KR20050085482A - 신규한 플루오로글리코사이드 헤테로사이클릭 유도체, 이화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 플루오로글리코사이드 헤테로사이클릭 유도체, 이화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이의 용도 Download PDF

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올리버 플레텐부르그
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Abstract

본 발명은 치환된 화학식 I의 화합물의 플루오로글리코사이드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 생리적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 예를 들어 항당뇨제로 사용될 수 있다.
화학식 I:
상기식에서, 라디칼은 전술한 결합이다.

Description

신규한 플루오로글리코사이드 헤테로사이클릭 유도체, 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이의 용도{Novel fluoroglycoside heterocyclic derivatives, pharmaceutical products containing said compounds and the use thereof}
본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 플루오로글리코사이드 유도체, 이의 생리적으로 허용되는 염과 생리적으로 기능적인 유도체에 관한 것이다.
SGLT효과를 갖는 특정 물질 종류가 이미 문헌에 공지되었다. 이 구조의 모든 모델은 자연산 플로리진이다. 이로부터 하기 특허권에 기술된 다음 종류가 유도된다;
-타나베의 프로피오페논 글리코사이드(국제 공보 제0280936호, 제0280935호, 일본 특허 제2000080041호 및 유럽 특허 제850948호)
- 키세이의 2-(글리코피라노실옥시)-벤질벤젠(국제 공보 제0244192호, 제0228872호 및 제0168660호)
- 키세이와 아지노모토의 글리코피라노실옥시피라졸(국제 공보 제0268440호, 제0268439호, 제0236602호 및 제0116147호)
- 브리스톨-마이에르 스큅(Bristol-Myers Squibb)의 O-글리코사이드벤자미드 (국제 공보 제0174835호 및 국제 공보 제0174834호)
- 및 브리스톨-마이에르 스큅의 C-아릴글리코사이드(국제 공보 제0127128호 및 미국 특허 제2002137903호)
모든 공지된 구조는 매우 중요한 구조적 요소로 글루코스를 함유한다.
본 발명은 타입 1과 타입 2의 당뇨병을 예방하고 치료하는 신규한 화합물을 제공하고자 한다. 본 발명에 이르러, 헤테로사이클릭 플루오로글리코사이드 유도체가 SGLT 효과를 상승시킨다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 이 화합물은 타입 1과 타입 2의 당뇨병 예방과 치료에 특히 적합하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 F, H 또는 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 OH이고;
R3은 OH 또는 F이고, 여기서 라디칼 R1, R2, R3중 하나 이상은 F이어야 하고;
R4는 OH이고;
A는 O, NH, CH2, S 또는 결합이고;
X는 C, O, S 또는 N이고, 여기서 Y가 O 또는 S이면, X는 C이어야 하고;
Y는 N,O 또는 S이고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(C1-C6)-알킬, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)-알콕시카복실이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있고;
S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)o-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)o-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 대체될 수 있고;
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6이고, 여기서 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있고;
또는 Y가 S이면, R5 및 R6은 C원자와 함께 페닐을 보유하고;
R6는 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 임의로 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된 페닐이고;
B는 (C0-C15)-알칸디일이고, 여기서 알칸디일 라디칼의 하나 이상의 C 원자가 서로 독립적으로 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)- 또는 -NH-로 대체될 수 있고;
n은 0 내지 4이고;
Cyc1은 3 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 O, N 또는 S로 대체될 수 있고;
R7, R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C8)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있으며;
SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)o-페닐, SCF3, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)o-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)O-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 0-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6일 수 있고, 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C1-C8)-알콕시, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N ((C1-C6)-알킬)2, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있거나;
R8 및 R9는 C 원자와 함께 5 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 또는 전부 불포화된 고리 Cyc2를 보유하고, 고리의 1 또는 2개의 C 원자(들)은 또한 N, O 또는 S로 대체될 수 있고 Cyc2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 CH2 그룹은 O로 대체되거나 H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C4)-알킬, OCF3로 치환될 수 있다;
고리의 A, B 및 R5 결합점은 제한없이 선택될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 생성 화합물을 포함한다.
X와 Y를 포함하는 중앙의 기본 요소(building block)로 적합한 헤테로사이클은 다음과 같다: 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이속사졸 및 이소티아졸, 바람직하게 티오펜, 피라졸 및 이속사졸이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 중앙의 기본 요소로 티오펜 또는 피라졸을 포함한다.
