JP4806193B2 - 新しい複素環フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用 - Google Patents
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Description
- Tanabeのプロピオフェノングリコシド(WO0280936、WO0280935、JP2000080041およびEP850948)
- Kisseiの2−(グルコピラノシルオキシ)ベンジルベンゼン(WO0244192、WO0228872およびWO0168660)
- KisseiおよびAjinomotoのグルコピラノシルオキシピラゾール(WO0268440、WO0268439、WO0236602およびWO0116147)
- Bristol−Myers SquibbのO−グリコシドベンズアミド(WO0174835およびWO0174834)
- およびBristol−Myers SquibbのC−アリールグリコシド(WO0127128およびUS2002137903)。
全ての知られた構造は極めて重要な構造要素としてグルコースを含有する。
R1、R2は相互に独立してF、Hであるか、または基R1またはR2の一方はOHであり;
R3はOHまたはFであり、ここで基R1、R2、R3の少なくとも1つはFでなければならず;
R4はOHであり;
AはO、NH、CH2、Sまたは結合であり;
XはC、O、SまたはNであり、ここでYがOまたはSである場合は、XはCでなければならず;
YはN、OまたはSであり;
mは1または2の数であり;
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボキシルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられることができ;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはO、NまたはSで置き換えられていてよく;
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)o−フェニル、ここでoは0〜6であることができ、そしてフェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C8)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいもの
であるか;または、
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1または2つはN、OまたはSにより置き換えられることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである]
の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
XおよびYを含む中央ビルディングブロックの適当な複素環は、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソチアゾールであり、好ましくはチオフェン、ピラゾールおよびイソキサゾールである。特に好ましい式Iの化合物は中央ビルディングブロックとしてチオフェンまたはピラゾールを含むものである。
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOまたはNHであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1または2の数であり;
R5は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
Bは(C0−C15)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のC原子1つまたはそれ以上は相互に独立して−O−、−(C=O)−、−CH=CH−、−C≡C−、−S−、−CH(OH)−、−CHF−、−CF2−、−(S=O)−、−(SO2)−、−N((C1−C6)−アルキル)−、N((C1−C6)−アルキル−フェニル)−または−NH−で置き換えられていてよく;
nは0〜4の数であり;
Cyc1は3〜7員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでC原子1つはOまたはSで置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;
または
R8とR9はそれらを担持しているC原子と一緒になって5〜7員の飽和、部分または完全不飽和の環Cyc2であり、ここで環内のC原子1または2つはまたN、OまたはSにより置き換えられていることができ、そしてCyc2は場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである。
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはC、OまたはNであり、ここでYがSである場合は、XはCでなければならず;
YはSまたはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1−C4)−アルキル−CF2−、フェニル、ベンジル、
(C1−C4)−アルキルカルボキシル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、COO(C1−C4)−アルキルであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つはまた−(C=O)−、−CH(OH)−、−CH−NH−、−CHF−、−CF2−、−O−により置き換えられていてよく;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5または6員の環であり、ここでC原子1つはOまたはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−S−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシまたは−O−(CH2)p−O−で置換されており、ここでpは1または2であり、そして、
R7は水素であるものである。
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはOであり、そしてYはNであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、CF3、(C1−C6)−アルキルであるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持するCと一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルであり;
Bは−CH2−、−C2H4−、−C3H6、−CO−NH−CH2−または−CO−CH2−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1は不飽和の5または6員の環であり、ここでC原子1つはSにより置き換えられていてよく;
R7、R8、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3であるか、または、
R8とR9は一緒になって−CH=CH−O−、−CH=CH−CH=CH−であり、これは場合により(C1−C4)−アルコキシで置換されており、そして、
R7は水素であるものである。
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、そしてYはSであるか、または、
XはNであり、そしてYはNであり;
mは1の数であり;
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、または(C1−C4)−アルキルであり;
Bは−CH2−または−CO−NH−CH2−であり;
