JP2006510643A

JP2006510643A - 新しい芳香族フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用

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Publication number: JP2006510643A
Application number: JP2004557952A
Authority: JP
Inventors: ヴェンデリン・フリック; ハイナー・グロムビク; ヴェルナー・クラーマー; フーベルト・ホイアー; ハルム・ブルーメルホプ; オリヴァー・プレテンブルク
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2023-11-28
Also published as: DE10258007B4; AU2003298149A1; DK1572707T3; JP4806192B2; HN2003000407A; CY1105617T1; NO330376B1; ATE321769T1; ES2259777T3; AR042438A1; TW200418869A; WO2004052902A1; US20050014704A1; UY28123A1; TWI320043B; US7288528B2; CN1723212A; KR20050085591A; PA8592201A1; PL210848B1

Abstract

本発明は式中の基が所定の定義の結合を有する式（Ｉ）の置換芳香族フルオログリコシド誘導体、生理学的に耐容性のあるその塩、および、その製造方法に関する。該化合物は例えば抗糖尿病剤の形態において使用できる。
【化１】

Description

本発明は置換芳香族フルオロクリコシド誘導体、その生理学的に耐容性のある塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。

ＳＧＬＴ作用を有する物質の数クラスは既に文献において開示されている。全てのこれ等の構造に関わるモデルは天然産物のホロリジンである。これより、以下の所有権において記載されている以下のクラスが誘導されている。
- Ｔａｎａｂｅのプロピオフェノングリコシド（ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、ＪＰ２００００８００４１およびＥＰ８５０９４８）
- Ｋｉｓｓｅｉの２−（グルコピラノシルオキシ）ベンジルベンゼン（ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２およびＷＯ０１６８６６０）
- ＫｉｓｓｅｉおよびＡｊｉｎｏｍｏｔｏのグルコピラノシルオキシピラゾール（ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２３６６０２およびＷＯ０１１６１４７）
- Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂのＯ−グリコシドベンズアミド（ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４）
- およびＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂのＣ−アリールグリコシド（ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３）。

全ての知られた構造は極めて重要な構造要素としてグルコースを含有する。
更にまた、炎症および免疫疾患の治療のためのジアリールスルフィド化合物がＵＳ２００２／１３２８０７から知られている。ＥＰ０９５３３５７Ａ１は腎臓薬担体としてのグリコシド化合物を一般的に記載しており、そしてＷＯ９５／２３７８０は皮膚明白化剤として４−ヒドロキシフェノキシ−ヘテロシクロアルキル化合物を記載している。

本発明は１型および２型の糖尿病を予防そして治療するために使用する新しい化合物を提供するという目的に基づいている。今回我々は意外にも芳香族フルオログリコシド誘導体がＳＧＬＴに対する作用を増大させることを発見した。従ってこれ等の化合物は１型および２型の糖尿病を予防そして治療するために特に適している。

従って、本発明は下記式Ｉ：

［式中、
Ｒ１、Ｒ２はＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２＝Ｆであるが、３通りの組み合わせＲ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＦおよびＲ１、Ｒ２＝ＯＨは除外され；
Ｒ３はＯＨまたはＦであり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３基の少なくとも１つはＦでなければならず；
ＡはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂、Ｓまたは結合であり；

Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェニル、ベンジルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるもの；
ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂で置換されていてよいもの；
ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂で置換されていてよいものであり；

Ｂは（Ｃ₀−Ｃ₁₅）−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のＣ原子１つまたは１つより多くは相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ₂）−、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）−、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられていることができ；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく；

Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるもの；
ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂で置換されていてよいもの；
ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂で置換されていてよいものであるか；
または、
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１または２つはＮ、ＯまたはＳにより置き換えられていることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ₂基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＯＣＦ₃で置換されていてよいものである］
の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＢのフェニル環に対する連結点は自由に選択できる。全ての得られた式Ｉの化合物は本発明に属する。フェニル環上のＢ置換基がＡ置換基に対してオルト位（隣の位置）に配置している式Ｉの化合物が好ましい。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２がＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２＝Ｆであるが、ここで基Ｒ１またはＲ２の一方はＦでなければならないが、組み合わせＲ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＦおよびＲ１、Ｒ２＝ＯＨは除外され；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるものであり；

Ｂは（Ｃ₀−Ｃ₁₅）−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のＣ原子１つまたは１つより多くは相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ₂）−、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）−、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてよく；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく；

Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるものであるか；
または
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１または２つはＮ、ＯまたはＳにより置き換えられていることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ₂基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＯＣＦ₃で置換されていてよいものである。

式Ｉの更に好ましい化合物は糖残基がベータ（β）連結しており、そして、糖残基の２、３および５位の立体化学がＤ−グルコ立体配置を有するものである。
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２がＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２＝Ｆであるが、ここで基Ｒ１またはＲ２の一方はＦでなければならないが、組み合わせＲ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝ＦおよびＲ１、Ｒ２＝ＯＨは除外され；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＣＦ₂−、フェニル、ベンジル、（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキニル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；

Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ₂基１つは−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−により置き換えられていてよく；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の５または６員の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳにより置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであるか、または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−であり、ここでｐ＝１または２であり、そして、
Ｒ７はメチル、エチル、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは水素であるものである。

式Ｉの極めて好ましい化合物は、
Ｒ１がＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−Ｃ₂Ｈ₄−、−Ｃ₃Ｈ₆−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−であり；
ｎは数２または３であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の６員環であり、ここでＣ原子１つはＮにより置き換えられていてよいものであるか、または、不飽和の５員環であり、ここでＣ原子１つはＳにより置き換えられていてよいものであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ハロゲンであるか、
または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−であり、ここでｐ＝１または２であり、そして、
Ｒ７はメチル、エチル、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは水素であるものである。

下記式Ｉａ：

の更に極めて好ましい化合物は、
Ｒ１はＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシまたはＯＨであり；
Ｒ５は水素、Ｆ、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ６は水素またはＯＨであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシであるか、
または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−であり、そして、
Ｒ７は水素であるものである。

