MXPA05005821A - Nuevos derivados de fluoroglicosidos heterociclicos, productos farmaceuticos que contienen dichos compuestos, y el uso de los mismos. - Google Patents

Nuevos derivados de fluoroglicosidos heterociclicos, productos farmaceuticos que contienen dichos compuestos, y el uso de los mismos.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de fluoroglicosidos heterociclicos sustituidos, de formula I (ver formula I) en la cual los radicales tienen enlaces predefinidos, y a sus sales fisiologicamente toleradas y a procedimientos para su preparacion; Dichos compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, como agentes antidiabeticos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FLUOROGLICOSIDOS HETEROCICLICOS.
PRODUCTOS FARMACEUTICOSQUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS. Y EL USO DE LOS MISMOS La invención se refiere a derivados de fluoroglicósidos heterocíclicos sustituidos, a sus sales fisiológicamente toleradas, y a derivados fisiológicamente funcionales.
En la bibliografía ya han sido descritas diversas clases de sustancias que poseen un efecto SGLT. El modelo para todas estas estructuras ha sido el producto natural florizina. De éste se han derivado las siguientes clases que están descritas en los documentos de propiedad industrial que se indican: glicósidos de propiofénona de Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948) 2-(glucopiranosiloxi)bencilbencenos de Kissei (WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660). glucopiranosiloxipirazoles de Kissei y Ajinomoto (WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116 47) * O-glicósido-benzamidas de Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 y WO 0174834) y C-arilglicósidos de Bristol-Myers Squibb (WO 0127128 y US 2002137903).
Todas las estructuras conocidas contienen glucosa como un elemento estructural muy importante.
La invención se ha basado en el objetivo de proporcionar nuevos compuestos con los cuales fuese posible prevenir y tratar diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que derivados de fluoroglicósidos heterocíclicos incrementan el efecto sobre la SGLT. Por tanto, estos compuestos son particularmente adecuados para prevenir y tratar diabetes de tipo 1 y de tipo 2. en la cual R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o bien uno de losradicales R1 ó R2 = OH; significa OH ó F, en donde al menos uno de los radicales R1 , R2, R3 debe ser'F; J significa OH; significa O, NH, CH2, S o un enlace; significa C, O, S ó N, en donde X debe ser C cuando Y es O ó S; significa N, O ó S; significa el número 1 ó 2; significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, CO(alquilo Ci-C6), COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C<|-C6), CON(alquilo C<|-C6)2. alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C- -CQ, HO-(alquilo C^ -CQ), (alquil C-| -Cs)-0-(alquilo C-J-C6), fenilo, bencilo, (alcoxi C-i-Cei-carboxilo, siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo hayan sido reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH(alquilo C -CQ), S02N(alquilo C -CQ)2, S-(alquilo C<\ -CQ), S-(CH2)0-fenilo, SO-(alquilo C-j-Ce), SO-(CH2)0-fenilo, S02-(alquilo C^-CQ), S02-(CH2)0-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C<|-Cfi), alquilo C1-C5, NH2; NH2, NH-(alquilo C-| -CR), N(alquilo C-|-Cfi)2, NH(acilo C-|-C7), fenilo, 0-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(alquilo Ci-C6), alquilo C<|-C6, NH2, NH-(alquilo C«|-Cfi), N(alquilo C-i-C6)2> S02-CH3, COOH, COO-(alquilo Ci-C6), CONH2; o bien, cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; significa opcionalmente H, alquilo C-)-Cg, alquenilo C-| -CQ, cicloalquilo C3-C5, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C1-C4; significa alcanodiílo Crj-C-15, siendo posible que uno o más átomos de C del radical alcanodiílo hayan sido reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, - C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(SO2)-, -N(alquilo C1-C6)-, -N((alquil C-i-C6)-fenilo)-, o bien -NH-; n significa un número de 0 a 4; Cyc1 significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O, N ó S; R7, R8, R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, COOH, COO(alquilo C<|-C6), CO(alquilo C1-C4), CONH2, CONH(alquilo C-)-C6), CON(alquilo C<|-C6)2, alquilo C- -CQ, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-Cg, alcoxi C-j-Cs, HO-(alquilo C1-C6), (alquil C-|- C6)-0-(alquilo C- -CQ), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alcoxilo, alqueniio o alquinilo hayan sido reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH(alquilo C<|-C6), S02N(alquilo Ci-C6)2, S- (alquilo C1-C6), S-(CH2)0-fenilo, SCF3, SO-(alquilo Ci-C6), SO- (CH2)0-fenilo, S02-(alquilo C^-CQ), S02-(CH2)0-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (alquilo ?-?-?ß), alquilo C1-C6, NH2; NH2, NH-(alquilo Ci-Ce), N(alquilo C-i-C6)2, NH(acilo C<|-C7), fenilo, 0-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, alcoxi Ci-C8, alquilo Ci-C6, NH2, NH-(alquik C-|-C6), N(alquilo C-|-C6)2. SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C-|-C6), CONH2; o bien R8 y R9, junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, siendo posible que 1 ó 2 átomos de C del anillo hayan sido reemplazados también por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C^-Cg, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, pudiendo en cada caso un grupo CH2 haber sido reemplazado por O, o bien estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(alquilo C1-C4), CONH2, CONH(alqullo C1-C4), OCF3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los puntos de unión de A, B y R5 al anillo pueden ser elegidos sin restricción. La presente invención incluye todos los compuestas resultantes de fórmula I.
Son heterociclos adecuados para el bloque central, que comprende X e Y: tiofeno, furano, pirrol, pirazol, isoxazol e isotiazol, con preferencia para tiofeno, pirazol e isoxazol. Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos los que comprenden tiofeno o pirazol como bloque central. Son compuestos de fórmula I preferidos aquellos en los cuales R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 ó R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 ó R2 debe ser F; R3 significa OH; R4 significa OH; A significa O ó NH; X significa C, O ó N, en donde X debe ser C cuando Y es S; significa S ó N; ? significa el número 1 ó 2; significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, COOH, CO(alquilo C<|-C6), COO(alquilo C1-C6), CONH2, CONH(alquilo C-|-C6), CON(alquilo C -CQ)2, alquilo C-|-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C5, alcoxi C-|-C6, HO-(alquilo C1-C6), (alquil C-j-Cs)-0-(alquilo CI -CQ), fenilo, bencilo, (alquil C-|-C4)-carboxilo, SO-(alquilo C-] -CQ), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo o alcoxi hayan sido reemplazados por flúor; o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; significa opcionalmente H, alquilo C^ -CQ, alquenilo C-|-C6, cicloalquilo C3-C6, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C1-C4; significa alcanodiílo Co-C-15, pudiendo uno o más átomos de C del radical alcanodiílo haber sido reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N(alquilo C -CQ)-, -N((alquil C-|-C6)-fenilo)-, o bien -NH-; significa un número de 0 a 4; Cyc1 significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O o por S; , R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, COO(alquilo C-|-C6), CO(alquilo C1-C4), CONH2, CONH(alquilo C-i-Ce), CON(alquilo C-j-C6)2. alquilo C^ -CQ, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C^ -CQ, HO-(alquilo C1-C6), (alquil C-|- C6)-0-(alquilo C<|-C6), S-(alquilo C*| -C6), SCF3, SO-(alquilo C-|- CQ), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo o alcoxilo hayan sido reemplazados por flúor; o bien R8 y R9, junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde 1 ó 2 átomos del anillo pueden haber sido reemplazados también por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C-|-Cg, alqueni- lo C2-C5, alquinilo C2-C5, pudiendo en cada caso un grupo CH2 haber sido reemplazado por O, o bien estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(alquilo C1-C4), CONH2 CONH(alquilo C1-C4), OCF3.
