CN109942583B - 芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述化合物或所述药物组合物可以用作二肽基肽酶‑IV(DPP‑IV)抑制剂。

Description

芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物或所述药物组合物可以用作二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。
背景技术
糖尿病是由多种致病因素引起的血糖升高的疾病过程。通常来说有两种类型的糖尿病。I型糖尿病，也称或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，主要特点是自身免疫过程损伤胰腺β细胞。II型糖尿病，也称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，是长期的、渐进的代谢性疾病，特点是高血糖、高血脂和胰岛素抵抗。典型的症状为多尿、多饮和多食。II型糖尿病更常见，预计到2025年II型糖尿病将影响全球30亿人的健康。
肠促胰素在正常和病理状态下的血糖平衡调节中起到重要的作用。肠促胰素中的胰高血糖素肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在食物摄入后从肠道释放并且对胰岛素的分泌有影响。GLP-1以葡萄糖依赖的方式通过同时促进胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的分泌而降低高血糖。同时，GLP-1可以减慢胃排空和作为增饱药物抑制食欲和降低体重。在动物实验中，GLP-1对β细胞有营养的作用，因此增加了有潜力通过增加β细胞的密度和功能来改善疾病过程的可能性。最近研究表明，GLP-1对心血管系统有益处，这一点很重要，因为心血管并发症在糖尿病患者人群中是主要的死亡原因之一。总而言之，GLP-1有许多益处，这使它与现有的治疗方法相比有很多不同。然而，GLP-1很快的被体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-IV(DPP-IV)降解和失活。因此现在更多的兴趣集中于对于开发长效的耐肽酶降解的GLP-1的类似物和二肽基肽酶-IV抑制剂。
二肽基肽酶-IV是细胞膜内的糖蛋白和丝氨酸外肽酶，可以从多肽的N端将X-脯氨酸二肽切除掉。DPP-IV广泛分布在人的各个组织中，包括肠道和肠粘膜血管的内皮细胞中。DPP-IV也表达循环系统中的T-淋巴细胞，等同于T细胞激活标志物CD26，从系统模型中得到的数据也表示DPP-IV酶在T-细胞活化过程中具有潜在的共激活的作用。此外，DPP-IV也表现出对于很多免疫调剂的、内分泌的和神经的多肽的降解作用。
DPP-IV抑制剂可以引起未降解的具有生物活性的GLP-1水平的增高，可以为II型糖尿病提供另一种候选的治疗方法。此外，与肠促胰素类似物相比，DPP-IV抑制剂口服有效。抑制DPP-IV的活性可以改善对血糖的控制。DPP-IV抑制剂的优点是可以增加胰岛素的释放同时并没有增加低血糖的风险。然而，作为外肽酶家族中的一员，DPP-IV抑制剂需要高选择性的仅抑制DPP-IV的活性而对其他DPPs.无影响。
用DPP-IV抑制剂来治疗II型糖尿病的原则已经被强有力的证实了。很多DPP-IV抑制剂已经在临床开发的各个阶段，并且有多个上市的药物，包括2006年上市的西他列汀，2007年上市的维达列汀，2009年上市的沙格列汀和2010年上市的阿格列汀等。但目前，仍然存在对于具有优势的活性，稳定性，选择性和药代动力学特性的DPP-IV抑制剂的需求。
发明内容
本发明提供一种具有较好抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或减轻糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，
R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R5为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基；
t为0、1、2、3或4；
R2和R4选自：
1)R2为H或氘；
R4为吗啉基或噻吩基，其中所述吗啉基和噻吩基各自独立地1、2、3或4个Rw所取代；
各Rw独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基或C1-6烷基磺酰基；
或者，
2)R2为Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)C1-2烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基Rx所取代；
R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
各Rx和Ry独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基酰基或C1-6烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2和R4选自：
R2为H或氘；
R4为吗啉基或噻吩基，其中所述吗啉基和噻吩基各自独立地1、2、3或4个Rw所取代；
各Rw为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基酰基或C1-4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2和R4选自：
R2为H或氘；
R4为吗啉基或噻吩基，其中所述吗啉基和噻吩基各自独立地1、2、3或4个Rw所取代；
各Rw独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在一些实施方案中，R2和R4选自：
R2为Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)C1-2烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)C1-2烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基Rx所取代；
R4为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代。
在一些实施方案中，R2和R4选自：
R2为Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、羧基甲基、羧基乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、氰基甲基、氰基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、苯基、苯基-甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷并吡咯基、吡咯烷并吡唑基、吡咯烷并咪唑基、吡咯烷并三唑基、吡咯烷并吡咯基-甲基、吡咯烷并吡唑基-甲基、吡咯烷并咪唑基-甲基或吡咯烷并三唑基-甲基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基正丙基、氨基异丙基、羧基甲基、羧基乙基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、氰基甲基、氰基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、苯基、苯基-甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷并吡咯基、吡咯烷并吡唑基、吡咯烷并咪唑基、吡咯烷并三唑基、吡咯烷并吡咯基-甲基、吡咯烷并吡唑基-甲基、吡咯烷并咪唑基-甲基和吡咯烷并三唑基-甲基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基Rx所取代；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、苯基、苯基-甲基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3-6环烷基C1-2烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基、苯基、苯基-甲基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代。
在一些实施方案中，各Rx和Ry独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基酰基或C1-4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，各Rx和Ry独立地为氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷并吡咯基、吡咯烷并吡唑基、吡咯烷并咪唑基或吡咯烷并三唑基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷并吡咯基、吡咯烷并吡唑基、吡咯烷并咪唑基和吡咯烷并三唑基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基或甲基磺酰基。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R1a、R1b和R1c各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，R3为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或羧基C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基甲基、氨基乙基、羟基甲基、羟基乙基、氰基甲基或羧基甲基。
在一些实施方案中，R5为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基酰基、C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R5为H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、乙酰基或甲基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为以下其中之一的化合物，
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含一种或多种其他活性成分，所述其他活性成分选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β-受体阻断剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄衍生物、钙敏化剂、硝酸盐和抗血栓形成剂。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂药物的用途。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压药物的用途。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S,R)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式(I)或(II)化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，即，该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及不出现的情况。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。同样的，对于描述方式“…独立任选地”中的“独立”，也应做上述广义理解。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷基；在另一些实施方案中，烷基基团含有2-6个碳原子，即C2-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即C1-3烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有2-6个碳原子，即C2-6烷基。在一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基可以为C1-4烷基；在另一些实施例中，本发明中所述的C1-6烷基可以为C1-2烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，丙基(包括正丙基和异丙基)，丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团含有2-6个碳原子，即，C2-6烯基；在另一实施方案中，烯基基团含有2-4个碳原子，即，C2-4烯基。在一些实施方案中，本发明中所述的C2-6烯基可以为C2-4烯基；在另一些实施方案中，本发明中所述的C2-6烯基可以为C2-3烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CH-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基(包括1-丙氧基或2-丙氧基)，丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基、氯乙基(例如，2-氯乙基)、三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基等。
