TWI791087B - 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡喃葡萄糖基衍生物及其用途。具體地，本發明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)抑制劑，尤其是作為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體，進一步涉及含有該衍生物的藥物組合物。本發明還涉及所述化合物及其藥物組合物用於製備治療糖尿病和糖尿病相關疾病的藥物的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)抑制劑，尤其作為鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物、製備它們的方法、包含所述衍生物的藥物組合物及所述衍生物和其組合物的用途。更具體地說，是通式(I)所示的化合物或者其在藥學上可接受的鹽或其立體異構體或含有該化合物的藥物組合物和所述的化合物及藥物組合物用於製備治療糖尿病和糖尿病相關疾病的藥物的用途。
糖尿病是一種常見的以高血糖為特徵的慢性疾病，糖尿病的發生伴隨著外周組織的胰島素抵抗、體內胰島素分泌減少以及肝臟糖異生作用的增加。當無法透過飲食和運動的方法來有效地控制病症時，需要另外使用胰島素或者口服降血糖藥來治療。目前的降血糖藥包括雙胍類、磺醯脲類、胰島素增敏劑、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑等。然而，目前這些降血糖藥都存在欠缺，雙胍類會引起乳酸中毒，磺醯脲類會引起嚴重的低血糖，格列奈類使用不當也會引起低血糖，胰島素增敏劑會造成水腫、心臟衰竭和體重增加，α-葡萄糖苷酶抑制劑會造成腹部脹氣和下痢，DPP-IV抑制劑需要和二甲雙胍聯合用藥才能達到理想的降糖效果。因此，迫切需要開發更安全有效的新型降血糖藥。
研究發現，葡萄糖轉運蛋白是一類鑲嵌在細胞膜上轉運葡萄糖的載體蛋白質，葡萄糖必須借助葡萄糖轉運蛋白才能通過細胞膜的脂質雙層結構。葡萄糖轉運蛋白分兩大類，一類是鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)；另一類是葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters,GLUTs)。SGLTs的兩個主要家族成員為SGLT1和SGLT2。SGLT1主要分佈在小腸、腎臟、心臟和氣管中，主要表達於小腸刷狀緣和腎近 曲小管的S3階段中，少量表達於心臟和氣管，以鈉-葡萄糖2：1的比率轉運葡萄糖和半乳糖。而SGLT2主要分佈在腎臟中，主要表達於腎近曲小管的S1節段中，以鈉-葡萄糖1：1的比率轉運葡萄糖。在生物體裡，SGLTs以主動方式逆濃度梯度轉運葡萄糖，同時消耗能量，而GLUTs以易化擴散的方式順濃度梯度轉運葡萄糖，其轉運過程不消耗能量。研究表明，血漿葡萄糖通常在腎臟的腎小球中過濾並有90%的葡萄糖在腎小管近端S1段被SGLT2主動轉運至上皮細胞中，10%的葡萄糖在腎小管遠端S3段被SGLT1主動轉運至上皮細胞中，又被上皮細胞基底膜側的GLUT轉運至周圍毛細管網中，完成了腎小管對葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是調控細胞糖代謝的第一道關卡，也是能有效治療糖尿病的理想靶點。抑制SGLTs不會影響正常葡萄糖反調節機制而造成低血糖風險；同時透過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，能促使肥胖症患者的體重下降。研究還發現，SGLTs抑制劑作用機制不依賴於胰島β-細胞功能異常或者胰島素抵抗的程度，因此，其效果不會隨著β-細胞的功能衰竭或者嚴重胰島素抵抗而下降。它可以單獨使用，也可以和其他的降血糖藥聯合治療，透過機制互補而更好的發揮降糖作用。因此，SGLTs抑制劑是理想的新型降血糖藥。
此外，研究還發現SGLTs抑制劑可以用於糖尿病相關併發症的治療。如視網膜病變、神經病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血症、高血脂、肥胖等。同時SGLTs抑制劑亦可與現有的治療藥物聯合使用，如磺醯胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。
目前，研究主要聚焦於發現選擇性的SGLT2抑制劑。目前在臨床試驗中的大多數SGLTs抑制劑，如Dapagliflozin(達格列淨)、canagliflozin(卡格列淨)和empagliflozin(恩格列淨)，均是選擇性的SGLT2抑制劑。然而，最近的臨床試驗結果表明，SGLT1抑制劑可表現出由抑制葡萄糖重吸收所提供更大的益處(美國專利公開第20110218159號)。據報導，先天性SGLT1異常的病人中，存在葡萄糖和半乳糖的吸收不足，這為透過抑制SGLT1活性減少碳水化合物的吸收提供事實依據。另外，在OLETF大鼠和患有鏈脲酶誘導的糖尿病症狀的大鼠中，SGLT1的mRNA和蛋白增加，並且葡萄糖吸收加快。因此，阻斷SGLT1活性可抑制碳水化合物如葡萄糖在小腸的吸收，隨後可防止血糖水平的升高。 尤其是，基於上述機理來延遲葡萄糖的吸收，可有效得使餐後高血糖正常化。此外，SGLT1抑制劑還具有提高胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的水平(Moriya,R.等，Am JPhysiol Endorinol Metab,297：E1358-E1365(2009))。
綜上所述，SGLTs抑制劑，特別是具有優良SGLT1抑制活性的化合物作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發前景。
本發明提供了一種具有SGLTs抑制活性，尤其具有明顯的SGLT1抑制活性的化合物，用於治療糖尿病、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症，肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或高血壓以及它們的併發症。本發明也提供了製備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物、以及使用這些化合物和組合物製備治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的藥物的方法，與已有的同類化合物相比，本發明的化合物不僅具有更好的藥理活性，還具有更優良的體內代謝動力學性質和體內藥效學性質。具體而言，本發明的化合物具有優良的SGLT1抑制活性，以及優良的降血糖及促尿糖排泄效果。因此，本發明所提供的化合物相對於目前已有的同類化合物而言，具有更優良的成藥性。
一方面，本發明涉及一種化合物，具有式(I)所示結構或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0003-2
 其中，L為C1-8亞烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-8亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、 NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為C1-8亞烷基，其中，所述C1-8亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R1為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R2為H、D、CN、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基和3-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R3為H、D、CN、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基和3-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代， 所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；或R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成C3-6碳環或3-6個原子組成的雜環，其中，所述C3-6碳環和3-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R4為H、D或-OR4a；R4a為H、D、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-8個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基-C1-4亞烷基或(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-8個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基-C1-4亞烷基和(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-8個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-8個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；或R5、R6和與它們各自相連的碳原子形成5個原子組成的雜環或6個原子組成的雜環，其中，所述5個原子組成的雜環和6個原子組成的雜環各自獨立地 未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；R9為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-8個原子組成的雜芳基或(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-8個原子組成的雜芳基和(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；或R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-8個原子組成的雜芳環，其中，所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-8個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；n為0、1、2或3。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(II)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0007-3
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
在另一些實施方案中，L為C1-6亞烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-6亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基；Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為C1-6亞烷基，其中，所述C1-6亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，L為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-或-Y-Z-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-或-CH2(CH2)4CH2-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羥基甲基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環丙基-亞甲基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羥基甲基、三氟乙基、一氟甲基、二氟甲氧基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環丙基-亞甲基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些實施方案中，R2為H、D、CN、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基；R3為H、D、CN、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基；或R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成C3-6碳環或5-6個原子組成的雜環，其中，所述C3-6碳環和5-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R2為H、D、CN、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R3為H、D、CN、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或5-6個原子組成的雜環，其中，所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和5-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R4為H、D或-OR4a；R4a為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基-C1-2亞烷基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫噻吩 基、四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基-C1-2亞烷基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R9為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基。
在另一些實施方案中，R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜環基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜芳基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜環基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜芳基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基；或R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-6碳環、5-6個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-6個原子組成的雜芳環，其中，所述C3-6碳環、5-6個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、甲 氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基、苯基-C1-2亞烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基、苯基-C1-2亞烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；或R7、R8和與其各自相連的碳原子形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、硫代嗎啉、呱嗪、苯環、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪或嘧啶，其中，所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、硫代嗎啉、呱嗪、苯環、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪和嘧啶各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(III)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0012-4
 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(IV)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0012-5
 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含一種或多種其他附加治療劑，其中所述其他附加治療劑係選自抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物係分別獨立地選自SGLT2抑制劑、雙胍類藥物、磺醯脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑(過氧化物酶體增殖物啟動受體激動劑)、αP2抑制劑(脂肪細胞脂肪酸結合蛋白抑制劑)、PPARα/γ雙啟動劑(過氧化物酶體增殖物啟動受體α/γ雙啟動劑)、二肽醯肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑(蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑)、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的抗肥胖症藥物係選自中樞抗肥胖藥、MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑、神經肽Y受體拮抗劑、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、β3激動劑、11β-HSD1 (11β羥基類固醇脫氫酶1)抑制劑、DGAT-1(二醯甘油醯基轉移酶1)抑制劑、肽性食欲抑制劑、縮膽囊肽(Cholecystokinin)激動劑、攝食抑制劑或其組合。
在另一些實施例中，本發明所述的降脂藥物係選自MTP抑制劑(微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑)、HMGCoA還原酶抑制劑(羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑)、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物(又稱貝特類降血脂藥物)、ACAT抑制劑(乙醯膽固醇乙醯轉移酶抑制劑)、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合。
在又一些實施例中，本發明所述的降脂藥物係選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於抑制SGLT1。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於改善腸內環境。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防或治療疾病、減輕所述疾病症狀或者延緩所述疾病的發展或發作，其中所述疾病是糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓。
在一些實施方案中，本發明所述的糖尿病併發症為糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病。
在一些實施方案中，本發明所述的高脂血症為高甘油三酯血症。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面更加具體完整的描述。
本發明提供一種吡喃葡萄糖基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，本領域技術人員可以借鑑本發明內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明的範圍中。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本發明所述的方法和材料，在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本發明不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術等等)，以本發明為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和揭露的出版物透過引用的方式整體併入本發明。除非另外說明，應當應用本發明所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999和"March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容透過引用併入本發明中。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本發明所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本發明所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)受詞的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
除非另有說明，本發明所用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述定義。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”、“未被取代或被......取代基所取代”與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。術語“任選地”，“任選的”或“任選”是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，並且該描述包括其中發生該事件或狀況的情況，以及其中未發生該事件或狀況的情況。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，都表示所給結構中的一個或多個氫原子未被取代或被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、氧代(=O)、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-SH、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷基-亞烷基、碳環基、碳環基-亞烷基、雜環基、雜環基-亞烷基、芳基、芳基-亞烷基、雜芳基或雜芳基-亞烷基。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各......獨立(地)為”與“......各自獨立(地)為”和“......獨立(地)為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
在本說明書的各部分，本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍揭露。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6烷基”特別指獨立揭露的C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C3-8環烷基”指獨立揭露的C3環烷基(環丙基)、C4環烷基(環丁基)、C5環烷基(環戊基)、C6環烷基(環己基)、C7環烷基(環庚基)和C8環烷基(環辛基)。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應當理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈的一價碳氫化合物原子團。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子；其中一些實施例是，烷基基團含有1-12個碳原子；其中一些實施例是，烷基基團含有1-10個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-9個碳原子；另外一些實施例是，烷基基團含有1-8個碳原子，即C1-8烷基；另外一些實施例是，烷基基團含有1-6個碳原子，即C1-6烷基；另外一些實施例是，烷基基團含有1-4個碳原子，即C1-4烷基；另外一些實施例是，烷基基團含有1-3個碳原子，即C1-3烷基；另外一些實施例是，烷基基團含有1-2個碳原子，即C1-2烷基。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。其中所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明所述的取代基所取代。
本發明所使用的術語“烷基”和其首碼“烷”，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原 子。在一些實施方案中，亞烷基基團含1-8個碳原子；在另一些實施方案中，亞烷基基團含1-6個碳原子；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亞異丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)、亞正丙基(包括-CH2CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-或-CH2CH(CH3)-)、亞正丁基(包括-CH2(CH2)2CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH(CH3)-)、亞叔丁基(包括-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2-)、亞戊基(例如-CH2(CH2)3CH2-)、亞己基(例如-CH2(CH2)4CH2-)等等。其中，所述亞烷基可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點為碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一些實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一些實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3)、丁烯基(-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH=C(CH3)2、-CH=C(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2)、戊烯基(-CH2CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH=CHCH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH=CHCH(CH3)2、-C(CH2CH3)=CHCH3、-CH(CH2CH3)CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點為碳-碳sp三鍵。在一些實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一些實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一些實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CH-CH3)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。所述炔基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基基團透過氧原子與分子其餘部分相連，即烷基-O-，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，烷氧基基團含有1-20個碳原子；在另一些實施方案中，烷氧基基團含有1-10個碳原子；在又一些實施方案中，烷氧基基團含有1-8個碳原子；在又一些實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在又一些實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子；在又一些實施方案中，烷氧基基團含有1-2個碳原子。
