TWI320044B

TWI320044B - Novel heterocyclic fluoroglycoside derivatives, medicaments containing these compounds, and the use thereof

Info

Publication number: TWI320044B
Application number: TW092134766A
Authority: TW
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Werner Karmer; Hubert Heuer; Harm Brummerhop; Oliver Plettenburg
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2010-02-01
Also published as: AU2003289911B2; CN1304406C; CA2508226A1; AR042437A1; RU2339641C2; KR20050085482A; US20100261664A1; UA81136C2; OA12972A; TW200418870A; JP2006510644A; CN1723214A; NO20053201D0; RS50908B; PL375790A1; JP4806193B2; CR7820A; KR101160061B1; DE10258008A1; NZ540695A

Description

A7 B7 1320044 五、發明說明（1) 發明所屬之技術頜域本發明係關於經取代之雜環氟糖苷衍生物’其生理上可耐受之鹽類與具生理上功能之衍生物。 5 先前技術多種具有SGLT功能之物質已被文獻揭露》所有這些結構的模型為天然物根皮苷（Phl〇rizin)。由此推衍出 10幾類如下列財產權描述者： -Tanabe 的苯丙酮糖苷（WO 0280936，WO 0280935， JP 2000080041 與 EP 850948) -Kissei的2-(葡萄吡喃糖基氧基）苄基苯（WO 0244192，WO 0228872 與 WO 0168660)

15 - Kissei與Ajinomoto的葡萄吡喃糖基氧基吡唑（WO 0268440，WO 0268439，WO02 36602 與 WO 0116147) -Bristol-Myers Squibb 的〇-葡萄糖苷苯醯胺（WO 0174835 與 WO 01744834) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Bristol-Myers Squibb 的 C-芳基葡萄糖苷（WO 20 0127128 與 US 2002137903) 所有已知的結構均包含葡萄糖作為非常重要的結構元素。發明内容本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） A7 1320044 五、發明說明（2) 本發明係基於提供一可能預防第1型及第2型糖尿病的新穎化合物之目的。吾人現驚異地發現雜環氟糖苷衍生物升高SGLT上之效應。因此這些化合物特別適於 5 預防及治療第1型及第2型糖尿病。本發明因此有關於式I之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中之意義為 R1與R2各自獨立為F，H或R1或R2其中之一為 OH ； -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 at B7 五、發明說明（3) R3 OH或F，其中Rl、R2、R3至少有一必須為 F ； R4 OH ； Α Ο、NH、CH2、S 或一鍵； 5 X (：、0、8或>^，其中當¥為0或8時，又必須為C ; Y N、Ο 或 S ; m 數字1或2 ; R5 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 10 CN、COOH、COCCrQ)-烷基、COOCC】- C6)-烷基、C0NH2、C0NHCCVC6)-烷基、 CONKCVCO-烷基]2、（CVC6)-烷基、（C2-c6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CVC6)-烷氧基、 HO-CC^-Ce)-烷基、（CrC6)-烷基-0-CCVC6)-15 烷基、苯基、苄基、（CVC6)-烷氧基羧基，其烧基、烧氧基、稀基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 S02-NH2、S〇2NH(C丨-C6)-烷基、SC^NKCV c6)_ 烧基]2、S^C^-Cd-烧基、S-(CH2)0-苯 20 基、SCHCVC6)-烷基、S0-(CH2)。-苯基、 SOHCVQ)-烷基、so2-(ch2)。-苯基，其中 0 可為0-6，其中苯環可被一至三次經F、 Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(Ci_C6)-烧基、（C]-C6)-烧基、NH2、NH- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1320044 五、發明說明（4) (CrC6)-烷基、NGCVCd-烷基)2、S02-CH3、 COOH、COCKCVCd-烷基、c〇NH2 所取代；或當Y為S，R5與R6 —起與C原子結合 5 形成苯基； R6 選擇性為H、（Ci-C^)-烷基、（CVC6)-烯基、 (C3_C6)-環烷基、或可選擇性經鹵素或（Ci_ c6)-烷基取代之苯基； B (Co-C!5)-炫*二基’該院二基之一或多個碳原 10 子可能各自獨立地被-〇-、-(〇〇)-、- CH=CH- ' -C=C- ' -S- ' -CH(OH)- > -CHF- 、-CF2-、-(S=0)-、_(s〇2)_、_N((C丨-C6)-烷基）-、-N((CrC6)-烷基-苯基）_或_nh-所置換； 15 η 0至4之數字；

Cycl 一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和環，其中1C原子可被〇、N或S置換； R7、R8、R9 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、COOH、COCKCVQ)-烷基、Co%. C4)-烷基、CONH2 ' CONH(CrC6)_烷基、 CON[(CrC6)-烷基]2、（Cl-C6)-烷基、（C2_ C6)-稀基、（CVC6)-块基、（CrC8)-燒氧基、 HCMCVC6)-烷基、（Cl-c6)-烷基 _CKCi_C6：)_ 烧基，其烧基、烧氧基、烯基或炔基上的一 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

A7 B7 1320044 五、發明說明（5) 個、多於一個或全部氫可能被氟取代； S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CV C6)-烷基]2、S-(CVC6)-烷基、s-(ch2)。-苯基、SCF3、SO-(CrC6)-烷基、s〇-(CH2)。-苯 5 基、S02-(CVC6)-烷基、S〇2_(CH2)。-苯基，其中〇可為0-6 ’其中笨基可被至多二次經 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 O-COCe)-烷基、（CrCJ-烷基、NH2 所取代； 10 NH2、NH-CCrQ)-烷基、N((C丨-C6)-烷基)2、 NHCCVC?)-醯基、苯基、CKCH2)。-苯基，其中〇可為0-6，其中苯基可被一至三次經 F、Cl、Br、I、〇Η、CF3、NO〗、CN、 OCF3、（CrQ)-烷氧基、烷基、 15 NH2、NHCCVC:烷基、NCCCVQ)-烷基）2、 S02-CH3、COOH、COCKCVQ)-烧基、 CONH2所取代；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部 20 份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中1或2 個C原子可被〇、N或S置換，及Cyc2可選擇性經（CVC6)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被〇置換’或經氫、F、Cl、OH、CF3、N〇2 ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

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R3 R4 15 AXY 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 CN 、C00(C1-C4)·院基、CONH2 、及醫筚卜C〇NH(Cl-C4)·燒基、OCF3所取代；，、西樂上可接受之鹽類。包含所^^TR5所連接之環可被無限制地選擇。本發明所有式1之結果化合物。吩適二之包。含X與Y的中央構築部分之雜環包括：嗜哈 °比。各"比唾、異0等嗤與異嗔。坐’較佳為0塞吩、吡唑與显。号唑。尤杜+ 4 权住马基坐尤佳之式I化合物為以包含唼\式 °比唾作為巾央構築部分者。 ^塞力或較佳之式I化合物為具有下列意義者： R1與R2各自獨立為F，Η或R1或R2其中之一為 OH’其中ruR2至少有一必須◎ ”、 OH ； OH ； 0 或 NH ; C、0或N，其中當γ為s時，χ必須為c ; S 或 Ν ; ' 數字1或2 ; 氮、F、a、Br、I、OH、Cf3、Ν〇2、 cn、cooh、axcrcj-烷基、C00(Ci_ c6)-烷基、CONH2、CONHCCrC^燒美、 con[(c】-c6)-烧基]2、（c^-Q)-境基、（c2_ C6)-烯基、（CVC6)-炔基' ((VC6)-院氧基、 H0-(Ci-C6)-烧基、（Ci-C6)-烧基-〇_(^_06) m R5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（7) -- 烧基、苯基、苄基、（CrC4)-烷氧基羧基、 SO-(C丨-C6)-烧基，其烷基或烷氧基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代；或當Y為S，R5與R6 —起與C原子結合形 5 成苯基； R6 選擇性為Η、（CVQ)-烷基、（Cl_C6)·烯基、 (CVC6)-環烷基、或可選擇性經鹵素或（Ci_ c4)-烷基取代之苯基； B (Co-C!5)-烧二基’該烧二基之一或多個碳原子可各自獨立地被-0-、-(C=0)-、_(^Ι·Ι=(ΙΉ· > -C=C- ^ -S- ' -CH(OH)- ^ -CHF- > -CF2- ^ -(S=0)-、-(S02)-、-NGQ-Q)-烷基）_、_ N((C】-C6)-烷基-笨基)-或-NH-所置換； n 0至4之數字； 15 Cycl 一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和環，其中1C原子可被〇或S置換； R7、R8、R9 氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、n〇2、 CN、COOH、COO(CrC6)_ 烷基、CO(c丨· C4)-烷基、CONH2、CONi^CVQ)-院基、 20 C〇N[(C〗-C6)-烧基]2、（CVD-烧基、（c2_ C6)-烯基、（CVC：6)-炔基、（CrCs)-貌氧基、 HCHCVC6)-烷基、（CrC6)-烷基-〇-(Cl_C6)_ 烷基、S-CCVCd-烷基、SCF3 ' SO-K-Q)-烧基’其烧基或烧氧基上的一個、多於一個本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 at B7 五、發明說明（8) 或全部氫可能被氟取代；或 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份餘和或完全不飽和Cyc2環，其中1或2 5 個C原子可被N、0或S置換，及Cyc2可選擇性經（CVQ)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2基團可被0置換，或經 Η、F、Cl、OH、CF3、N02、 CN 、C00CCVC4)-烷基、conh2 、 10 CONHCCVC4)-烷基、OCF3 所取代。更佳之式I化合物為其中糖基團為beta-連結且糖基團之2、3與5位置具有0-吕11^〇構型。特佳之式I化合物為取代基A與B占據相鄰位置（鄰位）者。 15 特佳之式I化合物為具有下列意義者： R1與R2 各自獨立為F，H或R1或R2其中之一為 OH，其中R1與R2至少有一必須為F ; R3 OH ； R4 OH ； 20 A Ο ； X C、Ο或N，其中當Y為S時，X必須為C ; Y S 或 N ; m 數字1 ; R5 氫、（〇(：5)-烷基、（CVC:烷氧基、HO- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 at B7 五、發明說明（9) (CVC4)-烷基、（CVC4)-烷基-0-((:,-(:4)-烷基、F、C1、CF3、OCF3、OCH2CF3、（C】-C4)-烷基-CF2、苯基、苄基、（crc4)-烷基羧基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、COO-CC]-5 C4)-烷基；或當Y為S，R5與R6 —起與C原子結合形成苯基； R6 選擇性為Η、（CVQ)-烷基、（CVC6)-烯基、 (C3-C6)-環烷基、或可選擇性經鹵素或（C,-10 C4)-烷基取代之苯基； B (CVC4)-烧二基，該烧二基之一或多個碳原子可各自獨立地被-(€=0)-、-〇执0印-、-C0-NH-、-CHF-、-CF2-、-Ο-所置換； η 2或3之數字； 15 Cycl 一不飽和5或6環，其中1C原子可被0或 S置換；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8、R9 為氫、（CVQ)-烷基、（CVCs)-烷氧基、S-(CVC4)-烷基、SCF3、F、Cl、Br、I、 OCF3、OCH2CF3、OH、H0-CCVC4)-烷基、 20 (C1-C4)-烧基-0-(C!-C4)-烧基’或 R8 與 R9 — 起形成-CH=CH-0-、-CH=CH-S-、- CH=CH-CH=CH-，其可選擇性經（CVCO-烷氧基或-0-(CH2)p-0-且p=l或2所取代且 R7 為氫。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7