Son compuestos de fórmula I adicionalmente preferidos aquellos en los cuales los restos de azúcar están unidos de modo beta (ß) y la estereoquímica de las posiciones 2, 3 y 5 del resto de azúcar tiene la configuración D-gluco.
Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los cuales los sustituyentes A y B ocupan una posición adyacente (posición orto).
Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los cuales R1 y R2 son, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 ó R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 ó R2 debe ser F; R3 es OH; es OH; es O; es C, O ó N, en donde X debe ser C cuando Y es S; es S ó N; es el número 1 ; es hidrógeno, alquilo C-1-C5, alcoxi C1-C4, HO-(alquilo 0-1-04), (alquil C<|-C4)-0-(alquilo 0<|-04), F, OI, CF3, OCF3, OCH2CF3, (alquil Ci-C4)-CF2-, fenilo, bencilo, (alquil C-| -C4)-carbox¡lo, al-quenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, COO(alquilo 0-1-04); o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; es opcionalmente H, alquilo C^ -CQ, alquenilo ?-? -?ß, cicloalquilo C3-C6, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C-|-C4; es alcanodiílo C-1-C4, pudiendo también estar un grupo CH2 reemplazado por -(C=0)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -"CF2-, -O-; es el número 2 ó 3; es un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O o por S; R7, R8, R9 son hidrógeno, alquilo C^ -C^ alcoxi C -CQ, S-(alquilo C-j-C4), SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3, OCH2CF3l OH, HO-(alquilo 0<?-04), (alquil C-|-C4)-0-(alquílo C1-C4), o bien R8 y R9 juntos son -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-, que está opcionalmente sustituido con alcoxi C-1-C4, o bien -0-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, y R7 es hidrógeno.
Son compuestos de fórmula I muy particularmente preferidos aquellos en los cuales R1 y R2 son H ó F, donde uno de los radicales R1 , R2 debe ser F; R3 es OH; R4 es OH; es O; es C e Y es S, o bien es O e Y es N, o bien es N e Y es N; es el número 1 ; es hidrógeno, CF3, alquilo C-j-Cg; o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; R6 es opcionalmente H, alquilo C1-C4 ó fenilo; B es -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CO-NH-CH2-, o bien -CO-CH2-CH2- n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por S; R7, R8, R9 son hidrógeno, alquilo C<\ -CQ, alcoxi C1-C4, S-(alquilo C1-C4), SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3 0 bien R8 y R9 juntos son -CH=CH-0-, -CH==CH-CH=CH-, que está opcional- mente sustituido con alcoxi C-1-C4, y R7 es hidrógeno.
Son compuestos de fórmula I muy particularmente preferidos, de manera adicional, aquellos en los cuales R1 y R2 son H ó F, donde uno de los radicales R1 ó R2 es F; R3 es OH; R4 es OH; A es O; X es C e Y es S, o bien X es N e Y es N; es el número 1 ; es hidrógeno, alquilo C1-C4 ó CF3, o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; es opcionalmente H o alquilo C1-C4; es -CH2-, ó -CO-NH-CH2-; es el número 2 ó 3; es fenilo o tiofeno; es hidrógeno, metoxi, F, Ci, Br, I, alquilo C-1-C4, OCF3; son hidrógeno ó CI, o bien junto con los átomos de carbono que los soportan son fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con metoxi, o bien furano, y es hidrógeno.
La unión de uno de los sustituyentes A o B tiene lugar, de manera particularmente preferentemente, en una posición adyacente a la variable Y.
Son compuestos muy particularmente preferidos, de manera adicional, que pueden ser mencionados, aquellos en los cuales Y es S y aquellos en los cuales R1 es H y R2 es F.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereó-meros y mezclas de los mismos.
Los radicales alquilo de los sustituyentes R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser de cadena lineal, o bien ramificados. Halógeno significa F, Cl, Br, I, preferentemente F ó Cl.
Las sales farmacéuticamente aceptables, a causa de que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, son particularmente apropiadas para las aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, adecuadas, sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, cítrico, ' etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, is'etiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfó-nico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas, sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metal alcalinotérrreo (tales como sales de magnesio y de calcio), y sales con trometamol (2-am¡no-2-hidroximetiI-1 ,3-propanodiol), dieta-nolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente Inaceptable tal como, por ejemplo , trifluoroacetato pertenecen igualmente al marco de la invención en calidad de intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" empleada en la presente memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que al ser administrado a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, sea capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metaboli-to activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tales como los descritos, por ejemplo, en H. Okada y otros, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Estos profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de la k invención. Estos profármacos pueden ser o activos por sí mismos, o no serlo.
Los compuestos de la invención pueden presentarse también en diversas formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención están incluidas en el marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias que se hagan en adelante a "compuesto o compuestos de fórmula I" se refieren a un compuesto o compuestos de fórmula I tal como se descrito antes, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales, tal como se descrito antes.
El compuesto o los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados también en combinación con otros ingredientes activos.
La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo del específico elegido, del uso que se pretenda, del modo de administración, y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kg de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis por vía intravenosa puede situarse, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que pueden ser administrados convenientemente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg por mililitro, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de ingrediente activo. Así, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis unitaria que pueden ser administradas por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, se pueden emplear los compuestos de fórmula I como compuesto en sí, pero se emplean preferentemente en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o bien ambas cosas, y se formula con el compuesto preferentemente como dosis unitaria, por ejemplo como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Análogamente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes junto con vehículos y/o excipientes ' farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual), y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa, aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que ha de ser tratado, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en cada caso. También están incluidas en el marco de la invención las formula- ciones revestidas y las formulaciones revestidas de liberación lenta. Se da preferencia a formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato- ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil- metilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, tabletas para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha mencionado antes, estas composiciones pueden ser preparadas por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya un paso en el cual se pongan en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede estar compuesto por un ingrediente o por varios ingredientes adicionales). Las composiciones son producidas generalmente mediante la mezcladura uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras de lo cual se da forma al producto en caso necesario. Así, por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, junto con uno o más ingredientes adicionales cuando sea apropiado. Se pueden preparar comprimidos comprimiendo el compuesto presente en forma fluida, por ejemplo un polvo o gránulos, mezclado cuando convenga con un aglutinante, lubricante, díluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Se pueden preparar tabletas moldeadas moldeando el compuesto, que se encuentra en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden tabletas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I junto con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábica o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, las cuales son preferentemente isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones son administradas preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración puede tener lugar también mediante inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden ser preparadas, preferentemente, mezclando el compuesto con agua, y haciendo estéril e isotónica con la sangre la solución resultante. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal tienen preferentemente la forma de supositorios de dosis unitaria. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel tienen preferentemente la forma de pomadas, cremas, lociones, pastas, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Los vehículos que pueden emplearse son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente generalmente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. 1 También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden adoptar la forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Estos emplastos contienen convenientemente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada cuando es apropiado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo, o bien dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, con preferencia aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
La invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, que pueden ser obtenidos de la manera que se muestra en los siguientes esquemas de reacción para los procedimientos A, B y C; Procedimiento A: Los esquemas representados para los procedimientos A, B y C son auto-explicativos, y por tanto pueden ser llevados a cabo por un técnico con experiencia. No obstante, en la parte experimental se ofrecen más detalles. Mediante los procedimientos A, B y C se han obtenido los compues-tos de los ejemplos 1 a 31. Otros compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos de manera análoga o mediante procedimientos conocidos.
