WO2001016147A1

WO2001016147A1 - Derives de glucopyranosyloxypyrazole, compositions medicinales renfermant lesdits derives et produits intermediaires obtenus au cours de leur production

Info

Publication number: WO2001016147A1
Application number: PCT/JP2000/005678
Authority: WO
Inventors: Hideki Fujikura; Toshihiro Nishimura; Kenji Katsuno; Masahiro Hiratochi; Akira Iyobe; Minoru Fujioka; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2001-03-08
Also published as: CZ303372B6; US7056892B2; AU782330B2; ES2216937T3; TW579378B; BR0013667A; DE60009929D1; ZA200201991B; CA2382480A1; IL148384A; JP3989730B2; CN1145635C; EP1213296A1; US20050137143A1; US20050261205A1; NO20020968D0; HUP0203190A3; US7115575B2; AU6727500A; TR200201082T2

Description

ダルコピラノシルォキシビラゾ一ル誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体

〔技術分野〕

本発明は、医薬品として有用なダルコビラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体に関するものである。

〔背景技術〕

糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、糖尿病治療剤としては、ビグアナィド薬、スルホニルゥレア薬ゃィンスリン抵抗性改善薬などが使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸ァシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン抵抗性改善薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。そのため、このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療剤の開発が嘱望されている。

近年、腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進されている（J. C l i n. I nv e s t ., Vo l . 79， p p. 1510— 15 15 (1987))。また、腎臓の近位尿細管の S 1領域に SG LT 2 (ナトリゥム依存性グルコース輸送体 2) が存在し、この SGLT 2が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている（J. C l i n. I n v e s t .， Vo l . 93, p p. 397-404 (1 994))。それ故、ヒト SGLT 2を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。従って、強力なヒト SGLT2活性阻害作用を有し、新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が待望される。しかも、このような尿糖排泄促進剤は過剰な血糖を尿から排泄するため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満化の防止効果も期待できる。

ピラゾール骨格を有する化合物として、 WAY— 1 23783が正常マウスにおいて尿糖排泄量を増加させたことが記載されているが、ヒ卜における作用効果については何ら記載されていない（J. Me d. Ch em. Vo l . 39， p p. 3920-3928 (1996))。

〔発明の開示〕

本発明は、一般式

(式中の R¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q¹および T¹はどちら力 ³ 一方が式

で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ハ口低級アルキル基またはハロゲン原子である）で表されるダルコビラノシルォ

"—ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。また、本発明は、一般式

(式中の R ¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q ¹および T¹はどちら力方が式

で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、

R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ハ口低級アルキル基またはハロゲン原子である）で表されるダルコピラノシルォキシビラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。

更には、本発明は、一般式

(式中の R ¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q²および T²はどちらか一方が 2， 3， 4 , 6—テトラー〇一ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハロゲン原子である）で表されるダルコビラノシルォキシピラゾール誘導体またはその塩、及び一般式

(式中の R^z は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ノヽ口低級アルキル基またはハロゲン原子であり、 R³ は低級アルキル基である）

で表される-

の塩に関するものである _t

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明者らは、ヒト SGLT2活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、前記一般式（I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体が、下記の如く優れたヒト SGLT 2阻害活性を示すという知見を得、本発明を成すに至った。

即ち、本発明は、一般式

(式中の R¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q¹および T¹はどちら力: 一方が式

で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハ口低級アルキル基またはハロゲン原子である）で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体に関するものである。

前記一般式（I) で表される化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t 一ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチノレ基、 t e r t —ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、へキシノレオキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。低級アルキルチォ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチォ基、ブチルチオ基、ィソブチルチオ基、 s e cーブチルチオ基、 t e r t - ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 t e r t—^ ^ンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ低級アルキル基とは、異種または同種の 1〜 3個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。

置換基 R ¹においては、好ましくは水素原子又は炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子、ェチル基、プロピル基又はイソプロピル基である。置換基 R²においては、好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分力 >れ状のアルコキシ基又は炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチォ基であり、更に好ましくはェチル基、エトキシ基、イソプロポキシ基又はメチルチオ基である。置換基 Q ¹及び T ¹においては、好ましくはどちらか一方が炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、更に好ましくはどちらか一方がメチル基である。

前記一般式（I) で表される本発明の化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる'

(式中の Xおよび Yはハロゲン原子、メシルォキシ基、トシルォキシ基等の脱離基であり、 R³は低級アルキル基又はハロ低級アルキル基であり、 R⁴はメチル基またはェチル基であり、 R⁵ は低級アルキル基であり、 Q²および T²はどちらか一方が 2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチル一 /3 _ D _ダルコピラノシルォキシ基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R R²、 Q¹および τ¹は前記と同じ意味をもつ）

工程 1

前記一般式（I I ) で表されるベンジル化合物を前記一般式（I I I ) で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、 t e r t—ブトキシカリゥムなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（I V) で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。工程 2

前記一般式（ I V) で表される化合物をヒドラジン又はその一水和物と不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。尚、得られた前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体は常法に従いその塩に変換した後、工程 3において使用することもできる。

工程 3

( 1 ) 前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体において R³が低級アルキル基である場合、相当する前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体をァセトプロモー α—D—グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸銀などの塩基の存在下に配糖ィヒさせ、必要に応じて前記一般式（V I ) で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に N—アルキル化させることにより相当する前記一般式（V I I ) で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。

( 2 ) 前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体において R³がハロ低級ァルキル基である場合、相当する前記一般式（V) で表されるピラゾロン誘導体をァセトブロモ一"一 D—グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させ、必要に応じて前記一般式（V I ) で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に N—アルキル化させることにより相当する前記一般式（V I I ) で表される化合物を製造することができる。配糖ィヒ反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、テ卜ラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1 日間である。 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。

尚、得られた前記一般式（V I I ) で表される化合物は常法に従いその塩に変換した後、工程 4において使用することもできる。

工程 4

前記一般式（V I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより本発明の化合物 ( I ) を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。反応温度は通常 0 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 6時間である。

前記一般式（I ) で表される本発明の化合物の内、置換基 R ¹が低級アルキル基である化合物は、以下の方法に従い製造することもできる。

(式中の Q R²、 R⁵、 T¹および Xは前記と同じ意味をもつ）

工程 5

前記一般式（l a) で表される本発明の化合物を前記一般式（V I) で表される N—アルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、必要に応じ触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に N—ァルキル化させることにより本発明の前記一般式（l b) で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 N， N. ージメチルホルムアミド、ジメトキシェタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 10分〜 1日間である。

前記製造方法において用いられる前記一般式（V I I) で表される化合物およびその塩は、本発明の前記一般式（I) で表される化合物の製造中間体として有用な化合物である。前記一般式（V I I) で表される化合物においては、本発明の前記一般式（I) で表される化合物と同様、置換基 Q²及び T²のどちらか一方が炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である化合物が好ましく、どちらか一方がメチル基である化合物が更に好ましい。

また、前記一般式（V) で表される化合物には、以下に示す 3種類の互変異性体が存在し、反応条件の相違により状態が変化する。

(式中の R²および R³は前記と同じ意味をもつ）

前記一般式（V) で表される化合物およびその塩は、本発明の前記一般式（I) の化合物の製造中間体として有用な化合物である。前記一般式（V) で表される化合物においては、本発明の前記一般式（ I) で表される化合物と同様、置換基 R³が炭素数 1〜 3の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物が更に好ましい。

前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（ I) で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。

本発明の前記一般式（ I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、

P—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、ダルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の前記一般式 U ) で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の前記一般式（ I) で表される化合物は、優れたヒト SGLT2活性阻害作用を有しており、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの予防または治療剤として非常に有用である。例えば、下記のヒト SGLT2活性阻害作用測定試験において、本発明の化合物は強力なヒト SGLT2活性阻害作用を発揮した。一方、 WAY— 1 23783はヒト SGLT 2活性阻害作用が極めて弱く、ヒ卜 SGLT2活性阻害剤として満足な効果は期待できるものではない。本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 ·溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜100 Omgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1 日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明する力本発明はその内容に限定されるものではない。実施例 1

1， 2—ジヒドロー 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン

4 f ソプロポキシベンジルアルコール（0. 34 g) のテトラヒドロフラン（6m l ) 溶液にトリェチルァミン（0. 28m l ) およびメタンスルホ二ルクロリド（0. 1 6m l ) を加え、室温にて 30分間撹拌し、不溶物をろ去した。得られたメタンスルホン酸 4一イソプロポキシベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナトリウム（60%， 81 mg) およびァセト酢酸メチル (0. 2 Om 1) の 1， 2—ジメトキシェタン（10m l ) 懸濁液に加え、 8 0°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（5m l ) に溶解し、無水ヒドラジン（0. 1 9m l ) を加え、 80°Cにて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10/1) にて精製することにより 1， 2—ジヒドロ一 4— 〔（4—イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一 5—メチルー 3H—ピラゾ一ルー 3—オン（95mg) を得た。