烷氧基基團的實例包含，但並不限於，甲氧基(MeO,-OCH3)、乙氧基(EtO,-OCH2CH3)、1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)、2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基，-OCH(CH3)2)、1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)、2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基，-OC(CH3)3)、1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)等等，其中所述烷氧基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烷硫基”是指烷基基團透過硫原子與分子其餘部分相連，即烷基-S-，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，烷硫基基團含有1-6個碳原子；在另一些實施方案中，烷硫基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，烷硫基基團含有1-3個碳原子；在又一些實施方案中，烷硫基基團含有1-2個碳原子。烷硫基的實例包括，但並不限於甲硫基、乙硫基，等等。所述烷硫基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“烷胺基”或“烷基胺基”包括“N-烷胺基”和“N,N-二烷胺基”，其中胺基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷胺基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基胺基基團。另外一些實施例是，烷胺基是C1-4的較低級的烷基胺基基團。另外一些實施例是，烷胺基是C1-3的較低級的烷基胺基基團。另外一些實施例是，烷胺基是C1-2的較低級的烷基胺基基團。合適的烷胺基基團可以是單烷胺基或二烷胺基，這樣的 實例包括，但並不限於，N-甲胺基，N-乙胺基，N,N-二甲胺基，N,N-二乙胺基等等。其中所述烷胺基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“鹵代烷基”是指具有一個或者多個鹵素取代基的烷基。在一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-10個碳原子，在另一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-8個碳原子，在又一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-6個碳原子，在又一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-4個碳原子，還在一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-3個碳原子。還在一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-2個碳原子。鹵代烷基的實例包括，但並不限於氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、氟乙基(-CHFCH3,-CH2CH2F)、二氟乙基(-CF2CH3,-CFHCFH2,-CH2CHF2)、全氟乙基、氟丙基(-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3,-CH2CH2CH2F)、二氟丙基(-CF2CH2CH3,-CFHCFHCH3,-CH2CH2CHF2,-CH2CF2CH3,-CH2CHFCH2F)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。所述鹵代烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“鹵代烷氧基”是指烷氧基基團被一個或多個鹵素取代基所取代。在一些實施方案中，鹵代烷氧基基團含有1-10個碳原子，在另一些實施方案中，鹵代烷氧基基團含有1-8個碳原子，在又一些實施方案中，鹵代烷氧基基團含有1-6個碳原子，在又一些實施方案中，鹵代烷氧基基團含有1-4個碳原子，還在一些實施方案中，鹵代烷氧基基團含有1-3個碳原子；還在一些實施方案中，鹵代烷基基團含有1-2個碳原子。鹵代烷氧基的實例包括，但並不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基等。所述鹵代烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“羥基烷基”或“羥烷基”是指具有一個或多個羥基取代基的烷基，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，羥基烷基基團含有1-6個碳原子；在另一些實施方案中，羥基烷基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，羥基烷基基團含有1-3個碳原子；在又一些實施方案中，羥基烷基基團含有1-2個碳原子。羥基烷基的實例包括，但並不限於羥基甲基、2-羥基乙基(-CH2CH2OH)、1-羥基乙基(-CHOHCH3)、1,2-二羥基乙基(-CHOHCH2OH)、2,3-二羥基丙基(-CH2CHOHCH2OH)、1-羥基丙基 (-CH2CH2CH2OH)、2-羥基丙基、3-羥基丙基、羥丁基，等等。所述羥基烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“環烷基”是指有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分，飽和的，含有3-12個環碳原子的單環，雙環或三環體系。其中，在一些實施方案中，環烷基是含3-10個環碳原子的環體系；在另一些實施方案中，環烷基是含3-8個環碳原子的環體系；在另一些實施方案中，環烷基是含5-8個環碳原子的環體系；在另一些實施方案中，環烷基是含3-6個環碳原子的環體系；在另一些實施例，環烷基是含5-6個環碳原子的環體系。環烷基的實例包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷氧基”是指環烷基基團透過氧原子與分子其餘部分相連，即環烷基-O-，其中環烷基基團具有如本發明所述的含義。在一些實施方案中，環烷氧基基團含有3-12個環碳原子；在又一些實施方案中，環烷氧基基團含有3-8個環碳原子；在又一些實施方案中，環烷氧基基團含有3-6個環碳原子。環烷氧基的實例包括，但並不限於環丙氧基、環丁氧基，等等。所述環烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“碳環基”可以單獨使用或作為“碳環基烷基”或“碳環基烷氧基”的一大部分，是指飽和或含有一個或多個不飽和單元、含有3-14個環碳原子的非芳香族碳環體系，且不含任何芳香環。術語“碳環”、“碳環基”或“碳環的”在此處可交換使用。在一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為3-12個；在另一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為3-10個；在其它一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為3-8個；在其它一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為3-6個；在其它一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為5-6個；在其它一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為5-8個。在其它一些實施方案中，碳環的環碳原子的數量為6-8個。此“碳環基”包括單環、雙環或多環稠合、螺式或橋連碳環環系，還包括其中碳環可與一個或多個非芳香族碳環或一個或多個芳環或其組合稠合的多環環系，其中連接的原子團或點在碳環上。雙環碳環基包括橋連雙環碳環基、稠合雙環碳環基和螺雙環碳環基，“稠合”雙環環系包含兩個共用2個相鄰環原子的環。橋連雙環基團包括兩個共用2、3或4個相鄰環原子的環。螺環環系共用1個環原子。合適的碳環基團包括，但並不限於，環烷基，環烯基 和環炔基。碳環基團的實例進一步包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，等等。橋連碳環基基團包括但不限於，二環[2.2.2]辛基，二環[2.2.1]庚基，二環[3.3.1]壬基，二環[3.2.3]壬基，等等。所述碳環基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“雜環基”可以單獨使用或作為“雜環基烷基”或“雜環基烷氧基”的一大部分，是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環、雙環或三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子，其中，所述雜環基是非芳香性的，且不含任何的芳香環，且此環體系有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。術語“雜環基”包括單環、雙環或多環稠合、螺式或橋連雜環環系。雙環雜環基包括橋連雙環雜環基、稠合雙環雜環基和螺雙環雜環基。術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用。除非另有說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。在一些實施方案中，雜環基為3-8個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為3-6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-7個環原子組成的環體系；在另一些實施方案中，雜環基為5-10個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-8個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為6-8個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5-6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為4個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為5個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為6個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為7個環原子組成的環體系；在其他一些實施方案中，雜環基為8個環原子組成的環體系。
雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環戊基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高呱嗪基，高呱啶基，氧雜環庚烷基，硫雜環庚烷基，四 氫吡咯基，二氫吡咯基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫吡嗪基，四氫噠嗪基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-呱啶酮基，3,5-二氧代呱啶基，嘧啶二酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。橋連雜環基基團包括，但不限於，2-氧雜二環[2.2.2]辛基、1-氮雜二環[2.2.2]辛基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基，等等。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“m個原子組成的”，其中m是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是m。例如，呱啶基是6個環原子組成的雜環基，而1,2,3,4-四氫萘基是10個環原子組成的碳環基基團。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳基烷基”或“芳基烷氧基”的一大部分，表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環，雙環，和三環的芳香性碳環體系，其中，每一個環包含3-7個環原子，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳環”或“芳香環”交換使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-16環原子的單環、雙環和三環的芳香性體系，其中，至少一個環包含一個或多個雜原子，其中每一個環包含5-7個環原子，其中至少一個環體系是芳香族的，同時，所述雜芳基有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。除非另外說明，所述的雜芳基基團可以透過任何合理的位點(可以為CH中的C，或者NH中N)連接到分子其餘部分(例如通式中的主體結構)上。當雜芳基基團存在-CH2-基團時，所述-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。在一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-14個原子組成的雜芳基。在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-8個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N 的雜原子的5-7個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5個原子組成的雜芳基；在另一些實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的6個原子組成的雜芳基。
另外一些實施例是，雜芳基包括以下的單環基團，但並不限於這些單環基團：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基和3-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙或者三環基團，但絕不限於這些基團：吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R為本發明所述的取代基)。
術語“鹵素”是指F、Cl、Br、I。
術語“硝基”是指-NO2。
術語“巰基”是指-SH。
術語“羥基”是指-OH。
術語“胺基”是指-NH2。
術語“氰基”是指-CN。
術語“羧酸”或“羧基”是指-C(=O)OH。
術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，表示-(C=O)-。
術語“D”是指氘代，即2H。
像本發明所描述的，畫一個鍵將取代基連接到環的中心形成的環體系代表取代基在該環體系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表A環上任何可能被取代的位置可以任選地被n個R取代；當A環為雙環結構時，R可以在任意一個環上任何可取代的位置進行取代；又例如式b代表取代基R可以在苯環上任何可能被取代的位置取代，如式b-1至b-3所示：
Figure 108102582-A0101-12-0024-6
術語“保護基團”或“PG”是指當化合物中其他官能團發生反應的時候，用來阻斷或保護特定的功能性的取代基團。例如，“胺基的保護基團”是指一個取代基與胺基基團相連來阻斷或保護化合物中胺基的功能性，合適的胺基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括，但不限於，乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基苄基和矽烷基等。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
術語“離去基團”或“LG”是指在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基，是親核取代反應與消除反應中應用的術語。在親核取代反應中，被親核試劑進攻的反應物稱為底物，而從底物分子中帶著一對電子斷裂出 去的原子或原子團稱為離去基團。常見的離去基團例如但不限於，鹵素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、疊氮基或羥基等。
術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分及/或用其治療的哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。較佳地，本發明所述的“藥學上可接受的”是指聯邦監管機構或國家政府批准的或美國藥典或其他一般認可藥典上列舉的在動物中、特別是人體中使用的。
術語“載體”包括任何溶劑，分散介質，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)，等滲劑，鹽，藥物穩定劑，黏合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調味劑，著色劑，或其組合物，這些載體都是所屬技術領域技術人員所已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常規載體與活性成分不相容的情況外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。
術語“藥物組合物”表示一種或多種本發明所述化合物或者其生理學上/藥學上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學上/藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、黏合劑、填充劑等輔料，以及抗糖尿病試劑、抗高血糖試劑、抗肥胖症試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、抗動脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑等附加治療劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，胺基甲酸酯類和胺基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7, 255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。
術語“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內透過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以透過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以透過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是透過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所記載的。藥學上可接受的非限定性的鹽例子包括與胺基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽，或透過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、丙二酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。透過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以透過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨、季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
術語“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、胺基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
術語“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例，如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-、(R,S)-或(S,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。如果可能的話，具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本發明所描述的那樣，本發明的化合物可以以可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中的一種形式或其混合物的形式存在，例如為基本純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
可以根據組分的物理化學差異將所得的任何異構體混合物分離成純或基本純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如透過色譜法及/或分步結晶來進行分離。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體透過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如透過對獲得之其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以透過手性色譜來分離，如使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以透過不對稱合成製備(如Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972))。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其除以下事實外與本發明所述的那些化合物相同：一個或多個原子被原子品質或質量數不同於天然常見原子品質或質量數的原子代替。還可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、36S、18F和37Cl。
包含前述同位素及/或其他原子的其他同位素的本發明化合物以及所述化合物的藥學上可接受的鹽都包括在本發明範圍內。同位素標記的本發明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C摻入到本發明化合物中可用於藥物及/或底物組織分佈分析。由於易於製備以及檢測，氚代的，即3H，以及碳-14，即14C，同位素特別較佳。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代謝穩定性的治療上的優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求。因此，在一些情形下可能是較佳的。
本發明使用的立體化學定義和慣例大體上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994所記載的定義和慣例。本發明的化合物可含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)及它們的混合物如外消旋混合物，也包含在本發明範圍之內。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。當描述具有光學活性的化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構型。首碼d和l或(+)和(--)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。就給定的化學結構而言，除了這些立體異構體互為鏡像外，這些立體異構體是相同的。具體的立體異構體也可稱為對映異構體，並且所述異構體的混合物通常稱作對映異構體的混合 物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現所述外消旋混合物或外消旋體。
依據原料和方法的選擇，本發明的化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構體，或作為異構體混合物，如作為外消旋和非對應異構體混合物，這取決於不對稱碳原子的數量。光性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性製劑製備，或使用常規技術拆分。如果此化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果此化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能為順式或反式(cis-或trans-)構型。
本發明的化合物可以含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構體形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)和幾何(或構象)異構體及它們的混合物，如外消旋混合物，均在本發明的範圍之內。
除非另外指出，本發明描述的結構還表示包括此結構的所有異構體(如，對映體、非對映體阻轉異構體(atropisomer)和幾何(或構象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單個立體化學異構體以及對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物均在本發明的範圍之內。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可透過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括透過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括透過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
術語“幾何異構體”也稱“順反異構體”，因雙鍵(包括烯烴的雙鍵、C=N雙鍵和N=N雙鍵)或環碳原子的單健不能自由旋轉而引起的異構體。
術語“二聚體”是指相同或同一種類的物質，以成雙的形態出現，可能具有單一狀態時沒有的性質或功能。常見的例子包括二聚環戊二烯、二聚氯化亞銅、蔗糖等等。
術語“三聚體”是指三個相同或同一種類的物質，聚合成一個新的分子，該新的分子即為三聚體，是一種低分子量的聚合物。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件也是指靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在另外其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“受治療者”和“患者”可交換地使用。術語“受治療者”和“患者”指動物(例如，雞、鵪鶉或火雞等鳥類或哺乳動物)，特別是包括非靈長類動物在內的“哺乳動物”(例如，牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類動物(例如，猴子、黑猩猩和人類)，更特別的是人類。在一個實施方案中，受治療者為非人類動物，例如家畜(例如，馬、牛、豬或羊)或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在另一些實施方案中，“患者”是指人類。
術語“X綜合症”，也稱作代謝綜合症的病症、疾病，其疾患詳述於Johannsson et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
術語“腸內改善”是指使雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等的有益菌增加、使腸內的有機酸增加、使腸內的腐敗產物減少。
術語“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的細胞生長為特徵的生理學病症。“腫瘤”包含一種或多種癌細胞。癌症的實例包括但不限於癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤和白血病，或惡性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此類癌症之更具體的實例包括鱗狀細胞癌(如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝細胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。
另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
本發明化合物的描述
本發明提供了一類具有較好的SGLTs抑制活性，尤其是SGLT1抑制活性的化合物，用於製備治療糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓的藥物。本發明所述化合物還可用於改善腸內環境。本發明也提供了製備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物製備治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的藥物的方法。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物不僅具有良好的藥理活性，還具有優良的體內代謝動力學性質和體內藥效學性質。同時製備方法簡單易行，工藝方法穩定，適合工業化生產。因此，本發明提供的化合物相對於目前已有的同類化合物而言，具有更優良的成藥性。
具體地說：一方面，本發明涉及一種化合物，具有式(I)所示結構或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0031-7
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L和n具有如本發明所述的定義。
在一些實施方案中，L為C1-8亞烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-8亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為C1-8亞烷基，其中，所述C1-8亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R1為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷硫基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R2為H、D、CN、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基和3-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R3為H、D、CN、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基和3-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代， 所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；或R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成C3-6碳環或3-6個原子組成的雜環，其中，所述C3-6碳環和3-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R4為H、D或-OR4a；R4a為H、D、C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-8個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基-C1-4亞烷基或(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-8個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、(3-6個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基-C1-4亞烷基和(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-8個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-8個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；或R5、R6和與它們各自相連的碳原子形成5個原子組成的雜環或6個原子組成的雜環，其中，所述5個原子組成的雜環和6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基； R9為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-8個原子組成的雜芳基或(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4亞烷基、3-8個原子組成的雜環基、(3-8個原子組成的雜環基)-C1-4亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亞烷基、5-8個原子組成的雜芳基和(5-8個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；或R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-8個原子組成的雜芳環，其中，所述C3-8碳環、3-8個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-8個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或C1-6鹵代烷氧基；n為0、1、2或3。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(II)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0034-8
 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