术语“烷氧基酰基”表示烷氧基基团通过-C(＝O)-与分子其余部分相连，即-C(＝O)-烷氧基，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基酰基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷氧基酰基；在另一些实施方案中，烷氧基酰基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷氧基酰基；在又一些实施方案中，烷氧基酰基基团含有1-2个碳原子，即C1-2烷氧基酰基。这样的实例包括，但并不限于，甲氧基酰基(-C(＝O)O-CH3)、乙氧基酰基(-C(＝O)O-CH2CH3)、-C(＝O)O-CH(CH3)2。
术语“烷酰基”表示烷基基团通过-C(＝O)-与分子其余部分相连，即-C(＝O)-烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷酰基基团含有1-6个碳原子，即C1-6烷酰基；在另一些实施方案中，烷酰基基团含有1-4个碳原子，即C1-4烷酰基；在又一些实施方案中，烷酰基基团含有1-2个碳原子，即C1-2烷酰基。这样的实例包括，但并不限于，乙酰基(-C(＝O)CH3)。
术语“烷基磺酰基”表示烷基基团通过-S(＝O)2-与分子其余部分相连，即-S(＝O)2-烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷基磺酰基含有1-6个碳原子，即C1-6烷基磺酰基；在一些实施方案中，烷基磺酰基含有1-4个碳原子，即C1-4烷基磺酰基；在一些实施方案中，烷基磺酰基含有1-2个碳原子，即C1-2烷基磺酰基。这样的实例包括，但不限于，甲基磺酰基(-S(＝O)2CH3)、乙基磺酰基(-S(＝O)2CH2CH3)、正丙基磺酰基(-S(＝O)2CH2CH2CH3)、异丙基磺酰基(-S(＝O)2CH(CH3)2)。
术语“羟基烷基”代表被一个或多个羟基(-OH)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述的“羟基烷基”为“羟基C1-6烷基”，即，被一个或多个羟基(-OH)所取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“羟基C1-6烷基”为“羟基C1-4烷基”；在另一些实施方案中，“羟基C1-6烷基”为“羟基C1-2烷基”。这样的实例包括，但不限于，羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)、羟基正丙基(例如,-CH2CH2CH2OH)，等等。
术语“氰基烷基”代表被一个或多个氰基(-CN)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述的“氰基烷基”为“氰基C1-6烷基”，即，被一个或多个氰基(-CN)所取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“氰基C1-6烷基”为“氰基C1-4烷基”；在另一些实施方案中，“氰基C1-6烷基”为“氰基C1-2烷基”。这样的实例包括，但不限于，氰基甲基、氰基乙基(例如，2-氰基乙基)等。
术语“氨基烷基”代表被一个或多个氨基(-NH2)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述的“氨基烷基”为“氨基C1-6烷基”，即，被一个或多个氨基(-NH2)所取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“氨基C1-6烷基”为“氨基C1-4烷基”；在另一些实施方案中，“氨基C1-6烷基”为“氨基C1-2烷基”。这样的实例包括，但不限于，氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)等。
术语“羧基烷基”代表被一个或多个羧基(-C(＝O)OH)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述“羧基烷基”为“羧基C1-6烷基”，即，被一个或多个羧基(-C(＝O)OH)所取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“羧基C1-6烷基”为“羧基C1-4烷基”；在另一些实施方案中，“羧基C1-6烷基”为“羧基C1-2烷基”。这样的实例包括，但不限于，羧基甲基、羧基乙基(例如，2-羧基乙基)等。
术语“氘”表示基团D,即2H。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“羧基”表示基团-C(＝O)OH。
术语“羟基”表示基团-OH。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“硝基”表示基团-NO2。
术语“氧代”代表基团＝O。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子，例如C3-8环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，例如C3-6环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等；其中，所述的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“环烷基烷基”表示环烷基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，环烷基和烷基具有本发明所述的含义。本发明中所述“C3-6环烷基C1-2烷基”表示C3-6环烷基通过C1-2烷基基团与分子其余部分相连。所述的环烷基烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基-甲基、环丙基-乙基、环丁基-甲基、环丁基-乙基、环戊基-甲基、环戊基-乙基、环己基-甲基、环己基-乙基等。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。术语“杂环基”可以与术语“杂环”交换使用。在一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基。所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”表示杂环基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，杂环基和烷基具有本发明所述的含义。本发明中，基团“(3-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基”或“(5-6个原子组成的杂环基)C1-2烷基”等，分别表示3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂环基通过C1-2烷基基团与分子其余部分相连。所述的杂环基烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，四氢吡喃基-甲基、四氢吡喃基-乙基、四氢呋喃基-甲基、四氢呋喃基-乙基、吡咯烷基-甲基、哌啶基-甲基、哌啶基-乙基、吗啉基-甲基、吗啉基-乙基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。除非另外说明，基团“C6-10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。芳基基团的实例可以包括苯基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”表示芳基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，芳基和烷基具有本发明所述的含义。例如，基团“C6-10芳基C1-2烷基”表示C6-10芳基通过C1-2烷基基团与分子其余部分相连。所述的芳基烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，苯基-甲基、苯基-乙基、萘基-甲基等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为5-8个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-7个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子。这样的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷并吡咯基、吡咯烷并吡唑基、吡咯烷并咪唑基、吡咯烷并三唑基，等等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂芳基烷基”表示杂芳基基团通过烷基基团与分子其余部分相连，其中，杂芳基和烷基具有本发明所述的含义。本发明，基团“(5-8个原子组成的杂芳基)C1-2烷基”或“(5-6个原子组成的杂芳基)C1-2烷基”表示5-8个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂芳基通过C1-2烷基基团与分子其余部分相连。所述的杂芳基烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，吡啶基-甲基、吡咯基-乙基、喹啉基-甲基、吡咯烷并吡咯基-甲基、吡咯烷并吡唑基-甲基、吡咯烷并咪唑基-甲基或吡咯烷并三唑基-甲基等。
如本发明所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在任意的环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式b代表取代基R可以在C环或D环上任何可能被取代的位置取代，如式b-1至b-4所示：
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物、稀释剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或类似的不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别是在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液(例如，盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液)优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′sPharmaceutical Sciences”中。
术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明中所使用的“本发明的化合物”、“本发明所描述的化合物”、“本发明所述化合物”或类似的表述，均指代本发明中式(I)或式(II)所代表的化合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)或式(II)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和用途
另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(II)所示的芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的与二肽基肽酶-IV(DPP-IV)相关的疾病。
如本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可直接给药或随同合适的载体或赋形剂以医药组合物或药物形式给药，这是本领域所熟知的。本发明的治疗方法可包含向有需要的个体施以有效的本发明化合物。在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物个体，并且在一些优选实施方案中，所述个体是人类个体。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Special flask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(InactiveIngredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
适当的制剂视所需的给药途径而定。例如，对于静脉注射来说，组合物可配制于水溶液中，必要时使用生理上相容的缓冲剂，包括例如用于调整制剂pH值的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐，以及诸如氯化钠或右旋糖的张度剂。对于经粘膜或鼻给药来说，可首选半固体、液体制剂或者贴片、可能含有渗透增强剂；所述渗透剂通常为本领域所已知。对于口服给药来说，化合物可配制成液体或固体剂型并作为速释或控释/缓释制剂。用于个体口服摄取的合适剂型包括片剂、药丸、糖衣药丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳液。化合物也可以被配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
固体口服剂型可使用赋形剂获得，所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干和湿)、溶解延缓剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、阳离子性交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基硫酸镁/月桂基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆(tragacanth mucilage)、植物油(氢化)和蜡。乙醇和水可用作造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延缓释放膜来涂覆片剂。常常将天然和合成的聚合物与着色剂、糖和有机溶剂或水组合用于涂覆片剂，从而产生糖衣药丸。当胶囊优于片剂时，可以用兼容的硬壳或软壳胶囊形式递送其药物粉末、悬浮液或溶液。