— NMR (50 OMH z , DMSO - d₆) δ p pm：

1.22 (6H, d, J=6.0Hz)， 1.99 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.40—4.60 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.95—7.10 (2H, ra) 実施例 2

1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一 4一〔（4—プロピルフエニル）メチル〕 -- 3 H—ピラゾール一 3—オン

4—ィンプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4—プロピルベンジルァルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

一画 R (50 OMH z , DMSO— d₆) δ p pm :

0.75-0.95 (3H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.40-2.55 (2H， m), 3.32 (2H， s)， 6.95-7.10 (4H, m) 実施例 3

1 , 2—ジヒドロー 4— 〔（4—イソブチルフエニル）メチル〕一5—メチルー

3 H—ピラゾ一ルー 3—オン

4ーィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4ーィソブチルベンジルアルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , DMSO— d₆) δ p pm :

0.83 (6H， d, J=6.6Hz), 1.70-1.85 (1H, ra), 1.99 (3H， s), 2.30-2.45 (2H, m),

3.50 (2H， s), 6.90-7.10 (4H, m) 実施例 4 1， 2—ジヒドロ一 5—メチルー 4一〔（4—プロポキシフエニル）メチル〕一

3 H—ピラゾ一ルー 3—オン

4ーィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一プロポキシベンジルアルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

—画 R (50 OMH z , DMSO- d₆) δ p pm：

0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.75 (2H, ra)， 1.98 (3H, s)， 3.46 (2H, s)， 3.75-3.90 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, ra) 実施例 5

4 - 〔（4—エトキシフエニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一 3 H—ピラゾールー 3—オン

4ーィソプロポキシベンジルァノレコールの代わりに 4ーェトキシベンジルァルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , DMSO— d₆) δ p p m：

1.20-1.35 (3H, m), 1.98 (3H, s)， 3.46 (2H, s), 3.85-4.05 (2H, m)， 6.70-6.85 (2H， ra), 6.95-7.10 (2H, m) 実施例 6

1， 2—ジヒドロ一 5—メチルー 4— 〔（4—トリフルォロメチルフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾール一 3—オン

4ーィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一トリフルォロメチルベンジルアルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^!H-NMR (500MHz, DMSO— d₆) δ p pm：

2.02 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.30-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H， ra) 実施例 7

4— 〔（4— t e r t—ブチルフエニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一 3 H—ピラゾールー 3—オン 4一イソプロポキシベンジノレアルコ一ノレの代わりに 4一 t e r t—ブチノレべンジルアルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^- MR (50 OMH z , DMS〇_d₆) δ p pm：

1.24 (9H， s), 2.01 (3H, s)， 3.49 (2H， s), 7.00-7.15 (2H, ra), 7.15—7.30 (2H, m) 実施例 8

4 - 〔（4—ブトキシフエ-ル）メチル〕一 1, 2—ジヒドロ一 5—メチル一3 H—ピラゾ一ルー 3—オン

4—ィソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4ーブトキシベンジルァルコールを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^- MR (50 OMH z , DMSO_d₆) δ ρ ρ m：

0.91 (3Η, t, J=7.4Hz)， 1.30—1.50 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, ra), 1.98 (3H, s), 3.46 (2H， s), 3.80-3.95 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 実施例 9

1, 2—ジヒドロ一 5—メチル _4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾール一 3—オン

4—イソプロポキシベンジルアルコールの代わりに 4一（メチルチオ）ベンジルアルコ一ルを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^- MR (50 OMH z , DMSO—d₆) δ ρ ρ m：

1.99 (3Η, s)， 2.42 (3Η, s)， 3.50 (2H, s)， 7.05-7.20 (4H， m) 実施例 10

5—ェチル一 1, 2—ジヒドロ一 4一〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オン

4—ィソプロポキシベンジルァノレコールの代わりに 4ーメチルチオべンジルアルコール、ァセト酢酸メチルの代わりに 3—ケト吉草酸メチルを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , DMSO— d₆) p pm：

1.02 (3H, t, J=7.6Hz) , 2.39 (2H， q, J=7.6Hz)， 2.42 (3H, s), 3.51 (2H, s)，

7.05-7.20 (4H， m) 実施例 1 1

1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4一イソプロピルフエニル）メチル〕一5—メチル - 3 H—ピラゾール一 3—オン

水素化ナトリウム（60%， 40mg) の 1， 2—ジメトキシェタン（1 m 1 ) 懸濁液にァセト酢酸メチル（0. l lm l)、 4—イソプロピルベンジルクロリド（0. 17 g) 及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 80°Cにてー晚撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジェチルェ一テルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（1m l ) に溶解し、無水ヒドラジン（0. 094m l) を加え、 80°Cにて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/ メタノール =10/1) にて精製することにより 1， 2—ジヒドロー 4一〔（4 —イソプロピルフエニル）メチル〕一5—メチルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—ォン（0. 12 g) を得た。

一 NMR (50 OMH z , DMSO - d₆) δ p pm：

1.16 (6H， d, J=6.9Hz) , 2.01 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m)， 3.49 (2H, s), 6.95-7.20 (4H, m) 実施例 12

4- 〔（4一ェチルフエニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一 3H —ピラゾールー 3—オン

4—イソプロピルべンジノレクロリドの代わりに 4ーェチノレべンジノレクロリドを用いて、実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (50 OMH z , DMSO - d₆) δ p pm：

1.13 (3H, t, J=7.6Hz) , 2.00 (3H， s)， 2.45—2.60 (2H, m), 3.49 (2H, s)，

7.00-7.15 (4H， m) 実施例 1 3

1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一4— 〔（4—メチルフエニル）メチル〕一 3H ―ピラゾーノレ一 3—オン

4—イソプロピルべンジルクロリドの代わりに 4一メチルベンジルブロミドを用いて、実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^- MR (50 OMH z , DMSO— d₆) δ p p m：

1.98 (3H, s)， 2.23 (3H, s)， 3.48 (2H， s), 6.95-7.10 (4H， m) 参考例 1

4一ベンジル一 1， 2—ジヒドロー 5_トリフルォロメチル一 3 H—ピラゾール一 3—オン

ァセト酢酸メチルの代わりにトリフルォロアセト酢酸ェチル、 4ーィソプロピルべンジルクロリドの代わりにベンジルブロミドを用いて、実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z, DMSO- d₆) δ p p m：

3.73 (2H, s)， 7.05-7.35 (5H, m), 12.50-13.10 (1H, brs) 実施例 14

1， 2—ジヒドロ一 4— 〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3 H—ピラゾ一ル一 3—オン

4—イソプロピルべンジルクロリドの代わりに 4—メトキシベンジルブロミドを用いて、実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , DMS〇—d₆) δ ρ pm：

1.99 (3Η, s)， 3.47 (2H， s), 3.69 (3H， s), 6.75-6.85 (2H， m)， 7.00—7.10 (2H, m)， 8.70-11.70 (2H， br) 参考例 2

4_ベンジルー 1 , 2—ジヒドロー 5—メチルー 3Η—ピラゾ一ル _3—オン 4—イソプロピルべンジルクロリドの代わりにベンジルブロミドを用いて、実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , DMSO— d₆) δ p pm ：

2.00 (3H, s), 3.54 (2H， s)， 7.05-7.30 (5H, s) 実施例 1 5

4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチルー 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾール

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕 _5—メチルー 3H—ピラゾ一ルー 3—オン（46mg)、ァセトブロモ一 α— D—グルコース（99mg) 及び 4 Aモレキュラシ一ブスのテトラヒドロフラン（3m 1 ) 懸濁液に炭酸銀（6 6mg) を加え、反応容器を遮光し 6 5°Cにてー晚撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：テトラヒドロフラン）にて精製した。さらに分取用薄層クロマトダラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 2ノ 1) にて精製することにより 4 - 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー j3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾール（42mg) を得た。

^-NMR (500MHz , CDC 1₃) δ p p m：

1.25-1.35 (6Η， m), 1.88 (3Η， s), 2.01 (3Η, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H， ra), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd， 1=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H， dd, J=4.0， 12.4Hz), 4.40—4.55 (1H, m)， 5.15-5.35 (3H, ra), 5.50-5.60 (1H， m), 6.70-6.80 (2H, m) , 6.95-7.05 (2H， m) 実施例 16