在另一些實施方案中，L為C1-6亞烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-6亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，L為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-或-Y-Z-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為C1-6亞烷基，其中，所述C1-6亞烷基未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，Y為-O-、-NH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Z為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-或-CH2(CH2)4CH2-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷硫基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-2亞烷基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷硫基、C3-6環烷基和C3-6環烷基-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立 地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-6鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羥基甲基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環丙基-亞甲基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羥基甲基、三氟乙基、一氟甲基、二氟甲氧基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環丙基-亞甲基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R2為H、D、CN、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R2為H、D、CN、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R3為H、D、CN、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、C3-6環烷基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、 C1-4烷胺基、C3-6環烷基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R3為H、D、CN、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或5-6個原子組成的雜環基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和5-6個原子組成的雜環基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成C3-6碳環或5-6個原子組成的雜環，其中，所述C3-6碳環和5-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R2、R3和與它們相連的碳原子一起形成環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或5-6個原子組成的雜環，其中，所述環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和5-6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R4為H、D或-OR4a；R4a為H、D、C1-4烷基、C3-6環烷基、5-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-6個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基-C1-2亞烷基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，其中，所述C1-4烷基、C3-6環烷基、5-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基、5-6個原子組成的雜芳基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基-C1-2亞烷基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被 1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R4為H、D或-OR4a；R4a為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基-C1-2亞烷基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基-C1-2亞烷基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(=O)OH、-SH、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、5-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、5-6個原子組成的雜環基、C6-10芳基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷胺基。
在又一些實施方案中，R5和R6各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環丙氧基、5-6個原子組成的雜環基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、 環丁基、環丙氧基、5-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或甲胺基。
在另一些實施方案中，R5、R6和與它們各自相連的碳原子形成5個原子組成的雜環或6個原子組成的雜環，其中，所述5個原子組成的雜環和6個原子組成的雜環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷胺基。
在又一些實施方案中，R5、R6和與它們各自相連的碳原子形成四氫呋喃、二氫呋喃、四氫吡喃、二氫吡喃、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二氧環戊烷，二噁烷、1,4-二氧六環或嗎啉，其中，所述四氫呋喃、二氫呋喃、四氫吡喃、二氫吡喃、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二氧環戊環，二噁烷、1,4-二氧六環和嗎啉各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=O、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或甲胺基。
在另一些實施方案中，R9為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在又一些實施方案中，R9為H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基。
在另一些實施方案中，R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜環基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜芳基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜環基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亞烷基、5-6個原子組成的雜芳基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R7和R8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基、苯基-C1-2亞烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、二氟甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C3-6環烷基-C1-2亞烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、(5-6個原子組成的雜環基)-C1-2亞烷基、苯基、苯基-C1-2亞烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和(5-6個原子組成的雜芳基)-C1-2亞烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-6碳環、5-6個原子組成的雜環、C6-10芳環或5-6個原子組成的雜芳環，其中，所述C3-6碳環、5-6個原子組成的雜環、C6-10芳環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基或C1-4鹵代烷氧基。
在又一些實施方案中，R7、R8和與其各自相連的碳原子形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、硫代嗎啉、呱嗪、苯環、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪或嘧啶， 其中，所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、硫代嗎啉、呱嗪、苯環、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、噠嗪和嘧啶各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、=O、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲胺基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(III)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0041-9
 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
在另一些實施方案中，本發明涉及一種式(IV)所示結構的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0041-10
 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、L和n具有本發明所述的定義。
還在一些實施方案中，本發明涉及以下其中之一的結構，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、二聚體、三聚體或它們的前藥，
Figure 108102582-A0101-12-0042-11
Figure 108102582-A0101-12-0042-12
Figure 108102582-A0101-12-0042-13
Figure 108102582-A0101-12-0042-14
Figure 108102582-A0101-12-0042-15
Figure 108102582-A0101-12-0042-16
Figure 108102582-A0101-12-0043-17
Figure 108102582-A0101-12-0043-18
Figure 108102582-A0101-12-0043-19
Figure 108102582-A0101-12-0043-20
Figure 108102582-A0101-12-0043-21
Figure 108102582-A0101-12-0044-22
Figure 108102582-A0101-12-0044-23
Figure 108102582-A0101-12-0044-24
Figure 108102582-A0101-12-0044-25
Figure 108102582-A0101-12-0044-26
Figure 108102582-A0101-12-0045-27
Figure 108102582-A0101-12-0045-28
Figure 108102582-A0101-12-0045-29
Figure 108102582-A0101-12-0045-30
Figure 108102582-A0101-12-0045-31
Figure 108102582-A0101-12-0046-32
Figure 108102582-A0101-12-0046-33
Figure 108102582-A0101-12-0046-34
Figure 108102582-A0101-12-0046-35
Figure 108102582-A0101-12-0046-36
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含一種或多種其他附加治療劑，其中所述其他附加治療劑係選自抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。
在另一些實施方案中，本發明所述的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物係分別獨立地選自SGLT2抑制劑、雙胍類藥物、磺醯脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑(過氧化物酶體增殖物啟動受體激動劑)、αP2抑制劑(脂肪細胞脂肪酸結合蛋白抑制劑)、PPARα/γ雙啟動劑(過氧化物酶體增殖物啟動受體α/γ雙啟動劑)、二肽醯肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑(蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑)、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的抗肥胖症藥物係選自中樞抗肥胖藥、MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑、神經肽Y受體拮抗劑、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、β3激動劑、11β-HSD1(11β羥基類固醇脫氫酶1)抑制劑、DGAT-1(二醯甘油醯基轉移酶1)抑制劑、肽性食欲抑制劑、縮膽囊肽(Cholecystokinin)激動劑、攝食抑制劑或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的抗高血壓藥物係選自血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣通道拮抗劑、鉀通道開放劑、利尿劑或其組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的降脂藥物係選自MTP抑制劑(微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑)、HMGCoA還原酶抑制劑(羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑)、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物(又稱貝特類降血脂藥物)、ACAT抑制劑(乙醯膽固醇乙醯轉移酶抑制劑)、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合。
在又一些實施方案中，本發明所述的降脂藥物係選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於抑制SGLT1。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於改善腸內環境。
另一方面，本發明還涉及本發明所述的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防或治療疾病，減輕所述疾病症狀或者延緩所述疾病的發展或發作，其中所述疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓。
在一些實施方案中，所述糖尿病併發症為糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病。
在一些實施方案中，所述高脂血症為高甘油三酯血症。
另一方面，本發明涉及一種使用本發明所述的化合物或藥物組合物來抑制SGLT1活性的方法，所述方法包含給予患者所述化合物或所述藥物組合物的有效治療量。
另一方面，本發明涉及一種使用本發明所述的化合物或藥物組合物來改善腸內環境的方法，所述方法包含給予患者所述化合物或所述藥物組合物的有效治療量。
另一方面，本發明涉及一種使用本發明所述的化合物或藥物組合物用於預防或治療下列疾病的方法，所述的方法包含給予患者本發明所述的化合物或藥物組合物的有效治療量，其中所述的疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓。並且，本發明提供的上述化合物或其藥物組合物可以與其它療法或治療劑共同施用。施用方式可以為同時、順序或以一定時間間隔進行。
實施治療、預防或延緩等作用所需的化合物或藥物組合物的劑量通常取決於施用的具體化合物、患者、具體疾病或病症及其嚴重程度、給藥途徑和頻率等，並且需要由主治醫師根據具體情況判定。例如，在透過經靜脈途徑施用本發明提供的化合物或藥物組合物時，可以每週一次甚至以更長時間間隔進行施用。
另一方面，本發明涉及將本發明所述的化合物或藥物組合物用於抑制SGLT1的活性。
另一方面，本發明涉及將本發明所述的化合物或藥物組合物用於改善腸內環境。
另一方面，本發明涉及將本發明所述的化合物或藥物組合物用於預防或治療下列疾病、減輕下列疾病症狀或者延緩下列疾病的發展或發作，其中所述的疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓。
在一些實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分及/或用其治療的哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
本發明的化合物還包括這樣的化合物的其他鹽，該其他鹽不一定是藥學上可接受的鹽，並且可以用作用於製備及/或提純本發明的化合物及/或用於分離本發明的化合物的對映體的中間體。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可藥用鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和胺丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以透過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者透過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
而且，本發明的化合物、包括其鹽也可以以其水合物形式獲得，或者包括其他用於其結晶的溶劑。本發明的化合物可以固有地或透過設計形成具有可藥用溶劑(包括水)的溶劑化物；因此，本發明意在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有本發明給出的通式描繪的 結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、36S、37Cl或125I。
另一方面，本發明所述化合物包括用各種同位素標記的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素標記的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F標記的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素標記的式(I)化合物可以透過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，這一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、或DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面，其他方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
本發明化合物的組合物、製劑和給藥
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明所述化合物或實施例中所示結構的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、 溶劑化物、代謝產物。二聚體、三聚體及藥學上可接受的鹽或它的前藥。所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合，以及任選地、其它的治療及/或預防成分。本發明的藥物組合物中化合物的量能有效地可探測地抑制生物標本或患者體內的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1(sodium-dependent glucose transporter 1,SGLT1)的活性。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括，但並不限於，藥學上可接受的前藥，鹽，酯，酯類的鹽，或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或他的殘留物。
藥學上可接受的載體可能含有不會過度抑制化合物的生物活性的惰性成分。藥學上可接受的載體應生物相容，例如無毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用給患者無其它不良反應或副作用。可採用標準製藥技術。
像本發明所描述的，本發明所述的藥物組合物或藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑，像本發明所應用的，包括適合於特有的目標劑型的任何溶劑、稀釋劑、液體賦形劑、分散劑、懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑或潤滑劑等等。Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York揭露了配製藥學上可接受的組合物中使用的各種載體及其公知製備方法。除了與本發明的化合物不相容的常規載體媒介，例如會產生不良生物效應或與藥學上可接受的組合物中的任何其他組分發生有害的相互作用，其他任何常規的載體媒介及它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可用作藥學上可接受的載體的物質的一些實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如吐溫80、磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉或鋅鹽)、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羊毛脂、糖類(例如乳糖、 葡萄糖和蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素)、粉狀黃蓍膠、麥芽、凝膠、滑石、賦形劑(例如可哥油和栓劑蠟)、油(例如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(例如氫氧化鎂和氫氧化鋁)、褐藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸鹽緩衝液以及其它無毒相容性滑潤劑(例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂)以及根據配製人的判斷著色劑、防黏劑、塗層劑、甜味劑和增香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中。
本發明的化合物或組合物可以透過任何合適方式給藥，可根據受治感染的嚴重程度經口、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如同透過粉劑、藥膏或滴劑)、口腔作為口或噴鼻劑等向人或其它動物施用以上所述化合物和藥學上可接受的組合物。
供口服的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳劑、微型乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可能含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑和增香劑。
可根據已知技術使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑配製可注射製劑，例如無菌可注射水或油懸浮劑。無菌可注射製劑也可能是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮劑或乳劑，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中，可採用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，按照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無味的不揮發性油，包括合成的單酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用於製備注射劑。
例如，可透過細菌保留篩檢程式過濾或透過加入呈無菌固體組合物形式，使用之前可溶於或分散於無菌水或其它無菌可注射介質中的殺菌劑為可注射製劑滅菌。
為延長本發明所述化合物或組合物的作用，常常希望減緩化合物由皮下或肌肉注射的吸收。這可透過使用水溶性差的晶體或無定形物質的液體懸浮液實現。然後，化合物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，透過將化合物溶解或懸浮於油媒介物中實現延遲吸收經腸胃外施用的化合物。透過在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羥基乙酸中形成化合物的微膠囊矩陣製成可注射的儲存形式。根據化合物與聚合物之比和採用的特殊聚合物的性質，可控制化合物釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可透過將化合物截留在與身體組織相容的脂質體或微型乳劑中製備可注射的儲存製劑。
經直腸或陰道施用的組合物特別是可以透過混合本發明所述的化合物和適合的非刺激性賦形劑或載體，例如可哥油、聚乙二醇或栓劑蠟製備的栓劑，所述賦形劑或載體在環境溫度下為固體但在體溫下為液體並因此在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物混有至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填料或膨脹劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)黏合劑，例如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉及其混合物。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬凝膠膠囊中的填料。可用包衣和殼，例如腸溶衣和製藥領域眾所周知的其它包衣製備片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。它們可任選含有乳濁劑並且還可具有組合物的性質，以致任選地以延遲方式僅釋放活性成分，或較佳地，在腸道的某一部分釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬凝膠膠囊中的填料。
活性化合物也可呈現具有一種或多種上述賦形劑的微密封形式。可用包衣和殼，例如腸溶衣、控釋包衣和製藥領域中眾所周知的其它包衣製備片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在這種固體劑型中，活性化合物可能混有至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉。一般地，這種劑型也可能包含除惰性稀釋劑外的另外的物質，例如壓片潤滑劑和其它壓片輔助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩衝劑。它們可任選含有乳濁劑並且還可具有組合物的性質，以致任選地以延遲方式僅釋放活性成分，或較佳地，在腸道的某一部分釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。
本發明所述化合物的局部或經皮施用劑型包括藥膏、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼片。活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩衝劑一起混合。眼科製劑、耳滴劑和眼藥水也被考慮到本發明的範圍之內。另外，本發明考慮到具有提供控制化合物向身體遞送的附加優點的皮膚貼片的用途。可透過將化合物溶解或分散於恰當介質中製成這種劑型。吸收促進劑也可用於提高化合物通過皮膚的流量。可透過提供速率控制膜或透過將化合物分散於聚合物基質或凝膠中控制速率。
也可經口、腸胃外，透過吸入噴劑經局部、直腸、鼻、口腔、陰道或透過植入藥盒施用本發明所述的組合物。如本發明使用的術語“腸胃外”包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉、關節內、滑膜腔內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。特別地，經口、腹膜內或靜脈內施用組合物。
本發明所述組合物的無菌可注射形式可為水或油懸浮液。這些懸浮液可跟進本領域已知的技術使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑製備。無菌可注射製劑也可能是於無毒的可經腸胃外接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶劑中，可採用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，按照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無味的不揮發性油，包括合成的單酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用於製備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可能含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖 維素或在配製藥學上可接受的劑型(包括乳劑和懸浮液)中常用的類似分散劑。其它常用表面活性劑，例如Tweens、Spans和在生產藥學上可接受的固體、液體或其它劑型中常用的其它乳化劑或生物利用率增強劑也可用於配製的目的。
可以任何口服可接受的劑型，包括但不限於膠囊、片劑、水懸浮液或溶液，口服本發明所述的藥物組合物。在為供口服片劑的情況下，常用載體包括但不限於乳糖和澱粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。為了以膠囊形式口服，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當口服需要水懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結合。若需要，還可加入某些甜味劑、增味劑或著色劑。
或者，可以供直腸使用的栓劑形式施用本發明所述的藥物組合物。可透過混合試劑和非刺激性賦形劑製備這些藥物組合物，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸內融化以釋放藥物。這種物質包括但不限於可哥油、蜂蠟和聚乙二醇。
尤其是當治療目標包括局部滴施易於接近的區域或器官，包括眼部、皮膚或低位腸道疾病時，還可局部施用本發明所述的藥物組合物。易於為這些區域或器官的每一個製備適合的局部製劑。
以直腸栓劑製劑(見上文)或適合的灌腸劑製劑可實現對低位元元腸道的局部滴施。也可使用局部皮膚貼片。
對於局部滴施而言，可將藥物組合物配製為含有懸浮或溶於一種或多種載體中的活性組分的適合藥膏。適於局部滴施本發明化合物的載體包括但不限於礦物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可將藥物組合物配製為含有懸浮或溶於一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的適合洗劑或乳膏。適合的載體包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
為了眼科使用，可用或不用防腐劑例如苯紮氯銨，將藥物組合物配製為在等滲pH調節無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或特別是等滲pH調節無菌鹽水中的溶液。或者，為了眼科使用，可將藥物組合物配製為藥膏，例如凡士林。
也可透過鼻用氣化噴霧劑或吸入施用藥物組合物。根據製藥領域中眾所周知的技術製備這種組合物並且採用苯甲醇和其它適合的防腐劑、提高 生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物及/或其它常規增溶劑或分散劑製備成鹽水中的溶液。
可將用於本發明的方法的化合物配製成單位劑型。術語“單位劑型”指適合作為受治療者的單位元劑量的物理分立單位元，每單位含有經計算產生預期療效的預定量的活性物質，任選地與適合的藥物載體結合。單位劑型可作單次日劑量或多次日劑量(例如，每日約1-4次或更多次)的其中一次。當使用多次日劑量時，對於每次劑量的單位劑型可相同或不同。
本發明的化合物可以以僅有的藥學試劑或結合一個或多個其他附加治療(藥學的)劑來給藥，其中聯合用藥引起可接受的不良反應，這對於糖尿病、糖尿病併發症以及其它相關疾病的治療具有特殊的意義，所述的這些疾病包括，但並不限於，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓等。本發明所使用的“附加治療劑”包括抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合
