CN105828815B - 猫科动物中代谢紊乱的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一或多种SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，其用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱，优选其中所述代谢紊乱是选自以下的一或多种：酮酸中毒、糖尿病前期、1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常、亚临床炎症、全身性炎症、低度全身性炎症、肝脂沉积、动脉粥样硬化、胰腺炎症、神经病和/或X综合征(代谢综合征)和/或胰腺β细胞功能丧失，和/或其中实现了和/或保持了代谢紊乱的缓解，优选糖尿病的缓解。

Description

猫科动物中代谢紊乱的治疗
发明领域
本发明涉及兽医，特别是涉及猫科动物中代谢紊乱的治疗和/或预防。
发明背景
猫科动物，例如猫，受到各种代谢不调的影响。猫科动物中已知许多代谢不调，包括高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病(如1型或2型糖尿病，或者糖尿病前期)、肝脂沉积、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、酮症(特别是酮酸中毒)、血脂异常、血脂肪素异常(dysadipokinemia)、肥胖症、亚临床炎症或全身性炎症(特别是低度全身性炎症)，其还包括脂肪组织、X综合征(代谢综合征)、动脉粥样硬化和/或胰腺炎症。这些紊乱之间存在着各种相关性。在这些紊乱中，对于猫而言，糖尿病，特别是糖尿病前期和2型糖尿病，以及高血糖症、胰岛素抵抗、肝脂沉积、和肥胖症有着越来越高的重要性。这至少部分可以归因于过去几年中宠物生活以及饲养行为的改变。
糖尿病特征是，基于相对或者绝对胰岛素缺乏的碳水化合物、蛋白质和甘油三酯代谢的扰乱。其在猫科动物如猫中是相对常见的内分泌病。猫的发病率在过去的4个十年已经提升了约5-12倍达到大约0.5-1.2％。已经鉴别出了若干风险因素：年龄、肥胖症、阉割和性别。雄性、经阉割的、肥胖的和年老(>10岁)的猫大概具有发展出糖尿病的最高风险。
目前的分类将糖尿病分为三种类别:
(1)1型其是由于胰岛素分泌细胞功能的丧失，例如通过β细胞或者胰岛素自身抗体的免疫破坏(人类中的青少年糖尿病)；
(2)2型其是由于胰岛素刺激细胞对胰岛素刺激适当应答的失效；其也与例如β细胞中的淀粉样物质累积相关；2型通常在长时间的所谓糖尿病前期阶段期间发展；
(3)继发性糖尿病其可以是由于致糖尿病的药物(例如长效糖类固醇(glucosteroid)、醋酸甲地孕酮等)或者是由于其它原发性疾病如胰腺炎、胰腺癌、库欣综合征(Cushing)、甲状腺功能减退或亢进、产生长激素肿瘤导致肢端肥大症。
特别是2型糖尿病在发达国家对于猫群体而言是日益增加的问题。猫的主人生活方式的变化映射到了他们的猫——它们越来越多的被留在室内，活动水平降低，并喂养富含热量的饮食，导致肥胖症并易患2型糖尿病。随着这些趋势的持续，猫中糖尿病的发病率肯定会因而提高。
为了在人类中治疗糖尿病，特别是2型糖尿病，已经批准了若干口服抗高血糖药物。这些药物例如以葡萄糖非亚赖性或葡萄糖依赖性的方式通过刺激胰腺胰岛素分泌而发挥作用(分别为磺脲类/氯茴苯酸类、或者DPP IV抑制剂类)、通过增强对胰岛素的组织敏感性来发挥作用(双胍类、噻唑烷二酮类)、或通过延缓餐后小肠葡萄糖吸收来发挥作用(α-葡萄糖苷酶抑制剂)。
已经设想了其它措施用于在人类中治疗糖尿病以及减少高血糖症，包括抑制肾钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2。肾脏中的SGLT2通过在血液过滤后介导将葡萄糖重吸收回血浆而调节葡萄糖水平。SGLT2抑制因而诱导糖尿并且可以降低血液葡萄糖水平。例如，在WO 2007/128749中，将化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯描述为SGLT2抑制剂。许许多多其它SGLT2抑制剂也是已知的。在WO 2011/117295中，其涉及以二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂来对肉食为主的非人动物用药，在与DPP-IV抑制剂组合疗法的背景下，于许多其它类型的化合物中提到了各种SGLT2抑制剂。
此前未设想过将SGLT2抑制用于治疗猫科动物(如猫)中的代谢紊乱。在猫科动物中，对代谢紊乱的用药发展远远不如在人类中的情况。不幸的是，即便治疗或预防在人类(或其它非猫科动物)中有效，也不能就断定同样的措施在猫科动物(如猫)中也会是有效、安全而又适当的。
猫科动物在代谢方面与人类或者例如狗有着显著差别。
作为严格肉食动物，猫科并不太适应饮食中的碳水化合物。例如猫科的肝脏显示出没有葡萄糖激酶活性(Tanaka等人，Vet Res Commun.2005，29(6):477-485)。在大多数哺乳动物中，例如狗或者人类，肝葡萄糖激酶作为"葡萄糖感受器"使得肝代谢能够适当应答血浆葡萄糖浓度的改变。另外，与大部分其它物种相比，从猫的胰腺释放胰岛素对于作为刺激物的葡萄糖的应答显得较低(Curry等人，Comp Biochem Physiol.1982.72A(2):333-338)。
严格肉食饮食的另一种调适涉及利用蛋白质和脂肪用于能量的产生——也即糖异生。在杂食动物中，糖异生主要在饥饿的情况下发生。相反，在专性肉食动物如猫中，糖异生在肝脏中是持续保持活性的，无论营养状况如何，并且其活性在餐后比在节食的状态下还要高(Hoenig等人Am J Physiol，2011，301(6):R1798-1807，Verbrugghe等人，Crit RevFood Sci Nutr.2012；52(2):172-182)。
因此，猫科代谢紊乱的病理生理学、以及它们对此类紊乱用药的应答与其他物种有差别。
作为糖尿病并发症例，如视力问题以及白内障，通常会在患有糖尿病的狗中发现，但是却很少在猫科动物中发现。
使用已知的人类药物如格列甲嗪(磺脲类)用于糖尿病的口服用药在小部分的猫中有作用，但是如果胰腺不发挥作用的话这些药物可以是完全无效的。更糟的是，在一些研究中，格列甲嗪和其它口服降血糖药物已经显示出会产生副作用，如呕吐和黄疸，以及会损坏胰腺甚至进一步导致猫糖尿病缓解可能的降低。它们也显示出会引起肝损伤。对于其它化合物类别报道的效力甚至更低，也即氯茴苯酸类、双胍类、噻唑烷二酮类以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(Palm CA等人，Vet Clin Small Anim 2013，43:407-415)。
目前认为猫糖尿病治疗的黄金标准是注射胰岛素。然而，众所周知的是猫对外源胰岛素的应答是不可预测的。没有单一类型的胰岛素在维持对血糖的控制方面是常规有效的，即使每天施用两次。即使主人严格顺应，控制也常常很差并且继发性问题也是常见的。许多主人发现不太可能实现可接受水平的顺应，因为在大多数情况中摄食和胰岛素注射的同步性是不可能的。最终许多患有糖尿病的猫都由于该疾病而被实施安乐死。
管理患者和主人顺应性的因素也是有很大差异的。与人类相比，在猫中依然更加高度期望进行例如口服施用。
能够产生比现有的基于胰岛素的治疗更顺应且因而有更好的血糖控制的治疗，将会有助于减弱疾病的进展，并在许多动物中延缓或者防止并发症的发作。
另外，即使当糖尿病的猫接受胰岛素的积极治疗并且达到了临床缓解，这也并不必然会使得胰岛素分泌、胰腺β细胞功能和/或胰岛素抵抗正常化。猫依然会易于有新的糖尿病发作。期望会有在猫科动物中对糖尿病的治疗，能够更好地改善例如胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能(Reusch CE等人，Schweizer Archiv fuer Tierheilkunde 2011，153811):495-500)。
因而，依然特别需要对猫科动物中的代谢紊乱(包括糖尿病)的有效、安全等等的适当治疗。
发明的公开
发明概述
本发明人已经出乎意料地发现SGLT2的抑制在猫科动物代谢紊乱的治疗和/或预防中是有效的且安全的。
本发明因而提供了一或多种SGLT2抑制剂或其药物可接受的形式在治疗和/或预防猫科动物的代谢紊乱中的用途。
另外，本发明提供了一或多种SGLT2抑制剂或其药物可接受的形式在治疗和/或预防猫科动物的代谢紊乱中的用途，其中所述一或多种SGLT2抑制剂是1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(其在下文被称为化合物A)或者其药物可接受的形式。
化合物A具有以下化学式:
Figure BDA0001016811490000041
本发明另外的方面在下文以及权利要求中定义。
所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)的药物可接受的形式，可以是所述一或多种SGLT2抑制剂与一或多种氨基酸(如脯氨酸)之间的结晶复合物。
根据本发明，所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或其药物可接受的形式可以例如，提供用于口服或不经肠胃施用，优选用于口服施用。
所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或者其药物可接受的形式可以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量来施用、优选每天0.2至2.0mg/kg体重、更优选每天0.1至1mg/kg体重。因而，可以将所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或者其药物可接受的形式制备为用于每天0.1至3.0mg/kg体重的施用、优选每天0.2至2.0mg/kg体重的施用、更优选每天0.1至1mg/kg体重的施用。
所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或者其药物可接受的形式优选每天仅施用一次。
本发明还提供了包含一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或者其药物可接受的形式的药物组合物，用于本文中公开的本发明的用途。
在本文提供的实例中，通过实验证明了根据本发明的SGLT2的抑制所带来的治疗性和/或预防性益处。本文公开的实验数据是要用来对本发明进行说明，而不是要对本发明的范围进行限制，本发明的范围是由下文中的权利要求所定义的。
具体而言，本发明人出乎意料地发现，根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途在经治疗的、胰岛素抵抗的猫科动物中有利地导致胰岛素抵抗的降低。也就是说，相当于，根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途在经治疗的、胰岛素抵抗的猫科动物中有利地导致胰岛素敏感性的提高。胰岛素敏感性可以通过各种替代指数(surrogateindex)来进行计算，例如在葡萄糖攻击(glucose challenge)期间作为经修改的BelfioreIndex(1/log(ΔAUC-葡萄糖*ΔAUC-胰岛素))。
本发明因而使得可以对猫科动物中的糖尿病(特别是2型糖尿病)进行改善的治疗和/或预防。
根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途有利地导致胰岛素波动降低，例如在静脉内葡萄糖耐受测试(ivGTT)期间所测量的，或者在任何其它形式的葡萄糖摄入之后测量的，例如在高碳水化合物饮食之后(餐后胰岛素波动)或者在应激诱导的血液葡萄糖提升之后。更具体地，本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途还有利地导致第二时相胰岛素分泌的降低，例如在ivGTT期间所测量的，或者在任何形式的葡萄糖摄入之后所测量的，例如在餐后。
根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途还有利地导致非酯化的脂肪酸血浆水平的降低、或者血流中非酯化的脂肪酸消除的改善，例如在ivGTT期间所测量的，或者在任何形式的测试提升血液胰岛素之后测量的。
根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途因而一般导致葡萄糖耐受的提高，也即降低葡萄糖不耐。
根据本发明治疗的猫科动物在静脉内胰岛素耐受测试(ivITT)中的葡萄糖波动，与未经治疗的动物相比，也有利地得到了改善。
根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途还有利地导致体脂、血液瘦素水平、和/或呼吸换气率(RER)的降低。本发明还与抗肥胖症效果相关，并且在猫科动物中对于防止增重和/或导致体重降低可以是特别有利的。一方面，本发明因而使得可以在猫科动物中对肥胖症和/或肥胖症相关的代谢紊乱进行控制。
根据本发明的用途的效果(也即上文提到对于胰岛素抵抗/敏感性、胰岛素波动、第二时相胰岛素分泌、葡萄糖耐受、非酯化脂肪酸的消除、体脂、血液瘦素水平、RER值和/或体重的有益效果)的优势也在于其允许在猫科动物中进行亚临床治疗，例如治疗糖尿病前期状态。它们因而使得可以在猫科动物中防止或延缓糖尿病的发作。更具体地，它们使得可以在猫科动物中防止或延缓某些上文所述的代谢紊乱、症状或病征(如高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、异常胰岛素波动或葡萄糖波动、高水平的血液非酯化脂肪酸或瘦素、肥胖症和/或胰腺β细胞损失)发展成为糖尿病、特别是2型糖尿病。
本发明另外的优势在于，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途单独针对代谢紊乱就是有效的，也即，如果需要的话，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途在猫科动物中提供单一疗法(即独立疗法；也即，没有其它药物施用于猫科动物以用于治疗或预防同一代谢紊乱)。本发明还允许与另外的药物进行组合疗法的可能性(例如另外的胰岛素致敏药物或者胰岛素本身)。