nは2または3の数であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7は水素、メトキシ、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、OCF3であり;
R8とR9は水素またはClであるか、または
R8とR9はそれらを担持している炭素原子と一緒になって場合によりメトキシで置換されたフェニル、またはフランであり、そして、
R7は水素であるものである。
更に別の特に好ましい化合物はYがSであるもの、およびR1がHでありR2がFであるものである。
式(I)の化合物はまた他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。
式Iの化合物は他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
Rote Liste 2001,chapter12に記載されている全ての抗糖尿病剤。これ等は特に作用の相乗的向上のために本発明の式Iの化合物と組み合わせてよい。活性成分複合物の投与は患者への活性成分の個別の投与によるか、または、複数の活性成分が1つの薬学的調製物中に存在する複合製品の形態のいずれかで行ってよい。以下に列挙する活性成分の大部分はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2001に記載されている。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をPPARアルファアゴニスト、例えばGW9578、GW7647と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をPPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばGW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、AVE0897またはWO00/64888、WO00/64876、WO03/20269に記載のものと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をMTP阻害剤、例えばイムプリタピド、BMS−201038、R−103757と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を胆汁酸吸収抑制剤(例えば米国特許6,245,744号または6,221,897号参照)、例えばHMR1741と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をLDL受容体誘導剤(米国特許6,342,512号参照)、例えばHMR1171、HMR1586と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物を抗酸化剤、例えばOPC−14117と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をリポ蛋白リパーゼ阻害剤、例えばNO−1886と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をスクワレン合成酵素阻害剤、例えばBMS−188494と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をリポ蛋白拮抗剤、例えばCI−1027またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をチアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr.Reddy’s Research FoundationのWO97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
1つの実施形態においては、式Iの化合物をベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
ne−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice”,Asakawa,A.et al.,
M.:Hormone and Metabolic Research (2001),33(9),554−558参照)、NPY拮抗剤、例えばナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル}アミド;塩酸塩(CGP71683A))、MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド;(WO01/91752))、オレキシン拮抗剤(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素;塩酸塩(SB−334867−A))、H3アゴニスト(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO00/63208));TNFアゴニスト、CRF拮抗剤(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO00/66585))、CRFBP拮抗剤(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO01/83451))、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト(例えば{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシル−エチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデキスフェンフルラミン)、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物(例えばWO00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(WO01/85695))、TRHアゴニスト(例えばEP0462884参照)脱カップリング蛋白2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えばLee,Daniel W.;Leinung,Matthew C,;Rozhavsjaya−Arena,Marina;Grasso,Patricia.Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future (2001),26(9),873−881)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO00/40569)、PPARモジュレーター(例えばWO00/78312)、RXRモジュレーターまたはTR−βアゴニストと共に投与する。
1つの実施形態においては、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
1つの実施形態においては、他の活性成分はオルリスタットである。
1つの実施形態においては、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
化合物の活性は以下の通り試験した。