바람직하게 화학식 I의 화합물은 R1 및 R2가 서로 독립적으로 F 또는 H이고 라디칼 R1 또는 R2 중의 하나가 OH이고, 여기서 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 F이어야 하고;
R3는 OH이고;
R4는 OH이고;
A는 O 또는 NH이고;
X는 C, O 또는 N이고, 여기서 Y가 S이면, X는 C이어야 하고;
Y가 S 또는 N이고;
m은 1 또는 2이며;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(C1-C6)-알킬, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C1-C4)-알킬카복실, SO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시 라디칼의 하나 또는 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있거나; Y가 S이면, R5 및 R6은 C 원자와 함께 페닐을 보유하고;
R6은 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 할로겐이나 (C1-C4)-알킬로 임의 치환될 수 있는 페닐이고;
B는 (C0-C15)-알칸디일이고, 여기서 알칸디일 라디칼의 하나 이상의 C 원자가 각각 독립적으로 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)- 또는 -NH-로 대체될 수 있고;
n은 0 내지 4이고;
Cyc1은 3 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자가 O 또는 S로 대체될 수 있고;
R7, R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C8)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SCF3, SO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있거나;
R8 및 R9은 C 원자와 함께 5 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 또는 전부 불포화된 고리 Cyc2를 보유하고, 여기서 고리의 1 또는 2개 C 원자는 N, O 또는 S로 대체될 수 있고 Cyc2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각 CH2 그룹은 O로 대체되거나 H, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C4)-알킬, OCF3로 치환될 수 있다.
더 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 당 잔기가 베타(β)-결합이고 당 잔기의 2, 3 및 5번 위치의 입체 구조가 D-글루코 배열이다.
특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 치환체 A와 B가 인접한 위치(오르토 위치)로 존재한다.
특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 R1과 R2가 각각 독립적으로 F, H이거나 라디칼 R1과 R2 중의 하나가 OH이고 라디칼 R1과 R2 중 하나 이상은 F이어야 하고;
R3은 OH이고;
R4는 OH이고;
A는 O이고;
X는 C, O 또는 N이고, 여기서 Y가 S이면, X는 C이어야 하고;
Y는 S 또는 N이고;
m은 1이고;
R5는 H, (C1-C5)-알킬, (C1-C4)-알콕시, HO-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3(C1-C4)-알킬-CF2-, 페닐, 벤질, (C1-C4)-알킬카복실, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, COO(C1-C4)-알킬이거나;
Y가 S면, R5 및 R6 은 C 원자와 함께 페닐을 보유하며;
R6은 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 할로겐이나 (C1-C4)-알킬로 임의 치환될 수 있는 페닐이고;
B는 (C1-C4)-알칸디일이고, 여기서 하나의 CH2 그룹은 또한 -(C=O)-, -CH (OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-로 대체될 수 있고;
n은 2 또는 3이고;
Cyc1은 불포화된 5 내지 6 원 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 O 또는 S로 대체될 수 있고;
R7, R8, R9는 H, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, S-(C1-C4)-알킬, SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬이거나;
R8 및 R9은 함께 -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-이고, 이는 (C1-C4)-알콕시 또는 p가 1 또는 2인 -O-(CH2)p-O-로 임의 치환되고;
R7은 H이다.
매우 특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 R1, R2가 H 또는 F이고, 여기서 R1, R2 중 하나는 F이어야 하고;
R3은 OH이고;
R4는 OH이고;
A는 O이고;
X는 C이고 Y가 S이거나
X는 0이고 Y가 N이거나
X는 N이고 Y가 N이고;
m은 1이고;
R5는 H, CF3, (C1-C6)-알킬이거나 Y가 S면, R5 및 R6은 C 원자와 함께 페닐을 보유하고;
R6은 임의로 H, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고;
B는 -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-CH2-CH2-이고;
n은 2 또는 3이고;
Cyc1은 불포화된 5 내지 6 원 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 S로 대체될 수 있고;
R7, R8, R9는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시, S-(C1-C4)-알킬, SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3이거나;
R8 및 R9는 함께 -CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-이고, 이는 (C1-C4)-알콕시로 임의 치환되고;
R7은 H이다.
더욱 매우 특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 R1, R2이 H 또는 F이고, 여기서 라디칼 R1 또는 R2 중의 하나가 F이고;
R3은 OH이고;
R4는 OH이고;
A는 O이고;
X는 C이고 Y는 S이거나 X가 N이고 Y가 N이며;
m은 1이고;
R5은 H, (C1-C4)-알킬 또는 CF3이거나 Y가 S이면, R5 및 R6은 탄소 원자와 함께 페닐을 보유하고;
R6은 임의로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고;
B는 -CH2- 또는 -CO-NH-CH2-이고;
n은 2 또는 3이고;
Cyc1은 페닐 또는 티오펜이고;
R7은 H, 메톡시, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, OCF3 이고;
R8, R9는 H 또는 Cl이거나
R8 및 R9은 탄소 원자와 함께 메톡시 또는 푸란으로 임의 치환될 수 있는 페닐을 보유하고;
R7은 H이다.
치환체 A 또는 B 중의 하나의 결합은 특히 바람직하게 변수 Y에 인접한 위치에서 일어난다.
전술되었을 수 있는 부가의 매우 특히 바람직한 화합물은 Y가 S이고 R1은 H이고 R2는 F인 화합물이다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순 거울상이성체 및 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
치환체 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br, I를 의미하고, 바람직하게 F 또는 Cl이다.