5—メチルー 4一〔（4—プロピルフエニル）メチル〕一3— (2, 3， 4, 6 ーテトラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ —ル

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4一イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 5—メチル一 4— 〔（4_プロピルフエ-ル）メチル〕一 3 H—ピラゾ一ル一3—オンを用いて、実施例 15と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (500MHz, C D C 1₃) δ p p ra：

0.91 (3H， t, J=7.3Hz) , 1.50-1.65 (2H, m), 1.86 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H， s)， 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m)， 3.55 (1H， d, J=15.8Hz), 3.63 (1H， d, J=15.8Hz)， 3.80-3.90 (1H， m), 4.13 (IH, dd, J=2.3， 12.4Hz), 4.30 (IH, dd, J=3.9, 12.4Hz) , 5.15—5.35 (3H， m)， 5.50—5.60 (IH, m), 7.00-7.20 (4H, m) 実施例 1 7

4一〔（4一イソブチルフエニル）メチル] 一 5—メチルー 3— (2, 3, 4，

6—テトラ一 O—ァセチルー —ダルコピラノシルォキシ）一 1H—ビラゾール

1， 2—ジヒドロー 4一〔（4一イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 4一〔（4— イソプチルフエニル）メチル〕一 5—メチル一3H—ピラゾ一ル _3—オンを用いて、実施例 15と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (500MHz, CDC 1₃) δ p pm：

0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.70-1.85 (1H， m), 1.87 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H， s), 2.06 (3H， s), 2.10 (3H, s), 2.40 (2H, d, J=7.2Hz)， 3.56 (IH, d， J=15.8Hz), 3.63 (IH, d， J=15.8Hz), 3.80-3.90 (IH, m), 4.14 (1H， dd, 1=2.3, 12.4Hz), 4.31 (IH, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15—5.35 (3H， m), 5.50-5.60 (IH, m), 6.95-7.10 (4H， m) 実施例 1 8

5—メチルー 4— 〔（4—プロポキシフエ-ル）メチル〕一 3— (2， 3, 4， 6ーテトラ一◦ーァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾ一レ

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3 H—ビラゾール一 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ一 5—メチル —4— 〔（4—プロポキシフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ p pm：

1.01 (3H, t, J=7.4Hz) , 1.70 - 1.85 (2H， m), 1.89 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H， s)， 2.06 (3H, s)， 2.10 (3H, s)， 3.53 (IH, d， J=15.7Hz) , 3.59 (IH, d, J=15.7Hz), 3.80-3.95 (3H, m)， 4.14 (IH, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H， dd, J二 4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H， m), 5.50-5.60 (IH, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H， m) 実施例 1 9

4- 〔（4—エトキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2, 3, 4, 6 ーテトラ一 O—ァセチルー β _D_ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ -"ノレ

1， 2—ジヒドロー 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 4一〔（4ーェ卜キシフエ-ル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロー 5—メチル一 3H—ピラゾ一ル一 3—オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (500MHz, CDC 1₃) δ p pm :

1.38 (3H, t， J=7.0Hz) , 1.89 (3H, s) , 2.01 (3H， s), 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H， s), 2.10 (3H, s), 3.53 (1H, d， J=15.8Hz), 3.59 (1H， d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, ra), 3.98 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4)， 5.15-5.30 (3H, m), 5.50—5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 実施例 20

5—メチルー 3— (2， 3, 4， 6—テトラー〇一ァセチル一一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4—トリフルォロメチルフエニル）メチル〕 _ 1 H—ピラゾ一ル

1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 3H—ピラゾール一 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ一5—メチル - 4 - 〔（4一トリフルォロメチルフエニル）メチル〕一 3H—ピラゾールー 3 一オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ ρ pm ：

1.85 (3Η, s), 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H， s)， 2.14 (3H, s), 3.65 (1H, d, J=15.9Hz)， 3.71 (1H, d， J=15.9Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.4, 12.4Hz) , 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.40 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 実施例 2 1

4 - [(4 - t e r t一ブチルフエニル）メチル〕一 5—メチル一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 j3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾ一ノレ

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 4一〔（4— t e r t—プチルフェニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロ一 5—メチルー 3 H—ピラゾール _ 3— オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ ρ ρ m ： 1.27 (9H, s)， 1.84 (3H, s), 2.01 (3H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.14 (3H, s)， 3.56 (IH, d, J=15.8Hz), 3.64 (IH, d， J=15.8Hz), 3.80-3.90 (IH, m), 4.13 (1H， dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H， dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, ra), 5.50-5.60 (IH, ra)， 7.00-7.10 (2H， ra), 7.20-7.30 (2H, ra) 実施例 22

4 - 〔（4—ブトキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2， 3, 4, 6 —テトラ一 O—ァセチル一 β— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 Η—ピラゾ —ル

1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3 Η—ピラゾール一 3—オンの代わりに 4— 〔（ 4一ブトキシフエニル）メチル〕 _ 1， 2—ジヒドロ _ 5—メチル一 3Η—ピラゾールー 3—オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (500MHz, C D C 1₃) δ p pm：

0.96 (3H, t, J=7.4Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.88 (3H， s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s)， 3.52 (IH, d, J=15.8Hz), 3.59 (IH, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (IH, m), 3.91 (2H, t， J=6.5Hz), 4, 13 (IH, dd, J二 2.3, 12.4Hz) , 4.31 (IH, dd, J=4.0, 12.4Hz) , 5.15-5.30 (3H, m), 5.50-5.60 (IH, m), 6.70-6.80 (2H, ra), 6.95—7.10 (2H, m) 実施例 23

5—メチル一4一〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾ一ル

1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4一イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一 5—メチル一 3 H—ピラゾール一 3—オンの代わりに 1 , 2—ジヒドロー 5—メチル -4 - 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾールー 3—オンを用いて'、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ p pm：

1.88 (3H, s), 2.01 (3H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.07 (3H， s)， 2.12 (3H, s), 2.44 (3H, s)， 3.50-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (IH, m)， 4.13 (IH, dd, J=2.4, 12.4Hz), 4.31 (IH, dd, J=4.1, 12.4Hz), 5.15—5.30 (3H, ra)， 5.55-5.65 (IH, ra)， 7.00-7.10 (2H， m), 7.10-7.20 (2H， m), 8.65-8.85 (IH, brs) 実施例 24

5—ェチル一4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕 —3— (2， 3, 4, 6—テトラ _〇一ァセチルー 3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾール

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4—イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 5—ェチルー 1， 2—ジヒドロ —4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾール一3—オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ ρ ρ m：

1.13 (3Η, t, J=7.6Hz) , 1.88 (3Η, s)， 2.01 (3Η, s)， 2.03 (3Η， s), 2.06 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, ra), 3.50-3.70 (2H, m)， 3.80-3.90 (1H， m), 4.05—4.20 (1H， m)， 4.31 (IH, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15—5.35 (3H, ra), 5.55-5.65 (1H， m), 7.00-7.10 (2H, ra), 7.10-7.20 (2H, m)， 8.80-9.20 (IH, brs) 実施例 25

4— 〔（4—イソプロピルフエニル）メチル〕一5—メチルー 3— (2, 3， 4， 6ーテトラ一 O—ァセチル一 3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾール

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一 3H—ピラゾール一3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4_ イソプロピルフエニル）メチル〕一 5—メチル一3 H—ピラゾール一 3—オンを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (500MHz, CDC 1₃) δ p p m：

1.20 (6Η, d, J=6.9Hz), 1.85 (3H， s), 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H， s), 2.06 (3H, s)， 2.13 (3H, s)， 2.75-2.90 (1H， m)， 3.56 (1H, d, J=15.8Hz), 3.63 (1H, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05—4.20 (1H, m)， 4.31 (1H， dd, J=4.0, 12.4Hz) , 5.15-5.35 (3H, ra), 5.50-5.60 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m)， 8.70-9.30 (1H, brs) 実施例 26

4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一3— （2， 3, 4, 6—テトラ一

O—ァセチルー β—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチル一 1 Η—ピラゾ一ル

1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 5—トリフルォロメチルー 3 Η—ピラゾール一3—オン（2. 0 g) のァセトニトリノレ（1 O Om l) 溶液にァセトブロモー α—D—グルコース（3. 1 g) および炭酸カリウム（1. l g) を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製することにより 4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾ一ル（2. 0 g) を得た。 ^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ p pm :