在一些实施方案中，本发明的化合物可局部给药，例如通过皮肤贴片、半固体或液体制剂，如凝胶、(微)乳液、软膏、溶液、(纳米/微米级)悬浮液或泡沫。药物的皮肤和下层组织渗透可通过以下方式来调节：例如使用渗透增强剂；使用亲脂性、亲水性和两亲性赋形剂的适当选择和组合，包括水、有机溶剂、蜡、油、合成和天然的聚合物、表面活性剂、乳化剂；通过调整pH值；和使用络合剂。例如离子电渗疗法(iontophoresi)的其它技术也可以用于调节本发明的化合物的皮肤渗透。例如在需要以最小全身性暴露局部给药的情形下，将首选透皮或局部给药。
对于通过吸入给药或鼻给药来说，根据本发明使用的化合物以溶液、悬浮液、乳液或半固体气溶胶的形式从加压包或喷雾器中方便地给药，通常借助于推进剂，例如衍生自甲烷和乙烷的卤化碳、二氧化碳或任何其它合适的气体。对于局部气溶胶来说，如丁烷、异丁烯和戊烷等烃是适用的。在加压气溶胶的情况下，适当的剂量单位可通过提供阀门传递计量来测定。可配制用于吸入器或吹入器中的具有例如明胶的胶囊和药筒。这些通常含有化合物与合适粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于通过注射非经肠给药而配制的组合物通常是无菌的并且可以用单位剂型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射笔、或多剂量容器，后者通常含有防腐剂。组合物可采用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制试剂，例如缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、表面活性剂、悬浮剂和分散剂、抗氧化剂、生物相容性聚合物、鳌合剂和防腐剂。视注射部位而定，所述载体可含有水、合成或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下，例如对于冻干产物或浓缩物，会在给药之前将非经肠制剂重组或加以稀释。提供本发明的化合物的控释或缓释的贮库制剂(depot formulation)可包括纳米/微米级微粒或者纳米/微米级或非微细化晶体的可注射悬浮液。本领域其它熟知的基质，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控释/缓释基质。可以以需要切口的植入物和泵的形式提供其它的贮库型(depot)给药系统。
用于静脉注射的本发明化合物的合适的载体为本领域所熟知并且包括含有碱(如氢氧化钠)的水基溶液，用于形成离子化合物；作为张度剂的蔗糖或氯化钠；例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲剂。可添加如聚乙二醇的共溶剂。这些水基体系能有效溶解本发明的化合物并且在全身性给药后产生低毒性。在不破坏溶解性和毒性特征的情况下，可大大改变溶液体系的组分的比例。此外，可改变组分的特性。举例来说，可使用诸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)的低毒性表面活性剂，也可使用聚乙二醇或其它共溶剂，可添加诸如聚乙烯吡咯烷酮的生物相容性聚合物，并且可用其它糖和多元醇来替代右旋糖。
本发明化合物可全身和/或局部作用。它们可以以适合的方式给药，例如，通过口服给药、经肠胃给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、含服、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为移植片或支架给药。本发明化合物优选地经口服给药或非经肠给药。
口服给药的适合给药方式如下：根据现有技术工作的方式，迅速释放和/或以改良的方法释放本发明的化合物的给药方式，它们包含结晶和/或无定形和/或溶解的形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣片剂或例如用控制本发明的化合物释放的胃液耐受的或延迟溶解的或不溶性的包衣进行包衣的片剂)、在口腔中迅速碎裂的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干体、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。
非经肠给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、贲门内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如,肌内吸收、皮下吸收、皮内吸收、经皮吸收或腹膜内吸收)。适合于非经肠给药的给药形式包括溶液、混悬液、乳液、冻干体或无菌粉体形式的用于注射和输注的制剂。
对于其它给药途径，适合的例子是吸入的药物形式(包括粉体吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、用于舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬液(洗剂、震荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏、霜剂、经皮治疗体系(例如贴片)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫、喷洒粉剂、植入物或支架。
本发明化合物的治疗有效量应当是以整个混合物约0.1至99.5％，优选约0.5至95％重量的浓度存在于上述药物制剂中。
除本发明化合物外，上述药物制剂还可以包含其它药物活性成分。
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。本发明的化合物在用于口服的药剂中的示例性的剂量是从约0.01至约100mg/kg(其中kg表示受试者的体重)。在一些实施方案中，药剂包括从约0.01至约20mg/kg(其中kg表示受试者的体重)，或者任选地从约0.01至约10mg/kg(其中kg表示受试者的体重)，或者任选地从约0.01至约5.0mg/kg(其中kg表示受试者的体重)。在某些实施例中，本发明化合物经肠胃给药，其有效给药剂量为大约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5mg/kg体重。
通常用于口服施用的药剂的给药方案是每周三次、每周两次、每周一次、每日三次、每日两次或者每日一次。在某些实施例中，本发明化合物作为活性成分以每24小时约0.001至约50、优选0.001至10mg/kg体重的总量进行给药，为了获得所需的结果，任选可以采用多个单剂量的形式来进行给药。一个单剂量优选地可以包含用量为约0.001至约30、特别是0.001至3mg/kg体重的本发明化合物。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration,MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(in vitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
本发明的化合物可以单独或者，如需要，与其它的活性化合物结合使用。本发明还提供了包括至少一种本发明的化合物和一种或多种进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防本发明所述的疾病的药物的联合使用。
本发明的化合物作为DPP-IV抑制剂且显示出不能预知的有价值药理学作用范围。它们因此适于用作用于治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。DPP-4抑制剂可以增加血液中有活性的内院GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)的浓度，从而促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素异常分泌，减轻胃排空，降低血糖水平。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻患者糖尿病和相关疾病，或者糖尿病后期损伤。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高脂血症，尤其是高甘油三酯血症、X综合症、动脉粥样硬化或高血压。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物可以单独使用或，如果需要的话与其它活性成分结合使用。本发明进一步涉及包括至少一种本发明的化合物和一种或多种另一种活性成分(特别是用于治疗和/或预防上述病症)的药物。用于组合的合适的活性成分例如且优选地是：
·DPP-IV抑制剂，例如，西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、奥格列汀(omarigliptin)及曲格列汀(trelagliptin)；
·双胍类药物，例如，苯乙双胍、二甲双胍(metformin)；
·磺酰脲类药物，例如，醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲及氯茴苯酸(meglitinide)；
·格列奈类药物，例如，瑞格列奈及那格列奈；
·α-葡萄糖苷水解酶抑制剂，例如，阿卡波糖(acarbose)；
·α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如，酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)；
·PPAR激动剂，例如，巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)；
·PPARα/γ双激活剂，例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994；
·胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂，例如，乙先素-3(exendin-3)及乙先素-4(exendin-4)；
·蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂，例如，曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物；
·钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，例如达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、Ipragliflozin(ASP-1941)、Tofogliflozin、Luseogliflozin及荣格列净。
·胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂；
·VPAC2受体激动剂；
·葡糖激酶活化剂；
·糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；
·αP2抑制剂；
·乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂；
·磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂；
·二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂；
·葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂；
·谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
一般合成过程
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR或/和19F-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD或MeOH-d4)或者氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet,单峰)，d(doublet,双峰)，t(triplet,三重峰)，m(multiplet,多重峰)，br(broadened,宽峰)，dd(doublet of doublets,双二重峰)，dt(doublet of triplets,双三重峰)，td(triplet of doublets,三双重峰)，brs(broadened singlet,宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
制备纯化或制备拆分一般使用Novasep pump 250高效液相色谱仪。
LC-MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛围下进行；
氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中若无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中若无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中若无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1260高压液相色谱仪(Eclipse Plus C18,4.6×150mm,5um色谱柱)；
HPLC测试条件：柱温：35℃ PDA：210nm，254nm
流动相：A相：0.1％磷酸 B相：乙腈 流速：1.0mL/min
流动相梯度如表A所示：
表A
时间 流动相A的梯度 流动相B的梯度
0min 90％ 10％
7min 85％ 15％
20min 10 90