El compuesto o los compuestos de fórmula I pueden ser administrados también en combinación con otros ingredientes activos.
Son ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001 , capítulo 12. Estos pueden ser combinados con los compuestos de fórmula I de la invención, en particular para mejorar de manera sinérgica su efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar, o bien mediante la administración separada de los ingredientes activos al paciente o bien en forma de productos de combinación en los cuales están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos que se enumeran a continuación figuran en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US P armacopeia, Rockville 2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por* ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o bien HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6,221 ,633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral.
Los ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral incluyen, preferentemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxazolidin-dionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , inductores de la apertura del canal del potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizantes hacia la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico tales como ingredientes activos antihiperlipi-démicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y de PXR, e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvaátatina.
En una modalidad de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiquesida, pamaquesida.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un agonista gamma de PPAR tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agonista alfa de PPAR tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agonista mixto alfa/gamma PPAR tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897, o bien los descritos en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, B S-201038, R-103757.
En una modalidad de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documentos US 6,245,744 ó US 6,221 ,897) tales como, por ejemplo, H R 1741.
En una modalidad de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705. En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con inductor de receptor de LDL (véase el documento US 6,342,512) tal como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimibe.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.
En una modalidad de la invención, se administran los compues-tos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipoproteína-lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un antagonista de lipoproteína tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.
En una modalidad de la invención, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con insulina.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida o giimepirida.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-di idro-3-metil-4-oxo-2--quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. ' En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo miglitol o acarbosa.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibencamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acrabosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una modalidad adicional, se administran los compuestos de fórmula l en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A., y otros, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, {4-[(4- aminoquinazoI¡n-2-ilamino)metil]-ciclohexil- metil}amida de ácido naftalen-1-sulfónico, hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piri-din-5-il)-1-(4-clo-rofenil)-2-oxoetiI]-am¡da de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-carbo-xílico (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metilbenzo-xazol-6-iI)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea, hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas de H3, por ejemplo la sal de ácido oxálico con (3-ciclohexiI-1-(4,4-dimetil- ,4,6,7--tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilox¡) etilaminoj-etanol, hidrocloruro (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo la sal con ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexi-letiltiazol-2-il-carbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/ 5525)), inhibidores de la reabsorción de serotonína (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal con ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7--il)piperazina (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos liberadores de hormona del crecimiento (éster t-butílico de ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoíl)-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-carboxíIico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase por ejemplo el documento EP 0 462 '884), moduladores de proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina (véase por ejemplo Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptins agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß.
En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexamfetamina o amfetamina.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra modalidad, el otro ingrediente activo es sibutramina.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es orlistat.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.
En una modalidad, se administran los compuestos de fórmula I en combinación con agentes que confieren volumen, preferentemente agentes que confieren volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H.J. y otros, Carob pulp preparation for treatment of hypercolesterole-mia, ADVANCES IN THE APY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación, o bien mediante la administración separada de compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® puede ser administrado también en forma de productos de alimentación, por ejemplo en productos de panadería o en barras de muesli.
Se observará que cualquier combinación adecuada de los compuestos de la invención junto con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente otra u otras sustancias farmacológicamente activas, es considerada incluida dentro de la protección conferida por la presente Invención.
Los ejemplos detallados a continuación sirven para ilustrar la invención, aunque sin limitarla. 5 Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8. R9 A B Cyc1 X Y m ? MS* 16 H F OH OH H H — CH=CH-CH=CH- O CH2 Tiofeno c S 1 2 ok 17 H F OH OH H - 4-CH3 H, H O CH2 Ph c S 1 3 ok 18 H F OH OH H - 2-CHs H, H O CH2 P c s 1 3 ok 19 H F OH OH H - 4-I H, H O CH2 Ph c s 1 3 ok 20 F F OH OH CF3 H 4-O-CHa H, H O CH? Ph N N 1 3 ok 21 H F OH OH H - 3-Me H, H o CH2 Ph C S 1 3 ok 22 H F OH OH H - 4-CI H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 5 23 H F OH OH H - 4-F H. H O CH2 Ph C S 1 3 ok 24 H F OH OH H - H -CH=CH-CH=CH- O CH2 Ph C S 1 3 ok 25 H F OH OH H - 4-OCFs H, H O CH2 Ph C S 1 3 ok 26 H F OH OH H - 4-Br H,H O CH2 Ph C S 1 3 ok 27 H F OH OH H - 4-CH(CH3)2 H,H O CH2 Ph c s 1 3 ok 28 H F OH OH H - H -CH=CH-C(O e)=CH- 0 CH2 Ph c s 1 3 ok 29 H F OH OH H - H -CH=CH-0- O CH2 Ph c s 1 3 ok 30 H F OH OH CH3 H 2-F H, H O CH2 Ph N N 1 3 ok 31 H F OH OH CH3 H 4-CI H,H o CH2 Ph N N 1 2 ok La indicación "ok" en la columna MS significa que se ha registrado un espectro de masas o HPLC/MS, y se ha detectado en éste el pico molecular M+1 (MH+) y/o M+18 (MNH4+) y/o M+23 (MNa+). Los enlaces se indican en la descripción de los ejemplos en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa; en particular disminuyen el nivel sanguíneo de glucosa y son adecuados para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2. Por tanto, los compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otros ingredientes activos que disminuyan la glucosa sanguínea (antidíabéticos).
Los compuestos de fórmula I son adecuados además para la prevención y el tratamiento de lesiones originadas por la diabetes avanzada, tales como por ejemplo nefropatía, retinopatía, neuropatía y síndrome X, obesidad, infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, arteriesclerosis, inflamaciones, enfermedades inmunitarias, enfermedades autoinmunitarias tales como, por ejemplo, SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas, con preferencia para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y para la prevención y tratamiento de lesiones originadas por la diabetes avanzada, síndrome X y obesidad.