1.91 (3Η， s), 2.03 (3Η， s)， 2.04 (3Η, s), 2.09 (3H， s), 2.45 (3H, s), 3.73 (2H, s)， 3.75-3.90 (1H， m), 4.15-4.35 (2H， ra), 5.15-5.65 (4H， ra), 7.00-7.20 (4H, m) 実施例 27 4一べンジルー 3— (2， 3, 4 , 6—テトラー〇一ァセチル一 /3— D—グルコビラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ビラゾ一ル

1， 2—ジヒドロ一4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一5—トリフルォロメチルー 3 H—ピラゾール一 3—オンの代わりに 4—ベンジル一 1， 2 —ジヒドロ一 5— トリフルォロメチルー 3 H—ピラゾール一 3—オンを用いて、実施例 26と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ ρ pm：

1.89 (3Η, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s)， 3.70-3.90 (3H， ra)， 4.15—4.30 (2H， ra), 5.10-5.50 (4H, m), 7.10-7.30 (5H, m) 実施例 28

4- 〔（4ーメトキシフエ二ル）メチル〕一3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O 一ァセチルー一 D—ダルコビラノシルォキシ）一 5— トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル）メチル〕一5—トリフルォロメチル一 3 H—ピラゾ一ルー 3_オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ一 4 - 〔（4ーメトキシフエ-ル）メチル〕一 5—トリフルォロメチルー 3H—ビラゾールー 3—オンを用いて、実施例 26と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (40 OMH z , C D C 1₃) δ p p m：

1.93 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.75-3.90 (1H, m), 4.15-4.35 (2H， ra), 5.10-5.45 (4H， m), 6.75-6.85 (2H， m), 7.00-7.15 (2H， m) 実施例 29

4一〔（4—メトキシフエ二ル）メチル〕一5—メチルー 3— (2, 3， 4, 6 —テトラ一0—ァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 Η—ピラゾ —ル

1, 2—ジヒドロ一 4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一 3 H—ピラゾ一ル一 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 4一〔（4一メトキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一3H—ピラゾール一3—オンを用レ、て、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (40 OMH z , CDC 1₃) δ ρ pm：

1.89 (3Η, s)， 2.02 (3H， s), 2.03 (3H， s), 2.05 (3H, s)， 2.10 (3H， s)， 3.45-3.65 (2H, m)， 3.76 (3H, s), 3.80-3.90 (IH, ra), 4.11 (1H， dd, J=2.2, 12.4Hz), 4.30 (1H， dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (IH, m), 6.70-6.85 (2H, m)， 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 30

4一べンジルー 5—メチル一 3— （2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3-D-グルコピラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾール

1， 2—ジヒドロ一 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル _ 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4—ベンジノレ一 1， 2—ジヒド口一5—メチル一3 H—ピラゾールー 3—オンを用いて、実施例 15と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (40 OMH z , CDC 1₃) δ p pm：

1.86 (3H, s)， 2.01 (3H， s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.11 (3H, s)， 3.59 (IH, d, J=15.8Hz), 3.66 (IH, d, J=15.8Hz), 3.80-3.90 (IH, m), 4.11 (IH, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.30 (IH, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15—5.30 (3H, ra), 5.50-5.65 (1H， m), 7.05-7.30 (5H, ra), 8.75-9.55 (IH, brs) 実施例 31

4一〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 1， 5—ジメチル一 3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ）ビラゾ一

4— 〔（4ーメトキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 β— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 Η—ビラゾール（18mg)、炭酸カリゥム（14mg) およびヨウ化メチル（4. 7m g) のァセトニトリル（2m l ) 懸濁液を 75 °Cにて一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一（展開溶媒：ベンゼン 7アセトン =2/1) にて精製することにより 4— 〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 1， 5—ジメチル一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ _〇一ァセチル一；3— D—ダルコピラノシルォキシ）ピラゾーノレ（4mg) を得た。

一 NMR (500MHz, CDC 1₃) δ p pm：

1.90 (3H, s)， 2.01 (3H， s)， 2.03 (3H， s), 2.06 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s)， 3.80-3.90 (1H， ra), 4.13 (1H， dd, 1=2.4, 12.4Hz), 4.29 (1H, dd， J二 4.1， 12.4Hz) , 5.15—5.30 (3H, ra), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, ra), 7.00-7.10 (2H, ra) 実施例 32

1ーメチルー 4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー一 D—ダルコピラノシルォキシ）一5—トリフノレオ口メチルピラゾ一ル

4- 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 3— （2， 3， 4, 6—テトラ —O—ァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾ一ル（30mg)、炭酸カリウム（8. Omg) およびヨウ化メチル（8. 2mg) のテトラヒドロフラン（1m l ) 懸濁液を 75°Cにて一晚撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル =5 /1) にて精製することにより 1—メチルー 4一〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一3— （2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルピラゾ一ル（13mg) を得た。 ^!H-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ p pm :

1.89 (3Η, s)， 2.02 (3H， s)， 2.04 (3H, s)， 2.07 (3H， s)， 2.44 (3H, s), 3.65-3.95 (6H, m)， 4.14 (1H, dd， J=2.3, 12.4Hz)， 4.29 (1H， dd， J=4.3, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, ra), 7.00-7.20 (4H, m) 実施例 33

1—ェチル一 4— 〔（4ーメチルチオフエ-ル）メチル〕 — 3— (2, 3, 4, 6—テトラー◦一ァセチルー一 D—ダルコビラノシルォキシ）一 5— トリフ /レオ口メチノレピラゾ一ノレ

ョゥ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用いて、実施例 3 2と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z, CDC 1₃) δ p pm：

1.40 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.90 (3H， s), 2.02 (3H， s)， 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.44 (3H， s)， 3.72 (2H, s), 3.80-3.90 (1H， m), 4.05—4.20 (3H， ra), 4.27 (1H, dd, J=4.5, 12.4Hz), 5.10—5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.00—7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H， m) 実施例 34

4 - 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 1一プロピル一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一◦—ァセチル一一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 5— トリフノレォロメチルビラゾール

ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて、実施例 3 2と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CDC 1₃) δ p pm :

0.92 (3Η, t, J=7.4Hz)， 1.75-1.90 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.02 (3H， s)， 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.44 (3H, s), 3.72 (2H， s)， 3.80—3.90 (1H， m), 3.90-4.05 (2H, m)， 4.12 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.27 (1H, dd, J=4.5, 12.4Hz) , 5.10-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m)， 7.00-7.10 (2H, ra), 7.10-7.20 (2H, m) 実施例 35

3— —ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4一イソプロポキシフエ二ル）メチル〕一 5—メチル一 1 H—ビラゾール

4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾール（61mg) のエタノール（3m l) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 53m l) を加え、室温にて 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水，溶出溶媒：メタノール）により精製して 3 _ (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 1 H—ピラゾール（39mg) を得た。 ^-NMR (50 OMH z , CD_sOD) δ p pm：

1.26 (6H, d, J=5.9Hz) , 2.05 (3H， s)， 3.25-3.45 (4H， m)， 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m)， 4.45-4.60 (1H， m), 5.00—5,10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H， ra), 7.00-7.15 (2H, m) 実施例 36

3 - ( 一 D—ダルコピラノシルォキシ）一5—メチル一4— 〔（4一プロピルフエニル）メチル〕一 1 H—ビラゾ一ル

4 - 〔（4— Tソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾールの代わりに 5—メチル一4一〔（4一プロピルフエニル）メチル〕一 3 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー —D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (500MHz, CD₃OD) δ ρ ρ m：

0.91 (3Η， t, J=7.5Hz) , 1.50-1.65 (2Η, m), 2.05 (3Η, s)， 2.45-2.60 (2Η, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, ra), 3.83 (1H， d, J=11.9Hz), 5.00-5.10 (1H， m), 7.00-7.15 (4H, m) 実施例 3 7

3— （/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—イソブチルフエニル）メチル〕一 5—メチル一 1 H—ビラゾ一ル

4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 4一〔（4一イソブチルフエニル）メチル〕一5—メチル —3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 3 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^XH-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm ：

0.87 (6H， d, J=6.6Hz) , 1.70—1.90 (1H, m), 2.04 (3H, s)， 2.41 (2H, d, J=7.1Hz) , 3.25-3.45 (4H, ra), 3.55-3.90 (4H, ra), 5.00-5.10 (1H, m), 6.95-7.15 (4H， m) 実施例 38

3 - (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチル一4一〔（4_プロポキシフエニル）メチル〕一 1 H—ビラゾール

4- 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾールの代わりに 5—メチル一4— 〔（4—プロポキシフエニル）メチル〕一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー一 D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 3 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (500MH z, CD₃〇D) δ ρ ρ m ：