其中，本發明所述的抗糖尿病試劑包括，但並不限於SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、恩格列淨(empagliflozin))、雙胍類藥物(例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin))、磺醯脲類藥物(例如醋磺環已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide，優降糖)、格列吡嗪(glipizide，吡磺環已脲)、格列齊特(gliclazide，達美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列 酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ雙啟動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制劑(西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑(乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制劑(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現代藥物發現，12(9/10)，373-381(2007)所揭露的化合物)、胰島素、胰島素類似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉運載體4(GLUT4)調節劑及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑。
其中，本發明所述的抗高血糖試劑包括，但並不限於SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、恩格列淨(empagliflozin))、雙胍類藥物(例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin))、磺醯脲類藥物(例如醋磺環已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide，優降糖)、格列吡嗪(glipizide，吡磺環已脲)、格列齊特(gliclazide，達美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ雙啟動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶 IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑(乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制劑(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現代藥物發現，12(9/10)，373-381(2007)所揭露的化合物)、胰島素、胰島素類似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡萄糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制劑)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉運載體4(GLUT4)調節劑及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑。
其中，本發明所述的抗肥胖症藥物包括，但不限於中樞抗肥胖藥(例如右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、苯叔丁胺(phentermine)、西布茶明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋苯丙胺(d-amphetamine)、氯苯咪吲哚(mazidol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯苄苯丙胺(clobenzorex))、MCH受體拮抗劑(例如WO06035967記載的化合物，SB-568849；SNAP-7941、T-226296)、神經肽Y受體拮抗劑(例如CP-422935)、大麻素受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、SR-147778)、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat)、ATL-962)、β3激動劑(例如AJ-9677、AZ40140)、11β-HSD1抑制劑(例如BVT-3498，INCB13739)、DGAT-1抑制劑、肽性食欲抑制劑(例如瘦素(Leptin)、CNTF(睫狀神經營養因子))、縮膽囊肽激動劑(例如林替曲特(Lintitript))、攝食抑制劑(例如P-57)。
其中，本發明所述的降脂試劑包括，但並不限於MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物(貝丁酸類降血脂藥物)、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、膽汁酸螯合物或者煙酸類降血脂藥物。其中一些實施例是，所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅素他汀。其中，所述的抗肥胖症試劑選自CB-1拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奧特那班(otenabant)、SLV319與AVE1625)、腸-選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激動劑、5HT2c激動劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、 MCR4激動劑、脂肪酶抑制劑(例如賽利司他(Cetilistat))、PYY3-36、類阿片拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、油醯基-雌酮、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、勒帕茄鹼、利拉魯肽(liraglutide)、溴麥角環肽、奧利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本發明所述的適當消炎劑包括生殖道/尿道感染預防與治療藥品，例如酸果蔓(Vaccinium macrocarpon)與酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黃酮醇類。此外，其他的適當消炎劑還包括，但並不限於阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質類固醇、柳氮磺吡啶和環氧酶II選擇性抑制劑等。
本發明的化合物及組合物的用途
本發明的化合物或藥物組合物中之化合物的量可以有效地可探測地抑制鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，尤其對SGLT1活性抑制明顯。因此，本發明的化合物將應用於糖尿病和相關疾病的預防、治療或者改善這些疾病的症狀。
本發明的化合物將應用於，但絕不限於，使用本發明化合物或藥物組合物的有效量對患者給藥來預防或治療患者糖尿病和相關疾病，或者減輕糖尿病和相關疾病症狀，或者延緩糖尿病和相關疾病的發展或發作或用於增加高密度脂蛋白的水平。這樣的疾病包括，但並不限於糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症如高甘油三酯血症、糖尿病併發症，如糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病，肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓。
本發明的化合物具有優異的腸內環境改善作用，能使雙歧桿菌、乳桿菌等的有益菌增加，使腸內的有機酸增加，使腸內的腐敗產物減少。透過蓋上腸內環境，可以改善與腸內環境變化相關聯的疾病。其中，所述“與腸內環境變化相關聯的疾病”包含，但不限於，慢性腎病、偽膜性腸炎/出血性腸炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、克羅恩病、腸易激綜合症、肥胖、動脈硬化、高血壓、吉蘭-巴雷綜合症、過敏性疾病、糖尿病、多發性硬化症、自身免疫疾病、 酒精性肝功能障礙、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、非甾體抗炎藥起因性的腸炎、壓力、鬱悶、流行性感冒、牙周病、癌、花粉症、功能性消化不良、瘙癢症等。
此外，本發明的化合物或藥物組合物還適於預防和治療糖尿病性後期損傷，例如腎病、視網膜病、神經病、以及心肌梗塞、外周動脈閉合疾病、血栓形成、動脈硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨質疏鬆症、癌症、牛皮癬、阿爾茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本發明的化合物或藥學上可接受的藥物組合物的“有效量”、“有效治療量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。本發明的化合物或藥學上可接受的藥物組合物在相當寬的劑量範圍內是有效的。例如，每天服用的劑量約在0.1mg-1000mg/人範圍內，分為一次或數次給藥。根據本發明的方法、化合物和藥物組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式等。本發明的化合物或藥物組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成和檢測方法
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，結構是占優的。
一般地，本發明的化合物可以透過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員透過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，透過利用其他已知的藥物除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常 規的修改。另外，本發明所揭露的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
化合物的結構是透過核磁共振(1H-NMR、13C-NMR或/和19F-NMR)來確定的。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR的測定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振譜儀和Bruker Avance III HD 600核磁共振譜儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD或MeOH-d 4 )或者氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，雙二重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)，td(triplet of doublets，三雙重峰)，brs(broadened singlet，寬單峰)。偶合常數J，單位用赫茲(Hz)表示。
製備純化或製備拆分一般使用Novasep pump 250高效液相色譜儀。
LC-MS的測定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS質譜儀。
柱層析一般使用青島海洋化工300目~400目矽膠為載體。
本發明的起始原料是已知的，並且可以在市場上購買到得，購買自上海韶遠公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百靈威公司(J&K)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以採用或者按照本領域已知的方法來合成。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛圍下進行；氮氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球或鋼釜；氫氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球或者是一個約1L容積的不銹鋼高壓反應釜；實施例中若無特殊說明，溶液是指水溶液；實施例中若無特殊說明，反應溫度為室溫；實施例中若無特殊說明，室溫為20℃~30℃。實施例中之反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用之展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，二氯甲烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
柱層析的洗脫劑的體系包括：A：石油醚和乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和甲醇體系。溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調節。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：DMSO-d 6 ：氘代二甲基亞碸；CDCl3：氘代氯仿；CD3OD：氘代甲醇；Br：溴；Mg：鎂；Cbz：苄氧羰基；Ac：乙醯基；Bn：苄基；Et：乙基；Me：甲基；Ms：甲磺醯基；Boc：叔丁氧羰基；PMB：對甲氧基苄基；HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯；HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；HCl：氯化氫；mL：毫升；μL：微升；M,mol/L：莫耳/每升；mol：莫耳；mmol：毫莫耳；g：克；h：小時；H2：氫氣；min：分鐘；N2：氮氣；MPa：兆帕；atm：標準大氣壓。
一般合成方法
製備本發明揭露的化合物的典型合成步驟如下面的合成方案1~11所示。除非另外說明，R2、R3、R7和R8具有如本發明所述的定義。
Figure 108102582-A0101-12-0063-37
式(6)所示中間體可以透過合成方案1所揭露的方法合成。首先，化合物(1)與氯甲酸苄酯反應生成化合物(2)。化合物(2)與化合物(3)發生縮合反應生成化合物(4)。然後，化合物(4)經催化氫化脫掉胺基上的保護基生成化合物(5)。最後，化合物(5)與氯化氫成鹽得到化合物(6)。
合成方案2：
Figure 108102582-A0101-12-0064-38
式(10)所示中間體可以透過合成方案2所揭露的方法合成。首先，化合物(7)經還原劑還原生成化合物(8)。然後，化合物(8)與烯丙基溴在鹼性條件下發生取代反應生成化合物(9)。最後，化合物(9)與金屬Mg反應得到化合物(10)。
Figure 108102582-A0101-12-0064-39
式(15)所示中間體可以透過合成方案3所揭露的方法合成。首先，化合物(11)與草醯氯反應生成化合物(12)。然後，化合物(12)在鹼性條件下與二甲羥胺鹽酸鹽反應生成化合物(13)。接著，化合物(13)與化合物(10)發生格氏反應生成化合物(14)。最後，化合物(14)在酸和三乙基矽烷作用下發生還原反應得到化合物(15)。
Figure 108102582-A0101-12-0065-40
式(24)所示中間體或式(25)所示中間體可以透過合成方案4所揭露的方法合成。首先，化合物(15)與異丙基氯化鎂作用後和化合物(16)經格氏反應生成化合物(17)。化合物(17)在三氟化硼乙醚存在下與三乙基矽烷發生還原反應生成化合物(18)。化合物(18)脫去羥基保護基Ac生成化合物(19)。然後，化合物(19)與戴斯馬丁氧化劑發生氧化反應得到化合物(20)。化合物(20)在酸性條件下與甲醇發生反應生成化合物(21)。接著，化合物(21)在低溫條件下與格氏試劑反應，生成化合物(22)。化合物(22)在催化劑作用下脫去羥基保護基烯丙基生成化合物(23)。最後，化合物(23)在催化劑2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物存在下與碘苯二乙酸發生氧化反應得到化合物(24)。化合物(24)經催化氫化脫去羥基保護基Bn得到化合物(25)。
合成方案5：
Figure 108102582-A0101-12-0066-41
式(35)所示中間體或式(36)所示的中間體可以透過合成方案5所揭露的方法合成。首先，化合物(17)在酸性條件下與甲醇發生反應生成化合物(26)。化合物(26)被氧化劑氧化生成化合物(27)。化合物(27)在DBU作用下與甲醛發生反應生成化合物(28)。然後，化合物(28)與硼氫化鈉發生還原反應生成化合物(29)。化合物(29)在酸性條件下關環得到化合物(30)。化合物(30)與戴斯馬丁氧化劑發生氧化反應得到化合物(31)。化合物(31)在酸性條件下與甲醇發生反應生成化合物(32)。接著，化合物(32)在低溫條件下與格氏試劑反應，生成化合物(33)。化合物(33)在催化劑作用下脫去羥基保護基烯丙基生成化合物(34)。最後，化合物(34)在催化劑2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物存在下與碘苯二乙酸發生氧化反應得到化合物(35)。化合物(35)經催化氫化脫去羥基保護基Bn得到化合物(36)。
Figure 108102582-A0101-12-0066-42
式(38)所示化合物可以透過合成方案6所揭露的方法合成。首先，化合物(24)與化合物(6)發生縮合反應生成化合物(37)。然後，化合物(37)經催化氫化脫去羥基保護基Bn得到化合物(38)。
Figure 108102582-A0101-12-0067-43
式(38)所示化合物也可以透過合成方案7所揭露的方法合成。化合物(25)與化合物(6)發生縮合反應生成化合物(38)。
Figure 108102582-A0101-12-0067-44
式(40)所示化合物可以透過合成方案8所揭露的方法合成。首先，化合物(35)與化合物(6)發生縮合反應生成化合物(39)。然後，化合物(39)經催化氫化脫去羥基保護基Bn得到化合物(40)。
合成方案9：
Figure 108102582-A0101-12-0068-45
式(40)所示化合物也可以透過合成方案9所揭露的方法合成。化合物(36)與化合物(6)發生縮合反應生成化合物(40)。
Figure 108102582-A0101-12-0068-46
式(45)所示中間體可以透過合成方案10所揭露的方法合成。首先，化合物(41)與嗎啉反應，得到化合物(42)；接著，化合物(42)經氧化得到化合物(43)；然後，化合物(43)與甲基溴化鎂發生甲基化反應，得到化合物(44)；最後化合物(44)上的羥基被保護，得到式(45)所示中間體。
合成方案11：
Figure 108102582-A0101-12-0069-47
式(51)所示化合物可以透過合成方案11所揭露的方法合成。首先，化合物(45)與化合物(46)經格氏反應生成化合物(47)；化合物(47)在酸性條件下加氫還原並關環，得到化合物(48)；然後，化合物(48)在鹼性條件下與4-溴丁酸乙酯發生反應，得到化合物(49)；接著，化合物(49)水解生成化合物(50)；最後，化合物(50)與化合物(6)發生縮合反應生成化合物(51)。
實施例 實施例1 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0069-48
步驟1 4-(4-溴苯基)丁基-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0070-49
在室溫下，將4-(4-溴苯基)丁酸(50.0g,150mmol)溶於四氫呋喃(250mL)中，氮氣氛圍下冷卻至-10℃，滴加硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M,300mL,300mmol)，升至室溫攪拌2小時。反應液倒入冰水(500mL)中，乙酸乙酯(500mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮得到標題化合物(47.0g，無色油狀物)，產率：98%。
步驟2 1-(4-烯丙氧基丁基)-4-溴-苯
Figure 108102582-A0101-12-0070-50
在室溫下，將4-(4-溴苯基)丁基-1-醇(47.0g,205mmol)溶於四氫呋喃(500mL)中，氮氣氛圍下冷卻至-10℃，分批加入氫化鈉(11.0g,275mmol)，繼續攪拌30分鐘，滴加烯丙基溴(33.6g,288mmol)，升至室溫攪拌過夜。反應液倒入冰水(1.0L)中淬滅反應，乙酸乙酯(500mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/40]，得到標題化合物(33.0g，無色油狀物)，產率：60%。
步驟3 [4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]-溴化鎂
Figure 108102582-A0101-12-0070-51
在室溫下，向反應瓶中依次加入鎂條(6.4g,0.26mol)和碘(0.6g,2mmol)，將1-(4-烯丙氧基丁基)-4-溴-苯(59.0g,219mmol)溶於四氫呋喃(300mL)中並在氮氣氛圍下加入其中的10mL溶液，加熱至反應引發(碘顏色消失)，然後滴加剩餘的溶液，在65℃下攪拌20分鐘，得到標題化合物(65g，褐色溶液)，產率以100%計算，直接進入下一步。
步驟4 5-碘-2-甲基-苯甲醯氯
Figure 108102582-A0101-12-0071-52
在室溫下，將5-碘-2-甲基-苯甲酸(50.0g,191mmol)溶於二氯甲烷(500mL)中，氮氣氛圍下冷卻至-10℃，依次滴加草醯氯(25mL,0.29mol)和N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL,19mmol)，室溫下攪拌過夜。濃縮，得到標題化合物(53g，黃色固體)，產率100%。
步驟5 5-碘-N-甲氧基-N,2-二甲基-苯甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0071-53
在室溫下，向反應瓶中依次加入5-碘-2-甲基-苯甲醯氯(53.0g,189mmol)，二甲羥胺鹽酸鹽(37.0g,379mmol)和二氯甲烷(500mL)，氮氣氛圍下冷卻至0℃，滴加三乙胺(106mL,761mmol)，室溫下攪拌3.5小時。反應液用飽和食鹽水(500mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(54g，黃色油狀物)，產率93%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：306.0[M+H]+。
步驟6 [4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]-5-碘-2-甲基-苯基)甲基酮
Figure 108102582-A0101-12-0071-54
在室溫下，將5-碘-N-甲氧基-N,2-二甲基-苯甲醯胺(50.0g,164mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液冷卻至-20℃，氮氣氛圍下，滴加步驟3合成的[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]-溴化鎂(63.0g,215mmol)，在-20℃攪拌1小時，室溫下攪拌過夜。冷卻至0℃，滴加飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/30]，得到標題化合物(59.0g，無色油狀物)，產率83%。
步驟7 2-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-碘-1-甲基-苯
Figure 108102582-A0101-12-0072-55
在室溫下，向反應瓶中依次加入[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]-5-碘-2-甲基-苯基)甲基酮(59.0g,136mmol)和三氟乙酸(150mL)，氮氣氛圍下冷卻至0℃，依次滴加三乙基矽烷(174mL,1.09mol)和三氟甲磺酸(12.5mL,141mmol)，室溫攪拌1小時。濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯(600mL)中，依次用水(500mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)和飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[石油醚]，得到標題化合物(57g，黃色油狀物)，產率99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.52-7.47(m,2H),7.13(d,2H),7.04(d,2H),6.92(d,1H),5.95(m,1H),5.30(dd,1H),5.20(dd,1H),4.02-3.97(m,2H),3.91(s,2H),3.48(t,2H),2.64(t,2H),2.21(s,3H),1.76-1.63(m,4H)。
步驟8 N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸苄酯
Figure 108102582-A0101-12-0072-56
在室溫下，向反應瓶中依次加入2-(苄氧基甲醯胺基)-2-甲基-丙酸(10.0g,42.1mmol)、羰基二咪唑(10.5g,64.8mmol)和三氯甲烷(100mL)，氮氣氛圍下攪拌45分鐘，加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(5.6g,64mmol)，繼續攪拌過夜。反應液用水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(13g,無色油狀物)，產率100%。
步驟9 2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0072-57
在室溫下，向反應瓶中依次加入N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸苄酯(13.0g,42.3mmol)、10%鈀/碳(0.60g,0.57mmol)、四氫呋喃(50mL)和無水甲醇(70mL)，氫氣氛圍下攪拌反應2小時。抽濾濃縮，得到標題化合物(7.0g，黃色油狀物)，產率96%。
步驟10 2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0073-58
在室溫下，將2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺(8.0g,46mmol)溶於乙酸乙酯(80mL)中，加入HCl異丙醇溶液(20mL,5M)，攪拌10分鐘，降至0℃攪拌30分鐘。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥，得到標題化合物(10.5g，白色固體)，產率92%。
步驟11 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氫吡喃-2-酮
Figure 108102582-A0101-12-0073-59
在室溫下，向反應瓶中依次加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氫吡喃-2-醇(130g,240mmol)、碳酸氫鈉(80.0g,952mmol)、二氯甲烷(1000mL)和水(800mL)。冷卻至0℃，然後加入溴化鉀(18.0g,151mmol)和2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(5.6g,36mmol)，再一次性加入次氯酸鈉溶液(360g，有效氯6.2%，有效氯629mmol)，攪拌20分鐘。分液，有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(129g，黃色油狀物)。產率100%。
步驟12 [(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-6-氧代-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯
Figure 108102582-A0101-12-0073-60
在室溫下，將冰醋酸(350mL)加入(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氫吡喃-2-酮(130g,241mmol)的乙酸酐(200mL,2.12mol)溶液中，在氮氣氛圍下降至-15℃，滴加濃硫酸(14.0mL,263mmol)，並控溫-15~-10℃下攪拌2.5小時。倒入冰水(1.5L)中，乙酸乙酯(1.0L)萃取，有機相依次用水(500mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(1.0L)和飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/4]，得到標題化合物(85g，無色油狀物)，產率71%。
步驟13 [(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-羥基-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯
Figure 108102582-A0101-12-0074-61
在室溫下，將2-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-碘-1-甲基-苯(30.0g,71.4mmol)用四氫呋喃(150mL)溶解，氮氣氛圍下冷卻至-10℃，滴加異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(39mL,78mmol,2.0M)，攪拌1.5小時，然後在氮氣氛圍下將所得混合物滴加至-10℃的[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-6-氧代-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯(25.0g,50.9mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中，攪拌2.5小時。用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/4]，得到標題化合物(32.1g，黃色油狀物)，產率80%。
步驟14 [(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯
Figure 108102582-A0101-12-0074-62
在室溫下，將[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-羥基-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯(32.0g,40.7mmol)溶於乙腈(100mL)和二氯甲烷(100mL)的混合溶劑中，加入三乙基矽烷(23.0mL,144mmol)，氮氣氛圍下冷卻至-10℃，滴加三氟化硼乙醚(13mL,0.10mol)，攪拌30分鐘，然後移至室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃，滴加飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮得到標題化合物(29g，黃色油狀物)，產率92%。
步驟15 [(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
Figure 108102582-A0101-12-0075-63
在室溫下，將[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯(28.0g,36.4mmol)溶於無水甲醇(120mL)中，滴加30%甲醇鈉溶液(6.0mL)，攪拌20分鐘。濃縮，剩餘物中加入乙酸乙酯(300mL)，依次用水(100mL)、鹽酸溶液(1M,100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/8]，得到標題化合物(8.0g，黃色油狀物)，產率30%。
