물은 비구아니드, 설포닐우레아, 인슐린 증감제, 글리니드(glinide), α-글루고사다제 억제제 및 DPP-IV(다이펩틸 펩티드 IV) 억제제 등을 포함한다. 그러나, 이러한 현재의 혈당강하 약물은 단점을 갖는다. 비구아니드는 젖산증을 야기할 수 있다. 설포닐우레아는 심한 저혈당증을 야기할 수 있다. 글리니드의 오용도 저혈당증을 야기할 수 있다. 인슐린 증감제는 부종, 심부전 및 체중 중가를 야기할 수 있다. α-글루코시다제 억제제는 복부 팽만 및 설사를 야기할 수 있다. DPP-IV 억제제는 혈당강하의 목적 효과를 성취하려면 메트포르민과 조합되어야 한다. 따라서, 더 안전하고 효과적이고 신규한 혈당강하제를 개발하는 것이 시급하다.

글루코스 수송체 단백질이 글루코스를 수송하기 위해 세포막에 내포된 운반체 단백질의 한 부류임이 연구에 의해 밝혀져 있다. 글루코스는 세포막의 지질 이중층 구조를 횡단하기 위해서는 반드시 글루코스 수송체를 필요로 한다. 제1 분류는 나트륨-의존성 글루코스 수송체(SGLT)이고, 다른 부류는 글루코스 수송체(GLUT)이다. SGLT 및 SGLT1의 2개의 주요 과(family) 구성원은 소장, 신장, 심장 및 기관에 투로 분포되어 있고, 장 솔 가장자리(intestinal brush border) 및 신장 근위 세관의 원위 S3 분절에 주로 발현되고, 심장 및 기관에 다소 발현되며, 2:1의 나트륨 대 글루코스 비로 글루코스 및 갈락토스를 수송한다. 한편, SGLT2는 신장에 주로 분포되어 있고, 신장 근위 세관의 S1 분절에 주로 발현되고, 1:1의 나트륨 대 글루코스 비로 글루코스를 수송한다. 생물체에서, 글루코스는 SGLT에 의해서는 능동 수송을 통하여 동시에 에너지를 소모하면서 농도 구배를 거슬러 수송된다. 한편, 글루코스는 GLUT에 의해서는 촉진 확산을 통하여 수송 과정에서 에너지 소모 없이 농도 구배를 따라 수송된다. 연구는 보통 혈장 글루코스가 신장 사구체에서 여과되는데, 여기서 신장 세관의 근위 S1 분절에서 90%의 글루코스가 SGLT2에 의해 상피 세포로 능동 수송되고, 신장 세관의 원위 S3 분절에서 10%의 글루코스가 SGLT1에 의해 상피 세포로 능동 수송되고, 이어서, 상피 기저막의 GLUT에 의해 말초 모세관 망으로 수송되어 신장 세관에 의한 글루코스의 재흡수를 성취함을 제시한다. 따라서, SGLT는 세포내 글루코스 대사의 조절의 제1 단계이고 당뇨를 효과적으로 치료하기 위한 이상적인 표적이다. SGLT를 억제하는 것은 저혈당증의 위험을 야기할 수 있는 글루코스의 정상적인 항조절 기전에 영향을 주지 않을 것이다. 한편, 신장 글루코스 분비의 증가를 통해 혈중 글루코스를 강하시키는 것으로 비만 환자의 체중 감소를 촉진할 수 있다. 또한, SGLT의 작용 기전이 β 세포 오기능 또는 인슐린 저항성의 정도에 비의존적임이 연구에 의해 밝혀졌다. 따라서, SGLT 억제제의 효능은 심한 인슐린 저항성 또는 β 세포 부전에 의해 감소하지 않을 것이다. 이는 단독으로 사용되거나, 상보적 기전을 통해 혈당강하 효과를 더 우수히 발휘하도록 하는 다른 혈당강하제와의 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, SGLT 억제제는 이상적이고 신규한 혈당강하제이다.

또한, SGLT 억제제가 당뇨 관련 합병증, 예컨대 예컨대 망막병증, 신경병증, 신장병, 포도당대사 장애로 인한 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만 등의 치료에도 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 한편, SGLT 억제제는 현재의 치료 약물, 예컨대 설포나미드, 티아졸리딘다디온, 메티포르민 및 인슐린 등과의 조합으로도 사용될 수 있는데, 이는 약제의 효과에 영향을 줌 없이 투약량을 감소시키고, 이에 따라 부작용을 회피하거나 감소시키고 환자 순응도를 향상시킬 수 있게 한다.

현재의 연구는 선택성 SGLT2 억제제의 발견에 집중되어 있다. 현재 임상 시험 중에 있는 대부분의 SGLT 억제제, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 엠파글리플로진은 선택성 SGLT2 억제제이다. 그러나, 최근의 임상 시험 결과는 SGLT1 억제제가 글루코스 재흡수를 억제함으로써 더 큰 이점을 나타낼 수 있음을 제시한다(US 2011/0218159). 선천성 SGLT1 이상증을 갖는 환자에서 글루코스 및 갈락토스의 불충분한 흡수가 있음이 보고되어 있고, 이는 SGLT1 활성을 억제함에 의해 탄수화물 흡수를 감소시키는 것에 대한 사실적 근거를 제공한다. 또한, OLETF 래트(rat) 및 스트렙토조토신-유도된 당뇨의 증상을 갖는 래트에서, SGLT1의 mRNA 및 단백질이 증가하였고, 글루코스의 흡수가 촉진되었다. 따라서, SGLT1 활성을 차단하는 것은 소장에서 탄수화물, 예컨대 글루코스의 흡수를 억제하고, 이어서 혈중 글루코스 수준의 상승을 억제할 수 있다. 특히, 신후 고혈당증은 상기 기전을 기반으로 글루코스의 흡수를 지연시킴에 의해 효과적으로 정상화될 수 있다. 또한, SGLT1 억제제는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)의 수준도 증가시킬 수 있다(문헌[Moriya, R. et al., Am JPhysiol Endorinol Metab, 297: E1358-E1365 (2009)]).

요약하면, SGLT 억제제, 특히 SGLT1의 활성을 탁월히 억제하는 화합물이 당뇨를 위한 신규 치료 약물로서의 개발 전망이 밝다.

본 발명은 SGLT 억제 활성을 갖는, 특히 당뇨, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압, 및 이들의 합병증의 치료를 위한 명백한 SGLT1 억제 활성을 갖는 화합물을 제시한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 포유동물, 특히 인간의 전술된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용법을 제시한다. 기존 유사 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 더 우수한 약리학적 활성을 가질 뿐 아니라, 더 탁월한 생체내 대사 동역학적 특성 및 생체내 약동학적 특성을 갖는다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 탁월한 SGLT1 억제 활성 및 탁월한 혈당강하 및 소변 글루코스 분비 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명에 의해 제시되는 화합물은 기존 유사 화합물보다 탁월한 약물 능력을 갖는다.

하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

L은 C_1-8알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-8알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

Z는 C_1-8알킬렌이되, C_1-8알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_3-6사이클로알킬-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R²는 H, D, CN, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티올, C_1-6알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,

R³은 H, D, CN, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티올, C_1-6알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R² 및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, C_3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;

R^4a는 H, D, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5 내지 8원 헤테로아릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁵ 및 R⁶은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 헤테로사이클릴 고리 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 각각의 5원 헤테로사이클릴 고리 및 6원 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

N은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, L 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

하나의 양태에서, L은 C_1-6 알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-6알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

Z는 C_1-6 알킬렌이되, C_1-6알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

또다른 양태에서, L은 각각의 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-이되, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

Z는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-이되, 각각의 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

일부 양태에서, R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로프로필-메틸렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필-메틸렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

일부 양태에서, R²는 H, D, CN, =O, C_1-4알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,

R³은 H, D, CN, =O, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R²및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클 및 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

다른 양태에서, R²는 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,

R³은 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R²및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각의 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;

R^4a는 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이다.

다른 양태에서, 각각의 R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, 각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2 알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘을 형성하되, 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다:

[화학식 III]

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, L 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다:

[화학식 IV]

추가의 양상에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 비히클(vehicle) 또는 이의 임의의 조합을 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하되, 상기 추가의 치료제는 항당뇨제, 항고혈당제, 항비만제, 항고혈압제, 식욕 억제제, 지질강하제 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.

다른 양태에서, 본원에 개시된 항당뇨제 및 항고혈당제는 각각 독립적으로 SGLT2 억제제, 바이구아니드, 설포닐우레아, 글루코시다제 억제제, PPAR 작용제(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 작용제), αP2 억제제(지방세포 지방산 결합 단백질 억제제), PPARα/γ 이중 활성화제(퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체 α/γ 활성화제), 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 글리니드, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 억제제, PTP1B 억제제(단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제), 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 본원에 개시된 항비만제는 중추성 항비만제, MCH(멜라닌-농축화 호르몬) 수용체 길항제, 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항체, 뇌-장관 펩티드 길항제, 리파제 억제제, β3 작용제, 11β-HSD1(11β 하이드록시스테로이드 탈수소효소) 억제제, 콜레시스토키닌 작용제, 급식(feeding) 억제제 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 본원에 개시된 지질강하제는 MTP 억제제(마이크로솜 트라이글리세리드 전달 단백질 억제제), HMGCoA 환원효소 억제제(하이드록시메틸글루타릴 조효소 A 환원효소 억제제), 스쿠알렌 합성효소 억제제, 베타부티르산의 지질강하제(피브레이트 지질강하제로도 공지되어 있음), ACAT 억제제(아세틸콜레스테릴 아세틸 전달효소 억제제), 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na(+)/담즙산 동반수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 나이아신의 지질강하제, 담즙산 킬레이트 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 본원에 개시된 지질강하제는 프라바스타틴, 심바스타틴, 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴, 로수바스타틴 또는 이의 조합이다.

다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 SGLT1을 억제하는데 사용되는 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

추가의 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 약제의 제조에서의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 장 환경을 향상시키는데 사용된다.

추가의 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 약제 제조에서의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 질환을 예방 또는 치료하거나 질환의 증상을 약화시키거나 질환의 진행 또는 발병을 지연시키는데 사용되고, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 또는 고혈압이다.

추가의 양상에서, 본 발명은 SGLT1을 억제하거나 장 환경을 개선하거나 질환을 예방 또는 치료하거나 질환의 증상을 경감시키거나 질환의 진행 또는 발병을 지연시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압이다.

추가의 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, SGLT1을 억제하거나 장 환경을 개선하거나 질환을 예방 또는 치료하거나 질환의 증상을 경감시키거나 질환의 진행 또는 발병을 지연시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압이되, 상기 당뇨 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증 또는 당뇨성 신장병증이고, 상기 고지혈증은 고트라이글리세리드혈증이다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 당뇨 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증 또는 당뇨성 신장병증이다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 고지혈증은 고트라이글리세리드혈증이다.

전술한 것은 단지 본원에 개시된 특정 양상을 요약할 뿐이고, 본질적으로 한정하고자 함이 아니다. 상기 양상 및 기타 양상이 하기 보다 완전히 기재된다.

본 발명은 글루코피라노실 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의약적 적용을 제시한다. 당업자는 본원으로부터 지식을 습득하고 공정 매개변수를 적절히 변형할 수 있다. 특히 주목할 것은, 당업자에게 있어서 모든 유사 치환 및 변형이 명백하다는 것이고, 이러한 모든 유사 치환 및 변형은 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.

정의 및 일반적 용어

이후로 본 발명의 특정 양태에 대한 참조가 상세히 기재될 것이고, 이의 예는 부연된 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 본 발명의 범주에 포함될 수 있는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포괄하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시예 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사 또는 동일한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 여기에 기재된 방법 및 물질에 어떻게든 한정되지 않는다. 혼입된 문헌, 특허 및 유사물 중 하나 이상이 본원과 상이하거나 상충하는 경우, 예컨대 비한정적으로, 정의된 용어, 용어 사용 또는 기재된 기법 등은 본원에 따른다.

명확성을 위해, 별개의 양태의 맥락내에 기재된 본 발명의 특정 특징은 단일 양태의 조합으로도 제시될 수 있다. 역으로, 간결성을 위해, 달일 양태의 맥락내에 기재된 본 발명의 다양한 특징도 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제시될 수 있다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허 및 출원은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다. 달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명을 위한 화학 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994], 문헌[general principles of organic chemistry can be referred to "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 따라 정의되고, 상기 문헌들의 내용 전체는 본원에 참조로 혼입된다.

본원에 달리 지시되지 않거나 맥락과 명백히 상충하지 않는 한, 본원에 사용된 문법상 지시어는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본원에 사용된 것은 문법상 하나 이상(즉 적어도 하나)의 대상의 지시어를 지칭한다. 예컨대, "성분"은 하나 이상의 성분을 의미하고, 따라서, 하나 초과의 성분이 고려될 수 있고 기재된 양태의 실시에 이용 또는 사용될 수 있다.

달리 언급이 없는 한, 본원의 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 용어는 하기 정의를 갖는다.

용어 "포함하다"는 개방형 표현이고, 이는 본원에 개시된 내용들을 포함하되 다른 내용들도 배제하지 않음을 의미한다.

본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 상기 일반적으로 예시된 바, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시되는 바와 같이 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "임의적으로 치환되는", "비치환되거나 치환기로 치환되는" 및 "치환되거나 비치환된"은 상호대체하여 사용될 수 있다. 용어 "임의적으로" 또는 "임의적인"은 후속으로 발생할 수 있지만 필히 발생하지는 않는 사건 또는 조건을 지칭하고, 이러한 설명은 상기 사건 또는 조건이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 조건이 발생하지 않는 상황을 포함한다.

일반적으로, 용어 "임의적으로"는 용어 "치환된"에 선행하는지 여부와는 상관없이 소정 구조에서 하나 이상의 수소 원자가 치환되거나 특정 치환기로 치환됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는, 비한정적으로 F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, 옥소(=O), -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -SH, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬-알킬렌, 카보사이클릴, 카보사이클릴-알킬렌, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬렌, 아릴, 아릴-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬렌일 수 있다.

또한, 달리 언급되지 않는 한, 어구 "각각 독립적으로", "각각의 ~ 및 ...은 독립적으로" 및 "독립적으로"는 상호대체가능하고, 광의적으로 이해되어야 한다. 동일한 기호에 의해 표현되는 특정 선택은 상이한 기에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호에 의해 표현되는 특정 선택은 동일 기에서 서로 독립적이다.

본원의 다수 부분에서, 본원에 개시된 치환기가 기 또는 범위로 개시된다. 특히, 본 발명이 이러한 기 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하도록 의도된다. 예컨대, 용어 "C_1-6 알킬"은 독립적으로, 개시된 C₁ 알킬(메틸), C₂ 알킬(에틸), C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 지칭하고 "C_3-8 사이클로알킬"은 독립적으로 개시된 C₃ 사이클로알킬(사이클로프로필), C₄ 사이클로알킬(사이클로부틸), C₅ 사이클로알킬(사이클로펜틸), C₆ 사이클로알킬(사이클로헥실), C₇ 사이클로알킬(사이클로헵틸) 또는 C₈ 사이클로알킬(사이클로옥틸)을 지칭한다.

본원의 다수 부분에서, 연결 치환기가 기재된다. 구조가 명확히 연결기를 요하는 경우, 이러한 기에 대한 마쿠쉬 변수(Markush variable)는 연결기인 것으로 이해된다. 예컨대, 구조가 연결기를 요하고 변수에 대한 마쿠쉬 기 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 제시하는 경우, 이는 "알킬" 또는 "아릴"이 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기인 것으로 이해된다.

본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C_1-8 알킬), 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C_1-6알킬), 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C_1-4 알킬), 다른 양태에서, 알킬 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다(즉 C_1-2알킬). 알킬 기의 일부 비한정적인 예는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), n-프로필(n-Pr, -CH₂CH₂CH₃), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH₃)₂), n-부틸(n-Bu, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 이소부틸(i-Bu, -CH₂CH(CH₃)₂), 2차-부틸(s-Bu, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 3차-부틸(t-Bu, -C(CH₃)₃), n-펜틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-l-부틸(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-l-부틸(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), n-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH₃)C(CH₃)₃, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 접두어 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄소쇄 둘다를 포괄한다.

용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자의 제거에 의해 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬렌 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 양태들은 메틸렌(-CH₂-), 에틸이덴(예컨대 -CH₂CH₂- 또는 -CH(CH₃)-), 이소프로필이덴(예컨대 -CH(CH₃)CH₂- 또는 -C(CH₃)₂-), n-프로필이덴(예컨대 -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₂CH₃)- 또는 -CH₂CH(CH₃)-), n-부틸이덴(예컨대 -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -CH(CH₂CH₂CH₃)-, - CH₂CH(CH₂CH₃)-, -CH₂CH₂CH(CH₃)- 또는 -CH(CH₃)CH(CH₃)-), 3차-부틸이덴(예컨대 -CH(CH(CH₃)₂)-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- 또는 -CH2C(CH₃)₂-), 펜틸이덴(예컨대 -CH₂(CH₂)₃CH₂-), 헥실이덴(예컨대 -CH₂(CH₂)₄CH₂-) 등을 포함한다. 알킬렌은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소 sp² 이중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 알킬렌 기는 독립적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일부 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알켄일 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일 기의 예는 비한정적으로 비닐(-CH=CH₂), 프로펜일(-CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃), 부텐일(-CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH=C(CH₃)₂, -CH=C(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂), 펜텐일(-CH₂CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₃, -CH=CHCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=C(CH₃)₂, -CH=CHCH(CH₃)₂, -C(CH₂CH₃)=CHCH₃, -CH(CH₂CH₃)CH=CH₂) 등을 포함한다.

용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소를 지칭한다. 일부 양태에서, 알킨일은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킨일은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알킨일 기의 일부 비한정적인 예는 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(CH₃C≡C-), 프로파길(-CH₂C≡CH), 1-부틴일, 2-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-메틸-1-부틴일, 1-헥신일, 1-헵틴일 및 1-옥틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 독립적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "알콕시" 또는 "알킬-옥시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기, 즉 alkyl-O-를 지칭하고, 상기 알킬 기는 본원에 정의되어 있다. 일부 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.