1.02 (3Η, t， J=7.4Hz) , 1.65—1.80 (2H, ra), 2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H， m), 3.60-3.75 (3H, m)， 3.80-3.90 (3H, m), 5.00—5.10 (1H, m)， 6.70—6.85 (2H， m), 7.05—7.15 (2H, m) 実施例 39

4一〔（4一エトキシフエニル）メチル〕一3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチル一 1 H—ピラゾ一ル

4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾ一ルの代わりに 4— 〔（ 4一エトキシフエニル）メチル〕一5—メチル一 3— （2， 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p p m：

1.34 (3H, t, J二 7.0Hz)， 2.05 (3H， s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (1H， m), 3.97 (2H， q, J=7. OHz) , 5.00-5.10 (IH, m), 6.70—6.85 (2H， ra), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 40

3— （ 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチルー 4一〔（4—トリフルォロメチルフエニル）メチル] 一 1H—ピラゾ一ル

4- 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一 — D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾールの代わりに 5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4一トリフルォロメチルフェニル）メチル〕一 1 Η—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃〇D) δ ρ ρ m：

2.08 (3Η， s), 3.20-3.40 (4Η, m), 3.67 (IH, dd, J=5.0, 11.9Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H， m), 7.30-7.45 (2H, m)， 7.45-7.60 (2H， m) 実施例 4 1

4- 〔（4一 t e r t—ブチルフエニル）メチル〕一3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—メチル一 1 H—ビラゾ一ル

4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル _ 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾールの代わりに 4一〔（4— t e r t一ブチルフエニル）メチル〕一 5— メチルー 3— (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー 3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm：

1.28 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, ra), 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m) , 7.05-7.15 (2H， m) , 7.20-7· 30 (2H, m) 実施例 42

4- 〔（4一ブトキシフエニル）メチル〕一3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチルー 1 H—ピラゾール

4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3，

4, 6—テトラー〇ーァセチル一 i3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4— 〔（4—ブトキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3- (2, 3， 4， 6—テトラ一◦一ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-NMR (500MHz, CD₃〇D) δ ρ ρ m：

0.97 (3Η, t, J=7.4Hz) , 1.40-1.55 (2H， m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05 (3H， s)， 3.30-3.45 (4H, ra), 3.60-3.75 (3H, ra), 3.83 (1H, d, J=12.0Hz), 3.91 (2H， t, J=6.4Hz), 5.00-5.10 (1H, m)， 6.70-6.85 (2H， m)， 7.05—7.15 (2H, m) 実施例 43 3 - (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチル _4一〔（4—メチルチオフェニル）メチル〕一 1 H—ピラゾ一ル

4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一3— (2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 5—メチル _ 4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチノレ〕一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 3 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃〇D) δ p p m：

2.06 (3H, s)， 2.42 (3H, s)， 3.20-3.45 (4H, m)， 3.55-3.75 (3H, ra)， 3.80—3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H， m)， 7.05-7.20 (4H， m) 実施例 44

5—ェチル一 3— (/3— D_ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—メチルチオフェニル）メチル〕一 1H—ピラゾール

4- 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一3— (2， 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 5—ェチルー 4 _ 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕 - 3 - (2， 3， 4, 6—テトラー〇一ァセチルー ]3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 3 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-N R (50 OMH z , CD₃OD) δ ρ pm：

1.06 (3Η, t, J=7.6Hz) , 2.42 (3H, s), 2.47 (2H， q, J=7.6Hz) , 3.25-3.45 (4H， m)， 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H， m)， 7.10-7.20 (4H, m) 実施例 4 5

3— ( 一D—ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4—イソプロピルフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 H—ピラゾール

4— [(4 Tソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4— 〔（4—イソプロピルフエニル）メチル〕一5—メチル一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー◦—ァセチルー /3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^LH-NMR (500MHz, CD₃OD) δ ρ ρ m：

1.20 (6Η， d, J二 6.9Ηζ)， 2.05 (3H， s), 2.75-2.90 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (4H， m)， 5.00-5.10 (1H, m)， 7.00-7.15 (4H, m) 実施例 46

3 - (0—D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕 _ 5—トリフルォロメチルー 1 H-ピラゾール

4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2, 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一一D—ダルコピラノシルォキシ）一 5 一トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (500MHz, CD₃OD) δ ρ ρ m：

2.42 (3Η， s), 3.25-3.50 (4Η, m)， 3.69 (1Η， dd, J=4.9, 12. ΟΗζ), 3.75-3.90 (3Η, m), 4.90-5.10 (1Η, m), 7.10-7.20 (4H, m) 実施例 47

4 ン一 3一（/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾール

4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾ一ルの代わりに 4一ベンジル一 3— （2， 3， 4， 6—テトラ一〇ーァセチル一 3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 5— トリフルォロメチル一 1 H 一ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm：

3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J二 5.3, 12.0Hz), 3.80-3.95 (3H, m), 4.97 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.05-7.25 (5H, m) 実施例 48

3— ( 一D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—メトキシフエ二ル）メチル〕一5—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル

4 - 〔（4 _イソプロポキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3，

4, 6—テトラー O—ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4_ 〔（4ーメトキシフエニル）メチル〕一3— (2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチル— 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^- MR (500MHz, CD₃OD) δ p pm :

3.25-3.45 (4Η， m)， 3.67 (1Η， d， J=5.4, 12.1Hz), 3.73 (3H, s), 3.75-3.90 (3H, ra), 4.90-5.00 (1H， m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05—7.15 (2H， m) 実施例 49

3— （|3— D—グルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—メトキシフエ-ル）メチル〕一5—メチルー 1H—ピラゾール

4 - 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— （2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチル一 ] — D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾ一ルの代わりに 4一〔（4ーメトキシフエ二ル）メチル〕一5—メチル一 3- (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル一 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (50 OMH z , CD₃〇D) δ p pm：

2.04 (3H, s)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.55—3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00—5.10 (1H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 50

4—ベンジル一 3— (j3 _D—ダルコピラノシルォキシ）一5—メチルー 1H —ピラゾール

4一〔（4 Tソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾ一ルの代わりに 4—ベンジルー 5 _メチル一 3— （2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一 β一 D—グノレコピラノシルォキシ）一 1 Η—ピラゾーノレを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

iH— NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm :

2.05 (3Η, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H， ra), 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.25 (5H， m) 実施例 51

3 - ( 一D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 1 , 5—ジメチルビラゾール

4一〔（ 4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル _ 3— （2， 3，

4， 6—テトラ一〇一ァセチル一 —D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4— 〔（4ーメトキシフエ-ル）メチル〕一1， 5—ジメチル一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD,〇D) δ p pm : 2.06 (3H， s)， 3.25-3.45 (4H， m)， 3.55-3.70 (6H， m)， 3.73 (3H， s), 3.75-3.90 (IH, m), 5.00-5.10 (IH, m), 6.70-6.80 (2H, m)， 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 52

3 - (0—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1—メチル一 4— 〔（4—メチルチオフヱニル）メチル〕一 5 _トリフルォロメチルピラゾール

4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ピラゾ一ルの代わりに 1—メチル一4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 3— （2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 /3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

ー醒 R (50 OMH z , CD₃OD) δ p p m：

2.42 (3H， s)， 3.30-3.50 (4H, ra), 3.69 (IH, dd, J=4.7, 12.0Hz), 3.75-3.90 (6H, m), 5,25-5.35 (IH, m), 7.05-7.20 (4H, m) 実施例 53

1—ェチル一 3— (/3— D_ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4—メチルチオフェニル）メチル〕一 5—トリフルォロメチルピラゾール

4 - 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇ーァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 1—ェチル一4— 〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 3— （2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 i3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ ρ ρ m：

1.38 (3Η, t, J=7.1Ηζ)， 2.42 (3H, s)， 3.30-3.50 (4H, m), 3.60-3.75 (IH, ra), 3.75-3.90 (IH, ra), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 5.25-5.35 (IH, m) , 7.05-7.20 (4H，実施例 54

3— （一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕 ― 1—プロピル一 5—トリフルォロメチルピラゾ一ル

4- 〔（4一^ Tソプロポキシフエ-ル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァセチルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H— ピラゾールの代わりに 4一〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一 1_プロピルー 3— (2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (500MHz, CD₃OD) δ ρ ρ m：

0.90 (3Η, t， J=7.4Hz) , 1.75—1.90 (2H, ra), 2.42 (3H， s), 3,30—3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=4.9, 12.0Hz), 3.75—3.90 (3H, ra), 4.00-4.10 (2H, ra), 5.25-5.35 (1H, m)， 7.05-7.20 (4H, m) 実施例 55