Ri 與 R2 為H或F，其中 F ； R3 為OH ; 5 R4 為OH ; A 為0， X 為C且Y為s ; X 為0且Y為N ; X 為N且Y為N ; 10 m 為數字1 ; R5 為氫、CF3、（c R5與R6 —起與 R6 選擇性為Η、（Cj B 為-CH2-、-C2H4- 15 co-ch2-ch2-； n 為2或3之數字 Cycl 為一不飽和5或必須為其中1C原子可被s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 置換； R7、R8、R9 為氫、（CVC6)-烧基烷基、SCF3 〇CF3，或 R8 與 R9 —起形成-CH=CH-0- 其可選擇性經（C1-C4)-烷氧基所取代，且 R7 為氫。 (C!-C4)-烧氧基、8-F、Cl、Br、I、 -CH=CH-CH=CH-， -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（11) 更非常特佳之式I化合物為具有下列意義者： R1 與 R2 為Η或F，其中R1與R2至少有一必須為 F ； R3 為ΟΗ ; 5 R4 為ΟΗ ; A 為Ο ; X 為C且Υ為S或 X 為Ν且Υ為Ν ; m 為數字1 ; 10 R5 為氫、（(VC4)-烷基或CF3，或當Υ為S， R5與R6 —起與C原子結合形成苯基； R6 選擇性為Η或（CrQ)-烷基； B 為-CH2-或-CO-NH-CH2-; η 為2或3之數字； 15 Cycl 為一苯基或嗟吩基； R7 為氫、甲氧基、F、Π、Br、I ' OCF3 ; R8、R9 為氫或Cl或 R8 與 R9 一起與碳原子形成一可選擇性經曱氧基取代之苯基或吱喃，且 20 R7 為鼠。取代基A或B之一之連結特佳為發生於相鄰於Y之位置。其他可被提及之非常特佳之化合物為Υ為s且其中 R1為Η與R2為F者。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1320044 A7 B7 五、發明說明（I2) 本發明係關於式ί化合物之消旋物、消旋混合物及純鏡像異構物與非鏡像異構物及其混合物。 H4 ' H5、R6、R7 ' R8與R9中之烷基基團可為直鏈或支鏈者。鹵素意指F、C卜Br、I，較佳為F或C1。 5 醫藥上可接受之混合物為，因為其對水之溶解度大於其起始或鹼式化合物，故特別適合於醫藥應用。此鹽類須含有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。適合之本發明化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸鹽如氫氯酉义、氫溴酸、碟酸、偏碗酸、硝酸、硫酸及有機酸如乙 10 Ssl本h ®文、本甲酸、檸檬酸、乙烧績酸、反丁稀二酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸'蘋果酸、曱烷磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸與酒石酸。適合之醫藥上可接受之鹼鹽為銨鹽、鹼金屬鹽 15 (如鈉與鉀鹽）、鹼土金屬鹽（如鎂與鈣鹽）與胺丁三醇（2_ 胺基-2-經基甲基_u·丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙烯二胺鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製西藥上不可接文之陰離子鹽為例如屬於本發明之結構中之二氟乙酸類似物’其作為製備或純化醫藥上可接受之鹽類及/或作為非治療用途例如體外之廡 20 此處使狀「生理上姐性衍线」乙詞指任何生，上可料之本發明式1化合物，例如，其可投藥與哺乳類例如人類而可形成（直接或間接）式工化合物或其活性代謝物。生理上功能性衍生物包含本發明化合物之前藥如 14- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格（2ig χ297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 —_____ ____ B7 五、發明說' 為iii於例如 H. Okada 等人，Chem. Pharm. Bull· 1994, 42’ 57-61 °此前藥可於體内被代謝為本發明化合物。這些前藥本身可具有或不具活性。本發明化合物亦可存在不同的多型性形式，例如非 5晶性與結晶性多型性形式。本發明化合物所有的多型性形式屬於本發明之主要架構中以及其為本發明的另一方面。所有於此下列所稱之「式1化合物」係指如前所述的式I化合物，及其鹽類、溶合物與此處描述之生理上 10 功能性衍生物。式I化合物亦可與其他活性成分組合投藥。達成所欲生物效應的式1化合物的必需量取決於許多因素’例如所選擇之特定化合物、預定用途、投藥方式及患者之臨床狀況。每日劑量一般介於03毫克至 15 100 $克(典型者為3毫克至5〇毫克)每日及每公斤體重例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量可為例如〇 3毫克至1.0毫克/公斤’其可適於以1〇奈克至1〇〇奈克每公斤及每分鐘之注射物投藥。為此目的之合適的注射溶液可包含例如自0.1奈克至10毫克，典型者為1奈克 20至10毫克，每毫升者。單一劑量可包含例如自1毫克至10克的活性成分。因此，注射用玻管可包含例如自 1至100毫克，且口服投藥之單一劑量調配物，例如錠劑或膠囊，可包含U至刪毫克，典型者為10至 600毫克。於治療上述情況時，式I化合物可以其化合 ______-15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐

1320044 Α7 五、發明說明（14) 之:但其較佳以一伴隨著-可接受之載體之 Z 之形式。當然該載體必須為可接受者，其須 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 H成物之其他成分相容且不能對患者之健康造成危體/為—固體或-液體或二者皆有且化合物較 t旦早—劑量’例如一鍵劑，其可包含〇规至重里之4性成分。其他醫藥上活性物質可類似地存匕括其他的式丨化合物0本發明之醫藥組成物可藉口^醫藥上方法之_而製得，其基本上由混合成分及 W樂上可接受之載體及/或賦形劑所組成。本發明之醫藥組成物係適於口服、直腸、局部、經口 (例如舌下)與非經腸給藥(例如走下、肌肉内、皮内或靜脈）之投藥，雖然、大部份適#之投藥方式取決於每一獨立個案之狀況與治療情況及個案巾❹式丨化合物之，況。塗覆之調配物與塗覆之緩慢_釋放龍物亦屬於本發明的架構h較佳者為耐或胃液之調配物。適合之耐胃液塗覆物包括纖維素醋酸輯鹽、聚乙稀基醋酸酞酸鹽、經基丙基曱基纖維素酞酸鹽與異丁浠酸的陰離子聚合物及甲基異丁烯酸酯。適於用以口服投藥的醫藥化合物可為分離單位型式如’例如’朦囊、藥包、可吸取之鍵劑或鍵劑，其每一可包含-定量之式ί化合物；如粉末或顆粒丨如溶液或於水性或非水性液射㈣浮液；或如_油於水中或水於油中之乳液。這些組成物可，如已敘述者，藉任何適當之包括-將活性成分與載體（其可由—或多個額外成 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1320044 A7 -B7 五、發明說明（15) 分組成）相互接觸的醫藥方法製備之。組成物—般以單一而均相地將活性成分與一液體及/或極細分離之固體载體混合，其後若需要可將產物成型。因此，例如，一錠劑可藉壓縮或模塑一粉末或顆粒化合物若適當可與一 5或多額外的成分而製得。壓縮之錠劑可藉將自由流動形式例如粉末或顆粒錠劑化而製得，其中若適合可於一適當機器中與一結合劑'滑動劑、惰性稀釋劑及/或一（或夕）表面-活化/分散劑混合。模塑之錠劑可藉模塑化合物而製得，其可於一適當機器中以粉末型式並藉一惰性液 10 體稀釋劑溼潤化。適於經口（舌下）投藥之醫藥組成物包括可吸取之錠劑，其包含一式I化合物與一香味劑，通常為蔗糖與阿拉伯膠或黃耆膠（tragacanth)，與口服藥，其包含一於惰性鹼如白明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠的化合物。 15 適於皮下投藥之醫藥組成物包括較佳為式I化合物經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製之無菌水性調配物，其較佳為所欲受血者血液之等張者。這些組成物較佳為靜脈投藥，雖然投藥亦可藉皮下肌肉内或皮内庄射為之。這些組成物可較佳藉將化合物與水混合並使結果溶液無菌及與血液等張。本發明 20之可注射之組成物一般包含〇_1至5%重量之活性化合物。適於直腸投藥之醫藥組成物較佳為單一劑量栓劑之形式.。其可將式I化合物與一或多種習知之固體載體例如可可奶油混合後經結果混合物成型。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵“所公 A7 1320044 B7 五、發明說明（ι〇適於皮膚局部投藥之醫藥組成物較佳為以軟膏、乳霜、乳液、貼布、噴霧、氣膠或油之型式。可使用之載體較佳為凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及其二或多種物質之混合。活性成分一般以組成物重量之0.1至 5 15%的濃度存在，例如0.5至2%。經皮投藥亦為可能者。適於經皮投藥之醫藥組成物可以單一硬膏劑形式使用，其可適於長期接觸患者的表皮。此種硬膏劑適於包含經缓衝之水溶液中之活性成分，適當時可溶於及/或分散於一附著劑或分散於一聚 10 合物。一適當之活性成分濃度為約1%至35%，較佳為約 3%至 15%。一特別之可能性係藉電傳輸 (electrotransport)或離子透入（iontophoresis)將活性成分釋放，如描述於 Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)。 15 本發明亦有關於製備式I化合物之方法，其可藉以下反應流程之方法A、B及C而獲得：方法A: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 at B7五、發明說明（π)方法Β: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 五、發明說明（18) 描述方法A、B與C之流程係可自我說明且可為熟悉該技藝之工作者所進行。但是，較詳細者係敘明於實驗部份。實例1至31之化合物係得自於方法a、B與 C。其他式I化合物可藉對應者或已知之方法製得。 5 式I化合物可與其他活性成分組合投藥。適於組合產物之進一步活性成分為：

Rote Liste 2001，第ι2章所提及之所有抗糖尿病劑。其可與本發明之式I化合物組合，尤其是用於協同性改良之效應。活性成分組合之投藥可以分離將活性成 10 分投藥予患者或以具有多種活性成分之組合產物形式存在於一醫藥製劑。大多數如下列舉之活性成分被揭露於 USAN之USP字典與國際藥品名稱，美國藥典， Rockville 2001 〇抗糖尿病劑包含膜島素與膜島素衍生物如，例如， 15 Lantus® (參照 www.lantus.com)或 HMR 1964、快速反應之胰島素（參照US 6,221,633)、GLP-1衍生物如，例如，揭示於 Novo Nordisk A/S 之 W0 98/08871 者與口服之有效低血糖活性成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製口服之有效低血糖活性成分包含，較佳為，艰基脲 20 類、二胍類、氯茴苯酸類（meglitinides)、氧雜二偶氮咬二酮類（oxadiazolidinediones)、硫偶氮咬二’酮類 (thiazolidinediones)、糖解酶抑制劑、升糖激素抑制劑、GLP-1促進劑 '舒通道開啟劑如，例如，揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 及 W0 99/03861 者、 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 at B7 五、發明說明（l9) 胰島素敏化劑、有關刺激糖新生及/或糖解之肝酵素抑制劑、葡萄糖攝取調節子、改變脂質代謝之化合物如抗高脂血活性成分及抗脂血活性成分、減少食物攝取之化合物、PPAR或PXR促進劑與beta細胞之對ATP-依賴 5 之斜通道作用之活性成分。於本發明之一具體例中，式I化合物與HNGCoA還原梅抑制劑如辛找他汀（simvastatin)、IL伐他ί丁 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀 10 (cerivastatin)、羅素他汀（rosuvastatin)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑如依替米貝（ezetimibe)、泰奎賽(tiqueside)、帕瑪奎賽（pamaqueside)組合投藥0 於本發明之一具體例中，式I化合物與PPAR gamma 15 促進劑如羅西塔松（rosiglitazone)、皮格塔松 (pioglitazone) ' JTT-501、GI 262570 組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與PPAR alpha 促進劑如GW 9578、GW 7647組合投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本發明之一具體例中，式I化合物與混合之PPAR 20 alpha/gamma 促進劑如 GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897 或描述於 WO 00/64888、 WO 00/64876、WO 03/20269 者組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與一苯氧芳酸 (fibrate)如非諾貝特（fenofibrate)、氣苯丁酷 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2]0x297公釐） A7 B7 1320044 五、發明說明（2〇) (clofibrate)、班那非泊（bezafibrate)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與MTP抑制劑如因普立塔派（implitapide)、.BMS-201038、R-103757 組合投藥。 5 於本發明之一具體例中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑（參照1^ 6,245,744 或118 6,221,897)如祀^尺1741 組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與CETP抑制劑如JTT-705組合投藥。 1〇於本發明之一具體例中，式I化合物與聚合膽酸吸收劑如考來烯胺（cholestyramine)、考來斯佛蘭 (colesevelam)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與LDL受體誘發劑（參照 US 6,342,512)如 HMR 1171 ' HMR 1586 組合 15 投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與ACAT抑制劑如阿伐麥布（avasimibe)組合投藥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本發明之一具體例中，式I化合物與抗氧化劑如 OPC-14117組合投藥。 20 於本發明之一具體例中，式I化合物與脂蛋白脂晦抑制劑如NO-1886組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與ATP_檸檬酸酯水解腾抑制劑如SB-204990組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與鯊烯合成腾 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1320044 五、發明說明（21) 抑制劑如BMS-188494組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與脂蛋白拮抗劑如CI-l〇27或於酸組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與脂酶抑制劑 5 如羅氏鮮（orlistat)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與胰島素組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與颯基脲如曱笨續丁脲(tolbutamide)、格列班脉（glibenclamide)、格列 10 吼°秦(glipizide)或格列美腺(glimepiride)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與雙胍類如美 It明（metformin)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與美格替耐類 (meglitinide)如瑞格列财(repaglinide)組合投藥。 15 於本發明之一具體例中，式I化合物與硫偶氮啶二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酮類如曲格塔松（troglitazone)、西格塔松（ciglitazone)、皮格塔松、羅西塔松或揭示於Reddy博士研究基金會的 W0 97/41097，尤其是 5-[[4-(3,4-二氫-3-曱基-4-氧基-2-喹唑咁基甲氧基）苯基]曱基]-2,4-噻唑烷二酮組合投藥。 20 於本發明之一具體例中，式I化合物與α-糖解酶抑制劑如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose)組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與一作為beta 細胞的ATP-依賴的舒通道之活性成分如曱苯確丁脲 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1320044 五、發明說明（22) (tolbutamide)、格列本（glibenclamide)、格列吡嗓 (glipizide)、格列美脉（glimepiHde)或瑞格列耐組合投藥。於本發明之一具體例中，式I化合物與多於一種上 5 述化合物如與一砜基脲及美氟明、與一砜基脲及阿卡波糖、瑞格列对及美氟明、膜島素及一艰基脲、騰島素及美氟明、胰島素及曲格塔松、胰島素及洛伐他汀等組合投藥。於另一具體例中’式I化合物與CART調節子（參照 10 「古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮及胃空腹」’ Asakawa A.等人，M.:荷爾蒙與代謝研究（2001) ’ 33(9)，554-558)、NPY 拮抗劑，如萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喹唑咁-2-基胺基）曱基]-環己基甲基}醯胺；氣化氫（CGP 71683A)，MC4促進劑（如1-胺基-15 1，2,3,4-四氫萘-2-缓酸[2-(3a-节基-2-曱基-3-氧基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,3,3a，4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶_5-基）小(4-氣苯基）-2-氧乙基]-酿胺，（W0 01/91752)) ’食慾素（〇rexin)括抗劑（如1-(2-曱基苯并哼唑-6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲；氣化氫（SB-334867-A))，H3 促進劑（3-壤己基_ι_(4,4-二 20曱基-1，4,6,7-四氫咪。生并[4,5-c]。比咬-5-基）丙-1-酮草酸鹽 (WO 00/63208)) ; TNF促進劑，CRF拮抗劑（如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基笨基）-9Η-1，3,9-三吖葬-4-基]二丙基胺 (WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑（如尾加壓素 (urocortin))，尾加壓素促進劑，β3促進劑（如ι_(4-氯-3- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 五、發明說明（23)