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるMg2+沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、氷冷Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/300mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中に懸濁した。氷冷蒸留水300mlで希釈した後、氷冷しながら2×1分、最大出力の75%でUltraurrax(18シャフト、IKA Werk Staufen,FRG)を用いてホモジナイズした。1M MgCl2溶液3mlを添加(終濃度10mM)した後、混合物を厳密に15分間0℃で放置した。Mg2+を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿した。3000×g(5000rpm、SS−34ローター)で15分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上澄みを26700×g(15000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、沈殿をPotter Elvejhemホモジナイザー(Braun,Melsungen,900rpm,10ストローク)を用いて12mM Tris/HCl緩衝液(pH7.1)/60mMマンニトール、5mM EGTA 60ml中で再ホモジナイズした。1M MgCl2溶液0.1mlを添加し15分間0℃でインキュベートした後、再度3000×gで15分間遠心分離した。次に上澄みを再度46000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した。沈殿を20mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール30ml中に回収し、そして1000rpmでPotter Elvejhemホモジナイザー中20ストロークにより均質に再懸濁した。48000×g(20000rpm、SS−34ローター)で30分間遠心分離した後、沈殿をTris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール0.5〜2ml(終濃度20mg/ml)に取り込みし、27ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁した。小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、または、液体窒素中に4mgづつ−196℃で保存した。
刷子縁膜小胞はBiber等の方法によりラット腎臓の皮質から調製した。ラット6〜8匹(200g〜250g)の腎臓を摘出し、約1mmの厚みの層として各腎臓から皮質を切り出した。腎臓を氷冷12mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/300mMマンニトール30ml中に回収し、そして氷冷しながら4×30秒間Ultraturraxシャフト(180Vレベル)を用いてホモジナイズした。氷冷蒸留水42mlを添加し、その後1M MgCl2溶液850μlを添加した。15分間0℃でインキュベートした後、4500rpm(Sorvall SS−34ローター)で15分間遠心分離した。沈殿を廃棄し、上澄みを16000rpmで30分間遠心分離した。Potter Elvejhemホモジナイザー(900rmp)中10ストロークにより6mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/150mMマンニトール/2.5mM EGTA 60ml中に沈殿を再懸濁し、1M MgCl2溶液720μlを添加し、その後、15分間0℃でインキュベートした。4500rpm(SS−34ローター)で15分間遠心分離した後に得られた上澄みを16000rpmで30分間遠心分離した。上澄みを20mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール60ml中10ストロークによりホモジナイズし、得られた懸濁液を20000rpmで30分間遠心分離した。沈殿を20mM Tris/HCl緩衝液(pH7.4)/280mMマンニトール中に27ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁し、蛋白濃度を20mg/mlに調節した。
[14C]標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法を用いて測定した。10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/300mMマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液10μlを30℃において、10mM Tris/Hepes緩衝液(pH7.4)/100mM NaCl/100mMマンニトール中10μM[14C]Dグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤(5〜200μM)の溶液90μlに添加した。
実施例番号 IC 50 [μM]
ホロリジン 16
1 4
2 0.4
3 0.3
ピラノシド(12)
この場合、添加後に反応溶液を18時間還流する。後処理は上記と同様に行う。
7)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4 +)。
。
Claims (12)
- 下記式I:
R1およびR2は相互に独立してF、Hであるか、またはR1はHであり、R2はOHであり;
R3はOHまたはFであり、ここでR1、R2、R3の少なくとも1つはFでなければならず;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、YはSであるか、あるいは、XはNであり、YはNであり;
mは1であり;
R5は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C6)−アルコキシカルボキシルであり、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニルであり、ここでoは0〜6であることができ、そして前記フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)o−フェニルであり、ここでoは0〜6であることができ、そして前記フェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいものであるか;
または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つは−(C=O)−、−CH(OH)−、−CO−NH−、−CHF−、−CF2−または−O−により置き換えられていてよく;
nは2または3であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7、R8、R9は、
水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)o−フェニル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)o−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)o−フェニルであり、ここでoは0〜6であることができ、そして前記フェニル基は2回までF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で置換されていてよいもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)o−フェニルであり、ここでoは0〜6であることができ、そして前記フェニル環は1〜3回F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1−C8)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で置換されていてよいものであるか;または、
R8とR9は一緒になって、Cyc1がフェニルの場合、−CH=CH−O−を形成し、Cyc1がチオフェンの場合、−CH=CH−CH=CH−を形成するが、前記基は(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものであるが、但し、
糖残基がベータ(β)−連結しており、そして糖残基の2、3および5位の立体化学的特徴がD−グルコ立体配置を有する〕