3 - ( 一D—ダルコピラノシルォキシ）一5—メチル一4一〔（4—メチルフェニル）メチル〕一 1H—ピラゾ一ル

1, 2—ジヒドロ一4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3 H—ピラゾ一ル一 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 5—メチル -4 - 〔（ 4一メチルフエニル）メチル〕一 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 1 5と同様の方法で 5—メチルー 4一〔（4一メチルフエニル）メチル〕一 3— （2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを合成した。ついで 4一〔（4—イソプロボキシフェ -ル）メチル〕一 5—メチル _ 3— (2, 3， 4， 6—テトラ一◦—ァセチル一 /3— D—グルコピラノシルォキシ）一 1 H—ビラゾ一ルの代わりに 5—メチルー 4— 〔（4一メチルフエニル）メチル〕一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm :

2.04 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 3.25-3.45 (4H， ra), 3.55-3.90 (4H， m), 5.00-5.10 (1H, ra), 6.95-7.15 (4H, ra) 実施例 56

4一〔（4—ェチルフエニル）メチル〕一3— （/3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 5—メチルー 1 H—ビラゾ一ル

1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチルー 3 H—ピラゾールー 3—オンの代わりに 4— 〔（4—ェチルフエニル）メチル〕一1， 2—ジヒドロ一 5—メチル一3 H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 15と同様の方法で 4一〔（4—ェチルフエニル）メチル〕一 5—メチル一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 1H—ピラゾールを合成した。ついで 4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチルー 3— (2， 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチル— β一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 Η—ピラゾ一ルの代わりに 4— 〔（4一ェチルフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2， 3， 4， 6—テトラ一Ο—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm :

1.18 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.04 (3H, s), 2.57 (2H, q, 1=7.6Hz) , 3.25-3.45 (4H, m) , 3.55-3.90 (4H, m) , 5.00-5.10 (1H, m) , 6.95-7.20 (4H, m) 実施例 57

3— （/j—D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（4一メチルフエ-ル）メチノレ〕一 5 _トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール

1， 2—ジヒドロー 4一〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一 5—トリフルォロメチル一 3H—ピラゾール一 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロー 4 一〔（4—メチルフエ-ル）メチル〕一 5—トリフルォロメチルー 3H—ピラゾ —ルー 3—オンを用いて実施例 26と同様の方法で 4一〔（4一メチルフエ二ノレ）メチル〕一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 5— トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールを合成した。ついで 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 4—〔（4—メチルフエニル）メチル〕一3— (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー; 3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 5 一トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (500MHz, CD₃OD) δ p p m：

2.25 (3Η, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55-3.70 (1H， m), 3.70-3.90 (3H, m)， 4.80—4.95 (1H, m), 6.90-7.15 (4H， m) 実施例 58

4 - 〔（4—ェチルフエニル）メチル〕 _3— ( 一D—ダルコビラノシルォキシ） _ 5—トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾール

1， 2—ジヒドロー 4一〔（4—メチルチオフエニル）メチル〕一5—トリフルォロメチル一 3 H—ピラゾール一3—オンの代わりに 4 _ 〔（4—ェチルフエニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロー 5—トリフルォロメチルー 3 H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 26と同様の方法で 4— 〔（4一ェチルフエ二ノレ）メチル〕一3— （2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールを合成した。ついで 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一3— (2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 4一〔（4一ェチルフエニル）メチル〕 - 3 - (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー i3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 5 一トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^LH-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p p ra：

1.18 (3H, t， J=7.6Hz) , 2.50-2.60 (2H, m), 3.15-3.40 (4H， m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.70—3.90 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m) 実施例 59

3 - ( 一D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（4一^ f ソプロピルフエニル）メチル〕一 5—トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾ一ル

1， 2—ジヒドロ一 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル）メチル〕一5—トリフルォロメチル一 3H—ピラゾ一ルー 3—オンの代わりに 1， 2—ジヒドロ一 4 一〔（4_イソプロピルフエニル）メチル〕一 5—トリフルォロメチル一 3 H— ピラゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 26と同様の方法で 4— 〔（4—ィソプロピルフエニル）メチル〕一3— (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一) 3 — D—ダルコピラノシルォキシ）一 5 _トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾールを合成した。ついで 4一〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一5—メチル一 3— （2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールの代わりに 4—〔（4—イソプロピルフエニル）メチル〕一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 35と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD^OD) δ p pm :

1.20 (6Η， d, J=6.9Hz), 2.75-2.85 (1H， m)， 3.15-3.40 (4H, ra), 3.55-3.65 (1H, m)， 3.70-3.90 (3H, ra), 4.80-4.95 (1H, m)， 7.00-7.15 (4H, ra) 実施例 60

4 - 〔（4—クロ口フエニル）メチル〕一3— (j3— D—ダルコビラノシルォキシ） _一 5— トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール 1， 2—ジヒドロー 4— 〔（4ーメチルチオフエニル）メチル〕一5—トリフルォロメチルー 3 H—ピラゾ一ル一 3—オンの代わりに 4一〔（4—クロ口フエニル）メチル〕一 1， 2—ジヒドロー 5— トリフルォロメチルー 3H—ピラゾ一ルー 3—オンを用いて実施例 2 6と同様の方法で 4— 〔（4ークロロフヱ二ノレ）メチル〕一3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3—D—グルコピラノシルォキシ）一 5—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ルを合成した。ついで 4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一]3— D—ダルコピラノシルォキシ） - 1 H—ピラゾ一ルの代わりに 4一〔（4—クロ口フエニル）メチル〕一 3— (2， 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー) 3— D—ダルコビラノシルォキシ）ー 5 —トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 3 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) 6 p pm：

3.20-3.40 (4H, ra), 3.55-3.70 (1H, ra), 3.75-3.90 (3H， m)， 4.80-4.95 (1H， ra), 7.10-7.25 (4H, m) 実施例 6 1

3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—イソプロポキシフエ二ル） _メチル〕一 5—メチルー 1一プロピルピラゾ一ル

3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 1 H—ピラゾール（50mg) 及び炭酸セシゥム（◦. 20 g) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 m l ) 懸濁液に、 50°C にてョ一ドプロパン（0. 0 3 6m l ) を加えー晚撹拌した。反応混合物に水を加え、 ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水，溶出溶媒：メタノール）により精製した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =8/1) により精製して 3— （/3— D—グルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一5 —メチルー 1—プロピルピラゾ一ル（28mg) を得た。 ^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm：

0.87 (3H, t, J=7.4Hz) , 1.26 (6H， d， J=6. OHz) , 1.65-1.80 (2H, ra)， 2.07 (3H， s), 3.25-3.45 (4H， m), 3.55-3.75 (3H, m)， 3.75-3.95 (3H， m)， 4.40-4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m)， 6.70-6.80 (2H, m), 7.00—7.10 (2H, m) 実施例 62

1一ェチル一3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチノレピラゾ一ノレ

ョ一ドプロパンの代わりにョ一ドエタンを用いて、実施例 6 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ ρ ρ m：

1.26 (6Η, d， J=6. OHz) , 1.29 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.08 (3H, s), 3.25-3.45 (4H， ra), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, in), 3.96 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.40- 4.60 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H， m), 7.00-7.10 (2H, m) 実施例 63

1—ェチル一 3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一5—メチルビラゾール

3 - (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 1H—ピラゾールの代わりに 3— （/3— D—グルコピラノシルォキシ）一 4— 〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 5—メチル一 1H—ピラゾール、ョ一ドプロパンの代わりにョ一ドエタンを用いて、実施例 61と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ ρ ρ m：

1.29 (3Η， t, 1=7.1Hz), 2.07 (3Η, s), 3.20-3.45 (4H， m), 3.55-3.75 (6H, m), 3.82 (1H， dd, J=2.0, 12.0Hz), 3.90—4.05 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 64

3— （/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—メトキシフエ-ル）メチル〕一 5—メチル一 1一プロピルピラゾール

3— —D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 Η—ピラゾ一ルの代わりに 3— （一 D—グルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—メトキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 Η—ピラゾールを用いて、実施例 6 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^JH-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p p m：

0.87 (3H, t, J=7.5Hz) , 1.65-1.80 (2H， m), 2.07 (3H, s), 3.35-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.73 (3H, s)， 3.75-3.85 (IH, m), 3.85-3.95 (2H, ra), 5.00-5.10 (IH, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 実施例 65