甲烷磺酸基曱基苯基)·2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基胺基]-乙醇；氣化氫（WO 01/83451))，MSH (黑素細胞-刺激荷爾蒙）促進劑，CCK-A促進劑（如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基-胺甲 5 醯基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}-乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525))，血清素（serotonin)再吸收抑制劑（如右芬氟拉明（dexfenfluramine))，混合之生血清素及擬正教感神經素化合物（如WO 00/71549)，5HT促進劑，如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基）-吡畊草酸鹽（WO 01/09111)，蛙皮素 10 (bombesin)促進劑，甘丙肽（galanin)结抗劑，生長荷爾蒙（如人類生長荷爾蒙），生長荷爾蒙-釋放化合物（6-苄基氧基-1(2-二異丙基胺基乙基胺曱醯基）-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-羧酸第三-丁基酯（WO 01/85695))，TRH促進劑（參照，例如，EP 0462884)，未偶合蛋白質2或3調 15 節子，纖痩素（leptin)促進劑（參照，例如，Lee，Daniel W.; Leinung, Matthew C·; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso，Patricia.纖痩素促進劑作為治療糖尿病之研究，未來藥物（2001)，26(9)，873-881)，DA促進劑（溴隱亭（bromocriptine)，多普辛（Doprexin))，脂酶/殿粉酶 20 抑制劑（如 WO 00/40569)，PPAR調節子（如 WO 00/78312)，RXR調節子或TR-β促進劑。於本發明之一具體例中，另一活性成分為纖痩素；參照，例如，「纖痩素之治療用途展望」，Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck，Gema，藥學治 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7 1320044 五、發明說明（24) 療之專門見解(2001)，2(10)，1615-1622。於一具體例中，另一活性成分為右旋安非他命或安非他命。於一具體例中，另一活性成分為芬氟拉明 5 (fenfluramine)或右芬氟拉明。於一具體例中，另一活性成分為西布曲明 (sibutramine)。於一具體例中，另一活性成分為讓你酷（orlistat)。於一具體例中，另一活性成分為馬〃引B朵（mazindol)或 10 芬芙拉明（phentermine)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於一具體例中，式I化合物與增大劑組合投藥，較佳為不溶之增大劑（參照，例如，角豆粉 (carob)/Caromax® (Zunft H J;等人，治療高膽固醇血症之角豆漿（carob pulp)之製備，ADVANCES IN 15 THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax 係一種由 Nutrinova，Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst，65926 法蘭克福而得之含角至粉之產品。其可能與Caromax®組合於一製劑或將式I化合物與Caromax®分離投藥。 20 Caromax®亦可因此以食物產品形式例如烘焙產品或牛奶什錦棒（muesli bars)。值得注意的是本發明化合物與前述一或多種化合物及選擇性一或多種其他醫藥上活性物質之每一適當組合均被認為位於本發明所保護之範圍内。 _ -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） A7 1320044 B7 五、發明說明（25) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

JTT-501 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 五、發明說明（26 實施方式下列詳述之實例係描述本發明而非限制之表1 :式I化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 A7 B7 五、發明說明（27) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

CO Έ -g •g -g C CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO E χ— τ— T** T— T— τ— t— τ— τ— τ— τ— y— r— >- CO CO CO CO Z Z 2 2： 2： 2 CO CO ¢0 CO CO X o ο Ο o Z z 2 Z Z z ◦ o o a 〇〇 £ έ £ £ έ £ έ έ £ έ έ CQ (N o 04 Ο Oi Ο C*4 ◦ OJ o <N o a C4 o 广 Ο ,<N o o 〇〇工 z o o 〇工 2 〇〇 CM o < 〇 ο 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 σ> Qd CO Ct 工工· 工工· 工 X 工工· 工 X 工 X 工 X X 〇 X x" X 〇 •4 工 X X X 工 X 工工· X X η Ο ό 4 η Ο ό η Ο ό ρ o o tn ◦ 1 o n o ό 1 U- 寸 ό CN LL o CNi •CO X o 寸 cn o CN o 寸 _n o ό "CO o ό CO o ό 4 CO a: t 1 u II 工 Ο 士 Ο li X ο 1 1 X X X 工 n o CO a 1 1 I 1 1 m 0：工〇 X 〇 "n o _rj o n o <n 工 ◦ CO 工 o n o 工工工 X m o 对 cc 工〇工〇工〇 X 〇工〇 X 〇工〇工〇工〇工〇 X 〇 X 〇工〇工〇 X 〇 s X Ο 工〇工〇 u_ 工〇工〇工〇 X 〇工〇工〇工〇 U- 工〇 X 〇 X 〇 s ϋ_ UL 工工〇 ϋ_ X ϋ_ LL. UL LL u_ X 〇 Li. LL. u_ 5 X X ϋ_ 工工 a. 工工工 X X 工 X 工 X >< III Τ- OJ CO 寸 in (JD 00 cn 〇 τ- CN CO 寸 in 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（28) -30- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

CO Έ g g •g 〇 -g 0 jsi C CM CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO ΓΟ CO CN E ▼- T-* ▼— T— T- T- t— 1— τ— >- CO ίΟ ω ω z CO CO CO CO CO (D CO CO ω Z z X ο Ο ο Ο z 0 0 0 0 〇〇 0 〇 o z Cyc1 α塞吩ι έ έ έ έ έ £ g έ έ έ έ £ έ CQ <Ν ο CM Ο Ο Ο ◦ ch2 ch2 : 0 ch2 CM O OJ 0 ch2 CN 〇 csl 0 ch2 〇 < 〇 ο 〇 Ο 〇〇〇〇〇 O 0 〇 O 〇〇〇 0〇" 01 —CH=CH-CH=CH- X X 工 X X X X X X 工工 X X X -CH=CH-CH=CH- X 工- X_ X X X -CH=CH-C(OMe)=CH- -CH=CH-0- X X X X 工 4-CH3 2-CH3 4 4-0-CH3J 3-Me 4-CI ll ^5- X 4-OCF3 4-Br 4-CH(CH3)2 X X U_ OJ 4-CI I 1 t X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X 工 X 工 X 工 "CO 0 X 工 X X X 工工 X X ch3 n 〇 5 工〇工〇 X 〇工〇工〇 X 〇工〇 X 〇工〇 X 〇工〇 X 〇工〇 X 〇 X 〇工〇 CO CC 工〇 X 〇 X 〇工〇 X 〇工〇 X 〇 X 〇工〇 X 〇 X 〇工〇工〇 X 〇 I 〇工〇 S Ll U. ϋ_ Ll LL LL Ll_ LL UL LU u_ u_ LL Ll. LL· LL S 工工 X 工 U- X 工 X 工工 X 工 X X X X X UJ CD 卜 CO <n CN CSI ro Csl uo CVi CO CM 5 00 CM σ> CN •%fr5?WMssr^-fi-^-%^^^±?.?r.k^ow^^cNJ^)eCN+s^/Tvi) ool+sw/^r'Hs) 1+2啩屮φτ^ιοι.:# ss/αΊα,Η 访寶鉍 lTr.柄「勻嫦 SSJ«# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29) 式I化合物之特點在於其於葡萄糖代謝之有益效應；尤其是，其降低血糖含量且可適用於第1型及第2 型糖尿病。此化合物可因此單獨使用或於其他降血糖活性成分（抗糖尿病劑）組合使用。 5 式I化合物可進一步適用於預防及治療糖尿病所致之晚期損傷，例如腎病變、視網膜病變、神經病變及X 症候群、肥胖、心肌梗塞、周邊血管病變疾病、血栓症、動脈硬化、發炎、免疫疾病、自體免疫疾病例如 AIDS、氣喘、骨質疏鬆、癌症、牛皮癬、阿茲海默氏 10 症、精神分裂症及感染性疾病，較佳用以治療第1型及第2型糖尿病與預防及治療糖尿病所致之晚期損傷、X 症候群及肥胖。化合物之活性測試如下： 15 自兔子、鼠與緒小腸製備刷狀緣（brush border)膜胞囊自小腸之小腸細胞製備刷狀緣膜胞囊係藉所謂的 Mg2+沉澱法進行。刮下小腸的黏膜細胞並將之溶於60 毫升冰冷之Tris/HCl缓衝液（pH 7.1)/300 mM的甘露 20 醇，5毫升EGTA。以冰冷的蒸餾水稀釋至300毫升，接著以 Ultraturrax(18 shaft，IKA Werk Staufen，FRG) 於最大功率之75%及2x1分鐘均一化並同時以冰冷卻。於加入3毫升的1M之MgCl2溶液（最終濃度10mM) 後，將混合物置於〇°C下確實15分鐘。加入Mg2+導致 -31-