La actividad de los compuestos fue ensayada de la manera siguiente: PREPARACION DE VESICULAS DE MEMBRANA DEL BORDE "EN CEPILLO" DEL INTESTINO DELGADO DE CONEJOS, RATAS Y CERDOS.
La preparación de vesículas de membrana del borde "en cepillo" a partir de células intestinales del intestino delgado se llevó a cabo mediante el método denominado de precipitación con Mg2+. Se separó por rascadura la mucosa del intestino delgado y se suspendió en 60 mi de tampón Tris/HCI (pH 7,1)/manitol 300 mM, EGTA 5 mM, enfriado con hielo. La dilución hasta 300 mi con agua destilada, enfriada con hielo, fue seguida de homogenización con un aparato Ultraturrax (eje 18, IKA Werk Staufen, RFA) a 75% de la potencia máxima durante 2 x 1 minutos, mientras se enfriaba con hielo. Después de añadir 3 mi de solución 1 M de gCl2 (concentración final 10 mM), se dejó reposar la solución a 0°C durante exactamente 15 minutos. La adición de Mg2+ hace que las membranas celulares se aglomeren y precipiten, excepto las membranas del borde en cepillo. Tras centrifugar a 3 000 x g (5 000 rpm, rotor SS-34) durante 15 minutos, se desechó el precipitado, y el sobrenadante, que contiene las membranas del borde en cepillo, fue centrifugado a 26 700 x g (15 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se desechó el sobrenadante, y se rehomogenizó el precipitado en 60 mi de tampón Tris/HCI 12 mM (pH 7,1)/manitol 60 mM, EGTA 5 mM, empleando una homogenizado-ra Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 golpes). La adición de 0,1 mi de solución 1 M de MgCl2 y la incubación a 0°C durante 15 minutos fue seguida de nueva centrifugación a 3 000 x g durante 15 minutos. Después se centrifugó nuevamente el sobrenadante a 46 000 x g (20 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. Se tomó el precipitado en 30 mi de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y se resuspendió homogéneamente mediante 20 golpes en una homogenizadora Potter Elvejhem a 1 000 rpm. Después de centrifugar a 48 000 x g (20 000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos, se tomó el precipitado en 0,5 a 2 mi de tampón Tris/HEPES (pH 7,4)/manito! 280 mM (concentración final 20 mg/ml), y se resuspendió utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27.
Tras la preparación, se utilizaron directamente las vesículas para estudios de marcado o de transporte, o bien fueron conservadas a -196°C en nitrógeno líquido, en porciones de 4 mg.
Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino delgado de rata se sacrificaron mediante dislocación cervical 6 a 10 ratas Wistar macho (criadas en Kastengrund, Aventis Pharma), se extirparon los intestinos delgados, y se enjuagaron con solución salina isotónica fría. Se cortaron los intestinos y se separó la mucosa por rascadura. El proceso para aislar las membranas de borde en cepillo se llevó a cabo de la manera antes descrita. Para eliminar fracciones citoesqueléticas, se trataron las membranas de borde en cepillo del intestino delgado de rata con KSCN como ión caotrópico.
Para preparar membranas de borde en cepillo a partir de intestino delgado de conejo se sacrificaron conejos mediante inyección intravenosa de 0,5 mi de una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaína HCI, 100 mg de m-butramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. Se extirparon los intestinos delgados, se enjuagaron con solución salina fisiológica enfnada con hielo, se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°C, y se conservaron durante 4 a 12 semanas. Para preparar las vesículas de membrana, se descongelaron a 30°C, en un baño de agua, los intestinos congelados, y después se separó la mucosa por rascadura. El proceso para proporcionar las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.
Para preparar vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de intestino de cerdo, se enjuagaron con solución salina isotónica, enfriada con hielo, segmentos de yeyuno de un cerdo recientemente sacrificado, y se congelaron dentro de bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°C. La preparación de las vesículas de membrana se llevó a cabo de la manera antes descrita.
PREPARACION DE VESICULAS DE MEMBRANA DE BORDE EN CEPILLO A PARTIR DE LA CORTEZA RENAL DEL RIÑON DE RATA Se prepararon vesículas de membrana de borde en cepillo a partir de la corteza renal del riñon de rata según el método de Biber y otros. Se extirparon los ríñones de 6 a 8 ratas (de 200 a 250 g), y se separó la corteza de cada riñon cortando una capa de aproximadamente 1 mm de grueso. Se tomaron los ríñones en 30 mi de tampón Tris/HCI 12 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, enfriado con hielo, y se homogenizaron con un eje Ultraturrax (nivel 180 V) durante 4 x 30 segundos, mientras se enfriaba con hielo. La adición de 42 mi de agua destilada enfriada con hielo fue seguida por la adición de 850 µ? de una solución 1M de MgCl2. La incubación a 0°C durante 15 minutos fue seguida por centrifugación a 4 500 rpm (rotor Sorvall SS-34) durante 15 minutos. Se desechó el precipitado, y se centrifugó el sobrenadante a 16 000 rpm durante 30 minutos. La resuspensión del precipitado en 60 mi de tampón Tris/HCI 6 mM (pH 7,4)/manitol 150 mM, EGTA 2,5 mM, mediante 10 golpes en una homogenizadora Potter-Elvejhem (900 rpm) y la adición de 720 µ? de solución 1 mM de MgCl2 fueron seguidas por la incubación a 0°C durante 15 minutos. El sobrenadante resultante después de la centrifugación a 4 500 rpm (rotor SS-34) durante 15 minutos fue centrifugado a 16 000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante fue homogenizado mediante 10 golpes en 60 mi de tampón Tris/HEPES 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM, y después se centrifugó la suspensión resultante a 20 000 rpm durante 30 minutos. Se resuspendió el precipitado en 20 mi de tampón Tris/HCI 20 mM (pH 7,4)/manitol 280 mM utilizando una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27, y se ajustó a una concentración de proteína de 20 mg/ml.
MEDIDA DE LA ABSORCION DE GLUCOSA POR VESICULAS DE MEMBRANA DE BORDE EN CEPILLO La absorción de glucosa marcada con [^C] por vesículas de membrana de borde en cepillo fue medida por el método de filtración de membranas. Se añadieron 10 µ? de la suspensión de vesículas de membrana de borde en cepillo en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/manitol 300 mM, a 30°C, a 90 µ? de una solución de [14C]D-glucosa 10 µ? y las concentraciones apropiadas de los inhibidores correspondientes (5-200 µ?) en tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/NaC1 100 mM/manitol 00 mM.