步驟16 (2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-甲酸
Figure 108102582-A0101-12-0075-64
在室溫下，將[(2R,3R,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇(13.5g,18.6mmol)溶於二氯甲烷(140mL)中，冷卻至0℃，加入戴斯馬丁氧化劑(58.0g,136mmol)， 加熱至40℃攪拌2小時。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/1]，得到標題化合物(11.5g，白色固體)，產率84%。
步驟17 (2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-甲酸甲酯
Figure 108102582-A0101-12-0076-65
在室溫下，將(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-甲酸(11.5g,15.5mmol)溶於無水甲醇(100mL)中，加入濃硫酸(1.0mL,19mmol)，加熱至40℃攪拌過夜。濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/10]，得到標題化合物(8.8g，無色油狀物)，產率75%。
步驟18 2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]丙烷-2-醇
Figure 108102582-A0101-12-0076-66
在室溫下，將(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-甲酸甲酯(8.8g,12mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，氮氣氛圍下冷卻至0℃，滴加甲基溴化鎂乙醚溶液(25mL,75mmol,3.0M)，室溫攪拌4小時。降溫至0℃，滴加飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(8.8g，無色油狀物)，產率100%。
步驟19 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-[4-甲基-3-[[4-(4-羥丁基)苯基]甲基]苯基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-醇
Figure 108102582-A0101-12-0077-67
在室溫下，將2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-四氫吡喃-2-基]丙烷-2-醇(8.3g,11mmol)溶於無水甲醇(80mL)中，加入二氯化鈀(1.0g,5.6mmol)，在氮氣氛圍與室溫下攪拌2小時。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(6.0g，無色油狀物)，產率76%。
步驟20 4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0077-68
在室溫下，將(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-[4-甲基-3-[[4-(4-羥丁基)苯基]甲基]苯基]-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-醇(2.0g,2.8mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入水(4mL)、2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(0.14g,0.85mmol)和碘苯二乙酸(2.3g,7.0mmol)，室溫攪拌過夜。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(1.6g，黃色油狀物)，產率78%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：12.04(s,1H),7.34-7.15(m,16H),7.00(s,4H),6.93(d,2H),4.92-4.72(m,4H),4.32(d,1H),4.26-4.12(m,2H),4.03-3.64(m,5H),3.50-3.30(m,5H),2.20(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.16(d,6H)。
步驟21 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0078-69
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(1.6g,2.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入HBTU(1.0g,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.0mL,11mmol)，室溫攪拌20分鐘，然後加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯二鹽酸鹽(0.70g,2.8mmol)，室溫攪拌反應過夜。加入水(60mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(1.5g，無色油狀物)，產率77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(s,1H),7.41(s,1H),7.31(m,8H),7.22(m,6H),7.12(t,1H),7.02(m,6H),5.24(s,1H),5.11(d,1H),5.02(d,1H),4.86(d,1H),4.75(d,1H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),3.99-3.86(m,4H),3.79(t,1H),3.70-3.61(m,3H),3.53(t,1H),3.32(m,3H),2.91(s,6H),2.59(t,2H),2.33(t,2H),2.27(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.43(s,6H),1.29(s,3H),1.25(s,3H)。
步驟22 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0078-70
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺(1.5g,1.7mmol)溶於無水甲醇(20mL)中，加入10%鈀/碳催化劑(0.40g,0.38mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經 矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.6g，無色油狀物)，產率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：614.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.17-7.05(m,7H),4.08(d,1H),3.96(s,2H),3.67-3.56(m,3H),3.51(t,1H),3.31-3.16(m,4H),2.95(s,6H),2.62(t,2H),2.29-2.24(m,2H),2.23(s,3H),1.94-1.85(m,2H),1.42(s,6H),1.28(s,3H),1.24(s,3H)。
實施例2 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0079-71
步驟1 [(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
Figure 108102582-A0101-12-0079-72
在室溫下，將[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-羥基-四氫吡喃-2-基]甲基乙酸酯(28.0g,35.6mmol)溶於無水甲醇(300mL)中，加入濃鹽酸(9.0mL,0.11mol)，攪拌3小時。加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(500mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/4]，得到標題化合物(23.0g，無色油狀物)，產率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.46-7.27(m,15H),7.20-7.05(m,7H),5.99(m,1H),5.35(dd,1H),5.25(t,1H),5.02(dt,3H),4.81(d,1H),4.53(d,1H),4.30(t,1H),4.14-3.75(m,10H),3.55-3.44(m,3H),3.24(s,3H),2.67(t,2H),2.34(s,3H),1.79-1.67(m,4H)。
步驟2 [(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醛
Figure 108102582-A0101-12-0080-73
在室溫下，向反應瓶中依次加入[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇(23.0g,30.4mmol)、碳酸氫鈉(16.0g,190mmol)、二氯甲烷(250mL)和水(160mL)，降溫至0℃，依次加入溴化鉀(2.4g,20mmol)，2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(0.75g,4.8mmol)和次氯酸鈉溶液(52g，有效氯5.53%，有效氯81mmol)，攪拌15分鐘。分液，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(22g，黃色油狀物)，產率96%。
步驟3 (2R,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛
Figure 108102582-A0101-12-0080-74
在室溫下，將[(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醛(23.0g,30.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中並降溫至0℃，加入37%甲醛溶液(62.0g,764mmol)和DBU(3.1g,20mmol)，升至室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(300mL)， 依次用水(400mL)和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(23.0g，黃色油狀物)，產率96%。
步驟4 [(3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇
Figure 108102582-A0101-12-0081-75
在室溫下，將(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-甲醛(23.0g,29.3mmol)溶於甲醇(200mL)中並降溫至0℃，分批加入硼氫化鈉(2.8g,74mmol)，繼續攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(500mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(23.0g，黃色油狀物)，產率100%。
步驟5 [(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
Figure 108102582-A0101-12-0081-76
在室溫下，將[(3S,4S,5R,6S)-6-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-3,4,5-三苄氧基-2-(羥甲基)-6-甲氧基-四氫吡喃-2-基]甲醇(23.0g,29.2mmol)溶於四氫呋喃(150mL)中，加入一水合對甲苯磺酸(7.0g,37mmol)，室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/8)]，得到標題化合物(12.5g，黃色油狀物)，產率57%。
步驟6 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸
Figure 108102582-A0101-12-0082-77
在室溫下，將[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(12.5g,16.6mmol)溶於二氯甲烷(130mL)中並降溫至0℃，加入戴斯馬丁氧化劑(50.0g,117mmol)，加熱至40℃反應兩小時。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(10g，白色固體)，產率78%。
步驟7 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯
Figure 108102582-A0101-12-0082-78
在室溫下，將(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸(10.0g,13.0mmol)溶於無水甲醇(100mL)中，加入濃硫酸(1.0mL,19mmol)，加熱至40℃攪拌過夜。加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(300mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/10]，得到標題化合物(7.5g，無色油狀物)，產率74%。
步驟8 2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]丙烷-2-醇
Figure 108102582-A0101-12-0082-79
在室溫下，將(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲酯(7.5g, 9.6mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，氮氣氛圍下降溫至0℃，滴加甲基溴化鎂乙醚溶液(20mL,60mmol,3.0M)，升至室溫攪拌4小時。降溫至0℃，滴加飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(7.5g，無色油狀物)，產率99%。
步驟9 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0083-80
在室溫下，將2-[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]丙烷-2-醇(7.0g,8.9mmol)溶於無水甲醇(80mL)中，加入二氯化鈀(1.0g,5.6mmol)，氮氣氛圍下室溫攪拌2小時。抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(5.1g，無色油狀物)，產率77%。
步驟10 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0083-81
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(2.0g,2.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入水(4mL)、2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(0.13g,0.79mmol)和碘苯二乙酸(2.2g,6.7mmol)，室溫下攪拌過夜。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(1.7g，白色固體)，產率83%。
步驟11 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0084-82
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(1.7g,2.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中並降溫至0℃，依次加入HBTU(1.0g,2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.0mL,11mmol)，室溫下攪拌20分鐘，加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯二鹽酸鹽(0.72g,2.9mmol)，室溫下攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(1.8g，無色油狀物)，產率88%。
步驟12 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0084-83
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺(1.7g,1.9mmol)溶於無水甲醇(20mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(1.6g,1.1mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾， 濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.56g，白色固體)，產率47%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：642.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.84(t,1H),7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.12-7.04(m,5H),5.50(d,1H),5.01(d,1H),4.88(d,1H),4.20(s,1H),4.04(d,1H),3.91(s,2H),3.81(d,1H),3.75-3.69(m,1H),3.45-3.35(m,5H),3.10(t,2H),2.81(s,6H),2.18(s,3H),2.12(t,2H),1.75(m,2H),1.29(s,6H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例3 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丙基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0085-84
步驟1 N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0085-85
在室溫下，將1-(叔丁氧羰基胺基)環丙基甲酸(6.0g,30mmol)溶於三氯甲烷(50mL)中，加入羰基二咪唑(7.3g,45mmol)並攪拌45分鐘，加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(4.0g,45mmol)，室溫下攪拌過夜。用水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(8.0g，無色油狀物)，產率99%。
步驟2 1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環丙基甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0085-86
在室溫下，將N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸叔丁酯(8.0g,29mmol)溶於乙酸乙酯(80mL)中，加入HCl異丙醇溶液(20mL,5M)，攪拌3.5小時。濃縮，加入乙酸乙酯(50mL)並攪拌過夜，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(6.5g，白色固體)，產率90%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：3.64(t,2H),3.37(t,2H),2.98(s,6H),1.68(t,2H),1.49(t,2H)。
步驟3 4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0086-87
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-2-羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(1.3g,1.8mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和無水甲醇(20mL)的混合溶劑中，加入10%氫氧化鈀/碳(1.2g,0.84mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯]，得到標題化合物(0.52g，白色固體)，產率64%。
步驟4 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]申基]苯基]丁醯胺基]環丙基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0086-88
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)四氫吡喃-2-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.37g,0.81mmol)溶於乙腈(20mL)中並降溫至0℃，依次加入HBTU(0.37g,0.97mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7mL,4mmol)，升至室溫攪拌20分鐘。加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環丙基甲醯胺二鹽酸鹽(0.28g,1.1mmol)，攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠 柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(150mg，白色固體)，產率30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：612.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.16-7.05(m,7H),4.08(d,1H),3.96(s,2H),3.66-3.48(m,4H),3.24(m,4H),2.95(s,6H),2.61(t,2H),2.32-2.26(m,2H),2.23(s,3H),1.95-1.86(m,2H),1.49(dd,2H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),1.02(dd,2H)。
實施例4 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丙基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0087-89
步驟1 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0087-90
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(1.3g,1.7mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和無水甲醇(20mL)的混合溶劑中，加入10%氫氧化鈀/碳(1.2g,0.84mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯]，得到標題化合物(0.52g，白色固體)，產率53%。
步驟2 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丙基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0088-91
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.31g,0.64mmol)溶於乙腈(30mL)中，降溫至0℃，依次加入HBTU(0.3g,0.8mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3mmol)，攪拌20分鐘，加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環丙基甲醯胺二鹽酸鹽(0.21g,0.86mmol)，室溫下攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(180mg，白色固體)，產率44%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：640.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.62(s,1H),8.20(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.16(d,1H),7.08(m,4H),4.22(d,1H),4.00-3.98(m,3H),3.93(d,1H),3.69(t,1H),3.64-3.52(m,3H),3.27-3.22(m,2H),2.94(s,6H),2.61(t,2H),2.32-2.24(m,2H),2.23(s,3H),1.91(dd,2H),1.49(dd,2H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.02(dd,2H)。
實施例5 N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0088-92
步驟1 (2R)-2-(叔氧羰基胺基)丙酸
Figure 108102582-A0101-12-0089-93
在室溫下，將(2R)-2-胺基丙酸(10g,0.11mol)溶於水(100mL)中，加入四氫呋喃(50mL)和氫氧化鈉固體(4.9g,0.12mol)，降溫至0℃，加入Boc酸酐(27mL,0.12mol)，升至室溫攪拌4.5小時。濃縮除去有機溶劑，水相用1M鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(21g，無色油狀物)，產率98%。
步驟2 N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0089-94
在室溫下，將(2R)-2-(叔丁氧羰基胺基)丙酸(21g,0.11mol)溶於二氯甲烷(100mL)中並降溫至0℃，依次加入HATU(48g,0.12mol)、N,N-二異丙基乙胺(58mL,0.33mol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(13g,0.15mol)，攪拌過夜。用水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(27g，黃色油狀物)，產率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.66(s,1H),5.20(s,1H),4.01(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.44(t,2H),2.20(s,6H),1.26(s,9H),1.18(d,3H)。
步驟3 (2R)-2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)丙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0089-95
在室溫下，將N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯(27g,0.11mol)溶於乙酸乙酯(200mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(100mL,4M)，室溫下攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(200mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(18g，白色固體)，產率74%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：160.2[M+H]+。
步驟4 N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0090-96
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.52g,0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，降溫至0℃，加入HBTU(0.31g,0.80mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.4mmol)，攪拌20分鐘，然後加入(2R)-2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)丙醯胺二鹽酸鹽(0.20g,0.86mmol)，攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(0.60g，白色固體)，產率97%。
步驟5 N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0090-97
在室溫下，將N-[(1R)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺(0.60g,0.67mmol)溶於無水甲醇(10mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.30g,0.21mmol)，氫氣氛圍 下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(42mg，白色固體)，產率10%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：628.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.42-7.26(m,2H),7.12(m,5H),4.19(dd,2H),3.99-3.93(m,4H),3.73-3.62(m,3H),3.47(m,1H),3.29(m,2H),2.94(s,6H),2.61(t,2H),2.26(m,2H),2.23(s,3H),1.92(m,2H),1.36(s,3H),1.31(s,6H)。
實施例6 N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0091-98
步驟1 (2S)-2-(叔丁氧羰基胺基)丙酸
Figure 108102582-A0101-12-0091-99
在室溫下，將(2S)-2-胺基丙酸(10g,0.11mol)溶於水(100mL)中，加入四氫呋喃(50mL)，氫氧化鈉固體(4.9g,0.12mol)，降溫至0℃，加入Boc酸酐(27mL,0.12mol)，升至室溫攪拌4.5小時。濃縮除去有機溶劑，1M鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(21.0g，無色油狀物)，產率98%。
步驟2 N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0091-100
在室溫下，將(2S)-2-(叔-丁氧羰基胺基)丙酸(21g,0.11mol)溶於二氯甲烷(100mL)中並降溫至0℃，依次加入HATU(48g,0.12mol)、N,N-二異丙基乙胺(58mL,0.33mol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(13g,0.15mol)，攪拌過夜。用水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(26g，黃色油狀物)，產率90%。