25min 10 90
生物测试试验中的分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表B所示：
表B
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 0.28MPa
干燥器流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表C所示：
表C
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.,5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30,v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
下面简写词的使用贯穿本发明：
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。其中，除非另外说明，R2和R4具有如本发明所述的含义。
合成方案
合成方案1
化合物(I-A)可以通过合成方案1所描述的方法制备得到。化合物(I-a)与化合物(I-b)在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠，癸硼烷，等)存在的条件下发生还原胺化反应得到化合物(I-c)。化合物(I-c)脱除氨基上的保护基Boc，得到式(I-A)所示结构的化合物。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
具体实施方式
制备实施例
实施例1[(2R,3S,5R)-3-氨基-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲醇
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10g,30.6mmol)溶于甲苯(100mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13mL,94.9mmol)，加热到90℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(7.4g,产率63％)，为黄色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.77(s,1H),7.16(s,1H),7.03-6.92(m,2H),5.17-5.00(m,2H),4.91(d,J＝3.5Hz,1H),4.13-3.93(m,2H),3.16(s,6H),1.37(s,9H)。
步骤2)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲烯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基] 氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.4g,19mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下滴加盐酸(1mol/L,20mL)，反应6小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得到标题化合物(6.9g,产率100％)，为黄色固体。
MS(ESI,neg.ion)m/z:354.2[M-H]-。
步骤3)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基 甲酸叔丁酯
将2N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲烯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.9g,19mmol)溶于甲醇(75mL)，0℃下分批加入硼氢化钠(8.8g,230mmol)，保持0℃，反应2小时。0℃下加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(5.1g,产率73％)，为白色固体。
步骤4)N-[(2R,3S)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟 基-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5.1g,14mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺(16mL,115mmol)和三甲基氯硅烷(17g,113mmol)，室温反应12小时。加入水(20mL)淬灭反应，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]纯化，得到标题化合物(6.0g,产率89％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.5[M-Boc+H]+。
步骤5)N-[(2R,3S)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧 代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.0g,13mmol)溶于二氯甲烷(90mL)，加入碳酸氢钠(11g,130mmol)的水溶液(60mL)，-10℃下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.40g,2.6mmol)和溴化钾(0.90g,7.6mmol)，然后加入次氯酸钠溶液(63mL,88.1mmol,3.97％)，室温反应4小时。静置分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]纯化，得到标题化合物(4.2g,产率70％)，为黄色油状物。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.5[M+Na]+。
步骤6)N-[(2R,3S,5R)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)- 5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g,5.0mmol)和2-甲基磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(1.7g,4.7mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(35mL)，0℃下，氮气保护，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g,6.1mmol)，室温反应24小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物(1.2g,产率35％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.3[M+H]+。
步骤7)[(2R,3S,5R)-3-氨基-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡 咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲醇
将N-[(2R,3S,5R)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.054mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(1.5mL,3.0mol/L)，室温反应1小时。减压浓缩，加入甲醇(2.0mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9/1]纯化，得到标题化合物(13mg,产率56％,HPLC纯度94.6％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.88(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.13(m,2H),4.21(m,2H),4.08(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),3.97(t,J＝13.3Hz,2H),3.83(dd,J＝12.6,5.8Hz,2H),3.70(t,J＝11.2Hz,1H),3.41(dd,J＝10.2,4.2Hz,1H),3.36(s,3H),3.19(m,4.4Hz,1H),2.64(d,J＝3.1Hz,1H),2.04(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H),1.67-1.57(m,1H)。
实施例2(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲 酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.31mmol)溶于甲醇(6mL)，加入10％钯/碳(50mg)，置换氢气，氢化反应8小时。过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物(0.11g,产率25％)，为白色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:242.2[M-Boc+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.27-7.11(m,1H),7.09-6.87(m,2H),4.98(d,J＝9.9Hz,1H),4.88-4.65(m,1H),4.26(d,J＝15.4Hz,1H),4.15(dd,J＝15.7,12.0Hz,1H),3.69(dd,J＝20.6,10.0Hz,1H),2.79(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.26(dd,J＝20.2,13.5Hz,12H)。
步骤2)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢 吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.41mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.16g,0.45mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，30℃反应3小时，然后降温至0℃，加入三乙酰基硼氢化钠(0.20g,0.94mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物(85mg,产率40％)。
步骤3)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯 并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将氯化氢的甲醇溶液(4mL,3.0mol/L)加入到N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.17mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中，室温反应2小时。用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(20mg,产率29％,HPLC:85.5％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.74(s,1H),7.32-7.14(m,1H),7.05(ddd,J＝11.2,8.2,4.2Hz,2H),4.64(d,J＝10.1Hz,1H),3.99(dd,J＝11.5,4.0Hz,2H),3.91-3.63(m,4H),3.32(d,J＝4.8Hz,3H),3.07(dt,J＝10.8,4.1Hz,1H),2.94(dd,J＝10.2,4.2Hz,1H),2.64-2.38(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例3(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚乙基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基 甲酸叔丁酯
氮气保护，0℃下，将甲基溴化镁(2.0mL,6.0mmol,1mol/L四氢呋喃溶液)滴加到N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g,2.88mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，室温反应8小时。0℃下加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物(0.60g,产率59％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.15(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),7.00(s,2H),4.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.40-4.18(m,2H),1.89(d,J＝7.4Hz,3H),1.33(s,9H)。