Después de incubar durante 15 segundos, se detuvo el proceso de transporte añadiendo 1 mi de solución de parada enfriada con hielo (tampón Tris/HEPES 10 mM (pH 7,4)/KCI 150 mM) e inmediatamente se filtró con succión la suspensión de vesículas a través de un filtro de membrana de nitrato de celulosa (0,45 µ?t?, diámetro 25 mm, Schleicher & Schüll) bajo un vacío de 25 a 35 mbar. Se lavó el filtro con 5 mi de solución de parada enfriada con hielo. Cada medida fue llevada a cabo como determinación por duplicado o por triplicado. Para medir la absorción de sustratos marcados radiactivamente, se disolvió el filtro de membrana en 4 mi de una solución de centelleo adecuada (Quickszint 361 , Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main), y se determinó la radiactividad mediante medidas de centelleo en líquido. Los valores medidos fueron obtenidos como dpm (desintegraciones por minuto) tras haber calibrado el instrumento empleando muestras patrones y tras haber efectuado la corrección de cualquier quimioluminiscencia presente.
Se comparó la actividad de los ingredientes activos sobre la base de las datos de concentración de inhibición CI50 obtenidos en el ensayo de transporte en vesículas de membrana de borde en cepillo de la corteza renal de conejo, para sustancias seleccionadas (los valores absolutos pueden depender de la sustancia y del experimento).
Ejemplo n° CI50 [µ?] Florizina 16 1 4 2 0,4 3 0,3 A continuación se describe con detalle la preparación de diversos ejemplos, y los demás compuestos de fórmula I han sido obtenidos de manera análoga: Parte experimental: Esquema de reacción: síntesis de a-bromoglicósidos 5 1 -Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-0-acetiI-alfa-D-gluccsa (2) Se suspenden 5,0 g (27,5 mmol) de 4-deoxi-4-fluoro-D-glucopiranosa 1 (Apollo) en 50 mi de piridina y 50 mi de anhídrido acético. Se agita la solución de reacción a 45°C durante 4 horas. Esto da como resultado una solución de reacción transparente, la cual es sometida a concentración. Se obtienen 12,0 g de producto bruto. Se disuelve este producto bruto en 160 mi de HBr al 33% en ácido acético glacial, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se vierte la solución de reacción sobre una mezcla de 300 g de hielo y 300 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCI, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1/1). Se obtienen 8,19 g (80% entre las 2 etapas) de 2, en forma de un sólido de color amarillo claro. 1-Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-0-acetil-alfa-D-galactosa (4) Se hacen reaccionar 100 mg (0,55 mmol) de 3 con 3,5 mi de piridina y 3,5 mi de anhídrido acético de manera análoga a la preparación del compuesto 2. Se obtienen 89 mg (44%) de 4 como un sólido amorfo. 1-Bromo-3-deoxi-3-fluoro-2,4,6-tri-0-acetil-alfa-D-glucosa (6) Se hacen reaccionar 335 mg (1 ,84 mmol) de 5 con 10 mi de piridina y 10 mi de anhídrido acético de manera análoga a la preparación del compuesto 2. Se obtienen 628 mg (92%) de 6 como un sólido amorfo.
Esquema de reacción: Síntesis del a-bromoglicósido 10 10 1-Metoxi-4-deoxi-4,4-difluoro-2,3,6-tri-0-bencil-alfa-D-glucosa (8) Se disolvieron 3,69 g (7,9 mmol) de 1-metoxi-2,3,6-tri-0-bencil-alfa-D-glucosa 7 (Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 385-387) en 110 ml de cloruro de metileno y, bajo una atmósfera de argón, se añadieron gota a gota 3,6 g (8,5 mmol) de reactivo de Dess-Martin (Aldrich). Transcurridas 3 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla con 300 ml de acetato de etilo/n-heptano (1 :1), y se lava una vez con NaHC03 y una vez con solución de Na2S2Ü3. Se filtra la fase orgánica sobre gel de sílice y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1 :1). Se obtienen 2,90 g (79%) de la cetona. Se disuelve ésta en 30 ml de cloruro de metileno y, bajo una atmósfera de argón, se añaden gota a gota 4,0 ml de BAST (trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, Aldrich). Tras 20 minutos a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con 200 ml de acetato de etilo y se lava cuidadosamente (efervescencia considerable) con solución fría de NaHCC>3. Se filtra la fase orgánica sobre gel de sílice y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1 :1). Se obtienen 2,6 g (85%) de 8 como un aceite incoloro. 4-Deoxi-4,4-difluoro-1 ,2,3,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glucosa (9) Se disuelven 2,30 g (4,7 mmol) de 8 y 2,0 g de Pd/C (10% de Pd) en 150 mi de metanol y 10 mi de ácido acético, y se hidrogenan bajo una atmósfera de 5 bares de hidrógeno, a temperatura ambiente, y durante 16 horas. Se concentra la solución de reacción, y se purifica el residuo mediante cromatografía relámpago (cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado, 30/5/1). Rendimiento 850 mg (83%) de 1-metoxi-4-deoxi-4,4-d¡fluoro-alfa-D-glucosa como un sólido amorfo de color blanco. C17H-12F2O5 (214,17) MS(DCI): 215,4 (M+H+) Se disuelven 700 mg (3,3 mmol) de este compuesto en 3,5 mi de ácido acético y 6,3 mi de anhídrido acético. La adición de 0,2 mi de H2SO4 concentrado es seguida por agitación a 60°C durante 5 horas. Después se vierte la solución de reacción en una mezcla de 30 g de hielo y 30 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCI, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1 :1). Se obtienen 300 mg (25%) de 9 como una mezcla de anómeros. C14H-I8F2O9 (368,29) S(DCI): 369,3 (M+H+) 1-Bromo-4-dioxi-4,4-difluoro-2,3,6-tri-0-acetil-alfa-D-glucosa (10) 10 Se disuelven 300 mg (0,8 mmol) del tetraacetato 9 en 13 mi de HBr al 33% en ácido acético glacial, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación se vierte la solución de reacción sobre una mezcla de 10 g de hielo y 10 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con solución acuosa de NaCI, se filtra a través de una pequeña cantidad de gel de sílice, y se concentra. El residuo es separado mediante cromatografía (S1O2) (acetato de etilo/heptano 1 :1 ). Se obtienen 112 mg (35%) de 10, como un sólido incoloro. C-|2H-| 5BrF207 (389,15) MS(DCI): 389,2 (M+H+) Esquema de reacción: Síntesis de los a-bromoglicósidos 14 Metil-2,3,6-tri-0-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi-a-D-gIucopiranósido (12) Se introducen 3,0 g de metil-2,3,6-tri-0-benzoíl-a-D-galactopiranósido (Reist y otros, J. Org. Chem. 1965, 30, 2312) en diclorome-taño, y se enfría hasta -30°C. Después se añaden gota a gota 3,06 mi de trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]-azufre (BAST). Se calienta la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, y se' agita durante 12 horas. Se diluye la mezcla con diclorometano, y se extrae la fase orgánica con H2O, con solución de NaHC03 y con solución saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre Na2SC>4 y se concentra. Se cristaliza el producto bruto en acetato de etilo y heptano. Se obtienen 1 ,95 g del producto 12 como un sólido incoloro. C28H25FO8 (508,51) MS(ESI+): 526,18 (M+NH4+) De manera alternativa, también se puede llevar a cabo la reacción empleando 2,8 equivalentes de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST); en este caso se hace refluir la solución de reacción durante 18 horas después de la adición. El aislamiento se verifica de manera análoga a lo anteriormente descrito. 