알콕시 기의 일부 비한정적인 예는 메톡시(MeO, -OCH₃), 에톡시(EtO, -OCH₂CH₃), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH₂CH₃), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH₃)₂), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-l-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH₂CH(CH₃)₂), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH₃)₃), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜톡시(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜톡시(-OCH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-l-부톡시(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-l-부톡시(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃) 등을 포함하고, 알콕시 기는 독립적으로, 비치환되거나 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기, 즉 알킬-S-를 지칭하고, 상기 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 갖는다. 일부 양태에서, 알킬티오 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬티오 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬티오 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 알킬티오 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬티오 기의 일부 비한정적인 예는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다. 알킬티오 기는 본원에 개시된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "알킬아미노" 또는 "알킬 아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭하고, 아미노 기는 독립적으로 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된다. 일부 양태에서, 알킬아미노는 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C_1-6 알킬을 갖는 저급 알킬 아미노 기이다. 다른 양태에서, 알킬아미노는 저급 C_1-4 알킬 아미노 기이다. 다른 양태에서, 알킬아미노는 저급 C_1-3알킬 아미노 기이다. 다른 양태에서, 알킬아미노는 저급 C_1-2알킬 아미노 기이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 일부 예는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노 및 N,N-다이에틸아미노에 한정되지 않고, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노를 포함한다. 알킬아미노 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알킬 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 할로알킬의 일부 비한정적인 예는 플루오로메틸(-CH₂F), 다이플루오로메틸(-CHF₂), 트라이플루오로메틸(-CF₃), 플루오로에틸(-CHFCH₃, -CH₂CH₂F), 다이플루오로에틸(-CF₂CH₃, -CFHCFH₂, -CH₂CHF₂), 퍼플루오로에틸, 플루오로프로필(-CHFCH₂CH₃, -CH₂CHFCH₃, -CH₂CH₂CH₂F), 다이플루오로프로필(-CF₂CH₂CH₃, -CFHCFHCH₃, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CHFCH₂F), 트라이플루오로프로필, 1,1-다이클로로에틸, 1,2-다이클로로프로필 등을 포함한다. 할로알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 10의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 할로알콕시 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 할로알콕시 기의 일부 비한정적인 예는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 등을 포함한다. 할로알콕시 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

용어 "하이드록시 알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 상기 알킬 기는 본원에 정의되어 있다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 하이드록시 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 하이드록시 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 하이드록시 알킬 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 하이드록시알킬의 일부 비한정적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸(-CH₂CH₂OH), 1-하이드록시에틸(-CHOHCH₃), 1,2-다이하이드록시에틸(-CHOHCH₂OH), 2,3-다이하이드록시프로필(-CH₂CHOHCH₂OH), 1-하이드록시프로필(-CH₂CH₂CH₂OH), 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 하이드록시부틸 등을 포함한다. 하이드록시알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

용어 "사이클로알킬"은 분자의 나머지에 부착된 하나 이상의 부착점을 갖는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자의 포화 1고리, 2고리 또는 3고리의 고리 계를 지칭한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 고리 계이고, 다른 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 고리 계이고, 다른 양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 고리 계이고, 다른 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 고리 계이다. 사이클로알킬의 일부 비한정적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 사이클로알킬 기, 즉 사이클로알킬-O-를 지칭하고, 상기 사이클로알킬은 본원에 정의되어 있다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알콕시의 일부 비한정적 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등을 포함한다. 사이클로알콕시 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

본원에 단독으로 사용되거나, 또는 "카보사이클릴알킬" 또는 "카보사이클릴알콕시"의 대부분에 사용된 "카보사이클릴"은 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되 3 내지 14개의 고리 탄소 원자의 임의의 방향족 고리가 아닌 비방향족 카보사이클 고리 계를 지칭한다. 용어 "카보사이클 고리", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클"은 본원에서 상호대체가능하게 사용된다. 일부 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 12개이고, 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 10개이고, 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 8개이고, 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 6개이고, 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 5 내지 6개이고, 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 5 내지 8개이다. 다른 양태에서, 카보사이클 고리의 고리 탄소 원자의 개수는 6 내지 8개이다. "카보사이클릴"은 1고리, 2고리 또는 3고리 융합, 스피로 또는 가교 카보사이클 고리 계를 포함하고, 탄소 고리가 하나 이상의 비방향족 탄소 고리, 하나 이상의 방향족 고리 또는 이의 조합과 융합될 수 있는 다고리 계를 포함하되, 연결된 원자 기 또는 지점은 상기 탄소 고리 상에 존재한다. 2고리 카보사이클릴 기는 가교 2고리 카보사이클릴, 융합 2고리 카보사이클릴 및 스피로 2고리 카보사이클릴을 포함하고, "융합" 2고리 계는 2개의 인접 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 함유한다. 가교 2고리 기는 2, 3 또는 4개의 인접 고리 원자를 공유하는 2개의 고릴를 포함한다. 스피로 고리 계는 하나의 고리 원자를 공유한다. 적합한 카보사이클릴 기는 비한정적으로 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴 기의 일부 비한정적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-l-엔일, l-사이클로펜트-2-엔일, l-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-l-엔일, l-사이클로헥스-2-엔일, l-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 가교 카보사이클릴 기는 비한정적으로 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.2.3]노닐 등을 포함한다. 카보사이클릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.

단독으로 사용되거나 "헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴알콕시"의 대부분에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 비방향족 1고리, 2고리 또는 3고리 계를 지칭하되, 상기 헤테로사이클릴 기는 비방향족이고 방향족 고리를 함유하지 않고, 상기 고리 계는 분자의 나머지에 연결된 하나 이상의 연결 지점을 갖는다. 용어 "헤테로사이클릴"은 1고리, 2고리 또는 다고리 융합, 스피로 또는 가교 헤테로고리 계를 포함한다. 2고리 헤테로사이클릴은 가교 2고리 헤테로사이클릴, 융합된 2고리 헤테로사이클릴 및 스피로 2고리 헤테로사이클릴을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은 본원에서 상호대체가능하게 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클릴은 탄소계 또는 질소계일 수 있고, -CH₂- 기는 -C(=O)-로 임의적으로 대체될 수 있다. 고리의 황 원자는 S-옥사이드로 임의적으로 산화될 수 있다. 고리의 질소 원자는 N-산소 화합물로 임의적으로 산화될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 6개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 7개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 10개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 8개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 6 내지 8개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 5 또는 6개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 4개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 5개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 6개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 7개의 고리 원자의 고리 계이고, 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 8개의 고리 원자의 고리 계이다.

헤테로사이클릴의 일부 비한정적인 예는 옥시란일, 아제티딘일 옥세탄일, 티오헤테로부틸, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥소사이클로펜틸, 다이티오사이클로펜틸, 테트라하이드로피란일, 다이수소피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 다이옥소알킬, 다이티아알킬, 티오잔일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티아사이클로헵탄일, 테트라하이드로피롤일, 다이하이드로피롤일, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라 하이드로피라진일, 테트라하이드로피리다진일을 포함한다. 헤테로사이클릴의 -CH₂- 기의 일부 비한정적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리딘온일, 3,5-다이옥소피페리딘일, 피리미딘다이온일 등을 포함한다. 헤테로사이클릴에서 산화된 황 원자의 일부 비한정적인 예는 설포란일 및 1,1-다이옥소티오모르폴린일을 포함한다. 가교 헤테로사이클릴 기는 비한정적으로 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

용어 "m 구성원"(여기서 m은 정수임)은 전형적으로, 고리-형성 원자의 개수가 m개인 잔기에서 상기 고리-형성 원자의 개수를 설명한다. 예컨대, 피페리딘일은 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로사이클릴이고, 1,2,3,4-테트랄릴은 10개의 고리 원자로 이루어진 카보사이클릴 기이다.

단독으로 사용되거나 "아릴알킬" 또는 "아릴알콕시"의 대부분으로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 고리 원자, 6 내지 12개의 고리 원자 또는 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1고리, 2고리 또는 3고리 방향족 카보사이클 고리 계를 지칭하되, 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 분자의 나머지에 부착된 하나 이상의 부착 지점을 갖는다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족 고리"와 상호대체가능하게 사용될 수 있다. 예컨대. 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함할 수 있다. 아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.

단독으로 사용되거나 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"의 대부분으로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 갖는 1고리, 2고리 또는 3고리 방향족 계를 지칭하고, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 상기 게에서 하나 이상의 고리는 방향족이다. 한편, 헤테로아릴은 분자의 나머지에 부착된 하나 이상의 부착 지점을 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의의 합리적인 부위(이는 CH의 C, 또는 NH의 N일 수 있음)를 통해 분자의 나머지(예컨대 화학식의 주요 구조)에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기가 -CH₂-를 함유할 때, -CH₂- 기는 -C(=O)- 기로 임의적으로 대체될 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 및 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호대체가능하게 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14 구성원 헤테로아릴이다. 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 구성원 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8 구성원 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7 구성원 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 구성원 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 구성원 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 6 구성원 헤테로아릴이다.

헤테로아릴 기의 일부 비한정적인 예는 2-퓨란일, 3-퓨란일, N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, N-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피리다진일(예컨대 3-피리다진일), 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 테트라졸일(예컨대 5H-테트라졸일, 2H-테트라졸일), 트라이아졸일(예컨대 2-트라이아졸일, 5-트라이아졸일, 4H-1,2,4-트라이아졸일, 1H-1,2,4-트라이아졸일, 1,2,3-트라이아졸일), 2-티엔일, 3-티엔일, 피라졸일(예컨대 2-피라졸일 및 3-피라졸일), 이소티아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,3,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 1,3,4-티아다이아졸일, 1,2,5-티아다이아졸일, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일을 포함하고, 또한, 비제한적으로 하기 2고리: 벤즈이미다졸일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 인돌일(예컨대 2-인돌일), 퓨린일, 퀴놀린일(예컨대 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 및 이소퀴놀린일(예컨대 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일 또는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 대체된다.

용어 "헤테로원자"는 O, S, N, P 및 Si, 및 S, N 및 P의 임의의 산화된 형태, 1차, 2차, 3차 및 4차 암모늄 염 형태; 또는 질소 원자의 수소가 예컨대 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤일에서와 같음), NH(피롤리딘일에서와 같음) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같되, R은 본원에 기재됨 치환기임)로 치환된 형태를 지칭한다.

용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 포함한다.

용어 "니트로"는 -NO₂를 지칭한다.

용어 "머캅토"는 -SH를 지칭한다.

용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.

용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.

용어 "카복시"는 -C(=O)OH를 지칭한다.

용어 "카보닐"은 단독으로 사용되거나 다른 용어와 결합으로 사용되어 -(C=O)-를 나타낸다.

용어 "D"는 중수소, 즉 ²H를 지칭한다.

본원에 기재된 바와 같이, 결합을 통해 고리의 중합에 치환기를 연결함으로써 형성된 고리 계는 상기 치환기가 상기 고리 계의 임의의 치환가능한 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 예컨대, 하기 화학식 a는 A 고리에서 임의의 가능한 치환된 위치가 n개의 R로 임의적으로 치환될 수 있음을 나타내고, A 고리가 2고리 구조일 때, R은 임의의 고리 상에 임의의 치환가능한 위치를 치환할 수 있고, 또한, 예컨대 하기 화학식 b는 치환기 R이 페닐 고리 상의 임의의 가능한 치환된 위치에서 하기 화학식 b-1 내지 b-3에 제시된 바와 같이 치환될 수 있음을 나타낸다.

[화학식 a]

[화학식 b]

[화학식 b-1]

[화학식 b-2]

[화학식 b-3]

용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물의 다른 작용기들이 반응하는 동안 특정 작용성을 차단하거나 보호하는데 사용되는 치환기를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는 화합물의 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기를 지칭한다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC, Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ, Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시-카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환을 의미한다. 적합한 보호기는 비한정적으로 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질, 실릴 기 등을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환을 지칭한다. 통상적인 카복시-보호기는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴) 에틸, 2-(트라이메틸실릴) 에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일) 에틸, 2-(p-니트로페닐설폰일)-에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 설명을 위해 하기 문헌을 참조할 수 있다: 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]; 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005].

용어 "이탈기" 또는 "LG"는 화학 반응식에서 더 큰 분자로부터 탈착된 원자 또는 작용기를 지칭하고 친핵성 치환 반응 및 제거 반응에 사용되는 용어이다. 친핵성 치환 반응에서, 친핵체에 의해 공격되는 반응기는 기질로서 지칭되고, 한쌍의 전자에 의해 기질 분자로부터 절단되는 원자 또는 기는 이탈기로서 지칭된다. 통상적인 이탈기는 예컨대 비제한적으로 할로겐 원자, 에스터 기, 설포네이트 기, 니트로 기, 아자이드 기 또는 하이드록시 기 등을 포함한다.

용어 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 다른 성분들을 함유하는 제형 및/또는 이로 치료되는 포유동물에 화학적 및/또는 독성학적으로 반드시 적합해야 함을 의미한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 동물, 보다 특히 인간에 대한 사용에 있어서, 미국 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전에 등재됨을 의미한다.

용어 "담체"는 임의의 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예컨대 항균, 항진균), 등장성 제제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 분산제, 활택제, 감미료, 향미료, 착색제 또는 이들의 조합을 포함하고, 이들은 당업자에게 공지되어 있다(예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329]). 치료 또는 약학 조성물에서 이의 용도는 임의의 통상적인 담체가 활성 성분에 적합하지 않은 경우를 제외하여 포함된다.

용어 "약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 혼합물, 또는 이의 생리학/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 기타 화학 성분을 지칭하되, 다른 화학 성분은 예컨대 생리학/약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 보조제 및 추가적인 치료제, 예컨대 항당뇨제, 항고혈당제, 항비만제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항죽상경화제, 지질강하제 등이다. 약학 조성물의 목적은 개체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.

용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은 예컨대 혈중 전구약물의 가수분해 또는 혈중 또는 조직중 모 형태로의 효소적 변환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 예컨대 에스터일 수 있다. 전구약물로서 이용되어온 일부 통상적인 에스터는 페닐 에스터, 지방족(C₁-C₂₄) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예컨대, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이의 전구약물 형태에서 상기 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예컨대 모 화합물에서 하이드록시 기의 포스네이트화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물의 전반적인 논의는 하기 문헌을 참조로 할 수 있다: 문헌[Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series]; 문헌[Roche, et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; 문헌[Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270] 및 문헌[Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345]

용어 "대사물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 생체내 대사작용을 거침으로써 생성된 생성물을 지칭한다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지되어 있는 통상적인 기법을 사용하여 동정될 수 있고, 이의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 특성규명될 수 있다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 대사물, 및 본원에 개시된 대사물을 포유동물과 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 생성된 대사물을 포함한다.

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 주지되어 있다(예컨대 버지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19]에 약학적으로 허용되는 염을 기재함). 약학적으로 허용되는 염의 일부 비한정적인 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 황산, 질산 및 과염소산, 또는 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세티산, 글리콜산, 2-하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말론산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말산, 푸마르산, 젖산 및 락토비온산에 의해 형성된 아미노 기의 염, 또는 당업계의 기타 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 수득되는 염을 포함한다. 기타 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 사이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 등을포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ 염을 포함한다. 또한 본 발명에서 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 고안된다. 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성인 생성물이 이러한 4차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 포타슘, 칼륨, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 비독성 암모늄, 4차 암모늄에 의해 형성된 상대이온 및 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C_1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 포함한다.

용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비한정적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "하이드레이트"는 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.

용어 "N-옥사이드"는 화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유할 때, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드 형태를 형성한 것을 의미한다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로고리의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예컨대 퍼옥시카복시산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]) 참고). 보다 특히, N-옥사이드는 문헌[L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있고, 여기서 아민 화합물은 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.

본원에 개시된 화합물의 임의의 비대칭 원자(예컨대 탄소 등)는 라세미 또는 거울상 이성질체 농축, 예컨대 (R)-, (S)-, (R, S)- 또는 (S, S)- 구성으로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 구성으로 50% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 80% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 90% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉율을 갖는다. 가능한 경우, 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환은 시스 -(Z)- 또는 트랜스 -(E)-의 형태로 존재할 수 있다.

따라서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전 이성질체, 아트로프 이성질체, 호변 이성질체 또는 이의 혼합의 형태로 존재할 수 있다. 예컨대, 이는 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(거울상 이성질체), 라세미체 또는 이의 혼합물이다.

입체 이성질체의 임의의 생성 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기반하여 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 당업자에게 공지되어 있는 방법, 예컨대 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 거울상체로 분리될 수 있다. 라세미 생성물도 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 특히, 거울상 이성질체는 비대칭적 합성에 의해서도 제조될 수 있다. 예컨대, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참고한다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연 공통의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 기재된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불수 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁶S, ¹⁸F 및 ³⁷Cl이다.

전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물, 예컨대 방사성 동위원소 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입되는 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 중수소화 동위원소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 이의 제조 및 검출의 용이함에 기인하여 특히 바람직하다. 또한, 중 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성에서 유래하는 일부 치료적 장점, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 조건을 제공한다. 따라서, 이는 일부 경우에 바람직할 것이다.

본원에 사용된 입체화학적 정의는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태가 비한정적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하도록 의도되되, 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는데, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, D 및 L, 또는 R 및 S가 분자의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전의 기호를 표시하되, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 소정 화학 구조에 대해, 이러한 입체 이성질체는 상기 입체 이성질체가 서로의 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체구조 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭되고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체구조 선택 또는 입체구조 특이성이 없을 때 발생한다.

출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 가능한 입체 이성질체 중 하나의 형태 또는 이의 혼합물, 예컨대 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 2치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 상기 사이클로알킬의 치환은 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태가 비한정적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하도록 의도되고, 및 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 모든 이성질체(예컨대 거울상 이성질체, 입체구조 이성질체, 아트로프 이성질체 및 기하구조 이성질체(또는 이러한 배열)) 형태, 예컨대 각각의 비대칭 중심의 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 및 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 기하구조 이성질체(또는 형태적 이성질체) 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.

용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 저 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질체화가 (예컨대 용액 중) 가능한 경우, 호변 이성질체의 화학 평형이 도달될 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(양성자성(prototropic) 호변 이성질체로도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 원자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적 예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변 이성질체화의 또다른 전환은 페놀-케토 호변 이성질체화이다. 페놀-케토 호변 이성질체화의 구체적 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4-(1H)-온 호변 이성질체화이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.

용어 "기하 이성질체"는 "시스-트랜스 이성질체"로 지칭되고, 이는 자유롭게 회전할 수 없는 이중 결합(예컨대 올레핀의 이중 결합, C=N 이중 결합 및 N=N 이중 결합) 또는 고리 탄소 원자의 단일 결합에 의해 야기된다.