特に重要な化合物はまた、下記式Ｉｂ：

［式中、
Ｒ１はＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４は水素、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
Ｒ５は水素、Ｆまたはメトキシであり；
Ｒ６は水素またはＯＨであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−；−Ｏ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり；
Ｃｙｃ１はフェニルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、ＯＨ、エチル、Ｃｌ、ＯＣＦ₃またはメトキシであり；
Ｒ９は水素であるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−である］
のものである。

式Ｉの別の特に好ましい化合物はＲ１がＨであり、そしてＲ２がＦであるものである。

本発明はラセメート、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。

置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９におけるアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。

薬学的に許容される塩はその水溶性が元のまたは塩基性の化合物より大きいことから医薬品用途に特に適している。これ等の塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に許容される塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンである。

薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた、薬学的に許容される塩の製造または精製のため、および/または非治療、例えばインビトロの適用における使用のための有用な中間体として本発明の枠組み内に含まれる。

「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、本明細書においては、本発明の式Ｉの化合物の何れかの生理学的に耐容性のある誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与した場合に式Ｉの化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）形成できるものである。

生理学的に機能性のある誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグ、例えばＨ．Ｏｋａｄａｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載のものが包含される。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物となることができる。これ等のプロドラッグはそれら自体が活性であってもなくてもよい。糖の６位におけるカーボネート（ＷＯ０２８０９３６およびＷＯ０２４４１９２参照）が好ましく、メチルカーボネートおよびエチルカーボネートが特に好ましい。

本発明の化合物は種々の多形型、例えば非晶質および結晶多形型としても存在してよい。本発明の化合物の全ての多形型は本発明の枠組み内に含まれ、そして本発明の別の特徴となる。

以降、「式Ｉの化合物」と言及する場合は全て、上記した式Ｉの化合物、および、本明細書に記載するその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。

式（Ｉ）の化合物はまた他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態により異なる。一日当たり用量は一般的には一日当たり、そして体重のキログラム当り０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇおよび５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これを適宜キログラム当り分当り１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入により投与できる。これ等の目的のための好適な注入溶液は例えばミリリットル当り０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有してよい。単回用量は例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含有してよい。即ち、注射用のアンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有してよく、そして、経口投与できる単回用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有してよい。上記した状態の治療のためには、式Ｉの化合物は化合物自体として使用してよいが、これ等は好ましくは許容される担体と共に医薬組成物の形態とする。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性を有し患者の健康に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であって良く、そして好ましくは単回用量、例えば錠剤として化合物と共に製剤され、これは活性成分０.０５〜９５重量％を含有してよい。式Ｉの化合物以外のものを含む他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は知られた薬学的方法の１つにより製造でき、これは本質的には薬学的に許容される担体および/または賦形剤と共に成分を混合することよりなる。

本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）および非経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものであるが、大部分の好適な投与様式は個々の場合において治療すべき状態の性質と重症度、および各々の場合に使用される式Ｉの化合物の性質により異なる。コーティングされた製剤およびコーティングされた緩徐放出製剤もまた本発明の枠組み内に含まれる。酸および胃液に対して耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である好適なコーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン重合体を含む。

経口投与のための好適な医薬化合物は個別の単位の形態、例えば各々が式Ｉの化合物の所定量を含有するカプセル、カシェ剤、チュワブル錠または錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;または水中油または油中水の乳濁液であってよい。これ等の組成物は既に記載したとおり、活性成分および担体（別の成分１つまたは１つより多くよりなるものであってよい）を接触させる工程を含む何れかの好適な薬学的方法により製造してよい。組成物は一般的には液体および/または微細分割固体の担体と共に活性成分を均一にそして均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて形状化することにより製造される。即ち、例えば錠剤は、適宜、別の成分１つまたは１つより多くと共に化合物の粉末または顆粒を圧縮または成型することにより製造できる。圧縮錠剤は自由流動性の形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、適宜、バインダー、滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤／分散剤１つまたは１つより多くと混合して、適当な機器で錠剤化することにより製造できる。成型錠剤は粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適当な機器で成型することにより製造できる。

口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式Ｉの化合物を含有するチュワブル錠およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性の基剤中に化合物を含むパスチル剤を含む。

非経腸投与に適する医薬組成物は好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性調製物であり、これは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である。これ等の調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた皮下、筋肉内または皮内注射により行ってもよい。これ等の製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌および血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。

直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これは式Ｉの化合物を従来の固体担体１つまたはそれ以上、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を形状化することにより製造できる。

皮膚に対して局所使用するために適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる単体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ等の物質２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。

経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は患者の表皮との長期間の密着に適する単一のプラスターの形態であることができる。このようなプラスターは適宜緩衝され、接着剤中に溶解および/または分散または重合体中に分散された水溶液中の活性成分を含有することが適当である。好適な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。活性成分を例えばＰａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）に記載の通り電子輸送またはイオントフォレシスにより放出させることも特に可能である。

本発明は更に方法Ａ〜Ｆの下記反応スキームに従って得ることができる式Ｉの化合物の製造方法に関する。

方法Ａ〜Ｆに記載したスキームは自己説明性のものであり、即ち当業者が実施できるものである。しかしなお、より詳細には実験の部に記載する。実施例１〜２４の化合物は方法Ａ〜Ｆにより得られた。式Ｉの他の化合物も相応に、または知られた方法により得ることができる。
式Ｉの化合物は他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。

複合製品に適する更に別の活性成分は：
ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２００１，ｃｈａｐｔｅｒ１２に記載されている全ての抗糖尿
病剤。これ等は特に作用の相乗的向上のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせてよい。活性成分複合物の投与は患者への活性成分の個別の投与によるか、または、複数の活性成分が１つの薬学的調製物中に存在する複合製品の形態のいずれかで行ってよい。以下に列挙する活性成分の大部分はＵＳＰＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＵＳＡＮａｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＮａｍｅｓ，ＵＳＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉ
ａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ２００１に記載されている。

