RS65252B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozil difenilmetan derivate, njihov farmaceutski dozni oblik, postupak njihovog dobijanja i njihova primena za poboljšanu glikemijsku kontrolu kod pacijenta - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozil difenilmetan derivate, njihov farmaceutski dozni oblik, postupak njihovog dobijanja i njihova primena za poboljšanu glikemijsku kontrolu kod pacijenta

Info

Publication number
RS65252B1
RS65252B1 RS20240259A RSP20240259A RS65252B1 RS 65252 B1 RS65252 B1 RS 65252B1 RS 20240259 A RS20240259 A RS 20240259A RS P20240259 A RSP20240259 A RS P20240259A RS 65252 B1 RS65252 B1 RS 65252B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
formula
nmol
dose
Prior art date
Application number
RS20240259A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfram Eisenreich
Nadia S Ladyzhynsky
Danping Li
Leon Schultz
Zeren Wang
Sreeraj Macha
Albert Barta
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42078871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65252(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS65252B1 publication Critical patent/RS65252B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Predemtni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže SGLT-2 inhibitor kao aktivni farmaceutski sastojak. Dalje predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju. Dodtano, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje takvog farmaceutskog doznog oblika.
Stanje tehnike
Dijabetes tipa 2 je sve zastupljenija bolest koja zbog velike učestalosti komplikacija dovodi do značajnog smanjenja životnog veka. Zbog mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, dijabetes tipa 2 je trenutno najčešći uzrok gubitka vida kod odraslih, zastoja bubrega i amputacija u industrijalizovanom svetu. Pored toga, prisustvo dijabetesa tipa 2 povezano je sa dva do pet puta povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti.
Nakon dugog trajanja bolesti, većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 će na kraju pasti na oralnu terapiju i postati zavisni od insulina sa potrebom za dnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima glukoze.
UKPDS (Prospektivna studija o dijabetesu Ujedinjenog Kraljevstva) je pokazao da je intenzivno lečenje metforminom, sulfonilureama ili insulinom rezultiralo samo ograničenim poboljšanjem glikemijske kontrole (razlika u HbA1c ~ 0.9%). Pored toga,čak i kod pacijenata u okviru intenzivnog lečenja kontrola glikemije se značajno pogoršala tokom vremena i to se pripisuje pogoršanju funkcije βćelija. Važno je da intenzivno lečenje nije povezano sa značajnim smanjenjem makrovaskularnih komplikacija, odnosno kardiovaskularnih događaja. Stoga mnogi pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugotrajnoj efikasnosti, podnošljivosti i neprijatnosti u doziranju postojećih antihiperglikemijskih terapija.
Oralni antidijabetički lekovi koji se konvencionalno koriste u terapiji (kao što je, na primer, prva ili druga linija, i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja na to, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, glinide i Į- inhibitori glukozidaze.
Visoka učestalost terapijskog neuspeha je glavni doprinos visokoj stopi dugotrajnih komplikacija povezanih sa hiperglikemijom ili hroničnih oštećenja (uključujući mikro- i makrovaskularne komplikacije kao što su dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskularnog tipa komplikacija) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Stoga, postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, lekovima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnošću u pogledu kontrole glikemije, u pogledu svojstava koja modifikuju bolest i u pogledu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, dok istovremeno pokazuju poboljšanje bezbednosni profil.
Inhibitori SGLT2 inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozilsupstituisani derivati benzena su opisani u prethodnoj tehnici kao inhibitori SGLT2, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena su predloženi kao induktori izlučivanja šećera u urinu i kao lekovi u lečenju dijabetesa.
Bubrežna filtracija i ponovno uzimanje glukoze doprinose, između ostalih mehanizama, stabilnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga mogu poslužiti kao antidijabetički cilj.
Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega odvija se preko natrijum-zavisnih glukoznih kotransportera (SGLT) koji se nalaze u membranama sa ivicama četkice u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izooblika koja se razlikuju po obrascu ekspresije kao i po svojim fizičko-hemijskim osobinama. SGLT2 se eksprimira isključivo u bubrezima, dok se SGLT1 dodatno eksprimira u drugim tkivima kao što su creva, debelo crevo, skeletni i srčani mišić. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijskim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još ne okarakterisani geni, mogu dodatno doprineti ponovnom preuzimanju glukoze u bubrezima. Pod normoglikemijom, glukoza se potpuno reapsorbuje od strane SGLT u bubregu, dok je kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega zasićen pri koncentracijama glukoze većim od 10 mM, što dovodi do glukozurije ("dijabetes melitus"). Ova granična koncentracija se može smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom pokazano je da će SGLT-inhibicija delimično inhibirati ponovno preuzimanje glukoze iz glomerularnog filtrata u krv, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.
Cilj predmetnog pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor koja izbegava ili smanjuje lepljenje tokom proizvodnog postupka kompozicije.
Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor koja izbegava ili smanjuje obrazovanje omotača tokom postupka proizvodnje kompozicije.
Drugi cilj pronalaska jeste da obezbedi farmaceutski dozni oblik koji sadrži SGLT-2 inhibitor koji ima kratkov vreme razgradnje, koji ima dobre osobine rastvaranja i/ili koji omogućava visoku biodostupnost SGLT-2 inhibitora kod pacijenta.
Drugi cilj pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor koja ima visoki sadržaj unifomosti i/ili koja dozvoljava efikasnu proizvodnju u odnosu na vreme i troškove farmaceutskih donih oblika.
Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i farmaceutski dozni oblik, svaki sadrži SGLT2 inhibitor, sa visokom efikasnošću za lečenje metaboličnih poremećaja, naročito dijabetes mellitus, poremećena glukozna tolerancija (IGT), poremećen nivo glukoze u krvi natešte (IFG), i/ili hiperglikemija, koja ima dobru do veoma dobru farmakologiju i/ili farmakokinetiku i/ili fizičkohemisjke osobine.
Drugi cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi postupak za dobijanje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku koji je efikasna u pogledu troškova i/ili vremena.
Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaju očigledni stručnom licu iz ove oblasti na osnovu opisa koji je ovde dalje naveden i u sledećim primerima.
Kratak opis pronalaska
Primeri izvođenja u prethodnom i daljem izvođenju se primenjuju kao primeri izvođenja prema pronalasku sve dok su pokriveni priloženim zahtevima. Primeri izvođenja u prethodnom i daljem izvođenju koja nisu pokrivena priloženim zahtevima se primenjuju kao primeri izvođenja prema ovom otkriću. Bilo koje reference u opisu metoda lečenja se odnose na određeno jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za primenu u metodi lečenja pacijenta.
U jednom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukoopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule
pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompozicije je 5 µm d X90 d 100 µm , pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije. U daljem aspektu predmetnog pronalaska farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više ekscipijenasa, naročito jedan ili više razblaživača, i/ili jedan ili više dezintegranata. U daljem aspektu, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jednu ili više vezivnih supstanci. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je čvrsta farmaceutska kompozicija, na primer čvrsta farmaceutska kompozicija za oralnu primenu.
ýak poželjnije, aktivni sastojak predstavlja 2.0 % do 15 % težine farmaceutske kompozicije.
Unutar obima predmetnog pronalaska pronađeno je da farmaceutska kompozcija koja sadrži SGLT-2 inhibitor kao aktivni farmaceutski sastojak sa raspodelom veličine čestice od X90 < 200 µm, naročito sa raspodelom veličine čestice od 1 µm < X90 < 200 µm, pokazuje iznenađujuće profile rastvaranja i/ili dobru biodostupnost i dozvoljava visoki sadržaj uniformnosti i efikasnu proizvodnju u pogledu na vreme i troškove farmaceutskih doznih oblika.
Stoga u drugom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT-2 inhibitor kao aktivni farmaceutski sastojak i jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu aktivni sastojak ima raspodelu veličine čestice od X90 t 5 µm i X90 d 100 µm, određen sa zapreminom sa lasersko-difrakcionom metodom.
U jednom primeru izvođenja, odnos dezintegratora(a) u odnosu na vezivnu(e) supstancu(e) u kompoziciji predmetnog pronalaska je između 1.5:3.5 i 1:1. I jednom izvođenju, dezintegrator u farmaceutskoj kompoziciji je kroskarmelozni natrijum. U ednom izvođenju, vezivna supstanca u farmaceutskoj kompoziciji je hidroksipropil celuloza. U jednom izvođenju, razblaživač u farmaceutskoj kompoziciji je laktoza monohidrat ili mikrokristalna celuloza. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži laktozu monohidrat i mikrokristalnu celulozu. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži glidant, na primer koloidni silicijum dioksid ili talk. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži lubrikant.
U jednom izvođenju, vezivna supstanca u kompoziciji prema predmetnom pronalasku je vezivna supstanca sa finom veličinom čestica. U jednom izvođenju, najmanje 99 % čestica vezivne supstance (po težini) je 250 µm ili manje. U jednom izvođenju, najmanje 99.5 % čestica vezivne supstance (po težini) je 250 µm ili manje. U jednom izvođenju, 99.9 % čestica vezivne supstance (po težini) prolazi kroz sito sa veličinom sita od 60 mesh, odnosno imaju 250 µm ili manje.
U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje dozni oblik, na primer tabletu, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku.
U četiri dozna oblika kao što je opisano u daljem tekstu, količina aktivnog sastojka koji je jedinjenje formule (I.9) može se izabrati unutar datih opsega sa ograničenjem da ne prelazi opseg od 1.0 % do 20 % od težina kompozicije prema pronalasku.
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, sadrži:
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, sadrži:
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, sadrži po mg doznog oblika:
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, sadrži po mg doznog oblika:
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, dalje sadrži lubrikant, na primer magnezijum stearat, na primer u koncentraciji od 0.25 – 2 %.
U jednom izvođenju, dozni oblik, na primer tableta, dalje sadrži glidant, na primer koloidni silicijum dioksid, na primer u koncentraciji od 0.25 – 2 %.
Dozni oblik, na primer tableta, prema pronalasku može biti obložen filmom. Tipično filmski premaz predstavlja 2-5 % težine ukupne kompozicije i poželjno sadrži agens za formiranje filma, plastifikator, sredstvo za klizanje i opciono jedan ili više pigmenata. Primerna kompozicija premaza može da sadrži hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), talk, titanijum dioksid i opciono oksid gvožđa, uključujući crveni i/ili žuti oksid gvožđa.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces vlažne granulacije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema pronalasku, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa uključujući vezivnu supstancu u mikseru da bi se dobila predsmeša;
(2) granulisanje predsmeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno prečišćene vode;
(3) sušenje granula iz koraka (2) u sušnici sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje; (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);
(5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima kao što su glidant i lubrikant u mikseru da bi se dobila konačna smeša;
(6) tabletiranje konačne smeše iz koraka (5) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete da bi se dobila jezgra tableta;
(7) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (6) sa nefunkcionalnim premazom.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces direktne kompresije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema pronalasku, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa u mikseru da bi se dobila predsmeša;
(2) opciono suvo prosejavanje predsmeše kroz sito da bi se odvojile kohezivne čestice i poboljšala uniformnost sadržaja;
(3) mešanje predsmeše iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih ekscipijenasa u smešu i nastavkom mešanja;
(4) tabletiranje finalne smeše iz koraka (3) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete da bi se dobilo jezgro tableta;
(5) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (4) sa nefunkcionalnim premazom.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces suve granulacije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema pronalasku, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) mešanje aktivnog sastojka sa svim ili delom ekscipijenasa u mikseru;
(2) sabijanje smeše iz koraka (1) na pogodnom valjkastom kompaktoru;
(3) redukovanje traka dobijenih tokom koraka (2) u granule, poželjno male granule, odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja;
(4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijensima u mikseru da bi se dobila konačna smeša;
(5) tabletiranje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) komprimovanjem na odgovarajućoj presi za tablete da bi se dobilo jezgro tableta;
(6) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (5) nefunkcionalnim premazom.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti gornjim postupkom.
SGLT2 inhibitor je jedinjenje (I.9):
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku omogućavaju ujednačenost visokog sadržaja i efikasnu proizvodnju u pogledu vremena i troškova farmaceutskih doznih oblika, kao što su tablete i kapsule. Dalje, u jednom aspektu, ovi farmaceutski oblici doze su posebno tablete.
Stoga, u drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku. U jednom aspektu, farmaceutski dozni oblici prema pronalasku su čvrsti farmaceutski dozni oblici, na primer čvrsti farmaceutski dozni oblici za oralnu primenu.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku koji obuhvata jedan ili više procesa granulacije gde se aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više ekscipijenasa granuliše.
U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku pokazuje karakterističan farmakokinetički profil nakon davanja subjektu, posebno posle davanja čoveku, kao što je na primer opisano u nastavku.
Može se otkriti da se farmaceutska kompozicija koja sadrži SGLT2 inhibitor kako je u daljem tekstu definisana može povoljno koristiti za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, posebno za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata. Ovo otvara nove terapijske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitusa tipa 2, prekomerne telesne težine, gojaznosti, komplikacija dijabetes melitusa i susednih bolesnih stanja.
Stoga, u prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje metod za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu (IGT), oštećena glukoza u krvi natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost i metabolički sindrom kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska daje pacijentu.
Prema drugom aspektu pronalaska, dat je postupak za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi nakon obroka i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska daje pacijentu.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku takođe može imati dragocena svojstva modifikacije bolesti u odnosu na bolesti ili stanja koja se odnose na poremećenu toleranciju na glukozu (IGT), oštećenu glukozu u krvi natašte (IFG), insulinsku rezistenciju i/ili metabolički sindrom.
Prema drugom aspektu pronalaska, dat je metod za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetesa melitusa tipa 2 kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska daje pacijentu.
Kako se primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata kojima je to potrebno, tako se mogu lečiti ona stanja i/ili bolesti koje su povezane sa ili izazvane povećanim nivoom glukoze u krvi.
Prema drugom aspektu pronalaska, dat je postupak za prevenciju, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su kao nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, okluzivna bolest perifernih arterija, kardiomiopatija i vaskularna srčana insuficijencija, srčana insuficijencija, srčana insuficijencija pacijent kome je to potrebno, naznačen time što se pacijentu daje farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik iz ovog pronalaska. Konkretno, jedan ili više aspekata dijabetičke nefropatije kao što su hiperperfuzija, proteinurija i albuminurija mogu se lečiti, njihovo napredovanje usporiti ili njihov početak odložiti ili sprečiti. Termin "ishemija tkiva" posebno obuhvata dijabetičku makroangiopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, oštećeno zarastanje rana i dijabetički čir. Termini "mikro- i makrovaskularne bolesti" i "mikro- i makrovaskularne komplikacije" se koriste naizmenično u ovoj prijavi.
Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i zbog aktivnosti inhibitora SGLT2, prekomerni nivoi glukoze u krvi se ne pretvaraju u nerastvorljive oblike skladištenja, poput masti, već se izlučuju urinom pacijenta. Dakle, rezultat nije povećanje telesne težine ili čak smanjenje telesne težine.
Prema drugom aspektu pronalaska, dat je postupak za smanjenje telesne težine ili sprečavanje povećanja telesne težine ili olakšavanje smanjenja telesne težine kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalazak daje pacijentu.
Farmakološki efekat inhibitora SGLT2 u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je nezavisan od insulina. Stoga je poboljšanje glikemijske kontrole moguće bez dodatnog opterećenja beta ćelija pankreasa. Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se odložiti ili sprečiti degeneracija beta ćelija i pad funkcionalnosti beta ćelija, kao što je na primer apoptoza ili nekroza beta ćelija pankreasa. Štaviše, funkcionalnost ćelija pankreasa može biti poboljšana ili obnovljena, a broj i veličina beta ćelija pankreasa povećani. Može se pokazati da se status diferencijacije i hiperplazija betaćelija pankreasa poremećenih hiperglikemijom mogu normalizovati lečenjem sa farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku.
Prema drugom aspektu pronalaska, dat je postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili vraćanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti sekrecije insulina pankreasa kod pacijenta kome je to potrebno, naznačeno time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalazak daje pacijentu.