용어 "이량체"는 이중 형태에서 나타나는 동일 또는 동일 부류의 물질을 지칭하고 단일 상태에서 존재하지 않는 특성 또는 기능을 가질 수 있다. 통상적인 예는 다이사이클로펜타다이엔, 이량체화 염화제일구리, 수크로스 등을 포함한다.

용어 "삼량체"는 3개의 동일 또는 동일 종의 물질이 새로운 분자로 중합되는데, 상기 새로운 분자가 삼량체로서 간주되고, 이는 저분자량의 중합체이다.

본원에 사용된 용어 "대상"은 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 또한, 대상은 영장류(예컨대 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 양태에서, 대상은 영장류이다. 또다른 양태에서, 대상은 인간이다.

본원에 사용된 용어 "대상" 및 "환자"는 상호대체가능하게 사용된다. 용어 "대상" 및 "인간"은 동물(예컨대 조류 또는 포유동물, 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조), 특히 "포유동물", 예컨대 비영장류(예컨대 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예컨대 원숭이, 침팬지 및 인간), 특히 인간을 지칭한다. 하나의 양태에서, 대상은 비인간 동물, 예컨대 가축용 동물(예컨대 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물(예컨대 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)이다. 다른 양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.

"X 증후군"은 대사 증후군의 병태, 질병으로도 공지되어 있고, 장애는 문헌[Johannsson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727-734]에 상세화되어 있다.

용어 "장 개선"은 유익균, 예컨대 비피도박테리움 및 락토바실러스의 증가, 장내 유기산의 증가, 및 장내 부패 생성물의 감소를 지칭한다.

용어 "암" 및 "암성"은 비조절된 세포 성장에 의해 전형적으로 특징지어지는 포유동물내 생리적 병태를 지칭하거나 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 비한정적으로 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병증 또는 림프 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포암(예컨대 상피 편평세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막암, 간세포성암, 위장암을 비롯한 위암 또는 복부암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문암, 음경암 및 두경부암을 포함한다.

또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 개선(즉 질환 또는 이의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달을 둔화, 정지 또는 감소시킴)하기 위한 하나의 양태를 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 하나 이상의 내과적 매개변수를 완화 또는 개선함을 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 내과적(예컨대 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적(예컨대 내과적 매개변수의 안정화), 또는 둘다로 조절하는 것을 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 억제 또는 지연함을 지칭한다.

본 발명의 화합물 설명

본 발명은 보다 우수한 SGLT 억제 활성, 특히 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 SGLT1 억제 활성을 갖는 화합물을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 장 환경을 개선하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 전술한 질환의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용법을 제시한다. 기존 유사 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물은 더 우수한 약리학적 활성을 가질뿐만 아니라, 뛰어난 생체내 대사 동역학 특성 및 생체내 약동학적 특성을 갖는다. 동시에, 상기 제조 방법은 간단하고 용이하고, 처리 방법이 안정하고, 이는 산업적 생산에 적합하다. 따라서, 본 발명에 의해 제시되는 화합물은 기존 유사 화합물보다 더 탁월한 약물능력을 갖는다.

구체적으로, 하나의 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, L 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 양태에서, L은 C_1-8알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-8알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)-또는 -S(=O)₂-이고;

Z는 C_1-8 알킬렌이되, C_1-8 알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_3-6사이클로알킬-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬-C_1-4알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R³은 H, D, CN, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티올, C_1-6알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R² 및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;

R^4a는 H, D, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶ 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5 내지 8원 헤테로아릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸은 들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

n은 1, 2 또는 3이다.

[화학식 II]

상기 식에서,

다른 양태에서, L은 C_1-6 알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-6알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, L은 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-이되, 각각의 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)-또는 -S(=O)₂-이고;

Z는 C_1-6알킬렌이되, C_1-6 알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

다른 양태에서, R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록시알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로프로필-메틸렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필-메틸렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R²는 H, D, CN, =O, C_1-4알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R²는 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 아세텐일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 아세텐일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R³은 H, D, CN, =O, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R³은 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 아세텐일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 아세텐일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R² 및 R³ 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클 및 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R²및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각각의 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;

R^4a는 H, D, C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌 및 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;

R^4a는 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2 알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2 알킬렌, 페닐-C_1-2 알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2 알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, 각각의 R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, 각각의 R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로폭시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로폭시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메틸아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁵ 및 R⁶은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 헤테로사이클릴 고리 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 각각의 5원 헤테로사이클릴 고리 및 6원 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁵ 및 R⁶은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이옥소사이클로펜탄, 다이옥산, 1,4-다이옥산 또는 모르폴린을 형성하되, 각각의 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이옥소사이클로펜탄, 다이옥산, 1,4-다이옥산 또는 모르폴린은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 메틸아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시이다.

른 양태에서, R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시이다.

다른 양태에서, 각각의 R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, 각각의 R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

다른 양태에서, R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘를 형성하되, 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.

[화학식 III]

[화학식 IV]

다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식중 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물에 관한 것이다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 비히클 또는 이의 임의의 조합을 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하고, 상기 추가 치료제는 항당뇨제, 항고혈당제, 항비만제, 항고혈압제, 식욕 억제제, 지질강하제 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 약학 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 분사체의 형태일 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 개시된 항비만제는 중추성 항비만제, MCH(멜라닌-농축화 호르몬) 수용체 길항제, 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항체, 뇌-장관 펩티드 길항제, 리파제 억제제, β3 작용제, 11β-HSD1(11β 하이드록시스테로이드 탈수소효소) 억제제, 콜레시스토키닌 작용제, 급식 억제제 또는 이의 조합으로부터 선택된다.

추가의 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 약제 제조에서의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 질환을 예방 또는 치료하거나 질환의 증상을 약화시키거나 질환의 진행 또는 발병을 지연시키는데 사용되고, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비 또는 고혈압이다.

다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 사용하여 SGLT1 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 사용하여 장 환경을 개선하는 방법에 관한 것이다.

다른 양상에서, 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 하기 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비 또는 고혈압이다. 또한, 본원에 제시되는 상기 화합물 또는 이의 약학 조성물은 기타 요법제 또는 치료제와 함께 동반투여될 수 있다. 투여 방식은 동시, 순차 또는 특정 시간차로 수행될 수 있다.

치료적, 예방적 또는 지속적 효과를 수행하는데 요하는 화합물 또는 약학 조성물의 투약량은 일반적으로, 투여되는 특정 화합물, 환자, 특정 질환 또는 병태 및 이의 중증도, 투여 경로 및 빈도 등에 의존하고, 구체적 상황에 따라 주치의에 의해 결정되어야 한다. 예컨대, 본원에 제시된 화합물 또는 약학 조성물은 정맥내 투여될 때 주1회 또는 더 긴 시간차로 투여될 적용될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 SGLT1의 활성을 억제하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 적용에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 장 환경을 개선하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 적용에 관한 것이다.

다른 양상에서, 본 발명은 하기 질환을 예방 또는 지료하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 적용에 관한 것으로서, 상기 질환은 당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 또는 고혈압이다.

일부 양태에서, 염은 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 다른 성분들을 함유하는 제형 및/또는 이로 치료되는 포유동물에 화학적 및/또는 독성학적으로 반드시 적합해야 함을 의미한다.

또한, 본 발명은 필히 약학적으로 허용되는 염이지 않은 상기 화합물의 다른 염들도 포함하고, 이는 본 발명의 화합물을 제조 및/또는 정제하는데 사용되고/거나 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체의 중간체를 분리하는데 사용될 수 있다.

약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산, 예컨대 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄퍼설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필로네이트, 시트레이트, 에탄다이설포네이트, 푸마레이트, 굴루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/2수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 서브살리실레이트, 타르타레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염에 의해 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기산은 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기산은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.

약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예컨대 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII 족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예컨대 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 고리 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 예컨대 이소프로필아민, 젠자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 자유 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)과 반응시키거나, 상기 화합물의 자유 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중 또는 유기 용매 중, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중 수행된다. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하고 실시가능하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예컨대 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 이의 수화물 형태로 수득되거나 이의 결정화를 위한 기타 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계적으로, 약학적으로 허용되는 용매(예컨대 물)를 갖는 용매화물을 형성할 수 있고, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포함한다.

본원의 소정의 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 비농축 형태 및 동위원소 농축 형태를 포함하도록 의도된다. 동위원소 농축 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원 소정의 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁶S, ³⁷Cl 및 ¹²⁵I를 포함한다.

다른 양상에서, 본발명의 화합물은 본원에 정의된 동위원소 농축 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹⁴C 및 ¹⁸F, 또는 비방사성 동위원소 ²H 및 ¹³C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 농축 화합물은 대사 연구(¹⁴C에 의함), 반응 동역학 연구(예컨대 ²H 또는 ³H에 의함), 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 농축 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히바람직할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 농축 화합물은 앞서 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 기법 또는 하기 실시예 및 제제에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 중 동위원소, 특히 중수소(즉 ²H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 야기하는 특정 치료적 장점, 예컨대 증가된 생체내 반감기, 감소된 투약 요건 또는 치료 지표의 향상을 줄 수 있다. 이러한 맥락에서, 중수소는 화학식 I의 화합무르이 치환기인 것으로 간주된다. 이러한 중 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소로 제시되는 경우, 상기 화합물은 3500(각각의 제시된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입) 이상, 4000(60% 중수소 혼입) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 5000(75% 중수소 혼입) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 6000(90% 중수소 혼입) 이상, 6333.3(95% 중수소 혼입) 이상, 6466.7(97% 중수소 혼입) 이상, 6600(99% 중수소 혼입) 이상 또는 6633.3(99.5% 중수소 혼입) 이상의 각각의 제시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수를 갖는다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 예컨대 D₂O, d₆-아세톤 또는 DMSO-d₆으로 동위원소 치환될 수 있는 것을 포함한다.

전술한 것은 본원에 개시된 특정 양상을 요약할 뿐이고, 상기 양상에 한정되지 않는다. 다른 양상은 하기 보다 충분히 기재될 것이다.

본 발명의 화합물의 약학 조성물, 제형 및 투여

본 발명은 본 발명의 화합물, 하기 실시예에 제시된 구조의 화합물, 또는 이들의 입체구조 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 이량체, 삼량체, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 비히클 또는 이들의 조합을 추가로 포함하고, 임의적으로, 기타 치료적 및/또는 예방적 성분을 추가로 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물 중 상기 화합물의 양은 생물 샘플 또는 환자에서 나트륨-의존성 글루코스 수송체 1(SGLT1)의 활성을 억제하기에 효과적이고 검출가능하다.

또한, 본원에 개시된 화합물이 유리형(free form)을 갖거나, 적절하게 약학적으로 허용되는 유도체를 갖는 것으로 이해될 수 있다. 약학적으로 허용되는 유도체의 일부 비한정적인 예는 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스터, 이러한 에스터의 염, 또는 환자에게 투여시 본원에 기재된 화합물을 제공할 수 있는 임의의 기타 부가물 또는 유도체, 또는 이의 대사물질 또는 잔기를 포함한다.

약학적으로 허용되는 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 환자에게 투여되면 생체적합성, 예컨대 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나, 기타 유해 효과 또는 부작용이 부재하는 것이어야 한다. 표준적인 약학 기술이 사용될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 약학적으로 허용되는 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 추가로 포함하고, 이는 목적하는 특정 특정 투약 형태에 적합한 것으로 본원에 사용되는 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 액상 담체, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 활택제 등을 포함한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York](상기 문헌들 각각의 내용은 본원에 참조로 혼입됨)에는 약학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조에 대한 공지된 기법에 개시되어 있다. 본원에 개시된 화합물에 비적합한 임의의 통상적인 담체 매질에 한한 것(예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해하게 상호작용함에 의함)을 제외하고, 임의의 기타 통상적인 담체 매질 및 이의 사용이 본 발명의 범주내에서 고려된다.

약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 비한정적인 예는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 알부민(예컨대 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예컨대 트윈(tween) 80, 포스페이트, 글리신, 솔브산 또는 칼륨 솔베이트), 포화 식물성 지방산의 메타글리세리드 혼합물, 물, 염이나 전해질(예컨대 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드 또는 아연 염), 실리카 겔, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 옥사이드-블럭 공중합체, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 라놀린, 당류(예컨대 락토스, 갈락토스 및 수크로스), 전분(예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말 검, 몰트, 젤라틴, 활석, 부형제(예컨대 코코아 오일 및 좌제용 왁스(suppository wax)), 한천, 완충제(예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드), 알긴산, 비발열성 물, 등장성 염수, 링거액, 에탄올 및 포스페이트 완충제를 포함하고, 기타 비독성의 적합 활택제(예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 점착 방지제, 코팅제, 감미료 및 향미 강화제, 보존제 및 항산화제도 제형 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있고, 인간 또는 기타 동물에게 염증의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 낭내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적액), 경구(경구용 또는 코용 분사제) 등으로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 투약 형태는 비한정적으로 약학적으로 허용되는 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투약 형태는 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸 포름아미드, 오일(특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹(germ), 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제나 현탁제, 감미제, 향미제 및 향미 강화제를 함유할 수 있다.

주사용 제제, 예컨대 주사용 멸균수 또는 오일 현탁액은 공지된 기법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁액을 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 멸균 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 것이다. 또한, 멸균 및 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 무취의 고정유가 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사를 제조하는데 사용될 수 있다.

예컨대 멸균수 또는 기타 주사용 멸균 매질 중 먼저 용해되거나 분산된 주사용 제제는 균 흡착 필터(bacterial retention filter)를 통한 여과 또는 멸균 고체 조성물의 첨가에 의해 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물의 지속 작용을 위해, 통상적으로, 피하 또는 근육내 주사에 의해 화합물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 저조한 수용성을 갖는 결정질 또는 미정질의 액상 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 이로써, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존할 것이고, 결과적으로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 것이다. 다르게는, 비경구 투여된 화합물의 지연 흡수가 오일 비히클 중 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 성취될 수 있다. 주사용 데포(injectable depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜산 중 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조될 수 있다. 화합물의 방출 속도는 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 중합체의 성질을 기반으로 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리오르토에스터 및 폴리무수물을 포함한다. 주사용 데포 제형은 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로유화액 중에 화합물을 내포시킴으로써 제조될 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 본 발명의 화합물과 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 부형제 또는 담체는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출한다.

경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산, (b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 살리실산 및 나트륨 카보네이트, (e) 차단제 용액(blocker solution), 예컨대 파라핀, (f) 흡수 강화제, 예컨대 4차 아민, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약 형태는 완충제도 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 겔 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 제약업계에 주지되어 있는 장용성 코팅 및 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이는 유화제를 임의적으로 함유할 수 있고, 임의적으로 활성 성분을 지연 방식으로, 바람직하게는 장의 일부에서만 방출하도록 하는 조성물을 특성도 가질 수 있다. 사용될 수 있는 내포형 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물도 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 겔 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.

또한, 활성 화합물은 전술한 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약량 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 당업계에 주지되어 있는 장용성 코팅, 제어 방출 코팅 및 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투약 형태는 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대 정제용 활택제 및 기타 정제용 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정질 셀룰로스도 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약 형태는 부형제도 포함할 수 있다. 이는 유화제를 임의적으로 함유할 수 있고, 임의적으로 활성 성분을 지연 방식으로, 바람직하게는 장의 일부에서만 방출하도록 하는 조성물을 특성도 가질 수 있다. 사용될 수 있는 내포형 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여 형태는 연고, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 분사액, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안구용 제형, 점이제(ear drop) 및 점안제도 본 발명의 범주내에서 고려된다. 또한, 본 발명에서 신체에 화합물이 전달되는 것을 제어하는데 추가적인 장점을 제공하는 피부용 패치의 사용이 고려된다. 상기 투약 형태는 적절한 매질 중 화합물을 용해 또는 분산시킴으로서 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 강화제가 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 기질 또는 겔 중 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

본 발명의 조성물은 국소, 직장, 코, 경구 또는 질을 통한 흡입 분사에 의하거나 키트(kit)의 이식에 의해서도 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 비한정적으로 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 특히, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.

본 발명의 조성물의 주사용 멸균 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 주사용 멸균 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 것이다. 또한, 멸균 및 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 무취의 고정유가 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 특히 폴리옥시에틸렌화된 형태의 천연의 약학적으로 허용되는 오일로서, 예컨대 올리브 오일 또는 캐스터 오일, 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 약학적으로 허용되는 제형의 제형화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스 또는 유사 분산제, 및 유화액 및 현탁액을 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 스판(Span), 및 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투약 형태의 제조에 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용성 강화제가 제형에 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 투약량 형태, 예컨대 비한정적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 경구 투여될 수 있다. 경구 정제의 경우, 통상적인 담체는 비한정적으로 락토스 및 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 일부 감미료, 향미 강화제 또는 착색제도 필요에 따라 첨가될 수 있다.

다르게는, 본 발명의 약학 조성물은 직장 사용을 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 비자극성 부형제를 제제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 비한정적으로 코코아 버터, 벌 왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 치료 표적이 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 장기, 예컨대 안구, 피하 또는 하부 장의 질환을 포함할 때 국소 투여될 수 있다. 각각의 영역 또는 기관에 대해 적합한 국소 제형을 제조하는 것은 용이하다.

하부 장관의 국소 투여는 좌제 제형(상기 참고) 또는 적합한 관장 제형으로 성취될 수 있다. 국소 피부 패치도 사용될 수 있다.

국소 투여를 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 담체 중 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 국소 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 담체는 비한정적으로 미네랄 오일, 석유 젤리, 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화된 왁스 및 물을 포함한다. 다르게는, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 중 현탁된거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 비한정적으로 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테라레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸 도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.

안구 사용을 위해, 약학 조성물은 등장성 pH 조절에 의한 멸균 염수 중 마이크로화된 현탁액, 또는 특히 등장성 pH 조절에 의한 멸균 염수 용액(보존제, 예컨대 염화벤잘코늄을 갖거나 갖지 않음)으로 제형화될 수 있다. 다르게는, 안구 사용을 위해, 약학 조성물은 크림, 예컨대 바셀린으로 제형화될 수 있다.

또는, 약학 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입제로써 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 제약업계에 주지되어 있는 기법에 따라 제조되고 벤질 알코올 및 기타 적합한 보존제, 생체이용성 흡수 강화제, 플루오로탄소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 용액으로 제형화된다.