抗糖尿病剤はインスリンおよびインスリン誘導物は、例えばＬａｎｔｕｓ^(R)（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）またはＨＭＲ１９６４、即効性インスリン（米国特許６,２２１,６３３参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９８／０８８７１に開示されているものおよび経口有効血糖降下活性成分を包含する。

経口有効血糖降下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカ
ゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、インスリン感作剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物摂取を抑制する化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＡＶＥ０８９７またはＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／２０２６９に記載のものと組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をフィブレート類、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベンザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収抑制剤（例えば米国特許６,２４５,７４４号または６,２２１,８９７号参照）、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘導剤（米国特許６,３４２,５１２号参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシマイブと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリポ蛋白リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をスクワレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。

本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリポ蛋白拮抗剤、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。

１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
別の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をメグリチニド類、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。

１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。

１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。

１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を上記した化合物の１つより多くと組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンと組み合わせるなどして投与する。

別の実施形態においては式Ｉの化合物はＣＡＲＴモジュレーター（“Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙａｎｄｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇｉｎｍｉｃｅ”，Ａｓａｋａｗａ，Ａ．ｅｔａｌ.，Ｍ．：
ＨｏｒｍｏｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８参照）、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシン拮抗剤（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦ拮抗剤（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデキスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ０４６２８８４参照）脱カップリング蛋白２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばＬｅｅ，ＤａｎｉｅｌＷ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，ＭａｔｔｈｅｗＣ，；Ｒｏｚｈａｖｓｊａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎａｇｏｎｉｓｔａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと共に投与する。

本発明の１つの実施形態においては、他の活性成分はレプチンであり；例えば“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｕｓｅｏｆｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照できる。

１つの実施形態においては、他の活性成分はデキスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
１つの実施形態においては、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
別の実施形態においては、他の活性成分はシブトラミンである。

１つの実施形態においては、他の活性成分はオルリスタットである。
１つの実施形態においては、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。

１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は増量剤、好ましくは不溶性の増量剤（例えばイナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ^(R)（ＺｕｎｆｔＨＪ；ｅｔａｌ．，Ｃａｒｏｂｐｕｌｐｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳＩＮＴＨＥＲＡＰＹ（２００１Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）参照）と共に処方される。ＣａｒｏｍａｘはＮｕｔｒｉｎｏｖａ，ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＳｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆ＦｏｏｄＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓＧｍｂＨ，ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋＨｏｃｈｓｔ，６５９２６Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎのイナゴマメ含有製品である。Ｃａｒｏｍａｘ^(R) との組み合わせは１つの調製物中、または、式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ^(R) の個別投与が可能である。Ｃａｒｏｍａｘ^(R) はこの点に関し、食品、例えばベーカリー食品またはミューズリーバーの形態で投与することもできる。

本発明の化合物と上記した化合物１つまたは１つより多く、および、場合により他の薬理学的活性物質１つまたは１つより多くの各々の好適な組み合わせは本発明により与えられる保護の範囲内に属するものとみなされる。

以下に詳述する実施例は本発明を説明するためのものであるが、これを制限するものではない。

式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する有益な作用を特徴としており；特にこれらは血中グルコース濃度を低下させ、１型及び２型の糖尿病の治療に有用である。従って化合物は単独で、または、他の血中グルコース低下活性成分（抗糖尿病剤）と組み合わせて使用できる。

式Ｉの化合物は更に糖尿病性の遅発性の損傷、例えば腎症、網膜症、神経症及びＸ症候群、肥満、心筋梗塞、末梢動脈閉塞症、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、分裂症及び感染性疾患の予防及び治療に適しており、１型及び２型の糖尿病の治療及び糖尿病原因の遅発性の損傷、Ｘ症候群及び肥満の予防及び治療に適している。
化合物の活性は以下の通り試験した。

ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるＭｇ²⁺沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、氷冷Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.１）／３００ｍＭマンニトール、５ｍＭＥＧＴＡ６０ｍｌ中に懸濁した。氷冷蒸留水３００ｍｌで希釈した後、氷冷しながら２×１分、最大出力の７５％でＵｌｔｒａｕｒｒａｘ（１８シャフト、ＩＫＡＷｅｒｋＳｔａｕｆｅｎ，ＦＲＧ）を用いてホモジナイズした。１ＭＭｇＣｌ₂溶液３ｍｌを添加（終濃度１０ｍＭ）した後、混合物を厳密に１５分間０℃で放置した。ｍｇ²⁺を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿した。３０００×ｇ（５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上澄みを２６７００×ｇ（１５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、沈殿をＰｏｔｔｅｒＥｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，９００ｒｐｍ，１０ストローク）を用いて１２ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.１）／６０ｍＭマンニトール、５ｍＭＥＧＴＡ６０ｍｌ中で再ホモジナイズした。１ＭＭｇＣｌ₂溶液０.１ｍｌを添加し１５分間０℃でインキュベートした後、再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次に上澄みを再度４６０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール３０ｍｌ中に回収し、そして１０００ｒｐｍでＰｏｔｔｅｒＥｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー中２０ストロークにより均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿をＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール０.５〜２ｍｌ（終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）に取り込み（taken-up）、２７ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁した。小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、または、液体窒素中に４ｍｇづつ−１９６℃で保存した。

ラット小腸から刷子縁膜小胞を調製するために、６〜１０雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｋａｓｔｅｎｇｒｕｎｄ、ＡｖｅｎｔｉｓＰｈａｒｍａで飼育）を断首により屠殺し、小腸を摘出し、冷等張性食塩水ですすいだ。腸を切断し、粘膜を掻き取った。刷子縁膜を単離するための操作は上記のとおり行った。細胞骨格画分を除去するために、ラット小腸の刷子縁膜小胞をカオトロピズムイオンとしてＫＳＣＮで処理した。

ウサギ小腸から刷子縁膜を調製するために、塩酸テトラカイン２.５ｍｇ、ｍ−ブトラミド１００ｍｇ及びヨウ化メベゾニウム２５ｍｇの水溶液０.５ｍｌを静脈内注射してウサギを屠殺した。小腸を摘出し、氷冷生理食塩水ですすぎ、−８０℃の窒素下プラスチック袋中で凍結し、４〜１２週間保存した。膜小胞の調製のために、凍結した腸を水浴中３０℃で解凍し、次に粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための操作は上記と同様に行った。