Primenom farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku, abnormalna akumulacija masti u jetri može biti smanjena ili inhibirana. Prema tome, prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za prevenciju, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koji se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri kod pacijenta kome je to potrebno, a karakteriše se time što je SGLT2 inhibitor kao što je ranije definisano a u daljem tekstu se daje pacijentu. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nagomilavanju masti u jetri posebno se biraju iz grupe koju čine opšta masna jetra, nealkoholna masna jetra (NAFL), nealkoholni steatohepatitis (NASH), masna jetra izazvana hiperalimentacijom, dijabetička masna jetra, masna jetra izazvana alkoholom ili toksična masna jetra.
Kao rezultat toga, drugi aspekt pronalaska obezbeđuje metod za održavanje i/ili poboljšanje osetljivosti na insulin i/ili za lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time što se farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik predmetnog pronalaska daje pacijentu.
U skladu sa drugim aspektom pronalaska, obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije ili farmaceutskog doznog oblika predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za - sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost i metabolički sindrom; ili - poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili
- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili
- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza; ili - smanjenje telesne težine ili sprečavanje povećanja telesne težine ili olakšavanje smanjenja telesne težine; ili
- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili opadanja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti insulina pankreasa sekrecija; ili
- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri; ili
- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;
kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano ranije i u daljem tekstu.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije ili farmaceutskog doznog oblika predmetnog pronalaska u skladu sa predmetnim pronalaskom za proizvodnju leka za terapeutski i preventivni postupak kao što je opisano ranije i u nastavku.
Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje:
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte:
a. u dozi od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmaxod 40.3 do 96.3 nmol/L; i
ii. AUC od 283 do 677 nmol*h/L; i/ili
b. u dozi od 5.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 123 do 230 nmol/L; i
ii. AUC od 1,000 do 1,310 nmol*h/L; i/ili
c. u dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i
ii. AUC od 1,170 do 3,190 nmol*h/L; i/ili
d. u dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i
ii. AUC od 2,660 do 7,640 nmol*h/L; i/ili
e. u dozi od 50.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i
ii. AUC od 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte:
a. u dozi od 2.5 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 66.6 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 394 do 468 nmol*h/L; i/ili b. u dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 1,690 do 2,660 nmol*h/L; i/ili c. u dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 3,750 do 6,130 nmol*h/L; i/ili d. u dozi od 50.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9), koja kada se daje čoveku natešte kao:
a. pojedinačna doza od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmaxod 42.8 do 81.2 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 326 do 631 nmol*h/L; i/ili
b. pojedinačna doza od 5.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 123 do 230 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 1,000 do 1,310 nmol*h/L; i/ili
c. pojedinačna doza od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 1,170 do 3,190 nmol*h/L; i/ili
d. pojedinačna doza od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 2,660 do 7,170 nmol*h/L; i/ili
e. pojedinačna doza od 50.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9), koja kada se daje čoveku natešte kao:
a. pojedinačna doza od 2.5 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 61.3 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 394 do 468 nmol*h/L; i/ili b. pojedinačna doza od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 1,690 do 2,660 nmol*h/L; i/ili c. pojedinačna doza od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 3,750 do 6,130 nmol*h/L; i/ili d. pojedinačna doza od 50.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9), koja kada se daje čoveku natešte:
a. u višestrukoj dozi od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 40.3 do 96.3 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 283 do 677 nmol*h/L; i/ili
b. u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 166 do 479 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 1,350 do 2,600 nmol*h/L; i/ili
c. u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 443 do 907 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 2,790 do 7,640 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9), koja kada se daje čoveku natešte:
a. u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 252 do 272 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 1,850 do 2,000 nmol*h/L; i/ili b. u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 622 do 676 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 4,640 do 4,890 nmol*h/L.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 306 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax,normi navedenu normalizovanu dozu AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 306 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg. U jednom rešenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normi normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu Cmax,
normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 287 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax, normi navedenu normalizovanu dozu AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg navedenog jedinjenja formule (I.9) kada se primenjuje kod čoveka natešte kao pojedinačna doza.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu Cmax,
normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 287 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normi navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg navedenog jedinjenja formule (I.9) kada se primenjuje kod čoveka natešte kao pojedinačna doza.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte u višestrukoj dozi iskazuje normalizovanu dozu Cmax,ss, normod 16 do 48 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUCW,ss, normod 112 do 306 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax,ss, normi navedenu normalizovanu dozu AUCW,ss, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9) kada se primenjuje kod čoveka natešte kao višestruke doze.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena koja sadrži jedinjenje formule (I.9),
koja kada se daje čoveku natešte u višestrukoj dozi iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax,ss, normod 25 do 27 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUCW,ss, normod 184 do 200 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmaceutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax,ss, normi navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUCW,ss, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 25 mg navedenog jedinjenja formule (I.9) kada se primenjuje kod čoveka natešte kao višestruke doze.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena kao što je dato gore, pri čemu je distribucija veličine čestica u navedenoj kompoziciji X90 < 200 µm.
Farmaceutska kompozicija je otkrivena kao što je dato gore, pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 25 % ili manje težine navedene kompozicije.
Predmetni pronalazak obezbeđuje:
Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule (I.9),
pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompozicije je 5 µm d X90 d 100 µm , pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu navedena kompozicija sadrži kristalni oblik (I.9X) navedenog jedinjenja formule (I.9).
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu navedena kompozicija sadrži dezintegrant i vezivnu supstancu, pri čemu je odnos pomenutog dezintegranta i navedene vezivne supstance između 1.5 : 3.5 i 1 : 1 (težina/težina).
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je najmanje 99 % čestica navedene vezivne supstance (po težini) 250 µm ili manje.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je navedena vezivna supstanca hidroksipropil celuloza.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je navedena kompozicija dobijena vlažnom granulacijom sa visokim smicanjem, pri čemu navedena kompozicija dalje sadrži razblaživač, pri čemu je 5 - 20% (po težini) navedenog razblaživača dodato navedenoj kompoziciji kao suvi dodatak posle pomenute vlažne granulacije.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je navedeni razblaživač mikrokristalna celuloza.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu navedena vlažna granulacija visokog smicanja obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje jedinjenja formule (I.9) i glavnog dela ekscipijenasa uključujući vezivnu supstancu u mikser kako bi se dobila predsmeša;
(2) granuliranje predsmeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno vode;
(3) sušenje granula iz koraka (2) u sušnici sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje; (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);
(5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima kao što su glidant i lubrikant u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;
(6) tabletiranje konačne smeše iz koraka (5) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete kako bi se dobila jezgra tableta;
(7) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (6) filmskim omotačem.
U dve farmaceutske kompozicije kao što je opisano u daljem tekstu, količina jedinjenja formule (I.9) može da se izabere unutar datih opsega sa ograničenjem da ne prelazi opseg od 1.0 % do 20 % težine kompozicije prema pronalasku.
Farmaceutska kompozicija kao što je prethodno obezbeđena, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
Farmaceutska kompozicija kao što je prethodno obezbeđena, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, koja dalje sadrži jedan ili više lubrikanata.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je navedeni lubrikat magnezijum stearat.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, koja dalje sadrži jedan ili više glidanata.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu je navedeni glidant koloidni silicijum dioksid.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, koja dalje sadrži jedan ili više filmskih omotača.
Farmaceutska kompozicija kao što je dato gore, pri čemu se navedeni filmski omotač nanosi u koncentraciji od 1-5 % i sadrži hipromelozu, polietilen glikol, talk, titanijum dioksid, okside gvožđa i opciono druge boje.
Farmaceutski dozni oblik koji sadrži bilo koju od gore navedenih farmaceutskih kompozicija. Na primer, farmaceutski dozni oblik je tableta.
Proces vlažne granulacije za pravljenje farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku koji sadrži jedinjenje formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje pomenutog jedinjenja formule (I.9) i glavnog dela ekscipijenasa uključujući vezivnu supstancu u mikser kako bi se dobila predsmeša;
(2) granuliranje predsmeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno vode;
(3) sušenje granula iz koraka (2) u sušnici sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje; (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);
(5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensma u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;
(6) tabletiranje konačne smeše iz koraka (5) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete kako bi se dobila jezgra tableta;
(7) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (6) filmskim omotačem.
U jednom izvođenju, najmanje 99 % čestica pomenute vezivne supstance (po težini) je 250 µm ili manje. U jednom izvođenjuu, ekscipijensi u navedenom koraku (1) takođe uključuju razblaživač, pri čemu 80 – 95 % (po težini) razblaživača prethodno pomešano sa jedinjenjem formule (I.9) je korak (1) i 5 – 20 % (po težini) razblaživača se dodaje navedenoj kompoziciji kao suvi dodatak u koraku (5).
Proces direktne kompresije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema pronalasku koja sadrži jedinjenje formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje navedenog jedinjenja formule (I.9) i glavnog dela ekscipijenasa u mikseru kako bi se dobila predsmeša;
(2) opciono suvo prosejavanje predsmeše kroz sito kako bi se odvojile kohezivne čestice i poboljšala uniformnost sadržaja;
(3) mešanje predsmeše iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih ekscipijenasa u smešu i nastavkom mešanja;
(4) tabletiranje finalne smeše iz koraka (3) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete kako bi se dobilo jezgro tableta;
(5) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (4) sa filmskim omotačem.
Proces suve granulacije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema pronalasku koja sadrži jedinjenje formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa, pri čemu navedeni proces obuhvata korake:
(1) mešanje pomenutog jedinjenja formule (I.9) sa svim ili delom ekscipijenasa u mikseru; (2) sabijanje smeše iz koraka (1) na pogodnom valjkastom kompaktoru;
(3) redukovanje traka dobijenih tokom koraka (2) u granule odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja;
(4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijensima u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;
(5) tabletiranje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) komprimovanjem na odgovarajućoj presi za tablete kako bi se dobilo jezgro tableta;
(6) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (5) sa finim premazom.
Definicije
Izraz "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku. "Aktivni sastojak" se ovde ponekad naziva i "aktivna supstanca".
Izraz "indeks telesne mase" ili "BMI" ljudskog pacijenta se definiše kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinicu kg/m².
Izraz "prekomerna težina" se definiše kao stanje u kome osoba ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Izrazi "prekomerna težina" i "pregojazni" se koriste naizmenično.
Izraz "gojaznost" se definiše kao stanje u kome osoba ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, izraz gojaznost se može kategorizovati na sledeći način: izraz "gojaznost I klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali manji od 35 kg/m²; izraz "gojaznost II klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali manji od 40 kg/m²; izraz "gojaznost III klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².
Izraz "visceralna gojaznost" se definiše kao stanje u kome se meri odnos struka i kukova veći ili jednak 1,.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. Definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pred-dijabetesa.
Izraz "abdominalna gojaznost" se obično definiše kao stanje u kome je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena. Što se tiče japanske nacionalnosti ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost se može definisati kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (videti npr. istražni odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).
Izraz “euglikemija” se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte u okviru normalnog opsega, veću od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manju od 110 mg/dL (6.11 mmoI/L). Reč "natešte" ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.
Izraz “hiperglokemija” se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte iznad normalnog opsega, veću od 110 mg/dL (6.11 mmoI/L). Reč "natešte" ima uobičajeno značenje kao medicinski izraz.
Izraz “hipoglikemija” se definiše kao stanje u kome subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega od 60 do 115 mg/dL (3.3 do 6.3 mmoI/L).
Izraz "postprandijalna hiperglikemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima 2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu veću od 200 mg/dL (11.11 mmol/L).
Izraz “oštećena glukoza u krvi natašte” ili "IFG" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili koncentraciju glukoze u serumu natašte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), posebno veću od 110 mg/dl i manje od 126 mg/dI (7.00 mmol/L). Subjekat sa "normalnom glukozom natašte" ima koncentraciju glukoze natašte manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.
Izraz “poremećena tolerancija na glukozu” ili "IGT" je definisano kao stanje u kojem subjekat ima 2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu veću od 140 mg/dI (7.78 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija na glukozu, odn.2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon gladovanja. Subjekat sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 sata nakon obroka koncentracija glukoze u krvi ili glukoze u serumu manja od 140 mg/dI (7.78 mmol/L).
Izraz “hiperinsulinemija” se definiše kao stanje u kojem subjekt sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u serumu ili plazmi natašte ili posle obroka povišenu iznad one kod normalnih, mršavih osoba bez insulinske rezistencije, sa odnosom struka i kukova < 1.0 ( za muškarce) ili < 0.8 (za žene).
Izraz "senzibilizacija na insulin", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "smanjenje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se naizmenično.
Izraz “insulinska rezistencija” se definiše kao stanje u kome su nivoi insulina u cirkulaciji koji su iznad normalnog odgovora na opterećenje glukozom potrebni za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Metoda za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemijski klem test. Odnos insulina i glukoze se određuje u okviru kombinovane tehnike infuzije insulin-glukoza. Utvrđeno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25. percentila ispitivane populacije u pozadini (definicija SZO). Manje naporni od klemp testa su takozvani minimalni modeli u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u fiksnim vremenskim intervalima i iz njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovom metodom nije moguće razlikovati hepatičku i perifernu insulinsku rezistenciju.
Štaviše, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom "procene modela homeostaze na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR)", pouzdanog indikatora insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se upućuje na metode za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), od odnosa intaktnog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemijske kleme. Pored toga, nivoi adiponektina u plazmi se mogu pratiti kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije pomoću modela procene homeostaze (HOMA)-IR se izračunava pomoću formule (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [serum insulina natašte (µU/mL)] x [glukoza u plazmi natašte (mmol/L)/22.5]
Po pravilu, drugi parametri se koriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi za procenu insulinske rezistencije. Poželjno, koristi se koncentracija triglicerida kod pacijenta, na primer, pošto povećani nivoi triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.
Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su rezistentni na insulin. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično prekomerne težine ili gojazan. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, ovo je posebno jak pokazatelj prisustva pred-dijabetesa. Dakle, može se desiti da je za održavanje homeostaze glukoze potrebno 2-3 puta više insulina nego zdravoj osobi, a da to ne rezultira bilo kakvim kliničkim simptomima.
Metode za ispitivanje funkcije beta-ćelija pankreasa su slične gornjim metodama u pogledu insulinske osetljivosti, hiperinzulinemije ili insulinske rezistencije: poboljšanje funkcije betaćelija može se meriti na primer određivanjem HOMA-indeksa za beta-ćelije funkcija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnos intaktnog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), lučenje insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili korišćenjem studije hiperglikemijske kleme i/ili minimalnog modeliranja nakon često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).
Termin “pre-dijabetes” je stanje u kojem je pojedinac predisponiran za razvoj dijabetesa tipa 2. Pre-dijabetes proširuje definiciju poremećene tolerancije na glukozu tako da uključuje pojedince sa nivoom glukoze u krvi natašte unutar visokog normalnog opsega 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemija natašte (povišena koncentracija insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju pre-dijabetesa kao ozbiljne pretnje po zdravlje izložena je u Izjavi o stavu pod naslovom "Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2" koju su zajednički objavili Američko Udruženje za Dijabetes i Nacionalni Institut za Dijabetes i Bolesti Probave i Bubrega (Diabetes Care 2002; 25:742-749).
Pojedinci za koje postoji verovatnoća da imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više od sledećih atributa: 1) prekomernu težinu ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemiju, 4) jednog ili više rođaka prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2. Insulinska rezistencija se može potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za potrebe ovog pronalaska, insulinska rezistencija se definiše kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR skor > 4.0 ili HOMA-IR skor iznad gornje granice normale kako je definisano za laboratoriju koja vrši testove glukoze i insulina.
Termin “Dijabetes tipa 2” se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili glukoze u serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se uradi test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti veći od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se oralno daje pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati gladovanja, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dL plazme, manji od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manji od 140 mg po dL nakon 2 sata. Ako je nakon 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom na glukozu.
Termin " kasni stadijum dijabetes melitusa tipa 2" uključuje pacijente sa sekundarnim neuspehom leka, indikacijom za insulinsku terapiju i progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetička nefropatija ili koronarna bolest srca (CHD).
Termin "HbA1c" se odnosi na proizvod ne-enzimske glikacije lanca hemoglobina B. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti. U praćenju lečenja dijabetes melitusa vrednost HbA1c je od izuzetnog značaja. Pošto njegova proizvodnja suštinski zavisi od nivoa šećera u krvi i životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu "memorije šećera u krvi" odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti sa dijabetesom čija je vrednost HbA1c dosledno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (odn. < 6.5% ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam po sebi postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara od 1.0 – 1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljni opseg od < 6.5 % i poželjno < 6 % HbA1c.