약제학적으로 허용되는 염은 물에 대한 이들의 용해도가 초기 또는 기초 화합물의 용해도보다 더 크기 때문에 특히 의약품에 적용하는 것이 적합하다. 이 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 함유해야 한다. 본 발명의 화합물에 적합한 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산염과, 예로 아세트산, 벤젠설폰산, 벤젠산, 구연산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 사과산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 주석산과 같은 유기산염이 있다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기염은 암모늄염, 알카리금속염(나트륨과 칼륨염과 같은), 알카리토금속염(마그네슘과 칼슘염과 같은), 트로메탄올(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민이 있다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온, 예로 트리플루오로아세테이트과 같은 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간생성물로서 및/또는 치료외 용도, 예로 실험관내 적용을 위한 용도로 본 발명의 구성에 속한다.
여기서 사용된 용어 "생리적으로 기능적인 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리적으로 허용되는 임의 유도체를 말하며, 예로 사람과 같은 포유류에 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사체를 형성할 수 있는(직접 또는 간접적으로) 에스테르를 말한다.
생리적으로 기능적인 유도체는 본 발명의 화합물의 전구체를 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 전구체는 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 전구체는 자체로 활성이거나 비활성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 다양한 다형 형태, 예로 무정형 및 결정성 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 구성에 속하고 본 발명의 추가적 양상이다.
여기서 "화학식 I의 화합물(들)"은 상기 기술된 화학식 I의 화합물과 이의 염, 용매화물 및 기술된 바와 같은 생리적으로 기능적인 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한, 기타 활성 성분과 배합하여 투여될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 얻기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은, 많은 요소, 예를 들어 선택된 화합물의 특성, 사용 의도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태에 따라 다르다. 일반적으로, 일일 용량은 일일, 체중 kg당, 0.3mg 내지 100mg(전형적으로는 3mg 내지 50mg)으로, 예로 3-10mg/kg/일이다. 정맥내 투여용량은 예로, 0.3mg 내지 1.0mg/kg의 범위로, 적합하게는 kg당 분당 10ng 내지 100ng으로 주입 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입액은 예로, ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은 예로, 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 또한, 주입용 앰플은 예로 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예로 정제 또는 캡슐은 예로 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 전술한 상태의 치료에, 화학식 I의 화합물은 화합물 그 자체로 사용될 수 있으나 바람직하게는 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있어야 하고 환자의 건강에 해롭지 않아야 한다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다. 담체는 고체 또는 액상 또는 이들 둘 다일 수 있고 바람직하게 단일 용량, 예로 활성 성분을 0.05 중량% 내지 95 중량% 함유할 수 있는 정제 형태로 제형화될 수 있다. 다른 화학식 I의 화합물을 포함하여 기타 약제학적 활성 물질은 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법 중 하나로 제조될 수 있고, 제조 방법은 필수적으로 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 성분과 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 입주위(예로 설하) 및 비경구(예로 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내) 투여에 적합하다. 가장 적합한 투여 형태는 각 경우의 치료되어야 할 질환의 특성과 중증도 및 각 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 특성에 의존한다. 코팅된 제형과 코팅된 서방형 제형 또한 본 발명의 구성에 속한다. 산과 위액에 저항성 제형이 바람직하다. 위액에 저항성인 접합한 코팅제는 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸세룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은, 화학식 I의 화합물의 예정량을 각각 함유하는 개별 단위 형태, 예로 캡슐, 카쎄(cachets), 사탕정(suckable tablets) 또는 정제 형태일 수 있고; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성액에 녹인 용액이나 현탁액; 수중유 또는 유중수 에멀젼 형태일 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 성분과 담체(하나 이상의 부가 성분으로 이루어 질 수 있는)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로 조성물은 액상 및/또는 정교히 분할된 고체 담체와 활성 성분을 균일하고 균질하게 혼합함으로써 제조되고 필요하다면 후속으로 생성물이 성형된다. 예를 들어, 정제는 적합하다면 하나 이상의 부가 성분과 함께, 화합물의 산제 또는 과립을 압축시키거나 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 화합물을 자유 유동 형태, 예로 산제 또는 과립제를 적합하다면 결합제, 유동화제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 계면활성제/분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 정제로 만들어 제조될 수 있다. 성형된 정제는 산제 형태인 화합물을 불활성 액상 희석제로 습윤시켜 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다.
입주위(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 향료, 일반적으로 수크로스와 아라비아검 또는 트래거캔스를 화학식 I의 화합물과 함께 함유한 사탕정과, 젤라틴과 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아검과 같은 불활성 염기에 화합물을 함유하는 정제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 화학식 I의 화합물의 무균 수성 제제를 포함하며, 이 제제는 바람직하게 목적 수용자의 혈액과 등장이다. 이러한 제제는 비록 피하, 근육내 또는 경피 주입이 가능하지만, 바람직하게 정맥으로 투여된다. 이러한 제제는 바람직하게 화합물을 물과 혼합하고, 생성 용액을 무균이며 혈액과 등장인 용액으로 만들어 제조될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 주입용 조성물은 활성 화합물을 0.1 내지 5 중량%로 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 단일 용량 좌약 형태이다. 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 통상의 고형 담체, 예로 코코아 버터를 혼합하고 생성 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.