ブタ腸から刷子縁膜小胞を調製するために、新規屠殺ブタより採取した空腸の断片を氷冷等張性食塩水ですすぎ、−８０℃窒素下にプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の調製は上記のとおり行った。

ラット腎皮質からの刷子縁膜小胞の調製
刷子縁膜小胞はＢｉｂｅｒ等の方法によりラット腎臓の皮質から調製した。ラット６〜
８匹（２００ｇ〜２５０ｇ）の腎臓を摘出し、約１ｍｍの厚みの層として各腎臓から皮質を切り出した。腎臓を氷冷１２ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／３００ｍＭマンニトール３０ｍｌ中に回収し、そして氷冷しながら４×３０秒間Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘシャフト（１８０Ｖレベル）を用いてホモジナイズした。氷冷蒸留水４２ｍｌを添加し、その後１ＭＭｇＣｌ₂溶液８５０μｌを添加した。１５分間０℃でインキュベートした後、４５００ｒｐｍ（ＳｏｒｖａｌｌＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した。沈殿を廃棄し、上澄みを１６０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。ＰｏｔｔｅｒＥｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー（９００ｒｍｐ）中１０ストロークにより６ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／１５０ｍＭマンニトール／２.５ｍＭＥＧＴＡ６０ｍｌ中に沈殿を再懸濁し、１ＭＭｇＣｌ₂溶液７２０μｌを添加し、その後、１５分間０℃でインキュベートした。４５００ｒｐｍ（ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後に得られた上澄みを１６０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上澄みを２０ｍＭＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール６０ｍｌ中１０ストロークによりホモゲナイズし、得られた懸濁液を２００００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール中に２７ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁し、蛋白濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調節した。

刷子縁膜小胞によるグルコース取り込みの測定
［¹⁴Ｃ］標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法を用いて測定した。１０ｍＭＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／３００ｍＭマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液１０μｌを３０℃において、１０ｍＭＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１００ｍＭＮａＣｌ／１００ｍＭマンニトール中１０μＭ［¹⁴Ｃ］Ｄグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤（５〜２００μＭ）の溶液９０μｌに添加した。

１５秒間インキュベートした後、氷冷停止溶液（１０ｍＭＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１５０ｍＭＫＣｌ）１ｍｌを添加することにより輸送過程を停止し、そして、小胞の懸濁液を２５〜３５ｍｂａｒの真空下に硝酸セルロースメンブレンフィルター（０.４５μｍ、２５ｍｍ直径、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ）を通して即時に吸引濾過した。フィルターを氷冷停止溶液５ｍｌで洗浄した。各測定は２連または３連で行った。放射標識基質の取り込みを測定するために、メンブレンフィルターを適切なシンチレーター（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ３６１，ＺｉｎｓｓｅｒＡｎａｌｙｔｉｋＧｍｂＨ，ＦｒａｎｋｆｕｒｔａｍＭａｉｎ）４ｍｌに溶解し、放射能を液体シンチレーション測定により求めた。標準試料を用いた機器のカリブレーションの後、そして、化学ルミネセンスがある場合はこれを補正した後、ｄｐｍ（分当たり崩壊）として測定値を得た。

選択された物質に対するウサギ小腸刷子縁膜小胞に対する輸送試験において得られたＩＣ₂₅データに基づいて、活性成分の活性を比較した。（絶対値は種依存性及び実験依存性であると考えられる。）
実施例番号ＩＣ５０［μＭ］
ホロリジン１６
１０.５
２０.７
４１.５
５０.４
７０.９
種々の実施例の調製は以下に詳述するとおりであり、そして式Ｉの他の化合物も同様に得られている。

〔実験の部〕
反応スキーム：α−ブロモグリコシドの合成

１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（２）

４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース１（Ａｐｏｌｌｏ）５ｇ（２７.５ミリモル）をピリジン５０ｍｌおよび無水酢酸５０ｍｌに懸濁した。反応溶液を４時間４５℃でで攪拌した。これにより透明な反応溶液が得られ、これを次に濃縮した。粗生成物１２ｇを得た。この粗生成物を氷酢酸中３３％濃度のＨＢｒ１６０ｍｌ中に溶解し、２時間室温で攪拌した。次に反応溶液を氷３００ｇおよび酢酸エチル３００ｍｌの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。８.１９ｇ（２段階に渡り８０％）の物質２を淡黄色固体として得た。

１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−ガラクトース（４）

物質（３）１００ｍｇ（０.５５ミリモル）を化合物２の製造と同様にしてピリジン３.５ｍｌおよび無水酢酸３.５ｍｌと反応させた。物質（４）８９ｍｇ（４４％）を非晶質固体として得た。

１−ブロモ−３−デオキシ−３−フルオロ−２,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−ガラクトース（６）

物質（５）３３５ｍｇ（１.８４ミリモル）を化合物２の製造と同様にしてピリジン１０ｍｌおよび無水酢酸１０ｍｌと反応させた。物質（６）６２８ｍｇ（９２％）を非晶質固体として得た。

以下の物質を同様の方法で製造した。

実施例１（化合物９）

２−（４−メトキシベンジル）フェノール（７）１００ｍｇ（０.４７ミリモル）およびブロミド（２）３７０ｍｇ（１.１７ミリモル）を塩化メチレン６ｍｌに溶解した。この溶液に順次、Ｂｕ₃ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相転移触媒）１６０ｍｇ、Ｋ₂ＣＯ₃３２０ｍｇおよび水０.４ｍｌを添加し、次にこれを２０時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル２０ｍｌで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。物質（８）７２ｍｇが無色固体として得られた。得られた物質（８）７２ｍｇをメタノール４ｍｌに取り込みし、１ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ１ｍｌを添加した。１時間後、混合物をメタノール性ＨＣｌで中和して濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で分離した。物質（９）２９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＯ₆（３７８.４０）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４２３.２２（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例２（化合物１０）