Termin " nedovoljna kontrola glikemije" ili "neadekvatna kontrola glikemije" u okviru predmetnog pronalaska označava stanje u kojem pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, posebno iznad 7.0 %, još poželjnije iznad 7.5 %, posebno iznad 8 %.
“Metabolički sindrom”, takođe nazvan "sindrom X" (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan "dismetabolički sindrom" je kompleks sindroma sa kardinalnim svojstvom insulinske rezistencije (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP smernicama (Izvršni Rezime Trećeg Izveštaja Nacionalnog Programa za Obrazovanje o Holesterolu (NCEP) Stručna komisija za otkrivanje, evaluaciju i lečenje visokog holesterola u krvi kod odraslih (Panela za Lečenje Odraslih III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnostikovanje metaboličkog sindroma se postavlja kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:
1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u pogledu japanske etničke pripadnosti ili japanskih pacijenata definisanih kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;
2. Trigliceridi: 150 mg/dL
3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškaraca
4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)
5. Glukooza u krvi natašte 110 mg/dL
Definicije NCEP su potvrđene (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi se takođe mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su npr. od strane Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
Prema uobičajeno korišćenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestnog dijabetesa, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak na ispod 80 mm Hg.
Termin "SGLT2 inhibitor" u okviru predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I.9) 1-hloro-4-(β-D-glukoopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen. Termin "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i solvate, uključujući odgovarajućih kristalnih oblika.
Termini "lečenje" i "koji se leči" obuhvataju terapeutsko lečenje pacijenata koji su već razvili navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročnog tretmana kako bi se preokrenuli ili delimično poništili uslovi indikacije ili zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Stoga se kompozicije i metode predmetnog pronalaska mogu koristiti na primer kao terapeutsko lečenje tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.
Termini "profilaktičko lečenje", "prevenciono lečenje" i "koji se sprečava" se koriste naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata sa rizikom da razviju stanje pomenuto u prethodnom tekstu, čime se smanjuje navedeni rizik.
Termin "tableta" obuhvata tablete bez omotača i tablete sa jednim ili više obloga. Dalje, termin "tableta" obuhvata tablete koje imaju jedan, dva, tri ili čak više slojeva i tablete obložene pritiskom, pri čemu svaki od prethodno navedenih tipova tableta može biti bez ili sa jednim ili više obloga Termin "tableta" takođe obuhvata mini tablete, tablete za žvakanje, šumeće tablete i tablete za oralno raspadanje.
Termini " farmakopeja" i " farmakopeje" odnose se na standardne farmakopeje kao što je "USP 31–NF 26 do Drugog Dodatka" (United States Pharmacopeial Convention) ili “Europska Farmakopeja 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).
Kratak Opis Slika
Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9).
Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja preko DSC kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9).
Slika 3 prikazuje rezultate primene jedinjenja pronalaska ZDF pacovima.
Detaljan Opis
Aspekti i otkrića prema predmetnom pronalasku, posebno farmaceutske kompozicije, metode i upotrebe, odnose se na SGLT2 inhibitor kao što je definisano ranije i u nastavku.
Jedinjenje formule (I) i postupci njihove sinteze opisani su na primer u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117359, WO 2006/120208.
SGLT2 inhibitor prema pronalasku je jedinjenje (I.9)
Prema ovom pronalasku, podrazumeva se da definicija gore navedenog glukoopiranozilsupstituisanog derivata benzena formule (I.9) takođe obuhvata njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike, i njegove prolekove. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Ovaj kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru biodostupnost inhibitora SGLT2. Štaviše, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i na taj način obezbeđuje dobru stabilnost farmaceutske kompozicije tokom trajanja.
Poželjni kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9) se može okarakterisati uzorkom rengenske difraktometrije praha koji sadrži vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2∅ (± 0.1 stepeni 2∅, pri čemu navedeni uzorak rengenske difraktometrije praha (XRPD) je urađen koriščenjem CuKαzračenja.
Naročito navedeni uzorak rengenske difraktometrije praha sadrži vrhove na 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 2∅ (± 0.1 stepeni 2∅, pri čemu navedeni uzorak rengenske difraktometrije praha je urađena korišćenjem CuKαzračenja.
Naročito navedeni uzorak rengenske difraktometrije praha sadrži vrhove na 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 i 25.65 stepeni 2∅ (± 0.1 stepeni 24, pri čemu navedeni uzorak rengenske difraktometrije praha je urađena korišćenjem CuKDzračenja.
Konkretno, kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa uzorkom rengenske difraktometrije praha, napravljen korišćenjem CuKDzračenja, koji sadrži pikove na stepenima 24 (± 0.1 stepeni 24 kao što je sadržano u Tabeli 1. Posebno su karakteristični pikovi sa relativnim intenzitetom I/I0iznad 20.
Table 1: Uzorak rengenske difraktometrije praha kristalnog oblika (I.9X) (samo vrhovi do 30° u 24 su navedeni):
Još preciznije, kristalni oblik (I.9X) je okarakterisan sa uzorkom rengenske difraktometrije praha, napravljen korišćenjem CuKDzračenja, koji sadrži pikove na stepenima 24 (± 0.1 stepeni 24 kao što je prikazano na Slici1.
Štaviše, kristalni oblik (I.9X) je okaraterisan sa tačkom topljena od oko 149°C ± 5°C (utvrđeno preko DSC; ocenjuje se kao temperatura početka; brzina zagrevanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 2.
Uzorci rengenske difraktometrije praha su snimljeni, u okviru predmetnog pronalaska, korišćenjem STOE - STADI P-difraktometra u režimu prenosa opremljenog detektorom osetljivim na lokaciju (OED) i Cu-anode kao izvor X-zraka (CuKD zračenje, O = 1,54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 iznad vrednosti "24 [°]"označavaju ugao difrakcije u stepenima i vrednosti "d [Å]" označiti navedene udaljenosti u Å između ravni rešetke. Intenzitet prikazan na Slici 1 je dat u jedinicama cps (broj u sekundi).
Da bi se omogućila eksperimentalna greška, gore opisane 24 vrednosti treba da se smatraju tačnim do ± 0.1 stepeni 24, naročito ± 0.05 stepeni 24. Naime, kada se procenjuje da li je dati uzorak kristala jedinjenja (I.9) u kristalnom obliku u skladu sa pronalaskom, 24 vrednost koja se eksperimentalno posmatra za uzorak treba smatrati identičnom sa karakterističnom vrednošću koja je gore opisana ako spada u ± 0.1 stepeni 24 karakteristične vrednosti, posebno ako spada u okvire ± 0.05 stepeni 24 karakteristične vrednosti.
Tačka topljenja je određena pomoću DSC (Diferencijalna Skenirajuća Kalorimetrija) korišćenjem DSC 821 (Mettler Toledo).
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik u skladu sa predmetnim pronalaskom obuhvata jedinjenje (I.9), pri čemu je najmanje 50 težinskih % jedinjenja (I.9) u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kako je definisano pre toga. Poželjno je da u navedenoj kompoziciji ili doznom obliku najmanje 80 % po težini, poželjnije najmanje 90 % po težini jedinjenja (I.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kako je definisano ranije.
Što se tiče aktivnih farmaceutskih sastojaka, može se naći da na svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i doznog oblika utiču, između ostalog, veličina čestica i distribucija veličine čestica odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka.
U farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, aktivni farmaceutski sastojci poželjno imaju distribuciju veličine čestica tako da najmanje 90 % odgovarajućih čestica aktivnog farmaceutskog sastojka, s obzirom na distribuciju po zapremini, ima veličinu čestica od 55 µm d X90 d 100 µm , pri čemu je raspodela veličine čestica po zapremini i određena metodom laserske difrakcije.
Naročito, u pogledu na jedinjenje (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), ustanovljeno je da veličina čestica, posebno veličina čestica i distribucija veličine čestica, utiču na obradivost, posebno da suviše male čestice, posebno previše sitnih čestica, (na primer takozvane "fine", odn. čestice koje su manje od 63 µm) utiču na obradivost lepljenjem ili oblaganjem tokom tabletiranja. S druge strane, prevelike čestice negativno utiču na svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i doznog oblika, a time i na bioraspoloživost. U sledećim poželjnim opsezima distribucije veličine čestica su opisane.
Prema tome, u jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I.9X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) tako da najmanje 90 % odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka ima distribuciju veličine čestica još poželjnije 10 µm d X90 d 100 µm. Poželjni primer je 20 µm d X90 d 50 µm. Druga veličina čestica prema ovom pronalasku je 10 µm d X90 d 75 µm.
Štaviše, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I.9X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) tako da X50 d 90 µm, poželjnije X50 d 75 µm, još poželjnije X50 d 50 µm, najpoželjnije X50 d 40 µm. Pored toga, distribucija veličine čestica je poželjno takva da je X50 t 1 µm, poželjnije X50 t 5 µm, još poželjnije X50 t 8 µm. Zbog toga su poželjne raspodele veličine čestica takve da 1 µm d X50 d 90 µm, naročito 1 µm d X50 d 75 µm, poželjnije 5 µm d X50 d 75 µm, još poželjnije 5 µm d X50 d 50 µm. Poželjan primer je 8 µm d X50 d 40 µm.
Dalje, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I.9X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) tako da X10 t 0.1 µm, poželjnije X10 t 0.5 µm, još poželjnije X10 t 1 µm, naročitp X10 t 2 µm. Pored toga, distribucija veličine čestica je poželjno takva da je X10 d 10 µm, poželjnije X10 d 5 µm. Zbog toga su poželjne raspodele veličine čestica takve da 0.5 µm d X10 d 10 µm, naročito 1 µm d X10 d 5 µm.
Prema tome, farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik prema ovom pronalasku može poželjno biti okarakterisan gore navedenim distribucijama veličine čestica X90, X50 i/ili X10 ili sledećim izvođenjem:
Vrednost X90 se odnosi na 90 % vrednosti raspodele zapremine izmerene korišćenjem laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe predmetnog pronalaska, vrednost X90 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 90 % količine čestica na osnovu raspodele zapremine. Analogno tome, vrednost X50 se odnosi na 50 % vrednost (medijana) raspodele zapremine izmerene korišćenjem laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe predmetnog pronalaska, vrednost X50 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 50 % količine čestica na osnovu raspodele zapremine. Analogno tome, vrednost X10 se odnosi na 10 % vrednosti raspodele zapremine merene korišćenjem laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe predmetnog pronalaska, vrednost X10 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 10 % količine čestica na osnovu raspodele zapremine.
Poželjno sve vrednosti X90, X50, X10 ovde ranije i u nastavku su po zapremini i određene su metodom laserske difrakcije, posebno rasejanjem laserske svetlosti pod malim uglom, odn. Fraunhoferovom difrakcijom. Poželjni test je opisan u eksperimentalnom delu. Metoda laserske difrakcije je osetljiva na zapreminu čestice i obezbeđuje prosečnu zapreminsku veličinu čestice, koja je ekvivalentna prosečnoj veličini čestice ako je gustina konstantna. Iskusni artezijanac zna da rezultati određivanja distribucije veličine čestica pomoću jedne tehnike mogu biti u korelaciji sa rezultatima iz druge tehnike, na primer na empirijskoj osnovi rutinskim eksperimentisanjem. Alternativno, distribucija veličine čestica u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku se može odrediti mikroskopijom, posebno elektronskom mikroskopijom ili skenirajućom elektronskom mikroskopijom.
U nastavku su prema pronalasku detaljnije opisani pogodni ekscipijensi i nosači u farmaceutskim kompozicijama.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku obično sadrži jedan ili više razblaživača, jedan ili više dezintegranata i opciono jedno ili više vezivnih supstanci. Neki od ekscipijenasa mogu imati dve ili više funkcija u isto vreme, npr. deluju kao punilo i kao vezivna supstanca.
Pogodni razblaživači (koji se takođe nazivaju punioci) prema pronalasku su na primer laktoza, posebno laktoza monohidrat, celuloza i derivati, kao što je celuloza u prahu, mikrokristalna ili silicifikovana mikrokristalna celuloza, celuloza acetat, skrobovi i derivati kao što je preželatinizovan skrob, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, kukuruz koji se može sterilisati, natrijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, posebno dvobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dikalcijum ili trikalcijum fosfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, šećeri i derivati kao što su konditorski šećer, fruktoza, saharoza, dekstrati, dekstrin, D-sorbitol sulfobutil etar ß-ciklodekstrin, dekstroza, polidekstroza, trehaloza, maltoza, maltitol, maltodeksol, maltodeksol, maltodeksol, eritritol, izomalt, kaolin i laktitol. Poželjni razblaživači su laktoza monohidrat i mikrokristalna celuloza.
Pogodni dezintegranti prema pronalasku su na primer celuloza u prahu, krospovidon, kroskarmelozni natrijum, dokusat natrijum, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, magnezijum aluminijum silikat, mikrokristalna celuloza, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, pregelatinizovani skrob, posebno skrobni skrob. Poželjni dezintegrant je kroskarmelozni natrijum.
Bilo koja vezivna supstanca koja se obično koristi u farmaceutskim kompozicijama može se koristiti u kontekstu predmetnog pronalaska. Vezivne supstance su, na primer, prirodni ili delimično ili potpuno sintetički polimeri odabrani od bagrema, agara, alginske kiseline, karbomera, karmeloze natrijuma, karagenana, celuloza acetat ftalata, ceratonije, hitozana, konditorskog šećera, kopovidona, povidona, dekstriksnog ulja, dekstroza, polidekstroza, maltodekstrin, maltoza, celuloza i njihovi derivati kao što su mikrokristalna celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil celuloza, karboksipropil celuloza, karboksimetilceluloza hidroksilceluloza (karboksimetilceluloza) skrob i njegovi derivati, kao što je preželatinizovan skrob, hidroksipropilskrob, kukuruzni skrob, želatin, gliceril behenat, tragakant, guar guma, hidrogenizovana biljna ulja, inulin, poloksamer, polikarbofili, polietilen oksid, polivinilpirolidon, kopolimeri N-vinilpirolidona, kopolimeri N-vinilpirolidona, polimetal-acetat i vinil-acetat natrijum alginat, želatin, saharoza, suncokretovo ulje, zein kao i njihovi derivati i mešavine. Poželjna veziva su mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celuloza.
U jednom aspektu, količina malih čestica se smanjuje korišćenjem vezivnih supstanci sa finom veličinom čestica za pripremu farmaceutske kompozicije ili doznog oblika. Shodno tome, u jednom aspektu, vezivna supstanca u kompoziciji prema ovom pronalasku je vezivna supstanca sa finom veličinom čestica i predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X), i vezivnu supstancu sa finom veličinom čestica. U jednom aspektu, najmanje 99 % čestica vezivne supstance (po težini) je 250 µm ili manje. U jednom aspektu, najmanje 99.5 % čestica vezivne supstance je 250 µm ili manje. Na primer, vezivna supstanca u kompoziciji prema predmetnom pronalasku je hidroksipropil celuloza Klucel EXF. Drugi primer vezivne supstance sa malom veličinom čestica je Copovidone Kollidon VA 64 fini.
U jednom aspektu, hidroksipropi celuloza niskog viskoziteta se korsiti u predmetnom pronalasku. Dostupno je nekoliko vrsta hidroksipropi celuloze sa različitim vrednostima molekularne težine, npr.80.000, 95.000, 140.000, 370.000, 850.000 i 1.150.000.
Hidroksipropli celuloza male molekularne mase ima niski viskozitet, visoka molekulska masa hidroksipropli celuloza rezultira visokim viskozitetom. Za farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik predmetnog pronalaska, poželjne su niske vrednosti viskoziteta za hidroksipropi celulozu. Shodno tome, u jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku predmetnog pronalaska se koriste hidroksipropli celuloza sa molekulskom težinom ne većom od 370,000. U drugom aspektu, hidroksipropli celuloza klase sa molekulskom težinom ne većom od 140,000 se koriste u farmaceutskoj kompoziciji ili doznom obliku predmetnog pronalaska. U drugom aspektu, hidroksipropli celuloza klase sa vrednostima molekulske težine od 80,000 ili 95,000 se koriste u farmaceutskoj kompoziciji ili obliku doze predmetnog pronalaska.
Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može takođe da sadrži jedan ili više lubrikanata. Pogodni lubrikanti prema pronalasku su stearinska kiselina kao i njene soli uključujući talk, natrijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril monostearat, posebno magnezijum stearat, polietilen glikol u posebnom molekularnom polikolu, težine u opsegu od oko 4400 do oko 9000, hidrogenizovano ricinusovo ulje, masna kiselina, na primer fumarna kiselina, i soli masnih kiselina, posebno njihove soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma ili kalijuma, na primer kalcijum behenat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat (na primer (npr. HiKual®, Mallinckrodt), gliceridi kao što je gliceril behenat (Compritol® 888), Dinasan® 118 ili Boeson<®>VP.
Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može takođe da sadrži jedan ili više glidanata. Pogodni glidanti prema pronalasku su silicijum dioksid, posebno koloidni silicijum dioksid (npr. Aerosil®, Cab-O-Sil®), stearinska kiselina kao i njene soli uključujući natrijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, magnezijum stearat, magnezijum silikat, kalcijum silikat, magnezijum trisilikat i talk. Poželjni glidanti su koloidni silicijum dioksid i talk.
U devet farmaceutskih kompozicija kako je u daljem tekstu opisano, količina aktivnog sastojka koji predstavlja jedinjenje formule (I.9) može se izabrati unutar datih opsega sa ograničenjem da ne prelazi opseg od 1.0 % do 20 % od težina kompozicije prema pronalasku.
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži
Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
U jednom aspektu, odnos pomenutog dezintegranta i navedene vezivne supstance u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska je između 1.5:3.5 i 1:1 (težina/težina).
U jednom aspektu, u pogledu jedinjenja (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X), nađeno je da količina aktivnog sastojka utiče na proizvodnost farmaceutske kompozicije ili doznog oblika, posebno da visoka koncentracija aktivnog sastojka utiče na proizvodnost lepljenjem ili oblaganjem tokom tabletiranja. Shodno tome, aktivni sastojak predstavlja 1.0 % do 20 % težine farmaceutske kompozicije. Još poželjnije, aktivni sastojak predstavlja 2.0 % do 15 % težine farmaceutske kompozicije.
U nastavku su opisani poželjni opsezi količina glukoopiranozil-supstituisanog derivata benzena koje će se koristiti u farmaceutskom doznom obliku prema ovom pronalasku. Ovi rasponi se odnose na količine koje se daju dnevno odraslom pacijentu, posebno ljudskom biću, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta. Rasponi doziranja i količina su izračunati za aktivni sastojak.
Poželjna količina jedinjenja (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X) je u opsegu od 0.5 do 100 mg, poželjno od 0.5 do 50 mg, još poželjnije od 1 do 25 mg, još poželjnije 5 do 25 mg. Poželjne doze glukoopiranosil-supstituisanog derivata benzena su na primer 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg i 50 mg.
Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se može sastojati od tablete, kapsule ili filmom obložene tablete,
U jednom izvođenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat. Takav lubrikant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 - 2 % u navedenoj tableti.
U jednom izvođenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema predmetnom pronalasku sadrži glidant, kao što je koloidni silicijum dioksid. Takav glidant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 - 2 % u navedenoj tableti.
Tableta prema pronalasku može biti obložena filmom. Tipično filmski premaz predstavlja 2-5 % težine ukupne kompozicije i poželjno sadrži agens za formiranje filma, plastifikator, agens protiv lepljenja i opciono jedan ili više pigmenata. Primer kompozicije za oblaganje može da sadrži hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), talk, titanijum dioksid i opciono oksid gvožđa, uključujući crveni i/ili žuti oksid gvožđa.
Na primer, filmski premaz prema predemtnom pronalasku sadrži 50 % hipromeloze, 5 % makrogola, 24.75 % titanijum oksida, 20 % talka i 0.25 % žutog gvožđe oksida (Opadri žuta 02B38190).
U jednom aspektu, filmski premaz prema predmetnom pronalasku sadrži
U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima svojstva rastvaranja tako da se posle 45 minuta rastvori najmanje 75 %, poželjno najmanje 80 %, poželjno najmanje 90 % po težini farmaceutski aktivnog sastojka. U drugom izvođenju posle 30 minuta rastvori se najmanje 75 %, poželjno najmanje 80 %, poželjno najmanje 90 % po težini farmaceutski aktivnog sastojka. U drugom izvođenju posle 15 minuta rastvori se najmanje 65 %, poželjno najmanje 75 %, poželjno najmanje 80 %, poželjno najmanje 90 % po težini farmaceutski aktivnog sastojka. Svojstva rastvaranja mogu se odrediti standardnim testom rastvaranja, na primer kako je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).
U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima svojstva dezintegracije tako da se u roku od 40 minuta, alternativno u roku od 30 minuta, poželjno u roku od 20 minuta, poželjnije u roku od 15 minuta, još poželjnije u roku od 10 minuta, farmaceutski dozni oblik se dezintegriše. Svojstva dezintegracije mogu se odrediti standardnim testom raspadanja, na primer kako je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (dezintegracija).
U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima visoku ujednačenost sadržaja, poželjno u opsegu od 85 do 115 %, poželjnije od 90 do 110 %, još poželjnije od 95 do 105 % po težini u odnosu na farmaceutski sastojak. Ujednačenost sadržaja se može odrediti standardnim testom korišćenjem, na primer, nasumično odabranih 10 farmaceutskih oblika za doziranje, na primer kako je opisano u farmakopejama.
Dozni oblik prema ovom pronalasku, kao što je tableta, kapsula ili filmom obložena tableta, može se pripremiti metodama koje su dobro poznate stručnjaku.
Pogodni postupci za proizvodnju tableta uključuju kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku praha, odn. direktnu kompresiju, ili kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku granula, i ako je potrebno sa dodatnim ekscipijentima.
Granule farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene metodama koje su dobro poznate stručnjaku. Poželjne metode za granulaciju aktivnih sastojaka zajedno sa ekscipijentima uključuju vlažnu granulaciju, na primer vlažnu granulaciju sa visokim smicanjem i vlažnu granulaciju u fluidizovanom sloju, suvu granulaciju, koja se takođe naziva zbijanje na valjcima.
U procesu vlažne granulacije tečnost za granulaciju je sam rastvarač ili preparat jednoge ili više vezivnih supstanci u rastvaraču ili mešavini rastvarača. Pogodne vezivne supstance su opisane ranije. Primeri su hipromeloza, hidroksipropil celuloza, povidon i kopovidon. Pogodni rastvarači su na primer prečišćena voda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, poželjno prečišćena voda, uključujući njihove smeše. Rastvarač je isparljiva komponenta, koja ne ostaje u konačnom proizvodu. Jedan ili više aktivnih sastojaka i drugi ekscipijensi, posebno jedan ili više razblaživača i jedan ili više dezintegranata, obično sa izuzetkom lubrikat, se prethodno mešaju i granulišu sa tečnošću za granulaciju, na primer korišćenjem granulatora sa visokim smicanjem. Korak vlažne granulacije obično je praćen jednim ili više koraka sušenja i prosijavanja. Na primer, pećnica za sušenje ili sušara sa fluidizovanim slojem se tada može koristiti za sušenje.
Osušene granule su prosejane kroz odgovarajuće sito. Nakon opcionog dodavanja drugih ekscipijenasa, posebno dezintegratora, vezivne supstance, punila i/ili glidanta, sa izuzetkom lubrikatna, smeša se meša u pogodnom blenderu, na primer blenderu sa slobodnim padanjem, nakon čega sledi dodavanje jednog ili više lubrikanata, na primer magnezijum stearat, i konačno mešanje u blenderu.
Primer postupka vlažne granulacije za pravljenje farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa uključujući vezivnu supstancu u mikseru kako bi se dobila predsmeša;
(2) granulisanje predsmeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno prečišćene vode;
(3) sušenje granula iz koraka (2) u sušači sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje; (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);
(5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima kao što su punilo (koji se takođe naziva razblaživačima), vezivna supstanca, dezintegrant i/ili glidant u mikseru kako bi se dobila glavna smeša;
(6) mešanje glavne mešavine iz koraka (5) sa lubrikantom u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;
(7) tabletiranje konačne smeše iz koraka (6) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete kako bi se dobila jezgra tableta;
(8) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (7) nefunkcionalnim premazom.
U jednom aspektu, nađeno je da obezbeđivanje dela razblaživača nakon vlažne granulacije, na primer kao suvi dodatak, smanjuje lepljenje i/ili stvaranje filma tokom proizvodnje farmaceutske kompozicije ili doznog oblika. Dodavanje dodatnih razblaživača nakon vlažne granulacije takođe može poboljšati fizičku stabilnost doznog oblika (tvrdoća tableta). Shodno tome, u jednom izvođenju, u procesu vlažne granulacije prema predmetnom pronalaskom, razblaživač se dodaje nakon vlažne granulacije, na primer kao suvi dodatak, kao što je na primer u koraku (5) iznad. U jednom izvođenju, količina razblaživača koja se dodaje nakon vlažne granulacije, na primer kao suvi dodatak, kao što je na primer u koraku (5) iznad, iznosi 1 % do 20 % težine tablete (bez filmskog omotača), poželjno 2.5 % do 10 % težine tablete (bez filmskog omotača). Takav razblaživač je na primer mikrokristalna celuloza. Takav razblaživač se može dodati u koraku (1) i u koraku (5) iznad.
U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku se proizvodi vlažnom granulacijom sa visokim smicanjem.
Predmetno otkriće takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti sa gore navedenim postupkom.
Primer postupka direktne kompresije prema predmetnom pronalasku za pravljenje farmaceutske kompozicije obuhvata korake:
(1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa u mikseru kako bi se dobila predsmeša;
(2) opciono suvo proseavanje predsmeše kroz sito kako bi se odvojile kohezivne čestice i poboljšala uniformnost sadržaja;
(3) mešanje predsmeše iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih ekscipijenasa u smešu i nastavkom mešanja;
(4) tabletiranje finalne smeše iz koraka (3) komprimovanjem na pogodnoj presi za tablete kako bi se dobilo jezgro tableta;
(5) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (4) sa nefunkcionalnim premazom.
Predmetno otkriće takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti sa gore navedenim postupkom.
Primer postupka suve granulacije prema predmetnom pronalasku za pravljenje farmaceutske kompozicije obuhvata korake:
(1) mešanje aktivnog sastojka sa svim ili delom ekscipijenasa u mikseru;
(2) sabijanje smeše iz koraka (1) na pogodnom valjkastom kompaktoru;
(3) redukovanje traka dobijenih tokom koraka (2) u granule, poželjno male granule, odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja;
(4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijensima u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;
(5) tabletiranje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) komprimovanjem na odgovarajućoj presi za tablete kako bi se dobilo jezgro tableta;
(6) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (5) nefunkcionalnim premazom.
U jednom izvođenju, veličina granula prema predmetnom pronalasku je u opsegu od 25 do 800 µm, na primer od 40 µm do 500 µm. Veličina granula se može meriti analizom sita, na primer pomoću zvučnog sita. U jednom izvođenju, najmanje 80 %, najmanje 90 %, ili najmanje 95 % po težini granula je u datom opsegu.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku pokazuje karakterističan farmakokinetički profil nakon davanja subjektu, posebno nakon davanja čoveku, kao što je na primer opisano u nastavku.
Shodno tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 2.5 mg iskazuje Cmaxod 40.3 do 96.3 nmol/L; i AUC od 283 do 677 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 2.5 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 66.6 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC od 394 do 468 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 5.0 mg iskazuje Cmaxod 123 do 230 nmol/L; i AUC0-infod 1,000 do 1,310 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 10.0 mg iskazuje Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i AUC od 1,170 do 3,190 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 10.0 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC od 1,690 do 2,660 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 25.0 mg iskazuje Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i AUC od 2,660 do 7,640 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 25.0 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC od 3,750 do 6,130 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 50.0 mg iskazuje Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i AUC od 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u dozi od 50.0 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a) pri dozi od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmaxod 40.3 do 96.3 nmol/L; i
ii. AUC od 283 do 677 nmol*h/L; i/ili
b) pri dozi od 5.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 123 do 230 nmol/L; i
ii. AUC od 1,000 do 1,310 nmol*h/L; i/ili
c) pri dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i
ii. AUC od 1,170 do 3,190 nmol*h/L; i/ili
d) pri dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i
ii. AUC od 2,660 do 7,640 nmol*h/L; i/ili
e) pri dozi od 50.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i
ii. AUC od 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a. pri dozi od 2.5 mg iskazuje:
iii. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 66.6 nmol/L; i iv. geometrijsku srednju vrednost AUC od 394 do 468 nmol*h/L; i/ili b. pri dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUCfod 1,690 do 2,660 nmol*h/L; i/ili c. pri dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 3,750 do 6,130 nmol*h/L; i/ili d. pri dozi od 50.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC od 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 2.5 mg iskazuje Cmaxod 42.8 do 81.2 nmol/L; i AUC0-infod 326 do 631 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 2.5 mg iskazuje geometrijski srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 61.3 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 394 do 468 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 5.0 mg iskazuje Cmaxod 123 do 230 nmol/L; i AUC0-infod 1,000 do 1,310 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 10.0 mg iskazuje Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i a AUC0-infod 1,170 do 3,190 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 10.0 mg iskazuje geometrijski srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i geometrijski srednju vrednost AUC0-infod 1,690 do 2,660 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 25.0 mg iskazuje Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i AUC0-infod 2,660 do 7,170 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 25.0 mg iskazuje geometrijski srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i geometrijski srednju vrednost AUC0-infod 3,750 do 6,130 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 50.0 mg iskazuje Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i AUC0-infod 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u pojedinačnoj dozi od 50.0 mg iskazuje geometrijski srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a) pojedinačna doza od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmaxod 42.8 do 81.2 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 326 do 631 nmol*h/L; i/ili
b) pojedinačna doza od 5.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 123 to 230 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 1,000 do 1,310 nmol*h/L; ili
c) pojedinačna doza od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 143 do 796 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 1,170 do 3,190 nmol*h/L; i/ili
d) pojedinačna doza od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 334 do 1,030 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 2,660 do 7,170 nmol*h/L; i/ili
e) pojedinačna doza od 50.0 mg iskazuje:
i. Cmaxod 722 do 2,020 nmol/L; i
ii. AUC0-infod 6,450 do 14,100 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a. pojedinačna doza od 2.5 mg iskazuje:
j. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 52.9 do 61.3 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 394 do 468 nmol*h/L; i/ili b. pojedinačna doza od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 221 do 372 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 1,690 do 2,660 nmol*h/L; i/ili c. pojedinačna doza od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 490 do 709 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 3,750 do 6,130 nmol*h/L; i/ili d. pojedinačna doza od 50.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmaxod 1,080 do 1,140 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUC0-infod 8,310 do 8,460 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u višestrukoj dozi od 2.5 mg iskazuje Cmax,ssod 40.3 do 96.3 nmol/L; i AUCW,ssod 283 do 677 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje Cmax,ssod 166 do 479 nmol/L; i AUCW,ssod 1,350 do 2,600 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 252 do 272 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 1,850 do 2,000 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje Cmax,ssod 443 do 907 nmol/L; i AUCW,ss fod 2,790 do 7,640 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 622 do 676 nmol/L; i geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 4,640 do 4,890 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a) u višestrukoj dozi od 2.5 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 40.3 do 96.3 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 283 do 677 nmol*h/L; i/ili
b) u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 166 do 479 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 1,350 do 2,600 nmol*h/L; i/ili
c) u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. Cmax,ssod 443 do 907 nmol/L; i
ii. AUCW,ssod 2,790 do 7,640 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju:
a. u višestrukoj dozi od 10.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 252 do 272 nmol/L; i ii. geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 1,850 do 2,000 nmol*h/L; i/ili b. u višestrukoj dozi od 25.0 mg iskazuje:
i. geometrijsku srednju vrednost Cmax,ssod 622 do 676 nmol/L; i ii, geometrijsku srednju vrednost AUCW,ssod 4,640 do 4,890 nmol*h/L.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 306 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax, normi navedenu normalizovanu dozu AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 306 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normi navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 287 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax,
normi navedenu normalizovanu dozu AUC0-inf, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg aktivnog sastojka kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu Cmax, normod 13 do 80 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUC0-inf, normod 106 do 287 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normi navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf,
normpreko raspona doza od 2.5 mg do 50 mg aktivnog sastojka kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao pojedinačna doza iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax, normod 20 do 37 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUC0-inf, normod 150 do 266 nmol*h/L/mg preko raspona doza od 5 mg do 25 mg aktivnog sastojka.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao višestruka doza iskazuje normalizovanu dozu Cmax,ss, normod 16 do 48 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu AUCW,ss, normod 112 do 306 nmol*h/L/mg. U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu Cmax,ss, normi navedenu normalizovanu dozu AUCW,ss, normpreko raspona doza od 2.5 mg do 25 mg aktivnog sastojka kada se daje ljudima koji gladuju kao višestruke doze.