4. 訂· 4. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（3〇) 除了刷狀緣膜以外的細胞膜凝集而沉澱。於 3000xg(5000rpm，SS-34轉子）離心15分鐘後，丟棄沉澱物，將包含有刷狀緣膜的上清液以 26700xg(5000rpm，SS-34轉子）離心30分鐘。丢棄上清 5 液，將沉澱物以Potter Elvejhem均一器（Braun， Melsungen，900 rpm，10 次抽取（strokes))於 60 毫升 Tris/HCl缓衝液（pH 7.1)/60 mM的甘露醇，5毫升 EGTA中均一化。加入0.1毫升的1M之MgCl2溶液並於〇°C下培養15分鐘，接著再次以3000xg離心15分 10 鐘。上清液以46000xg(20000rpm，SS-34轉子）再次離心30分鐘。沉澱物以30毫升之20 mM的Tris/Hepes 缓衝液（pH7.4)/280mM的甘露醇提取，並以一 potter Elvejhem均化器藉20次抽取均一地溶解。於48000 X g(20000rpm ’ SS-34轉子）離心30分鐘後，沉澱物以0.5 15 至2毫升的Tris/Hepes缓衝液(pH7.4)/280mM的甘露醇 (終濃度為20毫克/毫升）提取，並以結合菌素（tuberculin) 針筒與27號針頭溶解之。此胞囊（vesicies)可於製備後直接用於標定或輸送研究，或以4毫克為一部分儲存於-196°C之液氮中。為自鼠小腸製備刷狀緣膜胞囊，以 2〇斷頸法犧牲6至1〇之雄性wistar鼠（飼養於 Kastengnmd ’阿凡提斯藥品公司），移取小腸並以冷的等張鹽水潤洗。將小腸切段並刮除黏液。單離刷狀緣膜係如上述方式進行之。為移除細胞骨架部份，刷狀緣膜以KSCN作為促溶（chaotropic)離子處理之。 _____ -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐

1320044 A7 B7 五、發明說明（31) 為製備兔小腸的刷狀緣膜，以〇·5毫并+。克丁卡因（tetracaine) HC1、100毫克的間-丁醯胺與毫克的美必唑块（mebezonnium iodine)之水溶液作靜射以犧牲兔子。移出小腸’以冰冷的生理食鹽水潤先' 5並~8〇°C氮下冷凍於塑膠袋中儲存4至12週。製備膜^ 囊時’以水浴將冷凍之小腸回溫至3〇°c，接著刮去已液。膜係如上述方式進行而獲得。為製備豬小腸的刷狀緣膜，將新鮮宰殺之豬的空腸段以冰冷等張鹽水潤洗’並於_8(TC氮下冷凍於塑勝袋 10 中。膜係如上述方式進行而獲得。自鼠腎之腎皮層製備刷狀緣膜胞囊 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自鼠腎之腎皮層製備刷狀緣膜胞囊係藉Biber等人之方法製得。移取6至8隻鼠（2〇〇至25〇克）的腎臟且以約1毫米之厚度將腎臟切片。腎臟以30毫升的冰冷 12mM Tris/HCl (pH7_4)/300mM提取，並於冰上冷卻時以 Ultraturrax shaft(等級 180V)均一化 4x30 秒。接著加入850微升的1M之MgCl2後加入42毫升冰冷蒸餾水。於0°C下培養15分鐘後以4500 rpm (Sorvall SS-34 20 轉子）離心15分鐘。丟棄沉澱物，將上清液以16000 rpm離心30分鐘。將沉澱物以10次抽取再溶於60毫升的6mM Tris/HCl緩衝液（pH 7.4)/150mM甘露醇 /2.5mM EGTA 於 Potter-Elvejhem 均一器中（900 rpm)及加入720微升的ImM MgCl2溶液，接著於0°C培養15 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（32) 分鐘。於4500 rpm (SS-34轉子）離心15分鐘後所得之上清液於16000 rpm下離心30分鐘。上清液以10次抽取再溶於60毫升的20mM Tris/Hepes緩衝液（pH 7.4)/280mM甘露醇，所得之上清液再以20000 rpm離心 5 30分鐘。沉澱物以結合菌素針筒與27號針頭溶解於 20mM Tris/HCl緩衝液(pH 7.4)/280mM甘露醇，並調整其蛋白質濃度為20毫克/毫升。以刷狀緣膜胞囊測量葡萄糖的吸收 1〇刷狀緣膜胞囊吸收經[14 C ]-標記之葡萄糖係以膜過濾法測量。10微升的刷狀緣膜胞囊溶於l〇mM Tris/Hepes 緩衝液(pH 7.4)/300mM甘露醇於3(TC加入90微升的10 μΜ [14C]D-葡萄糖及適當濃度（5-200μΜ)之於10mM Tris/Hepes 緩衝液(pH 7.4)/100 mM NaCl/lOOmM 甘露醇 15 中的相關抑制劑。培養15秒後，加入1毫升冰冷之停止溶液（i〇mM Tris/Hepes緩衝液(PH 7.4)/150 mM KC1)以停止輸送過程並將胞囊溶液立即以一硝化纖維素膜（0·45微米，直徑 25毫米，Schleicher & Schiill)於25至35毫巴之真空下 2〇抽氣過濾。濾膜以5毫升冰冷的停止溶液清洗。每一測量係以二重複或三重複測定之。於測量同位素標記之受質吸收時，將濾膜溶於4毫升適當之閃爍計數器 (Quickszint 361 > Zinsser Analytik GmbH - Frankfurt am Main)，並以液態閃爍計數測定放射活性。測量值係於 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（33) 以標準樣本校正儀器及更正任何化學發光表現後而得之 dpm (每分鐘蜆變數）。活性成分係以於兔子小腸刷狀緣膜胞囊對選用之物質所得之IC5〇值為基礎比較活性而製得。（其絕對值可 5 取決於種類與實驗） 10 實施例號碼根皮苦 1 2 3 IC5。值[μΜ] 16 4 0.4 0.3 不同之實施例之製備係詳述如下，其他式I化合物係以類似方式獲得： -35.

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农五、發明說明（34) 實驗部份：反應流程：合成α-溴糖苷

1. ACjO/Pyr

2. HBr / Ac〇H

10 15 20

OH

OH 1. Ac20 / Pyr

2. HBr / AcOH 1. Ac20 / Pyr

2. HBr / AcOH

. >臭-4 -去氧-4-氣- 2,3,6 -二-O-乙酿基- alpha-D-葡萄糖（2)

36-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35) 將5.0克（27.5毫莫耳）的4-去氧-4-氟-D-吡喃糖1 (Apollo)溶於50毫升D比σ定與50毫升醋酸肝中，反應溶 5 液於45°C下攪拌4小時。此產生一清澈反應溶液，將之濃縮而得12.0克粗產物。將此粗產物溶於160毫升 33%之HBr的冰醋酸溶液並於室溫下靜置2小時。接著將反應溶液倒入300克冰與300毫升乙酸乙酯之混合物中，有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以矽膠過濾並濃 10 縮之。殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/庚烷= 1/1)。此可得8.19克（80%)的淺黃固體之2。 1-溴-4-去氧-4-氟-2,3,6-三-Ο-乙醯基-alpha-D-半乳糖（4)

將100毫克（0.55毫莫耳）的3與3·5毫升吡啶及3·5毫升醋酸酐以類似於製備化合物2之方式反應。可得89 毫克（44%)之4的非晶形固體。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 五、發明說明（36) 溴_3-去氧_3_氟-2,4,6-三-Ο-乙醯基-alpha-D-葡萄糖（6)

I % 4 10 將335毫克（1.84毫莫耳）的5與10毫升吡啶及10毫升醋酸酐以類似於製備化合物2之方式反應。可得628毫克（92%)之6的非晶形固體。 15 反應流程：合成α-葡萄糖苷10 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

1. Dess-Martin

2. BAST 1. Pd/C, H2 2. Ac20/Ac0H/H2S04

OAc

HBr / AcOH

38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1320044 B7 五、發明說明（37) 1_甲氧基-4-去氧-4,4-二氣-2,3,6-三-0-节基-3丨卩113-0-葡 5 萄糖（8)

將3.69克（7.9毫莫耳）的1-曱氧基-2,3,6-三-O-苄基-15 alpha-D-葡萄糖 7 (Tetrahedron Asymmetry 2000, 77, 385-387)溶於110毫升的二氣甲烷，於氬氣下逐滴加入3.6 克（8.5毫莫耳）的Dess-Martin試劑（Aldrich)。於室溫下 3小時後，混合物以300毫升的乙酸乙酯/正-庚烷（1:1) 稀釋，並以lx的NaHC03與lx的Na2S2〇3溶液清洗。 20 有機相以矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以矽膠層析分離 (乙酸乙酯/正-庚烷1:1)後可得2.90克（79%)之酮產物。將之溶於30毫升的二氯甲烷，於氬氣下逐滴加入4.0 毫升的BAST(三氟化[雙（2-曱氧基乙基）胺基]硫， Aldrich)。於室溫下20分鐘後，混合物以200毫升的乙 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（38) 酸乙酯稀釋，並小心地（廣泛的興奮）以冷的NaHC03溶液清洗。有機相以矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/正-庚烷1:1)後可得2.6克（859%)之無色油狀之8。 5 4-去氧-4,4-二氣-1，2,3,6-四-Ο-乙酿基-a丨pha-D-葡萄糖 (9)