본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투약 형태"는 적합한 약학 담체와 임의적으로 회합되어 대상의 단위 투약에 적합한 물리적 구별 단위로서, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투약 형태는 단일의 1일 투약으로 1회, 또는 다수의 1일 투약(예컨대 1일 약 1 내지 4회 또는 그 이상)으로 투여될 수 있다. 다수의 1일 투약이 사용될 때, 각각의 투약에 대한 단위 투약 형태는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 단독의 약학 제제 또는 하나 이상의 기타 추가 치료(약학) 제제와의 조합으로 투여될 수 있되, 상기 조합은 허용되지 않는 유해 효과를 야기하지 않는다. 이는 당뇨, 당뇨 합병증 및 기타 관련 질환과 특히 연관될 수 있다. 이러한 질환의 일부 비한정적인 예는 I형 당뇨, II형 당뇨, 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신장병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈액 수준, 고지혈증, 비만, X 증후군, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애 및 고혈압을 포함한다. 본원에 사용된 추가적인 치료제는 항당뇨제, 항고혈당제, 항비만제, 항고혈압제, 식욕 억제제, 지질강하제 또는 이의 조합을 포함한다.

본 발명의 항당뇨제는 비한정적으로 SGLT2 억제제(예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 구세오글리플로진, 엠파글리플로진), 바이구아니드(예컨대 펜포르민, 메트포르민), 설포닐우레아(예컨대 아세토헥스아미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, 글리니드(예컨대 레파글리니드, 네이트글리니드), α-글루코시다제 억제제(예컨대 아카르보스), α-글루코시다제 억제제(에스터라제, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신, 살보스타틴), PPAR 작용제(예컨대 발라글리타존, 시글리타존, 다르클리타존, 엥글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 이중 작용제(예컨대 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), DPP-IV 억제제(예컨대 시타글립틴, 비다글립틴, 알로그립틴, 그나글립틴 및 색사글립틴), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 작용제(예컨대 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제(예컨대 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물 및 문헌[Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381, 2007)]에 개시된 화합물), 인슐린, 인슐린, 모방체, 간 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제, 글루코키나제 활성화제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제나 글루코스-6-포스파타제 억제제, αP2 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제-2(ACC-2) 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, 다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT) 1 또는 2 억제제, 글루코스 수송체 4(GLUT) 조절제 및 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT) 억제제를 포함한다.

여기서, 항고혈당제는 비한정적으로 SGLT2 억제제(예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 구세오글리플로진, 엠파글리플로진), 바이구아니드(예컨대 펜포르민, 메트포르민), 설포닐우레아(예컨대 아세토헥스아미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드, 글리니드(예컨대 레파글리니드, 네이트글리니드), α-글루코시다제 억제제(예컨대 아카르보스), α-글루코시다제 억제제(에스터라제, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신, 살보스타틴), PPAR 작용제(예컨대 발라글리타존, 시글리타존, 다르클리타존, 엥글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), PPAR α/γ 이중 작용제(예컨대 CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), DPP-IV 억제제(예컨대 시타글립틴, 비다글립틴, 알로그립틴, 그나글립틴 및 색사글립틴), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 작용제(예컨대 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제(예컨대 트로두스퀘민, 히르티오살 추출물 및 문헌[Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381, 2007)]에 개시된 화합물), 인슐린, 인슐린, 모방체, 간 글리코겐 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제, 글루코키나제 활성화제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제나 글루코스-6-포스파타제 억제제, αP2 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제-2(ACC-2) 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, 다이아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT) 1 또는 2 억제제, 글루코스 수송체 4(GLUT) 조절제 및 글루타민-프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT) 억제제를 포함한다.

여기서, 항비만제는 비한정적으로 중추 항비만제(예컨대 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 암페프라몬, d-암페타민, 마지돌, 페닐프로판올아민, 글로벤조렉스, MCH 수용체 작용제(예컨대 WO06035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296에 개지된 화합물), 신경펩티드 Y 수용체 길항제(예컨대 CP-422935), 칸나비노이드 수용체 길항제(예컨대 리모나반트), SR-147778, 뇌-장관 펩티드 길항제, 리파제 억제제(예컨대 오를리스타트, ATL-962), β3 작용제(예컨대 AJ-9677, AZ40140), 11β-HSD1 억제제(예컨대 BVT-3498, INCB13739), DGAT-1 억제제, 펩티드 식욕 억제제(예컨대 렙틴, CNTF(섬모 향신경성 인자)), 콜레시스토키닌 작용제(예컨대 린티트립트)), 급식 억제제(예컨대 P-57)를 포함한다.

여기서, 지질강하제는 비한정적으로 MTP 억제제, HMGCoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na(+)/담즙산 동반수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 담즙산 격리제 또는 나이아신의 지질강하 약물을 포함한다. 일부 양태에서, 지질강하제는 프라바스타틴, 심바스타틴, 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 로수바스타틴으로부터 선택된다. 여기서, 항비만제는 CB-1 길항제(예컨대 리모나반트, 타라나반트, 수리나반트, 오테나반트, SLV319 및 AVE1625), 장관-선택성 MTP 억제제(예컨대 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드), CCKa 작용제, 5-HT2c 작용제(예컨대 로르카세린), MCR4 작용제, 리파제 억제제(예컨대 세틸리스타트), PYY3-36, 오포이드 길항제(예컨대 날트렉손), 올레일-에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 레파코닌, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드, AOD-9604 및 시부트라미드를 포함한다.

여기서, 적합한 항염증제는 생식/비뇨 감염의 예방 및 치료를 위한 약물, 예컨대 백시니움 매크로카폰(Vaccinium Macrocarpon) 및 이의 유도체, 예컨대 크랜베리 과즙, 크랜베리 추출물 또는 크랜베리의 플라보놀을 포함한다. 또한, 기타 적합한 항염증제는 비한정적으로 아스피린, 비스테로이드성 항염증 약물, 글루코코르티코스테로이드, 설파살라진 및 사이클로옥시게나제 II 선택성 억제제 등을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 약학 조성물의 용도

본원에 개시된 화합물 또는 조성물 중 화합물의 양은 SGLT 활성을 억제, 특히 SGLT1 활성을 상당히 억제하기에 효과적이고 검출가능하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨 및 관련 질환을 예방 및 치료하거나 상기 질환의 증상을 개선하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 효과량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함에 의해 비한정적으로 상기 환자의 당뇨 또는 관련 질환을 예방 또는 치료하거나, 당뇨 또는 관련 질환을 완화시키거나, 당뇨 또는 관련 질황의 진행 또는 발병을 지연시키거나, HDL 수준을 증가시키는데 유용하다. 질환은 비한정적으로 당뇨, 특히 II형 당뇨, 및 인슐린 저항증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 예컨대 고트라이글리세리드혈증, 당뇨 합병증, 예컨대 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경증 또는 당뇨성 신장병증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압을 포함한다.

본 발명의 화합물은 탁월한 장 환경 개선 효과를 갖고, 유익균, 예컨대 비피도박테리아 및 락토바실리를 증가시키고, 장내 유기산을 증가시키고, 장내 부패 생성물을 감소시킨다. 장 환경을 다룸으로써, 장 환경의 변화와 관련된 질환이 개선될 수 있다. 여기서, "장 환경의 변화와 관련된 질환"은 비한정적으로 만성 신장 질환, 위막성(pseudomembranous) 대장염/혈액성 장염, 전염성 장염, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 비만, 동맥 경화, 고혈압, 길랭-바레 증후군, 알러지 질환, 당뇨병, 다발성 경화증, 자가 면역 질환, 알코올성 간 기능 장애, 비 알코올 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 비스테로이드계 항염증 약물에 의해 야기되는 장염, 스트레스, 우울, 독감, 치주 병, 암, 건초열, 기능성 소화불량, 소양증 등을 포함한다.

또한, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물은 후기 단계에서 당뇨성 손상, 신장병증, 망막증, 신경병증, 심근경색, 말초 동맥 폐쇄 질환, 혈전증, 동맥 경화, 염증, 면역 질환, 자가 면역 질환, 예컨대 에이즈, 천식, 골다공증, 암, 건선, 알츠하이머 병, 정신 분열병 및 전염병을 예방 또는 치료하는데도 적합하다. 화합물 또는 약학적으로 허용되는 조성물의 "효과량" 또는 "효과 투약량"은 전술한 장애 중 하나 이상의 중증도를 치료 또는 완화시키는 효과가 있는 양이다. 화합물 또는 약학적으로 허용되는 조성물은 꽤 넓은 투약량 범위로 효과적 투여된다. 예컨대, 1인당 1일 투약량은 약 0.1 내지 1000 mg이고, 이는 단일 투약량 또는 몇몇 분할 투약량으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 요구되는 정량은 대상의 종, 연령 및 일반적 조건, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 것이다. 또한, 화합물 또는 조성물은 상기 논의된 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여될 수 있다.

일반적 합성 및 검출 방법

본 발명의 목적을 설명하기 위해, 실시예가 하기 제시된다. 본 발명이 양태들에 한정되는 것이 아니라, 이는 단지 본 발명의 실시 방법을 제공하는 것임이 이해되어야 한다.

일반적으로, 달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조되되, 치환기는 화학식 I, II, III 또는 IV에 상기 정의된 바와 같다. 히기 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명하도록 제시된 것이다.

당어자는 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 기타 화합물을 제조하는데 용이하게 적합화될 수 있음을 이해할 것이고, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 대안의 방법은 본원에 개시된 범주 내에 있는 것으로 간주한다. 예컨대, 본 발명에 따른 비예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형,예컨대 간섭기(interfering group)를 적절히 보호하고/거나 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 기타 적합한 시약을 이용하고/거나 반응 조건의 경로를 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 기타 반응은 본원에 개시된 기타 화합물을 제조하는데 적용가능성을 갖는 것으로 이해될 것이다.

화합물의 구조는 핵 자기 공명에 의해 확인하였다(예컨대 ¹H-NMR, ¹³C-NMR 및/또는 ¹⁹F-NMR). ¹H-NMR, ¹³C-NMR 및 ¹⁹F-NMR 화학 변환(δ)을 ppm(10^-6)으로 기록하였다. ¹H-NMR, ¹³C-NMR 및 ¹⁹F-NMR을 브루커 울트라쉴드-400(Ultrashield-400) NMR 스펙트럼계 및 브루커 어밴스(Bruker Avance) III HD 600 NMR 스첵트럼계에 의해 측정하였다. 용매는 중수소화 클로로포름(CDCl₃), 중수소화 메탄올(CD₃OD 또는 MeOH-d₄) 또는 중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d⁶)였다. TMS(0 ppm) 또는 클로로포름(7.25 ppm)을 참조 표준으로서 사용하였다. 피크가 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓음), dd(이중항 중 이중항), dt(삼중항 중 이중항), td(이중항 중 삼중항), brs(넓은 단일항). 커플링 상수 J를 헤르츠(Hz)로 보고하였다.

통상적으로, 노바셉 펌프 250(Novasep pump 250) 고성능 액체 크로마토그래피를 정제 준비 또는 분할(split) 준비에 사용하였다.

아질런-6120 쿼드러폴(Agilen-6120 Quadrupole) LC/MS 질량 스펙트럼계를 LC-MS의 측정에 사용하였다. 일반적으로, 컬럼 크로마토그래피에 사용한 실리카 겔은 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)의 300 내지 400 메쉬 실리카겔이었다.

본 발명의 출발 물질은 상하이 엑셀라 컴퍼니(Shanghai Accela Company), 에너지 컴퍼니(Energy Company), 제이앤드케이(J&K), 티앤진 알파 컴퍼니(Tianjin Alfa Company) 등으로부터 입수하거나, 선행기술의 통상적인 합성법으로 제조하였다.

달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 반응은 질소 대기 중 수행한 것이다.

용어 "질소 대기"는 약 1 L 질소로 채운 풍선 또는 스테인리스 강 오토클레이브를 반응 플라스크에 장착할 때의 대기를 지칭한다.

용어 "수소 대기"는 약 1 L 수소로 채운 풍선 또는 스테인리스 강 오토클레이브를 반응 플라스크에 장착할 때의 대기를 지칭한다.

달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 실시예에 사용된 용액은 수용액이다.

달리 언급이 없는 한, 반응 온도는 실온이다.

달리 언급이 없는 한, 실온은 20 내지 30℃이다.

실시예에서의 반응 과정은 막층 크로마토그래피(TLC)에 의해 감시하였다. TLC 플레이트의 개발을 위한 용매계는 다이클로로메탄과 메탄올, 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트, 석유 에터와 에틸 아세테이트로 구성하였다. 용매계 중 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정하였다.

컬럼 크로마토그래피의 용리계는 (A) 석유 에터와 에틸 아세테이트, (B) 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트, (C) 다이크롤로메탄과 메탄올로 구성하였다. 용리계 중 용매의 부피 비를 화합물의 극성에 따라 조정하고, 때로는, 염기성 제제, 예컨대 수성 암모니아 또는 산성 제제, 예컨대 아세트산을 첨가함으로써 조정하였다.

본원 전반에 걸쳐 하기 용어를 사용하였다.

DMSO-d ₆ :중수소화 다이메틸 설폭사이드

CDC1₃: 중수소화 클로로포름

CD₃OD: 중수소화 메탄올

Br: 브롬

Mg: 마그네슘

Cbz: 카복시벤질

Ac: 아세틸

Bn: 벤질

Et: 에틸

Me: 메틸

Ms: 메탄설폰일

Boc: 3차-부톡시카보닐

PMB: p-메톡시벤질

HBTU: O-벤조트라이아졸-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트

HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트

DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM: 다이클로로메탄

HCl: 염화수소

mL: 밀리리터

μL: 마이크로리터

M, mol/L: 몰/리터

mol: 몰

mmol: 밀리몰

g: 그램

h: 시

H_2: 수소

min: 분

N₂: 질소

MPa: 메가파스칼

atm: 표준 대기압

일반 합성 절차

본원에 개시된 화합물의 제조을 위한 전형적인 합성 절차는 하기 반응식 1 내지 11에 제시된다. 달리 언급이 없는 한, R², R³, R⁷및 R⁸은 본원에 기재된 정의를 갖는다.

[반응식 1]

화학식 6의 중간체는 반응식 1에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 1을 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 2를 생성한다. 화합물 2와 화합물 3의 축합반응으로 화합물 4를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 4를 촉매적 수소화반응시켜 아미노 기의 보호기 상의 보호기를 제거하여 화합물 5를 생성할 수 있다. 최종적으로, 화합물 5를 염화수소에 의해 용염(salting)시켜 화합물 6을 생성한다.

[반응식 2]

화학식 10의 중간체는 반응식 2에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 7을 환원제에 의해 환원시켜 화합물 8을 생성한다. 이어서, 화합물 8과 알릴 브로마이드의 염기성 조건하 치환반응에 의해 화합물 9를 수득한다. 최종적으로, 화합물 9와 Mg를 반응시켜 화합물 10을 수득한다.

[반응식 3]

화학식 15의 중간체는 반응식 3에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 11과 염화옥살릴을 반응시켜 화합물 12를 생성한다. 이어서, 화합물 12와 다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드를 염기성 조건하 반응시켜 화합물 13을 생성한다. 화합물 13과 화합물 10의 그리냐르 반응으로 화합물 14를 생성할 수 있다. 최종적으로, 화합물 14를 산과 트라이에틸실란의 작용에 의해 환원시켜 화합물 15를 수득한다.

[반응식 4]

화학식 24의 중간체 또는 화학식 25의 중간체는 반응식 4에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 15를 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시키고 화합물 16과 그리냐르 반응시켜 화합물 17을 생성한다. 화합물 17을 삼불화붕소의 조건하에 트라이에틸실란과 환원반응시켜 화합물 18을 생성한다. 화합물 18을 하이드록시 보호기 Ac의 탈보호를 거치게 하여 화합물 19를 생성한다. 이어서, 화합물 19와 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난의 산화반응으로 화합물 20을 수득할 수 있다. 화합물 20과 메탄올의 산성 조건하 반응으로 화합물 21을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 21과 그리냐르 시약의 저온 조건하 반응으로 화합물 22를 수득할 수 있다. 화합물 22를 촉매 조건하에 하이드록시 보호기 알릴의 탈보호를 거치게 하여 화합물 23을 생성한다. 최종적으로, 화합물 23과 요오도벤젠 다이아세테이트의 촉매 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드의 조건하 산화반응으로 화합물 24를 생성한다. 화합물 24를 하이드록시 보호기 Bn의 탈보호를 거치게 하여 화합물 25를 생성할 수 있다.

[반응식 5]

화학식 35의 중간체 또는 화학식 36의 중간체는 반응식 5에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 17과 메탄올을 산성 조건하 반응시켜 화합물 26을 생성할 수 있다. 화합물 26을 산화제에 의해 산화시켜 화합물 27을 생성한다. 화합물 27과 포름알데히드를 DBU 조건하에 반응시켜 화합물 28을 생성한다. 화합물 28과 나트륨 보로하이드라이드를 환원방으시켜 화합물 29를 생성할 수 있다. 화합물 29를 산성 조건하에 폐환반응시켜 화합물 30을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 30과 데스-마틴 퍼요오디난의 산화반응으로 화합물 31을 수득할 수 있다. 화합물 31과 메탄올의 산성 조건하 반응으로 화합물 32을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 32와 그리냐르 시약의 저온 조건하 반응으로 화합물 33을 수득할 수 있다. 화합물 33을 촉매 조건하에 하이드록시 보호기 알릴의 탈보호를 거치게 하여 화합물 34를 생성한다. 최종적으로, 화합물 34와 요오도벤젠 다이아세테이트의 촉매 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드의 조건하 산화반응으로 화합물 35를 생성한다. 화합물 35를 하이드록시 보호기 Bn의 탈보호를 거치게 하여 화합물 36을 생성할 수 있다.

[반응식 6]

화학식 38의 중간체는 반응식 6에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저 화합물 24와 화합물 6을 축합반응시켜 화합물 37을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 37을 촉매적 수소화시켜 하이드록시 보호기 Bn 을 제거함으로써 화합물 38을 생성할 수 있다.

[반응식 7]

화학식 38의 중간체는 반응식 7에 개시된 방법에 의해서도 합성될 수 있다. 화합물 25와 화합물 6의 축합 반응으로 화합물 38을 생성할 수 있다.

[반응식 8]

화학식 40의 중간체는 반응식 8에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 35와 화합물 6을 축합반응시켜 화합물 39를 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 39를 촉매적 수소화반응시켜 하이드록시 보호기 Bn을 제거함으로써 화합물 40을 생성할 수 있다.

[반응식 9]

화학식 40의 중간체는 반응식 6에 개시된 방법에 의해서도 합성될 수 있다. 화합물 36와 화합물 6의 축합 반응으로 화합물 40을 생성할 수 있다.