U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku kada se daje ljudima koji gladuju kao višestruka doza iskazuje normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax,ss, normod 25 do 27 nmol/L/mg; i normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUCW,ss, normod 184 do 200 nmol*h/L/mg. I U jednom izvođenju, navedena farmacutska kompozicija iskazuje navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti Cmax,ss, normi navedenu normalizovanu dozu geometrijske srednje vrednosti AUCW,ss,
normpreko raspona doza od 2.5 mg tdo 25 mg of aktivnog sastojka kada se daje ljudima koji gladuju kao višestruke doze.
Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, on se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali se farmaceutska kompozicija može takođe koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U okviru ovog pronalaska odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti od 18 godina ili stariji.
Kao što je ranije opisano davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a posebno imajući u vidu visoku inhibitornu aktivnost SGLT2 inhibitora u njemu, prekomerna glukoza iz krvi se izlučuje kroz urin pacijenta, tako da nema povećanja telesne težine ili čak može doći i do smanjenja telesne težine. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom otkriću je povoljno pogodna kod onih pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje ili profilaksa kojima je dijagnostikovano jedno ili više stanja izabranih iz grupe koju čine prekomerna težina i gojaznost, posebno gojaznost klase I, klasa II gojaznost, gojaznost III klase, visceralna gojaznost i abdominalna gojaznost. Pored toga, lečenje ili profilaksa prema predmetnom pronalasku je pogodna kod onih pacijenata kod kojih je povećanje telesne težine kontraindikovano. Farmaceutska kompozicija kao i postupci prema predmetnom pronalasku omogućavaju smanjenje vrednosti HbA1c na željeni ciljni opseg, na primer < 7 % i poželjno < 6.5 %, za veći broj pacijenata i za duže vreme lečenja u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom ili lečenjem koje koristi samo dva partnera u kombinaciji.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a posebno inhibitor SGLT2 u njoj, pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno u pogledu smanjenja glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi nakon obroka i/ili glikozilovanog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjno 0.5 %, još poželjnije jednako ili veće od 1.0 %, a smanjenje je naročito u opsegu od 10 % do 2.0 %.
Štaviše, postupak i/ili upotreba prema ovom otkriću je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:
(a) koncentracija glukoze u krvi natašte ili glukoze u serumu veća od 110 mg/dL, posebno veća od 125 mg/dL;
(b) postprandijalnu glukozu u plazmi jednaku ili veću od 140 mg/dL;
(c) vrednost HbA1c jednaku ili veću od 6.5 %, posebno jednaku ili veću od 7.0 %, posebno jednaku ili veću od 7.5 %, još preciznije jednaku ili veću od 8.0 %.
Predmetno otkriće takođe otkriva upotrebu farmaceutske kompozicije za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 2 ili pokazuju prve znake pre-dijabetesa. Dakle, otkrivanje takođe uključuje prevenciju dijabetesa. Ako se stoga farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku koristi za poboljšanje kontrole glikemije čim je prisutan jedan od gore navedenih znakova pred-dijabetesa, početak manifestnog dijabetes melitusa tipa 2 može biti odložen ili sprečen.
Štaviše, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata sa zavisnošću od insulina, odn. kod pacijenata koji se leče ili bi na drugi način bili lečeni ili im je potrebno lečenje insulinom ili derivatom insulina ili zamenom insulina ili formulacijom koja sadrži insulin ili njegov derivat ili zamenu. Ovi pacijenti uključuju pacijente sa dijabetesom tipa 2 i pacijente sa dijabetesom tipa 1.
Prema tome, u skladu sa poželjnim izvođenjem predmetnog otkrića, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, glukoze u plazmi nakon obroka i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno i koji je sa dijagnozom poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG) sa insulinskom rezistencijom, sa metaboličkim sindromom i/ili sa dijabetesom mellitusom tipa 2 ili tipa 1 koji se karakteriše time što se pacijentu daje inhibitor SGLT2 kako je ranije definisano i u daljem tekstu.
U skladu sa još jednom poželjnim izvođenjem predmetnog otkrića, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole gikemije kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.
Može se otkriti da se upotrebom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšanje kontrole glikemije čak i kod onih pacijenata koji imaju nedovoljnu kontrolu glikemije, naročito uprkos lečenju antidijabetičkim lekom, na primer uprkos maksimalnoj preporučenoj ili tolerisanoj dozi oralne monoterapije metforminom. Maksimalna preporučena doza za metformin je, na primer, 2000 mg dnevno ili 850 mg tri puta dnevno ili bilo koji njihov ekvivalent.
Prema tome, postupak i/ili upotreba prema ovom otkriću je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:
(a) nedovoljna kontrola glikemije samo dijetom i vežbanjem;
(b) nedovoljna kontrola glikemije uprkos oralnoj monoterapiji metforminom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina;
(c) nedovoljna kontrola glikemije uprkos oralnoj monoterapiji drugim antidijabetičkim agensom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji u maksimalno tolerisanoj dozi drugog antidijabetičkog agensa.
Snižavanje nivoa glukoze u krvi primenom SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku je nezavisno od insulina. Prema tome, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata kod kojih je dijagnostikovano da imaju jedno ili više od sledećih stanja
- insulinsku rezistenciju,
- hiperinsulinemiju,
- pre-dijabetes,
- dijabetes melitus tipa 2, posebno sa kasnim stadijumom dijabetes melitusa tipa 2, - dijabetes melitus tipa 1.
Štaviše, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja
(a) gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralnu gojaznost i/ili abdominalnu gojaznost,
(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,
(c) nivo HDL holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,
(d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg,
(e) nivo glukoze u krvi natašte 110 mg/dL.
Pretpostavlja se da pacijenti sa dijagnozom poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), sa insulinskom rezistencijom i/ili sa metaboličkim sindromom pate od povećanog rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti, kao što je infarkt miokarda, koronarni bolesti srca, srčana insuficijencija, tromboembolijski događaji. Kontrola glikemije prema ovom pronalasku može dovesti do smanjenja kardiovaskularnih rizika.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku pokazuje dobar bezbednosni profil. Prema tome, lečenje ili profilaksa u skladu sa ovim otkrićem je povoljno moguća kod onih pacijenata kod kojih je monoterapija sa drugim antidijabetičkim lekom, kao što je na primer metformin, kontraindikovana i/ili koji imaju netoleranciju na takve lekove u terapijskim dozama. Posebno, lečenje ili profilaksa u skladu sa ovim otkrićem može biti povoljno mogući kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik za jedan ili više od sledećih poremećaja: bubrežna insuficijencija ili bolesti, srčane bolesti, srčana insuficijencija, bolesti jetre, plućne bolesti, katabolitička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili pacijentice koje su trudne ili tokom dojenja.
Štaviše, može se otkriti da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne dovodi do rizika od hipoglikemije ili do niskog rizika. Prema tome, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je takođe povoljno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipoglikemije.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za dugotrajno lečenje ili profilaksu bolesti i/ili stanja kao što je opisano ranije i u nastavku, posebno u dugotrajnoj kontroli glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.
Termin "dugotrajno" kako se koristi ovde ranije i u daljem tekstu označava lečenje ili primenu kod pacijenta u vremenskom periodu dužem od 12 nedelja, poželjno duže od 25 nedelja, još poželjnije duže od 1 godine.
Zbog toga, posebno poželjno izvođenje predmetnog otkrića obezbeđuje metod za lečenje, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, posebno dugoročno poboljšanje, kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, posebno kod pacijenata sa kasnim stadijumom dijabetes melitusa tipa 2, posebno kod pacijenata sa dodatnom dijagnozom prekomerne težine, gojaznosti (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralne gojaznosti i/ili abdominalne gojaznosti.
Biće cenjeno da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja se daje pacijentu i potrebna za upotrebu u lečenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i težine stanja za koje lečenje ili profilaksa je potrebna, starost, težinu i stanje pacijenta, istovremene lekove i na kraju će biti na diskreciji lekara koji prati. Uopšteno, međutim, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili oblik doze u količini koja je dovoljna da se njegovom primenom poboljša kontrola glikemije kod pacijenta koji se leči.
U sledećim poželjnim opsezima količine SGLT2 inhibitora koji će se koristiti u farmaceutskoj kompoziciji su opisani postupci i upotrebe prema ovom pronalasku. Ovi opsezi se odnose na količine koje se daju dnevno odraslom pacijentu, posebno ljudskom biću, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta.
U okviru obima predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno daje oralno. Drugi oblici primene su mogući i opisani u nastavku. Poželjno je da je jedan ili više doznih oblika koji sadrže inhibitor SGLT2 oralni ili obično dobro poznati.
In general, the količina of the SGLT2 inhibitor in the pharmaceutical composition and methods according to this invention is preferably the količina usually recommended for a monotherapy using said SGLT2 inhibitor.
Poželjni opseg doze inhibitora SGLT2 je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. Poželjna je oralna primena. Prema tome, farmaceutska kompozicija može da sadrži prethodno navedene količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg, još poželjnije 5 do 25 mg. Posebne jačine doze (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg jedinjenja (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X). Primena aktivnog sastojka može se desiti do tri puta dnevno, poželjno jedan ili dva puta dnevno, najpoželjnije jednom dnevno.
Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao odvojeni ili višestruki dozni oblik, poželjno kao komplet delova, korisna je u kombinovanoj terapiji da fleksibilno odgovara individualnim terapijskim potrebama pacijenta.
U skladu sa prvoim izvođenjem, poželjni komplet delova sadrži kontejner koji sadrži dozni oblik koji sadrži inhibitor SGLT2 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska je otkrivanje koje obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao odvojeni dozni oblici u skladu sa predmetnim pronalaskom i etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se odvojeni oblici doze daju u kombinaciji ili naizmenično.
U skladu sa prvim izvođenjem, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži inhibitor SGLT2 prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se lek primenjuje.
Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se prikladno predstaviti u jednoj dnevnoj ili podeljenoj dozi koja se daje u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.
Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku pogodnom za primenu putem inhalacije ili udisanja. Poželjna je oralna primena. Formulacije mogu, gde je prikladno, biti predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojim od metoda dobro poznatih u farmaciji. Sve metode uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino usitnjeni čvrsti nosači ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.
Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, praha, kapsula, dražeja, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, žvakajućih tableta, pastile, effervescent tablets, kapi, suspenzija, brzo rastvarajućih tableta, oralnih brzo rastvarajućih tableta, itd..
Farmaceutske kompozicije i dozni oblici prema ovom pronalasku mogu se pakovati korišćenjem PVC-blistera, PVDC-blistera, PVC/PVDC-blistera ili materijala za pakovanje otpornog na vlagu kao što su blister pakovanja od aluminijumske folije, alu/alu blister, providni ili neprozirni polimer blister sa kesom, polipropilenskim cevima, staklenim bocama, PP bocama i HDPE bocama koje opciono sadrže funkciju otpornu na decu ili mogu biti Rčigledne za neovlašćeno korišćenje. Primarni materijal za pakovanje može da sadrži sredstvo za sušenje kao što je molekularno sito ili silika gel za poboljšanje hemijske stabilnosti aktivnog(ih) farmaceutskog(ih) sastojka(aka). Neprovidna pakovanja kao što su obojeni blister materijali, tube, smeđe staklene boce ili slično mogu se koristiti za produženje roka trajanja aktivnog(ih) farmaceutskog(ih) sastojka(a)I smanjenjem fotodegradacije.
Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za primaoca. Stručnjacima su poznati primeri farmaceutski prihvatljivih nosača.
Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu se prikladno predstaviti kao diskretne jedinice kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer kao sirupi, eliksiri ili samoemulgujući sistemi za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci se takođe mogu predstaviti kao bolus, elektruar ili pasta. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu da sadrže konvencionalne ekscipijente kao što su vezivni agensi, punioci, lubrikanti, dezintegranti ili sredstva za vlaženje. Tablete mogu biti obložene prema metodama dobro poznatim u tehnici. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive kao što su agensi za suspendovanje, emulgatori, nevodeni nosači (koji mogu uključivati jestiva ulja) ili konzervanse.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može biti predstavljena u obliku jedinične doze u ampulama, napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u obliku višestrukih posude za doziranje sa dodatkom konzervansa.
Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agense za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituisanje sa odgovarajućim vehikulumom, npr. sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.
Farmaceutske kompozicije pogodne za rektalnu primenu gde je nosač čvrsta supstanca su najpoželjnije predstavljene kao supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači uključuju kakao puter i druge materijale koji se obično koriste u tehnici, a supozitorije se mogu pogodno formirati mešanjem aktivnog(ih) jedinjenja sa omekšalim ili otopljenim nosačem(ima), nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.
Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kao što je prethodno opisano. Povoljni efekti se mogu videti na primer u pogledu efikasnosti, jačine doze, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manje neželjenih efekata, pogodnosti, usklađenosti, itd.
Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njegovih prolekova su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Povoljno je da se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu pripremiti korišćenjem sintetičkih metoda kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je ovde citirano. Poželjni postupci proizvodnje su opisani u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.
Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja na njih, kao što su soli neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli organske karboksilne kiseline kao što su oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, jantarna kiselina i glutaminska kiselina i soli organske sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina i ptoluensulfonska kiselina. Soli se mogu formirati kombinovanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. Mogu se dobiti i katjonom ili anjonskom izmenom iz oblika drugih soli.
Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što je adukt hidrata ili alkohola.
Bilo koja od gore navedenih farmaceutskih kompozicija i metoda u okviru pronalaska može biti testirana na životinjskim modelima poznatim u tehnici. U nastavku su opisani in vivo eksperimenti koji su pogodni za procenu farmakološki relevantnih svojstava farmaceutskih kompozicija i metoda prema ovom pronalasku.
Farmaceutske kompozicije i metode prema ovom pronalasku mogu se testirati na genetski hiperinsulinemičnim ili dijabetičkim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatti (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatti (ZDF) pacovi. Pored toga, mogu se testirati na životinjama sa eksperimentalno izazvanim dijabetesom kao što su HanWistar ili Sprague Dawley pacovi prethodno tretirani streptozotocinom.
Efekat na kontrolu glikemije prema ovom pronalasku može se testirati nakon jednokratnog doziranja inhibitora SGLT2 u oralnom testu tolerancije na glukozu na životinjskim modelima koji su ovde opisani. Vremenski tok glukoze u krvi se prati nakon oralnog izazivanja glukoze kod životinja koje su gladovale preko noći. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku značajno poboljšavaju ekskurziju glukoze, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom, mereno smanjenjem vršnih koncentracija glukoze ili smanjenjem AUC glukoze. Pored toga, nakon višestrukog doziranja inhibitora SGLT2 u prethodno opisanim životinjskim modelima, efekat na kontrolu glikemije može se odrediti merenjem vrednosti HbA1c u krvi. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom ili u poređenju sa terapijom dvostrukom kombinacijom.
Poboljšana nezavisnost od insulina lečenja prema ovom pronalasku može se pokazati nakon jednokratne doze u oralnim testovima tolerancije na glukozu na životinjskim modelima koji su ovde opisani. Vremenski tok insulina u plazmi se prati nakon izazivanja glukoze kod životinja na gladovanju preko noći.
Povećanje nivoa aktivnog GLP-1 lečenjem u skladu sa ovim otkrićem posle jednokratnog ili višestrukog doziranja može se odrediti merenjem tih nivoa u plazmi životinjskih modela koji su ovde opisani u stanju natašte ili posle obroka. Slično, smanjenje nivoa glukoagona u plazmi može se meriti pod istim uslovima.
Efekat inhibitora SGLT2 prema predmetnom pronalasku na regeneraciju i neogenezu beta ćelija može se odrediti nakon višestrukog doziranja na modelima životinja koji su ovde opisani merenjem povećanja sadržaja insulina u pankreasu, ili merenjem povećane mase beta ćelija morfometrijskom analizom nakon imunohistohemijskog bojenja preseka pankreasa, ili merenjem povećane sekrecije insulina stimulisane glukozom u izolovanim ostrvcima pankreasa.