步骤2)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲 酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚乙基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.39mmol)溶于甲醇(3mL)，加入10％钯/碳(0.05g)，置换氢气，氢化(3MPa)反应4小时，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物(0.11g,产率76％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.0[M+Na]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢 吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.42mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.18g,0.51mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)，30℃反应3小时，然后降温至0℃，加入三乙酰基硼氢化钠(0.22g,1.1mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物(0.14g,产率63％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:527.4[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯 并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将氯化氢的甲醇溶液(3mL,3.0mol/L)加入到N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-乙基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.095mmol)中，室温反应1小时。用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(12mg,产率30％,HPLC纯度87％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.73(s,1H),7.25-7.17(m,1H),7.10-6.97(m,2H),4.65(d,J＝9.8Hz,1H),3.99(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.92(s,1H),3.83(dd,J＝11.2,8.9Hz,3H),3.56(s,1H),3.32(s,3H),3.03(s,2H),2.23(s,1H),2.10-1.89(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例4(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(环己基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-4-(环已基亚甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
氮气保护，0℃下，将环已基溴化镁(2.6mL,2.6mmol,1mol/L四氢呋喃溶液)滴加到滴加到N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.31mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，室温反应8小时。0℃下加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相分别用饱和氯化铵溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物(0.31g,产率56％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.4[M+Na]+。
步骤2)N-[(2R,3S)-4-(环已基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-4-(环已基亚甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.31g,0.74mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入10％钯/碳(30mg)，置换氢气，氢化(1.5MPa)反应1小时。过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(0.27g,产率87％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.3[M+Na]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-4-(环已基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基- 4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-4-(环已基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.27g,0.64mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.27g,0.75mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)，0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(0.68g,3.2mmol)，室温反应4小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物(50mg,产率10％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:595.5[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-4-(环已基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将氯化氢的甲醇溶液(1.5mL,3.0mol/L)加入到N-[(2R,3S,5R)-4-(环戊基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.084mmol)中，室温反应1小时。将反应液减压浓缩，加入甲醇(2mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9/1]纯化，得到标题化合物(20mg,产率48％,HPLC纯度88.5％)，为淡黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(s,1H),7.09(d,J＝3.3Hz,1H),7.05-6.87(m,2H),4.53(d,J＝12.5Hz,1H),4.41-4.16(m,3H),4.14-3.93(m,2H),3.79(d,J＝10.9Hz,1H),3.31(s,3H),2.98(s,1H),2.90(t,J＝10.0Hz,1H),1.65(m,12H),1.18(m,2H)。
实施例5(2R,3S,5R)-4-(氨基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-4-(氨基亚甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将乙酸铵(0.61g,7.9mmol)加到N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.50g,3.92mmol)的乙醇(28mL)溶液中，80℃反应2小时。加入饱和氯化钠溶液(100mL)，搅拌10分钟，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水(10mL×2)洗涤，收集滤饼得到标题化合物(1.31g,产率94％)，为淡黄色固体。
步骤2)N-[[(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡 喃-4-亚基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1.7mL,7.4mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)缓慢滴加到N-[(2R,3S)-4-(氨基亚甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.31g,3.70mmol)的氢氧化钠(0.59g,15mmol)的水(7mL)和四氢呋喃(7mL)混合溶液中，室温反应2小时。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物(0.72g,产率43％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.2[M+Na]+。
步骤3)N-[[(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡 喃-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[[(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-4-亚基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.62g,1.36mmol)溶于甲醇(12mL)，加入10％钯/碳(62mg)，置换氢气，氢化(1.5MPa)反应1小时。过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1]纯化，得到标题化合物(0.40g,产率64％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+Na]+。
步骤4)N-[[(2R,3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺 酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[[(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.33mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.14g,0.39mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)，30℃反应3小时，然后降温至0℃，加入三乙酰基硼氢化钠(0.18g,0.83mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物(87mg,产率42％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:628.6[M+H]+。
步骤5)(2R,3S,5R)-4-(氨基甲基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将氯化氢的甲醇溶液(8mL,3.0mol/L)加入到N-[[(2R,3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)中，室温反应1小时。减压浓缩，加入甲醇(2mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物(28mg,产率49％,HPLC纯度88.9％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.3[M+H]+。
实施例6(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-[(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)甲基]四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑-5-基)-4-[(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)甲基]四氢吡 喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-二甲氨基甲烯基-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.52mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.41g,1.1mmol)溶于甲醇(2.0mL)，加热到35℃反应3小时，0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(0.55g,2.6mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物(0.13g,产率36％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:698.3[M+H]+。
步骤2)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4- c]吡唑-5-基)-4-[(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)甲基]四氢吡喃-3- 胺