15 將2.30克（4.7毫莫耳）的8與2.0克的？心(：（10%?句溶於150毫升曱醇與10毫升乙酸後，於5巴氫氣氛圍及室溫下氫化16小時。濃縮反應溶液後以快速層析純化 (二氣曱烷/甲醇/濃氨水30/5/1)。此產生850毫克（83%) 20 的白色非晶形固體之1-曱氧基-4-去氧-4,4-二氟-alpha-D-葡萄糖。C7H12F205(214.17) MS(DCI): 215.4 (M+H)+。將700毫克（3.3毫莫耳）之該產物溶於3.5毫升的乙酸與 6.3毫升的醋酸酐。於60°C攪拌5小時後加入0.2毫升濃H2S04。接著將反應溶液倒入30克冰與30毫升乙酸 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 Α7 Α7 Β7 五、發明說明（39) 乙酯之混合物中。有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以一些矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/正-庚烷1:1)後可得300毫克（25%)的9之光學異構物混合物。C14H18F2〇9 (368.29) MS(DCI): 369.3 5 (M+H)+。 1->臭-4-去氧-4,4-二氣-2,3,6-二-0-乙酿基-3丨卩113-0-葡萄糖（10)

將300毫克（0.8毫莫耳）的9之四乙酸酯溶於13毫升的 33%HBr於冰醋酸之溶液中，於室溫下靜置6小時。接著將反應溶液倒入10克冰與10毫升乙酸乙酯之混合物 20 中。有機相以NaCl水溶液清洗兩次，以一些矽膠過濾後濃縮之。殘餘物以（Si02)層析分離（乙酸乙酯/正-庚烷 1:1)後可得 112毫克（35%)的10之無色固體。 C12H15BrF207 (389.15) MS(DCI): 389·2(Μ+Η)+。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 1320044 B7 五、發明說明（40) 反應流程：合成α-溴葡萄糖苷14

甲基- 2,3,6·二0-节酿基-4·氣-4-去氧- α-D-葡萄嗓味糖普經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 將3.0克之甲基-2,3,6-三-0-苄醯基-〇1-0-葡11哌喃糖苷 (Reist 等人，J_ Org. Chem. 1965, 30, 23 12)力口入二氯曱烧中並冷卻至-30°C。接著逐滴加入3.06毫升的三氟化 [雙（2-曱氧基乙基）胺基]硫（BAST)，並將反應溶液回溫 10 至室溫後攪拌12小時。該混合物以二氣曱烷稀釋，有機相以H20、NaHC03溶液與飽和NaCl溶液萃取。有機相於Na2S04上乾燥後濃縮之。粗產物以乙酸乙酯與庚烷再結晶，此可得1.95克的產物12之無色結晶。 C28H25F08 (508.51) MS(ESI+): 526·18(Μ+ΝΗ4+)。任選 15 地，反應亦可使用2.8當量的三氟化二乙基胺基硫 (DAST);此時反應溶液於加入後迴流18小時。其餘以類似於上述方式進行。 1-0-乙醯基-2,3,6-三-Ο-苄醯基-4-氟-4-去氧-葡萄糖（13) 20 -43- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 五、發明說明（42

將12.0克之曱基-2,3,6-三-〇-苄醯基-4-氟-4-去氧-01-〇-葡萄哌喃糖苷化合物溶於150毫升醋酸酐中。將8.4毫升濃硫酸與150毫升冰醋酸混合後於冰冷卻下加入該混合物。混合物於室溫下攪拌60小時。將反應混合物倒入 10 NaHC03溶液中後，此溶液以氣曱烷萃取。有機相以 NaCl溶液清洗，以Na2S04乾燥並濃縮之。殘餘物以乙酸乙酯與庚烷再結晶。此可得5.97克的產物13之無色固體。 C29H25F09 (536.52) MS(ESI+): 544_15(M+NH4+)。 15 1-溴-4-去氧-4-氟-2,3,6-三-〇-苄醯基-01-〇-葡萄糖（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

14

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（43) 5 將1.44克的1-0-乙醯基-2,3,6-三-0-苄醯基-4-氟-4-去氧-葡萄糖溶於20毫升的氫溴酸於冰醋酸（33%)溶液並於室溫下攪拌。5小時後，將混合物加入冰-水，水相以二氣曱烷萃取三次。收集之有機相以飽和氯化鈉溶清洗，於硫酸鈉上乾燥後蒸發至乾。粗產物以乙酸乙酯/ 10 庚烷（70:30)經矽膠過濾。此可得1.40克的產物14之無色固體。 C27H22BrF07 (557.37) MS(ESI+): 574.05/576.05(M+NH4+)。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（44 反應流程A :合成實施例

Βα,ΒηΝα I KjCO, CHjCIj / Η,Ο 10 15

1. NaCNBhVTMSCI

2. MeONa / MeOH

17 (實施例I，其他例示化合物：

19 (實施例3) 18(實施例2)

21 ( It；施例 15) •46·

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（45)

22 (實施例！ 18)

23 (實施例17)

24 (實、施例19) 25 (實叙例：11)

29 (實施铷23) 46 (實施例26) -47-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（46)

30(賞例,25) 31 (實施例24)

49 (實施例：29) 48-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320044 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣五、發明說明（47) 實施例1 (化合物17)

16 15 將400毫克（1.7毫莫耳）的（3-羥基噻吩-2-基)(4-曱氧基苯基）-曱酮 15 LDE 申請號 10231370.9 (2002/0049)與 200毫克（0.54毫莫耳）的溴化物2溶於6毫升二氯甲燒中。將160毫克的Bu3BnNCl (PTC=相轉移催化劑）、 320毫克的K2C03與0.4毫升的水依序加入此溶液中，接著於室溫下攪拌20小時。反應溶液以20毫升乙酸乙酯稀釋後經矽膠過濾。將濾液濃縮後殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/庚烷= 1/1)。此可得160毫克（56%)的產物16之無色固體。 C24H25FO10S(524.52) MS(ESI+): 525·12(Μ+Η+)。 20

17 -49-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 A7 B7 五、發明說明（48) 5 將150毫克（0.29毫莫耳）的化合物16溶於4毫升乙腈中，將此溶液以冰浴冷卻，接著加入150毫克的 NaCNBH3與0.2毫升的TMSC1。移除冷卻後混合物於室溫下攪拌2小時，反應溶液以20毫升乙酸乙酯稀釋後經矽膠過濾。將濾液濃縮後可得150毫克的粗產物。 10 此粗產物以4毫升曱醇提取，並加入1毫升NaOMe於 MeOH之溶液。一小時後，混合物以HC1的曱醇溶液中和並濃縮，殘餘物以矽膠層析分離（二氯曱烷/曱醇/濃氨水，30/5/1)。此可得76毫克（69%)的產物17之無色固體。C18H21FO6S(384.43)MS(ESr):403.21(M+H2O+H+)。 15 實施例2 (化合物18)

18 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 A7 B7 五、發明說明（49) 將100毫克（0.47毫莫耳）的（3-羥基苯并噻吩-2-基）(4-甲氧基苯基）-甲闕（Eur. J. Med. Chem. 1985，26>，187-189) 與300毫克（0.80毫莫耳）的溴化物2溶於10毫升氣仿中。將120毫克的Bu3BnNCl (PTC=相轉移催化劑）與 5 1N氫氧化鈉水溶液依序加入此溶液中，接著煮沸迴流 4小時。反應溶液以20毫升乙酸乙酯稀釋後經矽膠過濾。將濾液濃縮後殘餘物以矽膠層析分離（乙酸乙酯/庚烷= 1/1)。此可得135毫克（51%)之淡黃色固體。此利用 100毫克的NaCNBH3與0.2毫升的TMSC1與接著以 10 NaOMe/MeOH以類似於製備化合物17之方式轉變為化合物 18。此得 46 毫克的 18。C22H23F06S(434_49) MS(ESr): 479.18(M+CH02_)。實施例3 (化合物19) 15

20 將178毫克的（3-羥基噻吩-2-基）(4-曱氧基苯基）-曱酮 (15)與90毫克的溴化物4以類似於實施例1之方式合 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

〇 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（5〇) 成，此可得 49 毫克的 19 之無色固體。 C18H21F06S(384.43) MS(ESI+):403.21(M+H2O+H+)。實施例4 (化合物20) 5

將200毫克的（3-羥基噻吩-2-基）(4-甲氧基苯基）-甲酮 (15)與100毫克的溴化物6以類似於實施例1之方式合 15 成，此可得 59 毫克的 20 之無色固體。 C18H21F06S(384.43) MS(ESI+):403.21(M+H2O+H+)。實施例11(化合物25)與15(化合物21)以類似於實施例1 之方式自適當之羥基噻吩與溴化物2合成。 20 實施例16(化合物32)、17(化合物23)、18(化合物22)、 19(化合物24)、21(化合物27)、22(化合物28)、23(化合物29)、24(化合物31)、25(化合物30)、26(化合物 46)、271(化合物47)、28(化合物48)與29(化合物49)以 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（51) 類似於實施例1之方式自適當之羥基噻吩與溴化物14 合成。實施例12(化合物26)以類似於實施例4之方式自適當 5 之羥基噻吩與溴化物6合成。實施例13(化合物33)與14(化合物34)以類似於合成化合物16之方式自適當之羥基噻吩與溴化物2合成，並接著以類似於實施例1之方式以NaOMe/MeOH去保 10 護。實施例20(化合物35)以類似於實施例1之方式自羥基噻吩15與溴化物10合成。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（52 反應流程B :合成實施例