1-0-AcetiI-2,3,6-tri-0-benzoil-4-fluoro-4-deoxi-glucosa (13) Se suspenden 12,0 g del compuesto metil-2,3,6-tri-0-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi--a-D-glucopiranósido en 150 mi de anhídrido acético. Se mezclan 8,4 mi de ácido sulfúrico concentrado con 150 mi de ácido acético glacial, y se añaden a la mezcla mientras se enfría con hielo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 60 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre solución de NaHCC>3, y se extrae esta solución con diclorome-tano. Se lava la fase orgánica con solución de NaCI, se seca con a2SC>4, y se concentra. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo y heptano. Se obtienen 5,97 g del producto 13 como un sólido incoloro. C29H25FO9 (536,52) S(ESI+): 554, 15 (M+NH4+) 1-Bromo-4-deoxi-4-fluoro-2,3,6-tri-0-benzo¡l-alfa-D-gIucosa (14) Se disuelven 1 ,44 g de 1-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzoíl-4-fluoro-4-deoxi-glucosa en 20 mi de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (al 33%), y se agita a temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas se añade la mezcla sobre agua y hielo, y se extrae tres veces con diclorometano la fase acuosa. Se lava la fase orgánica recogida con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se evapora a sequedad. Se filtra el producto bruto a través de gel de sílice, con acetato de etilo/heptano (70:30). Se obtienen 1,40 g del producto 14 como un sólido incoloro. C27H22BrF07 (557,37) MS(ESI+): 574,05/576,05 (M+NH4+) Esquema de reacción A: Síntesis del Ejemplo 1 17 (Ejemplo) Otros compuestos Ilustrativos: 18 (Ejemplo 2) 19 (Ejemplo 3) 20 (Ejemplo 4) 21 (Ejemplo 15) 29 (Ejemplo 23) (Ejemplo 26) 47 (Ejemplo 27) 49 (Ejemplo 29) Ejemplo 1 (compuesto 17) 16 Se disuelven 400 mg (1 ,7 mmol) de (3-hidroxitiofen-2-il)(4-meto-xifenil)-metanona 15 (número de solicitud LDE 10231370.9 (2002/0049) y 200 mg (0,54 mmol) del bromuro 2 en 6 mi de cloruro de metileno. A esta solución se añaden sucesivamente 160 mg de Bu3BnNCI (PTC = catalizador de transferencia de fase), 320 mg de K2CO3 y 0,4 mi de agua, y después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye la solución de reacción con 20 mi de acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se separa el residuo mediante cromatografía sobre gei de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/1). Se obtienen 160 mg (56%) de 16 como un sólido incoloro. C24H25FO10S (524,52) MS(ESI+): 525,12 (M+H+) Se disuelven 150 mg (0,29 mmol) de compuesto 16 en 4 mi de acetonitrilo. Se enfría la solución en un baño de hielo y después se añaden 150 mg de NaCNBH3 y 0,2 mi de TMSCI. A continuación se retira el enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 20 mi de acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado, y se obtienen 150 mg de producto bruto. Se tome este producto bruto en 4 mi de metanol, y se añade 1 mi de NaOMe M en MeOH. Al cabo de una hora se neutraliza la mezcla con HCI metanólico y se concentra, y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado, 30/5/1 ). Se obtienen 76 mg (69% entre las dos etapas) de 17 como un sólido incoloro. C 8H2 F06S (384,43) MS(ESI+): 403,21 (M+H20+H+) Ejemplo 2 (compuesto 18) 18 En 10 mi de cloroformo se disuelven 100 mg (0,47 mmoL) de (3-hidroxibenzotiofen-2-il)(4-metoxifenil)-metanona (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 87-189) y 300 mg (0,80 mmol) del bromuro 2. A esta solución se añaden sucesivamente 120 mg de Bu3BnNCI (PTC = catalizador de transferencia de fase) y 1 ,5 mi de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, y después se hace hervir a reflujo la solución durante 4 horas. Se diluye la solución de reacción con 20 mi de acetato de etilo, y se filtra a través de gel de sílice. Se concentra el filtrado y se separa el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/1). Se obtienen 135 mg (51 %) de sólido de color amarillo claro. Este es convertido en el compuesto 18 con 100 mg de NaCNBH3 y 0,2 mi de T SCI, y después con NaO e/MeOH de manera análoga a la preparación del compuesto 17. Se obtienen 46 mg de 18. C22H23F06S (434,49) MS(ESI"): 479,18 (M+CH02") Ejemplo 3 (compuesto 19) Se hacen reaccionar 178 mg de (3-hidroxitiofen-2-il)(4- metoxifenil)metanona (15) y 90 mg del bromuro 4, de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 , y se obtienen 49 mg de 19 como un sólido incoloro. C<|8H2 F06S (384,43) MS(ESI+): 403,21 (M+H20+H+) Ejemplo 4 (compuesto 20) Se hacen reaccionar 200 mg de (3-hidroxitiofen-2-il)(4-metoxife- nil)metanona 15 y 100 mg del bromuro 6, de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 , y se obtienen 59 mg de 20 como un sólido incoloro. C 8H21F06S (384,43) MS(ESI+): 403,21 (M+H20+H+) Los Ejemplos 11 (compuesto 25) y 15 (compuesto 21) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 partiendo de los hidroxitiofenos apropiados y el bromuro 2.
Los Ejemplos 16 (compuesto 32), 17 (compuesto 23), 18 (compuesto 22), 19 (compuesto 24), 21 (compuesto 27), 22 (compuesto 28), 23 (compuesto 29), 24 (compuesto 31), 25 (compuesto 30), 26 (compuesto 46), 27 (compuesto 47), 28 (compuesto 48), y 29 (compuesto 49) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 partiendo de los hidroxitiofenos apropiados y el bromuro 14.
El Ejemplo 12 (compuesto 26) es sintetizado de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4 partiendo del hidroxitiofeno apropiado y el bromuro 6.
Los Ejemplos 13 (compuesto 33) y 14 (compuesto 34) son sintetizados de manera análoga a la síntesis del compuesto 16 haciendo reaccionar los hidroxitiofenos apropiados con el bromuro 2, y desprotegiendo posteriormente con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1.
El Ejemplo 20 (compuesto 35) es sintetizado de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 partiendo del hidroxitiofeno 15 y el bromuro 10.