[반응식 10]

화학식 45의 중간체는 반응식 10에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 41과 모르폴린을 반응시켜 화합물 42를 생성한 후, 화합물 42를 산화시켜 화합물 43을 생성한 후, 화합물 43과 브롬화메틸마그네슘을 메틸화반응시켜 화합물 44를 생성하고, 최종적으로 화합물 44의 하이드록시 기를 보호하여 화학식 45의 중간체를 생성한다.

[반응식 11]

화학식 50의 중간체는 반응식 11에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 먼저, 화합물 45와 화합물 46을 그리냐르 반응시켜 화합물 47을 생성하고, 화합물 47을 산성 조건하에 수소화하고 환원시켜 화합물 48을 생성한 후, 화합물 48과 에틸 4-브로모부티레이트를 염기성 조건하에 반응시켜 화합물 49를 생성한 후, 화합물 49를 가수분해하여 화합물 50을 생성하고, 최종적으로, 화합물 50과 화합물 6을 축합반응시켜 화합물 51을 생성한다.

실시예

실시예 1: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3, 4,5-트라이하이드록시-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

단계 1: 4-(4-브로모페닐)부틸-1-올

4-(4-브로모페닐)부탄산(50.0 g, 150 mmol)을 테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 실온에서 용해시키고 혼합물을 -10℃로 질소하에 냉각하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란 중 보란(1.0 M, 300 mL, 300 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(47.0 g, 98%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -(4- 알릴옥시부틸 )-4- 브로모 -벤젠

4-(4-브로모페닐)부틸-1-올(47.0 g, 205 mmol)을 테트라하이드로퓨란(500 mL)을 실온에서 용해시키고 혼합물을 -10℃로 질소하에 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(11.0 g, 275 mmol)를 배치에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 알릴 브로마이드(33.6 g, 288 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(1.0 L)에 부어 급냉각하고 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(33.0 g, 60%)로서 수득하였다.

단계 3: [4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐]-마그네슘 브로마이드

반응 플라스크에 마그네슘 스트립(6.4 g, 0.26 mol) 및 요오드(0.6 g, 2 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 1-(4-알릴옥시부틸)-4-브로모-벤젠(59.0 g, 219 mmol)을 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 용해시키고 10 mL의 상기 용액을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 반응 개시까지 가열한 후(요오드 색상이 사라짐) 남은 용액을 적가하고 20분 동안 65℃에서 교반하여 표제 화합물을 갈색 용액(65 g, 100%)으로서 수득하였다. 이어서, 후속 단계로 바로 진행하였다.

단계 4: 5 - 요오도 -2- 메틸 - 벤조일 클로라이드

5-요오도-2-메틸-벤조산(50.0 g, 191 mmol)을 다이클로로메탄(500 mL) 중 실온에서 용해시키고, 혼합물을 -10℃로 질소하에 냉각하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드(25 mL, 0.29 mol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1.5 mL, 19 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(53 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 5: 5 - 요오도 -N- 메톡시 - N,2 - 다이메틸 -벤즈아미드

반응 플라스크에 5-요오도-2-메틸-벤조일 클로라이드(53.0 g, 189 mmol), 다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(37.0 g, 379 mmol) 및 다이클로로메탄(500 mL)을 실온에서 순차적으로 첨가하고 혼합물을 -10℃로 질소하에 냉각하였다. 이어서, 트라이에틸아민(106 mL, 761 mmol)을 적가하고 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 흡인 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(54 g, 93%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 306.0 [M+H]⁺.

단계 6: [4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐]-5- 요오도 -2- 메틸 -페닐) 메틸 케톤

테트라하이드로퓨란(200 mL) 중 5-요오도-N-메톡시-N,2-다이메틸-벤즈아미드(50.0 g, 164 mmol)를 실온으로부터 -20℃로 냉각하였다. 단계 3에서 합성한 [4-(4-알릴옥시부틸)페닐]-마그네슘 브로마이드(63.0 g, 215 mmol)를 질소하에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(400 mL)를 적가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(300 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(59.0 g, 83%)로서 수득하였다.

단계 7: 2 -[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 요오도 -1- 메틸 -벤젠

반응 플라스크에 [4-(4-알릴옥시부틸)페닐]-5-요오도-2-메틸-페닐)메틸 케톤(59.0 g, 136 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(150 mL)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 질소하에 냉각하였다. 이어서, 트라이에틸실란(174 mL, 1.09 mol) 및 트라이플루오로메탄설폰산(12.5 mL, 141 mmol)을 순차적으로 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(600 mL) 중 용해시켰다. 합친 유기 층을 물(500 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(500 mL) 및 포화 염수(500 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(57 g, 99%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.52 - 7.47(m, 2H), 7.13(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.92(d, 1H), 5.95(m, 1H), 5.30(dd, 1H), 5.20(dd, 1H), 4.02 - 3.97(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.48(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.21(s, 3H), 1.76 - 1.63(m, 4H).

단계 8: 벤질 N -[2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-1,1- 다이메틸 -2-옥소-에틸]카바메이트

반응 플라스크에 2-(벤질옥시카복스아미도)-2-메틸-프로피온산(10.0 g, 42.1 mmol), 카보닐다이이미다졸(10.5 g, 64.8 mmol) 및 클로로포름(100 mL)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 N, N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(5.6 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 흡인 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(13 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 9: 2 -아미노-N-(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 - 프로판아미드

반응 플라스크에 벤질 N-[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸]카바메이트(13.0 g, 42.3 mmol), 10% 팔라듐/탄소(0.60 g, 0.57 mmol), 테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 무수 메탄올(70 mL)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 수소하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(7.0 g, 96%)로서 수득하였다.

단계 10: 2 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 - 프로판아미드 다이하이드로클로라이드

2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로판아미드(8.0 g, 46 mmol)를 에틸 아세테이트(80 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 혼합물에 이소프로필 알코올 중 HCl 용액(20 mL, 5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(10.5 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 11: ( 3R,4S,5R,6R )-3,4,5- 트라이벤질옥시 -6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로피란 -2-온

반응 플라스크에 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로피란-2-올(130g, 240 mmol), 나트륨 바이카보네이트(80.0 g, 952 mmol), 다이클로로메탄(1000 mL) 및 물(800 mL)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 칼륨 브로마이드(18.0 g, 151 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(5.6 g, 36 mmol)를 첨가한 후 나트륨 하이포아염소산염 용액(360g, 이용가능 염소 6.2%, 이용가능 염소 629 mmol)을 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(129 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 12: 아세테이트[(2 R, 3 R, 4 S, 5 R ) -3,4,5- 트라이벤질옥시 -6-옥소- 테트라하이드로피란 -2-일]메틸

아세트산 무수물(200 mL, 2.12 mol) 중 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로피란-2-온(130 g, 241 mmol)의 혼합물에 빙초산(350 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 질소하에 냉각한 후 농축 황산(14.0 mL, 263 mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1.5 L)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(1.0 L)로 추출하였다. 유기 층을 물(500 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(1.0 L) 및 포화 염수(500 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(85 g, 71%)로서 수득하였다.

단계 13: 아세테이트[( 2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4-메틸-페닐]-3, 4,5- 트라이벤질옥시 -6- 하이드록시 - 테트라하이드로피란 -2-일]메틸

2-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-요오도-1-메틸-벤젠(30.0 g, 71.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 -10℃로 질소하에 냉각한 후 테트라하이드로퓨란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드(39 mL, 78 mmol, 2.0 M)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 아세테이트 [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-옥소-테트라하이드로피란-2-일]메틸(25.0 g, 50.9 mmol)에 -10℃에서 질소하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)로 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(32.1 g, 80%)로서 수득하였다.

단계 14: 아세테이트[( 2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-일] 메틸

[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-벤젠]-3,4,5-트라이벤질옥시-6-하이드록시-테트라하이드로피란-2-일]메틸 아세테이트(32.0 g, 40.7 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 및 다이클로로메탄(100 mL)의 혼합 용매 중 용해시킨 후 트라이에틸실란(23.0 mL, 144 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 질소하에 냉각하고 다이에틸 에터(13 mL, 0.10 mol) 중 삼불화붕소의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)으로 급냉각하고 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(29 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 15: [( 2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-3, 4,5- 트라이벤질옥시 - 테트라하이드로피란 -2-일]메탄올

아세테이트[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-벤젠]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-일]메틸(28.0 g, 36.4 mmol)을 무수 메탄올(120 mL) 중 용해시킨 후 30% 나트륨 메톡사이드 용액(6.0 mL)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL), 염소산 용액(1 M, 100 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) =1/8)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(8.0 g, 30%)로서 수득하였다.

단계 16: ( 2 R ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-포름산

[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-일]메탄올(13.5 g, 18.6 mmol)을 다이클로로메탄(140 mL) 중 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. 데스-마틴 퍼요디난(58.0 g, 136 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(11.5 g, 84%)로서 수득하였다.

단계 17: 메틸 ( 2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-포르메이트

(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-포름산(11.5 g, 15.5 mmol)을 무수 메탄올(100 mL) 중 용해시킨 후 농축 황산(1.0 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) =1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(8.8 g, 75%)로서 수득하였다.

단계 18: 2 -[( 2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]- 3,4,5- 트라이벤질옥시 - 테트라하이드로피란 -2-일]프로판-2-올

메틸(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-포르메이트(8.8 g, 12 mmol) 테트라하이드로퓨란(80 mL) 중 용해시킨 후 0℃로 질소하에 냉각하였다. 다이에틸 에터 용액 중 메틸마그네슘 브로마이드(25 mL, 75 mmol, 3.0 M)를 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)을 적가하여 급냉각하고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(8.8 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 19: ( 2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트라이벤질옥시 -2-[4- 메틸 -3-[[4-(4- 하이드록시부틸 )페닐]메틸] 페닐]-6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸) 테트라하이드로피란 -2-올

2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-테트라하이드로피란-2-일]프로판-2-올(8.3 g, 11 mmol)을 무수 메탄올(80 mL) 중 용해시킨 후 팔라듐 클로라이드(1.0 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(6.0 g, 76%)로서 수득하였다.

단계 20: 4-[4-[[2-메틸-5-[(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 S )-3,4,5-트라이벤질옥시-2-하이드록시-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부티르산

(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트라이벤질옥시-2-[4-메틸-3-[[4-(4-하이드록시부틸)페닐]메틸] 페닐]-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-올(2.0 g, 2.8 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 물(4 mL), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(0.14 g, 0.85 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세트산(2.3 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.6 g, 78%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 12.04(s, 1H), 7.34 - 7.15(m, 16H), 7.00(s, 4H), 6.93(d, 2H), 4.92 - 4.72(m, 4H), 4.32(d, 1H), 4.26 - 4.12(m, 2H), 4.03 - 3.64(m, 5H), 3.50-3.30(m, 5H), 2.20(s, 3H), 1.79 - 1.70(m, 2H), 1.16(d, 6H).

단계 21: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(2 S ,3 S ,4 R ,5 S ,6 S )-3, 4,5- 트라이벤질옥시 -6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸) 테트라하 이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트라이벤질옥시-2-하이드록시-6-(1-하이드록시-1) -메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(1.6 g, 2.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. HBTU(1.0 g, 2.6 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온일 다이하이드로클로라이드(0.70 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.5 g, 77%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.98(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.31(m, 8H), 7.22(m, 6H), 7.12(t, 1H), 7.02(m, 6H), 5.24(s, 1H), 5.11(d, 1H), 5.02(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.75(d, 1H), 4.38(d, 1H), 4.25(d, 1H), 3.99 - 3.86(m, 4H), 3.79(t, 1H), 3.70 - 3.61(m, 3H), 3.53(t, 1H), 3.32(m, 3H), 2.91(s, 6H), 2.59(t, 2H), 2.33(t, 2H), 2.27(s, 3H), 1.92 - 1.83(m, 2H), 1.43(s, 6H), 1.29(s, 3H), 1.25(s, 3H).

단계 22: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3, 4,5- 트라이하이드록시 -6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸) 테트라 하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드를 무수 메탄올(20 mL) 중 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.40 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.6 g, 50%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 614.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 7.17 - 7.05(m, 7H), 4.08(d, 1H), 3.96(s, 2H), 3.67 - 3.56(m, 3H), 3.51(t, 1H), 3.31 - 3.16(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.62(t, 2H), 2.29 - 2.24(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.94 - 1.85(m, 2H), 1.42(s, 6H), 1.28(s, 3H), 1.24(s, 3H).

실시예 2: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )) -2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드

단계 1: [( 2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-3, 4,5- 트라이벤질옥시 -6- 메톡시 - 테트라하이드로피란 -2-일]메탄올

아세테이트[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3, 4,5-트라이벤질옥시-6-하이드록시-테트라하이드로피란-2-일]메틸(28.0 g, 35.6 mmol)을 무수 메탄올(300 mL) 중 용해시킨 후 농축 염소산(9.0 mL, 0.11 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 세척하고 포화 나트륨 바이카보네이트(200 mL) 및 포화 염수(200 mL) 순차적으로, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(23.0 g, 85%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.46 - 7.27(m, 15H), 7.20-7.05(m, 7H), 5.99(m, 1H), 5.35(dd, 1H), 5.25(t, 1H), 5.02(dt, 3H), 4.81(d, 1H), 4.53(d, 1H), 4.30(t, 1H), 4.14 - 3.75(m, 10H), 3.55 - 3.44(m, 3H), 3.24(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.34(s, 3H), 1.79 - 1.67(m, 4H)

단계 2: [( 2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-3, 4,5- 트라이벤질옥시 -6- 메톡시 - 테트라하이드로피란 -2-일]포름알데히드

반응 플라스크에 [(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-일]메탄올(23.0 g, 30.4 mmol), 나트륨 바이카보네이트(16.0 g, 190 mmol), 다이클로로메탄(250 mL) 및 물(160 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 칼륨 브로마이드(2.4 g, 20 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(0.75 g, 4.8 mmol) 및 나트륨 하이포아염소산염 용액(52 g, 이용가능 염소 5.53%, 이용가능 염소 81 mmol)을 순차적으로 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(22 g, 96%)로서 수득하였다.

단계 3: ( 2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-포름알데히드

[(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-일]포름알데히드(23.0 g, 30.4 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(200 mL) 중 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 37% 포름알데히드 용액(62.0 g, 764 mmol) 및 DBU(3.1 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(23.0 g, 96%)로서 수득하였다.

단계 4: [(3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-일]메탄올

(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-포름알데히드(23.0 g, 29.3 mmol)를 메탄올(200 mL) 중 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(2.8 g, 74 mmol)를 배치에 첨가하고 혼합물을 연속적으로 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL) 및 포화 염수(200 mL) 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(23.0 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 5: [( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올

[(3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-3,4,5-트라이벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-6-메톡시-테트라하이드로피란-2-일]메탄올(23.0 g, 29.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 용해시켰다. P-톨루엔설폰산 1수화물(7.0 g, 37 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/8)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(12.5 g, 57%)로서 수득하였다.

단계 6: ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-포름산

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올(12.5 g, 16.6 mmol)을 다이클로로메탄(130 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. 데스-마틴 퍼요디난(50.0 g, 117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10 g, 78%)로서 수득하였다.

단계 7: 메틸 ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-포르메이트

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-포름산(10.0 g, 13.0 mmol)을 무수 메탄올(100 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 농축 황산(1.0 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(300 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트(100 mL)로 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(7.5 g, 74%)로서 수득하였다.

단계 8: 2-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]프로판-2-올

메틸(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-포르메이트(7.5 g, 9.6 mmol) 테트라하이드로퓨란(80 mL) 중 용해시킨 후 0℃로 질소하에 냉각하였다. 다이에틸 에터 용액 중 메틸마그네슘 브로마이드(20 mL, 60 mmol, 3.0 M)를 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)를 적가하여 급냉각하고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(7.5 g, 99%)로서 수득하였다.

단계 9: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 하이드록시 -1-) -에틸)-6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부탄-1-올

2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]프로판-2-올(7.0 g, 8.9 mmol)을 무수 메탄올(80 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 팔라듐 클로라이드(1.0 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(5.1 g, 77%)로서 수득하였다.

단계 10: 4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(2.0 g, 2.7 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 물(4 mL), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(0.13 g, 0.79 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세트산(2.2 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.7 g, 83%)로서 수득하였다.

단계 11: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2, 3,4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8- 다이 옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-)에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(1.7 g, 2.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(1.0 g, 2.6 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온일 다이하이드로클로라이드(0.72 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.8 g, 88%)로서 수득하였다.

단계 12: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2, 3,4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8- 다이 옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드(1.7 g, 1.9 mmol)를 무수 메탄올(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(1.6 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.56 g, 47%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 642.3 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12 - 7.04(m, 5H), 5.50(d, 1H), 5.01(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4.20(s, 1H), 4.04(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.75 - 3.69(m, 1H), 3.45 - 3.35(m, 5H), 3.10(t, 2H), 2.81(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.12(t, 2H), 1.75(m, 2H), 1.29(s, 6H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H).

실시예 3: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4, 5- 트라이하이드록시 -6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸) 테트라 하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로프로필 포름아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N -[1-(2- 다이메틸아미노에틸카바모일 ) 사이클로프로필 ] 카바메이트

1-(3차-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필 포름산(6.0 g, 30 mmol)을 클로로포름(50 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 카보닐다이이미다졸(7.3 g, 45 mmol)을 첨가하고 혼합물을 45분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(4.0 g, 45 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(8.0 g, 99%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 ) 사이클로프로필 포름아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[1-(2-다이메틸아미노에틸카바모일)사이클로프로필]카바메이트(8.0 g, 29 mmol)를 에틸 아세테이트(80 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 이소프로필 알코올 중 HCl 용액(20 mL, 5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 밤새 교반하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(6.5 g, 90%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 3.64(t, 2H), 3.37(t, 2H), 2.98(s, 6H), 1.68(t, 2H), 1.49(t, 2H).

단계 3: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸) 테트라하이드로피란 -2-일]페닐] 메틸 ]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트라이벤질옥시-2-하이드록시-6-(1-하이드록시-1)-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부티르산을 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 무수 메탄올(20 mL)의 혼합물 중 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(1.2 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.52 g, 64%)로서 수득하였다.

단계 4: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(2 S ,3 R ,4 R ,5 S ,6 S )-3,4,5-트라이하이드록시-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드]사이클로프로필 포름아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)테트라하이드로피란-2-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.37 g, 0.81 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.37 g, 0.97 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.7 mL, 4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 20분 동안 교반하였다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로프로필포름아미드 다이하이드로클로라이드(0.28 g, 1.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(150 mg, 30%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 612.0 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 8.61(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.16 - 7.05(m, 7H), 4.08(d, 1H), 3.96(s, 2H), 3.66 - 3.48(m, 4H), 3.24(m, 4H), 2.95(s, 6H), 2.61(t, 2H), 2.32 - 2.26(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.49(dd, 2H), 1.28(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.02(dd, 2H).