피부 국소용제에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸린 글리콜, 알코올 및 이러한 2개 이상의 물질의 배합이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물에 0.1 내지 15 중량%, 예로 0.5 내지 2 중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 피부에 장기간 밀착 접착에 적합한 단일 플라스타 형태이다. 이러한 플라스타는 바람직하다면 완충된, 용해된 및/또는 점착제에 분산된 또는 중합체에 분산된 수용액에 적합하게 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게 약 3% 내지 15%이다. 특히, 활성 성분을 전자전달 또는 이온도입법으로 방출시키는 것이 가능하다[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)].
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 화학식 I의 화합물은 방법 A, B 및 C의 다음 반응식에 제시된 대로 수득될 수 있다.
방법 A:
방법 B:
방법 C:
방법 A, B 및 C에 기술된 반응식은 이 자체로 설명하고 있어 당업자가 실행할 수 있다. 그럼에도, 더 상세한 설명은 시험부에 기술되었다. 실시예 1 내지 31의 화합물은 방법 A, B 및 C로 수득된다. 기타 화학식 I의 화합물은 이와 상응하게 또는 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 기타 활성 성분과 배합하여 투여될 수 있다.
배합 생성물에 적합한 추가 활성 성분을 다음과 같다:
[참조: Rote Liste 2001, chapter 12]에 설명된 모든 항당뇨제. 특히 본 발명의 화학식 I의 화합물과의 배합으로 상승 효과를 나타낼 수 있다. 활성 성분의 배합 투여는 환자에게 활성 성분을 별개로 투여하거나 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 생성물의 형태일 수 있다. 하기 대부분의 활성 성분은 [참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기술되어 있다.
항당뇨제는 인슐린과 인슐린 유도체를 포함하며, 예로 Lantus(참조: www.lantus.com) 또는 속효성 인슐린인 HMR 1964(참조: 미국 특허 제6,221,633호), GLP-1 유도체(참조: Novo Nordisk A/S의 국제 공보 제98/08871호), 및 경구적으로 유효한 저혈당 활성 성분이 있다.
경구적으로 유효한 혈당 저하 활성 성분은 바람직하게, 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글리코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개시제[참조: Novo Nordisk A/S의 국제 공보 제97/26265호와 국제 공보 제99/03861호], 인슐린 감작제, 당신생 및/또는 글리코겐분해를 자극하는 간 효소 억제제, 당 흡수 조절제, 항고지혈 활성 성분과 항지질 활성 성분과 같이 지질 대사를 개질시키는 화합물, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR과 PXR 효능제 및 베타-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 환원 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 에제티미브, 티쿠에시드, 파마쿠에시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 같은 PPAR 감마 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 GW 9578, GW 7647과 같은 PPAR 알파 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 또는 국제 공보 제00/64888호, 제00/64876호, 제03/20269호에 기재된 바와 같이, 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 임플리타피드, BMS-201038, R-103757과 같은 MTP 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 HMR 1741과 같은 담즙산 흡수 억제제(참조: 예로, 미국 특허 제6,245,744호 또는 미국 특허 제6,221,897호)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 콜레스티라민, 콜레세베람과 같은 중합의 담즙산 흡수제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 HMR1171, HMR1586과 같은 LDL 수용체 유도제(참조: 미국 특허 제6,342,512호)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 아바시미브와 같은 ACAT 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 OPC-14117과 같은 항산화제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 NO-1886과 같은 지질단백질 리파제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 SB-204990과 같은 ATP-사이트레트 리아제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 BMS-188494와 같은 스쿠알렌 합성 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 CI-1027 또는 니코틴산과 같은 지질단백질 길항제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 올리스타트와 같은 리파제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 인슐린과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 멧포민과 같은 비구아니드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 추가의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 Dr. Reddy's Rearch Foundation의 국제 공보 제97/41097호에 기술된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 화합물과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 미글리톨 또는 아카보스와 같은-글리코시다제 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 같은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분과 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 전술한 화합물, 예로 설포닐우레아와 멧포민, 설포닐우레아와 아카보스, 레파글리니드와 멧포민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 멧포민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 배합하여 투여한다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물을 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Rearch(2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제(예: 나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실-메틸}아미드; 하이드로클로라이드(CGP 71683A)), MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소에틸]-아미드; (국제 공보 제01/91752호)), 오렉신 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아; 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3 효능제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라-하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(국제 공보 제00/63208호)); TNF 효능제, CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(국제 공보 제00/66585호)), CRF BP 길항제(예: 우로코틴), 우로코딘 효능제,3 효능제(예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올; 하이드로클로라이드(국제 공보 제01/83451호)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일-카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산염(국제 공보 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 혼합된 세르토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: 국제 공보 제00/71549호), 5HT 효능제(예: 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산염(국제 공보 제01/09111호)), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예: 사람의 성장 호르몬), 성장 호르몬 방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소-퀴놀린-2-카복시산 3급-부틸 에스테르(국제 공보 제01/85695호)), TRH 효능제(참조: 유럽 특허 제0 462 884호), 비결합단백 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881), DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예: 국제 공보 제00/40569호), PPAR 조절제(예: 국제 공보 제00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 한 양태에서, 기타 활성 성분은 렙틴이다; [참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622].