２−ベンジルフェノール１００ｍｇ（０.４７ミリモル）およびブロミド（２）３７０ｍｇ（１.１７ミリモル）を化合物９の合成と同様にして反応させ、そして物質（１０）３１ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＯ₅（３４８.３７）ＭＳ（ＥＳＩ^-）３９３.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例３（化合物１１）

２−（４−メトキシベンジル）フェノール（７）２００ｍｇ（０.９４ミリモル）およびブロミド（４）２００ｍｇ（０.６３ミリモル）を化合物９の合成と同様にして反応させ、そして物質（１１）１１０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＯ₆（３７８.４０）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４２３.２２（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

以下の物質を同様の方法で製造した。

実施例４（化合物１４）

３−ベンゾフラン−５−イル−１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）９０ｍｇ（０.３０ミリモル）およびブロミド（２）２８０ｍｇ（０.７６ミリモル）を化合物８の合成と同様にして反応させ、そして、粗生成物として得られた物質（１３）４００ｍｇを直接、グリコシド（９）の合成と同様にしてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで脱保護した。物質（１４）７５ｍｇ（２段階に渡り５４％）を無色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＯ₈（４６０.４６）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４５９.０３（Ｍ−Ｈ⁺）。

実施例５（化合物１５）

３−ベンゾフラン−５−イル−１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）１００ｍｇ（０.３３ミリモル）およびブロミド（４）１５０ｍｇ（０.４０ミリモル）を化合物１４の合成と同様にして反応させ、そして物質（１５）７５ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＯ₈（４６０.４６）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４５９.０３（Ｍ−Ｈ⁺）。

実施例６（化合物１６）

３−（２,３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−イル−１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン１５０ｍｇ（０.５ミリモル）およびブロミド（４）１５０ｍｇ（０.４０ミリモル）を化合物１４の合成と同様にして反応させ、そして物質（１６）７５ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＦＯ₈（４６２.４６）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４６１.０３（Ｍ−Ｈ⁺）。

以下の物質を同様の方法で製造した。

実施例７（化合物２０）

１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１７）１.０ｇ（６.０ミリモル）およびブロミド（２）１.０ｇ（２.７ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌ中に溶解した。この溶液に順次、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（ＰＴＣ）８００ｍｇ、炭酸カリウム１.６ｇおよび水１.５ｍｌを添加し、その間はげしく攪拌した。この懸濁液を１８時間遮光下（アルミホイル）に攪拌し、次に酢酸エチル１５０ｍｌおよびｎ−ヘプタン１５０ｍｌで希釈した。固体成分を少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／２）で分離した。物質（１８）４３０ｍｇを淡黄色固体として得た（同様に移行する副生成物から分離が困難であり、従って、純度は僅か約５０％であった。副生成物は次の段階で容易に除去できた）。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｏ₁₀Ｆ（４５６.４３）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４５５.２５（Ｍ−Ｈ⁺）。

化合物（１８）（約５０％純度）２００ｍｇおよびアニスアルデヒド（Ｆｌｕｋａ）２２５ｍｇをメタノール１０ｍｌ中に溶解した。１ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液５ｍｌを添加した後、反応溶液を１２時間還流下に煮沸した。反応溶液をメタノール性ＨＣｌで中和し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１)で分離した。物質（１９）６０ｍｇを黄色固体として得た。

カルコン（１９）６０ｍｇ（０.１３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）５０ｍｇをメタノール１５ｍｌに懸濁し、５時間室温で５ｂａｒの水素雰囲気下に水素化した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で精製した。白色非晶質固体として物質（２０）２５ｍｇ（４２％）を得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＯ₈（４２４.４７）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４４９.１７（Ｍ−Ｈ⁺）。

実施例８（化合物２１）

化合物（１８）(約５０％純度）２００ｍｇおよびｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Ｆｌｕｋａ）３５０ｍｇを化合物２０の合成と同様にして反応させた。物質（２１）３６ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＯ₈（４３６.４４）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４８１.０８（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例９（化合物２７）

ブロミド（２）３５０ｍｇ、フェノール（２２）１００ｍｇおよびｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Ｆｌｕｋａ）３５０ｍｇを化合物２１の合成と同様にして反応させた。物質（２７）４０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＦＯ₉（４３８.４１）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４８３.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例１０(化合物２８）

ブロミド（４）１１０ｍｇ、フェノール（２２）８０ｍｇおよびｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Ｆｌｕｋａ）３５０ｍｇを化合物２１の合成と同様にして反応させた。物質（２８）５０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＦＯ₉（４３８.４１）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４８３.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例１１（化合物３０）

ブロミド（２）２００ｍｇおよびフェノール（２９）３００ｍｇを化合物１４の合成と同様にして反応させた。物質（３０）４０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₈（４３７.４３）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４８２.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例１２（化合物３１）

ブロミド（４）２００ｍｇおよびフェノール（２９）３００ｍｇを化合物１４の合成と同様にして反応させた。物質（３１）１１５ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₈（４３７.４３）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４８２.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例１３（化合物３３）

ブロミド（２）２００ｍｇおよびフェノール（３２）３００ｍｇを化合物１４の合成と同様にして反応させた。物質（３３）８０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＦＮＯ₈（４５１.４５）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４９６.１７（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

実施例１４（化合物３４）

ブロミド（４）２００ｍｇおよびフェノール（３２）３００ｍｇを化合物１４の合成と同様にして反応させた。物質（３４）１３０ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₈（４５１.４５）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４９６.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

１−（２,６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３６）

１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル)エタノン（３５）１.６２ｇ（９.７５ミリモル）をジメチルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解し、そして、ベンジルブロミド４.０ｍｌ(３３.７ミリモル）および炭酸カリウム１３.８ｇ（１００ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。その後、水を添加し酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。化合物（３６）１.３５ｇ（４０％）を無色の結晶性生成物として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｏ₃（３４６.２）ＭＳ（ＥＳＩ^-）３４７.１５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