실시예 4: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3, 4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로프로필 포름아미드

단계 1: 4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(1.3 g, 1.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 무수 메탄올(20 mL)의 혼합물 중 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소 촉매(1.2 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.52 g, 53%)로서 수득하였다.

단계 2: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[2-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3, 4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부틸아미도]사이클로프로필 포름아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-)에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.31 g, 0.64 mmol)을 아세토니트릴(30 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.3 g, 0.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.6 mL, 3 mmol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-사이클로프로필 포름아미드 다이하이드로클로라이드(0.21 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 44%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 640.4 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 8.62(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.08(m, 4H), 4.22(d, 1H), 4.00-3.98(m, 3H), 3.93(d, 1H), 3.69(t, 1H), 3.64 - 3.52(m, 3H), 3.27 - 3.22(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.61(t, 2H), 2.32 - 2.24(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.91(dd, 2H), 1.49(dd, 2H), 1.36(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.02(dd, 2H).

실시예 5: N -[(1 R )-2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-1- 메틸 -2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

단계 1: (2 R )-2-( 3차- 부톡시카보닐아미노)프로피온산

(2R)-2-아미노프로피온산(10 g, 0.11 mol)을 물(100 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 고체(4.9 g, 0.12 mol)를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. Boc 무수물(27 mL, 0.12 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 4.5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 농축에 의해 제거하고 수성 층을 1 M 염소산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(21 g, 98%)로서 수득하였다.

단계 2: 3차- 부틸 N -[(1 R )-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]카바메이트

(2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)프로피온산(21 g, 0.11 mol)을 다이클로로메탄(100 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(48 g, 0.12 mol), N,N-다이이소프로필에틸아민(58 mL, 0.33 mol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(13 g, 0.15 mol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이이서, 혼합물을 물(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(27 g, 93%)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 5.66 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).

단계 3: (2 R )-2-아미노- N -(2-다이메틸아미노에틸)프로판아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[(1R)-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸](27 g, 0.11 mol) 에틸 아세테이트(200 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(100 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(18 g, 74%)로서 수득하였다.

MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.2 [M+H]⁺.

단계 4: N -[(1 R )-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.52 g, 0.69 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.31 g, 0.80 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, (2R)-2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸) 프로판아미드 다이하이드로클로라이드(0.20 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.60 g, 97%)로서 수득하였다.

단계 5: N -[(1 R )-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

N-[(1R)-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드(0.60 g, 0.67 mmol)를 무수 메탄올(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.30 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(42 mg, 10%)로서 수득하였다.

MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 4.19 (dd, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).

실시예 6: N -[(1 S )-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

단계 1: (2 S )-2-( 3차- 부톡시카보닐아미노 )프로피온산

(2S)-2-아미노프로피온산(10 g, 0.11 mol)을 물(100 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 고체(4.9 g, 0.12 mol)를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. Boc 무수물(27 mL, 0.12 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 4.5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 농축에 의해 제거하고 수성 층을 1 M 염소산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(21.0 g, 98%)로서 수득하였다.

단계 2: 3차 - 부틸 N -[(1 S )-2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-1- 메틸 -2-옥소-에틸]카바메이트

(2S)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)프로피온산(21 g, 0.11 mol)을 다이클로로메탄(100 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(48 g, 0.12 mol), N,N-다이이소프로필에틸아민(58 mL, 0.33 mol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(13 g, 0.15 mol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이이서, 혼합물을 물(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(26 g, 90%)로서 수득하였다.

단계 3: (2 S )-2-아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 ) 프로판아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 [(1S)-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸](26 g, 0.10 mol) 에틸 아세테이트(200 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(100 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(12 g, 49%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, D₂O) δ(ppm): 4.06(q, 1H), 3.67(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.89(d, 6H), 1.49(d, 3H).

단계 4: N -[(1 S )-2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-1- 메틸 -2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S , 2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.52 g, 0.69 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.31 g, 0.80 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, (2S)-2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸) 프로판아미드 다이하이드로클로라이드(0.20 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.50 g, 80%)로서 수득하였다.

단계 5: N -[(1 S )-2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-1- 메틸 -2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S , 3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

N-[(1S)-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-1-메틸-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드(0.50 g, 0.56 mmol)를 무수 메탄올(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.30 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(31 mg, 9%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 628.3 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 7.42 - 7.26(m, 2H), 7.12(m, 5H), 4.19(dd, 2H), 3.99-3.93(m, 4H), 3.72 - 3.66(m, 2H), 3.62(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.28(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.61(t, 2H), 2.27(d, 2H), 2.23(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.31(s, 6H).

실시예 7: N -[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐 메틸]페닐]부탄아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N-[2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸] 카바메이트

2-(3차-부톡시카보닐아미노)아세트산(2.0 g, 11 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(5.0 g, 12 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(6.0 mL, 34 mmol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(1.3 g, 15 mmol)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이이서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.6 g, 93%)로서 수득하였다.

단계 2: 2 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 )아세트아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]카바메이트(2.5 g, 10mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(6 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.8 g, 81%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 146.1 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, D₂O) δ(ppm): 3.78(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.86(s, 6H).

단계 3: N -[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일] 페닐]메틸]페닐]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.80 g, 1.05 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.50 g, 1.3 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.0 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)아세트아미드 다이하이드로클로라이드(0.30 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.46 g, 49%)로서 수득하였다.

단계 4: N -[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

N-[2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드(0.40 g, 0.45 mmol)를 아니솔(5 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 무수 알루미늄 트라이클로라이드(0.6 g, 4 mmol)를 서서히 첨가하고 5분 동안 교반한 후 실온으로 옮기고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음물(40 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 6)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 나트륨 수소 카보네이트(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(87 mg, 31%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 614.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.75(br.s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.86(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12 - 7.04(m, 5H), 5.52(d, 1H), 5.04(d, 1H), 4.89(d, 1H), 4.21(s, 1H), 4.03(q, 2H), 3.90(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.09(m, 2H), 2.80(d, 6H), 2.18(s, 3H), 2.13(t, 2H), 1.99(m, 2H), 1.78 - 1.72(m, 4H), 1.62(m, 2H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H).

실시예 8: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부틸아미드]사이클로펜틸 포름아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N -[1-(2- 다이메틸아미노에틸카바모일 ) 사이클로펜틸 ] 카바메이트

1-(3차-부톡시포름아미드)사이클로펜틸 포름산 (2.0 g, 8.7 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(3.8 g, 9.5 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(5.0 mL, 29 mmol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(1.0 g, 11 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온까지 가열하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.4 g, 92%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -아미노-N-(2- 다이메틸아미노에틸 ) 사이클로펜틸포름아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[1-(2-다이메틸아미노에틸카바모일)사이클로펜틸]카바메이트(2.5 g, 8.8 mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(6 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.2 g, 97%)로서 수득하였다.

단계 3: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3, 4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로펜틸 포름아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.80 g, 1.05 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.50 g, 1.3 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.0 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로펜틸카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.38 g, 1.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.90 g, 90%)로서 수득하였다.

단계 4: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3, 4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로펜틸 포름아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사사이클[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]부탄아미도]사이클로펜탄일 포름아미드](0.90 g, 0.96 mmol)를 아니솔(10 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 무수 알루미늄 트라이클로라이드(1.3 g, 9.7 mmol)를 서서히 첨가하고 5분 동안 교반한 후 실온으로 옮기고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 6)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 나트륨 수소 카보네이트(50 mL) 및 포화 염수(50 mL) 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(170 mg, 27%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 668.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 9.28(br.s, 1H), 8.16 - 8.02(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.08(m, 5H), 5.50(br.s, 1H), 5.02(br.s, 1H), 4.90(br.s, 1H), 4.22(s, 1H), 4.03(d, 2H), 3.90(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.69(dd, 4H), 3.11(t, 2H), 2.79(s, 6H), 2.17(s, 3H), 2.13(d, 2H), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 2H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H).

실시예 9: N-[(1R)-1- 사이클로프로필 -2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S , 3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이 드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N -[(1 R )-1- 사이클로프로필 -2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸]카바메이트

(2R)-2-(3차-부톡시카복스아미드)-2-사이클로프로필-아세트산(2.0 g, 9.3 mmol을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(4.1 g, 10 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(5.0 mL, 29 mmol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(1.1 g, 12 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.5 g, 94%)로서 수득하였다.

단계 2: (2 R )-2-아미노-2- 사이클로프로필 - N -(2- 다이메틸아미노에틸 )아세트아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[(1R)-1-사이클로프로필-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]카바메이트(25.5 g, 8.8mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(6 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.3 g, 57%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 186.2 [M+H]⁺.

단계 3: N -[(1R)-1- 사이클로프로필 -2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸- 5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록 시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.40 g, 0.82 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.38 g, 0.98 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.72 mL, 4.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, (2R)-2-아미노-2-사이클로프로필-N-(2-다이메틸아미노에틸)아세트아미드 다이하이드로클로라이드(0.28 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.10 g, 18%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 654.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.20(d, 1H), 8.10(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12 - 7.03(m, 5H), 5.50(d, 1H), 5.32(t, 1H), 5.02(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4.22(s, 1H), 4.03(d, 1H), 3.90(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.05(br.s, 2H), 2.70(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.13(d, 2H), 2.00(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.40(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.02(m, 1H), 0.85(t, 1H), 0.44(d, 2H), 0.40(m, 1H), 0.25(m, 1H).

실시예 10: N -[(1 S )-1-사이클로프로필-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N -[(1 S )-1- 사이클로프로필 -2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸]카바메이트

(2S)-2-(3차-부톡시카복스아미드)-2-사이클로프로필-아세트산(2.0 g, 9.3 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(4.1 g, 10 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(5.0 mL, 29 mmol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민 (1.1 g, 12 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.6 g, 98%)로서 수득하였다.

단계 2: (2 S )-2-아미노-2- 사이클로프로필 - N -(2- 다이메틸아미노에틸 )아세트아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[(1S)-1-사이클로프로필-2-(2-다이메틸아미노에틸아미노)-2-옥소-에틸]카바메이트(25.5 g, 8.8 mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(6 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.1 g, 49%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 186.1 [M+H]⁺.

단계 3: N -[(1 S )-1- 사이클로프로필 -2-(2- 다이메틸아미노에틸아미노 )-2-옥소-에틸]-4-[4-[[2-메틸- 5-[( 1S,2S,3S,4R,5S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1- 하이드록 시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.40 g, 0.82 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.38 g, 0.98 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.72 mL, 4.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다.(2S)-2-아미노-2-사이클로프로필-N-(2-다이메틸아미노에틸)아세트아미드 다이하이드로클로라이드(0.28 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(60 mg, 11%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 654.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.20(d, 1H), 8.10(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.11 - 7.03(m, 5H), 5.50(d, 1H), 5.32(t, 1H), 5.02(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4.22(s, 1H), 4.03(d, 1H), 3.90(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(s, 1H), 3.56(m, 2H), 3.05(br.s, 2H), 2.74(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.13(d, 2H), 2.00(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.40(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.02(m, 1H), 0.85(m, 1H), 0.45(d, 2H), 0.40(m, 1H), 0.25(m, 1H).

실시예 11: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 포름아미드

단계 1: 3차 - 부틸 N -[1-(2- 다이메틸아미노에틸카바모일 ) 사이클로부틸 ] 카바메이트

1-(3차-부톡시포름아미드)사이클로부틸 포름산 (2.0 g, 9.3 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(4.1 g, 10 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (5.0 mL, 29 mmol) 및 N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(1.1 g, 12 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.5 g, 94%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 ) 사이클로부틸 포름아미드 다이하이드로클로라이드

3차-부틸 N-[1-(2-다이메틸아미노에틸카바모일)사이클로부틸]카바메이트(2.5 g, 8.8mmol)를 에틸 아세테이트(30 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 HCl 용액(6 mL, 4 M)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.0 g, 88%)로서 수득하였다.

단계 3: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 포름아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.40 g, 0.82 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.38 g, 0.98 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.72 mL, 4.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로부틸 카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.28 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.13 g, 24%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 654.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.88(br.s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.76(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12 - 7.04(m, 5H), 5.51(d, 1H), 5.32(t, 1H), 5.02(d, 1H), 4.89(d, 1H), 4.21(s, 1H), 4.03(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.50(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.78(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.13(t, 2H), 2.05 - 1.96(m, 4H), 1.86 - 1.72(m, 4H), 1.40(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.70(t, 1H).

실시예 12: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]부탄아미드

단계 1: 2 -( 벤질옥시카복스아미도 )-2-에틸-부티르산

2-아미노-2-에틸-부티르산(2.0 g, 15 mmol)을 다이옥산(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 나트륨 카보네이트(4.8 g, 45 mmol) 및 물(50 mL)을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(2.7 mL, 18 mmol)를 적가한 후 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 석유 에터(100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 M 염소산에 의해 pH 1로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(2.1 g, 52%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 266.3 [M+H]⁺.

단계 2: 벤질 N -[1-(2- 다이메틸아미노에틸카바모일 )-1-에틸-프로필] 카바메이트

2-(벤질옥시카복스아미도)-2-에틸-부티르산(1.84 g, 6.94 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(3.1 g, 7.7 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.7 mL, 29 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(0.80 g, 9.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.2 g, 95%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 336.4 [M+H]⁺.

단계 3: 2 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2-에틸- 부탄아미드

벤질 N-[1-(2-다이메틸아미노에틸카바모일)-1-에틸-프로필]카바메이트(2.0 g, 6.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 무수 메탄올(20 mL)의 혼합 용매 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.20 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(1.2 g, 99%)로서 수득하였다.

단계 4: 2 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2-에틸- 부탄아미드 다이하이드로클로라이드

2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-부탄아미드(1.2 g, 6.0 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 이소프로필 알코올 중 HCl 용액(4 mL, 5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.5 g, 92%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 202.3 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, D₂O) δ(ppm): 3.58(t, 2H), 3.25(t, 2H), 2.86(s, 6H), 2.76(s, 2H), 1.89(q, 4H), 0.85(t, 6H).

단계 5: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]부탄아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-)에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.80 g, 1.05 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(6 mL)를 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HBTU(0.50 g, 1.3 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(1.0 mL, 5.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-부탄아미드 다이하이드로클로라이드(0.38 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(60 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.99 g, 99%)로서 수득하였다.

단계 5: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐] 메틸 ]페닐] 부탄아미도 ] 부탄아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-에틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]부탄아미드(0.90 g, 0.45 mmol)를 아니솔(30 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 무수 알루미늄 트라이클로라이드(1.3 g, 9.7 mmol)을 서서히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL x 6)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 나트륨 수소 카보네이트(100 mL) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(160 mg, 25%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 670.6 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.00(s, 1H), 7.93(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.16 - 7.00(m, 5H), 5.51(d, 1H), 5.32(t, 1H), 5.02(d, 1H), 4.89(d, 1H), 4.22(s, 1H), 4.03(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.47(m, 4H), 3.10(m, 2H), 2.81(d, 6H), 2.18(s, 3H), 2.14(d, 2H), 1.82-1.68(m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.68(t, 6H).

실시예 13: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )) -2,3,4- 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

단계 1: ( 1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(요오도메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올(2.0 g, 2.6 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 트라이페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol), 이미다졸(0.90 g, 13 mmol) 및 요오드 시드(1.7 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 5% 나트륨 티오설페이트 용액(30 mL)으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.6 g, 70%)로서 수득하였다.

단계 2: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-( 요오도메틸 )-6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부탄-1-올

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(요오도메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.6 g, 1.9 mmol)을 메탄올(20 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 팔라듐 클로라이드(0.20 g, 1.1 mmol)을 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.0 g, 66%)로서 수득하였다.

단계 3: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부탄-1-올

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(요오도메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(1.0 g, 1.2 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소(0.10 g, 0.094 mmol) 및 트라이에틸아민(0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.59 g, 70%)로서 수득하였다.

단계 4: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1- 메틸 -6,8-다이옥사 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(0.59 g, 0.84 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 물(1.5 mL), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(42 mg, 0.25 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세트산(0.69 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.44 g, 73%)로서 수득하였다.

단계 11: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-2, 3,4- 트라이벤질옥시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.44 g, 0.62 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. HBTU(0.30 g, 0.75 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.54 mL, 3.1 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(0.23 g, 0.93 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.38 g, 71%)로서 수득하였다.

단계 5: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )) -2,3,4- 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드(0.38 g, 0.44 mmol)를 메탄올(6 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.32 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.11 g, 42%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 598.3 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.66(br.s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.86(t, 1H), 7.24(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.13 - 7.03(m, 5H), 5.50(d, 1H), 5.01(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.45 - 3.35(m, 6H), 3.11(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.12(t, 2H), 2.00(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.45(m, 1H),1.29(s, 6H), 1.28(s, 3H).

실시예 14: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-[4-[4-[[5-[(1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-1-에틸-2,3,4-트라이하이드록시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]-2-메틸-페닐]메틸]페닐]부탄아미도]-2-메틸-프로피온아미드

단계 1: ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-포름알데히드

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올(2.5 g, 3.3 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL). 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 칼륨 브로마이드(0.26 g, 2.2 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(78 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 나트륨 하이포아염소산염 용액(2.6 mL, 8.9 mmol, 이용가능 염소 9.70%)을 한번에 첨가하고 혼합물을 연속적으로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 포화 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(2.5 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -[( 1 R ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1] 옥탄-1-일] 에탄올

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-카발데히드(2.5 g, 3.3 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 용해시킨 후 -5℃질소하에 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액(7.0 mL, 7.0 mmol, 1.0 mmol/L)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 적가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.2 g, 86%)로서 수득하였다.

단계 3: ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-요오도에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]에탄올(2.0 g, 2.6 mmol)을 톨루엔(20 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 트라이페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol), 이미다졸(0.90 g, 13 mmol) 및 요오드 시드(1.7 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 5% 나트륨 티오설페이트 용액(30 mL)으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.4 g, 61%)로서 수득하였다.

단계 4: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-(1- 요오도에틸 )-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(1-요오도에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.4 g, 1.6 mmol) 중 메탄올(20 mL)을 실온에서 용해시킨 후 팔라듐 클로라이드(0.15 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.80 g, 60%)로서 수득하였다.