步驟3 (2S)-2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)丙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0092-101
在室溫下，將N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯(26g,0.10mol)溶於乙酸乙酯(200mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(100mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(200mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(12g，白色固體)，產率49%。
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)：4.06(q,1H),3.67(m,1H),3.56(m,1H),3.30(m,2H),2.89(d,6H),1.49(d,3H)。
步驟4 N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0092-102
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.52g,0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中並降溫至0℃，加入HBTU(0.31g,0.80mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL,3.4mmol)，攪拌20分鐘，加入(2S)-2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)丙醯胺二鹽酸鹽(0.20g,0.86mmol)，升至室溫攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併的有機相用飽 和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(0.50g，白色固體)，產率80%。
步驟5 N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0093-103
在室溫下，將N-[(1S)-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺(0.50g,0.56mmol)溶於無水甲醇(10mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.30g,0.21mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(31mg，白色固體)，產率9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：628.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.42-7.26(m,2H),7.12(m,5H),4.19(dd,2H),3.99-3.93(m,4H),3.72-3.66(m,2H),3.62(d,1H),3.48(d,1H),3.28(m,2H),2.94(s,6H),2.61(t,2H),2.27(d,2H),2.23(s,3H),1.92(m,2H),1.36(s,3H),1.31(s,6H)。
實施例7 N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0093-104
步驟1 N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0094-105
在室溫下，將2-(叔丁氧羰基胺基)乙酸(2.0g,11mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，降溫至0℃後，依次加入HATU(5.0g,12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(6.0mL,34mmol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.3g,15mmol)，攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(2.6g，黃色油狀物)，產率93%。
步驟2 2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0094-106
在室溫下，將N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯(2.5g,10mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(1.8g，白色固體)，產率81%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：146.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)：3.78(s,2H),3.60(t,2H),3.27(t,2H),2.86(s,6H)。
步驟3 N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0094-107
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸 (0.80g,1.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，降溫至0℃後，加入HBTU(0.50g,1.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)，攪拌20分鐘。加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽(0.30g,1.4mmol)，攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(0.46g，無色油狀物)，產率49%。
步驟4 N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0095-108
在室溫下，將N-[2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺(0.40g,0.45mmol)溶於苯甲醚(5mL)中，降溫至0℃，緩慢加入無水三氯化鋁(0.6g,4mmol)，攪拌5分鐘，然後移至室溫攪拌3小時。倒入冰水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL×6)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(87mg，白色固體)，產率31%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：614.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.75(br.s,1H),8.31(s,1H),7.86(t,1H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.12-7.04(m,5H),5.52(d,1H),5.04(d,1H),4.89(d,1H),4.21(s,1H),4.03(q,2H),3.90(s,2H),3.81(d,1H),3.72(d,1H),3.09(m,2H),2.80(d,6H),2.18(s,3H),2.13(t,2H),1.99(m,2H),1.78-1.72(m,4H),1.62(m,2H),1.21(s,3H),1.15(s,3H)。
實施例8 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環戊基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0096-109
步驟1 N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環戊基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0096-110
在室溫下，將1-(叔丁氧基甲醯胺基)環戊基甲酸(2.0g,8.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中並冷卻至0℃，依次加入HATU(3.8g,9.5mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.0mL,29mmol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.0g,11mmol)，升至室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物直接經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(2.4g，黃色油狀物)，產率92%。
步驟2 1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環戊基甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0096-111
在室溫下，將N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環戊基]胺基甲酸叔丁酯(2.5g,8.8mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得標題化合物(2.2g，白色固體)，產率97%。
步驟3 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環戊基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0097-112
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.80g,1.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，降溫至0℃後，加入HBTU(0.50g,1.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)，攪拌20分鐘。加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環戊基甲醯胺二鹽酸鹽(0.38g,1.4mmol)，攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(0.90g，無色油狀物)，產率90%。
步驟4 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環戊基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0097-113
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環戊基甲醯胺(0.90g,0.96mmol)溶於苯甲醚(10mL)中，降溫至0℃後，緩慢加入無水三氯化鋁(1.3g,9.7mmol)，攪拌5分鐘，升至室溫攪拌3小時。倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×6)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(170mg，白色固體)，產率27%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：668.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：9.28(br.s,1H),8.16-8.02(m,2H),7.28(s,1H),7.22(d,1H),7.08(m,5H),5.50(br.s,1H),5.02(br.s,1H),4.90(br.s,1H),4.22(s,1H),4.03(d,2H),3.90(s,2H),3.81(d,1H),3.69(dd,4H),3.11(t,2H),2.79(s,6H),2.17(s,3H),2.13(d,2H),2.00(m,1H),1.77(m,2H),1.21(s,3H),1.15(s,3H)。
實施例9 N-[(1R)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0098-114
步驟1 N-[(1R)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0098-115
在室溫下，將(2R)-2-(叔丁氧基甲醯胺基)-2-環丙基-乙酸(2.0g,9.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中並降溫至0℃，依次加入HATU(4.1g,10mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.0mL,29mmol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.1g,12mmol)，升至室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物直接經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(2.5g，黃色油狀)，產率94%。
步驟2 (2R)-2-胺基-2-環丙基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0098-116
在室溫下，將N-[(1R)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯(2.5g,8.8mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(1.3g，白色固體)，產率57%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：186.2[M+H]+。
步驟3 N-[(1R)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0099-117
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.40g,0.82mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中並降溫至0℃，加入HBTU(0.38g,0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.72mL,4.1mmol)，攪拌20分鐘。加入(2R)-2-胺基-2-環丙基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽(0.28g,1.3mmol)，攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.10g，白色固體)，產率18%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：654.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.20(d,1H),8.10(t,1H),7.28(s,1H),7.23(d,1H),7.12-7.03(m,5H),5.50(d,1H),5.32(t,1H),5.02(d,1H),4.88(d,1H),4.22(s,1H),4.03(d,1H),3.90(s,2H),3.81(d,1H),3.72(m,1H),3.53(m,2H),3.05(br.s,2H),2.70(s,6H),2.18(s,3H),2.13(d,2H),2.00(m,2H),1.73(m,2H),1.40(m,1H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),1.02(m,1H),0.85(t,1H),0.44(d,2H),0.40(m,1H),0.25(m,1H)。
實施例10 N-[(1S)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0100-118
步驟1 N-[(1S)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0100-119
在室溫下，將(2S)-2-(叔丁氧基甲醯胺基)-2-環丙基-乙酸(2.0g,9.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中並降溫至0℃，依次加入HATU(4.1g,10mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.0mL,29mmol)和N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.1g,12mmol)，升至室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物直接經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(2.6g，黃色油狀)，產率98%。
步驟2 (2S)-2-胺基-2-環丙基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0100-120
在室溫下，將N-[(1S)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]胺基甲酸叔丁酯(2.5g,8.8mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(1.1g，白色固體)，產率49%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：186.1[M+H]+。
步驟3 N-[(1S)-1-環丙基-2-(2-二甲基胺基乙基胺基)-2-氧代-乙基]-4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0101-121
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.40g,0.82mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入HBTU(0.38g,0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.72mL,4.1mmol)，攪拌20分鐘。加入(2S)-2-胺基-2-環丙基-N-(2-二甲基胺基乙基)乙醯胺二鹽酸鹽(0.28g,1.3mmol)，攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(60mg，白色固體)，產率11%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：654.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.20(d,1H),8.10(t,1H),7.28(s,1H),7.23(d,1H),7.11-7.03(m,5H),5.50(d,1H),5.32(t,1H),5.02(d,1H),4.88(d,1H),4.22(s,1H),4.03(d,1H),3.90(s,2H),3.81(d,1H),3.72(s,1H),3.56(m,2H),3.05(br.s,2H),2.74(s,6H),2.18(s,3H),2.13(d,2H),2.00(m,2H),1.73(m,2H),1.40(m,1H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),1.02(m,1H),0.85(m,1H),0.45(d,2H),0.40(m,1H),0.25(m,1H)。
實施例11 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0101-122
步驟1 N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環丁基]胺基甲酸叔丁酯
Figure 108102582-A0101-12-0102-123
在室溫下，將1-(叔丁氧基甲醯胺基)環丁基甲酸(2.0g,9.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中並冷卻至0℃，依次加入HATU(4.1g,10mmol)，N,N-二異丙基乙胺(5.0mL,29mmol)，攪拌20分鐘，加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.1g,12mmol)，升至室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物直接經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(2.5g，黃色油狀物)，產率94%。
步驟2 1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環丁基甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0102-124
在室溫下，將N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)環丁基]胺基甲酸叔丁酯(2.5g,8.8mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)中，加入HCl乙酸乙酯溶液(6mL,4M)，攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得標題化合物(2.0g，白色固體)，產率88%。
步驟3 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0102-125
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.40g,0.82mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中並降溫至0℃，加入HBTU(0.38g,0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.72mL,4.1mmol)，攪拌20分鐘。加入1-胺基-N-(2-二甲基 胺基乙基)環丁基甲醯胺二鹽酸鹽(0.28g,1.3mmol)，升至室溫攪拌過夜。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.13g，白色固體)，產率24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：654.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.88(br.s,1H),8.59(s,1H),7.76(t,1H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.12-7.04(m,5H),5.51(d,1H),5.32(t,1H),5.02(d,1H),4.89(d,1H),4.21(s,1H),4.03(d,1H),3.91(s,2H),3.81(d,1H),3.72(d,1H),3.50(m,2H),3.08(m,2H),2.78(s,6H),2.18(s,3H),2.13(t,2H),2.05-1.96(m,4H),1.86-1.72(m,4H),1.40(m,1H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),0.70(t,1H)。
實施例12 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0103-126
步驟1 2-(苄氧基甲醯胺基)-2-乙基-丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0103-127
在室溫下，將2-胺基-2-乙基-丁酸(2.0g,15mmol)溶於二氧六環(20mL)中，加入碳酸鈉(4.8g,45mmol)和水(50mL)，冷卻至0℃，滴加氯甲酸苄酯(2.7mL,18mmol)，升至室溫攪拌過夜。石油醚(100mL)洗滌，水相中加入1M稀鹽酸調節pH=1，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(2.1g，無色油狀物)，產率52%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：266.3[M+H]+。
步驟2 N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)-1-乙基-丙基]胺基甲酸苄酯
Figure 108102582-A0101-12-0104-128
在室溫下，將2-(苄氧基甲醯胺基)-2-乙基-丁酸(1.84g,6.94mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中並降溫至0℃，加入HATU(3.1g,7.7mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.7mL,21mmol)，攪拌20分鐘。加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(0.80g,9.1mmol)，升至室溫攪拌過夜。加入水(20mL)洗滌，有機相濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(2.2g，黃色油狀物)，產率95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：336.4[M+H]+。
步驟3 2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0104-129
在室溫下，將N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺甲醯基)-1-乙基-丙基]胺基甲酸苄酯(2.0g,6.0mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和無水甲醇(20mL)的混合溶劑中，加入10%鈀/碳催化劑(0.20g,0.19mmol)，氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。抽濾，濃縮，得到標題化合物(1.2g，黃色油狀物)，產率99%。
步驟4 2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-丁醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0104-130
在室溫下，將2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-丁醯胺(1.2g,6.0mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，加入HCl異丙醇溶液(4mL,5M)，攪拌1小時。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)淋洗，真空乾燥得到標題化合物(1.5g，白色固體)，產率92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：202.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)：3.58(t,2H),3.25(t,2H),2.86(s,6H),2.76(s,2H),1.89(q,4H),0.85(t,6H)。
步驟5 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0105-131
在室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.80g,1.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中並降溫至0℃，依次加入HBTU(0.50g,1.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.7mmol)，升至室溫攪拌20分鐘，加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-丁醯胺二鹽酸鹽(0.38g,1.4mmol)，攪拌過夜。加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(0.99g，無色油狀物)，產率99%。
步驟6 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丁醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0105-132
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-乙基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1] 辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丁醯胺(0.90g,0.45mmol)溶於苯甲醚(30mL)中並冷卻至0℃，緩慢加入無水三氯化鋁(1.3g,9.7mmol)，攪拌5分鐘，升至室溫攪拌3小時。倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×6)萃取，合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(160mg，白色固體)，產率25%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：670.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.00(s,1H),7.93(t,1H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.16-7.00(m,5H),5.51(d,1H),5.32(t,1H),5.02(d,1H),4.89(d,1H),4.22(s,1H),4.03(d,1H),3.91(s,2H),3.81(d,1H),3.72(d,1H),3.47(m,4H),3.10(m,2H),2.81(d,6H),2.18(s,3H),2.14(d,2H),1.82-1.68(m,6H),1.21(s,3H),1.15(s,3H),0.68(t,6H)。
實施例13 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0106-133
步驟1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(碘甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷
Figure 108102582-A0101-12-0106-134
室溫下，將化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(2.0g,2.6mmol)溶於甲苯(20mL)中，加入三苯基膦(1.7g,6.5mmol)，咪唑(0.90g, 13mmol)和碘粒(1.7g,6.6mmol)，混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。冷卻至室溫，5%的硫代硫酸鈉溶液(30mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/10]，得到標題化合物(1.6g，白色固體)，產率70%。
步驟2 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(碘甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0107-135
室溫下，將[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(碘甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷(1.6g,1.9mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入二氯化鈀(0.20g,1.1mmol)，攪拌6小時。抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(1.0g，白色固體)，產率66%。