将氯化氢的甲醇溶液(2mL,3.0mol/L)加入到N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-[(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)甲基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.13g,0.19mmol)中，室温反应0.5小时。减压浓缩，加入甲醇(2mL)，用碳酸氢钠固体调节pH至中性，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5]纯化，得到标题化合物(32mg,产率29％,HPLC纯度98.5％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm)7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.28(s,1H),6.98(dd,J＝8.0,4.1Hz,2H),4.98(d,J＝10.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.97(dd,J＝11.6,4.0Hz,3H),3.86-3.66(m,5H),3.56(dd,J＝21.8,10.2Hz,2H),3.34(dd,J＝12.2,7.6Hz,1H),3.22(s,3H),3.19(s,3H),3.15(d,J＝11.1Hz,1H),2.92(d,J＝6.1Hz,1H)。
实施例7(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(甲氧基甲基)四氢吡喃-3-基] 氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.39mmol)加入碘甲烷(1.8mL,29mmol)中，加入氧化银(2.69g,6.96mmol)，40℃反应20小时。加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物(0.30g,产率58％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.26-7.05(m,4H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),4.98(t,J＝7.8Hz,1H),4.31(d,J＝10.1Hz,1H),3.90(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.63(d,J＝10.3Hz,3H),3.30-3.23(m,2H),3.20(s,3H),3.11(t,J＝10.5Hz,1H),1.64(t,J＝10.5Hz,1H),1.19(s,9H)。
步骤2)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(甲氧基甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.24g,0.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入碳酸氢钠(0.54g,6.4mmol)的水溶液(5mL)，-10℃下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(15mg,0.096mmol)和溴化钾(38mg,0.32mmol)，然后加入次氯酸钠溶液(2.8mL,3.9mmol,6.1％)，室温反应4小时。静置分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1]纯化，得到标题化合物(0.17g,产率71％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.0[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.25-7.19(m,1H),7.07-6.92(m,2H),5.15(d,J＝9.9Hz,1H),4.65(d,J＝7.7Hz,1H),4.23(dd,J＝59.6,16.2Hz,1H),3.96(d,J＝9.1Hz,2H),3.57(d,J＝9.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.10(d,J＝10.1Hz,1H),1.32(s,9H)。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基- 4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.38mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.16g,0.45mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，0℃下，氮气保护，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g,1.13mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,15mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物(0.10g,产率49％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.4[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.18mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5mL,3.0mol/L)，室温反应1小时。减压浓缩，加入甲醇(2.0mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9/1]纯化，得到标题化合物(9.0mg,产率11％,HPLC纯度90.2％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm)7.86(s,1H),7.27(ddd,J＝8.6,4.9,3.3Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),5.39-5.29(m,1H),4.06(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),3.98-3.87(m,4H),3.81(dd,J＝12.5,9.1Hz,2H),3.64(t,J＝11.2Hz,1H),3.42-3.38(m,3H),3.35(s,3H),3.26(dd,J＝10.2,4.2Hz,1H),3.14(dt,J＝10.9,4.3Hz,1H),2.62(s,1H)。
实施例8(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-羟基-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-4-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g,0.83mmol)加入碘乙烷(1.2mL,18mmol)中，加入氧化银(1.62g,4.2mmol)，40℃反应20小时。加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物(0.28g,产率87％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.0[M+Na]+。
步骤2)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3- 基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-羟基-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.29g,0.75mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入碳酸氢钠(0.63g,7.5mmol)的水溶液(7mL)，5℃下加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(18mg,0.12mmol)和溴化钾(44mg,0.37mmol)，然后加入次氯酸钠溶液(4.4mL,4.5mmol,6.0％)，室温反应2小时。静置分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物(0.12g,产率42％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.24(s,1H),7.03-6.95(m,2H),5.14(d,J＝9.9Hz,1H),4.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.16(d,J＝16.3Hz,1H),3.96(t,J＝7.7Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),3.49(dt,J＝13.8,7.9Hz,2H),3.09(d,J＝10.3Hz,1H),1.32(s,9H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基- 4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g,0.26mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.11g,0.31mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)，0℃下，氮气保护，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g,0.78mmol)，室温反应8小时。加入氨水\水(v/v＝2/3,15mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物(66mg,产率46％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.3[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(乙氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg,0.12mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5mL,3.0mol/L)，室温反应1小时。减压浓缩，加入甲醇(2.0mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(38mg,产率70％,HPLC纯度89.0％)，类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.88(s,1H),7.32-7.24(m,1H),7.21-7.06(m,2H),4.08(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),4.04-3.91(m,4H),3.83(dd,J＝12.6,6.8Hz,2H),3.69(t,J＝11.1Hz,1H),3.63-3.51(m,2H),3.37(s,3H),3.15(dd,J＝10.4,4.0Hz,2H),2.60(s,1H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例9(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
步骤1)N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨 基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂，0℃下缓慢滴加入冰乙酸(10mL)，室温反应8小时。加入二氯甲烷/水(30mL,v/v＝2/1)稀释反应液，0℃下加入碳酸氢钠固体，调节pH到中性，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物(0.27g,产率71％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+Na]+。
步骤2)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.56mmol)和2-甲磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐(0.21g,0.58mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，0℃下，氮气保护，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g,1.3mmol)，室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,10mL)淬灭反应，过滤得到的固体经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物66mg,产率22％)，为黄色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.4[M+H]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰 基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲基甲磺酸甲酯