단계 5: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-에틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(요오도메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(0.78 g, 0.93 mmol)을 메탄올(6 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소(80 mg, 0.075 mmol) 및 트라이에틸아민(0.4 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.40 g, 60%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7.45 - 7.26(m, 12H), 7.24 - 7.15(m, 4H), 7.05 - 6.92(m, 6H), 4.98 - 4.86(m, 2H), 4.81(dd, 1H), 4.77 - 4.70(m, 1H), 4.33(dd, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.04 - 3.93(m, 3H), 3.87(d, 1H), 3.79-3.72(m, 1H), 3.69 - 3.51(m, 4H), 2.60(t, 2H), 2.25(s, 3H), 1.70 - 1.55(m, 7H), 1.29(q, 2H), 0.99(t, 1H).

단계 6: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-에틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-에틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(0.37 g, 0.52 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 물(1 mL), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(26 mg, 0.16 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세트산(0.43 g, 1.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.30 g, 80%)로서 수득하였다.

단계 7: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )) -2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-에틸-6,8- 다이옥사바이사이클 로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.30 g, 0.41 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. HATU(0.20 g, 0.50 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.40 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(0.23 g, 0.93 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 교반을 정지하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.30 g, 82%)로서 수득하였다.

단계 8: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2-[4-[4-[[5-[( 1 S, 2 S, 3 S, 4 R, 5 S )-1-에틸-2,3,4 - 트라이하이드록시 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]-2- 메틸 -페닐]메틸]페닐]부탄아미도]-2-메틸-프로피온아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-에틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드(0.30 g, 0.34 mmol)를 메탄올(6 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.25 g, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(76 mg, 37%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 612.3 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.80(br.s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.16 - 6.99(m, 5H), 4.03(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.45 - 3.35(m, 6H), 3.11(m, 2H), 2.81(s, 6H), 2.18(s, 3H), 2.12(t, 2H), 1.80 - 1.70(m, 3H), 1.54(m, 1H), 1.28(s, 6H), 1.24(m, 2H), 0.89(t, 3H).

실시예 15: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )) -2,3,4- 트라이하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-6,8- 다이옥사바 이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

단계 1: ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[[4-(4- 알릴옥시부틸 )페닐] 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-1-일]메탄올(2.0 g, 2.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(0.21 g, 5.3 mmol, 60%) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(10 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.63 mL, 5.3 mmol)를 적가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(20 mL)을 적가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/6)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.2 g, 98%)로서 수득하였다.

단계 2: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-( 벤질옥시메틸 )-6, 8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부탄-1-올

[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-알릴옥시부틸)페닐]메틸]-4-메틸-페닐]-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(2.2 g, 2.6 mmol)을 메탄올(20 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 팔라듐 클로라이드(0.23 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.5 g, 72%)로서 수득하였다.

단계 3: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이벤질옥시 -1-( 벤질옥시메틸 )-6, 8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ]페닐]부티르산

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄-1-올(1.4 g, 1.7 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 물(3 mL), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(92 mg, 0.56 mmol) 및 요오도벤젠 다이아세트산(1.5 g, 4.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/ PE(v/v) = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.0 g, 70%)로서 수득하였다.

단계 4: N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(1.0 g, 1.2 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. HATU(0.57 g, 1.5 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸) 2-메틸-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(0.40 g, 1.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.0 g, 84%)로서 수득하였다.

단계 5: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-2- 메틸 -2-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S ) -2,3,4- 트라이하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-6,8- 다이옥사바이 사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로판아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-2-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-(벤질옥시메틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]프로피온아미드(1.0 g, 1.0 mmol)를 메탄올(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.73 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.24 g, 39%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 614.4 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.66(br.s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.87(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.14 - 7.02(m, 5H), 3.98(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.57 - 3.50(m, 2H), 3.49 - 3.41(m, 4H), 3.40 - 3.34(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.11(t, 2H), 2.05- 1.95(m, 1H), 1.80 - 1.71(m, 2H), 1.29(s, 6H).

실시예 16: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부틸아미드]사이클로헥실 카복스아미드

단계 1: 벤질 N -[1-(2- 다이메틸아미노에틸카바모일 ) 사이클로헥실 ] 카바메이트

1-(벤질옥시카복스아미도)-사이클로헥실 포름산(2.5 g, 9.0 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. HATU(4.0 g, 10 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.0 mL, 29 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸-1,2-에탄다이아민(1.0 g, 11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가열하고 밤새 교반하였다. 교반을 정지하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.8 g, 57%)로서 수득하였다.

단계 2: 1 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 ) 사이클로헥실 포름아미드

반응 플라스크에 벤질 N-[1-(2-다이메틸아미노에틸카바모일)사이클로헥실]카바메이트(1.8 g, 5.2 mmol), 10% 팔라듐/탄소(0.20 g, 0.19 mmol) 및 메탄올(20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 3시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(1.1 g, 100%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 214. 1[M+H]⁺.

단계 3: 1 -아미노- N -(2- 다이메틸아미노에틸 ) 사이클로헥실 포름아미드 다이하이드로클로라이드

아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로헥실 포름아미드(1.0 g, 4.7 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 이소프로필 알코올 중 HCl 용액(3 mL, 5 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.92 g, 65%)로서 수득하였다.

단계 4: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부틸아미드]사이클로부틸 포름아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.30 g, 0.62 mmol)을 DMF(0.5 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로헥실카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.28 g, 0.93 mmol), HATU(0.28 g, 0.74mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.54 mL, 3.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) =10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.12 g, 28%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 682.5 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.77(br.s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.82(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.13-7.03(m, 5H), 4.04(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.25 - 2.15(m, 5H), 2.01(m, 1H), 1.89 - 1.40(m, 13H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H).

실시예 17: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드

단계 1: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4 - 트라이벤질옥시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미드]사이클로부틸 카복스아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.35 g, 0.49 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로헥실카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.19 g, 0.74 mmol), HATU(0.23 g, 0.60 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.44 mL, 2.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) =10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.26 g, 60%)로서 수득하였다.

단계 2: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4 - 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.2]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸카복스아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드(0.26 g, 0.30 mmol)을 메탄올(5 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.22 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(68 mg, 38%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 610.2 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.83(br.s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.79(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12 - 7.04(m, 5H),4.03(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.27 - 2.15(m, 5H), 2.08 - 1.96(m, 5H), 1.88 - 1.73(m, 4H), 1.43(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H).

실시예 18: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[( 1S,2S,3S,4R,5S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드

단계 1: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4 - 트라이벤질옥시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부티르산(0.35 g, 0.49 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로헥실카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.21 g, 0.74 mmol), HATU(0.23 g, 0.60 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.44 mL, 2.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) =10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.29 g, 65%)로서 수득하였다.

단계 2: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4 - 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.2]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드

N-(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이벤질옥시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페닐]부탄아미도]사이클로헥실 카복스아미드(0.29 g, 0.32 mmol)을 메탄올(5 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 10% 팔라듐 하이드록사이드/탄소(0.23 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/무수 메탄올(v/v) = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(92 mg, 45%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 638.2 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.72(br.s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.11-7.02(m, 5H), 4.02(d, 1H), 3.90(s, 2H), 3.81(d, 1H), 3.71(d, 1H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.25 - 2.14(m, 5H), 2.00(m, 1H), 1.87 - 1.39(m, 13H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H).

실시예 19: 2-[4-[4-[[2-클로로-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부탄아미도]- N -(2-다이메틸아미노에틸 -2-메틸-프로피온아미드

단계 1: 에틸 4-[4-[[2-클로로-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티레이트

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-클로로-3-[(4-하이드록시페닐)메틸]페닐]-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트라이올(0.40 g, 0.92 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 분말 중 칼륨 하이드록사이드(0.15 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 에틸 4-브로모부티레이트(0.20 g, 1.0 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하여 희석하였다. 혼합물을 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL x 3)으로 세척하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.37 g, 73%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 551.0 [M+H]⁺.

단계 2: 4 -[4-[[2- 클로로 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸) -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페녹시]부티르산

에틸 4-[4-[[2-클로로-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티레이트(0.37 g, 0.67 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 메탄올(2 mL)의 혼합 용매 중 용해시켰다. 물(1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(0.12 g, 3.0 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 염소산을 혼합물에 적가하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물(5 mL)을 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.29 g, 83%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 523.0 [M+H]⁺

단계 3: 2-[4-[4-[[2-클로로-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부탄아미도]- N -(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온아미드

4-[4-[[2-클로로-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-(1-하이드록시-1-메틸-에틸))-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티르산(0.29 g, 0.55 mmol)을 DMF(0.5 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 2-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메틸-프로피온아미드 다이하이드로클로라이드(0.21 g, 0.83 mmol), HATU(0.25 g, 0.66 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.48 mL, 2.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) =10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(91 mg, 24%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 678.2 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.13(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.22(s, 1H), 4.02-3.83(m, 4H), 3.77 - 3.70(m, 1H), 3.49 - 3.38(m, 5H), 3.11(t, 2H), 2.81(s, 6H), 2.15(t, 2H), 1.79(m, 2H), 1.29(s, 6H), 1.21(s, 3H), 1.16(s, 3H).

실시예 20: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부탄아미도]사이클로부틸 카복스아미드

단계 1: ( 3 R ,4 S ,5 R ,6R )-3,4,5- 트라이벤질옥시 -6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로피란 -2-온

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로피란-2-올(100 g, 185 mmol)을 다이클로로메탄(600 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(1.4 L)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 칼륨 브로마이드(13.2 g, 111 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 옥사이드(2.60 g, 16.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 나트륨 하이포아염소산염 용액(162 mL, 480 mmol, 이용가능 염소 8.42 %)을 한번에 첨가하고 혼합물을 연속적으로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(100 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 2: ( 2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-2,3,4,6- 테트라벤질옥시 -5- 하이드록시 -1-모르폴린- 헥산 -1-온

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트라이벤질옥시-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로피란-2-온(63 g, 120 mmol)을 다이클로로메탄(300 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 질소하에 냉각하였다. 모르폴린(20 mL, 230 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL), 1N 희석 염소산(100 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(100 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드(100 mL)로 순차적으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 1/3 내지 2/3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(45 g, 61%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 626.4 [M+H]⁺.

단계 3: ( 2 R ,3 S ,4 S )-2,3,4,6- 테트라벤질옥시 -1-모르폴린- 헥산 -1,5-다이온

(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-테트라벤질옥시-5-하이드록시-1-모르폴린-헥산-1-온(45 g, 72 mmol)을 톨루엔(360 mL) 중 용해시켰다. DMSO(200 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(83 mL, 0.50 mol)을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 황 트라이옥사이드 피리딘 착물(40 g, 0.25mol)을 배치에 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL x 2)로 세척하고 포화 나트륨 클로라이드 용액(300 mL) 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(45 g, 100%)로서 수득하였다.

단계 4: ( 2 R ,3 S ,4 S )-2,3,4,6- 테트라벤질옥시 -5- 하이드록시 -5- 메틸 -1-모르폴린-헥산-1-온

(2R,3S,4S)-2,3,4,6-테트라벤질옥시-1-모르폴린-헥산-1,5-다이온(10.0 g, 16.0 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 실온에서 용해시키고 -20℃로 질소하에 냉각하였다. 다이에틸 에터 중 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(6.0 mL, 18 mmol, 3.0 mol/L)을 적가하였다. 첨가 종료 후 혼합물을 연속적으로 -20℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 mL)으로 세척하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 시럽(10.3 g, 100%)으로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 640.3 [M+H]⁺.

단계 5: ( 2R,3S,4S )-2,3,4,6- 테트라벤질옥시 -5- 메틸 -1-모르폴린-5- 트라이메틸실록시 -헥산-1-온

(2R,3S,4S)-2,3,4,6-테트라벤질옥시-5-하이드록시-5-메틸-1-모르폴린-헥산-1-온(10.3 g, 16.1 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL) 중 실온에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이미다졸(3.9 g, 57 mmol) 및 트라이메틸클로로실란(6.1 mL, 48 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL x 3) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(100 mL) 순차적으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 시럽(11.3 g, 99%)으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 후속 반응에 바로 사용하였다.

단계 6: 1 - 벤질옥시 -4- 브로모 -벤젠

p-브로모페놀(120 g, 694 mmol)을 아세토니트릴(500 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(191 g, 1380 mmol) 및 벤질 브로마이드(86 mL, 720 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(1.0 L)에 붓고 에틸 아세테이트/석유 에터(v/v = 1/10, 800 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(500 mL)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사에 석유 에터(500 mL)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 석유 에터(100 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(160 g, 88%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 7.50 - 7.30(m, 7H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10(s, 2H).

단계 7: (4- 벤질옥시페닐 )마그네슘 브로마이드

건조한 500 mL 2목 플라스크에 마그네슘 칩(5.3 g, 220 mmol)과 요오드(10 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고 무수 테트라하이드로퓨란(200 mL)과 1,2-다이브로모에탄(0.5 mL) 중 10 mL의 1-벤질옥시-4-브로모-벤젠을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 반응 개시(요오드 시드의 색상이 사라짐)까지 가열하고 남은 테트라퓨란 중 1-벤질옥시-4-브로모-벤젠을 약 5분에 걸쳐 빠르게 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 추가로 교반한 후 가열하고 오일 욕 중 65℃에서 추가로 1간 동안 교반하여 표제 화합물을 검회색 용액(52 g)으로서 수득하였다. 수득된 그리냐르 시약을 -10℃로 냉각하고 후속 반응에 바로 사용하였다. 수율은 90%로 계산되었다.

단계 8: 5 - 브로모 -2- 메틸 - 벤조일 클로라이드

5-브로모-2-메틸-벤조산(50.0 g, 233 mmol)을 다이클로로메탄(400 mL) 중 실온에서 용해시키고 N,N-다이메틸포름아미드(1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드(30 mL, 344 mmol)를 적가하였다. 첨가 종료 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 반고체(55 g, 100%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 후속 반응에 바로 사용하였다.

단계 9: 5 - 브로모 - N - 메톡시 - N ,2 - 다이메틸 -벤즈아미드

5-브로모-2-메틸-벤조일 클로라이드(55 g, 236 mmol)를 다이클로로메탄(400 mL) 중 실온에서 용해시키고 다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 g, 359 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 질소하에 냉각하고 트라이에틸아민(98 mL, 708 mmol)을 적가하였다. 첨가 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL x 2)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(v/v = 1/3, 400 mL) 중 용해시키고 물(300 mL x 2), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(200 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(200 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(60 g, 99%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 후속 반응에 바로 사용하였다.

단계 10: (4- 벤질옥시페닐 )-(5- 브로모 -2- 메틸 -페닐) 메탄온

5-브로모-N-메톡시-N,2-다이메틸-벤즈아미드(42 g, 163 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(60 mL) 중 실온에서 용해시킨 후 단계 7에서 수득한 테트라하이드로퓨란 중 (4-벤질옥시페닐)마그네슘 브로마이드(52 g, 181 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(200 mL)에 붓고 석유 에터(200 mL)로 급냉각하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(200 mL)으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(v/v = 1/30, 120 mL)에 의한 고해(beating)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(50 g, 81%)로서 수득하였다.

단계 11: 2 -[(4- 벤질옥시페닐 ) 메틸 ]-5- 브로모 -1- 메틸 -벤젠

(4-벤질옥시페닐)-(5-브로모-2-메틸-페닐)메탄온(40 g, 105 mmol)을 다이클로로메탄(150 mL) 및 아세토니트릴(150 mL)의 혼합 용액 중 실온에서 용해시켰다. 트라이에틸실란(100 mL, 630 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 질소하에 냉각하였다. 삼염화 붕소 다이에틸 에터 착물(26 mL, 211 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트(300 mL)의 적가에 의해 급냉각하고 에틸 아세테이트/석유 에터(v/v = 1/10, 400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(300 mL)으로 추출하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[다이클로로메탄/석유 에터(v/v) = 1/15]로 정제하여 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일에 석유 에터(100 mL)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 빠르게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(33.5 g, 87%)로서 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm): 7.43(d, 2H), 7.38(t, 2H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.06(d, 2H), 6.94(d, 2H), 5.06(s, 2H), 3.87(s, 2H), 2.16(s, 3H).

단계 12: [3-[(4- 벤질옥시페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-마그네슘 브로마이드

건조한250 mL 2목 플라스크에 마그네슘 칩(0.19 g, 7.8 mmol) 및 요오드(10 mg, 0.039 mmol)를 실온에서 첨가하고 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 2 mL의 2-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-1-메틸-벤젠(2.8 g, 7.6 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응 개시까지(요오드의 색상이 사라짐) 혼합물을 가열한 후 남은 2-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-5-브로모-1-메틸-벤젠테트라하이드로퓨란 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃의 오일 욕에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 표제 화합물을 흑갈색 용액(2.4 g, 80%)로서 수득하였다.

단계 13: ( 2 R ,3 S ,4 S )-2,3,4,6- 테트라벤질옥시 -1-[3-[(4- 벤질옥시페닐 ) 메틸 ]-4-메틸-페닐]-5 - 메틸 -5- 트라이메틸실록시 - 헥산 -1-온

(2R,3S,4S)-2,3,4,6-테트라벤질옥시-5-메틸-1-모르폴린-5-트라이메틸실록시-헥산-1-온(3.3 g, 4.6 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 실온에서 용해시키고 -10℃로 질소하에 냉각하였다. 단계 11에서 수득한 무수 테트라하이드로퓨란 중 [3-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-4-메틸-페닐]-마그네슘 브로마이드(2.4 g, 6.1 mmol)의 용액을 완전히 적가하였다. 첨가 종료 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)으로 급냉각하고 석유 에터(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL)으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[EtOAc/PE(v/v) = 1/15]로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.6 g, 86%)로서 수득하였다.

단계 14: ( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-5-[3-[(4- 하이드록시페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸 -페닐]-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트라이올

(2R,3S,4S)-2,3,4,6-테트라벤질옥시-1-[3-[(4-벤질옥시페닐)메틸]-4-메틸-페닐]-5 -메틸-5-트라이메틸실록시-헥산-1-온(3.6 g, 3.9 mmol)을 아니솔(40 mL) 중 실온에서 용해시키고 -10℃로 냉각하였다. 알루미늄 트라이클로라이드(6.6 g, 49 mmol)를 혼합물에 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(100 mL)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 석유 에터(100 mL)를 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE(v/v) = 3/1 내지 3/0)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.35 g, 24%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 373.0 [M+H]⁺.