步驟3 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0107-136
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(碘甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(1.0g,1.2mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入10%鈀/碳(0.10g,0.094mmol)和三乙胺(0.5mL,3.6mmol)，混合物在氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(0.59g，無色油狀物)，產率70%。
步驟4 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0108-137
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(0.59g,0.84mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入水(1.5mL)，2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(42mg,0.25mmol)和碘苯二乙酸(0.69g,2.1mmol)，室溫攪拌過夜。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(0.44g，黃色油狀物)，產率73%。
步驟5 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0108-138
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.44g,0.62mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(0.30g,0.75mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.54mL,3.1mmol)，攪拌20分鐘，加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺二鹽酸鹽(0.23g,0.93mmol)，攪拌過夜。停止反應，所得混合物用水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(0.38g，無色油狀物)，產率71%。
步驟6 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0109-139
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺(0.38g,0.44mmol)溶於甲醇(6mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.32g,0.22mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.11g，白色固體)，產率42%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：598.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.66(br.s,1H),8.31(s,1H),7.86(t,1H),7.24(s,1H),7.20(d,1H),7.13-7.03(m,5H),5.50(d,1H),5.01(d,1H),4.88(d,1H),4.08(d,1H),3.92(s,2H),3.45-3.35(m,6H),3.11(m,2H),2.82(s,3H),2.81(s,3H),2.18(s,3H),2.12(t,2H),2.00(m,1H),1.75(m,2H),1.45(m,1H),1.29(s,6H),1.28(s,3H)。
實施例14 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-[4-[4-[[5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-1-乙基-2,3,4-三羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]-2-甲基-丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0109-140
步驟1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲醛
Figure 108102582-A0101-12-0110-141
室溫下，將化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(2.5g,3.3mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，冷卻至0℃，加入溴化鉀(0.26g,2.2mmol)和2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(78mg,0.50mmol)，攪拌1分鐘，一次性加入次氯酸鈉溶液(2.6mL,8.9mmol，有效氯9.70%)，繼續攪拌10分鐘。分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(2.5g，黃色油狀物)，產率100%。
步驟2 1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇
Figure 108102582-A0101-12-0110-142
室溫下，將(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-甲醛(2.5g,3.3mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，氮氣氛圍下降溫至-5℃，滴加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(7.0mL,7.0mmol,1.0mmol/L)，室溫攪拌過夜。冷卻至0℃，滴加飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL)萃取，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/10]，得到標題化合物(2.2g，無色油狀物)，產率86%。
步驟3 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(1-碘乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷
Figure 108102582-A0101-12-0111-143
室溫下，將1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇(2.0g,2.6mmol)溶於甲苯(20mL)中，加入三苯基膦(1.7g,6.5mmol)、咪唑(0.90g,13mmol)和碘粒(1.7g,6.6mmol)，混合物在氮氣氛圍下加熱至80℃攪拌3小時。冷卻至室溫，反應液用5%的硫代硫酸鈉溶液(30mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/10]，得到標題化合物(1.4g，白色固體)，產率61%。
步驟4 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-碘乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0111-144
室溫下，將(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(1-碘乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷(1.4g,1.6mmol)溶於甲醇(20mL)和二氯甲烷(10mL)中，加入二氯化鈀(0.15g,0.85mmol)，攪拌過夜。抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(0.80g，無色油狀物)，產率60%。
步驟5 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-乙基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0111-145
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(1-碘乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(0.78g,0.93mmol)溶於甲醇(6mL)中，加入10%鈀/碳(80mg,0.075mmol)和三乙胺(0.4mL,2.9mmol)，混合物在氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(0.40g，無色油狀物)，產率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.45-7.26(m,12H),7.24-7.15(m,4H),7.05-6.92(m,6H),4.98-4.86(m,2H),4.81(dd,1H),4.77-4.70(m,1H),4.33(dd,1H),4.21(dd,1H),4.04-3.93(m,3H),3.87(d,1H),3.79-3.72(m,1H),3.69-3.51(m,4H),2.60(t,2H),2.25(s,3H),1.70-1.55(m,7H),1.29(q,2H),0.99(t,1H)。
步驟6 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-乙基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0112-146
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-乙基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(0.37g,0.52mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，依次加入水(1mL)、2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(26mg,0.16mmol)和碘苯二乙酸(0.43g,1.3mmol)，室溫攪拌過夜。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(0.30g，黃色固體)，產率80%。
步驟7 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-乙基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0112-147
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.30g,0.41mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(0.20g,0.50mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.40mL,2.3mmol)，攪拌20分鐘，加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺二鹽酸鹽(0.23g,0.93mmol)，攪拌過夜。停止攪拌，所得混合物用水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(0.30g，無色油狀物)，產率82%。
步驟8 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-[4-[4-[[5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-1-乙基-2,3,4-三羥基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]-2-甲基-丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0113-148
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-乙基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺(0.30g,0.34mmol)溶於甲醇(6mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.25g,0.17mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(76mg，白色固體)，產率37%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：612.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.80(br.s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,1H),7.16-6.99(m,5H),4.03(d,1H),3.91(s,2H),3.45-3.35(m,6H),3.11(m,2H),2.81(s,6H),2.18(s,3H),2.12(t,2H),1.80-1.70(m,3H),1.54(m,1H),1.28(s,6H),1.24(m,2H),0.89(t,3H)。
實施例15 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0114-149
步驟1 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷
Figure 108102582-A0101-12-0114-150
室溫下，將化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇(2.0g,2.6mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，冷卻至0℃，加入氫化鈉(0.21g,5.3mmol,60%)和四丁基碘化銨(10mg,0.03mmol)，攪拌30分鐘。滴加溴化苄(0.63mL,5.3mmol)，室溫攪拌過夜。冷卻至0℃，滴加水(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯(20mL)萃取，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/6]，得到標題化合物(2.2g，白色固體)，產率98%。
步驟2 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇
Figure 108102582-A0101-12-0114-151
室溫下，將(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[[4-(4-烯丙氧基丁基)苯基]甲基]-4-甲基-苯基]-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷(2.2g,2.6mmol)溶於甲醇(20mL)和二氯甲烷(4mL)中，加入二氯化鈀(0.23g,1.3mmol)，攪拌3小時。抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(1.5g，無色油狀物)，產率72%。
步驟3 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0115-152
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁烷-1-醇(1.4g,1.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，依次加入水(3mL)，2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(92mg,0.56mmol)和碘苯二乙酸(1.5g,4.6mmol)，室溫攪拌過夜。分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/2]，得到標題化合物(1.0g，黃色油狀物)，產率70%。
步驟4 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0115-153
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(1.0g,1.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(0.57g,1.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.1mL,6.3mmol)，攪拌20分鐘，加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺二鹽酸鹽(0.40g,1.6mmol)，攪拌過夜。停止反應，所得混合物用水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，粗品經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(1.0g，無色油狀物)，產率84%。
步驟5 N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(羥基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0116-154
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-2-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-(苄氧基甲基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]丙醯胺(1.0g,1.0mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.73g,0.50mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=7/1]，得到標題化合物(0.24g，白色固體)，產率39%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：614.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.66(br.s,1H),8.33(s,1H),7.87(t,1H),7.28(s,1H),7.22(d,1H),7.14-7.02(m,5H),3.98(d,1H),3.92(s,2H),3.64(d,1H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.41(m,4H),3.40-3.34(m,2H),3.10(m,2H),2.82(s,3H),2.81(s,3H),2.18(s,3H),2.11(t,2H),2.05-1.95(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.29(s,6H)。
實施例16 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0116-155
步驟1 N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺基甲醯基)環己基]胺基甲酸苄酯
Figure 108102582-A0101-12-0117-156
在室溫下，將1-(苄氧基甲醯胺基)環己基甲酸(2.5g,9.0mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中並冷卻至0℃，加入HATU(4.0g,10mmol)和N,N-二異丙基乙胺(5.0mL,29mmol)，攪拌20分鐘。加入N,N-二甲基-1,2-乙二胺(1.0g,11mmol)，升至室溫攪拌過夜。停止攪拌，反應液用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=30/1]，得到標題化合物(1.8g，黃色油狀物)，產率57%。
步驟2 1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0117-157
在室溫下，向反應瓶中依次加入N-[1-(2-二甲基胺基乙基胺基甲醯基)環己基]胺基甲酸苄酯(1.8g,5.2mmol)、10%鈀/碳(0.20g,0.19mmol)和甲醇(20mL)，氫氣氛圍下攪拌反應3小時。抽濾濃縮，得到標題化合物(1.1g，黃色油狀物)，產率100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：214.1[M+H]+。
步驟3 1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 108102582-A0101-12-0117-158
在室溫下，將1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺(1.0g,4.7mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)中，加入HCl異丙醇溶液(3mL,5M)，攪拌10分鐘，降溫至0℃攪拌30分鐘。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(5mL)淋洗，真空乾燥，得到標題化合物(0.92g，白色固體)，產率65%。
步驟4 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0118-159
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.30g,0.62mmol)溶於DMF(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)中，依次加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺二鹽酸鹽(0.28g,0.93mmol)、HATU(0.28g,0.74mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.54mL,3.1mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(0.12g，白色固體)，產率28%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：682.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.77(br.s,1H),7.97(s,1H),7.82(t,1H),7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.13-7.03(m,5H),4.04(d,1H),3.91(s,2H),3.81(d,1H),3.72(d,1H),3.52-3.42(m,2H),3.38(m,2H),3.09(m,2H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.25-2.15(m,5H),2.01(m,1H),1.89-1.40(m,13H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例17 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0118-160
步驟1 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0119-161
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.35g,0.49mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環丁基甲醯胺二鹽酸鹽(0.19g,0.74mmol)、HATU(0.23g,0.60mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.5mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(0.26g，無色油狀物)，產率60%。
步驟2 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0119-163
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺(0.26g,0.30mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.22g,0.15mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(68mg，白色固體)，產率38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：610.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.83(br.s,1H),8.50(s,1H)，7.79(t,1H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.12-7.04(m,5H),4.03(d,1H),3.91(s,2H),3.81(d,1H),3.72(d,1H),3.51-3.41(m,2H),3.39(m,2H),3.07(m,2H),2.81(s,3H),2.70(s,3H),2.27-2.15(m,5H),2.08-1.96(m,5H),1.88-1.73(m,4H),1.43(m,1H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例18 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0120-164
步驟1 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0120-165
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁酸(0.35g,0.49mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺二鹽酸鹽(0.21g,0.74mmol)、HATU(0.23g,0.60mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.44mL,2.5mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1]，得到標題化合物(0.29g，無色油狀物)，產率65%。
步驟2 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0121-166
在室溫下，將N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺(0.29g,0.32mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入10%氫氧化鈀/碳(0.23g,0.16mmol)，氫氣氛圍下攪拌過夜。抽濾，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/無水甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(92mg，白色固體)，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：638.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.72(br.s,1H),7.95(s,1H),7.81(t,1H),7.28(s,1H),7.22(d,1H),7.11-7.02(m,5H),4.02(d,1H),3.90(s,2H),3.81(d,1H),3.71(d,1H),3.51-3.40(m,2H),3.37(m,2H),3.06(m,2H),2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.25-2.14(m,5H),2.00(m,1H),1.87-1.39(m,13H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例19 2-[4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁醯胺基]-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0121-167
步驟1 4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸乙酯
Figure 108102582-A0101-12-0122-168
室溫下，將化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(0.40g,0.92mmol)溶於二甲亞碸(10mL)中，加入粉末狀氫氧化鉀(0.15g,2.7mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入4-溴丁酸乙酯(0.20g,1.0mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物(0.37g，淺黃色固體)，產率73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：551.0[M+H]+。
步驟2 4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0122-169
室溫下，將4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸乙酯(0.37g,0.67mmol)溶於甲醇(2mL)與四氫呋喃(2mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(0.12g,3.0mmol)的水(1mL)溶液，混合物於室溫下攪拌2小時。滴加濃鹽酸調節pH=4，減壓濃縮，剩餘物中加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(0.29g，類白色固體)，產率83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.0[M+H]+。
步驟3 2-[4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁醯胺基]-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0123-170
室溫下，將4-[4-[[2-氯-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸(0.29g,0.55mmol)溶於DMF(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)中，依次加入2-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)-2-甲基-丙醯胺二鹽酸鹽(0.21g,0.83mmol)，HATU(0.25g,0.66mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.48mL,2.8mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(91mg，白色固體)，產率24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：678.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.84(t,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.34(m,1H),7.13(d,2H),6.87(d,2H),4.22(s,1H),4.02-3.83(m,4H),3.77-3.70(m,1H),3.49-3.38(m,5H),3.11(t,2H),2.81(s,6H),2.15(t,2H),1.79(m,2H),1.29(s,6H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