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(羟甲基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.095mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，分别加入三乙胺(0.02mL,0.19mmol)和甲磺酰氯(0.014mL,0.19mmol)，室温反应4小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物(57mg,产率99％)，为白色固体。
步骤4)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二 氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S,5R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-4-基]甲基甲磺酸甲酯(57mg,0.094mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，氮气保护，0℃下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.017mL,0.11mmol)，室温反应20小时。加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相分别用水(5mL)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物(13mg,产率27％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.1[M+H]+。
步骤5)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡 咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-亚甲基-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.020mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(1.5mL,3.0mol/L)，室温反应1小时。减压浓缩，加入甲醇(2.0mL)，用碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物(3.5mg,产率44％,HPLC纯度89.8％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.73(s,1H),7.22(s,1H),7.12-6.91(m,2H),5.34(m,2H),5.00(s,1H),4.45-4.22(m,2H),4.07(m,4H),3.62(d,J＝10.4Hz,2H),3.32(s,3H)。
实施例10(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡啶并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
步骤1)2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔 丁酯
将4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.30g,1.43mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，0℃下加入氢化钠(0.11g,2.85mmol,60％)，缓慢升至室温反应1小时，再降温至0℃，加入5-甲基噻吩-2-磺酰氯(0.39g,1.99mmol)，室温反应6小时。0℃下加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(0.40g,产率76％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1[M+H]+。
步骤2)2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基 苯磺酸盐
将2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.40g,1.08mmol)溶于甲醇(10mL)，加入对甲苯磺酸(0.25g,1.30mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩，得到标题化合物27c(0.47g，99％)，为棕色泡沫状固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.1[M+H]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]- 4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.25g,0.76mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3.3mL)，加入2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基苯磺酸盐(0.47g,1.06mmol)，室温反应10分钟，氮气保护，0℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g,4.19mmol)，恢复室温反应12小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,50mL)淬灭反应，过滤，得到的固体经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(0.41g,产率92％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.1[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6- 二氢吡啶并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.19g,0.33mmol)加入到氯化氢甲醇溶液(10mL,3mol/L)溶液中，室温反应1.5小时。反应液浓缩，残余物用甲醇(10mL)溶解，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(50mg,产率32％,HPLC纯度90.1％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.74(s,1H),7.62(d,1H),7.19-7.10(m,1H),7.08-6.93(m,2H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),4.21(t,2H),3.93-3.74(m,4H),3.38(t,1H),2.99(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.52(s,3H),2.44(d,J＝8.0Hz,1H),1.45-1.25(m,1H)。
实施例11(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(2-噻吩基磺酰基)-4,6-二氢吡啶并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
步骤1)2-(2-噻吩基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯
将4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.50g,2.39mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气保护，0℃下加入氢化钠(0.19g,4.77mmol,60％)，缓慢升至室温反应1小时，再降温至0℃，加入噻吩-2-磺酰氯(0.65g,3.58mmol)，室温反应15小时。0℃下加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物(0.71g,84％)，为类白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.1[M+H]+。
步骤2)2-(2-噻吩基磺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基苯磺酸盐
将2-(2-噻吩基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.71g,1.99mmol)溶于二氯甲烷(14mL)，加入对甲苯磺酸(0.46g,2.39mmol)，室温反应1.5小时。反应液浓缩，得到标题化合物(0.41g，产率48％)，为棕色泡沫状固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(2-噻吩基磺酰基)]-4,6-二氢 吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.22g,0.67mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3.3mL)，加入2-(2-噻吩基磺酰基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基苯磺酸盐(0.38g,0.89mmol)，室温反应10分钟，氮气保护，0℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g,3.93mmol)，恢复室温反应12小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,50mL)淬灭反应，过滤，得到的固体经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(0.30g,产率79％)，为棕色泡沫状固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:567.1[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(2-噻吩基磺酰基)-4,6-二氢吡啶 并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(2-噻吩基磺酰基)]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.30g,0.53mmol)加入到氯化氢甲醇溶液(10mL,3mol/L)溶液中，室温反应1.5小时。反应液浓缩，残余物用甲醇(10mL)溶解，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(0.12g,产率49％,HPLC纯度97.4％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.91-7.68(m,3H),7.18-7.08(m,2H),7.08-6.93(m,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.94-3.73(m,4H),3.39(t,1H),3.02-2.93(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.45(d,J＝12.0Hz,1H),1.52-1.43(m,1H)。
实施例12(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡啶并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
步骤1)2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔 丁酯
将4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.50g,2.39mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气保护，0℃下加入氢化钠(0.14g,3.59mmol,60％)，缓慢升至室温反应1小时，再降温至0℃，加入噻吩-2-磺酰氯(0.56g,2.87mmol)，室温反应15小时。0℃下加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5]纯化，得到标题化合物(0.65g,74％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.0[M+H]+。
步骤2)2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基 苯磺酸盐
将2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.65g,1.76mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入对甲苯磺酸(0.46g,2.11mmol)，室温反应1.5小时。反应液浓缩，得到标题化合物(0.78g，产率99％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.0[M-TsOH+H]+。