で表わされる化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が相互に独立してFまたはHであり、ここでR1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、YはSであるか、あるいは、XはNであり、YはNであり;
mは1であり;
R5は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1−C6)−アルキル、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、SO−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つは−(C=O)−、−CH(OH)−、−CO−NH−、−CHF−、−CF2−または−O−により置き換えられ;
nは2または3であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7、R8、R9は水素、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C8)−アルコキシ、HO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、SCF3、SO−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルまたはアルコキシ基における1、1より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか;または
R8とR9は一緒になって、Cyc1がフェニルの場合、−CH=CH−O−を形成し、Cyc1がチオフェンの場合、−CH=CH−CH=CH−を形成するが、前記基は(C1−C6)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合CH2基1つはOにより置き換えられるか、または、H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1−C4)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C4)−アルキル、OCF3で置換されていてよいものである、
請求項1記載の式Iの化合物。 - R1およびR2が相互に独立してF、Hであり、ここでR1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、YはSであるか、あるいは、XはNであり、YはNであり;
mは1であり;
R5は水素、(C1−C5)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl、CF3、OCF3、OCH2CF3、(C1−C4)−アルキル−CF2−、フェニル、ベンジル、(C1−C4)−アルキルカルボキシル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、COO(C1−C4)−アルキルであるか;または、
YがSである場合は、R5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたはフェニルであり、前記フェニルはハロゲンまたは(C1−C4)−アルキルで置換されていてよく;
Bは(C1−C4)−アルカンジイルであり、ここでCH2基1つは−(C=O)−、−CH(OH)−、−CO−NH−、−CHF−、−CF2−または−O−により置き換えられていてよく;
nは2または3であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7、R8、R9は水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3、OCH2CF3、OH、HO−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
R8とR9は一緒になってCyc1がフェニルの場合、−CH=CH−O−を形成し、Cyc1がチオフェンの場合、−CH=CH−CH=CH−を形成するが、前記基は(C1−C4)−アルコキシで置換されていてもよく、そして、
R7は水素である、
請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - R1およびR2が相互に独立してHまたはFであり、ここでR1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、YはSであるか、あるいは、XはNであり、YはNであり;
mは1であり;
R5は水素、CF3、(C1−C6)−アルキルであるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持するC原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルであり;
Bは−CH2−、−C2H4−、−C3H6、−CO−NH−CH2−または−CO−CH2−CH2−であり;
nは2または3であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7、R8、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、S−(C1−C4)−アルキル、SCF3、F、Cl、Br、I、OCF3であるか、または、
R8とR9は一緒になってCyc1がフェニルの場合、−CH=CH−O−を形成し、
Cyc1がチオフェンの場合、−CH=CH−CH=CH−を形成するが、前記基は(C1−C4)−アルコキシで置換されていてもよく、そして、
R7は水素である、
請求項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物。 - R1およびR2が相互に独立してHまたはFであり、ここでR1またはR2の一方はFでなければならず;
R3はOHであり;
R4はOHであり;
AはOであり;
XはCであり、YはSであるか、あるいは、XはNであり、YはNであり;
mは1であり;
R5は水素、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であるか、またはYがSである場合はR5とR6はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり;
R6は場合によりH、または(C1−C4)−アルキルであり;
Bは−CH2−または−CO−NH−CH2−であり;
nは2または3であり;
Cyc1はフェニルまたはチオフェンであり;
R7は水素、メトキシ、F、Cl、Br、I、(C1−C4)−アルキル、OCF3であり;
R8とR9は水素またはClであるか、または
R8とR9は一緒になってCyc1がフェニルの場合、−CH=CH−O−を形成し、Cyc1がチオフェンの場合、−CH=CH−CH=CH−を形成するが、前記基はメトキシで置換されていてもよく、そして、
R7は水素である、
請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上、および、血中グルコース低下活性成分1つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬。
- 1型および2型糖尿病の治療用医薬の製造のための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 1型および2型糖尿病の治療用医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも1つと組み合わせた、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも1つと組み合わせた、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 活性成分を薬学的に適当である担体と混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬の製造方法。
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