Primeri
Farmakološki Primeri
Sledeći primeri pokazuju povoljan efekat na kontrolu glikemije farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku.
Primer 1:
Prema prvom primeru, oralni test tolerancije na glukozu je izveden kod 9 nedelja starih mužjaka Zucker Diabetic Fatti (ZDF) pacova (ZDF/Crl-Leprfa), koji su bili izgladnjivani preko noći. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa. Glukoza u krvi je izmerena glukoometrom, a životinje su nasumice birane za glukozu u krvi (n = 5 po grupi). Nakon toga, grupe primaju jednokratnu oralnu primenu ili samog nosača (0.5 % vodeni rastvor hidroksietil-celuloze koji sadrži 3 mM HCl i 0.015 % polisorbata 80) ili nosača koji sadrži inhibitor SGLT2. Životinje dobijaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 minuta nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi je izmerena iz krvi repa 30 min, 60 min, 90 min, 120 min i 180 min nakon izazivanja glukoze. Ekskurzija glukoze je kvantifikovana izračunavanjem AUC reaktivne glukoze. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Dvostrani neupareni Studentov t-test je korišćen za statističko poređenje kontrolne i aktivne grupe.
Reprezentativni eksperiment je prikazan na Slikama 3A i 3B. Jedinjenje (I.9) (1-hloro-4-(b-D-glukoopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen) je oralno davan ZDF pacovima u dozama od 0.3 mg/kg, 3 mg/kg ili 30 mg/kg telesne težine. Životinje su zatim primile oralni bolus glukoze i rezultujući profil vremena glukoze je prikazan na Slici 3A. Bazna linija korigovane površine ispod krive glukoze-vreme je prikazana na Slici 3B. Jedinjenje (I.9) je smanjilo ekskurziju glukoze za 15 % pri 0.3 mg/kg (nije značajno), za 62 % pri 3 mg/kg (p < 0,001) i za 89 % pri 30 mg/kg (p < 0.001).
Primer 2:
Prema drugom primeru oralni test tolerancije na glukozu je izveden kod mužjaka Sprague Dawley pacova (Crl:CD(SD)) sa telesnom težinom od oko 200 g. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa. Glukoza u krvi je izmerena glukoometrom, a životinje su nasumično izabrane za glukozu u krvi (n = 5 po grupi). Nakon toga, grupe primaju jednokratnu oralnu primenu ili samo nosača (0.5 % vodeni rastvor hidroksietilceluloze koji sadrži 0.015 % polisorbata 80) ili nosača koji sadrži inhibitor SGLT2. Životinje dobijaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 minuta nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi je izmerena u krvi iz repa 30 min, 60 min, 90 min i 120 min nakon izazivanja glukoze.
Ekskurzija glukoze je kvantifikovana izračunavanjem AUC reaktivne glukoze. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statistička poređenja se vrše Studentovim t testom.
Primer 3: Lečenje pre-dijabetesa
Efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju pre-dijabetesa koji se karakteriše patološkom glukozom natašte i/ili poremećenom tolerancijom na glukozu može se testirati korišćenjem kliničkih studija. U studijama tokom kraćeg perioda (npr.2-4 nedelje) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze natašte i/ili vrednosti glukoze posle obroka ili nakon testa punjenja (oralni test tolerancije na glukozu ili test tolerancije na hranu posle definisani obrok) nakon završetka perioda lečenja za studiju i upoređujući ih sa vrednostima pre početka studije i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina se može odrediti pre i posle lečenja i uporediti sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću. Značajan pad nivoa glukoze natašte ili ne natašte pokazuje efikasnost lečenja. U studijama tokom dužeg perioda (12 nedelja ili više) uspešnost lečenja se testira određivanjem vrednosti HbA1c, upoređivanjem sa početnom vrednošću i/ili sa vrednošću placebo grupe. Značajna promena vrednosti HbA1c u poređenju sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću pokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku za lečenje pred-dijabetesa.
Primer 4: Sprečavanje manifestnog dijabetesa tipa 2
Lečenje pacijenata sa patološkom glukozom natašte i/ili poremećenom tolerancijom na glukozu (pre-dijabetes) takođe je u potrazi za ciljem sprečavanja prelaska na manifestni dijabetes tipa 2. Efikasnost lečenja se može ispitati u komparativnoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti sa pre-dijabetesom leče tokom dužeg perioda (npr.1-5 godina) bilo farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku ili sa placebom ili sa lečenjem bez lekova ili drugim lekovima. Tokom i na kraju lečenja, određivanjem glukoze natašte i/ili testom opterećenja (npr. oGTT), vrši se provera da bi se utvrdilo koliko pacijenata ima manifestni dijabetes tipa 2, odnosno nivo glukoze natašte od >125 mg/ dl i/ili 2h vrednost prema oGTT od >199 mg/dl. Značajno smanjenje broja pacijenata koji pokazuju manifestni dijabetes tipa 2 kada se leče farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku u poređenju sa jednim od drugih oblika lečenja, pokazuje efikasnost u sprečavanju prelaska sa pre-dijabetesa na manifestni dijabetes.
Primer 5: Lečenje dijabetesa tipa 2
Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, pored akutnog poboljšanja metaboličke situacije glukoze, sprečava pogoršanje metaboličke situacije na duži rok. Ovo se može primetiti ako se pacijenti leče duže, npr.3 meseca do 1 godine ili čak 1 do 6 godina, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku i upoređuju se sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima. Postoje dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ako se ne primeti ili samo blago povećanje vrednosti glukoze natašte i/ili HbA1c. Dodatni dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako značajno manji procenat pacijenata lečenih farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, u poređenju sa pacijentima koji su lečeni drugim lekovima, doživi pogoršanje metaboličke pozicije glukoze (npr. povećanje u HbA1c vrednost na > 6.5 % ili > 7 %) do tačke kada je indikovano lečenje dodatnim oralnim antidijabetičkim lekom ili insulinom ili analogom insulina.
Primer 6: Lečenje insulinske rezistencije
U kliničkim studijama koje traju različito vreme (npr.2 nedelje do 12 meseci) uspeh lečenja se proverava korišćenjem klamp studije hiperinsulinemične euglikemijske za glukozu.
Značajan porast brzine infuzije glukoze na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je data drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju insulinska rezistencija.
Primer 7: Lečenje hiperglikemije
U kliničkim studijama koje su trajale različito vreme (npr.1 dan do 24 meseca) uspešnost lečenja kod pacijenata sa hiperglikemijom se proverava određivanjem glukoze natašte ili glukoze natašte (npr. posle obroka ili testa opterećenja sa oGTT ili definisan obrok).
Značajan pad ovih vrednosti glukoze tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je dodeljena drugačija terapija, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju od hiperglikemije.
Primer 8: Prevencija mikro- ili makrovaskularnih komplikacija
Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili pacijenata sa pre-dijabetesom sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku sprečava ili smanjuje ili smanjuje rizik od razvoja mikrovaskularnih komplikacija (npr. dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, dijabetičko stopalo, dijabetički čir) ili makrovaskularne komplikacije (npr. infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, okluzivna bolest perifernih arterija, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma, vaskularna restenoza). Dijabetes tipa 2 ili pacijenti sa pre-dijabetesom se leče dugotrajno, npr. tokom 1-6 godina, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku i upoređena sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom. Dokaz o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom mogu se naći u manjem broju pojedinačnih ili višestrukih komplikacija. U slučaju makrovaskularnih događaja, dijabetičkog stopala i/ili dijabetičkog čira, brojevi se broje anamnezom i različitim metodama ispitivanja. U slučaju dijabetičke retinopatije uspeh lečenja se određuje kompjuterski kontrolisanim osvetljenjem i procenom pozadine oka ili drugim oftalmološkim metodama. U slučaju dijabetičke neuropatije, pored anamneze i kliničkog pregleda, brzina nervne provodljivosti se može meriti korišćenjem kalibrisane viljuške za podešavanje, kao prajmera. Što se tiče dijabetičke nefropatije, sledeći parametri se mogu ispitati pre početka, tokom i na kraju studije: sekrecija albumina, klirens kreatinina, vrednosti kreatinina u serumu, vreme potrebno da se vrednosti kreatinina u serumu udvostruče, vreme potrebno do dijalize. neophodno.
Primer 9: Lečenje Metaboličkog Sindroma
Efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku može se testirati u kliničkim studijama sa različitim vremenskim trajanjem (npr.12 nedelja do 6 godina) određivanjem glukoze natašte ili glukoze bez posta (npr. posle obroka ili testa punjenja sa oGTT ili definisan obrok) ili vrednost HbA1c. Značajan pad ovih vrednosti glukoze ili vrednosti HbA1c tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom kojoj je primenjena drugačija terapija, dokazuje efikasnost aktivne supstance u lečenju Metaboličkog Sindroma. Primeri ovoga su smanjenje sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, snižavanje triglicerida u plazmi, smanjenje ukupnog ili LDL holesterola, povećanje HDL holesterola ili smanjenje težine, bilo u poređenju sa početnom vrednošću na početku studije ili u poređenju sa grupom pacijenata lečenih placebom ili drugom terapijom.
Primeri Formulacija
Sledeći primeri formulacija, koji se mogu dobiti analogno metodama poznatim u tehnici, služe da potpunije ilustruju predmetni pronalazak bez ograničavanja na sadržaj ovih primera. Izraz "aktivna supstanca" označava jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).
Aktivni farmaceutski sastojak ili aktivna supstanca, odn. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), se melje odgovarajućim mlinom kao što je pin- ili džet-mlin kako bi se dobila željena distribucija veličine čestica pre proizvodnje farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.
Primeri tipičnih vrednosti raspodele veličine čestica X90, X50 i X10 za poželjni aktivni farmaceutski sastojak prema pronalasku su prikazani u tabeli ispod.
Rezultati tipične raspodele veličine čestica
Primer 1: Suva ampula koja sadrži 50 mg aktivne supstance po 10 ml
Kompozicija:
Aktivna supstanca 50.0 mg
Manitol 50.0 mg
voda za ubrizgavanje ad 10.0 ml
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol su rastvoreni u vodi. Nakon pakovanja rastvor je osušen zamrzavanjem. Da bi se dobio rastvor spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za ubrizgavanje.
Primer 2: Suva ampula koja sadrži 25 mg aktivne supstance po 2 ml
Kompozicija:
Aktivna supstanca 25.0 mg
Manitol 100.0 mg
voda za ubrizgavanje ad 2.0 ml
Priprema:
Aktivna supstanca i manitol su rastvoreni u vodi. Posle pakovanja, rastvor je osušen zamrzavanjem. Da bi se dobio rastvor spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za ubrizgavanje.
Primer 3: Tableta koja sadrži 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
(1) Aktivna supstanca 50.0 mg
(2) Manitol 98.0 mg
(3) Kukuruzni skrob 50.0 mg
(4) Polivinilpirolidon 15.0 mg
(5) Magnezijum stearat 2.0 mg
215.0 mg
Priprema:
(1), (2) i (3) su zajedno izmešani i granulisani sa vodenim rastvorom (4). (5) je dodat osušenom granulisanom materijalu. Od ove smeše presovane su tablete, dvostrane, fasetirane sa obe strane i sa razdelnim zarezom na jednoj strani.
Prečnik tableta: 9 mm.
Primer 4: Kapsule koje sdarže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
(1) Aktivna supstanca 50.0 mg
(2) Osušeni kukuruzni skrob 58.0 mg
(3) Manitol 50.0 mg
(4) Magnezijum stearat 2.0 mg
160.0 mg
Priprema:
(1) je tretiran sa (3). Ova trituracija je dodata smeši (2) i (4) uz snažno mešanje. Ova prahasta semša je pakovana u veličinu 3 čvrstih želatinizovanih kapsula u mašini za punjenje kapsula.
Primer 5: Tablete koje sadrže 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg aktivne supstance
Primer 6: (a) proizvodni prostupak za tablete
Tableta prema Primeru 5 iznad je na primer proizveden kao što je navedeno u nastavku.
Kora OPREMA MATERIJALI OPERACIJA KONTROLE U k POSTUPKU
Primer 6: (b) Postupak proizvodnje za tablete
Tableta prema Primeru 5 iznad je na primer proizveden kao što je navedeno u nastavku.
Kora OPREMA MATERIJALI OPERACIJA KONTROLE U k POSTUPKU
Granulat aktivne supstance
Aktivna supstanca, npr., jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), Laktoza Monohidrat, Kroskarmelozni natrijum, Hidroksipropilceluloza i Mikrokristalna Celuloza su prosejani i zatim prethodno izmešani u odgovarajućem mikseru sa visokim smicanjem. Predsmeša je navlažena sa prečišćenom vodom i granulirasana kroisteći odgovarajući mikser sa visokim smicanjem. Granulat je osušen u sušnici sa fluidizovanim slojem. Nakon toga, granulat je prosejan kroz odgovarajuće sito.
Finalna smeša
Prethodno prosejani silicijum, koloidni anhidrozni i mikrokristalna celuloza su dodati u granulat i mešani u odgovarajućem blenderu sa slobodnim padom.
U smešu je dodat prethodno prosejani magnezijum stearat, a zatim je finalno mešanje vršeno u odgovarajućem blenderu sa slobodnim padom.
Jezgra tablete
Konačna smeša je kompresovanae u jezgra tableta korišćenjem standardne rotacione prese za tablete.
Suspenzija za oblaganje filmom
Vodena suspenzija opadri žuta 02B38190 (suspenzija boje) je dispergovana u prečišćenoj vodi.
Tablete obložene filmom
Jezgra tableta su obložena suspenzijom za oblaganje filmom u bubnju za oblaganje kako bi se dobile filmom obložene tablete.
Postupak proizvodnje:
1. Granulacija
1.1. Vlažna granulacija
Nakon doziranja, sledeće sirovine su prethodno prosijane uz pomoć odgovarajuće mašine za prosejavanje u odgovarajući pred-mešanje do homogene mase:
- izr.20 – 80 % (na primer 50 %) od ukupne količine Laktoze
- Aktivna supstanca
- 50 – 90 % (na primer 80 %) od ukupne količine Hidroksipropil celuloze
- Kroskarmelozni natrijum
- preostali deo ukupne količine Laktoza
- Mikrokristalna celuloza.
Alternativno, gore pomenuti ekscipijensi su preneti u pogodan mikser/granulator sa visokim smicanjem ili difuzioni blender bez prethodnog prosejavanja.
Alternativno, gore pomenuti ekscipijensi su pojedinačno preneti u pogodan mikser/granulator sa visokim smicanjem ili difuzioni blender bez prethodnog prosejavanja, a gore pomenuti ekscipijensi su pojedinačno preneti u odgovarajući mikser/granulator sa visokim smicanjem ili difuzioni blender sa prethodnim prosejavanjem.
Za slučajeve u kojima se mešanje vrši u difuzionom blenderu, prethodno izmešani proizvod se prenosi u mikser sa visokim smicanjem/granulator pre vlažne granulacije.
Za prethodno prosejavanje ekscipijenasa može se koristiti mlin za prosejavanje sa sitom od 0.5 mm do 1.5 mm (na primer 0.8 mm) na 50 o/min do 2500 o/min (na primer 970 o/min).
Alternativno, koristi se ručno sito sa sitom od 0.5 mm do 1.5 mm (na primer 0.8 mm).
Zatim se smeša navlaži vodom prečišćenom u opsegu od 26 do 35 % (t/t) vode prečišćene (na primer 28% (t/t) prečišćene vode) od ukupne težine prethodno pomešanih ekscipijenasa.
Za prethodno mešanje u mikseru sa visokim smicanjem/granulatoru: primenjivi su sledeći parametri postupka:
Trajanje: 3-12.5 min (na primer 5 min)
Podešavanje brzine rotora: 100-600 o/min (na primer 114 min)
Podešavanje brzine seckalice: 0 do 3000 o/min (na primer 1450 o/min)
Alternativno za prethodno mešanje u difuzionom blenderu su primenljivi sledeći parametri postupka:
Trajanje: 5 -30min
Brzina rotacije: 5- 30 rpm
Za vlaženje u mikseru sa visokim smicanjem/granulatoru, primenljivi su sledeći parametri postupka:
Vlaženje: Trajanje: 2 do 5 min (na primer 2.5 min)
Podešavanje brzine rotora: 50-600 o/min (na primer 114 min)
Podešavanje brzine seckalice: 1500 do 3000 o/min (na primer 2900 o/min) Granulacija: Trajanje: 2 do 5 min (na primer 2.5 min)
Podešavanje brzine rotora: 100-600 o/min (na primer 114 min)
Podešavanje brzine seckanja: 1500 do 3000 rpm (na primer 2900 rpm)
Prečišćena voda se raspršuje u mikser sa visokim smicanjem /granulator pomoću mlaznice sa uglom prskanja od 45-90° (na primer 60°) ili se alternativno prečišćena voda sipa u mikser sa visokim smicanjem /granulator.