實施例20 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0123-171
步驟1 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧甲基)四氫吡喃-2-酮
Figure 108102582-A0101-12-0124-172
室溫下，將化合物(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧甲基)四氫吡喃-2-醇(100g,185mmol)溶於二氯甲烷(600mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(1.4L)，冷卻至0℃，加入溴化鉀(13.2g,111mmol)和2,2,6,6-四甲基呱啶氧化物(2.60g,16.6mmol)，攪拌1分鐘，一次性加入次氯酸鈉溶液(162mL,480mmol，有效氯8.42%)，繼續攪拌10分鐘。分液，有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(100g，黃色油狀物)，產率100%。
步驟2 (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羥基-1-嗎啉-己烷-1-酮
Figure 108102582-A0101-12-0124-173
室溫下，將化合物(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧甲基)四氫吡喃-2-酮(63g,120mmol)溶於二氯甲烷(300mL)中並在氮氣氛圍下冷卻至0℃，滴加嗎啉(20mL,230mmol)，混合物移至室溫下攪拌過夜。依次用水(200mL)、1N稀鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/3-2/3]，得到標題化合物(45g，淺黃色油狀物)，產率61%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：626.4[M+H]+。
步驟3 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-1-嗎啉-己烷-1,5-二酮
Figure 108102582-A0101-12-0124-175
室溫下，將(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羥基-1-嗎啉-己烷-1-酮(45g,72mmol)溶於甲苯(360mL)中，加入DMSO(200mL)和N,N-二異丙基乙胺(83mL,0.50mol)，降溫至0℃，分批加入三氧化硫吡啶複合物(40g,0.25mol)，混合物繼續在0℃攪拌4小時。依次用水(300mL×2)和飽和氯化鈉溶 液(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(45g，黃色油狀物)，產率100%。
步驟4 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羥基-5-甲基-1-嗎啉-己烷-1-酮
Figure 108102582-A0101-12-0125-176
室溫下，將(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-1-嗎啉-己烷-1,5-二酮(10.0g,16.0mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)中並在氮氣氛圍下冷卻至-20℃，滴加甲基溴化鎂乙醚溶液(6.0mL,18mmol,3.0mol/L)，滴完後，混合物繼續在-20℃下攪拌5分鐘。加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，減壓濃縮得到標題化合物(10.3g,黃色糖漿狀物)，產率100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：640.3[M+H]+。
步驟5 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-甲基-1-嗎啉-5-三甲基矽氧基-己烷-1-酮
Figure 108102582-A0101-12-0125-177
室溫下，將(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羥基-5-甲基-1-嗎啉-己烷-1-酮(10.3g,16.1mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中並冷卻至0℃，加入咪唑(3.9g,57mmol)和三甲基氯矽烷(6.1mL,48mmol)，混合物移至室溫攪拌20分鐘。依次用水(100mL×3)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(11.3g，黃色糖漿狀物)，產率99%。粗品直接用於下一步反應。
步驟6 1-苄氧基-4-溴-苯
Figure 108102582-A0101-12-0125-178
室溫下，將對溴苯酚(120g,694mmol)溶於乙腈(500mL)中，加入碳酸鉀(191g,1380mmol)和苄溴(86mL,720mmol)，混合物在室溫下攪拌6小時。倒入水(1.0L)中，加入乙酸乙酯/石油醚(v/v=1/10，800mL)萃取，有機相依次用水(500mL×2)和飽和氯化鈉溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物中加入石油醚(500mL)並攪拌1小時。抽濾，濾餅用石油醚(100mL)澆洗後真空乾燥得到標題化合物(160g，白色固體)，產率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.50-7.30(m,7H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),5.10(s,2H)。
步驟7 (4-苄氧基苯基)溴化鎂
Figure 108102582-A0101-12-0126-179
室溫下，在乾燥的500mL兩口瓶中加入鎂屑(5.3g,220mmol)、碘粒(10mg,0.039mmol)，氮氣氛圍下加入10mL的1-苄氧基-4-溴-苯(53g,201mmol)的無水四氫呋喃(200mL)溶液和1,2-二溴乙烷(0.5mL)。混合物加熱直至反應引發(碘粒顏色消失)，然後快速滴加剩餘的1-苄氧基-4-溴-苯的四氫呋喃溶液，滴加時間約5分鐘。混合物繼續攪拌10分鐘，然後於65℃油浴中加熱攪拌1小時，得到標題化合物(52g，灰黑色溶液)，所得格氏試劑冷卻至-10℃後直接用於下一步反應，產率以90%計算。
步驟8 5-溴-2-甲基-苯甲醯氯
Figure 108102582-A0101-12-0126-180
室溫下，將5-溴-2-甲基-苯甲酸(50.0g,233mmol)溶於二氯甲烷(400mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，混合物冷卻至0℃，滴加草醯氯(30mL,344mmol)，滴加完成後，混合物移至室溫下攪拌2小時。減壓濃縮，得到標題化合物(55g，黃色半固體)，產率100%。粗品直接用於下一步反應。
步驟9 5-溴-N-甲氧基-N,2-二甲基-苯甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0127-181
室溫下，將5-溴-2-甲基-苯甲醯氯(55g,236mmol)溶於二氯甲烷(400mL)中，加入二甲羥胺鹽酸鹽(35g,359mmol)，混合物在氮氣氛圍下冷卻至0℃，滴加三乙胺(98mL,708mmol)，滴加完成後，混合物在室溫下攪拌2小時。用水(300mL×2)洗滌，減壓濃縮，剩餘物溶於乙酸乙酯/石油醚(v/v=1/3，400mL)中，依次用水(300mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)和飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物(60g，深黃色油狀物)，產率99%。粗品直接用於下一步反應。
步驟10 (4-苄氧基苯基)-(5-溴-2-甲基-苯基)甲酮
Figure 108102582-A0101-12-0127-182
室溫下，將5-溴-N-甲氧基-N,2-二甲基-本甲醯胺(42g,163mmol)溶於無水四氫呋喃(60mL)中，然後滴加至步驟7得到的-10℃的(4-苄氧基苯基)溴化鎂(52g,181mmol)的四氫呋喃溶液中，混合物移至室溫下攪拌1小時。倒入飽和氯化銨溶液(200mL)中，石油醚(200mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物中加入乙酸乙酯/石油醚(v/v=1/30,120mL)打漿純化，得到標題化合物(50g，黃色固體)，產率81%。
步驟11 2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5-溴-1-甲基-苯
Figure 108102582-A0101-12-0127-183
室溫下，將(4-苄氧基苯基)-(5-溴-2-甲基-苯基)甲酮(40g,105mmol)溶於二氯甲烷(150mL)與乙腈(150mL)的混合溶劑中，加入三乙基矽烷(100mL,630mmol)，混合物在氮氣氛圍下冷卻至0℃，滴加入三氟化硼乙醚絡合物(26mL,211mmol)，混合物移至室溫下攪拌2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶 液(300mL)淬滅反應，乙酸乙酯/石油醚(v/v=1/10,400mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/石油醚(v/v)=1/15]，得到淺黃色油狀物，往該油狀物中加入石油醚(100mL)並快速攪拌10分鐘，抽濾並真空乾燥，得到標題化合物(33.5g，白色固體)，產率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm)：7.43(d,2H),7.38(t,2H),7.35-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.11(d,1H),7.06(d,2H),6.94(d,2H),5.06(s,2H),3.87(s,2H),2.16(s,3H)。
步驟12 [3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-溴化鎂
Figure 108102582-A0101-12-0128-184
室溫下，在乾燥的250mL兩口瓶中加入鎂屑(0.19g,7.8mmol)、碘粒(10mg,0.039mmol)，氮氣氛圍下加入2mL的2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5-溴-1-甲基-苯(2.8g,7.6mmol)的無水四氫呋喃(15mL)溶液。加熱直至反應引發(碘粒顏色消失)，然後加入剩餘的2-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5-溴-1-甲基-苯四氫呋喃溶液，混合物置於65℃油浴中攪拌1小時。冷卻至室溫，得到標題化合物(2.4g,棕黑色溶液)，產率以80%計算。
步驟13 (2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-1-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-5-甲基-5-三甲基矽氧基-己烷-1-酮
Figure 108102582-A0101-12-0128-185
室溫下，將(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-甲基-1-嗎啉-5-三甲基矽氧基-己烷-1-酮(3.3g,4.6mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中並在氮氣氛圍下冷卻至-10℃，滴加步驟11得到的全部[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-溴化鎂(2.4g,6.1mmol)的無水四氫呋喃溶液，滴完後混合物移至室溫下攪拌1小 時。加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，石油醚(20mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/15]，得到標題化合物(3.6g，無色油狀物)，產率86%。
步驟14 (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-羥基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
Figure 108102582-A0101-12-0129-186
室溫下，將化合物(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-1-[3-[(4-苄氧基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-5-甲基-5-三甲基矽氧基-己烷-1-酮(3.6g,3.9mmol)溶於苯甲醚(40mL)中並降溫至-10℃，加入三氯化鋁(6.6g,49mmol)，混合物移至室溫下攪拌2小時。冷卻至-10℃，加入水(100mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相依次用水(100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，減壓濃縮，剩餘物中加入石油醚(100mL)並在0℃下攪拌10分鐘，抽濾，濾餅經矽膠柱層析純化[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=3/1-3/0]，得到標題化合物(0.35g，白色固體)，產率24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：373.0[M+H]+。
步驟15 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸乙酯
Figure 108102582-A0101-12-0129-188
室溫下，將化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[3-[(4-羥基苯基)甲基]-4-甲基-苯基]-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(0.35g,0.94mmol)溶於二甲亞碸(8mL)中，加入粉末狀氫氧化鉀(0.16g,2.9mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入4-溴丁酸乙酯(0.20g,1.0mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。 加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物(0.38g，淺黃色固體)，產率83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：487.1[M+H]+。
步驟16 4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸
Figure 108102582-A0101-12-0130-189
室溫下，將化合物4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸乙酯(0.38g,0.78mmol)溶於甲醇(2mL)與四氫呋喃(2mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(0.12g,3.0mmol)的水(1mL)溶液，混合物於室溫下攪拌2小時。滴加濃鹽酸調節pH=4，減壓濃縮，剩餘物中加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併萃取液用無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，得到標題化合物(0.33g，類白色固體)，產率92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：459.1[M+H]+。
步驟17 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁醯胺基]環丁基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0130-190
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸(0.20g,0.44mmol)溶於DMF(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)中，依次加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基) 環丁基甲醯胺二鹽酸鹽(0.17g,0.66mmol)、HATU(0.26g,0.65mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.38mL,2.2mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(116mg，白色固體)，產率42%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：626.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.31(s,1H),7.28(d,1H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.82(d,2H),4.21(d,1H),3.98(t,2H),3.93(s,2H),3.63-3.56(m,2H),3.53(t,2H),3.46(dd,2H),3.17(t,2H),2.89(s,6H),2.67-2.57(m,2H),2.46(t,2H),2.20(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.37(s,3H)。
實施例21 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁醯胺基]環己基甲醯胺
Figure 108102582-A0101-12-0131-191
室溫下，將4-[4-[[2-甲基-5-[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羥基-1-甲基-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基]苯基]甲基]苯氧基]丁酸(0.20g,0.44mmol)溶於DMF(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)中，依次加入1-胺基-N-(2-二甲基胺基乙基)環己基甲醯胺二鹽酸鹽(0.19g,0.66mmol)、HATU(0.26g,0.65mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.38mL,2.2mmol)，混合物繼續在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1-5/1]，得到標題化合物(0.10g，白色固體)，產率35%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：654.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.31(s,1H),7.28(d,1H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.81(d,2H),4.21(d,1H),3.97(t,2H),3.92(s,2H),3.58(d,2H),3.55(t,2H),3.50-3.43(m,2H),3.19(t,2H),2.89(s,6H),2.49(t,2H),2.20(s, 3H),2.07-2.00(m,2H),1.91(m,2H),1.78(m,2H),1.64-1.49(m,5H),1.39(s,3H),1.31(m,1H)。
測試例 一、SGLT1抑制活性測定
測試目的：下面的方法是用來測定本發明化合物對SGLT1的抑制活性。
試驗材料：14C-AMG溶液購於PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；α-甲基葡萄糖苷購於Sigma，Cat.No.M9376-100G；N-甲基-D-葡萄糖胺購於Sigma，Cat.No.M2004-100G；根皮苷購於Sigma，Cat.No.P3449-1G；96孔細胞培養板購於Coming，Cat.No.3903。
試驗方法：將3×104個Mock-轉染的FIP-in CHO細胞和表達人SGLT1基因的CHO細胞分別接種至96孔細胞培養板；培養12小時後，每孔加入150μL無鈉緩衝液洗滌細胞1次；每孔加入50μL含有不同濃度化合物的含鈉緩衝液和0.5μM[14C]-AMG，並在37℃培養箱中孵育1小時，每孔加入150μL的預冷的無鈉緩衝液以終止反應；繼續用無鈉緩衝液洗滌細胞3次並清除孔內殘留液體；每孔加入20μL預冷的100mM NaOH，在900rpm下震盪5分鐘；每孔加入80μL閃爍液，在600rpm下震盪5分鐘後，用液閃儀讀板，其結果如表1所示。
Figure 108102582-A0101-12-0132-192
試驗結果顯示：本發明化合物對SGLT1具有明顯的抑制作用。
二、口服葡萄糖耐量試驗和促尿糖排泄試驗
測定目的：下面的方法是用來測定本發明化合物對改善口服葡萄糖耐量及促進尿糖排泄的作用。
試驗材料：葡萄糖：成都市科龍化工試劑廠
羅氏生化儀：用於尿糖檢測
羅氏卓越型血糖檢測儀：用於血糖檢測
試驗方法1：將C57BL/6小鼠隔夜禁食15小時後稱重、檢測空腹血糖濃度，根據體重及空腹血糖分組，然後各給藥組分別單次灌胃給予相應受試化合物，給藥劑量為1mg/kg，空白對照組給予溶媒，於給藥15min後檢測血糖值(即0時血糖)，檢測0時血糖後各組小鼠立即單次灌胃給予葡萄糖(2.5g/kg)，於給糖後15min、30min、60min、120min利用尾靜脈取血，血糖儀連續檢測C57BL/6小鼠血糖濃度，計算糖負荷後120min內血糖曲線下面積(AUCGlu 0-120min)的下降率。
檢測完120min血糖後將每組動物分別放入一個代謝籠中，以代謝籠為單位收集給藥後2.25-6小時、6-24小時的尿液，並記錄每個時間點尿量，尿液收集過程中自由飲食、飲水，尿液收集後離心取上清液使用羅氏全自動生化儀檢測各時間點C57BL/6小鼠尿糖濃度。
試驗方法2：將雄性SD大鼠隔夜禁食15小時後稱重、檢測空腹血糖濃度，根據體重及空腹血糖分組，然後各給藥組分別單次灌胃給予相應受試化合物，給藥劑量為1mg/kg，空白對照組給予溶媒，於給藥30min後檢測血糖值(即0時血糖)，檢測0時血糖後各組小鼠立即單次灌胃給予葡萄糖(4.0g/kg)，於給糖後15min、30min、60min利用尾靜脈取血，血糖儀連續檢測SD大鼠血糖濃度，計算糖負荷後60min內血糖曲線下面積(AUCGlu 0-60min)的下降率。
檢測完60min血糖後將每組動物分別放入一個代謝籠中，以代謝籠為單位收集給藥後1.5-24小時、24-48小時的尿液，並記錄每個時間點尿量，尿液收集過程中自由飲食、飲水，尿液收集後離心取上清液使用羅氏全自動生化儀檢測各時間點SD大鼠尿糖濃度。試驗結果如下表2所示。
Figure 108102582-A0101-12-0134-193
試驗結果顯示：本發明化合物在降低血糖水平方面效果顯著。
試驗結果顯示：本發明化合物在促進尿糖排泄方面的效果顯著。
三、靜脈注射和口服定量本發明化合物後的藥代動力學評價
測定目的：下面的試驗是對本發明化合物在動物體內的藥代動力學性質進行評價。
試驗方法：將SD大鼠隔夜禁食15小時後稱重，根據體重進行隨機分組，受試化合物溶於5% DMSO+5% Koliphor HS 15+90% Saline溶媒進行給藥。對於靜脈注射給藥的試驗組，對試驗動物給予1mg/kg、2mg/kg或5mg/kg的劑量；對於口服給藥的試驗組，對試驗動物給予5mg/kg的劑量。然後，在給藥前0.083小時及給藥後的時間點為0.083(僅靜脈注射組)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時取靜脈血(約0.2mL)，置於EDTAK2抗凝管中，在11000rpm離心2分鐘，收集血漿，並於-20℃或-70℃下保存直到進行LC/MS/MS分析。測定各時間點血漿中藥物濃度，採用WinNonlin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數，繪製藥時曲線。
試驗結果顯示，將本發明提供的化合物靜脈注射給藥或口服給藥時，其表現出優良的藥代動力學性質。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域熟習此項技術之人士在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
Figure 108102582-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種化合物，具有式(IV)所示結構或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 108102582-A0305-02-0138-1
     其中，L為C1-8亞烷基或-Y-Z-；Y為-O-；Z為C1-8亞烷基；R1為H、D、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；R2為H、D或C1-6烷基；R3為H、D或C1-6烷基；R4為H、D或-OR4a；R4a為H或D；R9為H或D；R7和R8各自獨立地為H、D、C1-6烷基或C3-8環烷基，其中，所述C1-6烷基和C3-8環烷基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；或R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-8碳環，其中，所述C3-8碳環 獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I或C1-6烷基；n為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，L為C1-6亞烷基或-Y-Z-；Z為C1-6亞烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中，L為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-或-Y-Z-；Z 為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-或-CH2(CH2)4CH2-。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R2為H、D或C1-4烷基；R3為H、D或C1-4烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項或第5項所述之化合物，其中，R2為H、D、甲基、乙基、正丙基或異丙基；R3為H、D、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R7和R8各自獨立地為H、D、C1-4烷基或C3-6環烷基，其中，所述C1-4烷基和C3-6環烷基各自獨立地 未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；或R7、R8和與它們各自相連的碳原子形成C3-6碳環，其中，所述C3-6碳環獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項或第7項所述之化合物，其中，R7和R8各自獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或異丙基；或R7、R8和與其各自相連的碳原子形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中，所述環丙基、環丁基、環戊基和環己基各自獨立地未被取代或被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有以下其中之一的結構：
    Figure 108102582-A0305-02-0140-2
    Figure 108102582-A0305-02-0141-3
    Figure 108102582-A0305-02-0141-5
    Figure 108102582-A0305-02-0141-6
    Figure 108102582-A0305-02-0141-7
    Figure 108102582-A0305-02-0141-8
    Figure 108102582-A0305-02-0141-9
    Figure 108102582-A0305-02-0142-11
    Figure 108102582-A0305-02-0142-12
    Figure 108102582-A0305-02-0142-13
    Figure 108102582-A0305-02-0142-14
    Figure 108102582-A0305-02-0142-15
    Figure 108102582-A0305-02-0142-16
    Figure 108102582-A0305-02-0142-10
    Figure 108102582-A0305-02-0143-18
    Figure 108102582-A0305-02-0143-19
    Figure 108102582-A0305-02-0143-20
    Figure 108102582-A0305-02-0143-21
    Figure 108102582-A0305-02-0143-22
    Figure 108102582-A0305-02-0143-23
    Figure 108102582-A0305-02-0143-17
    Figure 108102582-A0305-02-0144-25
    Figure 108102582-A0305-02-0144-24
     或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽。
  10. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥物組合物，進一步包含一種或多種其他附加治療劑，其中所述其他附加治療劑係選自抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之藥物組合物，其中，所述抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物係分別獨立地選自SGLT2抑制劑、雙胍類藥物、磺醯脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙啟動劑、二肽醯肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合；所述抗肥胖症藥物係選自中樞抗肥胖藥、MCH受體拮抗劑、神經肽Y受體拮抗劑、大麻素受體拮抗劑、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、β3激動劑、11β-HSD1抑制劑、 DGAT-1抑制劑、肽性食欲抑制劑、縮膽囊肽激動劑、攝食抑制劑或其組合；所述降脂藥物係選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合；或所述降脂藥物係選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
  13. 一種如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述之藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於抑制SGLT1；或用於改善腸內環境；或用於預防或治療疾病、減輕所述疾病症狀或者延緩所述疾病的發展或發作，其中所述疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓；其中，所述糖尿病併發症為糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病；所述高脂血症為高甘油三酯血症。
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