한 양태에서, 기타 활성 성분은 덱삼파타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 기타 활성 성분은 시부트라민이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 올리스타트이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 마진돌 또는 펜터민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 팽화제, 바람직하게 불용성 팽화제(참조: carob/Caromax(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)와 배합하여 투여된다. 카로맥스(Caromax)는 캐롭(carob)을 함유하는 제품[참조: 판매원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main]이다. 카로맥스(Caromax)와 배합은 하나의 제제 또는 화학식 I의 화합물과 카로맥스의 별개 투여로 가능하다. 이와 관련하여, 카로맥스는 또한 식품, 예로 제과제품 또는 뮤즐리 바의 형태로 투여될 수 있다.
하나 이상의 전술한 화합물과 임의의 하나 이상의 약리학적 활성 물질을 본 발명의 화합물과 배합하는, 모든 적합한 배합은 본 발명의 보호 범위안으로 간주되는 것으로 평가될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 본 발명을 예시한다.
"MS는 ok"표시는 질량 분석 또는 HPLC/MS로 기록되고 이에 분자 피크 M+1(MH+) 및/또는 M+18(MNH4 +) 및/또는 M+23(MNa+)가 감지되었음을 의미한다. 결합 방법은 시험부의 실시예에 대한 설명에 나타나 있다.
화학식 I의 화합물은 당 대사에 유리한 효과가 있는 것이 특징적이다; 특히, 혈당 수준을 저하시켜 타입 1과 타입 2의 당뇨병 치료에 적합하다. 그래서, 본 화합물은 단독으로 또는 기타 혈당 저하 활성 성분(항당뇨제)와 배합하여 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 추가로 당뇨병으로 인한 후기 손상, 예로 신병증, 망막증, 신경증 및 X 증후군, 비만, 심경색, 심근경색, 말초동맥폐쇄질환, 혈전증, 동맥경화, 염증, 면역 질환, 에이즈, 천식, 골다공증과 같은 자가면역 질환, 암, 건선, 알츠하이머, 정신 질환 및 감염성 질환의 예방과 치료에 적합하고, 바람직하게, 타입 1과 타입 2의 당뇨병 치료와 함께, X 증후군과 비만 등의 당뇨병 후기 손상의 예방과 치료에 적합하다.
화합물은 활성은 다음과 같이 시험하였다:
토끼, 랫트 및 돼지 소장의 미소융모막 소낭의 제조
소장의 장세포로부터 미소융모막 소낭은 소위 Mg2+ 침전법으로 제조되었다. 소장의 점막을 벗겨내고 60ml의 얼음 냉각된 트리스/HCl-완충액(pH 7.1)/300 mM 만니톨, 5 mM EGTA에 현탁시켰다. 얼음 냉각된 증류수 300ml로 희석시키고, 얼음 냉각하는 동안 Ultraturrax(18 회전축, 판매원: IKA Werk Staufen, FRG)로 2×1 분동안 최대 전력의 75%에서 균질화시켰다. 1M MgCl2 용액 3ml(최종 농도 10mM)를 첨가한 후, 혼합물은 정확히 15분 동안 0℃에서 방치시킨다. Mg2+의 첨가로 세포막은 미소융모막을 제외하고 응집되고 침전되었다. 15분 동안 3000×g(5000rpm, SS-34 rotor)에서 원심분리한 후, 침전물은 버리고 미소융모막을 함유하는 상청액은 26700×g(15000rpm, SS-34 rotor)로 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 침전물을 60ml의 12 mM 트리스/HCl-완충액(pH 7.1)/60 mM 만니톨, 5 mM EGTA에 Potter Elvejhem 균질화기(Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 스트로크)로 재균질화시켰다. 1M MgCl2 용액 0.1ml를 첨가하고 15분 동안 0℃에서 배양한 후, 15분 동안 3000×g으로 재원심분리하였다. 다음으로, 상청액은 30분 동안 46000×g(20000rpm, SS-34 rotor)에서 재원심분리하였다. 침전물을 30ml의 20 mM 트리스/헤페스-완충액 (pH 7.4)/280 mM 만니톨에 가하고 1000rpm에서 Potter Elveihem 균질화기로 20 스트로크로 균질하게 재현탁시켰다. 30분 동안 48000×g(20000rpm, SS-34 rotor)로 원심분리한 후, 침전물을 0.5 내지 2ml의 트리스/헤페스-완충액 (pH 7.4)/280 mM 만니톨(최종 농도 20mg/ml)에 가하고 27 게이지 바늘을 가진 투베르쿨린 주사기를 사용해 재현탁시켰다.
소낭은 표지화나 전달 연구를 위한 제조 후 직접적으로 사용되거나 액상 질소 4mg으로 -196℃에서 저장된다.
랫트 소장으로부터 미소융모막 소낭을 제조하기 위해, 6 내지 10마리의 위스타 랫트(출산지: Kastengrund, 판매원: Aventis Pharma)가 경부 탈구로 희생되었고, 소장을 제거하고 냉 등장 염수로 세척하였다. 장을 절단하고 점막을 벗겨냈다. 미소융모막을 분리하는 방법은 상기와 같다. 세포골격 분획을 제거하기 위해서 랫트 소장의 미소융모막 소낭을 무질서유발(chaotropic) 이온인 KSCN으로 처리한다.
토끼 소장으로부터 미소융모막을 제조하기 위해, 토끼에 2.5mg의 염산 테트라카인, 100mg의 m-부트라미드 및 25mg의 메베조니움 아이오다이드 수용액 0.5ml를 정맥 주사하여 희생시켰다. 소장을 제거하고 얼음 냉각의 생리식염수로 세척한 후, -80℃ 질소의 존재 하, 플라스틱 가방에 넣어 냉각시키고 4 내지 12주 동안 저장하였다. 막 소낭의 제조를 위해, 냉동된 장을 수조에서 30℃로 해동시키고 후속으로 점막을 벗겨냈다. 막 소낭을 수득하기 위한 방법은 전술한 바와 같다.
돼지 장으로부터 미소융모막 소낭을 제조하기 위해, 도살된 지 얼마 되지 않은 돼지의 공장 부위를 얼음 냉각된 등장염수로 세척하고 질소의 존재 하 플라스틱 가방에 넣어 -80℃로 냉동시켰다. 막 소낭의 제조는 전술한 바와 같다.
랫트 신장의 신 외피로부터 미소융모막 소낭의 제조
미소융모막 소낭은 Biber et al법으로 랫트 신장의 상피로부터 제조되었다. 6 내지 8마리의 랫트(200g 내지 250g)의 신장을 제거하고 상피를 약 1mm 두께 층으로 각 신장에서 잘라내었다. 신장을 30ml의 얼음 냉각된 12mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.4)/300 mM 만니톨에 가하고 얼음 냉각하면서 4×30초 동안 Ultraturrax 회전(수준 180 V)로 균질화하였다. 42ml의 얼음 냉각된 증류수를 첨가하고 1M MgCl2용액 850㎕을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 배양한 후, 4500 rpm(Sorvall SS-34 rotor)로 15분 동안 원심분리하였다. 침전물을 버리고, 상청액을 30분 동안 16000rpm으로 원심분리하였다. 침전물을 60ml의 6mM 트리s/HCl 완충액(pH 7.4)/150 mM 만니톨/2.5 mM EGTA에서 10회 스트로크로 Potter-Elvejhem 균질화기(900 rpm)를 사용하여 재현탁화하고 1mM MgCl2 용액 720㎕를 첨가한 후, 15분 동안 0℃에서 배양하였다. 15분 동안 4500 rpm(SS-34 rotor)에서 원심분리 후, 상청액을 30분 동안 16000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 60ml의 20mM 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/280 mM 만니톨에서 10회 스트로크로 균질화한 후, 생성 현탁액은 30분 동안 20000 rpm에서 원심분리하였다. 침전물은 27 게이지 바늘이 있는 투베르쿨린 주사기를 사용하여 20mM 트리스/HCl 완충액(pH 7.4)/280 mM 만니톨에 재현탁시켰다.
미소융모막 소낭의 당 흡수 측정
미소융모막 소낭으로 [14C]-표지 된 당 흡수 정도를 막 여과법으로 측정하였다. 10mM 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/300 mM 만니톨에 현탁된 10㎕ 미소융모막 소낭 현탁액에 30℃에서 10mM 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/100 mM NaCl/100mM 만니톨에 녹인 10μM[14C]D 당 용액 90㎕를 첨가하였다.
15초 동안 배양 후, 전달 과정은 얼음 냉각된 중지액 1ml(10mM 트리스/헤페스 완충액(pH 7.4)/150 mM KCl)의 첨가로 중지되었고, 소낭 현탁액은 즉시 25 내지 35 mbar 진공 하, 세룰로오스 질산염 막 여과기(0.45 μm, 25mm 직경, Schleicher & Schull)로 흡입 여과되었다. 여과액을 5ml의 얼음 냉각 중지액으로 세척하였다. 각 측정은 이중의 또는 삼중 측정으로 수행되었다. 방사성 동위원소 표지 된 물질의 흡수를 측정하기 위해, 막 여과액을 4ml의 적합한 신틸레이터(제조원: Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main)에 용해시키고 방사성 활성을 액상 신틸레이션 측정기로 측정하였다. 측정값은 표준 샘플을 사용해 기구 측정한 후, 임의 화학발광이 존재하는 경우, dpm(분당 붕괴량)으로 획득되었다.
활성 성분은 선택 물질에 대한 토끼 소장의 미소융모막 소낭에서 전달 검정에서 수득 된 IC50 데이타를 기초로 활성을 비교하였다(절대값은 종- 및 시험-의존적일 수 있다).
실시예 번호 IC50[μM]
플로리진 16
1 4
2 0.4
3 0.3
다양한 실시예의 제조는 상세히 이하에 기술되었고, 기타 화학식 I의 화합물은 유사하게 수득되었다:
시험부:
반응식:-브로모글리코사이드의 합성
1-브로모-4-데옥시-4-플루오로-2,3,6-트리-O-아세틸-알파-D-글루코스(2)
2
5.0g(27.5mmol)의 4-데옥시-4-플루오로-D-글루코피라노스 1(아폴로)를 50ml 피리딘과 50ml의 무수 초산에 현탁시켰다. 반응액을 4시간 동안 45℃에서 교반하였다. 그 결과로 농축된 맑은 반응액이 생성되었다. 12.0g의 조생성물이 수득되었다. 이 조생성물을 빙초산에서 33% 강도 HBr 160ml에 용해시키고 2시간 동안 실온에 방치시켰다. 다음으로, 반응액을 300g의 얼음과 300ml의 에틸 아세테이트의 혼합액에 붓는다. 유기상을 수성 NaCl 용액으로 2회 세척하고 작은 실리카겔로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄=1/1)로 크로마토그래피하여 분리시켰다. 2의 8.19g(2단계 동안 80%)이 엷은 황색 고체로 수득되었다.
1-브로모-4-데옥시-4-플루오로-2,3,6-트리-O-아세틸-알파-D-갈락토스(4)
4
3의 100mg(0.55mmol)을 화합물 2의 제조와 유사하게 피리딘 3.5ml 및 무수초산 3.5ml와 반응시켰다. 89g의 4(44%)가 무정형 고체로 수득된다.
1-브로모-3-데옥시-3-플루오로-2,4,6-트리-O-아세틸-알파-D-글루코스(6)
6
335g의 5(1.84mmol)를 화합물 2의 제조와 유사하게 10ml의 피리딘과 10ml의 무수초산과 반응시킨다. 6의 628mg(92%)이 무정형 고체로 수득된다.
반응식:-브로모글리코사이드 10의 합성
1-메톡시-4-데옥시-4,4-디플루오로-2,3,6-트리-O-벤질-알파-D-글루코스(8)
8
3.69g(7.9mmol)의 1-메톡시-2,3,6-트리-O-벤질-알파-D-글루코스 7[참조: Tetrahedron Asymmetry 2000,11, 385-387]을 110ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 아르곤 공기 하, 3.6g(8.5 mmol)의 데스-마틴 시약(Aldrich)을 점적하였다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 300ml의 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)에 희석시키고 1 NaHCO3 및 1 x Na2S203용액으로 세척하였다. 유기상은 실리카겔로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)에서 크로마토그래피로 분리시켰다. 2.90g(79%)dml 케톤이 수득되었다. 이 케톤을 30ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 아르곤 공기 하, 4.0ml의 BAST([비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드, Aldrich)를 점적하였다. 실온에서 20시간 후, 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 냉 NaHC03 용액으로 조심스럽게(심한 기포발생) 세척하였다. 유기상을 실리카겔로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)에서 크로마토그래피로 분리시켰다. 8의 2.6g(85%)을 무색 오일로 수득하였다.
4-데옥시-4,4-디플루오로-1,2,3,6-테트라-O-아세틸-알파-D-글루코스 (9)
9
2.30g(4.7 mmol)의 8과 2.0g의 Pd/C(10% Pd)를 150ml 메탄올과 10ml의 아세트산에 용해시키고 16시간 동안 실온에서 수소 5 bar의 대기하 수소화하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아, 30/5/1)로 정제하였다. 850mg(83%)의 1-메톡시-4-데옥시-4,4-디플루오로-알파-D-글루코스가 흰색 무정형 고체로 수득되었다. C7H12F205(214.17)MS(DCl) : 215.4 (M + H+).
이의 700 mg(3.3 mmol)을 3.5 ml 아세트산과 6.3 ml의 무수초산에 용해시켰다. 0.2 ml의 농축 H2S04을 첨가하고 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응액을 30g의 얼음과 30ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 붓는다. 유기상을 수성 NaCl 용액으로 2회 세척하고 작은 실리카겔로 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 크로마토그래피로 분리시켰다. 9의 300mg(25%)이 아노머의 혼합물로 수득되었다. C14H18F209(368.29) MS(DCl) : 369.3 (M+H+).
