CN116942626A - 一种恩格列净的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物的组合物及其制备方法，具体而言，本发明提供了恩格列净的药物组合物及其制备方法。该药物组合物通过对原料控制在合适的粒径范围，并选择合适的辅料种类和用量，采用湿法制粒工艺制得。通过本发明中的技术方案制得的恩格列净的药物组合物可以明显的改善药物的溶解性，保证生产过程压片顺利及成品的溶出度满足要求。最终恩格列净药物组合物成品与国家药品监督管理局公布的参比制剂具有非常相似的体外溶出曲线和生物等效性。
Description
技术领域
本发明涉及具有特定粒径的恩格列净、含有特定溶出特性的药物制剂及它们的制造方法。
背景技术
恩格列净通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低糖尿病患者的血糖水平。直接作用于血糖并且不依赖于β细胞功能和胰岛素分泌。
我国的糖尿病发病率和患病率逐年升高，据估计患病人数已居世界第二位，现有糖尿病患者4000万人，其中95％左右为2型糖尿病。2型糖尿病患者的主要并发症包括脑卒中、冠心病、外周血管病变、视网膜病变、肾脏病变、神经病变等，这些并发症是糖尿病患者的主要致死和致残原因。糖尿病的治疗达标就显得十分重要。中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组对我国1991-2000年共10年间30个省24496例住院糖尿病患者的调查发现，糖尿病并发症的总患病率为73.2％，其中2型糖尿病患者的并发症的总患病率高达75.5％，并测评出有并发症的2型糖尿病年直接医疗费用是无并发症患者的3.71倍，治疗与2型糖尿病相关的并发症用去81％的直接医疗总费用。在临床工作中，遇到的每位患者都有自身的临床表现和特点，病程、体重指数(BMI)、血糖水平、胰岛功能、血压、血脂、肝肾功能以及生活习惯(包括吸烟、饮酒)、是否有并发症的发生，是否有糖尿病家族史均不完全相同，在制定治疗方案时要兼顾上述几方面因素，特别是体重指数(BMI)、血糖水平、胰岛功能、肝肾功能以及是否有并发症的发生，是否存在胰岛素抵抗、代谢综合征的情况，这些因素在决定治疗方案时起着重要作用，抓主要矛盾和症结所在，制定出个体化的、切实可行的、科学的治疗方案。
在科学突飞猛进的今天，新的治疗技术和方法不断地出现和产生，不断汲取和使用新的科学方法为患者服务十分重要，在治疗糖尿病药物方面有：磺脲类(Sus，如优哒灵)、双胍类(biguanides，如美哒灵)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)和非磺脲类促胰岛素分泌剂(包括repaglinide、nateglinide)以及噻唑烷二酮类(TZD，如维戈洛)。胰岛素有普通胰岛素(RI)、低精蛋白胰岛素(NPH)和精蛋白锌胰岛素(PZI)，有从猪、牛的胰腺中提取的制剂，目前应用较多的是应用DNA重组技术和酶转化技术制成的与人体氨基酸序列完全相同的胰岛素。新近又有一些胰岛素类似物问世，其特点是较常规胰岛素快速吸收，可在餐后迅速起效，有赖脯胰岛素和门冬胰岛素。另一种新的制剂为长效胰岛素类似物-甘精胰岛素(insulin glargine)，胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，使等电点改变，注射后皮下缓慢吸收，能持续24小时，无明显高峰。治疗糖尿病的设备包括胰岛素笔和胰岛素泵，还有监测血糖的仪器和设备。如今，科学技术的发展已为糖尿病的控制提供了更多的手段和方法。
在根据患者的诸多因素制定出的最佳治疗方案，一定要通过患者用药后的检验，外因通过内因起作用，确实收到满意的效果，反过来证明方案的有效和可行性；而当病人用药后，临床收效尚不满意时，治疗方案还需进一步调整，以获得满意的临床效果。当然任何事情都是在不断的变化之中，有可能在一段时间里的治疗方案是最佳和可行的，而随着某些因素的变化，治疗方案不能和变化的病情相适应，调整和变化治疗方案是非常必要的，只有这样才能适应病情变化的需要，此种方案才称得上“最佳治疗方案”。在此要强调的是糖尿病患者血糖的干扰因素很多，瞬时血糖的变化不能代表血糖一段时间的平均水平和总的趋势，要具体情况具体分析，排除干扰因素，从点(即刻血糖)、线(空腹和餐后2小时血糖)、面(糖化血红蛋白HbA1c)来判断血糖的控制情况，全方位的衡量和判断疗效。
总之，在严格控制血糖，全面达标的目标下，我们还要强调生活方式的干预，在糖尿病的治疗方案中，饮食控制和运动锻炼是治疗的前提和基础，如果撇开此两项前提，再有效的药物也无济于事，糖尿病的治疗也是综合性的治疗，当患者出现大血管(心、脑血管)和微血管(眼、肾)的并发症时，还需同相关学科的医生共同研究治疗方案，糖尿病的治疗是长期的过程，患者必须树立与疾病长期作斗争的信心和决心，同时要作细致的监测血糖的工作，给医生提供调整治疗的第一手资料，还要接受糖尿病的教育，学习糖尿病的自我防治和护理的基本知识。只有医患的密切配合，才能使糖尿病的治疗全面达标，从而降低糖尿病并发症的发生和发展，降低医疗开支，使糖尿病患者和正常人一样延年益寿。
中国专利CN105147662A中公开了一种恩格列净片的制剂，该专利中公布的在一定粒径范围内制剂，控制粒径范围D90＜200μm，权利要求书中粒径控制范围过宽，不利于生产质量控制；其中粒径范围在63μm以下时，会因为黏附或成膜而影响压片期间的可生产性，不能保证生产期间的连续性和稳定性。
中国专利CN107281145A中公开了一种恩格列净的包合物片剂，需在溶液状态下和环糊精专门制备成相应的包合物，工艺条件苛刻，不利于商业化大生产，工艺过程繁琐。
中国专利CN105769782A中公开了一种恩格列净片的制备方法，工艺为是湿法制粒，工艺中要求干燥温度为50～70℃，控制水分在2％～5％，对水分控制要求极其严格，水分过高易导致压片时粘冲，水分过低易导致裂片，产品对干燥工艺要求过于苛刻，不利于生产工艺控制，水分控制范围过宽，水分控制水平过高，水分过高易导致产品稳定性降低。
中国专利CN106692069A中公开了一种恩格列净分散片的制备方法，工艺为恩格列净和部分辅料通过熔体挤出法获得固体分散体，也能利用有机溶剂通过溶剂蒸发法或喷雾干燥的方法获得固体分散体颗粒。其中处方组成成分复杂，工艺过程中需专有设备或需要具备防爆条件，对辅料和生产条件有较高的要求。
因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺的前提下，有必要研究出一种适宜的原料处理方式，通过合适的处方组成及制备工艺，使恩格列净具有良好的体外溶出曲线、产品质量和生物等效性。
恩格列净属于BCSⅢ类，在pH1.0～pH7.4溶液中均为极微溶解。原料粒径对产品溶出度影响较大，为了保证恩格列净片的溶出度，同时保证工艺的连续性，需要对恩格列净原料进行粉碎，选择合适的粉碎方式，控制合适的粒径，在保证产品质量稳定的前提下，能够满足和参比制剂的生物等效性。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，活性成分为恩格列净，通过对原料控制在合适的粒径范围，并选择合适的辅料种类和用量，采用湿法制粒工艺，可以明显的改善药物的溶解性，保证生产过程压片顺利及成品的溶出度满足要求。最终成品与国家药品监督管理局公布的参比制剂(商品名)具有非常相似的体外溶出曲线和生物等效性。
其具体组分，以及各个组份所占百分比如下：
其中恩格列净需要粉碎处理，粒径控制在D90≤50μm；
乳糖为200目，来源为江苏道宁药业有限公司；
微晶纤维素型号为PH102，来源为安徽山河；
硬脂酸镁型号为SH-Y-M，来源为安徽山河；
薄膜包衣预混剂编号为BCY2009100，来源为北京英茂；
本发明还公开所述恩格列净组合物的制备方法，具体步骤如下：原辅料的准备和处理：将恩格列净经过粉碎处理，控制粒径D90≤50μm；
1)原辅料预处理：原料粉碎处理，粒径D90≤50μm；根据批处方用量，将预处理后原辅料经双人复核称量；
2)预混：依次将处方量的乳糖、恩格列净、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、内加量微晶纤维素加入湿法制粒机中进行混合。
3)制粒干燥：开启搅拌剪切，在湿法混合制粒机中雾化加入纯化水600g进行制粒，结束后出料；将物料转移至流化床中进行干燥，检测水分，控制水分不大于2.0％时出料。
4)整粒：折算算外加物料微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁用量，将折算后外加的微晶纤维素与胶态二氧化硅混合后和干燥后物料一起置于粉碎、整粒机中进行整粒。
5)总混1：将整粒后物料置于实验室料斗混合机中进行混合。
6)总混2：将折算后硬脂酸镁加入总混1物料中进行混合。
7)压片：使用圆形浅凹冲进行压片，控制硬度在60～120N。
8)包衣：包衣液的配制，称取处方量的水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌至分散均匀(不少于45min)，配制成浓度为13％(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌；
包衣：调节包衣机参数，进行包衣，包衣增重2～4％。
采用该方法制备的恩格列净片具有如下优点：
对原料粒径进行了控制，在要求的粒径范围内可以保证压片生产过程顺利，可以保证成品的溶出曲线和产品质量合格，并保证批间产品质量一致性。
附图说明
附图1本发明所述的方案制备的恩格列净药物组合物与原研品牌药(参比制剂)在0.01M盐酸介质中溶出行为对比图(实施例6)附图2本发明所述的方案制备的恩格列净药物组合物与原研品牌药/>(参比制剂)在pH＝4.5介质中溶出行为对比图(实施例6)附图3本发明所述的方案制备的恩格列净药物组合物与原研品牌药(参比制剂)在pH＝6.8介质中溶出行为对比图(实施例6)附图4本发明所述的方案制备的恩格列净药物组合物与原研品牌药/>(参比制剂)在水中溶出行为对比图(实施例6)
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，所述的室温均为20-30℃；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用；除非另有指明，市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
实施例1：本发明中所述的技术方案
配制1000片的处方组成
| 恩格列净 | 10.00g |
| 乳糖 | 162.50g |