1.2. Sušenje
Vlažni granulat se suši u pogodnoj sušnici sa fluidizovanim slojem. Sušenje se vrši sa ili alternativno bez prethodnog zagrevanja sušnice sa fluidiziranim slojem.
Za sušenje u sušnici sa fluidizovanim slojem važe sledeći parametri postupka:
Zapremina vazduha: 100 - 5000 m³/h
Temperatura ulaznog vazduha: 50 - 75 °C (na primer 70 °C)
Krajnja tačka postupka: Kada je temperatura proizvoda u opsegu od 40 do 50°C
Krajnja tačka se prati u procesu kontrole gubitka pri sušenju:
Odgovarajuće vrednosti za gubitak pri sušenju: 0.5 – 5.0 % (na primer 1.5 %).
1.3. Suvo prosejavanje
Osušeni granulat se prosijava pomoću odgovarajućeg mlina za prosijavanje sa sitom od 0.5 mm do 2.0 mm (na primer 1.0 mm) na 50 o/min do 2500 o/min (na primer 970 o/min) ili ručnog sita sa 0.5 mm do 1.5 mm (na primer). Koristi se sito od 0.8 mm
2. Dobijanje finalne smeše
2.1. Glavni kroak mešanja
U odgovarajućem difuzionom blenderu, prosejani, osušeni granulat se meša sa koloidnim bezvodnim silicijum dioksidom (prethodno prosejanim pomoću mlina za prosejavanje ili mašinom sa ručnim sitom) i Mikrokristalnom celulozom (preostala količina) (prethodno prosejanom pomoću mlina za prosijavanje ili mašinom sa ručnim sitom).
Za prosejavanje koloidnog bezvodnog silicijum dioksida i mikrokristalne celuloze može se koristiti mlin za prosejavanje sa sitom od 0.5 mm do 1.5 mm (na primer 0.8 mm) na 50 o/min do 2500 o/min (na primer 970 o/min). Alternativno, koristi se ručno sito sa sitom od 0.5 mm do 1.5 mm (na primer 0.8 mm).
Za mešanje difuzioni blender je primenljiv na sledećim parametrima postupka:
Trajanje: 5 -30 min (na primer 15min)
Brzina rotacije: 5- 30 rpm (na primer 10rpm)
Alternativno za mešanje miksera sa visokim smicanjem/granulatora, primenljivi su sledeći parametri postupka:
Trajanje: 3-30 min
Podešavanje brzine rotora: 50-600 o/min
Podešavanje brzine seckanja: 0 do 3000 rpm
2.2. Finalni korak mešanja
Glavna mešavina je postavljena u odgovarajući difuzioni blender. Magnezijum stearat (prethodno prosejan korišćenjem ručnog sita 0.5 mm ili alternativno ne prosejan) se dodaje glavnoj mešavini.
Za završno mešanje difuzioni blender je primenljiv na sledećim parametrima postupka: Trajanje: 5-30min (na primer 10min)
Brzina rotacije: 5- 30 rpm (na primer 10rpm)
3. Jezgra tablete
Na odgovarajućoj rotacionoj presi za tablete konačna mešavina se kompresuje u jezgra tableta.
Sledeći parametri postupka su primenljivi za tabletiranje:
Brzina tabletiranja: 20.000 – 300.000 tableta na sat u zavisnosti od snage mašine za tabletiranje.
Brzina sečiva mešalice: 10 - 50 rpm (na primer 40rpm)
Sila kompresije: 5 – 26 KN (na primer 8 – 20 KN, u zavisnosti od veličine tablete)
4. Suspenzija za oblaganje filmom
Prečišćena voda se stavlja u odgovarajuću posudu za mešanje, dodaje se OPADRI ŽUTA 02B38190 i meša propelerom do potpunog rastvaranja
5. Oblaganje filmom
U odgovarajućem pan-coater (mašina za oblaganje) jezgra tableta su obložena suspenzijom za oblaganje filmom. Pan-coater odgovarajuće veličine se koristi za oblaganje filmom jezgra tableta. Oblaganje se vrši u četiri koraka: pred-zagrevanje tableta, oblaganje filmom, sušenje i hlađenje.
Sledeći parametri postupka su primenljivi za oblaganje filmom u zavisnosti od veličine opreme:
Brzina bubnja: 6 – 18 o/min
Protok ulaznog vazduha: 50 - 2000 m³/h
Temperatura izlaznog vazduha: 40 - 54°C
Stopa prskanja: 3 – 500 g / min.
Primer 7: Farmaceutska kompozicija koja sadrži druge filere
Kopovidon se rastvara u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi kako bi se dobila tečnost za granulaciju. Derivat benzena supstituisan glukoopiranozilom u skladu sa predmetnim pronalaskom, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob se mešaju u pogodnom mikseru, kako bi se dobila pred-smeša. Pred-smeša je navlažena sa tečnošću za granulaciju i zatim je granulirsana. Vlažni granulat je prosejan kroz odgovarajuće sito. Granulat je osušen na oko 60 °C ulazne temperature vazduha u sušnici sa fluidizovanim slojem dok se ne dobije gubitak vrednosti sušenja od 1-4 %. Osušeni granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm.
Magnezijum stearat je propušten kroz sito za razbijanje i dodajet je u granulat. Potom je konačna smeša proizvedena finalnim mešanjem u pogodnom blenderu u trajanju od tri minuta i kompresovana u jezgra tableta.
Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid su suspendovani u prečišćenoj vodi u odgovarajućem mikseru na temperaturi okoline kako bi se dobila suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su obložena suspenzijom za oblaganje do povećanja težine od oko 3 % kako bi se dobile filmom obložene tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:
Primer 8: Farmaceutska kompozicija koja sadrži drugi dezintegrant
Kopovidon je rastvoren u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi kako bi se proizvela tečnost za granulaciju. Derivat benzena supstituisan glukoopiranozilom u skladu sa predmetnim pronalaskom, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob su izmešani u pogodnom mikseru, kako se dobila pred-smeša. Pred-smeša je navlažena sa tečnošću za granulaciju i zatim je granulisana. Vlažni granulat je prosejan kroz odgovarajuće sito. Granulat je osušen na oko 60 °C ulazne temperature vazduha u sušnici sa fluidizovanim slojem dok se ne dobije gubitak vrednosti sušenja od 1-4 %. Osušeni granulat je prosejan kroz sito sa veličinom otvora od 1.0 mm.
Krospovidon je dodat u osušeni granulat i izmešan 5 minuta kako se dobila glavna mešavina. Magnezijum stearat je propušten kroz sito za razdvajanje i dodat je glavnoj mešavini. Potom je konačna mešavina proizvedena sa finalnim mešanjem u pogodnom blenderu u trajanju od tri minuta i kompresovana u okrugla jezgra tableta od 8 mm sa silom kompresije od 16 kN.
Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid su suspendovani u prečišćenoj vodi u odgovarajućem mikseru na temperaturi okoline kako bi se dobila suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su obložena suspenzijom za oblaganje do povećanja težine od oko 3 % kako bi se dobile filmom obložene tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:
Tvrdoća tablete, lomljivost, ujednačenost sadržaja, vreme raspadanja i svojstva rastvaranja određuju se kao što je gore opisano.
Primer 9: Formulacija direktne kompresije
1. Prosejavanje aktivnog sastojka, mikrokristalne celuloze, kroskarmeloznog natrijuma i hidroksipropil celuloze ili polietilen glikola u prahu kroz ručno sito od 20 otvora.
2. Dodavanje gornje navedenih sastojaka u mikser sa visokim smicanjem i mešanje dva minuta.
3. Pravljenje pred-smeše (~1/1) laktoze i koloidnog silicijum dioksida.
4. Prosejavanje pred-smeše kroz ručno sito od 20 otvora i dodavanje u mikser.
5. Preosejavanje preostale laktoze kroz ručno sito od 20 otvora i dodavanjeu mikser.
6. Mešanje komponenti u mikseru 2 minuta.
7. Prosejavanje magnezijum stearat kroz ručno sito od 30 otvora i dodavanje u mikser.
8. Mešanje 1 minut i 30 sekundi kako bi se dobila konačna mešavina.
9 Tabletiranje finalne mešavine na odgovarajućoj presi za tabletiranje.
10. Opciono filmsko oblaganje jezgara tableta.
Primer 10: Tablete koje sadrže 0.5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg aktivne supstance
Aktivna supstanca, npr. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), hidroksipropil celuloza i kroskarmelozni natrijum su izmešani u blenderu. Ova pred-smeša je izmešana sa laktoza monohidratom i delom mikrokristalne celuloze. Dobijena mešavina je granulisana sa prečišćenom vodom. Višestruki poddelovi za granulaciju mogu se proizvesti za pojedinačnu seriju tableta, po potrebi, u zavisnosti od veličine serije i opreme koja se koristi.
Granulacija je ispuštena u posude za sušenje i osušena. Granulacija je zatim samljevena. Ostatak mikrokristalne celuloze je dodat (kao pred-smeša sa koloidnim silicijum dioksidom za sve jačine osim 0.5 mg) u mlevenu granulaciju, i izmešan. Magnezijum stearat je prethodno izmešan sa delom mešavine, prosejan u ostatak granulacije, i izmešan.
Konačna mešavina tableta je kompresovana u tablete koristeći presu za tablete. Gotove tablete su pakovane korišćenjem odgovarajućeg sistema za zatvaranje posuda.
Primer 11: Tablete koje sadrže 1 mg, 5 mg, 25 mg aktivne supstance, pri čemu farmaceutska kompozicija koja sadrži 25 mg služi kao referentni primer.
Aktivna supstanca, npr. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), je propuštena kroz sito i dodata u blender ili granulator sa visokim smicanjem. Hidroksipropil celuloza i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz sito, dodati su lekovitoj supstanci, i izmešani. Intragranularni deo mikrokristalne celuloze je propušten kroz sito u granulator sa visokim smicanjem i izmešan sa pred-smešom lekovite supstance. Laktoza je zatim dodata propuštanjem materijala kroz sito u granulator i izmešana. Dobijena mešavina je granulisana sa prečišćenom vodom. Za veće serije, višestruki poddelovi za granulaciju se mogu proizvesti za pojedinačnu seriju tableta, po potrebi, u zavisnosti od veličine serije i korišćene opreme.
Granulacija je ispuštena u posude za sušenje i osušena. Granulacija je zatim propuštena kroz mlin u blender. Koloidni silicijum dioksid je prethodno izmešan sa delom ekstragranularne mikrokristalne celuloze. Ova pred-smeša je propuštena kroz mlin u blender, praćena sa preostalom ekstra granularnom mikrokristalnom celulozom, i izmešana sa mlevenom granulacijom. Magnezijum stearat je prethodno izmešan sa delom mešavine, propušten kroz mlin u ostatak granulacije, i izmešan.
Konačna mešavina tableta je kompresovana u tablete koristeći presu za tablete. Gotove tablete su upakovane korišćenjem odgovarajućeg sistema za zatvaranje posuda.
Primeri Testova u pogledu Svojstava Farmaceutskih Kompozicija i Farmaceutskih Doznih Oblika
1. Test Dezintegracije
Test dezintegracije je izveden kao što je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (dezintegracija). Tabele ispod pokazuju prosečno vreme raspadanja (u minutama) za tablete proizvedene na početku, na sredini i na kraju proizvodnog ciklusa za tablete. Aktivna supstanca u tabletama je jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X).
1.1. Dezintegracija Tableta Primera 10 (deo Primeri formulacija)
.2. Dezintegracija Tableta Primera 11 (deo Primeri formulacija)
2. Test Rastvaranja
Standardni test rastvaranja opisan je u USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).
Korišćen je metod lopatice (Aparat 2) sa brzinom mešanja od 50 o/min. Medijum za rastvaranje je 900 mL 0.05 M Kalijum fosfatni ili Natrijum fosfatni pufer pH 6.8 na temperaturi od 37 °C. Uzorci su uzeti nakon do 45 minuta. Uzorci su analizirani putem HPLC. Aktivna supstanca u tabletama je jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X).
Ista metoda je korišćena za primer odeljka 2.3. s tim što je brzina mešanja bila 75 rpm.
2.1. Rastvaranje Tableta Primera 10 (deo Primeri formulacija)
2.2. Rastvaranje Tableta Primera 11 (deo Primeri formulacija)
. Rastvaranje Tableta Primera 5 (deo Primeri formulacija)
3. Merenje Distribucije Veličine ýestica Laserskom Difrakcijom
Merenje raspodele veličine čestica se vrši na premer tehnikom rasejavanja svetlosti ili laserske difrakcije. Da bi se odredila veličina čestica, prah se ubacuje u laserski difrakcioni spektrometar na primer pomoću disperzivne jedinice. Metoda ispitivanja je detaljno opisana u nastavku:
Oprema: Laser Diffraction Spectrometer Sympatec HELOS Particle Sizer. Sočiva: R31 (0.5/0.9ȝm – 175ȝm)
Jedinica za Disperziju Uzoraka: Dry disperser RODOS/M
Vakuum: Nilfisk
Napajanje: ASPIROS
Brzina Napajanja: 60.00 mm/s
Primarni pritisak: 2.00 bar
Injektor depresije: maximize (mbar)2
Referentno Merenje: 10 sekundi
Vreme Ciklusa: 100 msec
uslovi Okidača: Start 0.0 sekundi posle optičke koncentracije 1% važi uvek Stop posle 5.0 sekundi optičke koncentracije 1% ili posle 30 sekundi realnog vremena Opička Koncentracija: Približni opseg 3 – 12 %
Procena: HRLD
Veličina Uzorka: Približno 100 mg
Broj merenja: 2 (dupli)
Instrument je podešen prema preporuci proizvođDča i korišćenjem softvera koji je obezbedio proizvođDč. Kontejner sa uzorkom je temeljno izmešan i prevrnut pre uklanjanja dela uzorka kako bi se osiguralo da je testiran reprezentativni uzorak. Dupli uzorci su pripremljeni korišćenjem lopatice za prenos približno 100 mg uzorka u ASPIROS staklene bočice i zatvaranje bočica. Zatvorene čaše su postavljene u dovod.
4. Tvrdoća i lomljivost tablete
Test tvrdoće i lomljivosti tablete se izvodi kao što je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 1217 (sila lomljenja tablete).
5. Farmakokinetički parametri
Farmakokinetički parametri farmaceutskih kompozicija i farmaceutskih oblika su procenjeni kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata. U studijama prikazanim u nastavku, učesnici su postili na dan uzorkovanja, osim ako nije drugačije naznačeno (videti studiju Primera 3). Aktivna supstanca u studijama u nastavku je jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), a doza aktivnog sastojka je naznačena u mg.
Za kvantifikaciju koncentracije aktivnog sastojka u plazmi, 2.7 mL krvi je sakupljeno i prebačeno u EDTA (etilenaminotetrasirćetna kiselina) - antikoagulantnu epruvetu za vađenje krvi. Uzorci krvi sa antikoagulacijom EDTA su centrifugirani odmah nakon sakupljanja.
Centrifugiranje je trajalo oko 10 minuta (na oko 2,000 x gf do 4,000 x gf) na 4-8°C ili u roku od 30 minuta dok se čuva na ledu. Koncentracije aktivne supstance u uzorcima ljudske plazme EDTA su kvantifikovane korišćenjem HPLC/MS/MS metode. Metoda analize obuhvatala je ekstrakciju humane plazme tečno-tečno podržanu čvrstom fazom u kombinaciji sa HPLC/MS/MS određivanjem ekstrahovanih uzoraka. HPLC/MS/MS test je validiran za opseg od 1,11 do 1110 nM u ljudskoj plazmi.