本发明另外的优势在于，出乎意料地，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途单独针对代谢紊乱就是有效的，也即，如果需要的话，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途在猫科动物中提供单一疗法(即独立疗法；也即，没有其它药物施用于猫科动物以用于治疗或预防同一代谢紊乱)。本发明还使得可以在猫科动物中替代胰岛素疗法，或者使得可以与胰岛素另外的药物(例如降血糖药物)进行组合疗法。与使用胰岛素或其它药物对猫科动物进行单一疗法相比，此种组合有利地导致胰岛素或其它药物(例如，降血糖药物)施用剂量和/或频率的降低。最有利的是，猫科动物可以戒除胰岛素或者其它药物。因而，达成了临床缓解。
因而，本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途，在猫科动物中提供了对本文所公开的代谢疾病的治疗和/或预防，包括糖尿病和/或糖尿病前期。
使用本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的效果(例如上文提到的对于胰岛素抵抗/敏感性、胰岛素波动、第二时相胰岛素分泌、葡萄糖耐受、非酯化脂肪酸的消除、体脂、血液瘦素水平、RER值、体重和/或高血糖症的有益效果)可以是相对于施用本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A之前的相同的或相当的猫科动物，和/或可以是相对于没有接受所述治疗的相当的猫科动物(例如安慰剂组)。在每个情形中，当进行比较时，可以在特定治疗期之后进行比较，例如1、2、3、4、5、6或7天；10天、14天；2、3、4、5、6、7或8周；1、2、3或4个月。优选所述治疗期是4周。或者，所述治疗期可以是6或8周。或者，所述治疗期可以是8周或更长，例如8-16周。
本发明另外的优势在于，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A可以有效地口服施用于猫科动物。另外，根据本发明的所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)，可以每天仅施用一次。这些优势使得所要治疗的猫科动物以及主人可以更好地顺应。这导致对猫科动物正接受胰岛素治疗的紊乱(例如糖尿病)的更好的血糖控制。一般而言，根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途因而有助于在猫科动物中减弱(也即延缓或阻止)代谢紊乱的进展以及延缓或阻止代谢紊乱(例如糖尿病)及其并发症的发作。
因此，本发明还提供了用于治疗和/或预防猫科动物中代谢紊乱的药物组合物，其包含本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A。
本发明还提供了治疗和/或预防猫科动物中代谢紊乱的方法，包括向需要此种治疗和/或预防的猫科动物施用有效剂量的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A，如本文中所述。
有利的是，根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途不引起低血糖。
使用本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的效果(例如上文提到的对于胰岛素抵抗/敏感性、胰岛素波动、第二时相胰岛素分泌、葡萄糖耐受、非酯化脂肪酸的消除、体脂、血液瘦素水平、RER值、体重和/或高血糖症的有益效果)可以是相对于施用本发明的所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)之前的相同的或相当的猫科动物，和/或可以是相对于已经接受了例如标准胰岛素治疗(例如对照组)或未经治疗的相当的猫科动物。
本发明另外的优势在于，所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)，可以有效地口服施用给猫科动物，例如以液体的形式。另外，本发明的所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)可以每天仅施用一次。这些优势使得所要治疗的猫科动物和主人有最优的剂量和顺应性。
一般而言，根据本发明的SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途可以因而在猫科动物中减弱、延缓或防止代谢紊乱(例如本文公开的代谢紊乱)的进展，或者可以延缓或防止代谢紊乱及其并发症的发作。
定义
本文所给出的所有数值和浓度要受到生物科学中可接受的古有偏差影响(在±10％的偏差之内)。术语“大约”也是指此种可接受的偏差。
本文公开的治疗效果(如改善，紊乱、疾病或病征发作的减少或延缓，与紊乱、疾病或病征相关的任何效果、指数、标记物水平或其它参数的改善、减少、降低或延缓)可以用p<0.05(优选<0.01)的统计学显著性来观察。
当本文中提到偏差时(例如提高、提升、超过、延长、增加、减少、降低、改善、延缓、异常水平、或任何相对于参照的其它改变、变化或偏差)，偏差可以例如是相对于相关参照值5％或更多、特别是10％或更多、更特别是15％或更多、更特别是20％或更多、更特别是30％或更多、更特别是40％或更多、或者更特别是50％或更多，除非另有说明。通常，偏差会是至少10％，也即10％或更多。偏差也可以是20％。偏差也可以是30％。偏差也可以是40％。相关参照值从参照动物(接受安慰剂治疗而不是所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)、或者是未经治疗)的组产生。
在本文中，波动(例如胰岛素波动葡萄糖波动)指的是血液中浓度或水平随着时间的变化。波动(例如胰岛素波动葡萄糖波动)的幅度可以表达为曲线下面积(AUC)值。
在本文中，术语"活性物质"或"活性成分"涵盖一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)或者其任何药物可接受的形式(例如前药或结晶形式)，用于根据本发明的用途。在与一种或额外的活性化合物组合的情形中，术语"活性成分"或"活性物质"还可以包括额外的活性化合物。
在本文中，表述“与……相关”特别涵盖了表达“由……引起”。
在本文中，ivGTT是指静脉内葡萄糖耐受测试。在ivGTT中，通常使用每kg体重0.8g右旋糖。
在本文中，ivITT是指静脉内胰岛素耐受测试。在ivGTT中，通常使用每kg体重0.05U胰岛素。
SGLT2抑制剂
用于本发明的用途的SGLT2抑制剂包括但不限于，吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物，例如如下中所述的：WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO2008/055940、WO 2009/022020或WO 2009/022008。
另外，用于本发明的用途的所述一或多种SGLT2抑制剂可选自以下化合物或者其药物可接受的形式：
(1)化学式(1)的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物
Figure BDA0001016811490000091
其中R1表示氰基、氯或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)；以及
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅基、(R)-四氢呋喃-3-基氧或者(S)-四氢呋喃-3-基氧或氰基；
其中R3优选选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧或者(S)-四氢呋喃-3-基氧；并且最优选R3是环丙基，或者其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(2)1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，由化学式(2)表示:
Figure BDA0001016811490000101
(3)达格列净(dapagliflozin)，由化学式(3)表示:
Figure BDA0001016811490000102
(4)卡格列净(canagliflozin)，由化学式(4)表示:
Figure BDA0001016811490000103
(5)恩格列净(Empagliflozin)，由化学式(5)表示:
Figure BDA0001016811490000104
(6)鲁格列净(Luseogliflozin)，由化学式(6)表示:
Figure BDA0001016811490000105
(7)托格列净(Tofogliflozin)，由化学式(7)表示:
Figure BDA0001016811490000111
(8)伊格列净(Ipragliflozin)，由化学式(8)表示:
Figure BDA0001016811490000112
(9)埃格列净(Ertugliflozin)，由化学式(9)表示:
Figure BDA0001016811490000113
(10)阿格列净(Atigliflozin)，由化学式(10)表示:
Figure BDA0001016811490000114
(11)瑞格列净(Remogliflozin)，由化学式(11)表示:
Figure BDA0001016811490000115
(12)化学式(12)的噻吩衍生物:
Figure BDA0001016811490000116
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩甲基]苯，
如WO 2005/012326中所述，由化学式(13)表示:
Figure BDA0001016811490000117
(14)化学式(14)的螺酮缩醇衍生物:
Figure BDA0001016811490000121
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)化学式(15)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物:
Figure BDA0001016811490000122
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1，L2彼此独立表示H或F，
R6表示H，(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧羰基、苯氧羰基、苄
氧羰基或者苄基羰基；
(16)化学式(16)的化合物:
Figure BDA0001016811490000123
(17)以及舍格列净(Sergliflozin)，由化学式(17)表示:
Figure BDA0001016811490000124
本文所使用的术语"达格列净"是指上述结构的达格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 03/099836中有描述。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式例如在专利申请WO 2008/116179和WO 2008/002824中有描述。
本文所使用的术语"卡格列净"是指上述结构的卡格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 2005/012326和WO 2009/035969中有描述。优选的水合物、溶剂化物和结晶形式例如在专利申请WO 2008/069327中有描述。
本文所使用的术语"恩格列净"是指上述结构的恩格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 2005/092877、WO 2006/120208和WO 2011/039108中有描述例如。优选的结晶形式例如在专利申请WO 2006/117359和WO 2011/039107中有描述。
本文所使用的术语"阿格列净"是指上述结构的阿格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 2004/007517中有描述。
本文所使用的术语"伊格列净"是指上述结构的伊格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 2004/080990、WO 2005/012326和WO 2007/114475中有描述。
本文所使用的术语"托格列净"是指上述结构的托格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物及其合成方法例如在WO 2007/140191和WO 2008/013280中有描述。
本文所使用的术语"鲁格列净"是指上述结构的鲁格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。
本文所使用的术语"埃格列净"是指上述结构的埃格列净以及其药物可接受的形式，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。该化合物在例如WO 2010/023594中有描述。
本文所使用的术语"瑞格列净"是指上述结构的瑞格列净以及其药物可接受的形式，包括瑞格列净的前药，特别是依碳酸瑞格列净，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。其合成方法在例如专利申请EP 1 213 296和EP 1 354 888中有描述。
本文所使用的术语"舍格列净"是指上述结构的舍格列净以及其药物可接受的形式，包括舍格列净的前药，特别是依碳酸舍格列净，包括其水合物和溶剂化物、以及其结晶形式。其制造方法在例如专利申请EP 1 344 780和EP 1 489 089中有描述。
上述化学式(16)的化合物及其制造在例如WO 2008/042688或WO 2009/014970中有描述。
优选的SGLT2抑制剂是吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物。任选地，此种一或多种SGLT2抑制剂的一或多个羟基基团可以被选自以下的基团所酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
更优选的是上文所公开的化学式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲氰衍生物。更优选的是化学式(18)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲氰衍生物：
Figure BDA0001016811490000141
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基硅基、(R)-四氢呋喃-3-基氧或者(S)-四氢呋喃-3-基氧或氰基(其中R3优选选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧或者(S)-四氢呋喃-3-基氧；并且R3最优选是环丙基，
或者其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基基团的一或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
优选地，此种SGLT2抑制剂是1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，如化学式(2)中所示的(本文中也称作“化合物A”)。任选地，化合物A的β-D-吡喃葡萄糖基基团的一或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧羰基、苯基羰基和苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
因而，在优选的实施方案中，根据本发明的SGLT2抑制剂是吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物SGLT2抑制剂，优选化学式(1)的SGLT2抑制剂、更优选化学式(18)的、或者更优选化学式(2)的(也即化合物A)，每种情形都如上文所定义。
代谢紊乱
代谢紊乱可以是糖尿病、糖尿病前期、肥胖症和/或与一或多种这些紊乱相关联的任何紊乱、疾病、病征或症状。具体而言，所述代谢紊乱可以是高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病和/或肝脂沉积。另外的相关代谢紊乱包括高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、酮症(特别是酮酸中毒)、高脂血、血液脂肪素和/或甘油水平升高、X综合征(代谢综合征)、动脉粥样硬化、胰腺炎症、脂肪组织炎症和/或胰腺β细胞功能丧失。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是糖尿病。本文中，糖尿病可以是糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病。具体而言，糖尿病可以是2型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病可以与肥胖症相关联。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是高血糖症。在本文中，高血糖症可以与糖尿病(例如2型糖尿病)相关联。在一些实施方案中，高血糖症可以与肥胖症相关联。所述高血糖症可以是慢性的。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是胰岛素抵抗。在本文中，胰岛素抵抗可以与糖尿病相关联，例如与2型糖尿病相关联。在一些实施方案中，胰岛素抵抗可以与肥胖症相关联。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是葡萄糖耐受不良(IGT)。在本文中，葡萄糖耐受不良可以与糖尿病相关联，例如与2型糖尿病相关联。在一些实施方案中，葡萄糖耐受不良可以与肥胖症相关联。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是高胰岛素血症。在本文中，高胰岛素血症可以与糖尿病相关联，例如与2型糖尿病相关联。在一些实施方案中，高胰岛素血症可以与肥胖症相关联。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是高血糖症、胰岛素抵抗、和肝脂沉积中的一或多种。在一些实施方案中，所述代谢紊乱选自高血糖症和胰岛素抵抗。
在一些实施方案中，所述代谢紊乱是高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、高血糖症和胰岛素抵抗的一或多种。
在某些实施方案中，所述猫科动物是肥胖的。例如，根据本发明，在肥胖的猫科动物中可以治疗和/或预防选自高血糖症、胰岛素抵抗和肝脂沉积的一或多种代谢紊乱。另外，例如，在肥胖的猫科动物中可以治疗和/或预防高胰岛素血症和/或葡萄糖耐受不良。另外，在肥胖的猫科动物中可以治疗和/或预防选自酮症(特别是酮酸中毒)、高脂血、血液脂肪素和/或甘油水平升高、X综合征(代谢综合征)、动脉粥样硬化、胰腺炎症、脂肪组织炎症和胰腺β细胞功能丧失的一或多种紊乱。
在某些实施方案中，所述猫科动物患有糖尿病，例如2型糖尿病。例如，根据本发明，在患有糖尿病(例如2型糖尿病)的猫科动物中可以治疗和/或预防选自高血糖症、胰岛素抵抗和肝脂沉积的一或多种代谢紊乱。另外，例如，在患有糖尿病(例如2型糖尿病)的猫科动物中可以治疗和/或预防高胰岛素血症和/或葡萄糖耐受不良。另外，在患有糖尿病(例如2型糖尿病)的猫科动物中可以治疗和/或预防选自酮症(特别是酮酸中毒)、高脂血、血液脂肪素和/或甘油水平升高、X综合征(代谢综合征)、动脉粥样硬化、胰腺炎症、脂肪组织炎症和胰腺β细胞功能丧失的一或多种紊乱。
在一些实施方案中，所述猫科动物是肥胖的并且患有糖尿病(例如2型糖尿病)。在一些实施方案中，所述猫科动物患有糖尿病(例如2型糖尿病)但是不肥胖。在一些实施方案中，所述猫科动物是肥胖的但不患有糖尿病。
本发明还提供了一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A用于治疗和/或预防胰腺β细胞退化的用途。例如通过在猫科动物中提高胰腺β细胞的质量、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能性(也即胰岛素分泌)。
酮症体内酮体水平提升的状态。酮酸中毒可以描述为一种类型的代谢性酸中毒，其由高浓度的酮体(由脂肪酸的断裂和氨基酸的脱氨基所形成)所引起。人类中产生的两种常见酮是乙酰乙酸和β-羟基丁酸。在猫中，发现三种酮占主导：乙酰乙酸、β-羟基丁酸和丙酮酸。酮酸中毒可以从对象的呼吸中闻到。这是由于丙酮(乙酰乙酸的自然分解的直接副产品)。
酮酸中毒是酮症极端的和不受控制的形式。酮症也是长期节食的正常反应。在酮酸中毒中，身体未能充分调节酮产生(特别是通过产生乙酰基-CoA)，引起了酮酸的此种严重累积而使得血液pH大大降低，也即过量的酮体可以显著地使血液酸化。在极端的情形中，酮酸中毒可以是致命的。
当身体通过脂肪酸的代谢而产生高水平的酮体(酮症)并且胰岛素并未充分地缓解其产生(例如由于胰岛素抵抗/降低的胰岛素敏感性)时可以发生酮酸中毒。由于缺乏胰岛素而引起的高血糖水平(高血糖症)的出现可以导致血液的进一步酸化。这在健康个体中通常不会发生，因为胰腺会针对提高的酮/血糖水平而产生胰岛素。
酮酸中毒在未经治疗的糖尿病中最常见(当肝脏应答呼吸基质的感知需求(perceived need)而分解脂肪和蛋白质的时候)。
猫科动物中的糖尿病前期特征在于高胰岛素血症、靶器官中的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良，包括例如对血糖的挑战的胰岛素应答的改变，还例如是由应激所诱导的。糖尿病前期也常常与肥胖症相关联。糖尿病前期还可以与间歇性高血糖症相关联。
猫科动物中的2型糖尿病特征在于靶器官中胰岛素产生的降低和胰岛素抵抗。胰岛素产生的降低可以例如是由β-细胞中的淀粉样物质累积、葡萄糖毒性和/或胰腺感染所引起的。β-细胞功能的缺陷通常是进行性的，并且在一些猫科动物中导致胰岛素分泌的完全丧失。遗传因素、糖类固醇、孕酮、缺乏锻炼、和肥胖症是胰岛素抵抗的可能原因。例如，在健康的猫中，在体重增加>40％后胰岛素敏感性降低50％。据认为患糖尿病的猫主要为2型，这是基于大多数患糖尿病的猫具有胰岛淀粉样蛋白，其被称为是2型糖尿病的标志。
据认为只有很少数的猫患有继发形式的糖尿病。
猫科动物观察到的糖尿病临床迹象包括多饮、多尿、重量减轻、和/或多食。在猫中，厌食更常常被描述为多食。在猫中糖尿病的特异病征是跖行姿势(plantigradestance，后腿衰弱，当猫行走时肘接触地面)。这是由糖尿病性神经病所引起的。
本发明背景下，猫科动物中糖尿病另外的特别相关的迹象为高血糖症和糖尿。猫科动物(例如猫)中的高血糖症定义为血浆葡萄糖值高于正常值(3.9-8.3mmol/l或70-150mg/dl)，例如8mmol/l或更多或者150mg/dl或更多的血浆葡萄糖。猫科动物(例如猫)中的糖尿定义为尿液中葡萄糖水平高于正常值(0～2mmol/L，或36mg/dl)。葡萄糖浓度大约11-17mmol/l或200至300mg/dl的血液葡萄糖浓度达到了肾阈值。
猫科动物中糖尿病的诊断还可以基于三个条件，例如，如下:
(1)节食血液葡萄糖浓度测量>250mg/dl；
(2)如上文所定义的糖尿；和
(3)以下的一或多种：多尿、多饮、多食、虽然胃口很好但重量减轻、或酮尿(没有严重酮酸中毒的迹象)。
在上述诊断之外以及为了对其进行支持，进一步的检查可以包括血液学、血液化学、X-光和/或腹部超声波。
优选地，根据本发明的所述一或多种SGLT2抑制剂(优选化合物A)的用途，使得可以保持和/或建立正常的或接近正常的葡萄糖浓度。然而，与人类疗法不同，认为这对于糖尿病动物并不总是必要的，因而并不总是本发明的目标。根据本发明，血液葡萄糖浓度也可以保持在，例如5.5至16.6mmol/l之间或者100至300mg/dl之间。对于猫科动物常常是满足要求的。
根据本发明在猫科动物中治疗糖尿病前期或糖尿病的目标，可以是消除主人观察到的继发于未经治疗的动物的高血糖症而发生的迹象(例如嗜睡、多尿、多饮、重量减轻、多食等)。另外的治疗目标或者治疗效果可以是本文中公开的本发明任何优势效果的一或多种，包括但不限于以下中任意的一或多种：改善的葡萄糖耐受、提高的胰岛素敏感性、降低的胰岛素抵抗、在ivITT中改善的葡萄糖波动、在ivITT中或者口服葡萄糖耐受测试(OGTT)中改善的胰岛素波动、降低的第二时相胰岛素分泌、降低的体脂、体重和/或血液瘦素水平、降低的呼吸换气率(RER)、和/或肥胖动物的情形中缺少增重。
当实现了正常的(或接近正常)血液葡萄糖浓度、临床迹象已经改善以及可以停止胰岛素施用或者至少连续4周没有施用时，可以使用糖尿病缓解。然而，胰腺β细胞的活力可能未能完全恢复。一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的使用、以及因此降低的血液葡萄糖浓度、和改善的胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能据认为在猫科动物中是对实现并保持糖尿病缓解至关重要的。
胰岛素抵抗可以描述为这样的病征：其中正常量的胰岛素不足以从脂肪、肌肉和肝细胞中产生正常的胰岛素应答。脂肪细胞中的胰岛素抵抗降低了胰岛素的效果并导致储存的甘油三酯水解的增加(在缺少提高胰岛素敏感性或提供额外的胰岛素的措施的时候)。提高这些细胞中储存的脂质的动员提升血浆中的游离脂肪酸。肌肉细胞中的胰岛素抵抗降低了葡萄糖摄取(以及因而降低葡萄糖局部存储为糖原)，而肝细胞中的胰岛素抵抗糖原合成受损且不能阻抑葡萄糖产生。提升的血液脂肪酸水平、降低的肌肉葡萄糖摄取、和提高的肝葡萄糖产生，都会有助于提升血液葡萄糖水平(高血糖症)。
胰岛素敏感性的替代指数可以根据QUICKI(定量胰岛素敏感性检查指数：1/log(葡萄糖*胰岛素))来对基础血液水平进行计算。对于动态测试，例如在葡萄糖挑战期间，可以使用修改的Belfiore指数(1/log(ΔAUC-葡萄糖*ΔAUC-胰岛素))。
胰岛素抵抗可以与以下关联出现：肥胖症、内脏脂肪过多、涉及提升的甘油三酯的高血压和血脂异常、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)颗粒、和降低的HDL胆固醇水平。对于内脏脂肪过多，人类中的许多证据提示了与胰岛素抵抗的两个强关联。首先，与皮下脂肪组织不同，内脏脂肪细胞产生显著量的促炎症反应细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、和白细胞介素-1和-6等。在许多实验模型中，这些促炎症反应细胞因子在脂肪和肌肉细胞中深切地破坏了正常胰岛素的作用，并且可以是引起全身胰岛素抵抗(患有内脏脂肪过多的人类患者中观察到的)的主要因素。类似地，猫科动物中过量的脂肪蓄积会促成低度全身性炎症。胰岛素抵抗绝大多数病例的成因依然未知。明显有遗传的成分。然而，有一些理由怀疑胰岛素抵抗与高碳水化合物饮食相关。炎症似乎也与引起胰岛素抵抗相关。
高胰岛素血症可以描述为这样的病征：其中血液中有过量水平的循环胰岛素，也即超过大约35pmol/L低于基础或大约200pmol/L，例如在血糖挑战期间(例如ivGTT或应激)。如所提到的，其通常在猫科动物中胰岛素抵抗的情形中出现(并且可能是其所造成的后果)。
葡萄糖耐受不良可以描述成这样的病征：其中在血糖挑战之后(例如餐后或者载荷测试(葡萄糖耐受测试)后或者在应激诱导的血液葡萄糖浓度提升之后)的应答，葡萄糖波动血糖峰值更高和/或葡萄糖波动的期间延长。
血脂异常或高脂血是血液中存在提高的异常水平的脂质和/或脂蛋白。脂质和脂蛋白异常被认为是心血管疾病(由于胆固醇的影响)的高度可变的风险因素。甘油是肝脏和脂肪组织中的三酰基甘油(甘油三酯)和磷脂合成的前体。当身体使用脂肪作为能量来源时，甘油三酯水解之后甘油和脂肪酸被释放至血流中。甘油成分可以被肝脏转化成葡萄糖并提供能量用于细胞代谢。陪伴(如猫科)动物血液中正常水平的游离脂肪酸为50至100mg/dl(0.6至1.2mmol/l)的甘油三酯浓度。对于猫，正常水平的血液胆固醇为例如，70-150mg/dl。
血脂肪素异常可以描述为这样的病征：其中脂肪组织中产生的生物学活性物质(以自分泌/旁分泌或内分泌的方式作用)的循环血浆水平发生了改变。例如瘦素的提升和/或脂联素的降低。
亚临床炎症或全身性炎症，特别是低度全身性炎症特征在于促炎症反应细胞因子如肿瘤坏死因子-α的表达和分泌提高和/或抗炎症细胞因子例如白细胞介素-10和/或其各自首体标的和分泌水平的降低。
肥胖症可以描述成这样的医学病征：其中过量的体脂以及累积到可对健康有不利影响的程度，导致寿命缩短。在肥胖的猫科动物中，遇到了例如高于6(最高9)的身体状况评分(BCS)。
要根据本发明进行治疗和/或预防的代谢紊乱包括X综合征(代谢综合征)。此种紊乱可以描述成提高发展出心血管疾病和糖尿病风险的多种医学紊乱的组合。代谢综合征也已知为代谢综合征X(代谢综合征)、X综合征(代谢综合征)、胰岛素抵抗综合征、Reaven's综合征、以及CHAOS(冠状动脉疾病、高血压、动脉粥样硬化、肥胖症、和休克的缩写)。
代谢综合征复杂途径的确切机制还未完全清楚。病理生理学极其复杂并且仅仅被部分阐明。大多数患者较老、肥胖、久坐、并且有一定程度的胰岛素抵抗。最重要的因素按次序为：(1)超重和肥胖症、(2)遗传、(3)年龄、和(4)久坐的生活方式，也即，运动量低和过量卡路里摄入。
另外的风险因素为糖尿病。至少在人类中，大部分(～75％)2型糖尿病或葡萄糖耐受不良(IGT)的患者具有代谢综合征。
病理生理学通常特征在于内脏脂肪，其后内脏脂肪的脂细胞(脂肪细胞)提高了TNF-α的血浆水平并改变了足多其它物质的水平(例如，脂联素、抵抗素、PAI-1)。已经显示出TNF-α不仅仅引起炎症性细胞因子的产生，还可能通过与TNF-α受体相互作用而引发细胞信号，这可导致胰岛素抵抗。
目前的第一线治疗是改变生活方式(也即，限制卡路里以及体育活动)。然而，经常会需要药物治疗。促成代谢综合征的个体紊乱可以分别进行治疗。可以使用利尿剂和ACE抑制剂来治疗高血压。可以使用胆固醇药物来降低LDL胆固醇和甘油三酯水平(如果它们被提升了)，以及来提高HDL水平(如果低的话)。此类治疗可以与本发明的一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A的用途进行组合。
根据本发明要进行治疗和/或预防的代谢紊乱包括胰腺炎症(胰腺炎)。此种紊乱可以急性的形式或者慢性的形式发生。慢性胰腺炎的发生可以伴有或者不伴有脂肪痢(steatorrhea)和/或糖尿病。
胰腺炎可以由以下引起：高甘油三酯血症(特别是当甘油三酯值超过1500mg/dl(16mmol/l)时)、高血钙、病毒感染、创伤、血管炎(也即胰腺内小血管的炎症)、和自身免疫胰腺炎。
代谢紊乱，特别是血脂异常和甘油三酯血清水平提升是发展出胰腺炎的风险因素，并且因而可以根据本发明与胰腺炎联合治疗。因此，本发明还提供了对胰腺炎的预防。因此，本发明还提供了对胰腺炎的预防。
根据本发明要进行治疗和/或预防的代谢紊乱包括脂肪组织炎症(脂膜炎)，其是特征为皮下脂肪组织炎症的一组紊乱。
脂膜炎可以在脂肪组织(皮肤的和/或内脏的)中发生。其可以在深层皮肤活检的基础上进行诊断，并且可以进一步通过组织学特征基于炎性细胞的部位(在脂肪小叶内或者在分离它们的隔膜中)以及基于血管炎的存在与否来进行分类。脂膜炎也可以基于全身性症状的存在与否来分类。
代谢疾病特别是胰腺炎，是发展出脂膜炎的风险因素，并且因而可以根据本发明与脂膜炎联合治疗。因此，本发明还提供了对脂膜炎的预防。
猫科动物
在本文中，猫科动物是猫科的成员(也即猫科动物(felid))。其因而可以属于猫亚科或者豹亚科。术语猫科动物涵盖了术语猫，例如，家猫。术语家猫涵盖了术语家猫(Feliscatus)和家猫(Felis silvestris catus)。
药物可接受的形式
在本文中，所提到的本发明的SGLT2抑制剂和/或其用途涵盖了所述SGLT2抑制剂的药物可接受的形式，除非另有说明。
根据本发明，可以使用所述SGLT2抑制剂的任何药物可接受的形式，例如化学式(1)、优选化学式(18)、更优选化学式(2)。例如可以使用结晶形式。本发明也涵盖了前药形式。
前药形式可以包括例如，酯和/或水合物。术语前药也意味着要包括当前药施用于哺乳动物对象时体内释放本发明的活性化合物的任何供价结合的载体。本发明化合物的前药可以通过修饰本发明化合物的官能团来进行制备，以这样的方式从而切割修饰(通过常规操作或者在体内)成为本发明的亲代化合物。
用于本发明的结晶体形式包括SGLT2抑制剂与一或多种氨基酸的复合物(参见例如WO 2014/016381)。用于此用途的氨基酸可以是天然氨基酸。所述氨基酸可以是成蛋白氨基酸(包括L-羟脯氨酸)、或者非成蛋白氨基酸。所述氨基酸可以是D-或L-氨基酸。在一些优选的实施方案中，所述氨基酸是脯氨酸(L-脯氨酸和/或D-脯氨酸、优选L-脯氨酸)。例如，优选1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化学式(2)；化合物A)与脯氨酸(例如L-脯氨酸)的结晶复合物。
因而，本发明公开了一或多种天然氨基酸与SGLT2抑制剂之间的结晶复合物，例如，结晶复合物一或多种天然氨基酸与吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物SGLT2抑制剂(优选化学式(1)、更优选化学式(18)或更优选化学式(2)(化合物A)的SGLT2抑制剂)之间的结晶复合物。因而，本文公开了一或多种天然氨基酸与1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物A)之间的结晶复合物。
本文还公开了本文上文或下文定义的一或多种结晶复合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物适宜用于治疗和/或预防这样的疾病或病征，所述疾病或病征可以通过抑制钠依赖葡萄糖共转运蛋白SGLT、优选SGLT2的进行影响。本文还公开了本文上文或下文定义的一或多种结晶复合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于抑制钠依赖葡萄糖共转运蛋白SGLT2。
一或多种天然氨基酸(例如脯氨酸、优选L-脯氨酸)与SGLT2抑制剂之间的结晶复合物，是用于根据本发明的用途的SGLT2抑制剂的优选药物可接受的形式。具体而言，一或多种天然氨基酸(例如脯氨酸、优选L-脯氨酸)与吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物SGLT2抑制剂(优选化学式(1)的SGLT2抑制剂、更优选化学式(18)，更优选化学式(2)(化合物A))之间的结晶复合物，是用于根据本发明的用途的SGLT2抑制剂的优选药物可接受的形式。一或多种天然氨基酸(例如脯氨酸、优选L-脯氨酸)与1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物A)之间的结晶复合物是用于根据本发明的用途的SGLT2抑制剂的特别优选的药物可接受的形式。
本文还公开了用于制备本文上文或下文所定义的一或多种结晶复合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中或者溶剂混合物中制备所述SGLT2抑制剂(例如吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物，或者化学式(1)、优选化学式(18)或更优选化学式(2)也即化合物A的SGLT2抑制剂)与一或多种天然氨基酸的溶液；
(b)存储所述溶液以从溶液中沉淀出结晶复合物；
(c)从所述溶液中移出沉淀；和
(d)任选将所述沉淀干燥直至去除任何过量的所述溶剂或溶剂混合物。
某种药物活性是药物活性物质被批准作为药物上市之前需要满足的基本前提条件。然而，药物活性物质还有许多其它的要求需要满足。这些要求是基于与该活性物质本身的性质关联的各种参数。不受限制，这些参数的实例有活性物质在各种环境条件下的稳定性、其在药物制剂生产过程中的稳定性以及活性物质在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应当尽可能地纯并且其在各种环境条件下长期储存的稳定性必须得到保障。这对于防止使用在实际的活性物质之外还含有例如其分解产物的药物组合物是很重要的。在此类情形中，药物中活性物质的含量可能少于所标注的。
药物在制剂中的均匀分布是关键的因素，特别是当该药物必须要以低剂量给予时。为了确保均匀分布，可以将活性物质的颗粒大小降低至适宜的水平，例如通过研磨。由于需要尽可能地避免作为研磨(或微粉化)副作用的药物活性物质的分解，虽然在该过程中所需的条件很严苛，但是必须使活性物质在整个研磨过程中高度稳定。只有当活性物质在研磨过程中足够稳定的时候，才可能以可重复产生的方式来产生均质化的药物制剂(其总是含有指定量的活性物质)。
用于制备期望的药物制剂的研磨过程中可能产生的另外的问题是此过程可能引起的能量输入以及对晶体表面的压力。这在某些情况下可导致多形性地变成非晶体化(amorphization)，或者导致晶格的改变。由于药物制剂的药物量需要使活性物质总是具有相同的晶体形态，因而结晶体活性物质的稳定性和性质在这一点来看也要经受严格的要求。
药物活性物质的稳定性在药物组合物中对于确定特定药物的保存期也是很重要的；保存期是期间药物可以无任何风险进行施用的时间长度。药物在各种储存条件下于上述药物组合物中的高稳定性因而对于患者和厂商来说都是额外的优势。
水分的吸收降低了药物活性物质的含量，这是由于摄取水分而引起的重量增加所导致的。具有吸收水分倾向的药物组合物需要在储存期间进行防潮，例如通过添加适宜的干燥剂或者通过将药物储存在防潮的环境中。因而，优选药物活性物质应当是稍微吸湿的。
另外，良好限定的结晶形式使得能够通过重结晶来纯化药物物质。
除了上述要求之外，应当记住的是能够改善其物理和化学稳定性的任何对药物组合物固体状态的改变，相对于相同药物稳定较差的形式而言，都是显著的优势。
天然氨基酸与SGLT2抑制剂(例如吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物，或者化学式(1)、或化学式(18)、或特别是化学式(2)也即化合物A的SGLT2抑制剂)之间的结晶复合物满足上文提到的重要的要求。
优选天然氨基酸以其(D)或者(L)对映体形式存在，最优选是作为(L)对映体。
另外根据本发明的那些结晶复合物优选是在所述SGLT2抑制剂(例如化学式(1)、优选化学式(18)、或者特别是化学式(2)也即化合物A)和一种天然氨基酸之间形成的，最优选是在化合物A和天然氨基酸的(L)对映体之间形成的。
根据本发明优选的氨基酸选自：苯丙氨酸和脯氨酸、特别是(L)-脯氨酸和(L)-苯丙氨酸。
根据优选的实施方案的结晶复合物特征在于天然氨基酸是脯氨酸、特别是(L)-脯氨酸。
优选所述SGLT2抑制剂(例如化学式(1)、优选化学式(18)、或者特别是化学式(2)也即化合物A)与天然氨基酸之间的摩尔比率范围从大约2:1至大约1:3；更优选从大约1.5:1至大约1:1.5、更优选从大约1.2:1至大约1:1.2、最优选大约1:1。下文中此种实施方案被称为是"复合物(1:1)"或者"1:1复合物"。
因此根据本发明优选的结晶复合物是所述SGLT2抑制剂(例如化学式(1)、优选化学式(18)、或者特别是化学式(2)也即化合物A)与脯氨酸之间的复合物(1:1)；特别是所述SGLT2抑制剂和L-脯氨酸之间的。
根据优选的实施方案，所述结晶复合物，特别是所述SGLT2抑制剂与L-脯氨酸的1:1复合物，是水合物。
优选结晶复合物与水的摩尔比率范围从大约1:0至1:3；更优选从大约1:0至1:2，更优选从大约1:0.5至1:1.5，最优选大约1:0.8至1:1.2，特别是大约1:1。
所述SGLT2抑制剂与脯氨酸(特别是L-脯氨酸)以及水的结晶复合物，可以通过其特征性X射线粉末衍射(XRPD)模式的手段来与其它结晶形式进行鉴别和区分。
例如，化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物优选由这样的X射线粉末衍射图表征：其包含位于20.28、21.14和21.64度的2Θ(±0.1度的2Θ)处的峰，其中所述X射线粉末衍射图用CuKα1射线来制备。
特别是所述X射线粉末衍射图包含位于4.99、20.28、21.14、21.64和23.23度的2Θ(±0.1度的2Θ)处的峰，其中所述X射线粉末衍射图用CuKα1射线来制备。
更具体地，所述X射线粉末衍射图包含位于4.99、17.61、17.77、20.28、21.14、21.64、23.23和27.66度的2Θ(±0.1度的2Θ)处的峰，其中所述X射线粉末衍射图用CuKα1射线来制备。
更具体地，所述X射线粉末衍射图包含位于4.99、15.12、17.61、17.77、18.17、20.28、21.14、21.64、23.23和27.66度的2Θ(±0.1度的2Θ)处的峰，其中所述X射线粉末衍射图用CuK α1射线来制备。
更具体地，所述化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物由使用CuK α1射线制备的X射线粉末衍射图表征，其包含位于表1中所含度数的2Θ(±0.1度的2Θ)处的峰。
表1:化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的X射线粉末衍射图(只列出了2Θ中最高达30°的峰):
Figure BDA0001016811490000251
Figure BDA0001016811490000261
更具体地，所述结晶复合物由使用CuKα1射线制备的X射线粉末衍射图表征，其包含位于2Θ度数(±0.1度的2Θ，如图11中所示)处的峰。
另外，所述化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物特征在于超过89℃的熔点，特别是范围从大约89℃至大约115℃，更优选范围从大约89℃至大约110℃(经DSC确定；评估为发作温度；加热速率10K/min)。可以观察到此结晶复合物在脱水时熔解。所获得的DSC曲线在图12中示出。
所述化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物通过热重分析(TG)显示出重量减轻。所观测到的重量减轻表明结晶形式含有水分(其可通过吸附而被结合和/或其可以是晶格的一部分)，也即所述结晶形式可以作为晶体水合物存在。结晶形式中的水分含量范围在0至大约10重量-％之间、特别是0至大约5重量-％之间、更优选从1.5至大约5重量-％。图2中的虚线示出了2.8至3.8％之间的水分重量减轻。从所观测的重量减轻可以估算出接近单水合物的化学计量。
所述结晶复合物具有优越的物理化学性质，其在药物组合物的制备中是有利的。特别是结晶复合物在各种环境条件下以及在生产药物期间具有高度的物理和化学稳定性。例如可以获得这样形状和颗粒大小的晶体，所述形状和颗粒大小特别适宜于固体药物制剂生产方法。另外，所述晶体显示出允许研磨该晶体的高度的机械稳定性。另外，所述结晶复合物并不显示出吸湿的高度倾向并且是化学稳定的，也即所述结晶复合物允许产生具有长的存储期的固体药物。另一方面，所述结晶复合物在广泛的pH范围有很高的可溶性，其对于口服施用的固体药物制剂是有利的。
可以使用发射模式的STOE-STADI P-衍射计来记录X射线粉末衍射图，所述衍射计装配有未知感应检测器(OED)和Cu-阳极作为X-光源(CuKα1射线，
Figure BDA0001016811490000262
40kV，40mA)。在表1中的值"2Θ[°]"代表以度数表示的衍射的角度，而值
Figure BDA0001016811490000271
代表以
Figure BDA0001016811490000272
表示的晶格平面之间的指定距离。图11中显示的强度以cps(每秒计数)的单位给出。
为了考虑到实验误差，上文所述的2Θ值应当准确地理解为±0.1度的2Θ、特别是±0.05度的2Θ。也就是说，当评估给定的化合物A的晶体样品是否是依照上文所述2Θ值的结晶形式时，该样品经实验观测的2Θ值如果落在上文所述的特征值±0.1度(特别是±0.05度)的2Θ之内，则应当认为其是等于该特征值。
使用DSC 821(Mettler Toledo)通过DSC(差示扫描量热法)来确定熔点。使用TGA851(Mettler Toledo)通过热重分析(TG)来确定重量减轻。
本文还公开了用于制备上文和下文所定义的结晶复合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂的混合物中制备如本文所述的SGLT2抑制剂(例如化合物A或者任何其它本文所述的SGLT2抑制剂)和一或多种天然氨基酸的溶液；
(b)存储所述溶液以从溶液中沉淀出结晶复合物；
(c)从所述溶液中移出沉淀；和
(d)任选将所述沉淀干燥直至去除任何过量的所述溶剂或溶剂混合物。
根据步骤(a)，制备了在溶剂或溶剂混合物中的所述SGLT2抑制剂(例如化合物A或者任何其它本文所述的SGLT2抑制剂)与所述一或多种天然氨基酸的溶液。对于所述结晶复合物，优选所述溶液是饱和的或者至少接近饱和或者甚至是过饱和的。在步骤(a)中，可以将所述SGLT2抑制剂溶解在包含所述一或多种天然氨基酸的溶液中，或者可以将所述一或多种天然氨基酸溶解在包含所述SGLT2抑制剂的溶液中。根据另外的程序，将所述SGLT2抑制剂溶解在溶剂中或者溶剂的混合物中，以产生第一溶液，并将所述一或多种天然氨基酸溶解在溶剂中或者溶剂的混合物中，以产生第二溶液。之后将所述第一溶液和所述第二溶液组合以形成根据步骤(a)的溶液。
优选溶液中天然氨基酸与所述SGLT2抑制剂(例如化合物A或者任何其它本文所述的SGLT2抑制剂)的摩尔比率对应于所要获得的结晶复合物中天然氨基酸与所述SGLT2抑制剂的摩尔比率。因此优选的摩尔比率范围是从大约1:2至3:1；最优选大约1:1。
适宜的溶剂优选选自：C1-4-醇类、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二乙醚、四氢呋喃、以及两种或更多种这些溶剂的混合物。
更优选的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、水、以及两种或更多种这些溶剂的混合物，特别是一或多种所述有机溶剂与水的混合物。
特别优选的溶剂选自：乙醇、异丙醇、水、以及乙醇和/或异丙醇与水的混合物。
对于采用水和一或多种C1-4-醇类(特别是甲醇、乙醇和/或异丙醇，最优选乙醇)的混合物的情形，水:烷醇的优选体积比例范围从大约99:1至1:99；更优选从大约50:1至1:80；更优选从大约10:1至1:60。
优选所述步骤(a)在大约室温(约20℃)进行，或者在提升的室温(最高达到大约所使用溶剂或溶剂混合物的沸点)进行。
根据优选的实施方案，所述SGLT2抑制剂(例如化合物A或本文所述的任何其它SGLT2抑制剂)的和/或所述一或多种天然氨基酸的和/或所述溶剂和溶剂混合物的起始材料含有一定量的H2O，其至少是形成所述SGLT2抑制剂的水合物所需的量；特别是每摩尔SGLT2抑制剂至少1mol、优选至少1.5mol的水。更优选水的量为每摩尔SGLT2抑制剂至少2mol的水。这意味着作为起始材料的所述SGLT2抑制剂(例如化合物A)、或者所述一或多种天然氨基酸、或者所述溶剂或溶剂混合物、或者所述化合物和/或溶剂组合含有上文所述的量的H2O。例如在步骤(a)中，如果所述SGLT2抑制剂(例如化合物A)或所述天然氨基酸的起始材料确实含有上述指定的足够的水分，则溶剂中的水分就不是必须的。
为了降低根据本发明的结晶复合物在溶液中的溶解度，在步骤(a)中和/或在步骤(b)中，可以添加一或多种抗溶剂(antisolvent)，优选是在步骤(a)期间或者至少是在步骤(b)的开始。水是适宜的抗溶剂的实例。优选对抗溶剂的量进行选择，以获得所述结晶复合物过饱和的或者饱和的溶液。
在步骤(b)中，将所述溶液储存足以获得沉淀(也即结晶复合物)的时间。步骤(b)中溶液的温度大约与步骤(a)中相同或者偏低。在储存期间，优选将溶液温度降低，优选降低至20℃至0℃的范围或者甚至更低。步骤(b)的进行可以有或者没有搅拌。如本领域技术人员所知的那样，通过步骤(b)中时间段和温度的差异，可以控制所获得的晶体的大小、形状和质量。另外，可以通过本领域已知的方法来诱导结晶，例如通过机械手段如使用例如玻璃棒来刮或擦反应器皿的接触表面。任选(接近)饱和的或过饱和的溶液可以接种晶种(seed crystal)。
在步骤(c)中，可以通过已知的方法从沉淀去除溶剂，如例如过滤、抽滤、倾滤(decantation)或离心。
在步骤(d)中，通过本领域技术人员已知的方法从沉淀去除过量的溶剂，如例如通过降低溶剂的局部压力(优选在真空中)，和/或通过升温至超过约20℃、优选在低于100℃的温度范围内、更优选低于85℃。
化合物A可以通过国际申请WO 2007/128749中具体和/或整体描述或引用的方法来合成，其以整体援引加入本文，和/或通过下文中公开的实施例中的方法来合成。也可以如WO 2007/128749中所述研究化合物A的生物学性质。
本文中所述的结晶复合物优选以基本上纯的形式被用作药物活性物质，也就是说，基本上没有其它结晶形式的所述SGLT2抑制剂(例如化合物A)。尽管如此，本发明也包括与其它结晶形式或多种结晶形式混合的结晶复合物。如果所述药物活性物质是结晶形式的混合物，则优选该物质至少占50％-重量、更优选至少90％-重量、最优选至少95％-重量的本文所述结晶复合物。
鉴于其抑制SGLT活性的能力，根据本发明的结晶复合物适宜用于治疗和/或预防这样的病征或疾病的用途，所述病征或疾病可以受到SGLT活性(特别是SGLT-2活性)抑制的影响，特别是如本文所述的代谢紊乱。根据本发明的结晶复合物还适宜于制备用于治疗和/或预防这样的病征或疾病的药物组合物，所述病征或疾病可以受到SGLT活性(特别是SGLT-2活性)抑制的影响，特别是如本文所述的代谢紊乱。如本文所述的结晶复合物(特别是化合物A与天然氨基酸例如脯氨酸特别是L-脯氨酸的)还适宜用于治疗猫科动物的用途。
药物组合物和制剂
用于本发明的用途的SGLT2抑制剂可以被制备为药物组合物。它们可以被制备为固体或液体制剂。在每个情形中，它们优选被制备用于口服施用，优选以液体形式用于口服施用。然而，所述SGLT2抑制剂还可以被制备以用于，例如不经肠胃施用。
固体制剂包括片剂、颗粒形式、和其它固体形式如栓剂。在固体制剂中，优选片剂和颗粒形式。
本发明含义之内的药物组合物可以包含根据本发明的SGLT2抑制剂以及一或多种赋形剂。可以使用允许、或支持所需医疗效果的任何赋形剂。此类赋形剂是本领域技术人员可得的。可用的赋形剂例如有抗粘附剂(用于降低粉末(颗粒)与冲压界面之间的粘附，并由此防止粘附至片剂的冲压)、粘合剂(将组分粘合在一起的溶液粘合剂或者干粘合剂)、涂层(以保护片剂组分不受空气中的水分破坏以及使大的或者味道不好的片剂更易于吞咽)、崩解剂(以使片剂在稀释后分解)、填充剂、稀释剂、调味剂、颜料、助流剂(流调节剂-通过减少颗粒间摩擦与凝聚来促进粉末流动)、润滑剂(以防止组分凝结在一起及粘附至片剂冲压或胶囊填充机)、防腐剂、吸附剂、甜味剂等。
根据本发明的制剂，例如固体制剂，可以包含选自以下的载体和/或崩解剂：糖和糖醇，例如甘露醇，乳糖，淀粉，纤维素，微晶纤维素和纤维素衍生物，例如甲基纤维素等。
适宜于猫科动物的制剂的制备程序是本领域技术人员已知的，并且对于固体制剂包括，例如直接压缩、干法制粒和湿法制粒。在直接压缩过程中，将活性成分和所有其它的赋形剂一起置于压缩装置中直接用于从此材料压出片剂。所得的片剂可以任选在之后进行涂敷，以便对其进行物理和/或化学防护，例如用本领域已知的材料。
用于施用的单位(例如单一液体剂量或固体制剂单位如片剂)可以包含0.1mg至10mg、或例如0.3mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg；或者5至2500mg、或例如5至2000mg、5mg至1500mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、或10-500mg的SGLT2抑制剂用于本发明的用途。如本领域技术人员会理解的那样，用于施用于猫科动物的固体制剂、或本文公开的任何制剂中所述SGLT2抑制剂的含量，可以提高或者降低以与要治疗的猫科动物的体重成适宜的比例。
在一个实施方案中用于本发明用途的药物组合物被设计为用于口服或不经肠胃施用，优选用于口服施用。特别是口服施用可由赋形剂进行改进，其为患者改变药物组合物的气味和/或触觉性质，例如如所述的那样。
当所述用于本发明的用途的SGLT2抑制剂配制为用于口服施用时，优选赋形剂会赋予性质，例如使得制剂适宜施用于猫科动物的适口性和/或可咀嚼性。
也优选液体制剂。液体制剂可以是，例如溶液、浆或或悬液。它们可以直接施用于猫科动物，或者可以与猫科动物的食物和/或饮料(例如饮用水等)混合。液体制剂的一种优势(类似于颗粒形式的制剂)在于，此种给药形式允许精准的剂量。例如，所述SGLT2抑制剂可以与猫科动物的体重精准地成比例给药。液体制剂通常的成分是本领域技术人员已知的。
剂量和施用
本领域技术人员可以确定用于本发明用途的适宜剂量。优选的单位剂量单位包括mg/kg，也即mg SGLT2抑制剂每kg猫科动物体重。本发明的SGLT2抑制剂可以，例如以每天0.01-5mg/kg的剂量施用，例如0.01-4mg/kg、例如0.01-3mg/kg、例如0.01-2mg/kg、例如0.01-1.5mg/kg、例如0.01-1mg/kg、例如0.01-0.75mg/kg、例如0.01-0.5mg/kg、例如0.01-0.4mg/kg、例如0.01-0.4mg/kg每天；或者每天0.1至3.0mg/kg，优选每天0.2至2.0mg/kg、更优选每天0.1至1mg/kg。在另一优选的实施方案中，剂量为每天0.02-0.5mg/kg、更优选每天0.03-0.4mg/kg，例如每天0.03-0.3mg/kg。
本领域技术人员能够制备本发明的SGLT2抑制剂用于根据期望的剂量施用。
优选地，根据本发明，施用SGLT2抑制剂不超过每天三次，更优选不超过每天两次，最优选每天仅一次。施用的频率可以针对猫科动物通常的进食率来进行调适。
根据本发明，施用SGLT2抑制剂从而实现所述SGLT2抑制剂的适当血浆浓度(例如最大血浆浓度，或者给定时间之后的血浆浓度，例如口服施用后4、8、12或24小时，优选口服施用后大约8小时)。例如，对于化合物A，血浆浓度(例如最大血浆浓度，或口服施用所述给定时间之后的血浆浓度)可以在2至4000nM的范围内，例如20至3000、或者例如40至2000nM。
优选地，随着施用以及SGLT2抑制剂达到血流所需的时间之后，此水平在血液中保持至少12小时的时间段、更优选至少18小时、最优选至少24h。
优选地，根据本发明，SGLT2抑制剂以液体或固体形式口服施用。所述SGLT2抑制剂可以直接施用于动物的嘴里(例如使用注射器、优选标有体重刻度的注射器)或者与动物的饮食一起施用(例如与其饮用水等一起)，每种情形都是优选以液体形式。然而，所述SGLT2抑制剂还可以，例如不经肠道施用，或者通过任何其它途径施用，例如经直肠。
所述SGLT2抑制剂可以单独使用或者与其他药物组合使用。在一些实施方案中，一或多种SGLT2抑制剂、优选化合物A，与一或多种其它的口服抗高血糖药物组合使用。当所述SGLT2抑制剂与其它药物组合使用时，所述SGLT2抑制剂以及任何其它的药物可以同时施用、顺序施用(以任何次序)、和/或根据时间顺序交错的给药方案来施用。在此类实施方案中，当用于与SGLT2抑制剂组合施用的其它药物不是与SGLT2抑制剂同时施用的时候，所述SGLT2抑制剂和任意其它药物优选是在至少2周、1个月、2个月、4个月、6个月或更长(例如12个月)或者更长的时间段之内施用。
在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂(单独使用或者与另外的药物组合使用)不与1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤或其药物可接受的盐组合使用，也即不用所述化合物治疗猫科动物。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂不与DPP-IV抑制剂组合使用，也即，不用DPP-IV抑制剂治疗猫科动物。
在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂被用作单一疗法，也即独立疗法，也即没有其它药物施用于猫科动物以用于治疗或预防同一代谢紊乱，也即所述SGLT2抑制剂所针对而进行施用的代谢紊乱。例如，在施用所述SGLT2抑制剂之前或之后的至少2、3、或4周的时间段内，没有其它药物施用于猫科动物以用于治疗或预防同一代谢紊乱。
附图简述
图1：显示了化合物A的血浆水平与针对肌氨酸酐而归一化的尿液葡萄糖排泄(gluc/crea)之间的相关性。具有清楚的对数线性关系。
图2：显示在静脉内葡萄糖耐受测试(ivGTT)中，根据Hoenig的(Mol CellEndocrinol 2002，197(1-2):221-229)正常的瘦猫(iv GTT[1g/kg])以及胰岛素抵抗的肥胖猫用化合物A治疗之前(虚线-测试前，“之前”)和用化合物A治疗4周之后(实线)的血液葡萄糖和胰岛素分泌谱。本研究中使用的胰岛素抵抗的肥胖猫的提高的和延长的第二时相被化合物A的治疗所显著改善。
图3：显示了在胰岛素抵抗的猫中于静脉内葡萄糖耐受测试(ivGTT)期间，血液胰岛素和替代胰岛素敏感性指数(由修改的Belfiore指数所表达的血液胰岛素-对-葡萄糖关系)的曲线下面积(AUC)值，其中分别是用化合物A或者其载剂(vehicle)(“对照”)治疗之前(“之前”)和治疗4周之后(“之后”)。用化合物A治疗导致胰岛素AUC的显著降低(A幅)，以及显著改善了胰岛素敏感性(B幅)。
图4：显示在胰岛素抵抗的猫中于静脉内胰岛素耐受测试(ivITT)期间胰岛素挑战之后的血液葡萄糖浓度[mmol/L]的时间进程，其中分别是用化合物A或其载剂(“对照”)治疗之前(虚线–测试前，“之前”)和治疗4周之后(实线)。在未经治疗的动物(对照)中，胰岛素敏感性(IS)在整个研究中降低(A幅)。相较而言，用化合物A治疗与IS的显著改善相关联(B幅)。
图5：显示在胰岛素抵抗的猫中于ivITT期间胰岛素挑战之后的血液中非酯化的脂肪酸(NEFA)水平[mEq/L]的时间进程，其中分别是用化合物A或其载剂(“对照”)治疗之前(虚线–测试前，“之前”)和治疗4周之后(实线)。在未经治疗的动物(对照)中，NEFA消除在整个研究期间显著变差(A幅)，而用化合物A治疗则将其显著改善(B幅)。
图6：显示在经治疗的猫中治疗期间血液瘦素浓度显著降低。
图7：显示在经治疗的动物中通过间接测热法测定的呼吸换气率(RER)的降低(表明脂质利用提高)。
图8：显示在用化合物A治疗4周后血液中β-羟基丁酸水平(β-HB/BHB)提高了。
图9：显示用化合物A或载剂(对照)治疗4周之前和之后血液瘦素浓度的变化与RER的变化之间的正相关。
图10：显示用化合物A治疗4周后血液中β-羟基丁酸水平(β-HB/BHB)与RER之间的负相关。
图11：显示化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物(1:1)的代表性批次的X射线粉末衍射图。
图12：显示化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物(1:1)的代表性批次的DSC/TG图。
图13：显示访问日的从9小时葡萄糖曲线的平均血液葡萄糖。
图14：显示访问日的血清果糖胺。
图15：来自4只猫的初步数据证明了，在第7天与第-1天相比，相较于平均葡萄糖值(来自9小时的血液葡萄糖曲线)的同时降低，节食胰岛素浓度降低了。之后的胰岛素浓度达到了平台期，其可以由已经接近归一化的葡萄糖浓度解释。这反映了节食动物中正常的生理状态：当葡萄糖在正常范围之内时(节食状态)，不再预期会出现胰岛素浓度的提高。来自4只猫的节食胰岛素值的此初步数据支持所声称的指示“胰腺β细胞功能丧失”以及“代谢紊乱的缓解，优选胰岛素缓解”，因为其证明了胰岛素浓度的提高以及葡萄糖浓度降低回归一化的值，并因而反映出回归了正常的生理应答。
实施例
以下实施例显示了根据本发明在猫科动物中使用一或多种SGLT2抑制剂，对于血糖控制和/或胰岛素抵抗等的有益治疗作用。这些实施例是要更详细地说明本发明而不是要限制权利要求的范围。
实施例1:在猫中单次口服给药的化合物A的药代动力学(PK)/药效动力学(PD)
将化合物A施用于节食过夜的猫。各个组(每组n＝3)接受了单次口服施用的：仅有载剂(水)、或者含有所述SGLT2抑制剂化合物A(剂量为0.01mg/kg、0.1mg/kg和1mg/kg)的载剂。进行PK/PD测试直至单次施用化合物A或其载剂之后第4天。
表2:药代动力学数据，单次剂量(0.01/0.1/1.0mg/kg)
参数 0.01mg/kg 0.1mg/kg 1.0mg/kg
t<sub>max</sub>[小时] 平均 1 1,3 1
C<sub>max</sub>[nmol/L] 平均 9 77 1173
AUC<sub>0→∞</sub>[nmol·h/l] 平均 30 358 5379
T<sub>1/2</sub>[小时] 平均 1,2 2,9 5,4
药效动力学数据:
●以>0.01mg/kg的剂量施用后8小时已经证实了尿液葡萄糖浓度的显著提高(平均组值：对照1.4mmol/L；0.01mg/kg-1.4mmol/L；0.1mg/kg-46.1mmol/L；1mg/kg-239.3mmol/L)，并且持续了超过24h。
●化合物A的三种剂量全都没有改变猫中的血液葡萄糖水平(与正常参照值相比)。
●化合物A的三种剂量全都没有改变猫的肾功能。
尿液葡萄糖排泄的提高明显是剂量和血浆化合物暴露依赖性的(对数线性关联)，如图1中所示。
实施例2:在猫中重复给药后化合物A对于尿液和血液葡萄糖的作用
将化合物A施用于节食过夜的猫。各个组(每组n＝3)连续3天接受了每天一次口服施用的：仅有载剂(PillPocketR)、或者含有所述SGLT2抑制剂(干化合物)(以1mg/kg和3mg/kg的剂量)的载剂。测量了尿液葡萄糖和血液葡萄糖。
●两种剂量施用后8小时都已经证实了尿液葡萄糖浓度的显著提高。重复给药后最大尿液浓度得到进一步提升并且1mg/kg和3mg/kg的剂量互相类似(平均值分别为-281mmol/L和209mmol/L)。
●化合物A的两种剂量都没有改变猫中的血液葡萄糖水平(与正常参照值相比)。
对于尿液葡萄糖排泄，由此估计ED50为<1mg/kg。
实施例3:在猫中重复给药后化合物A对于尿液和血液葡萄糖的作用
将化合物A施用于自由进食血糖正常的肥胖猫。各个组(每组n＝6)接受了4周的每天一次口服施用：仅有载剂(明胶胶囊)、或含有1mg/kg剂量的所述SGLT2抑制剂(干化合物)的载剂。测量了尿液葡萄糖和血液葡萄糖。
●在研究的最后尿液葡萄糖浓度显著提升-对照0.6mmol/L；1mg/kg-489mmol/L。
●未观察到血液葡萄糖水平的改变。
实施例4:糖尿病前期的治疗:防止猫中2型糖尿病的显现
根据本发明的SGLT2抑制在治疗糖尿病前期(由节食葡萄糖和/或葡萄糖耐受不良和/或胰岛素抵抗所表征)中的效力可以用临床研究进行测试。在较短或较长时间段(例如2-4周或1-2年)的研究中，通过在研究的治疗期结束后，测定进餐后或者负载测试(口服葡萄糖耐受测试或者给定进食后的食物耐受测试)后的节食葡萄糖值和/或葡萄糖值，并将它们与研究开始前的值和/或安慰剂组的值比较，来检验治疗的成功。另外，在治疗之前和之后可以测定果糖胺值，并与初始值和/或安慰剂值比较。节食或非节食葡萄糖和/或果糖胺水平的显著降低证明了对糖尿病前期治疗的效力。另外，当用本发明的药物组合物治疗时，发展出明显的2型糖尿病的患者数目与另外的治疗形式相比有显著的降低，证明了防止从糖尿病前期转变为明显糖尿病的效力。
实施例5:糖尿病前期的治疗:猫中胰岛素抵抗的改善
如下实施例显示显示出化合物A在胰岛素抵抗的肥胖猫中的有益效果。将化合物A施用于自由进食血糖正常的胰岛素抵抗肥胖猫。各个组(每组n＝6)接受了4周的每天一次的口服施用：仅有载剂(明胶胶囊)、或含有1mg/kg剂量的所述SGLT2抑制剂(干化合物)的载剂。在治疗之前、以及在所述4周治疗期结束后(最后一次施用化合物/载剂之后大约24小时)，进行了如下实验。
在过夜节食的猫中，进行了静脉内葡萄糖耐受测试(ivGTT，0.8g/kg右旋糖)。经颈静脉导管收集了血液。在相对于葡萄糖应用的第-5、0、5、10、15、30、45、60、90、120、180分钟取得了血液样品。
通过计算基线校正的葡萄糖AUC而将葡萄糖和胰岛素波动进行了定量。在过夜节食的猫中，进行了静脉内胰岛素耐受测试(ivITT，0.05U/kg常规胰岛素)。经颈静脉导管收集了血液。在相对于胰岛素应用的第-5、0、15、30、60、90、120、180分钟取得了血液样品。
通过计算基线校正的葡萄糖和NEFA AUC而对葡萄糖和非酯化的脂肪酸(NEFA)的波动进行了定量。
通过重复测量两个因素(时间&治疗)ANOVA以及在事后与对照或者各自的基线读数进行多重比较，来评估组之间均值差异的显著性。
在ivGTT期间的葡萄糖波动并未在本研究期中(或者由于治疗而)改变。在对照猫中，胰岛素波动在整个研究期中没有改变，但是在经治疗的猫中相较于基线值有显著降低(p<0.05)。
如图2中所示，相较于瘦猫，在本研究中使用的肥胖猫中，胰岛素分泌谱展现出降低的第一时相、以及提高的和延长的第二时相。如图2的B幅所示，用化合物A治疗导致第二时相胰岛素分泌谱的显著改善。
在经治疗的猫中，胰岛素敏感性相较于基线值有显著提高(p<0.05)。这通过计算葡萄糖和胰岛素之间依照修改的Belfiore指数(1/log(ΔAUCgluc*ΔAUCins)的关系而证明。
图3中显示了在胰岛素抵抗的猫中，血液胰岛素的曲线下面积值以及由胰岛素敏感性经修改的Belfiore指数表示的血液胰岛素-对-葡萄糖关系，其中是在静脉内葡萄糖耐受测试(ivGTT)期间用化合物A或者其载剂(“对照”)治疗之前(“之前”)和治疗4周之后(“之后”)。
对照动物中，在ivITT期间的葡萄糖波动在整个研究期间显著变差(p<0.05)(参见图4，A幅)。这对于NEFA的消除也是类似的(参见图5，A幅)。相反，在经化合物A治疗的猫中，葡萄糖曲线在整个研究期间并未改变(参见图4，B幅)，而化合物A的治疗显著改善了NEFA消除(p<0.01；参见图5，B幅)。
这些数据表明，在肥胖猫中，用化合物A治疗4周后，胰岛素抵抗显著改善。由于胰岛素抵抗是糖尿病前期的表征性特征，所述数据强烈表明，化合物A能够在猫科动物中治疗糖尿病前期。
在糖尿病猫中运行的不同时间长度的临床研究中(例如2周至12个月)，可以通过测量基线血液葡萄糖、血液果糖胺和血液胰岛素水平并继而监测这些水平在各个猫中于整个研究期间的发展，来检查胰岛素抵抗的成功改善。还可以在本研究治疗期结束后，将餐后或者负载测试(葡萄糖耐受测试或者胰岛素耐受测试)后的葡萄糖和胰岛素值，与研究开始前的值和/或与经其它药物治疗的糖尿病的猫的值比较。
实施例6:猫中2型糖尿病的治疗
用本发明的药物组合物治疗患有2型糖尿病的猫，在葡萄糖代谢状况产生急性改善之外，还在长期防止代谢状况退化。如果猫接受用本发明的药物组合物进行较短期或较长期(例如2-4周或者3个月至1年)的治疗，并且与治疗前的代谢状况比较或者与使用胰岛素或其它抗糖尿病药物治疗的猫进行比较时，则可以观察到这一点。如果每日平均血液葡萄糖和果糖胺水平与治疗前水平相比降低了，则有了治疗成功的证据。如果与用其它药物治疗的猫相比，用本发明药物组合物治疗的猫中显著更低的百分比在葡萄糖代谢状态(例如高血糖或低血糖)有短暂退化，则可以获得治疗成功另外的证据。
实施例7：胰腺β细胞功能的改善
在糖尿病猫中运行的不同时间长度的临床研究中(例如4周至12个月)，在个体猫中使用基线血液葡萄糖、血液果糖胺和血液胰岛素水平的测量以及参数之间的相应关系，来检查治疗的成功。另外，例如可以利用精氨酸刺激来测试胰腺β细胞分泌胰岛素的能力。
在研究期间或者在研究结束是，与初始值相比或者与安慰剂组或接受不同治疗的组相比，血液胰岛素水平(基线或精氨酸刺激之后)的提高，证明了本发明药物组合物在糖尿病的猫中改善胰腺β细胞功能的效力(图15)。
实施例8：糖尿病的缓解
在糖尿病猫中运行的较长时间段的临床研究中(例如3个月至1年)，在个体猫中使用基线血液葡萄糖、血液果糖胺和血液胰岛素水平的测量以及参数之间的相应关系，来检查治疗的成功。如果实验室值与无须注射胰岛素的治疗前水平相比降低了，则有了治疗成功的证据(图15)。
如果化合物A与例如胰岛素或其它药物组合使用有效降低了高血糖症，则猫科动物可以免除胰岛素或其它药物却依然将血糖控制在正常范围。
最有利的是，所述猫科动物可以免除化合物A。
实施例9：高血糖症的降低
在糖尿病猫中运行的不同时间长度的临床研究中(例如1天至12个月)，通过确定血液葡萄糖或血液果糖胺水平，来检查在猫中治疗的成功。在研究期间或者研究结束时，与初始值相比或者与安慰剂组或接受不同治疗的组相比，这些值的显著降低证明了本发明药物组合物在猫中降低高血糖症的效力。
实施例10：身体成分和体脂降低
如下实施例显示了化合物A在肥胖猫中的有益效果。将化合物A施用于自由进食的肥胖猫。各个组(每组n＝6)接受了4周每天一次的口服施用：仅有载剂(明胶胶囊)、或者含有1mg/kg剂量的所述SGLT2抑制剂(干化合物)的载剂。在治疗之前、以及在所述4周治疗期结束后(最后一次施用化合物/载剂之后大约24小时)，进行了如下实验。如图6中所示，在经治疗的猫中，血液瘦素浓度在整个研究期间显著降低(平均值:之前:2482pmol/L，之后:2213pmol/L，p<0.05)。
间接测热法显示了治疗对能量代谢的影响。呼吸换气率(RER；呼出的CO2的量与吸入的O2的量之间的比率；参见图7)显示了在经治疗动物中显著提高的脂肪酸代谢(脂质利用)(平均RER值:0.749治疗前，0.728治疗后；p<0.01)。
提高的脂质利用也反映在提高的血液β-羟基丁酸浓度(β-HB/BHB)上，如图8中所示。血液β-羟基丁酸浓度的提高并未超过正常参照值。
整个研究期间这些相关数据的变化显示出显著的关联，并且表明治疗对身体成分显示出有益效果。
因而，所述数据显示出血液瘦素浓度的变化与RER的变化之间的正相关(在用化合物A治疗4周之前和之后)(图9)，以及血液β-羟基丁酸水平(β-HB/BHB)与RER之间的负相关(图10)。
肝脏参数未变化，并且在尿液中未监测到酮。因而，脂质和碳水化合物代谢的变迁在正常生理范围内。
结果，在肥胖猫中4周的治疗清楚地显示出，血脂肪素异常得到了改善，并且将将代谢底物利用从葡萄糖转变为脂质，代表了肥胖猫的治疗中明显的益处。所述数据强烈表明化合物A能在猫科动物中治疗糖尿病前期。
实施例11：化合物A在客户拥有的糖尿病猫中的先导试验
如下数据来自4只糖尿病的猫，所述猫用每天一次口服1mg/kg的化合物A进行了28天的前瞻性治疗。糖尿病诊断是在这样的基础上进行的：筛查时血液葡萄糖>250mg/dl(13.9mmol/L)、糖尿或血清果糖胺≥400μmol/L、以及与糖尿病并存的至少一种临床病征/迹象[嗜睡、多尿、多饮、多食、重量减轻、和/或后腿的跖行姿势(plantigrade posture)(DM多神经病)]的持续。
结果反映出，在研究结束时，与基线相比，9小时血液葡萄糖曲线的平均(图13)血液葡萄糖值在所有4只猫中都实质性地降低。降低在第7天就已经出现了，并且出乎意料地达到了相当于长期胰岛素治疗的程度。作为比较，在14只用
Figure BDA0001016811490000391
治疗的猫中，直至第14天才观察到平均血液葡萄糖相当的降低(NADA 141-236，Freedom of InformationSummary，Vetsulin)。血清果糖胺确认了此良好的血糖控制并且在所有猫中于第28天也降低至低于350μmol/L(根据实验室解读指引是优越的控制)(图14)。相反，用Vetsulin治疗的猫的血清果糖胺在第30天为546，并且在第60天保持提升至462(NADA 141-236，Freedom ofInformation Summary，Vetsulin)。
所有的猫都显示出至少一种临床病征/迹象的改善，并且4只猫中有3只显示出至少3种临床病征/迹象的改善(由主人评估)。所有的猫在整体糖尿病控制方面都有改善(由研究者评估)。在研究结束时，所有猫中尿液葡萄糖排泄都降低了。并未有低血糖(定义为血液葡萄糖低于70mg/dL)的报道。
综上，这些数据证明了，化合物A可用于治疗糖尿病的猫，其每日一次的口服治疗相当于长期的每日两次的胰岛素治疗。
实施例12：1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物A)的制备
如下合成的实施例用于说明制备1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(化合物A)的方法。还描述了制备其与L-脯氨酸的结晶复合物的方法。其应视为仅仅是通过实例的方式来描述可能的方法，而不是限制本发明的范围。术语"室温"和"环境温度"可互换使用并且表示大约20℃的温度。使用了以下缩写：
DMF二甲基甲酰胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
THF四氢呋喃
4-溴-3-羟甲基-1-碘-苯的制备
Figure BDA0001016811490000401
将乙二酰氯(13.0mL)添加至2-溴-5-碘-苯甲酸(49.5g)于CH2Cl2(200mL)中的冰冷溶液中。添加DMF(0.2mL)并在室温搅拌溶液6h。接着，在减压下将溶液浓缩并将残余溶于THF(100mL)。在冰浴中将所得的溶液冷却并且添加LiBH4(3.4g)部分。移除冷浴并在室温将混合物搅拌1h。用THF稀释反应混合物并用0.1M盐酸处理。接着，分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。将混合的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下让溶剂蒸发以给出粗产物。
产率：47.0g(99％理论值)
4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯的制备
Figure BDA0001016811490000411
将亚硫酰氯(13mL)添加至二氯甲烷(100mL)中含有DMF(0.1mL)的4-溴-3-羟甲基-1-碘-苯(47.0g)的悬液中。在环境温度将混合物搅拌3h。接着，在减压下将溶剂和过量的实际去除。用甲醇将残余粉碎并干燥。
产率：41.0g(82％理论值)
4-溴-1-碘-3-苯氧甲基-苯的制备
Figure BDA0001016811490000412
将溶于4M KOH溶液(60mL)的苯酚(13g)添加至溶于丙酮(50mL)中的4-溴-3-氯甲基-1-碘-苯(41.0g)。添加NaI(0.5g)并在50℃将所得的溶液搅拌过夜。接着，添加水并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。将混合的萃取物干燥(Na2SO4)并在减压下将溶剂蒸发。通过硅胶上的层析来纯化残余(环己烷/乙酸乙酯19:1)。
产率：38.0g(79％理论值)
1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧甲基)-苯的制备
Figure BDA0001016811490000413
将iPrMgCl于THF(11mL)中的2M溶液添加至悬浮于THF(11mL)中的干LiCl(0.47g)。将混合物在室温搅拌直至LiCl溶解。将此溶液逐滴添加至4-溴-1-碘-3-苯氧甲基-苯(8.0g)于四氢呋喃(40mL)中氩环境下冷却至-60℃的溶液。将溶液升温至-40℃并接着添加四氢呋喃(5mL)中的2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-吡喃酮葡萄糖(10.7g，90％纯)。在冷浴中将所得的溶液升温至-5℃并在此温度再搅拌另外的30min。添加水成NH4Cl溶液并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。在硫酸钠上干燥混合的有机萃取物并在减压下去除溶剂。将残余溶于甲醇(80mL)并用甲基磺酸处理(0.6mL)以唯一地产生更稳定的端基异构体。在将溶液于35-40℃搅拌过夜后，用固体NaHCO3将溶液中和并在减压下去除甲醇。用水成NaHCO3溶液稀释剩余的并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。混合的萃取物在硫酸钠上干燥并将溶剂蒸发以产生粗产物(提交用于还原而无进一步的纯化)。
产率：7.8g(93％理论值)
1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧甲基)-苯的制备
Figure BDA0001016811490000421
将三氟化硼二乙醚化物(4.9mL)添加至1-溴-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧甲基)-苯(8.7g)和三乙基硅烷(9.1mL)于二氯甲烷(35mL)和乙腈(50mL)中冷却至-20℃的溶液中，其中添加的速率使得温度保持在-10℃。在1.5h的时间段将所得的溶液升温至0℃并接着用水成碳酸氢钠溶液处理。将所得的混合物搅拌0.5h，去除有机溶剂，并用乙酸乙酯萃取残余。在硫酸钠上干燥混合的有机层，并去除溶剂。在二氯甲烷(50mL)和吡啶(9.4mL)中提取残余，接连将乙酸酐(9.3mL)和4-二甲氨基吡啶(0.5g)添加至溶液。将溶液在环境温度搅拌1.5h并接着用二氯甲烷稀释。用1M盐酸将此溶液洗涤两次并在硫酸钠上干燥。在去除溶剂后，将残余从乙醇重结晶以将产物布置为无色固体。
产率：6.78g(60％理论值)
质谱(ESI+):m/z＝610/612(Br)[M+NH4]+
2-(苯氧甲基)-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲氰的制备
Figure BDA0001016811490000422
用氩冲刷装有氰化锌(1.0g)、锌(30mg)、Pd2(二亚苄基丙酮)3*CHCl3(141mg)和三-叔-丁基磷鎓四氟硼酸(111mg)的烧瓶。接着添加1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧甲基)-苯(5.4g)在NMP(12mL)中的溶液，并将所得的混合物在室温搅拌18h。用乙酸乙酯稀释之后，过滤混合物，并用水成碳酸氢钠溶液洗涤过滤物。干燥有机相(硫酸钠)并去除溶剂。将残余从乙醇重结晶。
产率：4.10g(84％理论值)
质谱(ESI+):m/z＝557[M+NH4]+
或者，从1-溴-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(苯氧甲基)-苯起始用氰化铜(I)(2等价物)在NMP中于210℃合成上述的化合物。
2-溴甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲氰的制备
Figure BDA0001016811490000431
将氢溴酸于乙酸(15mL)中33％的溶液添加至2-苯氧基甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲氰(0.71g)和乙酸酐(0.12mL)于乙酸(10ml)中的溶液中。将所得的溶液在55℃搅拌6h并继而在冰浴中冷却。用冰冷的水成碳酸钾溶液将反应混合物中和，并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。将混合的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并在减压下去除溶剂。在乙酸乙酯/环己烷(1:5)中提取残余，并通过过滤分离沉淀以及在50℃干燥以提供纯产物。
产率：0.52g(75％理论值)
质谱(ESI+):m/z＝543/545(Br)[M+NH4]+
4-环丙基-苯基硼酸的制备
Figure BDA0001016811490000432
将正丁基锂于己烷(14.5mL)中的2.5M溶液逐滴添加至溶解于THF(14mL)和甲苯(50mL)中的1-溴-4-环丙基-苯(5.92g)中，并冷却至-70℃。将所得的溶液在-70℃搅拌30min，之后添加硼酸三异丙酯(8.5mL)。将溶液升温至-20℃并接着用4M的水成盐酸(15.5mL)处理。将反应混合物进一步升温至室温，并接着分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相，并将混合的有机相干燥(硫酸钠)。将溶剂蒸发，并用乙醚和环己烷的混合物来洗涤残余，以给出无色固体的产物。
产率：2.92g(60％理论值)
质谱(ESI-):m/z＝207(Cl)[M+HCOO]-
1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯的制备
Figure BDA0001016811490000441
将Ar填充的烧瓶装入2-溴甲基-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲氰(1.60g)、4-环丙基-苯基硼酸(1.0g)、碳酸钾(1.85g)以及丙酮和水的脱气3:1混合物(22mL)。将混合物在室温搅拌5min，之后在冰浴中冷却。接着添加二氯化钯(30mg)，并将反应混合物在环境温度搅拌16h。接着用卤水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取物在硫酸钠上干燥并在减压下去除溶剂。将残余溶于甲醇(20mL)并用4M的水成氢氧化钾溶液(4mL)处理。将所得的溶液在环境温度搅拌1h，并接着用1M盐酸中和。将甲醇蒸发，并用卤水稀释残余以及用乙酸乙酯萃取。将手机的有机萃取物在硫酸钠上干燥，并去除溶剂。将残余在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇1:0->8:1)。
产率：0.91g(76％理论值)
质谱(ESI+):m/z＝413[M+NH4]+
化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物(1:1)的制备
将溶于2.1mL的乙醇与水的混合物(体积比率10:1)的L-脯氨酸(0.34g)添加至1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(1.17g，如上文所述获得)溶于2mL乙醇的溶液。使所得的溶液处于环境温度。大约16h后，通过过滤将结晶复合物分离为白色晶体。如果必要的话，可以用玻璃棒或金属刮刀刮擦来起始结晶，或者例如通过接种晶种来起始结晶。通过将晶体储存在稍微升高的温度(30至50℃)在真空下大约4h以去除残余溶剂，产生1.27g的晶体1:1混合物(L-脯氨与1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。
获得了若干批次的上述制剂的结晶复合物。X射线粉末衍射图一致。通过DSC确定了熔点并评估为发作温度。熔点的实例有大约89℃、90℃、92℃、101℃和110℃。表1中所含的以及图11中所示的X射线粉末衍射图、以及图12中的DSC和TG图对应于大约90℃熔点的批次。
上文表1中给出了化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的X射线粉末衍射图(2Θ中最高达30°的峰)。
实施例13：制剂
描述了一些制剂的实例，其中术语"活性物质"表示SGLT2抑制剂或者其药物可接受的形式，例如前药或结晶形式，用于本发明的用途。在组合了一种或另外的活性物质的情形中，术语"活性物质"也可以包括另外的活性物质。
含有100mg活性物质的片剂
成分:
1个片剂含有:
Figure BDA0001016811490000451
制备方法:
将活性物质、乳糖和淀粉混合在一起，并用聚乙烯吡咯烷酮的水成溶液均匀湿润。在将湿润组合物进行筛选(2.0mm的网眼大小)并在齿条式干燥器中于50℃进行干燥之后，再次将其进行筛选(1.5mm的网眼大小)，并添加润滑剂。压缩完成的混合物以形成片剂。
片剂重量：220mg
直径：10mm，双平面，两侧有小平面并且一侧有槽口。
含有150mg活性物质的片剂
成分:
1个片剂含有:
Figure BDA0001016811490000461
制备:
用20％的水成聚乙烯吡咯烷酮溶液将混有乳糖、玉米淀粉和硅石的活性物质湿润，并通过1.5mm网眼大小的筛子。将45℃干燥的颗粒再次通过相同的筛子，并与指定量的硬脂酸镁混合。从混合物压出片剂。
片剂的重量:300mg
模具(die)：10mm，平的
含有150mg活性物质的硬明胶胶囊
成分:
1胶囊含有:
Figure BDA0001016811490000462
制备:
将活性物质与赋形剂混合，通过网眼大小0.75mm的筛子并使用适宜的装置进行均匀混合。完成的混合物封装至大小1的硬明胶胶囊中。
胶囊填料:大约320mg
胶囊壳:大小1的硬明胶胶囊.
含有150mg活性物质的栓剂
成分:
1栓剂含有:
Figure BDA0001016811490000463
Figure BDA0001016811490000471
制备:
在栓剂物质熔解后，活性物质均匀地分布在其中，并且将熔解物倾倒至冷却的模子中。
含有10mg活性物质的安瓿
成分:
活性物质 10.0mg
0.01N盐酸/NaCl 适量
双蒸水 加至2.0ml
制备:
将所述活性物质溶解在必要量的0.01N HCl中，用食盐制成等渗，过滤灭菌并转移至2ml的安瓿。
含有50mg活性物质的安瓿
成分:
活性物质 50.0mg
0.01N盐酸/NaCl 适量
双蒸水 加至10.0ml
制备:
将所述活性物质溶解在必要量的0.01N HCl中，用食盐制成等渗，过滤灭菌并转移至10ml的安瓿。
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Claims (85)

1.由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途:
Figure FDA0002299804430000011
其中，所述代谢紊乱是糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病和/或与糖尿病前期、1型糖尿病或2型糖尿病相关联的临床病征，其中所述临床病征是选自以下的一或多种：酮酸中毒、胰岛素抵抗、高血糖症、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂肪素异常、和/或胰腺β细胞功能丧失。
2.根据权利要求1所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述代谢紊乱是糖尿病前期或2型糖尿病和/或与糖尿病前期或2型糖尿病相关联的临床病征。
3.根据权利要求1所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述猫科动物是肥胖的。
4.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述猫科动物患有糖尿病。
5.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述猫科动物患有糖尿病前期或2型糖尿病。
6.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述猫科动物是猫。
7.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述猫科动物是猫。
8.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中其药物可接受的盐或结晶形式是所述由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与一或多种氨基酸之间的结晶复合物。
9.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中其药物可接受的盐或结晶形式是所述由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与一或多种氨基酸之间的结晶复合物。
10.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中其药物可接受的盐或结晶形式是所述由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与一或多种氨基酸之间的结晶复合物。
11.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述一或多种氨基酸为脯氨酸。
12.根据权利要求9所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述一或多种氨基酸为脯氨酸。
13.根据权利要求10所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述一或多种氨基酸为脯氨酸。
14.根据权利要求11所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述脯氨酸为L-脯氨酸。
15.根据权利要求12所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述脯氨酸为L-脯氨酸。
16.根据权利要求13所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中所述脯氨酸为L-脯氨酸。
17.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用或者不经肠道施用。
18.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用或者不经肠道施用。
19.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用或者不经肠道施用。
20.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用或者不经肠道施用。
21.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用。
22.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用。
23.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用。
24.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要口服施用。
25.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01-5mg/kg体重的剂量施用。
26.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01-5mg/kg体重的剂量施用。
27.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01-5mg/kg体重的剂量施用。
28.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01-5mg/kg体重的剂量施用。
29.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01-5mg/kg体重的剂量施用。
30.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至4mg/kg体重的剂量施用。
31.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至4mg/kg体重的剂量施用。
32.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至4mg/kg体重的剂量施用。
33.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至4mg/kg体重的剂量施用。
34.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至4mg/kg体重的剂量施用。
35.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至3mg/kg体重的剂量施用。
36.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至3mg/kg体重的剂量施用。
37.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至3mg/kg体重的剂量施用。
38.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至3mg/kg体重的剂量施用。
39.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至3mg/kg体重的剂量施用。
40.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至2mg/kg体重的剂量施用。
41.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至2mg/kg体重的剂量施用。
42.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至2mg/kg体重的剂量施用。
43.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至2mg/kg体重的剂量施用。
44.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至2mg/kg体重的剂量施用。
45.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至1mg/kg体重的剂量施用。
46.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至1mg/kg体重的剂量施用。
47.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至1mg/kg体重的剂量施用。
48.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至1mg/kg体重的剂量施用。
49.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.01至1mg/kg体重的剂量施用。
50.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量施用。
51.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量施用。
52.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量施用。
53.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量施用。
54.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.1至3.0mg/kg体重的剂量施用。
55.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.2至2.0mg/kg体重的剂量施用。
56.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.2至2.0mg/kg体重的剂量施用。
57.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.2至2.0mg/kg体重的剂量施用。
58.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.2至2.0mg/kg体重的剂量施用。
59.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.2至2.0mg/kg体重的剂量施用。
60.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.3至1.0mg/kg的剂量施用。
61.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.3至1.0mg/kg的剂量施用。
62.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.3至1.0mg/kg的剂量施用。
63.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.3至1.0mg/kg的剂量施用。
64.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式要以每天0.3至1.0mg/kg的剂量施用。
65.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
66.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
67.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
68.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
69.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
70.根据权利要求25所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式每天仅施用一次。
71.根据权利要求1或3所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
72.根据权利要求4所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
73.根据权利要求6所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
74.根据权利要求8所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
75.根据权利要求17所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
76.根据权利要求25所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
77.根据权利要求65所述的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式在制备用于治疗和/或预防猫科动物中的代谢紊乱的药物中的用途，其中该由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式与胰岛素组合施用。
78.药物组合物在制备根据权利要求1或3所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1或3的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
79.药物组合物在制备根据权利要求4所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求4的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
80.药物组合物在制备根据权利要求6所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求6的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
81.药物组合物在制备根据权利要求8所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求8的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
82.药物组合物在制备根据权利要求17所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求17的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
83.药物组合物在制备根据权利要求25所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求25的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
84.药物组合物在制备根据权利要求65所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求65的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
85.药物组合物在制备根据权利要求71所述的药物中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求71的由化学式(2)表示的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯或者其药物可接受的盐或结晶形式。
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