| 微晶纤维素 | 62.50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5.00g |
| 羟丙纤维素 | 7.50g |
| 胶态二氧化硅 | 1.25g |
| 硬脂酸镁 | 1.25g |
| 纯化水注 | q.s. |
| 薄膜包衣预混剂 | 10.00g |
制备过程：
1)原辅料预处理：原料粉碎处理，粒径D90≤50μm；根据批处方用量，将预处理后原辅料经双人复核称量；
2)预混：依次将处方量的乳糖、恩格列净、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、部分微晶纤维素加入湿法制粒机中进行混合。
3)制粒干燥：开启搅拌剪切，在湿法混合制粒机中雾化加入纯化水600g进行制粒，结束后出料；将物料转移至流化床中进行干燥，检测水分，控制水分不大于2.0％时出料。
4)整粒：折算算外加物料微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁用量，将折算后外加的微晶纤维素与胶态二氧化硅混合后和干燥后物料一起置于粉碎、整粒机中进行整粒。
5)总混1：将整粒后物料置于实验室料斗混合机中进行混合。
6)总混2：将折算后硬脂酸镁加入总混1物料中进行混合。
7)压片：使用圆形浅凹冲进行压片，控制硬度在60～120N。包衣：包衣液的配制，称取处方量的水，开启机械搅拌，将处方量的包衣粉缓慢分散于水中，持续搅拌至分散均匀(不少于45min)，配制成浓度为13％(w/w)的包衣液，备用，使用前及使用过程中不停止搅拌；包衣：调节包衣机参数，进行包衣，包衣增重2～4％。
实施例2：原研工艺-按照中国专利CN105147662A公开的处方工艺制备
制成1000片的处方组成如下：
准备方法：原料经粉碎处理，粒径D90≤10μm原料粒径为以湿法混合制粒机混合恩格列净、乳糖、部分微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素，并以合适方方式加入适当的润湿剂进行制粒。将制粒后物料进行流化床干燥，控制水分在2.0％以下；选择合适的筛网进行整粒，同时将部分微晶纤维素和胶态二氧化硅以干粉形式加入；将过筛物料用混合机进行混合；加入硬脂酸镁再次混合制成最终混合成分。后续其他所有操作均参考中国专利CN105147662A公开的技术方案。
实施例3：原料粒径检测结果
实施例1中恩格列净原料粒径均满足要求。
实施例2中恩格列净检测结果
实施例4：粉体检测结果
对比实施例1和实施例2的整粒后物料和总混后物料的粉体特性考察
实施例5：混合均匀度测定结果
对实施例1的预混及总混进行混合均匀度检查，结果如下：
两种活性成分的混合均匀度平均值均满足95％～105％，RSD％≤3.0％，说明混合均匀。
实施例6：溶出曲线测定结果
实施例1样品与参比制剂进行溶出曲线对比，满足在0.01M盐酸、pH4.5、pH6.8、水四条介质中溶出行为相似。
实施例7：实施例1成品检测结果
以下检测结果均符合要求，按照目前的处方组成和制备工艺，可以生产出质量合格的产品。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
Claims (5)
1.一种恩格列净的药物组合物，其特征在于制成1000片配方组成如下：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述恩格列净原料药的粒径D90≤50μm。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其制备方法的特征在于包括如下步骤：
S1、原辅料的准备和处理：将恩格列净原料药粉碎处理，粒径D90≤50μm；
S2、原辅料预混合：乳糖、恩格列净、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、内加量微晶纤维素加入湿法制粒机中进行混合；
S3、制粒干燥：预混合后的物料，采用湿法制粒工艺制备颗粒，通过流化床方式进行干燥；
S4、干燥结束后使用粉碎、整粒机进行整粒；
S5、总混：分两步进行，第一步干粉形式加入部分微晶纤维素和胶态二氧化硅进行混合；第二步加入硬脂酸镁后混合；
S6、压片与包衣。
4.如权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于采用湿法制粒工艺制备。
5.如权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备为片剂形式。
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2023
- 2023-03-20 CN CN202310265826.XA patent/CN116942626A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117686671A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-03-12 | 国药集团容生制药有限公司 | 一种优化恩格列净片剂溶出曲线及体内生物等效性的方法 |
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