Studija .1: Studija pojedinačne doze na populaciji zdravih dobrovoljaca od N = 72. Zdravim dobrovoljcima su davane tablete kao što je opisano u Primeru 10 (deo Primeri formulacija). Studija .2: Ispitivanje višestrukih doza u populaciji dijabetičara od N = 48, primena jednom dnevno tokom 8 dana. Pacijentima su davane tablete kao što je opisano u Primeru 10 (deo Primeri formulacija).
Studija .3: Pojedinačna doza, unakrsna, studija efekata hrane na zdravoj populaciji dobrovoljaca od N = 14. Zdravim dobrovoljcima su davane tablete kao što je opisano u Primeru 10 (deo Primeri formulacija).
Studija .4: 4-nedeljno lečenje populacije dijabetičara od N = 78, primena jednom dnevno tokom 4 nedelje. Pacijentima su davane tablete kao što je opisano u Primeru 10 (deo Primeri formulacija).
Studija .5: Studija sa jednom dozom u populaciji zdravih dobrovoljaca od N = 48 (japanski dobrovoljci). Zdravim dobrovoljcima su davane tablete kao što je opisano u Primeru 11 (deo Primeri formulacija).
AUC0-inf: površina ispod krive koncentracija-vreme analita u plazmi tokom vremenskog intervala od 0 ekstrapolirano do beskonačnosti.
Cmax: maksimalna koncentracija analita u plazmi.
Tmax: vreme od doziranja do maksimalne koncentracije.
AUCIJ,ss: površina ispod krive koncentracija-vreme analita u plazmi u vremenskom intervalu od 0 do 24 h u stabilnom stanju.
Cmax,ss: maksimalna koncentracija analita u plazmi u stabilnom stanju tokom ujednačenog intervala doziranja.
tmax,ss: vreme od doziranja do maksimalne koncentracije u stabilnom stanju.
5.1. Farmakokinetički parametri, pojedinačna doza
Tabela: Farmakokinetički parametri: površina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi od 0 sati do beskonačnosti (AUC0-inf)
Tabela: Farmakokinetički parametri: maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax)
Tabela: Farmakokinetički parametri: vreme da se postigne maksimalna koncentracija u plazmi (tmax)
5.2. Farmakokinetički parametri, stabilno stanje
Tabela: Farmakokinetički parametri: površina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi tokom intervala doziranja u stabilnom stanju (AUCW,ss)
Tabela: Farmakokinetički parametri: maksimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju (Cmax,ss)
Tabela: Farmakokinetički parametri: vreme da se postigne maksimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju (tmax,ss)
5.3. Farmakokinetički parametri, pojedinačna doza, doza-normalizovana
Tabela: Farmakokinetički parametri: doza-normalizovana oblast ispod krive koncentracijavreme u plazmi od 0 sati do beskonačnosti (AUC0-inf, norm) i doza-normalizovana maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax, norm)
5.4. Farmakokinetički parametri, stabilno stanje
Tabela: Farmakokinetički parametri: doza-normalizovana površina ispod krive koncentracijavreme u plazmi tokom intervala doziranja u stabilnom stanju (AUCW,ss, norm) i dozanormalizovane maksimalne koncentracije u plazmi u stabilnom stanju (Cmax,ss, norm)

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule (I.9),
    pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompozicije je 5 µm d X90 d 100 µm , pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (I.9) predstavlja 2.0 % do 15 % težine farmaceutske kompozicije.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu raspodela veličine čestica jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompoziciji je 10 µm d X90 d 100 µm, pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, 2 ili 3, pri čemu navedena kompozicija sadrži kristalni oblik navedenog jedinjenja formule (I.9), poželjno pri čemu kristalni oblik jedinjenja formule (I.9) je okarakterisan sa rengenskom difrakcijom uzorka praha koji obuhvata pikove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2∅ (± 0.1 stepeni 2∅, pri čemu navedena rengenska difrakcija uzorka praha (XRPD) je urađena korišćenjem CuKαzračenja.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4, pri čemu najmanje 50 % težine, naročito najmanje 80 % težine jedinjenja (I.9) je u obliku njegovog kristalnog oblika.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu navedena kompozicija sadrži dezintegrant i vezivnu supstancu, pri čemu odnos navedenog dezintegranta u odnosu na vezivnu supstancu je između 1.5 : 3.5 i 1 : 1 (težine/težine).
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu dezintegrant u farmaceutskoj kompoziciji je kroskarmeloza natrijum.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu vezivna supstanca u farmaceutskoj kompoziciji je hidroksipropil celuloza.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu najmanje 99 % čestica navedene vezivne supstance (po težini) su 250 µm ili manje.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu navedena kompozicija se dobija vlažnom granulacijom sa visokim smicanjem, gde navedena kompozicija dalje sadrži razblaživač, pri čemu se 5 – 20 % (po težini) navedenog razblaživača dodaje navedenoj kompoziciji kao suvi dodatak posle navedene vlažne granulacije.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
    ili
    ili
    ili
    ili
    ili
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, dalje sadrži jedan ili više lubrikanata.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, dalje sadrži jedan ili više glidanata.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu količina jedinjenja formule (I.9) je 1 do 25 mg, naročito 1, 2.5, 5, 10 ili 25 mg.
  15. 15. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1 do 14.
  16. 16. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 15, pri čemu navedeni dozni oblik je čvrsti farmaceutski dozni oblik za oralnu primenu, poželjno tableta, kapsula ili tableta obložena filmom.
  17. 17. Postupak vlažne granulacije za pravljenje farmaceutskog doznog oblika koji sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa,
    pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompoziciji je 5 µm d X90 d 100 µm, pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) Prethodno mešanje navedenog jedinjenja formule (I.9) i glavnog dela ekscipijenasa uključujući vezivnu supstancu u mikseru da bi se dobila predsmeša; (2) granuliranje predsmeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno vode; (3) sušenje granula iz koraka (2) u sušači sa fluidizovanim slojem ili peći za sušenje; (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3); (5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima u mikseru da bi se dobila konačna smeša; (6) tabelatairanje konačne smeše iz koraka (5) komprimovanjem na pogodnoj presi za tabelatae da bi se dobila jezgra tableta; (7) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (6) filmskim omotačem.
  18. 18. Postupak direktne kompresije za pravljenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa,
    pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompoziciji je 5 µm d X90 d 100 µm, pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) Prethodno mešanje navedenog jedinjenja formule (I.9) i glavnog dela ekscipijenasa u mikseru da bi se dobila predsmeša; (2) opciono suvo prosejavanje predsmeše kroz sito da bi se odvojile kohezivne čestice i poboljšala uniformnost sadržaja; (3) mešanje predsmeše iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih ekscipijenasa u smešu i nastavkom mešanja; (4) tabelatairanje konačne smeše iz koraka (3) komprimovanjem na pogodnoj presi za tabelatae da bi se dobilo jezgro tableta; (5) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (4) filmskim omotačem.
  19. 19. Postupak suve granulacije za pravljenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule (I.9) i jedan ili više ekscipijenasa,
    pri čemu raspodela veličine čestice jedinjenja formule (I.9) u navedenoj kompoziciji je 5 µm d X90 d 100 µm, pri čemu raspodela veličine čestica je po zapremini i određena je metodom laserske difrakcije, i pri čemu navedeno jedinjenje formule (I.9) predstavlja 1.0 % do 20 % težine navedene kompozicije, pri čemu navedeni postupak sadrži korake: (1) mešanje navedenog jedinjenja formule (I.9) sa ili svim ili delom ekscipijenasa u mikseru; (2) sabijanje smeše iz koraka (1) na pogodnom valjkastom kompaktoru; (3) redukovanje traka dobijenih tokom koraka (2) u granule odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja; (4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijensima u mikseru da bi se dobila konačna smeša; (5) tabelatairanje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) komprimovanjem na odgovarajućoj presi za tabelatae da bi se dobilo jezgro tableta; (6) opciono oblaganje filmom jezgra tableta iz koraka (5) filmskim omotačem.
RS20240259A 2009-02-13 2010-02-11 Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozil difenilmetan derivate, njihov farmaceutski dozni oblik, postupak njihovog dobijanja i njihova primena za poboljšanu glikemijsku kontrolu kod pacijenta RS65252B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15231709P 2009-02-13 2009-02-13
US25403309P 2009-10-22 2009-10-22
EP10703652.7A EP2395968B1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
PCT/EP2010/051737 WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65252B1 true RS65252B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=42078871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240259A RS65252B1 (sr) 2009-02-13 2010-02-11 Farmaceutska kompozicija koja sadrži glukopiranozil difenilmetan derivate, njihov farmaceutski dozni oblik, postupak njihovog dobijanja i njihova primena za poboljšanu glikemijsku kontrolu kod pacijenta

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20110014284A1 (sr)
EP (2) EP2395968B1 (sr)
JP (1) JP5600328B2 (sr)
KR (3) KR20110126614A (sr)
CN (2) CN102387783A (sr)
AP (1) AP2011005780A0 (sr)
AR (1) AR075423A1 (sr)
AU (1) AU2010212868B2 (sr)
BR (1) BRPI1013638A2 (sr)
CA (1) CA2752435C (sr)
CL (1) CL2011001966A1 (sr)
CO (1) CO6410279A2 (sr)
DK (1) DK2395968T3 (sr)
EA (1) EA024072B1 (sr)
EC (1) ECSP11011278A (sr)
ES (1) ES2982194T3 (sr)
FI (1) FI2395968T3 (sr)
GE (1) GEP20146145B (sr)
HR (1) HRP20240365T1 (sr)
HU (1) HUE066463T2 (sr)
IL (1) IL213722A0 (sr)
LT (1) LT2395968T (sr)
MA (1) MA33044B1 (sr)
MX (1) MX345494B (sr)
NZ (1) NZ594024A (sr)
PE (1) PE20120250A1 (sr)
PL (1) PL2395968T3 (sr)
PT (1) PT2395968T (sr)
RS (1) RS65252B1 (sr)
SG (1) SG173032A1 (sr)
SI (1) SI2395968T1 (sr)
TN (1) TN2011000416A1 (sr)
TW (1) TWI471320B (sr)
UA (1) UA105033C2 (sr)
UY (1) UY32456A (sr)
WO (1) WO2010092126A1 (sr)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ES2358051T3 (es) * 2005-09-08 2011-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, métodos para su preparación y su uso para preparar medicamentos.
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2217602B1 (en) 2007-11-30 2018-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CN102149280B (zh) 2008-07-15 2017-05-24 泰拉科斯有限公司 氘化苄基苯衍生物及其使用方法
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
EP4684831A3 (en) 2009-02-13 2026-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt2 inhibitor for improving glycemic control
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
CN102387783A (zh) 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
CA2757231A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
NZ598318A (en) * 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
BR112012007085B8 (pt) * 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CA2807687C (en) 2010-08-12 2019-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20130137646A1 (en) 2011-06-03 2013-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treatment, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112014026439B1 (pt) * 2012-04-27 2022-05-31 Merck Patent Gmbh Formulação farmacêutica sob a forma de um comprimido revestido, e seu processo de preparação
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1215378A1 (zh) * 2013-04-18 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
NZ629486A (en) 2013-05-29 2017-11-24 Signal Pharm Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
BR112016013164B1 (pt) * 2013-12-27 2022-07-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparações sólidas contendo tofoglifozina e processos para produzir a mesma
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN105769782A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净片及其制备方法和用途
CN105796515A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 江苏万邦生化医药股份有限公司 一种依帕列净口崩片及其制备方法
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US20170247356A1 (en) * 2015-11-09 2017-08-31 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of empagliflozin
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
AU2017357589B2 (en) 2016-11-10 2023-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
SG11202007172YA (en) 2018-06-06 2020-08-28 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
CA3103324A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
EP3826642B8 (en) 2018-07-25 2025-06-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
EP3852730A1 (en) * 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
US20230110193A1 (en) * 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
WO2022180444A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 DWIVEDI, Dr. Jayesh Lactose free formulation of empagliflozin using direct compression process
KR20230046784A (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물
EP4299054A1 (en) 2022-06-29 2024-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising empagliflozin
EP4342459A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
EP4378455A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
EP4420658A1 (en) 2023-02-24 2024-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin
CN116942626A (zh) * 2023-03-20 2023-10-27 浙江宏元药业股份有限公司 一种恩格列净的药物组合物及其制备方法
EP4442253A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin and surfactant
EP4442252A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation of a solid dispersion comprising empagliflozin
EP4442254A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablets comprising empagliflozin
EP4497434A1 (en) 2023-07-26 2025-01-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A film coated tablet formulation comprising empagliflozin
KR20250116573A (ko) 2024-01-25 2025-08-01 주식회사 제뉴원사이언스 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
KR20250134523A (ko) 2024-03-04 2025-09-11 주식회사 제뉴원사이언스 엠파글리플로진 공결정 및 리나글립틴을 함유하는 복합 제제
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
ATE138563T1 (de) * 1991-12-20 1996-06-15 Pfizer Poröse geformte abgabevorrichtung und verfahren zur herstellung derselbe
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
BRPI0013667B8 (pt) * 1999-08-31 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos e seus intermediários na produção deles
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
EP1329456B1 (en) * 2000-09-29 2006-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
ATE318272T1 (de) * 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
PL1609785T3 (pl) * 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CN1835962A (zh) * 2003-06-03 2006-09-20 加利福尼亚大学董事会 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2557801C (en) * 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200635599A (en) 2004-12-16 2006-10-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
ATE445608T1 (de) * 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
EP1874787B1 (en) * 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) * 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
DE602006017566D1 (de) * 2005-08-30 2010-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
ES2358051T3 (es) 2005-09-08 2011-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, métodos para su preparación y su uso para preparar medicamentos.
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
AU2007216452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
US7879806B2 (en) * 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EA018495B1 (ru) 2006-11-09 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
CA2676620A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
JP2010519273A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
HUE050287T2 (hu) * 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
CN102387783A (zh) 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
EP4684831A3 (en) * 2009-02-13 2026-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt2 inhibitor for improving glycemic control

Also Published As

Publication number Publication date
ES2982194T3 (es) 2024-10-15
UY32456A (es) 2010-09-30
PE20120250A1 (es) 2012-03-28
EP4327867A3 (en) 2024-05-29
BRPI1013638A2 (pt) 2020-08-04
WO2010092126A1 (en) 2010-08-19
MX345494B (es) 2017-02-02
CA2752435A1 (en) 2010-08-19
AU2010212868B2 (en) 2013-07-25
KR20110126614A (ko) 2011-11-23
AP2011005780A0 (en) 2011-08-31
TWI471320B (zh) 2015-02-01
KR20180004295A (ko) 2018-01-10
ECSP11011278A (es) 2011-09-30
CO6410279A2 (es) 2012-03-30
AR075423A1 (es) 2011-03-30
IL213722A0 (en) 2011-07-31
US20110014284A1 (en) 2011-01-20
JP5600328B2 (ja) 2014-10-01
GEP20146145B (en) 2014-08-25
EP4327867A2 (en) 2024-02-28
HRP20240365T1 (hr) 2024-06-07
AU2010212868A1 (en) 2011-09-08
CA2752435C (en) 2017-01-17
UA105033C2 (uk) 2014-04-10
CN102387783A (zh) 2012-03-21
CN105147662A (zh) 2015-12-16
TW201040165A (en) 2010-11-16
HUE066463T2 (hu) 2024-08-28
TN2011000416A1 (en) 2013-03-27
US20220193045A1 (en) 2022-06-23
JP2012523375A (ja) 2012-10-04
MX2011008340A (es) 2011-09-01
NZ594024A (en) 2013-08-30
LT2395968T (lt) 2024-02-26
FI2395968T3 (fi) 2024-02-27
PL2395968T3 (pl) 2024-06-24
DK2395968T3 (da) 2024-03-04
KR20170005156A (ko) 2017-01-11
MA33044B1 (fr) 2012-02-01
KR101921934B1 (ko) 2018-11-26
EA201101192A1 (ru) 2012-03-30
SI2395968T1 (sl) 2024-04-30
SG173032A1 (en) 2011-08-29
CL2011001966A1 (es) 2012-03-23
PT2395968T (pt) 2024-03-05
EA024072B1 (ru) 2016-08-31
US20180289678A1 (en) 2018-10-11
EP2395968B1 (en) 2024-01-17
EP2395968A1 (en) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220193045A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US12527810B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AU2010212866B2 (en) Pharmaceutical composition comprising linagliptin and optionally a SGLT2 inhibitor, and uses thereof
AU2018202278B2 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
HK1164131A (en) Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient