SK286600B6 - Glukopyranozyloxypyrazolové deriváty, farmaceutická zmes s ich obsahom a medziprodukty na ich výrobu - Google Patents

Abstract

Opísaný je glukopyranozyloxypyrazolový derivát všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje atóm vodíka C1-6-alkylovú skupinu, jeden z Q1 a T1 predstavuje skupinu vzorca (i), kým druhý predstavuje C1-6-alkylovú skupinu alebo halogén (C1-6-alkylovú) skupinu; a R2 predstavuje atóm vodíka, C1-6-alkylovúskupinu, C1-6-alkoxylovú skupinu, C1-6-alkyltioskupinu, halogén (C1-6-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ.Tento derivát má inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2 a je užitočný ako prostriedok na zabránenie alebo liečbu cukrovky, diabetických komplikácií alebo obezity. Opísaná je tiež farmaceutická zmes obsahujúca tento derivát a medziprodukty na jeho výrobu.

Description

Predkladaný vynález sa týka glukopyranozyloxypyrazolových derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú užitočné ako lieky, farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto látky a medziproduktov na ich výrobu.

Doterajší stav techniky

Cukrovka je jednou z chorôb, spojenou so životným štýlom, pôvod ktorej je potrebné hľadať v zmene jedálnych návykov a v nedostatku pohybu. Preto sa u pacientov s cukrovkou robí terapia s diétou a pohybom. Okrem toho, ak je ťažko zaistiť dostatočnú kontrolu a plynulé uskutočňovanie, realizuje sa súčasne liečba a lieky. V súčasnosti sa ako antidiabetiká používajú biguanidy, sulfonylmočoviny a látky zvyšujúce senzitivitu na inzulín. Biguanidy a sulfonylmočoviny ale niekedy môžu mať nepriaznivé následky, biguanidy môžu spôsobovať laktátovú acidózu a sulfonylmočoviny hypoglykémiu. V prípade použitia látok zvyšujúcich senzitivitu na inzulín sa niekedy pozorujú nepriaznivé účinky, ako sú opuchy a majú taktiež podiel na vývoji obezity. Preto, aby sa vyriešili tieto problémy, bolo potrebné vyvinúť antidiabetiká s novým mechanizmom.

V posledných rokoch sa vyvíjal nový typ antidiabetík, ktoré podporujú vylučovanie glukózy močom a znižujú hladinu glukózy v krvi tým, že bránia nadmernej resorpcie glukózy v ľadvinách (J. Clin. Invest., Zv. 79. str. 1510 - 1515 (1987)). Okrem toho je publikované, že SGLT2 (Na⁺/glukózový kotransportér 2) je prítomný v SI časti ľadvinových proximálnych tubulov a podieľa sa prevažne na resporpcii glukózy pri glomerulámej filtrácii (J. Clin. Invest., zv. 93, str. 397 - 404 (1994)). Preto teda inhibícia aktivity ľudského SGLT2 bráni resorpcii prebytku glukózy v ľadvinách, následne podporuje vylučovanie prebytku glukózy močom a normalizuje hladinu glukózy v krvi.

Preto je teda žiaduci rýchly vývoj antidiabetík, ktoré majú silnú inhibičnú aktivitu k ľudskému SGLT2 a majú nový mechanizmus. Pretože takéto látky podporujú vylučovanie prebytku glukózy v moči a následne znižovanie akumulácie glukózy v tele, dá sa od nich taktiež očakávať, že budú zabraňovať alebo zmierňovať obezitu.

Zo zlúčenín, ktoré majú pyrazolovú časť, je opísaná WAY-123783, ktorá zvyšuje množstvo vylučovanej glukózy v normálnych myšiach. Jej účinky v ľudskom organizme ale vôbec neboli opísané (J. Med. Chem., Zv. 39, str. 3920 - 3928 (1996)).

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je glukopyranozyloxypyrazolový derivát všeobecného vzorca (I) kde R¹ predstavuje atóm vodíka alebo C|.₆-alkylovú skupinu, jeden z Q¹ a T¹ predstavuje skupinu vzorca hct 'γ' *v_0H □H kým druhý predstavuje C|.₆-alkylovú skupinu alebo halogén (C!.₆-alkylovú) skupinu; a R² predstavuje atóm vodíka, C|.₆-alkylovú skupinu, C|.₍,-alkoxylovú skupinu, C^-alkyltioskupinu, halogcn(C|.₆-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická zmes, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku definovaný glukopyranozyloxypyrazoový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

Okrem toho je predmetom vynálezu aj glukopyranozyloxypyrazolový derivát všeobecného vzorca (VII)

(VII), kde R¹ predstavuje atóm vodíka alebo C|.6-alkylovú skupinu; jeden z Q² a T² predstavuje 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranozyloxylovú skupinu, kým druhý predstavuje C|.6-alkylovú skupinu alebo halogén(C].₆-alkylovú) skupinu; a R² predstavuje atóm vodíka, Cj.e-alkylovú skupinu, C₁_₆-alkoxylovú skupinu, C₁.₆-alkyltioskupinu, halogén (C[.₆-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeho soľ.

Konečne je predmetom vynálezu tiež benzylpyrazolový derivát všeobecného vzorca (Va)

H (Va) i

kde R²' predstavuje C].6-alkylovú skupinu, C].6-alkoxylovú skupinu, Ci.6-alkyltio skupinu, halogén (Ci_6-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu; a R³' predstavuje C|.fi-alkylovú skupinu alebo jeho soľ.

Glukopyranozyloxypyrazolové deriváty všeobecného vzorca (I) majú vynikajúcu inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2, čím tvoria základ predkladaného vynálezu.

V zlúčeninách znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (I) sa termínom „C^-alkylová skupina“ chápe nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka ako metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sekbutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, terc-pentylová, hexylová skupina alebo podobné; termínom „Ci.₆-alkoxylová skupina“ sa rozumie nerozvetvená alebo rozvetvená alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka ako metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sekbutoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, pentoxylová skupina, izopentoxylová skupina, neopentoxylová skupina, terc-pentoxylová skupina, hexoxylová skupina alebo podobné; a termínom „C^-alkyltioskupina“ sa chápe nerozvetvená alebo rozvetvená alkyltioskupina, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka ako metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, izobutyltioskupina, sek-butyltioskupina, terc-butyltioskupina, pentyltio skupina, izopentyltioskupina, neopentyltioskupina, terc-pentyltioskupina, hexyltioskupina alebo podobné. Termínom „atóm halogénu“ sa rozumie atóm fluóru, chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; a termínom „halogén (C^-alkylová) skupina“ sa chápe uvedená C[.₆-alkylová skupina substituovaná rôznymi alebo rovnakými 1 až 3 atómami halogénu, ako je definované.

Prednostným významom substituenta R¹ je atóm vodíka alebo nerozvetvená, či rozvetvená alkylová skupina, ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka; ešte vhodnejší je atóm vodíka, etylová skupina, propylová skupina alebo izpropylová skupina. Prednostným významom substituenta R² je nerozvetvená Či rozvetvená alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, nerozvetvená či rozvetvená alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka, alebo nerozvetvená, či rozvetvená alkyltioskupina, ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka; ešte vhodnejšia je etylová skupina, etoxylová skupina, izpropoxylová skupina alebo metyltioskupina. Prednostným významom substituentov Q¹ a T¹ je, ak sú obidva nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 3 atómy uhlíka a ešte vhodnejšie je, ak sú obe metylové skupiny.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I), môžu byť napríklad pripravené podľa nasledujúceho postupu:

kde X a Y predstavujú odstupujúcu skupinu ako atóm halogénu, mesyloxylovú skupinu alebo tosyloxylovú skupinu; R³ predstavuje alkylovú skupinu alebo halogén(C].6-alkylovú) skupinu; R⁴ predstavuje metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R⁵ predstavuje (C|.6-alkylovú skupinu; jeden z Q² a T² predstavuje 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxylovú skupinu, kým druhý predstavuje C _w-alkylovú skupinu alebo halogén (Cj_₆-alkylovú) skupinu; a R¹, R², Q¹ a T¹ majú rovnaký význam, ako sa uvádza.

Postup 1

Zlúčenina znázornená uvedeným všeobecným vzorcom (IV) môže byť pripravená kondenzáciou benzylového derivátu, znázorneným uvedeným všeobecným vzorcom (II), s ketoacetátom, znázorneným na uvedenom všeobecnom vzorci (III), v prítomnosti bázy ako hydridu sodného, alebo terc.butoxidu draselného v inertnom rozpúšťadle. Ako inertné rozpúšťadlá použité v tejto reakcii sa môžu uviesť 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, z nich zmiešané rozpúšťadlo a im podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a teploty reakcie.

Pyrazolonový derivát znázornený uvedeným všeobecným vzorcom (V) sa môže pripraviť kondenzáciou zlúčeniny, znázornenej uvedeným všeobecným vzorcom (IV), s hydrazinom alebo hydrazín monohydrátom v inertnom rozpúšťadle. Ako inertné rozpúšťadlá použité v tejto reakcii môžu byť uvedené toluén, tetrahydrofurán, chloroform, z nich zmiešané rozpúšťadlo a im podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a teploty reakcie. Získaný pyrazolonový derivát znázornený uvedeným všeobecným vzorcom (V) môže byť po premenení na soľ známym spôsobom tiež použitý v postupe 3.

Postup 3

V prípade pyrazolonových derivátov, znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (V), v ktorom R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atómmi uhlíka, môže byť zodpovedajúca zlúčenina, znázornená uvedeným všeobecným vzorcom (VII), pripravená vystavením zodpovedajúceho pyrazolonového derivátu, znázorneného uvedeným všeobecným vzorcom (V), glykozidáciou použitím acetobróm-a-D-glukózy v prítomnosti takej bázy, ako uhličitan strieborný v inertnom rozpúšťadle, a vystavením výslednej zlúčeniny N-alkyláciou použitím alkylačného činidla, znázorneného uvedeným všeobecným vzorcom (VI), v prítomnosti takej bázy, ako uhličitan draselný v inertnom rozpúšťadle podľa nevyhnutnosti. Ako rozpúšťadlo použité pri glykozilačnej reakcii môže byť uvedený tetrahydrofurán a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a od teploty reakcie. Ako rozpúšťadlá použité pri N-alkylačnej reakcii môžu byť uvedené acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, z nich zmiešané rozpúštadlo a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a teploty reakcie.

(1) V prípade pyrazolonových derivátov, znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (V), v ktorom R³ je halogén(C|.₆-alkylová) skupina, môže byť zodpovedajúca zlúčenina, znázornená uvedeným všeobecným vzorcom (VII), pripravená vystavením zodpovedajúcemu pyrazolonovému derivátu, znázornenému uvedeným všeobecným vzorcom (V), glykozidáciou použitím acetobróm-a-D-glukózy v prítomnosti takej bázy, ako uhličitan draselný v inertnom rozpúšťadle, a vystavením výslednej zlúčeniny N-alkyláciou použitím alkylačného činidla, znázorneného uvedeným všeobecným vzorcom (VI), v prítomnosti takej bázy, ako uhličitan draselný v inertnom rozpúšťadle podľa potreby. Ako rozpúšťadlá použité pri glykozidačnej reakcii môžu byť uvedené acetonitril, tetrahydrofurán a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a od teploty reakcie. Ako rozpúšťadlá použité pri Nalkylačnej reakcii môžu byť uvedené acetónitril,

Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, z nich zmiešané rozpúšťadlo a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 1 hodiny po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a od teploty reakcie.

Získané zlúčeniny, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (VII), môžu byť po premene na soľ obvyklým spôsobom taktiež použité v postupe 4.

Postup 4

Zlúčenina I predkladaného vynálezu môže byť pripravená vystavením zlúčeniny, znázornenej uvedeným všeobecným vzorcom (VII), alkalickej hydrolýzy. Ako rozpúšťadlá použité pri tejto reakcii môžu byť uvedené metanol, etanol, tetrahydrofurán, voda, z nich zmiešané rozpúšťadlo a podobné, a ako báza môže byť uvedený hydroxyd sodný, etoxid sodný a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od 0 °C po laboratór nu teplotu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 30 minút do 6 hodín, v závislosti od použitého materiálu, rozpúšťadla a reakcie.

Zo zlúčenín znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (I), zlúčeniny, v ktorých R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atómmi uhlíka, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

Postup 5

R*—X (VI)

---—

kde Q¹, R²,R⁵, T¹ a X majú rovnaký význam ako bolo definované.

Postup 5

Zlúčenina predkladaného vynálezu, znázornená uvedeným všeobecným vzorcom (Ib), môže byť pripravená vystavením zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornenej uvedeným všeobecným vzorcom (la), Nalkyláciou použitím N-alkylačného činidla, znázorneného uvedeným všeobecným vzorcom (VI), v prítomnosti takej bázy, ako uhličitan draselný alebo uhličitan cesný, a niekedy v prítomnosti katalytického množstva jodidu sodného v inertnom rozpúšťadle. Ako inertné rozpúšťadlá pri tejto reakcii môžu byť uvedené Ν,Ν-dimetylformamid, dimetoxyetán, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, etanol, z nich zmiešané rozpúšťadlo a podobné. Teplota reakcie je obyčajne v rozmedzí od laboratórnej teploty po teplotu refluxu, reakčný čas je obyčajne v rozmedzí od 10 minút po 1 deň, v závislosti od použitého východiskového materiálu, rozpúšťadla a od teploty reakcie.

Zlúčeniny znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (VII) a ich soli, ktoré sú použité v uvedenom postupe, sú užitočné ako medziprodukty zlúčenín znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (I) predkladaného vynálezu. V zlúčeninách predkladaného vynálezu, znázornených uvedenými všeobecnými vzorcami (VII) a (I), je vhodné, ak oba substituenty Q² a T² sú nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 3 atómy uhlíka a ešte výhodnejšie je, ak oba z nich sú metylové skupiny.

V zlúčenine východiskového materiálu, znázornenej uvedeným všeobecným vzorcom (V), existujú nasledujúce tri tautoméme formy, v závislosti od zmeny reakčných podmienok:

kde R² a R³ majú rovnaký význam, ako sa definovalo. Zlúčeniny znázornené uvedeným vzorcom (V) a ich soli, ktoré sú použité v uvedenom výrobnom postupe, sú užitočné ako medziprodukty zlúčenín znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (I) predkladaného vynálezu. V zlúčeninách predkladaného vynálezu, znázornených uvedenými všeobecnými vzorcami (V) a (I) je vhodné, ak substituent R³ je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka, a ešte výhodnejšie je, ak substituent R³ je metylová skupina.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I), získané uvedenými postupmi, môžu byť izolované a purifikované bežnými separačnými postupmi, ako sú frakčná rekryštalizácia, purifikácia použitím chromatografie a extrakcie rozpúšťadlom.

Glukopyranozyloxypyrazolové deriváty predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I), môžu byť premenené na svoje farmaceutický prijateľné soli obvyklým spôsobom. Príklady ta kýchto solí zahŕňajú kyselinou vytvorené soli s minerálnymi kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, ky selina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a po dobné, kyselinou vytvorené soli s organickými kyselinami, ako sú kyselina mravčia, kyselina octová, kyseli na metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina propiónová, kyselina cit rónová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina fumarová, kyselina maslová, kyselina šťaveľová, kyseli na malónová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina asparagová a podobné a soli s anorganickými bázami, ako sú sodná soľ, draselná soľ a podobné.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I) zahŕňajú ich solváty s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako etanol a voda.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I) majú vynikajúcu inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2 a sú neobyčajne užitočné ako prostriedky na prevenciu alebo liečbu cukrovky, diabetických komplikácií, obezity a podobne. Napríklad v nasledujúcej skúške inhibičného účinku na aktivitu ľudského SGLT2 preukazovali zlúčeniny predkladaného vynálezu silnú inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2. Na druhej strane, pretože WAY-123783 má veľmi slabú inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2, nedá sa očakávať, že bude mať dostatočný účinok ako inhibítor ľudského SGLT2.

Keď sa farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu používajú v praxi pri liečbe, užívajú sa v rôznych typoch dávok, v závislosti od ich aplikácie. Ako príklady typov dávok môžu byť uvedené prášky, granuly, jemné granuly, suché sirupy, tablety, kapsuly, injekcie, roztoky, masti, čapíky, obklady a podobne, ktoré sa užívajú orálne alebo parenterálne.

Tieto farmaceutické zmesi sa môžu pripraviť zmiešaním alebo zriedením a rozpustením v príslušných farmaceutických prísadách ako excipientné látky, dezintegrátory, väzobné látky, lubrikačné látky, dilučné látky, pufry, izotonicitá, antiseptiká, zvlhčovadlá, emulgátory, dispergačné činidlá, stabilizátory, rozpúšťacie činidlá a podobne, a v súlade s obvyklým spôsobom.

Keď sa farmaceutické zmesi predkladaného vynálezu používajú v praxi pri liečbe, je dávka zlúčeniny ako aktívnej zložky, znázornenej uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, približne odhadnutá v závislosti od veku, pohlavia, telesnej váhy a stupňa príznakov a liečby každého pacienta, a je približne v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg za deň pre dospelú osobu v prípade orálneho podávania a približne v rozmedzí od 0,01 do 300 mg za deň pre dospelú osobu v prípade parenterálnej aplikácie, a denná dávka môže byť rozdelená do jednej alebo niekoľkých dávok za deň a dávkovaná primerane.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález je ďalej detailnejšie objasnený nasledujúcimi referenčnými príkladmi, príkladmi a príkladmi skúšok. Predkladaný vynález ale týmto nie je obmedzený.

Príklad 1

1.2- Dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

K roztoku 4-izopropoxybenzylalkoholu (0,34 g) v tetrahydrofuráne (6 ml) boli pridané trietylamín (0,28 ml) a metánsulfonylchlorid (0,16 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Výsledný nerozpustný materiál bol odstránený filtráciou. Získaný roztok 4-izopropoxybenzylmetánsulfonátu v tetrahydrofuráne bol pridaný k suspenzii hydridu sodného (60 %, 81 mg) a metylacetoacetátu (0,20 ml) v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) a zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Reakčná zmes bola naliata do saturovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná zmes bola extrahovaná dietyléterom. Organická vrstva bola premytá solankou a vysušená bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v toluéne (5 ml). K tomuto roztoku sa pridal bezvodý hydrazín (0,19 ml) a zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol = 10/1) za vzniku 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu (95 mg). ’H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) ô ppm:

1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz) 1,99 (3H, s) 3,45 (2H, s) 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m) 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 2

1.2- Dihydro-5-metyl-4-[(4-propylfenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-propylbenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:

0,75 - 0,95 (3H, m), 1,45 - 1,65(2H, m) 1,99 (3H, s) 2,40 - 2,55 (2H, m) 3,32 (2H, s), 6,95 - 7,10 (4H, m)

Príklad 3

1.2- Dihydro-4-[(izobutylfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-izobutylbenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s) 2,30 - 2,45 (2H, m) 3,50 (2H, s) 6,90 - 7,10 (4H, m)

Príklad 4

1.2- Dihydro-5-metyl-4-[(4-propoxyfenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-propoxybenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'HNMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 - 1,75 (2H, m) 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75 - 3,90 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 -7,10 (2H, m)

Príklad 5

4-[(Etoxyfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-etoxybenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d^) ô ppm:

1,20 - 1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85 - 4,05 (2H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 6

1.2- Dihydro-5-metyl-4-[(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-trifluórmetylbenzylalkobolu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,55 - 7,70 (2H, m)

Príklad 7

4-[(4-terc-Butylfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 1, s použitím

4-terc-butylbenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO) - dé) ô ppm:

1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s) 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,30 (2H, m)

Príklad 8

4- [(4-Butoxyfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-butoxybenzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 - 1,50 (2H, m) 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s) 3,46 (2H, s), 3,80 - 3,95 (2H, m) 6,70 -6,85 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 9

1.2- Dihydro-5-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3H-pyrazol-3 -on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-(metyltio)benzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenyzylalkoholu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - (E) ô ppm:

1,99 (3H, s) 2,42 (3H, s) 3,50 (2H, s) 7,05 - 7,20 (4H, m)

Príklad 10

5- Etyl-l,2-dihydro-4-[(metyltiofenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 1, s použitím 4-(metyltio)benzylalkoholu namiesto 4-izopropoxybenzylalkoholu a použitia metyl 3-oxopentanonátu namiesto metylacetoacetátu.

H-NMR (500 MHz, DMSO - cf) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Príklad 11

1.2- Dihydro-4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

K suspenzii hydridu sodného (60 %, 40 mg) v 1,2-dimetoxyetánu (1 ml) sa pridal metylacetoacetát (0,11 ml) 4-izopropylbenzylchlorid (0,17 g) a katalytické množstvo jodidu sodného a zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Reakčná zmes sa naliala na saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes bola extrahovaná dietyléterom. Organická vrstva bola premytá solankou a vysušená bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol rozpustený v toluéne (1 ml). K tomuto roztoku bol pridaný bezvodý hydrazín (0,094 ml) a zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa od stránilo za zníženého tlaku a zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent : : dichlórmetán/metanol = 10/1) za vzniku l,2-dihydro-4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu (0,12 g).

'H-NMR (500 MHz, DMSO - cL) ô ppm:

1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70 - 2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s), 6,95 - 7,20 (4H, m)

Príklad 12

4-[(4-Etylfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 11, s použitím 4-etylbenzylchloridu namiesto 4-izopropylbenzylchloridu. ’H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s) 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Príklad 13

1,2-Dihydro-5 -metyl-4-[(4-metylfenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 11, s použitím 4-metylbenzylbromidu namiesto 4-izopropylbenzylchloridu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (211, s) 6,95 - 7,10 (4H, m)

Referenčný príklad 1

4-Benyzl-l,2-dihydro-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 11, s použitím etyltrifluóracetoacetátu namiesto metylacetoacetátu a použitia benzylbromidu namiesto 4-izopropylbenzylchloridu.

‘H-NMR (500 MHz, DMSO - de) δ ppm:

3,73 (2H, s) 7,05 - 7,35 (5H, m), 12,50 - 13,10 (1H, brs)

Príklad 14 l,2-Dihydro-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 11, s použitím 4-metoxybenzylbromidu namiesto 4-izopropylbenzylchloridu. 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm:

1,99 (3H, s) 3,47 (2H, s) 3,69 (3H, s), 6,75 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 8,70 - 11,70 (2H, br)

Referenčný príklad 2

4-Benzyl-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-on

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 11, s použitím benzylbromidu namiesto 4-izopropylbenzylchloridu. 'H-NMR (500 MHz, DMSO - d₆) δ ppm: 2,00 (3H, s) 3,54 (2H, s), 7,05 - 7,30 (5H, s)

Príklad 15

4- [(Izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

K suspenzii 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu (46 mg), acetobróm-a-D-glukózy (99 mg) a 4 A molekulárnemu situ v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridal uhličitan strieborný (66 mg) a zmes sa miešala pri zatienenom svetle pri 65 °C cez noc. Reakčná zmes bola purifikovaná kolónovou chromatografiou na aminopropyl silikagélu (eluent : tetrahydrofurán). Ďalšia purifikácia preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli (vyvíjajúce rozpúšťadlo: etylacetáťhexán = 2/1) poskytla 4-[(-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol (42 mg). 'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) ô ppm:

1,25 - 1,35 (6H, m) 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m) 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 4,40 - 4,55 (1H, m), 5,15 až 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m) 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,05 (2H, m)

Príklad 16

5- Metyl-4-[(4-propylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 1,2-dihydro-5-metyl-4-[(4-propylfenyl)metyl)]-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s) 2,10 (3H, s), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m) 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,9, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m) 5,50 - 5,60 (1H, m), 7,00 - 7,20 (4H, m)

Príklad 17

4- [(4-Izobutylfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|5-D-glukopyranozyloxy-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 1,2-dihydro [(4-izobutylfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro[(4-izopropylfenyl)] metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

’H-NMR (500 MHz, CDClj) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz§, 1,71 - 1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s) 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz) 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,95 -7,10(4H, m)

Príklad 18

5- Metyl-4-[(4-propoxyfenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripravila podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 1,2-dihydro-5-metyl-4-[(4-propoxyfenyl)metyl)]-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

’H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 - 1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,80 -3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 19

4- [(4-Etoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranozyloxy-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 4-[(4-etoxyfenyl)metyl)]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

’H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 12,4), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 20

5- Metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-trifluórmetylfenyl)metyl)]-IH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím l,2-dihydro-5-metyl-4-4[(trifluórmetylfenyl)metyl)]-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

’H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J = = 15,9 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,40 (3H, m), 5,55 -5,65 (1H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m)

Príklad 21 4-[(4-terc-Butylfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 4-[(4-terc-butylfenyl)metyl)]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

’H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,27 (9H, s), 1,84(3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0 12,4 Hz), 5,15 až 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m)

Príklad 22

4- [(4-Butoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 15, s použitím 4-[(4-butoxyfenyl)metyl)]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = = 6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,95 - 7,10 (2H, m)

Príklad 23

5- Metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 1,2-dihydro-5-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50 - 3,65 (2H, m), 3,80 -

- 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31(1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,00 -7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m) 8,65 - 8,85 (1H, brs)

Príklad 24

5-Eetyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-j3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 5-etyl-l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3 -onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,45 - 2,55 (2H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,05 - 4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,55 -5,65 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m) 8,80 -9,20 (1H, brs)

Príklad 25 4-[(4-Izopropylfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) β ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75 - 2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 -3,90 (1H, m), 4,05 - 4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,60 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m), 8,70 - 9,30 (1H, brs)

Príklad 26 4-[(4-Metyltyofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

K roztoku l,2-dihydro-4-4[(metyltyofenyl)metyl)]-5-trofluórmetyl-3H-pyrzol-3-ónu (2,0 g), v acetónitrile (100 ml) boli pridané acetobróm-a-D-glukózy (3,1 g) a uhličitan draselný (1,1 g) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. K reakčnej zmesi bola pridaná voda a výsledná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom hyrogenuhličitanu sodného a solankou a vysušená bezvodným síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent : hexán/etylacetát = 1/1) za vzniku 4-[(4-metyltiofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazólu (2 g). 'H-NMR (500 MHz, CDClj) δ ppm:

1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15 -

- 4,35 (2H, m), 5,15 - 5,65 (4H, m), 7,00 - 7,20(4H, m)

Príklad 27 4-Benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lII-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 26, s použitím 4-benzyl-l,2-dihydro-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)-metyl)]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,15 - 4,30 (2H, m), 5,10 - 5,50 (4H,m), 7,10-7,30 (5H, m)

Príklad 28 4-[(4_Metoxyfenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 26, s použitím 1,2-dihydro-4-[(4-metoxyfenyl)metyl)]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto 1,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)-metyl)]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu.

‘H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,15 -4,35 (2H, m), 5,10 - 5,45 (4H, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 7,00 -7,15 (2H, m)

Príklad 29 4-[(4-Metoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím l,2-dihydro-4[(4-metoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropexyfenyl)-metyl)J -5 -metyl-3H-pyrazol-3 -onu.

'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm:

1.89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45 - 3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80 -

- 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 -

- 5,60 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Príklad 30

4-Benzyl-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-_le-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 15, s použitím 4-benzyl-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl)]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu.

'H-NMR (400 MHz, CDClj) ô ppm:

1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = = 15,8 Hz), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 - 5,65 (1H, m), 7,05 - 7,30 (5H, m), 8,75 - 9,55 (1H, brs)

Príklad 31 4-[(4-Metoxyfenyl)metyl)]-l,5-dimetyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)pyrazol

Suspenzia 4-[(4-metoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu (18 mg), uhličitanu draselného (14 mg) a jódmetánu (4,7 mg) v acetonitrile (2 ml) bola miešaná cez noc pri 75 °C. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celíte® a rozpúšťadlo filtrátu bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný preparatívnou tenko vrstvovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo: benzén/acetón = 2/1) za vzniku 4-[(4-metyoxyfenyl)metyl)]-l,5-dimetyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-_JS-D-glukopyranozyloxy)pyrazolu (4 mg).

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1.90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45 - 3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15 - 5,30 (3H, m), 5,50 -5,60 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Príklad 32 l-Metyl-4-[(4-metiItiofenyl)metyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetylpyrazol

Suspenzia 4-[(4-metyltyofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluónnetyl-lH-pyrazolu (30 mg), uhličitanu draselného (8,0 mg) a jódmetánu (8,2 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) bola miešaná cez noc pri 75 °C. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celíte® a rozpúšťadlo filtrátu bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol purifikovaný preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (vyvíjacie rozpúšťadlo: dichlórmetán/etylacetát = 5/1) za vzniku l-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetylpyrazolu (13 mg).

'H-NMR (500 MHz, CDClj) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65 - 3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,30 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15 - 5,35 (3H, m), 5,50 - 5,65 (1H, m), 7,00 - 7,20 (4H, m)

Príklad 33 l-Etyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 32 s použitím jódetánu namiesto jódmetánu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 -

- 3,90 (1H, m), 4,05 - 4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J =4,5, 12,4 Hz), 5,10 - 5,35 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m)

Príklad 34 4-[(4-Metyltiofenyl)metyl]-l-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-(3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 32 s použitím j ódpropánu namiesto jódmetánu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J = = 4,5, 12,4 Hz), 5,10 - 5,35 (3H, m), 5,55 - 5,65 (1H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m)

Príklad 35

3-(/3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[4- izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-ÍH-pyrazol

K roztoku 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu (61 mg), v etanole (3 ml) bol pridaný IN vodný roztok hydroxidu sodného (0,53 ml) a zmes bola miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol purifikovaný extrakciou na pevnej fáze na ODS (premývacie rozpúšťadlo: destilovaná voda, eluent: metanol) za vzniku 3-/3-Dglukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-IH-pyrazolu (39 mg). 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,45 -

- 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

Príklad 36

3-(í3-D-Glukopyranozyloxy)-5-metyl-4-[4-propylfenyl)metyl]-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35 s použitím 5-metyl-4-[(4-propylfenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ŕJ-D-glukopyranozyIoxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CDjOD) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 - 1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -

- 3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Príklad 37

3-/3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[4-izobutylfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35 s použitím 4-[(4-izobutylfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu. 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 -1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -

- 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m)

Príklad 38

3-(0-D-Glukopyranozyloxy)-5-metyl-4-[4-propoxyfenyl)metyl]-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35 s použitím 5-metyl-4-[(4-propoxyfenyl)metyl)]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 -

- 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Príklad 39 4-[(4-Etoxyfenyl)metyl]-3-(|8-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35 s použitím 4-[(4-etoxyfenyl)metyl)]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-_l0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 - 5,10 (IH, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Príklad 40

-(β-D-Glukopyranozy loxy)-5 -mety 1-4- [(4-trifluórmetylfenyl)metylJ -lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,08, (3H, s), 3,20 - 3,40 (4H, m), 3,67 (IH, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,60 (2H, m)

Príklad 41

4-[(4-terc-Butylfenyl)metyl]-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-terc-butylfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,28, (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (IH, m) 7,05 - 7,15 (2H, m)

7,20 - 7,30 (2H, m)

Príklad 42

4- [(4-Butoxyfenyl)metyl]-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina v príklade 35, s použitím 4-[(4-butoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,55 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30 - 3,45 (4H, m), 3,60 -

- 3,75 (311, m), 3,83 (IH, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00 -5,10 (IH, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H,m)

Príklad 43

-(i3-D-Glukopyranozyloxy)-5 -metyl-4-[(4-metyltiofenyl)-metyl]-1 H-pyrazol

Zlúčenina opísaná v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 5-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|8-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Príklad 44

5- Etyl-3-(-/3-glukopyranozyloxy)-4-[(4-metyltiofenyl)-metyl]-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 5-etyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|S-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 (MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,80 (3H, m), 3,80 -

- 3,90 (IH, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 7,10 - 7,20 (4H, m)

Príklad 45

3-(/3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-|e-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75 - 2,90 (IH, m), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 -5,1O(1H, m), 7,10-7,15 (4H, m)

Príklad 46

3- (0-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsbom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,25 - 3,50 (4H, m), 3,69 (IH, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,90 - 5,10 (IH, m), 7,10-7,20 (4H, m)

Príklad 47

4- Benzyl-3-(0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-benzyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(-4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy-lH-pyrazolu. 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3,25 - 3,45 (4H, m), 3,67 (IH, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,80 -3,95 (3H, m), 4,97 (IH, d, J = 7,4 Hz), 7,05 - 7,25 (5H, m)

Príklad 48

3-(-0-GlukopyTanozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|8-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3,25 - 3,45 (4H, m), 3,67 (IH, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,90 - 5,00 (IH, m),

6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Príklad 49

3- (-/3-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ŕLD-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80 - 3,90 (IH, m), 5,00 - 5,10 (IH, m), 6,75 - 6,85 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Príklad 50

4- Benzyl-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-lH-pyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-benzyl-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,05 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,90 (4H, m), 5,00 -5,10 (IH, m), 7,05 - 7,25 (5H, m)

Príklad 51

-(0-D-Glukopyranozyloxy)-4- [(4-metoxyfenyl)metyl] -1, 5-dimetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-1,5-dimetyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu. ’H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

2,06 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 - 3,90 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m)

Príklad 52 3-(0-D-Glukopyranozyloxy)-l-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím l-metyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tctra-0-acctyl-S-D-glukopyranozyloxyJ-5-trifluórmetylpyrazolu namiesto 4-(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

2,42 (3H, s), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,7, 12,0 Hz), 3,75 - 3,90 (6H, m , 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Príklad 53 l-Etyl-3-(/?-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím l-etyl-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórnietylpyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-l H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ú ppm:

1,38 (3H, t, J = 7,1, Hz), 2,42 (3H, s), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,60 - 3,75 (1H, m), 3,75 - 3,90 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1, Hz), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m)

Príklad 54 3-(/3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-l-propyl-5-trifluórmetylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 35, s použitím 4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-l-propyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetylpyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 12,0 Hz), 3,75 -3,90 (3H, m), 4,00 - 4,10 (2H, m), 5,25 - 5,35 (1H, m), 7,05 -7,20 (4H, m)

Príklad 55

3- (j3-Glukopyranozyloxy)-5-metyl-4-[(4-metylfenyl)metyl]-lH-pyrazol

5-Metyl-4-[(4-metylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-j3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 15, s použitím l,2-dihydro-5-metyl-4-[(4-metylfenyl)metyl]-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 5-metyl-4-[(4-metylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-|3-D-glukopyranozyloxy)- lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m)

Príklad 56

4- [(4-Etylfenyl)metyl]-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-lH-pyrazol

4-[(4-Etylfenyl)metyl]-5-metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 15, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-ΙΗ-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/J-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CDjOD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,90 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,95 - 7,20 (4H, m)

Príklad 57

3- (/3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-metylfenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

4-[(4-Metylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/5-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 26, s použitím l,2-dihydro-4-[(4-metylfenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-metylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

’H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

2,25 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,70 (1H, m), 3,70 -3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 6,90 - 7,15 (4H,m)

Príklad 58

4- [(4-Etylfenyl)metyl]-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

4-[(4-Etylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranozyloxy)-5-triflórmetyl-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 26, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-0-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

’H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 - 2,60(2H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m)

Príklad 59

3- (|S-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

4-[(4-Izopropylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-_ld-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 26, s použitím l,2-dihydro-4-4[(-izopropylfenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-izopropylfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1.20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75 - 2,85 (1H, m), 3,15 - 3,40 (4H, m),3,55 - 3,65 (1H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Príklad 60

4- [(4-Chlórfenyl)metyl]-3-(0-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol

4[(4-Chlórfenyl)metyl]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazol bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 26, s použitím 4-[(4-chlórfenyl)metyl]-l,2-dihydro-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu namiesto l,2-dihydro-4-[(4-metyltiofenyl)metyl]-5-trifluórmetyl-3H-pyrazol-3-onu. Potom bola zlúčenina uvedená v nadpise pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina opísaná v príklade 35, s použitím 4-[(4-chlórfenyl)metyl]-3-(2.3,4,6-tetra-O-acetyl-/?-D-glukopyranozyloxy)-5-trifluórmetyl-lH-pyrazolu namiesto 4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/3-D-glukopyranozyloxy)-1 H-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

3.20 - 3,40 (4H, m), 3,55 - 3,70 (lH,m), 3,75 - 3,90 (3H, m), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,10 - 7,25 (4H, m)

Príklad 61 3-(|e-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-l-propylpyrazol

K suspenzii 3-(0-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-l-pyrazolu (50 mg) a uhličitanu cesného (0,20 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) bol pridaný jódpropán (0,036 ml) pri 50 °C a zmes bola miešaná cez noc. Do reakčnej zmesi bola pridaná voda a výsledná zmes bola purifikovaná extrakciou na pevnej fáze na ODS (premývacie rozpúšťadlo: destilovaná voda, eluent: metanol). Výsledný čiastočne purifikovaný materiál bol prečistený kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol = 8/1) za vzniku 3-(|3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-l-propylpyrazol (28 mg). ‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4, Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65 -1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -

- 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,40 - 4,60 (lH,m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Príklad 62 l-Etyl-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropylfenyl)-metyl-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade použitia jódetánu namiesto jódpropánu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 -

- 3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 - 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 -7,10(2H,m)

Príklad 63 l-Etyl-3-(0-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)-metyl-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazolu namiesto 3-(|3-D-glukopyranozyloxy)-4-ľ(4-izopropoxyfenyl)metyll-5-metyl-lH-pyrazolu a s použitím jódetánu namiesto iódpropánu. 'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 3,20 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,90 -4,05 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,05 -7,15 (2H, m)

Príklad 64

3- (|3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)-metyl-5-metyl-l-propylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 3-(0-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazolu namiesto 3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-4-r(4-izopropoxyfenyl)metyll-5-metyl-lH-pyrazolu.

’H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75 -3,85 (1H, m), 3,85 - 3,95 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 -6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

Príklad 65 l-Etyl-4-[(4-etoxyfenyl)-metyl-3-(0-D-glukopyranozyloxy)-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 4-[(4-etoxyfenyl)metyl-5-metyl-3-(|3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-IH-pyrazolu a s použitím jódetánu namiesto jódpropánu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 -

- 3,85 (1H, m), 3,90 - 4,00 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m)

Príklad 66

4- [(4-Etoxyfenyl)-metyl-3 -(0-D-glukopyranozyloxy )-5 -metyl-1 -propylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 4-[(4-etoxyfenyl)metyl]-5-metyl-3-(|3-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 3-(0-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazolu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 -

- 3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85 - 4,05 (4H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

Príklad 67 l-Etyl-4-[(4-etylfenyl)-metyl-3-(fl-D-glukopyranozyloxy)-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-5-metyl-3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-IH-pyrazolu namiesto 3-(0-D-gluko pyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazolu a s použitím jódetánu namiesto jódpropánu.

'H-NMR (500 MHz, CD₃OD) ô ppm:

1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,75 - 3,85 (1H, m), 3,90 - 4,00 (2H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Príklad 68

4-[(4-Etylfenyl)-metyl-3-(;3-D-glukopyranozyloxy)-5-metyl-l-propylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 4-[(4-etylfenyl)metyl]-5-metyl-3-(0-D-glukopyranozyloxy)-lH-pyrazolu namiesto 3-(/3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)metyl]-5-metyl-lH-pyrazolu.

’H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,68 - 1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz),

3.25 - 3,45 (4H, m), 3,60 - 3,95 (6H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 7,00 - 7,15 (4H, m)

Príklad 69 l-Butyl-3-(|(3-D-glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím brómbutánu namiesto jódpropánu.

‘H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm:

0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20 - 1,40 (8H, m), 1,60 - 1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 - 7,10 (2H, m)

Príklad 70 3-(j3-D-Glukopyranozyloxy)-4-[(4-izopropoxyfenyl)-metyl]-l-izopropyl-5-metylpyrazol

Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podobným spôsobom ako zlúčenina uvedená v príklade 61, s použitím 2-brómpropánu namiesto jódpropánu.

‘H-NMR (5 00 MHz, CD₃OD) δ ppm:

1.26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30 - 1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15 - 3,45 (4H, m), 3,55 - 3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,45 - 4,55 (1H, m), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,70 - 6,80 (2H, m), 7,00 až 7,10 (2H, m)

Príklad skúšky 1

Stanovenie inhibičného účinku na aktivitu ľudského SGLT2

1. Konštrukcia plazmidového vektora exprimujúceho ľudský SGLT2

Príprava cDNA knižnice pre PCR amplifikáciu bola urobená reverznou transkripciou celkovej RNA pripravenej z ľudských ľadvín (ori gén) použitím dT oligonukleotidu ako priméru a amplifikačného systému Super Script (Gibco-BRL: LIFE Technologies). Fragment DNA kódujúci ľudský SGLT2 bol ampliíikovaný PCR reakciou, v ktorej bola opísaná cDNA knižnica ľudských ľadvín použitá ako templát a nasledujúce oligonukleotidy 0702F, predkladaný ako sekvencia číslo 1 a 0712R, predkladaný ako sekvencia číslo 2, boli použité ako priméry. Amplifikovaný DNA fragment bol ligovaný do pCR (Invotrogen) vektora pre klonovanie podľa štandardného postupu. Kmeň HB101 Escherichia coli bol transformovaný podľa obvyklého postupu a selekcia transformantov bola potom urobená na LB agarovom médiu obsahujúcom kanamycín s koncentráciou 50 Mg/ml. Plazmidová DNA bola následne extrahovaná a purifikovaná z jedeného z transformantov, amplifikácia fragmentu DNA, kódujúceho ľudský SGLT2 bola urobená PCR reakciou, v ktorej nasledujúce oligonukleotidy 0714F, predkladané ako sekvencia 3 a 0715R, predkladaný ako sekvencia 4, boli použité ako priméry. Amplifikovaný fragment DNA bol štiepený reštrikčnými enzýmami, Xho I a Hind III a potom purifikovaný pomocou Wizard purifikačného systému (Promega). Tento purifikovaný fragment DNA bol vložený do zodpovedajúcich reštrikčných miest v pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), vektora na expresiu fuzneho proteínu. Kmeň HB101 Escherichia coli bol transformovaný podľa obvyklého postupu a selekcia transformantu bola potom urobená na LB agarovom médiu, obsahujúcom ampicilín s koncentráciou 50 Mg/ml. Plazmidová DNA z tohto transformantu bola potom extrahovaná a purifikovaná a bola analyzovaná nukleotidová sekvencia fragmentu DNA vloženého do polyklonovacích miest vektora pcDNA3.1 (-) Myc/His-B. V porovnaní s ľudským SGLT2, opísaným Wells et al., (Am. J- Physiol., Zv. 263, str. 459 - 465 (1992)), mal tento kloň substitúciu jednej bázy (ATC, ktorý kóduje izoleucín-433 bol nahradený GTC). Následne bol taktiež získaný kloň, v ktorom je valin nahradený izoleucínom-433. Tento plazmidový vektor exprimujúci SGLT2, v ktorom je peptid predkladaný ako sekvencia číslo 5, fuzovaný ku karboxylovému koncu alanínového zvyšku, bol označený KL29.

Sekvencia číslo 1 ATGGAGGAGCACAGAGGC Sekvencia číslo 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA Sekvencia číslo 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC Sekvencia číslo 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA Sekvencia číslo 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

Príprava buniek transientne exprimujucich ľudský SGLT2 COS-7 bunky (RIKEN CELL BANK RCB0539) boli pomocou elektroporácie transfekované plazmidom KL29, exprimujúcim ľudský SGLT2. Elektroporácia bola uskutočnená pomocou GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) za týchto podmienok: 0,290 kV, 975 uF, 2 x 10⁶ COS-7 buniek a 20 ug KL29 v 500 μΐ OPTI-MEMI média (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES v 0,4 cm kyvetách. Po prenose génu boli bunky upratané centrifugáciou a boli resuspendované v OPTI-MEM I médiu (1 ml/ kyveta). Do každej jamky v 96 jamkovej mikrotitračnej doštičke bolo pridané 125 ul tejto bunkovej suspenzie. Po inkubácii cez noc pri 37 °C v 5 % CO₂ bolo do každej jamky pridané 12 5 ul DMEM média, ktoré obsahovalo 10 % fetálne hovädzie sérum (Sanko Jyunyaku), 100 jednotiek/ml sodnej soli penicilínu G (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 ug/ml síranu streptomycínu (Gibco - BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tieto bunky boli kultivované do ďalšieho dňa a potom boli použité na meranie inhibičnej aktivity príjmu metyl-a-D-glukopyránosidu.

2. Meranie inhibičnej aktivity príjmu metyl-a-D-glukopyranosidu.

Potom ako bola testovacia zlúčenina rozpustená v dimetylsulfoxide a nariedená pufrom na príjem (pufer s pH 7,4, obsahujúci 140 mM chlorid sodný, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid horečnatý, 5 mM metyl-a-D-glukopyránosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]etán kyseliny sulfónovej a 5 mM tris(hydroxymetyl)aminometán), bola každá nariedená vzorka použitá ako testovacia vzorka na meranie inhibičnej aktivity. Potom ako bolo z COS-7 buniek, transietne exprimujúcich ľudský SGLT2, odobraté médium, bolo do každej jamky pridané 200 ul prípravného pufra (pufer s pH 7,4 obsahujúci 140 mM cholín chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid horečnatý, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]etán kyseliny sulfónovej a 5 mM tris(hydroxymetyl)aminometán), a bunky boli inkubované 10 minút pri 37 °C. Po tejto predbežnej príprave bol pufer odstránený a bolo opäť pridané 200 ul rovnakého pufra a bunky boli inkubované 10 minút pri 37 °C. Pufer bol na merame pripravený pridaním 7 ul metyl-a-D-(U-14C)glukopyranosidu (Amersham Pharmacia Biotech) k 525 ul pripravenej testovacej vzorky. Ako kontrola bol pripravený pufer na meranie bez testovacej zlúčeniny. Na odhad bazálneho príjmu za neprítomnosti testovacej zlúčeniny a sodíka bol podobne pripravený pufer na meranie bazálneho príjmu, ktorý obsahuje 140 mM cholín chlorid namiesto chloridu sodného. Potom, ako bol odstránený prípravný pufer, do každej jamky sa pridalo 75 ul pufra na meranie a bunky boli inkubované 2 hodiny pri 37 °C. Potom bol odstránený pufer na meranie a do každej jamky sa pridalo 200 ul premývacieho pufra (pufer s pH 7,4, obsahujúci 14 0 mM cholín chlorid, 2 mM chlorid draselný, 1 mM chlorid vápenatý, 1 mM chlorid horečnatý, 10 mM metyl-tt-D-glukopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]etán kyseliny sulfónovej a 5 mM tris(hydroxymetyl)aminometán), ktorý bol ihneď odstránený. Po ďalších dvoch premytiach boli bunky solulibizované pridaním 75 ul 0,2 N hydroxidu sodného do každej jamky. Bunkové lyzáty boli potom prenesené do PicoPlate (Packard) a do každej jamky bolo pridané 150 ul MicroScint-40 (Packard), a rádioaktivita bola meraná mikrotiračným scintilačným počítačom TopCount (Packard). Rozdiel v príjme sa získal ako 100 % hodnota odčítaním rádioaktivity bazálneho príjmu od kontroly a potom boli metódou najmenších štvorcov z koncentračne-inhibičnej krivky spočítané koncentrácie, pri ktorých bolo inhibované 50 % príjmu (IC₅₀). Výsledky sú znázornené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1

Testovacia zlúčenina	Hodnota IC50 (nM)
Príklad 35	181
Príklad 36	441
Príklad 37	346
Príklad 38	702
Príklad 39	185
Príklad 43	84

Testovacia zlúčenina	Hodnota IC50 (nM)
Príklad 44	509
Príklad 45	441
Príklad 46	679
Príklad 48	415
Príklad 49	383
Príklad 52	835
Príklad 55	280
Príklad 56	190
Príklad 58	634
WAY-123783	> 100000

Príklad skúšky 2

Stanovenie uľahčujúceho účinku na exkrékcii glukózy močom

Metóda A

Ako pokusné zvieratá boli použité počas noci hladujúce SD krysy (SLC, samce, 5 týždňové, 120 - 150 g). Testovacia zlúčenina (25, 40 mg) bola rozmiešaná v 762 ul etanole a rozpustená prídavkom 3,04 8 ml polyetylénglykolu 400 a 3,81 ml fyziologického roztoku a potom bol pripravený roztok s koncentráciou 3,3 mg/ml. Časť tohto roztoku bola nariedená rozpúšťadlom (fyziologický roztok : polyetylénglykolu 400 : etanolu = 5 : : 4 : 1) a potom boli pripravené roztoky s koncentráciami 3,3; 1 alebo 0,33 (mg/ml). Každý z týchto roztokov bol podkožné aplikovaný krysám v dávke 3 ml/kg (10, 3 a 1 mg/kg). Ako kontrola bolo podkožné aplikované len rozpúšťadlo (fyziologický roztok : polyetylénglykol 400 : etanol = 5 : 4:1) s dávkou 3 ml/kg. Ihneď po tejto podkožnej aplikácii bol orálne aplikovaný roztok glukózy 200 g/1 v dávke 10 ml/kg. (2g/kg). Podkožná aplikácia bola urobená ihlou 26G a 1 ml striekačkou. Orálna aplikácia bola urobená žalúdočnou trubicou pre krysy a 2,5 ml injekčnou striekačkou. Počet jedincov v jednej skupine bol 3. Zber moču bol urobený v metabolickej klietke po ukončení týchto aplikácií. Vzorkový čas na zber moču bol 4 hodiny po aplikácii glukózy. Potom ako bol dokončený zber moču, bol zapísaný objem moču a bola zmeraná koncentrácia glukózy v moči. Koncentrácia glukózy bola meraná pomocou kitu na laboratórne testovanie: Glucose B-test WAKO (WAKO Pure Chemical Industries, LTD.). Z objemu moča a koncentrácie glukózy bolo spočítané množstvo glukózy v moči extretované za 4 hodiny na jedno zviera.

Metóda B

Ako pokusné zvieratá boli použité počas noci hladujúce SD krysy (SLC, samce 7 týždňové, 180 - 220 g). Testovacia zlúčenina (10 mg) bola rozmiešaná alebo rozpustená v 300 ul etanolu s prídavkom 1,2 ml polyetylénglykolu 400 a 1,5 ml fyziologického roztoku a potom bol pripravený roztok s koncentráciou 3,3 mg/ml. Časť tohto roztoku bola nariedená rozpúšťadlom (fyziologický roztok : polyetylénglykol 400 : etanol = 5:4: : 1) a potom bolí pripravené roztoky s koncentráciami 3,3; 0,33 a 0,033 (mg/ml). Potom, ako boli jednotlivé krysy zvážené, bol roztok testovaej zlúčeniny vnútrožilovo aplikovaný do chvostovej žily v dávke 3 ml/kg (10, 1 a 0,1 mg/kg). Ako kontrola bolo do chvostovej žily vnútrožilovo aplikované len rozpúšťadlo fyziologický roztok : polyetylénglykol 400 :etanol = 5 : 4 : 1) s dávkou 3 ml/kg). Ihneď po tejto vnútrožilovej aplikácii bol orálne aplikovaný roztok glukózy 200 g/1 v dávke 10 ml/kg (2 g/kg). Vnútrožilová aplikácia bola urobená ihlou 26G a 1 ml injekčnou striekačkou. Orálna aplikácia bola urobená žalúdočnou trubicou pre krysy a 2,5 ml injekčnou striekačkou. Počet jedincov v jednej skupine bol 3. Zber moču bol urobený v metabolickej klietke po ukončení aplikácie glukózy. Čas na zber vzoriek moču bol 24 hodín po aplikácii glukózy. Potom, ako bol dokončený zber moču, bol zapísaný objem moču a bola zmeraná koncentrácia glukózy v moči. Koncentrácia glukózy bola meraná pomocou kitu na laboratórne testovanie: Glucose B-test WAK (WAKO Pure Chemical Industries, LTD.). Množstvo exkretovanej glukózy v moči za 24 hodín na 200 g telesnej váhy bolo vypočítané z objemu moču, koncentrácie glukózy v moči a telesnej váhy.

Výsledky sú ukázané v nasledujúcej tabuľke 2 (Tabuľka 2)

Testovacia zlúčenina	Metóda	Dávka	Množstvo exkretovanej glukózy v moči (mg)
Príklad 35	B	0,1	16
1	74
10	188
Príklad 45	A	1	22,1
3	83,2
10	153,3
B	0,1	2
1	45
10	132

Príklad skúšky 3

Test akútnej toxicity

Metóda A

Pridaním 0,5 % roztoku sodnej soli karboxymetylcelulózy k testovacej zlúčenine bola pripravená suspenzia 10 mg/ml. Ako pokusné zvieratá boli použité ICR myši, samce 6 - 7 týždňové, 4 hodiny hladujúce (Clea Japan, 28 - 33 g, 5 zvierat v jednej skupine). Opísaná testovacia suspenzia bola pokusným zvieratám orálne aplikovaná tak, ako to bolo opísané v dávke 10 mh'kg (1000 mg/kg) a potom boli pozorované počas 24 hodín po aplikácii.

Metóda B

Pridaním rozpúšťadla (fyziologický roztok : polyetylénglykol 400 : etanol = 5:4: 1) k testovacej zlúčenine bola pripravená suspenzia 200 mg/ml. Ako pokusné zvieratá boli použité ICR myši, samce 5 týždňové, 4 hodiny hladujúce (Clea Japan, 26 - 33 g, 5 zvierat v jednej skupine). Opísaná testovacia suspenzia bola pokusným zvieratám orálne aplikovaná tak, ako bolo opísané v dávke 3 ml/kg (600 mg/kg) a potom boli pozorované počas 24 hodín po aplikácii. Výsledky sú viditeľné v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Testovacia zlúčenina	Metóda	Počet úmrtí
Príklad 35	B	0/5
Príklad 45	A	0/5

Priemyselná využiteľnosť

Glukopyranozyloxylbenzénové deriváty predkladaného vynálezu, ktoré sú znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I), a ich farmaceutický prijateľné soli, majú inhibičnú aktivitu proti ľudskému SGLT2 a majú vynikajúci hypoglykemický účinok exkretovaním prebytočnej glukózy v moči vďaka potlačeniu resorpcie glukózy v ľadvinách. Preto sa zahrnutím glukopyranozyloxybenzylbenzénového derivátu predkladaného vynálezu, ktorý je znázornený uvedeným všeobecným vzorcom (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, môžu vytvoriť: látky zabraňujúce cukrovke alebo prostriedky, používané pri liečbe cukrovky, diabetických komplikácií, obezity a podobne.

Okrem toho, zlúčeniny znázornené uvedenými všeobecnými vzorcami (V) a (VII) a ich soli sú dôležitými medziproduktmi pri príprave zlúčenín, znázornených uvedeným všeobecným vzorcom (I), a ich farmaceutický prijateľných solí. Preto sa teda zlúčeniny predkladaného vynálezu, znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, môžu ľahko pripraviť prostredníctvom týchto zlúčenín.

Claims (9)

1. Glukopyranozyloxypyrazolový derivát všeobecného vzorca (I) (I) , kde R¹ predstavuje atóm vodíka alebo C|.₆-alkylovú skupinu, jeden z Q¹ a T¹ predstavuje skupinu vzorca

OH kým druhý predstavuje C].₆-alkylovú skupinu alebo halogén (Ci.₆-alkylovú) skupinu; a R² predstavuje atóm vodíka, Ct.₆-alkylovú skupinu, Cj^-alkoxylovú skupinu, C.^-alkvItioskupinu, halogén(Ci_₆-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

2. Glukopyranozyloxypyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca

Ŕ” kde R¹¹ predstavuje atóm vodíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; jeden z Q¹¹ a T¹¹ predstavuje skupinu vzorca kým druhý predstavuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a R²¹ predstavuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo nerozvetvenú, alebo rozvetvenú alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

3. Glukopyranozyloxypyrazolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde R¹² predstavuje atóm vodíka, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu; jeden z Q¹² a T¹² predstavuje skupinu vzorca

OH kým druhý predstavuje metylovú skupinu; a R²² predstavuje etylovú skupinu, etoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu alebo metyltioskupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

4. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku glukopyranozyloxypyrazolový derivát podľa nároku 1, 2 alebo 3, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

5. Farmaceutická zmes podľa nároku 4, ktorá je inhibítorom ľudského SGLT2.

6. Farmaceutická zmes podľa nároku 4, ktorá je prostriedkom na potlačenie alebo liečbu cukrovky.

5

7. Farmaceutická zmes podľa nároku 4, ktorá je prostriedkom na potlačenie alebo liečbu obezity.

8. Glukopyranozyloxypyrazolový derivát všeobecného vzorca (VII) i R (VII), kde R¹ predstavuje atóm vodíka alebo C|.ó-alkylovú skupinu; jeden z Q² a T² predstavuje 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glukopyranozyloxylovú skupinu, kým druhý predstavuje Ci_6-alkylovú skupinu alebo halo10 gén(C|.₆-alkylovú) skupinu; a R² predstavuje atóm vodíka, Ci.6-alkylovú skupinu, C₁.₆-alkoxylovú skupinu, CYô-alkyltioskupinu, halogén (Ci_₆-alkylovú) skupinu alebo atóm halogénu, alebo jeho soľ.

9. BenzylpyTazolový derivát všeobecného vzorca (Va) (Va) , kde R² predstavuje C].6-alkylovú skupinu, C].6-alkoxylovú skupinu, C^-alkyltio skupinu, halogén(Ci.6-alky15 lovú) skupinu alebo atóm halogénu; a R³ predstavuje Ci.6-alkylovú skupinu alebo jeho soľ.