１−（２,６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノン（３７）

１−（２,６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３６）３.４６ｇ（１０ミリモル）をエタノール１５０ｍｌに溶解し、そしてｐ−アニスアルデヒド１.３
４ｍｌを添加した。次に水酸化カリウム水溶液７ｍｌを滴加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌した。溶媒の半量をロータリーエバポレーターで蒸発させた。氷中で冷却しながら混合物を２Ｍ塩酸で中和し、次に３回水および酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。単離された油状物は晶出した。結晶をジエチルエーテル中で攪拌し、吸引濾過し、乾燥した。化合物（３７）４.３ｇ（９２％）を無色固体として得た。ｇ／ｍｏｌＣ₃₁Ｈ₂₈Ｏ₄（４６４.２）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４６５.１０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

１−（２,６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（３８）

１−（２,６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３７）１.５０ｇ（３.２３ミリモル）を酢酸エチル４０ｍｌに溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、活性炭上１０％パラジウム４００ｍｇを添加した。２時間室温で３ｂａｒ下で水素化オートクレーブ中水素化を行った。次に触媒を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：３）で精製した。生成物（３８）（６５％）６００ｍｇは無色固体として単離された。Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄２８６.３ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：２８７.１０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

参考実施例７（化合物２０）

化合物（３８）１７４.４ｍｇ(０.６１ミリモル）をトルエン５０ｍｌに溶解し、ブロミド（６０）３４０ｍｇ（０.６１ミリモル）および炭酸カドミウム４２１ｍｇ(２.４４ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間、水トラップを用いて還流した。炭酸カドミウムを濾去し、得られた透明な溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をメタノール２５ｍｌに懸濁し、０.５Ｍメタノール性ＮａＯＭｅ溶液５.０ｍｌと混合し、そして１２時間室温で攪拌した。反応溶液をメタノール性ＨＣｌを添加することにより中和し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４→１：１）で精製した。化合物（２０）７８.８ｍｇ（２９％）を無色固体として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＯ₈４５０.５ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：４７３.１５（Ｍ＋Ｎａ⁺）。

化合物４０(実施例１５）、４１(実施例１６）、４２(実施例１７）および４３(実施例１８）は類似の方法で製造した。

１−メトキシ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−ア
ルファ−Ｄ−グルコース（４５）

１−メトキシ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース（４４）（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ１１（２０００）３８５−３８７）３.６９ｇ（７.９ミリモル）を塩化メチレン１１０ｍｌに溶解し、そして、アルゴン雰囲気下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ剤（Ａｌｄｒｉｃｈ）３.６ｇ（８.５ミリモル）を滴加した。室温で３時間の後、混合物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）３００ｍｌで稀釈し、１回ＮａＨＣＯ₃溶液で、そして１回Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。ケトン２.９ｇ（７９％）を得た。後者を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、ＢＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）４ｍｌを滴加した。室温で２０時間の後、混合物を酢酸エチル２００ｍｌで稀釈し、冷却ＮａＨＣＯ₃溶液で慎重に（激しい発泡）洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。物質（４５）２.６ｇ（８５％）を無色油状物として得た。

４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−１,２,３,６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（４６）

物質（４５）２.３ｇ(４.７ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）２ｇをメタノール１５０ｍｌおよび酢酸１０ｍｌに溶解し、１６時間室温で水素５ｂａｒの雰囲気下に水素化した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１)により精製した。１−メトキシ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−アルファ−Ｄ−グルコース８５０ｍｇ（８３％）を白色非晶質固体として得た。Ｃ₇Ｈ₁₂Ｆ₂Ｏ₅（２１４.１７）ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５.４（Ｍ＋Ｈ⁺）。本物質７００ｍｇ(３.３ミリモル）を酢酸３.５ｍｌおよび無水酢酸６.３ｍｌに溶解した。濃Ｈ₂ＳＯ₄０.２ｍｌを添加し、その後５時間６０℃で攪拌した。次に反応溶液を氷３０ｇおよび酢酸エチル３０ｍｌの混合物に注ぎ込んだ。有機層を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。物質（４６）３００ｍｇ（２５％）をアノマーの混合物として得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｆ₂Ｏ₉（３６８.２９）ＭＳ（ＤＣＩ）：３６９.３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

１−ブロモ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（４７）

テトラアセテート（４６）３００ｍｇ（０.８ミリモル）を氷酢酸中３３％力価のＨＢｒ１３ｍｌに溶解し、６時間室温で放置した。次に反応溶液を氷１０ｇおよび酢酸エチル１０ｍｌの混合物に注ぎ込んだ。有機層をＮａＣｌ水溶液で更に２回洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン１:１)で分離した。物質（４７）１１２ｍｇ（３５％）を無色固体として得た。Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＢｒＦ₂Ｏ₇（３８９.１５）ＭＳ（ＤＣＩ）：３８９.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

実施例１９（化合物５０）

２−ベンジルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）１００ｍｇ（０.４７ミリモル）およびジフルオロブロミド（４７）４０ｍｇ（０.１０ミリモル）を化合物９の合成と同様にして反応させ、物質（５０）２１ｍｇを無色固体として得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｏ₅（３６６.３７）ＭＳ（ＥＳＩ^-）４１１.１５（Ｍ＋ＣＨＯ₂ ^-）。

（４−メトキシフェニル）−（２−メトキシフェニル）メタノール（５１）

ｏ−アニスアルデヒド１.５ｇをＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ）２４.２ｍｌを混合物に添加した。反応溶液を一夜室温で攪拌し、次に２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
生成物２.６３ｇが得られ、これを更に精製することなく使用した。Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ₃（２４４.２９）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）２２７.０５（Ｍ−ＯＨ）⁺。