步骤3)N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]- 4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.26g,0.79mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)，加入2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑4-甲基苯磺酸盐(0.10g,0.33mmol)，30℃反应3小时，氮气保护，0℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g,0.90mmol)，恢复室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,50mL)淬灭反应，过滤，得到的固体经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10]纯化，得到标题化合物(0.10g,产率53％)，为棕色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.1[M+H]+。
步骤4)(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(3-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6- 二氢吡啶并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-胺
将N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-[(5-甲基-2-噻吩基)磺酰基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.10g,0.17mmol)加入到氯化氢甲醇溶液(3mL,3mol/L)溶液中，室温反应1小时。反应液浓缩，残余物用甲醇(5mL)溶解，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/9]纯化，得到标题化合物(22mg,产率27％,HPLC纯度96.7％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.0[M+H]+；
H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.51(d,J＝42.6Hz,2H),6.99(s,1H),6.69(dd,J＝55.4,27.2Hz,3H),4.00-3.80(m,1H),3.47(s,3H),3.13-2.81(m,3H),2.75-2.36(m,2H),2.17(s,3H),1.30(dd,J＝123.5,88.7Hz,2H)。
实施例13 2-[4-[[5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-3-基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]磺酰基]-吗啉-2-基]乙酸甲酯
步骤1)2-(吗啉-2-基)乙酸甲酯盐酸盐
将2-吗啉乙酸(10g,68.9mmol)溶于甲醇(50mL)，0℃下滴加二氯亚砜(5.5mL,76mmol)，然后回流反应2小时。反应液浓缩，得到标题化合物(13.5g,产率99％)。
步骤2)2-(4-氯磺酰基吗啉-2-基)乙酸甲酯
将2-(吗啉-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(2.0g,12.6mmol)溶于氯仿(10mL)，加入磺酰氯(5.1mL,63mmol)，回流反应6小时。将反应液倒入冰水(30g)中淬灭，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5]纯化，得到标题化合物(0.50g,17％)，为无色油状物。
步骤3)2-[(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吗啉-4-基]磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c] 吡唑-5-甲酸叔丁酯
将4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.61g,2.9mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气保护，0℃下加入氢化钠(0.14g,3.5mmol,60％)，缓慢升至室温反应1小时，再降温至0℃，加入2-(4-氯磺酰基吗啉-2-基)乙酸甲酯(0.75g,2.9mmol)，室温反应15小时。0℃下加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物(0.24g,19％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+H]+。
步骤4)2-[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基磺酰基)吗啉-2-基]乙酸甲 酯盐酸盐
将2-[(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吗啉-4-基]磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(0.24g,0.56mmol)溶于甲醇(1mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(5mL)，室温反应1小时。反应液浓缩，得到标题化合物(0.21g，产率99％)，为白色固体。
步骤5)2-[4-[[5-[(3R,5S,6R)-5-(叔丁氧羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢吡 喃-3-基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]磺酰基]吗啉]乙酸甲酯
将N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-四氢吡喃-3-基]甲酸叔丁酯(0.50g,1.53mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入2-[4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基磺酰基)吗啉-2-基]乙酸甲酯盐酸盐(0.24g,0.65mmol)，30℃反应3小时，氮气保护，0℃下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g,4.48mmol)，恢复室温反应8小时。加入氨水/水(v/v＝2/3,20mL)淬灭反应，过滤，得到的固体经硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10]纯化，得到标题化合物(0.10g,产率24％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:642.2[M+H]+。
步骤6)2-[4-[[5-[(3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-3-基]-4,6- 二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]磺酰基]-吗啉-2-基]乙酸甲酯
将2-[4-[[5-[(3R,5S,6R)-5-(叔丁氧羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氢吡喃-3-基]-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基]磺酰基]吗啉]乙酸甲酯(0.10g,0.16mmol)加入到氯化氢甲醇溶液(3mL,3mol/L)溶液中，室温反应1小时。反应液浓缩，残余物用甲醇(5mL)溶解，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物(30mg,产率36％,HPLC纯度98.3％)，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(s,1H),7.18(s,1H),7.07(dd,J＝16.7,12.7Hz,2H),4.28(d,J＝9.1Hz,2H),3.91(dd,J＝19.2,13.3Hz,5H),3.81-3.60(m,6H),3.45(t,J＝10.6Hz,1H),3.06(s,1H),2.91(t,J＝10.0Hz,2H),2.70(t,J＝11.0Hz,1H),2.61-2.40(m,3H),2.10-1.86(m,2H)。
活性测试实施例
一、DPP-IV酶抑制试验
测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物和奥格列汀(Omarigliptin)对DPP-IV酶的抑制活性。
试验材料：DPP-IV酶，购自R&D，Catalog No.1180-SE。
试验方法：
将待测化合物溶解在适量的DMSO中，制成100mM的母液分装在EP管中，保存在-20℃。实验时，按照所需浓度用测活缓冲液稀释。加不同浓度的样品4μL于384孔板，再加入4μL一定浓度的DPP-IV。参考说明书，选底物Gly-Pro-AMC浓度为10μM。首先将底物配制成16mM的母液，保存在-20℃供使用。实验时将16mM的母液经测活缓冲液稀释成所需浓度。DPP-IV的测活缓冲液为25mM的Tris，pH 8.0。用测活缓冲液稀释底物母液，加4μL于384孔板至终浓度。整个过程在冰浴条件下进行。测活体系中的成分加样完全后离心。放置于多功能酶标仪Infinite F200中，每30sec记录一个荧光值，共记录20个值。读完之后，直接用酶标仪的软件计算Slope(V0)，取线性范围内数据。对测得反应速度与相应抑制剂浓度进行分析，抑制百分数为I(％)＝(V0-Vi)/V0x100％。Vi代表不同抑制剂浓度时的反应初速度，V0代表没有抑制剂时的反应初速度，以Vi/V0表示抑制剂的抑制程度。以所加抑制剂的浓度为横坐标，以Vi/V0的值为纵坐标，做出相应曲线，采用Graph Pad Prism统计分析软件计算IC50。其结果如表1所示。其中，奥格列汀的结构如下所示：
表1：本发明实施例提供的化合物对DPP-IV的抑制活性
结论：本发明化合物对DPP-IV活性有明显抑制作用，尤其是实施例1的化合物，其对DPP-IV的抑制活性明显优于奥格列汀。
二、本发明化合物的药代动力学测定
测量目的：下面的方法是用来测定本发明化合物的药代动力学。
试验材料：
所用实验试剂及供试品：Propranolol(普萘洛尔(内标))、甲醇、乙酸铵、K2EDTA(乙二胺四乙酸钾)、甲酸、乙腈、MTBE(甲基叔丁基醚)、KolliphorHS15(聚乙二醇12羟基硬脂酸酯)、DMSO(二甲亚砜)均为市售可得；
SD大鼠：雄性，180-220g，7-8周龄，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。
试验方法：
1、供试品配制
按5％DMSO+5％KolliphorHS15+90％生理盐水配置供试品溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。
2、动物实验设计
3、动物给药剂量表
4、溶液配制
(1)供试品储备液的配置：精密称取适量供试品，用DMSO溶解，用乙腈稀释至1mg/mL，摇匀即得。置于-20℃条件下保存待用。
(2)内标物溶液配制：精密吸取一定量1mg/mL Propranolol储备液，用水稀释至100ng/mL。
5、样品分析
采用液液萃取法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。
6、血浆样品预处理
精密吸取30μL的血浆样品，加入250μL内标，涡旋混合均匀。用1mL的MTBE提取一次，13000rpm，4℃下离心2min，吸取上清液800μL，于96孔氮吹仪中挥干，残留物用150μL甲醇/水＝50/50复溶，涡旋混合，进样，进样量为8μL。
7、标准样品的制备
准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ng/mL的血浆样品，均按“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。
8、分析方法
使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
9、数据处理
采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。
表2显示了本发明化合物的药代动力学数据。
表2：本发明实施例提供的化合物的药代动力学数据
试验结果表明，静脉注射给药或口服给药时，本发明的化合物吸收良好，暴露量比较高，半衰期长，口服生物利用度高表现出优良的药代动力学性质。具体而言，本发明实施例1制备获得的化合物在SD大鼠内，具有较高的Cmax、AUClast和AUCINF，较长的t1/2，说明本发明实施例1制备获得的化合物在大鼠体内的暴露量大，吸收良好，体现长效性，具有优良的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (4)

1.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
或药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，任选地，进一步包含药学上可接受的辅剂。
3.一种权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)引起的糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化或高血压。
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