단계 15: 에틸 4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티레이트

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-하이드록시페닐)메틸]-4-메틸-페닐]-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,3,4-트라이올(0.35 g, 0.94 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(8 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 분말 중 칼륨 하이드록사이드(0.16 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 에틸 4-브로모부티레이트(0.20 g, 1.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하여 희석하였다. 혼합물을 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL x 3)으로 세척하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체(0.38 g, 83%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 487.1 [M+H]⁺.

단계 16: 4 -[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4- 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8-다이옥사바이사이클로[ 3.2. 1]옥탄 -5-일]페닐] 메틸 ] 페녹시 ]부티르산

에틸 4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티레이트(0.38 g, 0.78 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 메탄올(2 mL)의 혼합 용매 중 용해시켰다. 물(1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(0.12 g, 3.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 염소산을 혼합물에 적가하여 pH를 4로 조정하였다. 잔사를 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 합친 추출물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.33 g, 92%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 459.1 [M+H]⁺.

단계 17: N -(2- 다이메틸아미노에틸 )-1-[4-[4-[[2- 메틸 -5-[( 1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3,4 - 트라이하이드록시 -1- 메틸 -6,8- 다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 -5-일]페닐]메틸]페녹시]부탄아미도]사이클로부틸카복스아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[ 3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티르산(0.20 g, 0.44 mmol)을 DMF(0.5 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로부틸카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.17 g, 0.66 mmol), HATU(0.26 g, 0.65 mmol) 및 N,N-다이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(116 mg, 42%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 626.6 [M+H]⁺.

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 7.31(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.82(d, 2H), 4.21(d, 1H), 3.98(t, 2H), 3.93(s, 2H), 3.63 - 3.56(m, 2H), 3.53(t, 2H), 3.46(dd, 2H), 3.17(t, 2H), 2.89(s, 6H), 2.67-2.57(m, 2H), 2.46(t, 2H), 2.20(s, 3H), 2.18 - 2.10(m, 2H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.99 - 1.87(m, 2H), 1.37(s, 3H).

실시예 21: N -(2-다이메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[[2-메틸-5-[(1 S ,2 S ,3 S ,4 R ,5 S )-2,3, 4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부탄아미도]사이클로헥실카복스아미드

4-[4-[[2-메틸-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-트라이하이드록시-1-메틸-6,8-다이옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일]페닐]메틸]페녹시]부티르산(0.20 g, 0.44 mmol)을 DMF(0.5 mL) 및 다이클로로메탄(4 mL) 중 실온에서 용해시켰다. 1-아미노-N-(2-다이메틸아미노에틸)사이클로헥실카복스아미드 다이하이드로클로라이드(0.19 g, 0.66 mmol), HATU(0.26 g, 0.65 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올(v/v) =10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.10 g, 35%)로서 수득하였다.

MS(ESI, pos. ion) m/z: 654.5[M+H]⁺;

¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ(ppm): 7.31(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.81(d, 2H), 4.21(d, 1H), 3.97(t, 2H), 3.92(s, 2H), 3.58(d, 2H), 3.55(t, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 3.19(t, 2H), 2.89(s, 6H), 2.49(t, 2H), 2.20(s, 3H), 2.07 - 2.00(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.64 - 1.49(m, 5H), 1.39(s, 3H), 1.31(m, 1H).

시험

1. SGLT1에 대한 억제 활성 시험

시험 목적

하기 방법은 SGLT1에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.

시험 재료

¹⁴C-AMG 용액을 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터 구입, Cat. No. NEZ080001MC.

α-메틸글루코시드를 시그마(Sigma)로부터 구입, Cat. No. M9376-100G.

N-메틸-D-글루코스아민을 시그마로부터 구입, Cat. No.M2004-100G.

플로리드진을 시그마로부터 구입, Cat. No. P3449-1G.

96 웰 세포 배양 플레이트를 코닝(Corning)으로부터 구입, Cat. No. 3903.

시험 방법

Mock-형질감염된 FIP-인(in) CHO 세포(3 x 10⁴ cells) 및 인간 SGLT1 발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 각각 파종하였다. 세포를 12시간 동안 항온배양하였다. 96 웰 플레이트의 각각의 웰을 150 μL의 나트륨-미함유 완충액으로 1회 세척하였다. 각각의 웰에 상이한 농노의 시험 화합물을 함유하는 50 μL의 나트륨-함유 완충액 및 0.5 μM [¹⁴C]-AMG를 첨가하였다. 항온배양 혼합물을 37℃로 1시간 동안 항온배양하였다. 각각의 웰에 150 μL의 미리냉각된 나트륨-미함유 완충액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 세포 펠릿을 나트륨-미함유 완충액으로 3회 세척하고 잔류 액체를 웰에서 제거하였다. 각각의 웰에 20 μL의 미리냉각된 100 mM NaOH를 첨가하였다. 96 웰 플레이트를 900 rpm으로 5분 동안 진동시켰다. 신틸레이션 유체(80 μL)를 각각의 웰에 첨가하고 600 rpm으로 5분 동안 진동시켰다. ⁴C-AMG의 양을 액체 신틸레이션을 사용하여 정량적으로 검출하였다. 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

시험 결과는 본 발명의 화합물이 SGLT1에 대해 상당한 억제 효과를 가짐을 나타낸다.

2. 경구 글루코스 관용 시험 및 소변 글루코스 분비 시험

시험 목적

하기 방법을 사용하여 경구 글루코스 관용 및 소변 글루코스 분비의 향상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다.

시험 재료

글루코스를 청 두 커롱 케미컬 리젠트 컴퍼니(Cheng Du Kelong Chemical Reagent Company)로부터 구입하였다.

로슈 바이오케미컬 분석기(Roche Biochemical Analyzer)는 소변 당 검출을 위한 것이다.

로슈 엑설런스 블러드 글루코스 디텍터(Roche Excellence Blood Glucose Detector)는 혈중 글루코스 검출을 위한 것이다.

시험 방법 1

C57BL/6 마우스의 체중 및 공복 혈중 글루코스 수준을 밤새 공복 15시간 후 측정하였다. 마우스를 체중 및 공복 혈장 글루코스 수준에 따른 군으로 구분하였다. 각각의 시험군에 1 mg/kg의 투약량으로 1회 상응하는 시험 화합물을 투여하고, 미처리 대조군에는 용매를 투여하였다. 15분 후, 각각의 군의 혈중 글루코스 수준(즉 영점 혈중 글루코스)를 측정하고, 각각의 군에 즉시 급식에 의해 글루코스(2.5 g/kg)을 1회 투여하였다. 혈액을 C57BL/6 마우스의 꼬리 정맥으로부터 글루코스 투여 후 15, 30, 60 및 120분 후 채혈하고, 혈중 글루코스 수준을 혈중-글루코스 측정기에서 연속적으로 측정하였다. 당 부하 후 120분 이내의 혈중 당 곡선(AUC_{Glu 0-120 min})하 면적의 감소율을 계산하였다.

120분 시점에서의 혈중 글루코스 수준을 측정한 후, 각각의 군을 대사작용 케이지(metabolism cage)에 넣고, 대사작용 케이지를 단위로 하여 약물 투여 후 2.25 내지 6시간, 및 6 내지 24시간 동안 소변을 채집하였다. 각각의 시점에서의 각각의 대사작용 케이지의 소변 부피를 기록하였다. 마우스는 소변 채집 동안 음식 및 물을 자유롭게 취할 수 있었다. 소변을 채집하고 원심분리하여 상청액을 수득하였다. 각각의 시점에서 C57BL/6 마우스의 소변 글루코스 농도를 자동 생화학 측정기에서 측정하였다.

시험 방법 2

수컷 SD 래트의 체중 및 공복 혈중 글루코스 수준을 밤새 15시간 공복 후 측정하였다. 래트를 체중 및 공복 혈장 글루코스 수준에 따른 군으로 구분하였다. 각각의 시험군에 1 mg/kg의 투약량으로 1회 상응하는 시험 화합물을 투여하고, 미처리 대조군에는 용매를 투여하였다. 30분 후, 각각의 군의 혈중 글루코스 수준(즉 영점 혈중 글루코스)를 측정하고, 각각의 군에 즉시 급식에 의해 글루코스(4.0 g/kg)을 1회 투여하였다. 혈액을 SD 래트의 꼬리 정맥으로부터 글루코스 투여 후 15, 30 및 60분 후 채혈하고, 혈중 글루코스 수준을 혈중-글루코스 측정기에서 연속적으로 측정하였다. 당 부하 후 120분 이내의 혈중 당 곡선(AUC_{Glu 0-120 min})하 면적의 감소율을 계산하였다.

60분 시점에서의 혈중 글루코스 수준을 측정한 후, 각각의 군을 대사작용 케이지에 넣고, 대사작용 케이지를 단위로 하여 약물 투여 후 1.5 내지 24시간, 및 24 내지 48시간 동안 소변을 채집하였다. 각각의 시점에서의 각각의 대사작용 케이지의 소변 부피를 기록하였다. 래트는 소변 채집 동안 음식 및 물을 자유롭게 취할 수 있었다. 소변을 채집하고 원심분리하여 상청액을 수득하였다. 각각의 시점에서 SD 래트의 소변 글루코스 농도를 자동 생화학 측정기에서 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타냈다.

SD 래트의 혈중 글루코스에 대한 본 발명의 실시예에서 제공되는 화합물의 효과 의 결과
실시예 번호	투약량(mg/kg)	혈당강하율(%)
실시예 2	1	31.64
실시예 6	1	33.19
실시예 16	0.1	30.93

시험 결과는 본 발명의 화합물이 혈중 당 수준을 줄이는데 현저한 효과를 가짐을 나타낸다.

시험 결과는 본 발명의 화합물이 소변 당 배출을 촉진하는데 현저한 효과를 가짐을 나타낸다.

3. 정맥내 및 경구 정량화 후 본 발명의 화합물의 약동학적 평가

시험 목적

하기 시험을 사용하여 동물에서 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 평가하였다.

시험 방법

SD 래트의 체중을 밤새 15시간 공복 후 측정하였다. 래트를 체중에 따라 군으로 구분하였다. 시험 화합물을 5% DMSO 및 5% 콜리포(Koliphor) HS 15 및 90% 살린 비히클(Saline vehicle) 중 용해시킴을 사용하여 투여하였다. 정맥내 투여되는 실험군에 대해, 시험 동물에 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 5 mg/kg의 투약량으로 투여하고, 경구 투여되는 실험군에 대해, 시험 동물에 5 mg/kg의 투약량으로 투여하였다. 이어서, 정맥혈(약 0.2 mL)를 약물 투여 0.083시간 전, 및 약물 투여 0.083(정맥내 투여 군만 해당), 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 및 24시간 후에 취하고, EDTAK2 항응고 튜브에 넣고 21000 rpm으로 2분 동안 원심분리하였다. 혈장을 채집하고 LC/MS/MS 분석시까지 -20 내지 -70℃에서 저장하였다. 혈장 약물 농도를 각각의 시점에서 측정하였다. 약동학적 매개변수를 윈논린(WinNonlin) 6.3 소프트웨어 비구획 모델의 방법에 의해 계산하고, 약물-시간 곡선을 제도하였다.

시험 결과는 본 발명에 의해 제공되는 화합물이 정맥내 또는 경구 투여될 탁월한 약동학적 특성을 나타냄을 보인다.

본원의 설명에서, "하나의 양태", "일부 양태", "예", "특정 예" 또는 "일부 예" 등의 지칭 용어는 양태 또는 예와 연관되어 기재되는 특정한 특징부, 구조, 물질 또는 특징이 본 발명의 하나 이상의 양태 또는 예에 포함됨을 의미한다. 본원에서, 상기 용어의 개략적 제시는 동일한 양태 또는 예에 필연적으로 직결되진 않는다. 또한, 특정 특징부, 구조, 물질 또는 특징은 하나 이상의 양태 또는 예에 임의의 적합한 방법으로 조합될 수 있다. 또한, 당업자는 상이한 양태, 예 또는 이의 특징을 이들이 서로 상충하지 않는 한 통합 및 조합할 수 있다.

설명적 양태가 제시되고 기재되지만, 당업자는 상기 양태가 본 발명을 한정하는 것으로 간주될 수 없고, 변화, 대체 및 변형이 본 발명의 사상, 원칙 및 범주를 벗어남 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물:
[화학식 I]

상기 식에서,
L은 C_1-8알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-8알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;
Z는 C_1-8알킬렌이되, C_1-8알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6 할로알킬, C_1- ₆할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_3-6사이클로알킬-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 알킬티오, C_3-6 사이클로알킬 및 C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R²는 H, D, CN, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티올, C_1-6알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
R³은 H, D, CN, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티오, C_1-6 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬티올, C_1-6알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R² 및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, C_3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;
R^4a는 H, D, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10아릴, 5 내지 8원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-4알킬렌, (3 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁵ 및 R⁶ 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 또는 5 내지 8원 헤테로아릴이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5 내지 8원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R⁵ 및 R⁶은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 헤테로사이클릴 고리 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되, 각각의 5원 헤테로사이클릴 고리 및 6원 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH₂, =O, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 또는 C_1-6 알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시이고;
R⁷ 및 R⁸ 각각은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 또는 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌이되, 각각의 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_3-8 사이클로알킬, C_3-8 사이클로알킬-C_1-4 알킬렌, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, (3 내지 8원 헤테로사이클릴)-C_1-4 알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬렌, 5 내지 8원 헤테로아릴 및 (5 내지 8원 헤테로아릴)-C_1-4 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-8 카보사이클, 3 내지 8원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10 방향족 고리 또는 5 내지 8원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬아미노 또는 C_1-6 할로알콕시 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
N은 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서,
하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]

.
제1항 또는 제2항에 있어서,
L은 C_1-6 알킬렌 또는 -Y-Z-이되, C_1-6알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;
Z는 C_1-6 알킬렌이되, C_1-6알킬렌은 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된,
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, -CH₂(CH₂)₄CH₂- 또는 -Y-Z-이되, 각각의 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 및 -CH₂(CH₂)₄CH₂-는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Y는 -O-, -NH-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;
Z는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-이되, 각각의 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂- 또는 -CH₂(CH₂)₄CH₂-는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된,
화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로프로필-메틸렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 트라이플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필-메틸렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R⁹는 H, D, F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시인,
화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 H, D, CN, =O, C_1-4알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
R³은 H, D, CN, =O, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_2-4알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬아미노, C_3-6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R²및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클 및 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된,
화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
R³은 H, D, CN, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 프로핀일, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5 내지 6원 헤테로클릴은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R²및 R³은 이에 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하되, 각의 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 5 내지 6원 헤테로사이클 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된,
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 H, D 또는 -OR^4a이고;
R^4a는 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 피페리딜, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 페닐, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐-C_1-2알킬렌 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, -C(=O)OH, -SH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, C_6-10 아릴, C_6-10 아릴-C_1-2알킬렌, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2 알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 C_3-6 카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 C_3-6 카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 고리, C_6-10방향족 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리는 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, C_1-4 알킬, C_2-4 알켄일, C_2-4 알킨일, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬아미노 또는 C_1-4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된,
화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2 알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌이되, 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2알킬렌, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, (5 내지 6원 헤테로사이클릴)-C_1-2알킬렌, 페닐, 페닐-C_1-2알킬렌, 퓨릴, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 1,3,5-트라이아진일, 티아졸일, 티엔일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 (5 내지 6원 헤테로아릴)-C_1-2알킬렌은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나;
R⁷ 및 R⁸은 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘을 형성하되, 각각의 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티아피란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 벤젠 고리, 퓨란, 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 1,3,5-트라이아진, 티아졸, 티오펜, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘은 독립적으로 비치환되거나 독립적으로 D, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, OH, NH₂, =O, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 에틴일, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 트라이플루오로메톡시 또는 다이플루오로메톡시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 III 또는 IV의 화합물:
[화학식 III]

[화학식 IV]

.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염, 이량체, 삼량체 또는 전구약물:

.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고;
약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 비히클 또는 이의 조합을 추가로 포함하는
약학 조성물.
제13항에 있어서,
항당뇨제, 항고혈당제, 항비만제, 항고혈압제, 식욕 억제제, 지질강하제 또는 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학조성물.
제14항에 있어서,
항당뇨제 및 항고혈당제는 각각 독립적으로 SGLT2 억제제, 바이구아니드, 설포닐우레아, 글루코시다제 억제제, PPAR 작용제, αP2 억제제, PPARα/γ 이중 활성화제, 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 글리니드, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1 억제제, PTP1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제 또는 이의 조합으로부터 선택되고;
항비만제는 중추성 항비만제, MCH 수용체 길항제, 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 길항체, 뇌-장관 펩티드 길항제, 리파제 억제제, β3 작용제, 11β-HSD1 억제제, DGAT-1 억제제, 펩티드 식욕 억제제, 콜레시스토키닌 작용제, 급식 억제제 또는 이의 조합으로부터 선택되고;
지질강하제는 MTP 억제제, HMGCoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 베타부티르산 지질강하 약물, ACAT 억제제, 리포옥시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 나트륨 이온/담즙산 동반수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 나이아신 지질강하 약물, 담즙산 킬레이트 또는 이의 조합으로부터 선택되거나, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴, 로수바스타틴 또는 이의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
SGLT1을 억제하거나;
장 환경을 개선하거나;
당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비 또는 고혈압으로부터 선택되는 질환으로서, 상기 당뇨 합병증이 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증 또는 당뇨성 신장병증이고, 상기 고지혈증이 고트라이글리세리드혈증인, 질환을 예방 또는 치료하거나 상기 질환의 증상을 약화시키거나 상기 질환의 진행 또는 발병을 지연함
을 위해 사용되는 약제의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
SGLT1을 억제하거나;
장 환경을 개선하거나;
당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압인 질환으로서, 상기 당뇨 합병증이 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증 또는 당뇨성 신장병증이고, 상기 고지혈증이 고트라이글리세리드혈증인, 질환을 예방 또는 치료하거나 상기 질환의 증상을 경감시키거나 상기 질환의 진행 또는 발병을 지연함
에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학 조성물.
치료 효과량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
SGLT1을 억제하거나;
장 환경을 개선하거나;
당뇨, 당뇨 합병증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 비만, X 증후군, 죽상경화증, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 신부전, 혈중 농도와 관련된 장애, 변비증 또는 고혈압인 질환으로서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 신경병증 또는 당뇨성 신장병증이고, 상기 고지혈증은 고트라이글리세리드혈증인, 질환을 예방 또는 치료하거나 상기 질환의 증상을 경감시키거나 상기 질환의 진행 또는 발병을 지연시키는 방법.