1. Bu3BnNCI / K2C03 CH2CI2 / H20

2. MeONa / MeOH 10 15 35

其他例示化合物

37 (貧施例；6)

-54-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 Α7 Β7 五、發明說明（53) 實施例5 (化合物36)

10 將200毫克的4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-醇 (35) (J. Med· Chem. 1996, 39, 3920-3928)以 100 毫克的溴化物 4 以類似於實施例 1 之方式醣基化 (glycosylated)，接著以類似於實施例 1之方式以 NaOMe/MeOH去保護。此可得49毫克的36之無色固 15 體。C18H20F4N2O6(436.36) MS(ESI+):437_21(M+H+)。實施例6 (化合物37)

N Η 37 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

〇 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1320044 A7 B7 五、發明說明（54) 將200毫克的4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-醇 (35)以100毫克的溴化物4以類似於實施例1之方式醣基化，接著以類似於實施例1之方式以NaOMe/MeOH 去保護。此可得49毫克的36之無色固體。 C18H20F4N2O6(436.36) MS(ESI+):437.21(M+H+)。實施例20(化合物38) 10 38 將110毫克的4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-醇 (35)以60毫克的溴化物10以類似於實施例1之方式醣基化，接著以類似於實施例1之方式以NaOMe/MeOH 20 去保護。此可得49毫克的38之無色固體。 Cl8H19F5N206(454_35) MS(ESI+):455.22(M+H+)。 56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1320044 A7 B7 五、發明說明（55 反應流程C :合成實施例8至實施例10 Ο 0

OEt HN 一 N H2N-NH2

OH 2 Bu3BnNCI / K2C03 CH2CI2 / h2o 40

Cl

MeONa / MeOH

途徑A

Cl 42(l實施例

Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320044 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56) 其他例示化合物：

-58-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A7 B7 五、發明說明（57) 實施例8 (化合物42)

HN-N

OH 40 10 將500毫克（1.73毫莫耳）的乙酸2-(2,4-二氯苄基)-3-氧丁酯（39) (Bionet)與 0.21 毫升的 51%純聯氨 (hydrazine)(3.46毫莫耳）於15毫升曱苯與吸水劑煮沸 1.5小時。冷卻後，抽氣過濾固體並以甲苯與乙醚清洗。此可得化合物 40之大體積白色沉澱。 15 (^,^0(:12^^0(257.12) 1^8^81):257(^1+11+)° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Μ

C1 41

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（58) 將27〇毫克（1.05毫莫耳）的4-(2,4-二氯苄基）-5-甲基-1H-吡唑-3-醇（40)溶於25毫升二氣曱烷中，加入0.7 毫升水、1.2克（8.68毫莫耳)碳酸鉀、84毫克（0.31毫莫耳）的溴化苄基三乙基胺與428毫克（1.15毫莫耳）的溴化 5 物2。接著將混合物於RT下攪拌18小時。將反應溶液以二氣曱烧稀釋後以水及飽和鹽水各洗一次，於 MgS04上乾燥並濃縮之。粗產物以矽膠純化。此可得 122 毫克（21%)的化合物 41 之白色固體。 C23H25C12FN208(547.37) MS(ESI):547(M+H+)。 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將70毫克（0.1278毫莫耳）的化合物41根據途徑A溶於 20 2毫升曱醇中，加入1.02毫升（0.511毫莫耳）的曱醇鈉於四氫吱喃之溶液（0.5M)。5分鐘後，加入27.6毫克 (0.516毫莫耳）的氯化銨與2.0克Si02。濃縮此溶液後產物經矽膠過濾並先以EtOAc再以EtOAc/曱醇20:1溶液清洗。此可得50毫克（90%)的化合物42之無色固體。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1320044 Α7 Β7 五、發明說明（59) C17H19C12FN205(421.26) MS(ESI):420(M+H+)。實施例10 (化合物43)

1〇 CH3 43 將50毫克的化合物41根據途徑B溶於2.0毫升DMF 中，於室溫下，加入50毫克K2C03與57微升甲基碘。 14天後，加入30毫升的EtOAc，有機相以每次20毫 15 升的水洗兩次後濃縮之。粗產物以管柱層析純化 (EtOAc/庚烷=3:1)後以類似於製備化合物42之方式與 NaOMe/MeOH反應。此可得9.1毫克的化合物43之無色蠟。C18H21C12FN205(435.24) MS(ESI):434(M+H+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實施例7(化合物44)、實施例30(化合物50)與實施例 31(化合物51)以類似於實施例8(化合物42)之方式自適當之β-酮酯合成。實施例9(化合物45)以類似於實施例10(化合物43)之方 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1320044 B7 五、發明說明（60) 式自適當之β-酮S旨合成。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

A8 B8 C8 D8 專利申請案第92134766號 ROC Patent Appln. No. 92134766 修正後無劃線之申請專利範圍替換本-附件(三) Amended Claims in Chinese - Encl.nil') (民國98年6月~~5~~日送ΙΓ~ 六、申請專利範圍 (bubmfttedon June 5 , ^uuyj 1. 一種式i之化合物