（４−メトキシフェニル）−（２−メトキシフェニル）メタノン（５２）

（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（５１）２.６３gをジクロロメタンに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬５.０３ｇを添加した。混合物を２時間室温で攪拌した。次に２０％Ｎａ₂ＳＯ₃およびＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を真空下に濃縮し、カラム濾過により精製した。物質（５２）２.６１ｇを得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₃（２４２.２８）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）２４３.０４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｊｏｎｅｓ試薬を用いた酸化を代替として使用できる。
（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（５１）１５５ｍｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬２ｍｌを滴加した。室温で２時間の後、ＭＴＢエーテル５０Ｌおよび水３０ｍｌを混合物に添加した。有機層を数回水で洗浄し、そして有機層をＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。この方法で得られた生成物（１２６ｍｇ）はその後の反応のために十分な純度を有していた。

（２−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン（５３）

（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン（５２）２.６１ｇをジクロロメタンに溶解した。混合物をアイスバス中で冷却し、３臭化ホウ素−ジメチルスルフィド複合体３.７１ｇを添加した。混合物を室温に加温し、３時間攪拌放置した。次に氷水に注ぎ込むことにより反応を停止し、ジクロロメタン層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。あわせた有機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンを用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物１.２６ｇを得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₃（２２８.２５）Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ）２２９.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−（４−メトキシベンジル）フェノール（７）

（２−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン０.７８ｇをアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。ＴＭＳＣＩ２ｍｌを混合物に滴加し、次にナトリウムシアノボロハイドライド１ｇを添加した。混合物を３時間室温で攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで稀釈し、セライトで濾過した。有機層を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１／２）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。所望の生成物０.７２ｇを得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₃（２１４.２７）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）２３２.２０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）⁺。

（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（５４）

ｏ−アニスアルデヒド１.０１ｇをＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。４−エチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ）１６.２９ｍｌを混合物に添加した。反応溶液を一夜室温で攪拌し、次に２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。生成物１.９２ｇが得られ、これは、更に精製することなく使用できた。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₂（２４２.３２）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）２２５.１５（Ｍ−ＯＨ）⁺。

（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタン（５５）

（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール１.３４ｇをアセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド１.５０ｇを混合物に添加し、次に塩化トリメチルシリル３.００ｍｌを添加した。混合物を一夜室温で攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、ＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１／２）を用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した、生成物０.８３ｇが得られた。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ（２２６.３２）ＭＳ（ＤＣＩ）２２７.４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−（４−エチルベンジル）フェノール（５６）

（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタン（５５）０.８３ｇをジクロロメタンに溶解した。３臭化ホウ素（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ）１１.０ｍｌを混合物に滴加した。混合物を５時間室温で攪拌し、水を添加した後、ジクロロメタン層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。粗生成物として得られた０.７７ｇはクロマトグラフィーにより精製できた。Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ（２１２.２９）ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５.２０（Ｍ＋Ｎａ⁺）。

メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（５８）

メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（５７）（Ｒｅｉｓｔｅｔａｌ., Ｊ. Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，２３１２）３ｇをジクロロメタンに導入し、−３０℃に冷却した。次に３フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（ＢＡＳＴ）３.０６ｍｌを滴加した。反応溶液を室温に加温し、一夜攪拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、有機層をＨ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上に乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから晶出させた。物質（５８）１.９５ｇを無色固体として得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₅ＦＯ₈（５０８.５１）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２６.１８（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。あるいは、反応はまた３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）２.８当量を用いて行うこともでき；この場合、添加後に反応溶液を１８時間還流する。後処理は上記と同様に行う。

１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（５９）

メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（５８）１２ｇを無水酢酸１５０ｍｌに懸濁した。濃硫酸８.４ｍｌを氷酢酸１５０ｍｌと混合し、氷冷しながら混合物に添加した。混合物を６０時間室温で攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ込み、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。生成物５.９７ｇは無色固体として得られた。Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＦＯ₉（５３６.５２）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５５４.１５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコシルブロミド（６０）

１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース１.４４ｇを氷酢酸中臭化水素酸（３３％）２０ｍｌに溶解し、室温で攪拌した。５時間後、混合物を氷水に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで３回抽出した。あわせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン７０：３０を用いながらシリカゲルカラムを通して濾過した。生成物１.４０ｇを固体として得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₂ＢｒＦＯ₇（５５７.３７）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５７４.０５／５７６.０５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（６１）

１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース１.６９ｇをジクロロメタンに溶解した。この溶液にヒドラジン水和物１７３μＬを添加した。１６時間後、反応溶液をジクロロメタンおよびＨ₂Ｏの間に分配した。有機層をＮａＣｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラム濾過により精製した。所望の生成物１.２２ｇを得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＦＯ₈（４９４.４８）ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：５１２.１５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

化合物６２

乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中の２−（４−エチルベンジル）フェノール（５６）２４８ｍｇ、２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（６１）５５０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン３３５ｍｇをアルゴン下に０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート０.１９３ｍｌをゆっくり滴加した。この溶液を室温とし、一夜攪拌した。次に溶液をジクロロメタンで稀釈し、水、０.５ＭＮａＯＨおよびＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル３：１）で精製した。所望の生成物２００ｍｇを得た。Ｃ₄₂Ｈ₃₇ＦＯ₈（６８８.７６）ＭＳ（ＥＳＩ）：７０６.３０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

実施例２０（化合物６３）

物質（６２）２００ｍｇを無水メタノール１０ｍｌに取り込み、ナトリウムメタノレート溶液（メタノールｍｌ当りナトリウムメタノレート１０ｍｇ）１ｍｌを添加した。溶液を８時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ⁺型）を添加することによりナトリウムを除去し、イオン交換物質を濾去し、残留物を十分洗浄した。得られた生成物をシリカゲル濾過（ジクロロメタン:メタノール９６：４）により精製した。所望の生成物５６ｍｇを得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＦＯ₅（３７６.４３）ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４.２５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

以下の実施例は適切なアグリコンを用いながら実施例２０と同様の方法で製造した。

適切なアグリコンは例えば化合物７または５６に関して記載した方法により得ることができる。

１−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノン（６９）

グアイアコール（６７）０.１５ｍｌ、４−フルオロアセトフェノン（６８）１６７ｍｇおよび炭酸カリウム３３５ｍｇを１０分間電子レンジ中１７０℃でジメチルスルホキシド５ｍｌ中で加熱した。反応溶液を水に注ぎ込み、エマルジョンをエチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を１ＮＮａＯＨで２回、そしてＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、乾燥し、真空下に濃縮した。所望の生成物２４０ｍｇを得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₃（２４２.２８）ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５.１０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−（４−エチルフェノキシ）メトキシベンゼン（７０）