1—ェチル _4一〔（4一エトキシフエュル）メチル〕一 3— （ 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチルピラゾ一ル

3— （一 D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 H—ピラゾールの代わりに 4一〔（4ーェトキシフエエル）メチル〕一5—メチル一3— (3一 D—ダルコピラノシルォキシ） — 1H—ピラゾール、ョ一ドプロパンの代わりにョ一ドエタンを用いて、実施例 61と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃〇D) δ p pm :

1.28 (3Η, t, J=7.4Hz) , 1.34 (3H, t, J=7.2Hz)， 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m)， 3.75-3.85 (IH, ra), 3.90-4.00 (4H, ra), 5.00-5.10 (IH, ra), 6.70-6.85 (2H， ra), 7.00—7.15 (2H, m) 実施例 66

4— 〔（ 4一エトキシフエニル）メチル〕一 3— (J3— D—ダルコピラノシルォ ^j ) 一 5—メチル一 1一プロピルピラゾ一ル

3— (/3— D—グルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 H—ピラゾールの代わりに 4— 〔（4ーェトキシフエニル）メチル〕一 5—メチル _ 3— (]3_D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 6 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (50 OMH z , CD₃OD) δ p pm ：

0.87 (3H, t, J二 7.6Hz)， 1.34 (3H， t， J=7.1Hz) , 1.65-1.80 (2H, m), 2.07 (3H， s), 3.25-3.45 (4H， ra), 3.55-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, dd, J二 2.1, 12.1Hz), 3.85-4.05 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, ra), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H， m) 実施例 67

] 一ェチル一 4_ 〔（ 4 _ェチルフエ二ノレ）メチル〕一3— ( 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 5—メチルピラゾ一ル

3— （ —D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチル _ 1 H—ピラゾールの代わりに 4— 〔（4一ェチルフエニル）メチル〕一 5—メチル一 3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H—ピラゾール、ョ一ドプロパンの代わりにョ一ドエタンを用いて、実施例 6 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^- MR (50 OMH z, CD₃OD) δ ρ ρ m：

1.17 (3Η， t, J=7.6Hz) , 1.28 (3Η, t, J=7.2Hz) , 2.06 (3Η, s)， 2.56 (2Η, q, J=7.6Hz) , 3.25-3.45 (4H, m), 3.55—3.75 (3H， m)， 3.75-3.85 (1H， m), 3.90-4.00 (2H， m)， 5.00-5.10 (1H, ra), 7· 00— 7.15 (4H， m) 実施例 68

4一〔（4—ェチルフエニル）メチル〕 _ 3— （一 D—グルコビラノシルォキシ） __5 -メチル一 1—プロピルビラゾ一ル 3— —D—ダルコピラノシルォキシ）一 4一〔（4一イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルー 1 H—ピラゾールの代わりに 4— 〔（4—ェチルフエニル）メチル〕一 5—メチルー 3— （ — D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ピラゾールを用いて、実施例 6 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (500MH z , CD₃〇D) δ p pm：

0.87 (3H, t， J=7.4Hz) , 1.17 (3H, t， J二 7.6Hz)， 1.65-1.80 (2H， m)， 2.06 (3H, s)， 2.56 (2H, q， J=7.6Hz) , 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.95 (6H, ra), 5.00- 5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H， m) 実施例 69

1一ブチル一 3— （一 D—ダルコピラノシルォキシ）一4— 〔（4—イソプロポキシフエニル）メチル〕一 5—メチルピラゾ一ル

ョ一ドプロパンの代わりにブロモブタンを用いて、実施例 6 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。

^- MR (500MH z, CD₃OD) δ ρ pm：

0.92 (3Η, t， J=7.4Hz), 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.75 (2H， ra), 2.07 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m)， 3.81 (1H, dd, 1=2.1, 12.0Hz), 3.91 (2H， t, J=7.2Hz), 4.45-4.55 (1H, m)， 5.00-5.10 (1H， m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H， m) 実施例 70

3- ( 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一4一〔（4—イソプロポキシフエ二ノレ）メチル〕一 1—イソプロピル一 5—メチルピラゾ一ル

ョ一ドプロパンの代わりに 2—ブロモプロパンを用いて、実施例 6 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (500MH z , CD₃OD) δ p p m：

1.26 (6Η， d, 1:6.0Hz)， 1.30-1.40 (6Η, m), 2.08 (3Η， s), 3.15-3.45 (4Η, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.78 (1H， dd, J=2.3, 12.0Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45- 4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m) , 6.70-6.80 (2H, m) , 7.00-7.10 (2H, ra) 試験例 1

ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験

1) ヒト SGLT 2発現プラスミドベクタ一の作製

S u e r S c r i p t p r e amp l i f i c a t i o n s y s t em (G i b c o— BRL ： L I FE TECHNOLOG I E S) を用いて、ヒト腎臓由来の t o t a l RNA (O r i g e n e ) をオリゴ d Tをプライマ一として逆転写し、 PCR増幅用 c DNAライブラリ一を作製した。上記ヒト腎 c DNAライブラリ一を铸型として、配列番号 1及び 2で示される下記のオリゴヌクレオチド 0 702 F及び 0 7 1 2 Rをプライマーに用い、 PCR 反応によりヒト SGLT 2をコードする DNA断片を増幅した。増幅された D N A断片をクローニング用ベクター p CR ( I n v i t r o g e n) にこのキットの標準法に従いライゲーシヨンした。常法により大腸菌 HB 1 0 1株に導入した後、形質転換株をカナマイシン 50 μ g/m 1を含む LB寒天培地で選択した。この形質転換株の 1つからプラスミド DN Aを抽出精製し、配列番号 3及び 4で示される下記のオリゴヌクレオチド、 0 7 1 4 Fおよび 0 7 1 5 R をプライマーとして用い P CR反応によりヒト SGLT 2をコードする DNA 断片を増幅した。増幅された DN A断片を制限酵素 Xh o I及び H i n d I I Iで消ィヒした後、 W i z a r d p u r i f i c a t i o n S y s t em (P r ome g a) により精製した。この精製した DNA断片を融合化蛋白質発現用べクタ一 p c DNA 3. 1 (一） My c /H i s— B ( I n v i t r o g e n) の対応する制限酵素部位に組み込んだ。常法により大腸菌 HB 1 0 1株に導入した後、形質転換株をアンピシリン 5 0 / gZm 1を含む LB寒天培地で選択した。この形質転換株からプラスミド DNAを抽出精製し、ベクタ一 p c DNA 3. 1 (-) My c/H i s— Bのマルチクロ一ユング部位に挿入された DN A断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sらにより報告されたヒト S G L T 2 (Am. J . P h y s i o l ., Vo l . 2 6 3， p p. 45 9-46 5 (1

99 2)) に対し、このクロ一ンは 1塩基の置換（4 3 3番目のイソロイシンをコードする ATCが GTCに置換）を有していた。この結果 4 3 3番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクローンを得た。このカルボキシ末端側最終残基のァラユンの次から配列番号 5で示されるペプチドを融合化したヒト S GLT 2を発現するプラスミドベクタ一を KL 2 9とした。

配列番号 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC

配列番号 2 GGC ATAGAAGCCCCAGAGGA

配列番号 3

配列番号 4

配列番号 5 KLGPEQKL I S E E D L S A VD HHHHHH

2) ヒト SGLT 2—過性発現細胞の調製

ヒト SGLT2発現プラスミド KL 29を電気穿孔法により COS— 7細胞 (R I KEN CELL BANK R C B 05 3 9 ) に導入した。電気穿孔法はジーンパルサ一 I I (B i o— R a d L a b o r a t o r i e s) を用レ、、 OPT I— MEM I培地（G i b c o _BR L ： L I FE TECHN OLOG I E S) 5 00 _β 1に対し COS— 7細胞 2 X 106個と KL 29 2 O /^ gを含む 0. 4 cmキュベット内で 0. 290 kV、 9 75 /i Fの条件下行った。遺伝子導入後、細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット分に対し 1 m 1の OPT I— MEM I培地を加え懸濁した。この細胞懸濁液を 96 ゥエルプレートの 1ゥエルあたり 1 25；/ 1ずつ分注した。 3 7°C、 5%CO₂ の条件下一晩培養した後、 1 0%ゥシ胎仔血清（三光純薬）、 1 00 u n i t s / 1ぺニシリン Gナトリウム（G i b c o—BRL : L I FE TECHN OL〇G I E S)、 1 00 μ g/m 1硫酸ストレプトマイシン（G i b c o— B RL ： L I FE T E C HN〇 L OG I E S ) を含む DMEM培地（G i b c o-BRL ： L I FE TECHNO LOG I E S) を 1ゥエルあたり 1 2 5 μ 1ずつ加えた。翌ョまで培養しメチルー _α— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。 3) メチル— α— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定