Esquema de reacción B: Síntesis del Ejemplo 5 36 (Ejemplo 5) Otros compuestos ilustrativos: 38 (Ejemplo 20) Ejemplo 5 (compuesto 36) Se glicosilan 200 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1 H-pirazol-3- ol (35) (J. Med. Chem. 1996, 39, 3920-3928) con 100 mg del bromuro 2 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 , y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 49 mg de compuesto 36 como un sólido incoloro. C18H20F4N2°6 (436,36) MS(ESI+): 437,21 (M+H+) Se glicosilan 200 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1 H-pirazol-3- ol (35) y 100 mg del bromuro 4 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 , y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 89 mg de compuesto 37 como un sólido incoloro. C-I8H20F 2O6 (436,36) MS(ESI+): 437,21 (M+H+) 38 Se glicosilan 110 mg de 4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3- ol (35) y 60 mg del bromuro 10 de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 1 , y después se desprotege con NaOMe/MeOH de manera análoga al Ejemplo 1. Se obtienen 49 mg de compuesto 38 como un sólido incoloro. C18H19F5 2O6 (454,35) MS(ESI+): 455,22 (M+H+) Esquema de reacción C: Síntesis del Ejemplo 8 y del Ejemplo 10 41 42 (Ejemplo 8) 1. Mel, K2C03 2. MeOH ¡ MeOH Vía B 43 (Ejemplo 10) 44 (Ejemplo 7) 45 (Ejemplo 9) Se hacen hervir 500 mg (1 ,73 mmol) de 2-(2,4-diclorobencil)-3-oxobutirato de etilo (39) (Bionet) con 0,21 mi de hidrato de hidrazina puro al 51 % (3,46 mmol) en 15 mi de tolueno, con una trampa para agua, durante 1 ,5 horas. Tras enfriar, se filtra con succión el sólido, y se lava dicho sólido con tolueno y con éter. Se obtienen 400 mg (90%) del compuesto 40 como un precipitado blanco voluminoso. C1 H oCI2N20 (257,12) S(ESI): 257 ( +H+) En 25 mi de cloruro de metileno se disolvieron 270 mg (1 ,05 mmol) de 4-(2,4-diclorobencil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ol (40), se añadieron 0,7 mi de agua, 1 ,2 g (8,68 mmol) de carbonato potásico, 84 mg (0,31 mmol) de bromuro de benciltrietil-amonio y 428 mg (1 ,15 mmol) del bromuro 2, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó con cloruro de metileno la solución de reacción, y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera saturada, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto bruto fue purificado sobre gel de sílice. Se obtuvieron 122 mg (21%) del compuesto 41 como un sólido blanco. C23H25Cl2FN208 (547,37) MS(ESI): 547 (M+H+) De acuerdo con la vía A, en 2 mi de metanol se disuelven 70 mg (0,1278 mmol) del compuesto 41 , y se añaden 1,02 mi (0,511 mmol) de solución de metanolato sódico (0,5 ) en tetrahidrofurano. Al cabo de 5 minutos se añaden 27,6 mg (0,516 mmol) de cloruro amónico y 2,0 g de S1O2.
Se concentra la solución y se filtra el producto a través de gel de sílice, lavando primeramente con EtOAc y después con EtOAc/metanol 20:1. Se obtienen 50 mg (90%) del compuesto 42 como un sólido incoloro.
De acuerdo con la vía B se disuelven 50 mg de compuesto 41 en 2,0 mi de DMF y, a temperatura ambiente, se añaden 50 mg de K2CO3 y 57 µ? de yoduro de metilo. Al cabo de 14 días se añaden 30 mi de EtOAc, y se lava la fase orgánica dos veces con 20 mi de H2O cada vez, y se concentra.
El producto bruto es purificado mediante cromatografía en columna (EtOAc/heptano = 3:1) y se hace reaccionar con NaOMe/MeOH de manera análoga a la preparación del compuesto 42. Se obtienen 9,1 mg de compuesto 43 como una cera incolora. C-i8H2iCI2F 205 (435,24) MS(ESI); 434 (M+H+) Los Ejemplos 7 (compuesto 44), 30 (compuesto 50), y 31 (compuesto 51) son sintetizados de manera análoga a la síntesis descrita para el Ejemplo 8 (compuesto 42) partiendo de los ß-cetoésteres apropiados.
El Ejemplo 9 (compuesto 45) es sintetizado de manera análoga a la síntesis descrita para el Ejemplo 10 (compuesto 43) partiendo del ß-cetoéster apropiado.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula l significan, de manera independiente entre sí, F, H o bien uno de los radicales R1 ó R2 = OH; significa OH ó F, en donde al menos uno de los radicales R1 , R2, R3 debe ser F; significa OH; significa O, NH, CH2, S o un enlace; significa C, O, S ó N, en donde X debe ser C cuando Y es O ó S; significa N, O ó S; significa el número 1 ó 2; significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(aIquiIo Ci-C6), COO(alquilo C-i-C6), CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo Ci-C6)2, alquilo C<|-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C<|-C6, HO-(alquilo C<\ -CQ), (alquil C-|-C5)-0-(alquilo C<|-C6), fenilo, bencilo, (alcoxi C-|-C6)-carboxilo, siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo hayan sido reemplazados por flúor; SO2-NH2, S02NH(alquilo C-|-C6), S02N(alquilo C<|-C6)2> S-(alquilo C-|-C6), S-(CH2)0-fenilo, SO-(alquilo C-|-C6), SO-(CH2)0-fenilo, S02-(alquilo C-\ -CQ), S02-(CH2)0-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(alquilo C-|-C6), alquilo C -CQ, NH2; NH2, NH-(alquilo C -CQ), N(alquilo Ci-C6)2, NH(acilo C-1-C7), fenilo, 0-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, OCF3, 0-(alquilo C-|-C6), alquilo C-1-C6, NH2, NH-(alquilo C<\ -CQ), N(alquilo C<|-C6)2. SO2-CH3, COOH, COO-(alquilo C† -CQ), CONH2; o bien, cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; significa opcionalmente H, alquilo C-j-Cg, alquenilo C<\ -CQ, cicloaiquilo C3-C6, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C-1-C4; significa alcanodiílo C0-C15, siendo posible que uno o más átomos de C del radical alcanodiílo hayan sido reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, - C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N(aIquilo C1-C6)-, -N((alquil C-|-C6)-fenilo)-, o bien -NH-; significa un número de 0 a 4; Cyc1 significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O, N ó S; i 73 R7, R8, R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(alquilo Ci-C6), CO(alquilo C<|-C4), CONH2, CONH(alquilo C-i -Ce), CON(alquilo C-\ -CQ)2 , alquilo C-|-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-\ -CQ, HO-(alquilo C<\ -CQ), (alquil C^-5 C6)-0-(alquilo C ^ -CQ), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo hayan sido reemplazados por flúor; S02-NH2, S02NH(alquilo C-|-C6), S02N(aIquilo C-|-C6)2, S- (alquilo C<|-C6), S-(CH2)0-fenilo, SCF3, SO-(alquilo C<|-C6), SO-0 (CH2)0-fenilo, S02-(aIquilo C1-C6), S02-(CH2)o-fenilo, en donde o puede valer 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- (alquilo C1-C6), alquilo C-|-C6, NH2; NH2, NH-(alquilo Ci-Ce), N(alquilo Ci-C6)2- NH(acilo C^-Cj), 5 fenilo, 0-(CH2)o_fenilo, en donde o puede valer 0-6, y en donde el anillo de fenilo puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alcoxi C-| -C8, alquilo C1-C6, H2, NH-(alquilo C-|-C6), N(alquilo Ci-C6)2. S02-CH3, COOH, COO-(alquilo Ci-C6), CONH2; 0 o bien R8 y R9, junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, siendo posible que 1 