１−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノン（６９）９６０ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、アイスバス中で冷却し、そしてナトリウムシアノボロハイドライド１.０５ｇおよびトリメチルシリルクロリド２.０１ｍｌを添加した。１時間後、混合物をジクロロメタンで稀釈し、セライトで濾過し、有機層を塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル７：１）で精製した。所望の生成物７１０ｍｇを得た。Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ₂（２２８.２９）ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６.２０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

２−（４−エチルフェノキシ）フェノール（７１）

２−（４−エチルフェノキシ）メトキシベンゼン（７０）７１０ｍｇを無水ジクロロメタン５ｍｌに溶解した。３臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン）０.６ｍｌを滴加し、溶液を６時間攪拌した。更にＢＢｒ₃を添加し、ＬＣＭＳで反応がほぼ終了するまで混合物を攪拌した。溶液を氷水中に入れ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物４５０ｍｇを得た。Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₂（２１４.２７）ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５.１０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

化合物７２

化合物（６１）（４６６ｍｇ）およびフェノール（７１）（２４２ｍｇ）を化合物（６２）の合成と同様にして反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸エチル４：１）で精製した。所望の生成物２４０ｍｇを得た。Ｃ₄₁Ｈ₃₅ＦＯ₉（６９０.７３）ＭＳ（ＥＳＩ）：７０８.２５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

実施例２４（化合物３９）

化合物（７２）２３０ｍｇを実施例２０の遊離と同様にしてナトリウムメタノレートと反応させた。化合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９６：４）で精製した。所望の生成物１１９ｍｇを得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＯ₆（３７８.４０）ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６.１５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。

Claims

下記式Ｉ：

で表わされる化合物、および薬学的に許容されるその塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２がＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２がＦであるが、Ｒ１がＦ、Ｒ２がＯＨ、およびＲ１がＯＨ、Ｒ２がＦ、およびＲ１、Ｒ２がＯＨの３通りの組み合わせは除外され；
Ｒ３はＯＨまたはＦであり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３基の少なくとも１つはＦでなければならず；
ＡはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂、Ｓまたは結合であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェニル、ベンジルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるもの、
ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_ｏ−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂で置換されていてよいもの、
ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂で置換されていてよいもの、
であり；
Ｂは（Ｃ₀−Ｃ₁₅）−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のＣ原子１つまたはそれ以上は相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ₂）−、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられていることができ；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるもの、
ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂で置換されていてよいもの、
ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₇）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ₂）_o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）₂、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂で置換されていてよいもの、
であるか；または、
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１つまたは２つはＮ、ＯまたはＳにより置き換えられていることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ₂基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＯＣＦ₃で置換されていてよいものである。
Ｒ１、Ｒ２がＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２がＦであり、ここで基Ｒ１またはＲ２の一方はＦでなければならないが、Ｒ１がＦ、Ｒ２がＯＨ、およびＲ１がＯＨ、Ｒ２がＦ、およびＲ１、Ｒ２がＯＨの３通りの組み合わせは除外され；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるものであり；
Ｂは（Ｃ₀−Ｃ₁₅）−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のＣ原子１つまたは１つより多くは相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ₂）−、−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）−、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてよく；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、アルキル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられていることができるものであるか；
または
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１つまたは２つはＮ、ＯまたはＳにより置き換えられていることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ₂基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＯＣＦ₃で置換されていてよいものである、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
糖残基がベータ（β）−連結しているか、フェニル環上のＢ置換基がＡ置換基に対してオルト位に配置しているものである請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ１、Ｒ２がＯＨ、ＦまたはＨであるか、またはＲ１およびＲ２がＦであり、ここで基Ｒ１またはＲ２の一方はＦでなければならないが、Ｒ１がＦ、Ｒ２がＯＨ、およびＲ１がＯＨ、Ｒ２がＦ、およびＲ１、Ｒ２がＯＨの３通りの組み合わせは除外され；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＣＦ₂−、フェニル、ベンジル、（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキニル、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ₂基１つは−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−により置き換えられていてよく；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の５または６員の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳにより置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−であり、ここでｐは１または２であり；そして、
Ｒ７はメチル、エチル、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
Ｒ１がＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−Ｃ₂Ｈ₄−、−Ｃ₃Ｈ₆−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−であり；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の６員環であり、ここでＣ原子１つはＮにより置き換えられていてよいものであるか、または、不飽和の５員環であり、ここでＣ原子１つはＳにより置き換えられていてよいものであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシ、ＯＣＦ₃、ハロゲンであるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｏ−であり、ここでｐは１または２であり；そして、
Ｒ７はメチル、エチル、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは水素である、
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
式Ｉａ：

［式中、
Ｒ１はＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシまたはＯＨであり；
Ｒ５は水素、Ｆ、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ６は水素またはＯＨであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシであるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−であり；そして、
Ｒ７は水素である］
で表わされる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
式Ｉｂ：

［式中、
Ｒ１はＦでありＲ２がＨであるか、または、
Ｒ１がＨでありＲ２がＦであるか、または、
Ｒ１がＦでありＲ２がＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
ＡはＯであり；
Ｒ４は水素、メチル、メトキシまたはＯＨであり；
Ｒ５は水素、Ｆまたはメトキシであり；
Ｒ６は水素またはＯＨであり；
Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−；−Ｏ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり；
Ｃｙｃ１はフェニルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、ＯＨ、エチル、Ｃｌ、ＯＣＦ₃またはメトキシであり；
Ｒ９は水素であるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−である］で表わされる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以上含む医薬。
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以上、および、血中グルコース低下活性成分を１つまたはそれ以上含む医薬。
１型および２型糖尿病の治療用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
１型および２型糖尿病の治療用医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも１つと組み合わせた、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも１つと組み合わせた、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
活性成分を薬学的に適当である担体と混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。