試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、取り込み用緩衝液（140m M塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 5 mMメチルーひ一 D—ダルコピラノシド、 10mM2— 〔4 一（2—ヒドロキシェチル）一 1—ピぺラジュル〕エタンスルホン酸、 5mM トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) で希釈し、阻害活性測定用の検体とした。ヒト S G L T 2—過性発現 CO S— 7細胞の培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液（14 OmM塩化コリン、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 一〔4一（2—ヒドロキシェチル）一 1—ピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) を 200 /X 1加え、 37°Cで 10分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再度同一緩衝液を 200 1加え、 37°Cで 10分間静置した。作製した検体 52 5 1に 7 μ 1のメチル一 α— D_ (U- 14 C) ダルコビラノシド（Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h) を加え混合し、測定用緩衝液とした。対照群用に試験化合物を含まない測定用緩衝液を調製した。また試験化合物非存在下並びにナ卜リゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を同様に調製した。前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 7 5 1ずつ加え 37 °Cで 2時間静置した。測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（14 OmM塩化コリン、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 OmMメチル一 a—D—ダルコピラノシド、 10m M2— [4 - (2—ヒドロキシェチル）一 1—ピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) を 1ゥヱルあたり 200 /i 1ずつ加えすぐに除去した。この洗浄操作をさらに 2回行い、 0. 2 N水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 75 ; 1ずつ加え細胞を可溶化した。可溶化液をピコプレート（P a c k a r d) に移し、 1 50 1のマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えマイクロプレートシンチレーシヨンカウンタ一トップカウン卜（P a c k a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし、取り込み量の 50%阻害する濃度（ I C₅₀値）を濃度一阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果は以下の表 1の通りである。 1]

試験例 2

尿糖排泄促進作用確認試験

方法 A) 実験動物としてー晚絶食した SD系ラット（S LC、雄性 5週齢、 120〜 150 g) を用いた。試験化合物 25. 4 Omgをエタノール 762 /χ 1に懸濁させ、ポリエチレングリコ一ル 400 3. 048m】および生理食塩水 3. 8 lm lを加え溶解し、 3. 3mgZm l溶液とした。この溶解液の一部を生理食塩水：ポリエチレンダリコール 400 ：エタノールお 5 : 4 : 1にて希釈し、 3. 3、 1、 0. 33 (mg/m 1 ) の各濃度の溶解液を調製した。これらを 3m l /k gの用量（10、 3、 lmg/k g) でラットに対し皮下投与した。対照群用に生理食塩水：ポリエチレンダリコ一ル 400 ：エタノール = 5 : 4 : 1のみを 3 m 1 /k gの用量で皮下投与した。皮下投与直後に 200 g/ 1グルコース水溶液を 10m 1 Zk gの用量（2 g/kg) で経口投与した。皮下投与は 26 G注射針および lm 1シリンジを用いて行った。経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5m 1シリンジを用いて行った。 1群あたりの頭数は 3頭とした。投与終了後から代謝ケージにて採尿を行った。採尿時間はグルコース投与後から 4時間とした。採尿終了後、尿量を記録し、尿中に含まれるグルコースの濃度を測定した。グルコース濃度の定量は臨床検查キット：グルコース Bテストヮコー（和光純薬）を用いて行った。尿量と尿中グルコース濃度から 4時間での 1個体あたりの尿糖排泄量を求めた。

方法

実験動物として一晩絶食した SD系ラット（S LC、雄性 7週齢、 180〜 220 g) を用いた。試験化合物 1 Omgをエタノール 300 μ 1に懸濁または溶解させ、ポリエチレングリコール 400 1. 2m 1および生理食塩水 1. 5m lをカ卩ぇ溶解し、 3. 3mgZm l溶液とした。この溶解液の一部を生理食塩水：ポリエチレンダリコール 400 ：エタノール = 5 : 4 : 1にて希釈し、 3. 3、 0. 33、 0. 033 (mg/m l ) の各濃度の溶解液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物溶液を 3m 1 Zk gの用量（10、 1、 0. lmg/k g) で尾静脈内投与した。対照群用に生理食塩水：ポリエチレングリコール 400 ：エタノール = 5 : 4 : 1のみを 3m 1 /k gの用量で尾静脈内投与した。尾静脈内投与直後に 200 g/ 1グルコース水溶液を 10m l / k gの用量（2 g/k g) で経口投与した。尾静脈内投与は 26 G注射針および 1 m 1シリンジを用いて行った。経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5m 1シリンジを用いて行った。 1群あたりの頭数は 3頭とした。グルコース投与終了後から代謝ケージにて採尿を行った。採尿時間はグルコース投与 24時間とした。採尿終了後、尿量を記録し、尿中に含まれるグルコース濃度を測定した。グルコース濃度の定量は臨床検查用キット：グルコース Bテストヮコ一（和光純薬）を用いて行った。尿量、尿中グルコース濃度および体重から 24時間での体重 200 gあたりの尿糖排泄量を求めた。

その結果は以下の表 2の通りである。

[表 2]

試験例 3

急性毒性試験

方法 A)

試験化合物に 0. 5%カルボキシメチルセル口一スナトリゥム水溶液を加え、 10 OmgZm 1の懸濁液とした。実験動物としては、 4時間絶食した雄性 6 〜7週齢 I CR系マウス（日本クレア， 28〜33 g， 1群 5例）を用いた。上記懸濁液を 10m l/k g (100 Omg/k g) の用量で上記実験動物に経口投与し、 24時間観察した。

方法 B)

試験化合物に生理食塩水：ポリエチレンダリコール 400：エタノール =5 ： 4 ： 1を加え、 20 OmgZm 1の懸濁液とした。実験動物としては、 4時間絶食した雄性 5週齢 I CR系マウス（ョ本クレア、 26〜33 g、 1群 5例）を用いた。上記懸濁液を 3m l Zk g (60 Omg/k g) の用量で上記実験動物に皮下投与し、 24時間観察した。

その結果は以下の表 3の通りである。

[表 3]

〔産業上の利用可能性〕

本発明の前記一般式（ I ) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、ヒト SGLT2活性阻害作用を有し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する。それ故、本発明の前記一般式（I) で表されるダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有させることにより優れた糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの予防または治療剤を提供することができる。

また、前記一般式（V) および（V I I) で表される化合物およびその塩は、前記一般式（I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより、前記一般式（I ) で表される本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩を容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲

-般式

(式中の R ¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q ¹および T ¹はどちら力³ 一方が式

で表される基であり、他方が低級アルキル基またはハ口低級アルキル基であり、

R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハ口低級アルキル基またはハロゲン原子である）で表されるダルコピラノシルォキシビラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

2 -般式

(式中の R ¹¹ は水素原子または炭素数 1〜3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキ

11

ル基であり、 Q ¹¹および T ¹¹はどちらか一方が式

で表される基であり、他方が炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基であり、 R²¹ は炭素数 1〜4の直鎖状又は枝分かれ状のアルキル基、炭素数

1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルコキシ基または炭素数 1〜 3の直鎖状又は枝分かれ状のアルキルチオ基である）で表される請求項 1記載のダルコビラノシルォキシピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

3 . -般式

(式中の R ¹²は水素原子、ェチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり Q ¹²および T ¹²はどちらか一方が式

で表される基であり、他方がメチル基であり、 R ²²はェチル基、エトキシ基、イソプロポキシ基またはメチルチオ基である）で表される請求項 2記載のダルコピラノシルォキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

4 . 請求項 1、 2または 3記載のダルコピラノシルォキシビラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分としてなる医薬組成物。

5 . ヒト S G L T 2活性阻害剤である請求項 4記載の医薬組成物。

6 . 糖尿病の予防又は治療剤である請求項 4記載の医薬組成物。

7 . 肥満症の予防又は治療剤である請求項 4記載の医薬組成物。

8 . 一般式

(式中の R ¹は水素原子または低級アルキル基であり、 Q²および T²はどちらか —方が 2， 3， 4， 6—テトラ一O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ基であり、他方が低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、 R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロ低級アルキル基またはハ口ゲン原子である）で表されるダルコピラノシルォキシピラゾ一ル誘導体またはその塩。

9 . 一般式

(式中の IT は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハ口低級アルキル基またはハロゲン原子であり、 R³ は低級アルキル基である）で表されるベンジルピラゾ一ル誘導体またはその塩。