ó 2 átomos de C del anillo hayan sido reemplazados también por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C-j-Cg, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, pudiendo en cada caso un grupo CH2 haber sido reemplazado por O, o bien estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, 02, CN, COO(alquilo C1-C4), CONH2, CONH(alquilo C1-C4), OCF3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 significan, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 ó R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 ó R2 debe ser F; R3 significa OH; R4 significa OH; A significa O ó NH; significa C, O ó , en donde X debe ser C cuando Y es S; significa S ó N; significa el número 1 ó 2; significa hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(alquilo C1-C6), COO(alquilo C-|-C6), CONH2, CONH(alquilo Ci-Ce), CON(alquilo C-j-C6)2, alquilo C-j-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C^ -CQ, HO-(alquilo C-J-C6), (alquil C<|-C6)-0-(aIquilo C-|-C6), fenilo, bencilo, (alquil C-i-C4)-carbox¡lo, SO-(alquilo C-j-Cg), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo o alcoxi hayan sido reemplazados por flúor; o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; significa opcionalmente H, alquilo C1-C6, alquenilo C<\ -CQ, cicloalquilo Cs-Cg, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C1-C4; significa alcanocliílo Crj-C-is, pudiendo uno o más átomos de C del radical alcanodiílo haber sido reemplazados, de manera independiente entre sí, por -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, - CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N(alquilo C<|-C6)-, -N((alquil C-|-Cg)-fenilo)-, o bien -NH-; significa un número de 0 a 4; significa un anillo de 3 a 7 eslabones saturado, parcialmente saturado, o insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O o por S; , R9 significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, OH, CF3, O2, CN, COOH, COO(alquilo C<|-C6), CO(alqu¡lo C<|-C4), CONH2> CONH(alquilo C-|-C6), CON(alquilo C<|-C6)2, alquilo C -CQ, alquenilo C2-C6, alquinilo 02-?ß, alcoxi C-\ -CQ, HO-(alquilo C- -CQ), (alquil C-j- C6)-0-(alquilo C1-C6), S-(alquilo C1-C6), SCF3, SO-(alquilo C-|- CQ), siendo posible que uno, más de uno, o todos los hidrógenos de los radicales alquilo o alcoxilo hayan sido reemplazados por flúor; o bien R8 y R9, junto con los átomos de C que los soportan, significan un anillo Cyc2 de 5 a 7 eslabones, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, en donde 1 ó 2 átomos del anillo pueden haber sido reemplazados también por N, O ó S, y Cyc2 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C -CQ, alqueni- lo C2-C5, alquinilo C2-C5, pudiendo en cada caso un grupo CH2 haber sido reemplazado por O, o bien estar sustituido con H, F, Cl, OH, CF3, O2, CN, COO(alquilo C C^, CONH2, CONH(alquilo C1-C4), OCF3.
3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el cual los restos de azúcar están unidos de modo beta (ß) y la estereoquímica de las posiciones 2, 3 y 5 del resto de azúcar tiene la configuración D-gluco.
4.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R1 y R2 son, de manera independiente entre sí, F, H o uno de los radicales R1 ó R2 = OH, donde al menos uno de los radicales R1 ó R2 debe ser F; R3 es OH; es OH; es O; es C, O ó N, en donde X debe ser C cuando Y es S; es S ó N; es el número 1 ; es hidrógeno, alquilo C1-C5, aicoxi C1-C4, HO-(alquilo C1-C4), (alquil C<i-C4)-0-(alquilo C<|-C4), F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, (alquil C-|-C4)-CF2-, fenilo, bencilo, (alquil Ci-C4)-carboxilo, al-quenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, COO(alquilo C1-C4); o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; es opcionalmente H, alquilo C-|-C6, alquenilo C-\ -CQ, cicloalquilo C3-C6, o fenilo que opcionalmente puede estar sustituido con halógeno o con alquilo C1-C4; B es alcanodiílo C1-C4, pudiendo también estar un grupo CH2 reemplazado por -(C=0)-, -CH(OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por O o por S; R7, R8, R9 son hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C<\-CQ, S-(alquilo C1-C4), SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(alquilo C-1-C4), (alquil Ci-C4)-0-(alquilo C1-C4), o bien R8 y R9 juntos son -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-, que está opcionalmente sustituido con alcoxi C-1-C4, o bien -0-(CH2)p-0-, con p = 1 ó 2, y R7 es hidrógeno.
5.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R1 y R2 son H ó F, donde uno de los radicales R1 , R2 debe ser F; R3 es OH; R4 es OH; A es O; X es C e Y es S, o bien X es O e Y es N, o bien X es N e Y es N; m es el número 1 ; R5 es hidrógeno, CF3, alquilo Ci-Cg; o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; R6 es opcionalmente H, alquilo C1-C4 ó fenilo; B es -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CO-NH-CH2-, o bien -CO-CH2-CH2-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es un anillo de 5 ó 6 eslabones insaturado, en donde 1 átomo de C ha podido ser reemplazado por S; R7, R8, R9 son hidrógeno, alquilo C -CQ, alcoxi C1-C4, S-(alquilo C1-C4), SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3, o bien R8 y R9 juntos son -CH=CH-0-, -CH=CH-CH=CH-, que está opcional- mente sustituido con alcoxi C1-C4, y R7 es hidrógeno.
6.- Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 5, en el cual R1 y R2 son H ó F, donde uno de los radicales R1 ó R2 es F; R3 es OH; R4 es OH; A es O; X es C e Y es S, o bien X es N e Y es N; m es el número 1 ; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4 ó CF3, o bien cuando Y es S, R5 y R6 junto con los átomos de C que los soportan, son fenilo; R6 es opcionalmente H o alquilo C1-C4; B es -CH2-, ó -CO-NH-CH2-; n es el número 2 ó 3; Cyc1 es fenilo o tiofeno; R7 es hidrógeno, metoxi, F, Cl, Br, I, alquilo C-1-C4, OCF3; R8, R9 son hidrógeno ó Cl, o bien R8 y R9 junto con los átomos de carbono que los soportan son fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con metoxi, o bien furano, y R7 es hidrógeno.
7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.
8.-Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más ingredientes con actividad reductora de la glucosa sanguínea.
9. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
10. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para reducir la glucosa sanguínea.
11. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos otro ingrediente con actividad reductora de la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2.
12. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos un ingrediente con actividad reductora de la glucosa sanguínea, para preparar un medicamento para reducir la glucosa sanguínea.
13.- Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y convertir esta mezcla en una forma apropiada para la administración.
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