其中之意義為 R1與R2各自獨立為F，H或R1或R2其中之一為 OH ； R3 為0H或F，其中Rl、R2、R3至少有一必須為F， 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 R4 為 0H ; A 為 Ο、NH、CH2、S 或一鍵； X 為C、0、S或N，其中當Y為Ο或S 時，X必須為C ; Y 為N、Ο或S ; m 為數字1或2 ; R5 為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、C0(CrC6)-烷基、C00(Cr C6)-烷基、CONH2、CONHCCVCd-烷基、 CONRCrQ)-烷基]2、（CVQ)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CVC6)-烷氧基、 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） H:\Alex\2009\926M 珑明窬-完.doc 1320044 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 B HCKCi-Cs)·烷基、（CVC6)-烷基-CHCrCO-烷基、苯基、苄基、（CVC6)-烷氧基羧基，其烧基、烧氧基、稀基或快基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； S〇2-NH2 、 S02NH(CrC6)-烷基、 S〇2N[(Ci-C6)·院基]2、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)。-苯基、SCKCVC6)-烷基、so-(ch2)0-苯基、so2-(crc6)-烷基、S02-(CH2)。-苯基，其中0可為0-6，其中苯環可被一至三次經F、Cl、Br、I、OH、 cf3 ' no2 ' CN ' OCF3 ' 〇-(Ci-C6)-基 ' (c 丨-C6)-烷基、NH2、NH^CVCe)-烷基、N((C|-C6)-烧基）2、SO2-CH3、 COOH、COO-(Ci-C6)-烧基、CONH2 戶斤取代；或當Y為S ’ R5與R6 —起與c原子結合形成苯基；選擇性為Η、（CVC6)-烷基、（CVQ)-烯基、（C3-C6)_環烧基、或可選擇性經鹵素或（C^Cd-烷基取代之苯基；為（C〇-C15)-烷二基，該烷二基之一或多個碳原子可能各自獨立地被-〇-、-(；0=0；)-、- CH=CH-、-C=C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-' -CF2- > -(S=0)- ' -(S02)- ' -N((Cj-C6)- -64 - 訂本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） A8 B8 C8 D8 1320044 六、申請專利範圍烷基）-、-N((CrC6)-烷基-苯基）-或-NH-所置換； η 為0至4之數字； Cycl 為一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和 5 環，其中1C原子可被Ο、N或S置換； R7、R8、R9 為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、 N〇2、CN、COOH、COOCCrQ)-烷基、 CO(Ci-C4)-^l- ' CONH2 ' CONH(C,-C6)-烷基、CONKCrCJ-烷基]2、（Ci-CJ-烷 10 基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-块基、（Ci_ c8)-烷氧基、HCKCVQ)-烷基、（c,-c6)-烧基-0-(Ci-C6)-烧基，其烧基、烧乳基、烯基或炔基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代； 15 S02-NH2 、S02NH(Ci-C6)-烷基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SC^NKCVCfi)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(ch2)。-苯基、scf3、schcvd-烷基、 SO-(CH2)。-苯基、SOHCrCO-烷基、S02-(CH2)。-苯基，其中ο可為0-6，其中苯基 20 可被至多二次經F、cn、Br、OH、CF3、 no2、CN、OCF3、CMCVQ)-烷基、（C丨-C6)-烷基、NH2所取代； NH2、NIHCrQ)-烷基、N((C丨-C6)-烷基）2、ΝΗ((ν(：7)-醯基、苯基、0-(CH2)。- -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 1320044 ·- . 六、申請專利範圍苯基，其中0可為0-6，其中苯基可被一至三次經 F、Cl、Br、I、OH、CF3、 N〇2、CN、OCF3、（CrC8)-烷氧基、（C,-C6)-烷基、NH2、N^CrCJ-烷基、NGC,· 5 C6)-烷基）2、S02-CH3、COOH、COOCQ- c6)-烷基、CONH2所取代；或 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中1 10 或2個C原子可被Ο、N或S置換，及 Cyc2可選擇性經（CVC6)-烷基、（C2-C5)-烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2 基團可被〇置換，或經氫、F、Cl、 OH、CF3、N02、CN、COO(CrC4)·烷 15 基、CONH2、CONHCCrCd-烷基、OCF3 所取代；及其醫藥上可接受之鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.如申請專利範圍第1項之式I之化合物，其中之意 20 義為 R1與R2各自獨立為F，H或R1或R2其中之一為 OH，其中R1或R2至少有一必須為F ; R3 為 OH ; R4 為 OH ; -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A X 為C Y m R5 10 15 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 B 為Ο或NH ; 為C、0或N，其中當Y為S時，X必須為S或N ; 為數字1或2 ; 為氫、F、a、Br、I、OH、CF3、N〇2、 CN、COOH、CO(C丨-C6)-烷基、COOCC,-C6)-烷基、CONH2、CONHCCVC6)-烷基、 CONKCVQ)-烷基]2、（CrC6)-烷基、（C2-c6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CVC6)-烷氧基、HCKCrQ)-烷基、（Ci-Ce)-烷基-0-(CVC6)-烷基、苯基、苄基、（CVC6)-烷基羧基、so-cc^co-烷基，其烷基或烷氧基上的一個、多於一個或全部氫可能被氟取代；或當Y為S，R5與R6 —起與C原子結合形成苯基；選擇性為Η、（CrC6)-烷基、（CrQ)-烯基、（C3-C6)-環烷基、或可選擇性經鹵素或烷基取代之苯基；為（C〇-C!5)-烧二基’該烧二基之一或多個碳原子可能各自獨立地被-〇-、-(〇〇)-、-CH=CH- ' -C=C- ' -S- ' -CH(OH)- > -CHF-、-CF〕-、-(S=0)-、-(S〇2)-、-N((C】-C6)· -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1320044 六、申請專利範圍烷基）-、-NGCVQ)-烷基-苯基）-或-NH-所置換； η 為0至4之數字； Cycl 為一 3至7員飽和、部份飽和或不飽和 5 環，其中1C原子可被0或S置換； R7、R8、R9 為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、 N02、CN、COOH、COOCCVC^)-烷基、 COCCj-Q)-烷基、CONH2、CONHCCrQ)-烷基、CON[(CrC6)·烷基]2、（CVC6)-烷 10 基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c,- c8)-烷氧基、烷基、（crc6)-烧基-〇-(Ci-C6)-烧基、S-(Ci_C6)-院基、 SCF3、SCHCrCe)-烷基，其烷基或烷氧基上的一個、多於一個或全部氫可能被 15 氟取代；或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8與R9 —起與C原子結合形成5至7員飽和、部份飽和或完全不飽和Cyc2環，其中1 或2個C原子可被N、0或S置換，及 20 Cyc2 可選擇性經（CrC6)-烷基、（C2-C5)- 烯基、（C2-C5)-炔基取代，其中每一 CH2 基團可被0置換，或經Η、F、Cl、OH、 cf3、no2、CN、COO(C丨-C4)-烷基、 CONH2、CONH(CrC4)-烷基、OCF3 所取 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）卿44

申請專利範代。 5 4. 10 圍第1或2項之式1化合物，其中糖連結且於糖基之一 5·位置的立體化干具有D-gluco構型。如申請專利範圍第1或2項之式！化合物，其中 R1與R2各自獨立為 OH ’其中ri或R2至少有一必須為f ; 為OH ; 為OH ; 為Ο ; 為C、0或Ν’其中當γ為s時，X必須 15 R3 R4 A X 為C Y m R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為S或N ; 為數字1 ; 為風、（C丨-C5)-烧基、（C〗-C4)-院氧基、 .HO-(Ci-C4)-烧基、（C1-C4)-烧基-0-((!；!-c4)-烷基 ' F、Cl、CF3、〇CF3、 OCH2CF3、（CVC4)-烷基 CF2、苯基、节基、（CrC4)-烷基羧基、（C2-C4)-烯基、 (C2_C4)_炔基、COO(CrC4)-烷基；或當Y為S，R5與R6—起與C原子結合形成苯基； -69 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1320044

六、申請專利範圍 5 10 15 6 選擇性為Η、（C,-C6)-烷基、（Cl-C6)_烯基、（C3-C6)-環烷基、或可選擇性經鹵素或（crc4)-烷基取代之苯基；為（CrCd-烷二基，其中該烷二基之一 CH2 基團可能為-(〇0)-、-(：11(011)-、-CO-NH-、-CHF-、-CF2-、-〇-所置換；為2或3之數字；為一 5或6員不飽和環，其中1C原子可被〇或S置換； R7、R8、R9 為氫、（CrC4)_ 烧基、（Ci_c8)_ 烷氧基、S-A-CO-烷基、SCF3、F、a、Br、I、OCF3、〇CH2CF3、〇H、HO-CCVQ)-烷基、（CVC4)-烷基烧基，或 > 一起為-CH=CH-〇-、-CH=CH-S-、_ CH=CH-CH=CH- ’ 其可選擇性被（crC4)_ 烧氧基或-〇-(CH2)p-〇-所取代，其中p=l 或2以及為氫。 B η Cyci R8盘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R7 如申請專利範圍第4項之式j化合物，其中糖基為 beta(B)-連結且於糖基之2_、3及5_位置的立體化學具有D-gluco構型。 6·如申請專利範圍第1或2項之式j化合物，其中 -70 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐）

1320044 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 R1與R2為Η或F，其中R1或R2至少有一必須為F ; R3 為OH ; R4 為OH ; 5 A 為Ο， X 為C且Υ為s ;或 X 為Ο且Y為N ;或 X 為N且Y為N ; m 為數字1 ; 10 R5 為氫、CF3、（CrC6)-烷基或當Y為S，R5 R6 與R6 —起與C原子結合形成苯基；選擇性為Η、（CVQ)-烷基或苯基； B 為-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-co-nh-ch2- 15 η 或-co-ch2-ch2-; 為2或3之數字； Cycl 為一 5至6員不飽和環，其中1C原子可 R7、R8、被S置換； R9為氫、（CrC6)-烷基、（CrC4)-烷氧 20 基、S-(CrC4)-烷基、SCF3、F、C卜 Br、 I、OCF3 或 R8 與 R9 一起為-CH=CH-0-、-CH=CIi-CH=CH-， R7 其可選擇性被（C丨-c4)-烷氧基所取代，以及為氫。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

六、申⑹ 8. b 如申請專利範圍第6項之式！化合物，其中糖基為連結且於糖基之2· '3-及5-位置的立體化干-、有D-giuco構型。 :申請專利範圍第1或2項之式！化合物，其中 ” R2為H或F ’其中R1或R2至少有一必須為F ; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R3R4AXX mR5 R6B ηCyclR7 為OH ; 為OH ; 為Ο ; 為c且Υ為s ;或為N且Y為N ; 為數字1 ; 為氫、（CVC4)-烷基或CF3或當Y為S， R5與R6 —起與c原子結合形成苯基；選擇性為Η或烷基；為-CH2-或-CO-NH-CH2-; 為2或3之數字；為苯基或n塞吩；為氫、甲氧基、F、Cl、Br、I、（CrC4)-烷基、OCF3， R8、R9 為氫或Cl或 R8與R9 —起為與碳原子形成可選擇性被曱氧基 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4. •訂· • I1 I I I 1320044 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 取代之苯基，或咬喃，以及 R7 為氫。 9· ^請專利範圍第8項之式！化合物，其中糖基為 be，·連結且於糖基之2·、3-及5·位置的立體化學具有D-gluco構型。 10·-種包含-或多個如申請專利範圍第i至9項之一或多項之化合物的醫藥品。 lh 一種包含一或多個如申請專利範圍第1至9項之一或多項之化合物與-或多個降血糖活性成分的醫藥品。 15 12. -種如申請專利範圍第^項之一或多項之化合物的用途，其係用以製造用於治療第丄型與第2型糖展病之醫樂品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13. —種如申請專利範圍第丨至9項之一或多項之化合 20 物的用途，其係用以製造用於降低血糖之醫藥品。 14. 一種如申請專利範圍第丨至9項之一或多項之化合物的用途，其係將至少一其他降血糖活性成分組合以製造治療第1型與第2型糖尿病之醫藥品。 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） A8 B8 C8

1320044 15. 一種如申請專利範圍第1至9項之一或多項之化合物的用途，其係將至少一其他降血糖活性成分組合以製造用於降低血糖之醫藥品。 16. —種製造包含如申請專利範圍第丨至9項之一或多項之化合物的醫藥品之方法，其包含將活性成分與醫藥上適當之载體混合並將此混合物轉變為適於投藥之型式。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）