1-브로모-4-데옥시-4,4-디플루오로-2,3,6-트리-O-아세틸-알파-D-글루코스
(10)
10
300 mg(0.8mmol)의 테트라아세테이트 9를 빙상의 아세트산에 녹인 33% 강 HBr 13ml에 용해시키고 6시간 동안 실온에서 방치시켰다. 다음으로, 반응액을 10g의 얼음과 10ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 붓는다. 유기상을 수성 NaCl 용액으로 2회 세척하고 작은 실리카겔로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2)(에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 분리시켰다. 10의 112 mg(35%)이 무색 고체로 수득되었다. C12H15BrF2O7 (389.15) MS(DCI) : 389.2 (M+H+).
반응식:-브로모글리코사이드 14의 합성
메틸-2,3,6-트리-O-벤조일-4-플루오로-4-데옥시--D-글루코피라노시드 (12)
12
3.0g의 메틸 2,3,6-트리-O-벤조일--D-갈락토피라노시드[참조: Reist etal., J. Org. Chem 1965, 30, 2312]를 디클로로메탄과 접촉시키고 -30℃로 냉각했다. 다음으로, 3.06 ml의 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(BAST)를 점적하였다. 반응액을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄에 희석시키고 유기상을 H2O, NaHCO3용액 및 포화된 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기상을 Na2S04로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트와 헵탄으로 결정화하였다. 1.95g의 생성물 12를 무색 고체로 수득하였다. C28H25FO8(508.51) MS(ESI+) 526.18(M+NH4 +). 또는, 반응은 또한 2.8 당량의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)를 사용하여 수행될 수 있다; 이러한 경우, 첨가 후, 반응액을 18시간 동안 환류시킨다. 상기와 유사하게 반응을 진행시킨다.
1-0-아세틸-2,3,6-트리-O-벤조일-4-플루오로-4-데옥시-글루코스 (13)
13
12.0 g의 메틸-2,3,6-트리-O-벤조일-4-플루오로-4-데옥시--D-글루코피라노시드 화합물을 150ml의 무수초산에 현탁시켰다. 8.4 ml의 농축 황산을 150ml의 빙상의 아세트산과 혼합하고 얼음 냉각 하 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3용액에 붓고 이 용액을 염화 메탄으로 추출하였다. 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트과 헵탄으로 재결정하였다. 생성물 13의 5.97g이 무색 고체로 수득되었다.
C29H25FO9 (536.52) MS (ESI+) 554.15 (M+NH4 +).
1-브로모-4-데옥시-4-플루오로-2,3,6-트리-O-벤조일-알파-D-글루코스 (14)
14
1.44g의 1-0-아세틸,2,3,6-트리-O-벤조일-4-플루오로-4-데옥시글루코스를 빙상의 아세트산(33%)에 녹인 20 ml의 브롬산에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 혼합물을 빙수에 첨가하고 수상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수집된 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 건조 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(70:30)의 실리카겔로 여과시켰다. 생성물 14의 1.40g이 무색 고체로 수득되었다.
C27H22BrF07 (557.37) MS (ESI+) 574.05/576.05 (M+NH4 +).
: 실시예 1의 합성
추가의 예시 화합물:
실시예 1(화합물 17)
16
400mg(1.7mmol)의 (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-메톡시페닐)-메타논(15)[참조: CDE Application Number 10231370.9(2002/0049)]와 200mg(0.54 mmol)의 브롬화물 2를 6ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이 용액에 160mg의 Bu3BnNCl(PTC = 상 전이 촉매), 320 mg의 K2C03 및 0.4 ml의 물을 연속 첨가하였고 다음으로 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 20ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물은 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄=1/1)에서 크로마토그래피로 분리시켰다. 16의 160mg(56%)이 무색 고체로 수득되었다. C24H25FO10S (524.52) MS (ESl+) 525.12(M+H+).
17
150 mg(0.29mmol)의 화합물 16을 4ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 용액을 빙수조에서 냉각시킨 후, 150mg의 NaCNBH3 및 0.2 ml의 TMSCl을 첨가하였다. 다음으로, 냉각 물을 제거하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 20ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카겔로 여과하였다. 여과액을 농축하여 150mg의 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 4ml의 메탄올과 접촉시키고 메탄올에 녹인 1ml의 1M NaOMe을 첨가하였다. 한 시간 후, 혼합물을 메탄올성 HCl로 중화시킨 후, 농축하고, 잔류물을 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아, 30/5/1)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 17의 76mg(2단계 동안 69%)이 무색 고체로 수득되었다. C18H21FO6S (384.43) MS(ESI+) 403.21 (M +H20 +H+).
실시예 2 (화합물 18)
18
100 mg(0.47mmol)의 (3-하이드록시-벤조티오펜-2-일)-(4-메톡시페닐)-메타논[참조: Eur. J. Med. Chem. 1985,20, 187-189] 및 300 mg(0.80mmol)의 브롬화물 2를 10ml의 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액에 120mg의 Bu3BnNCl(PTC = 상 전이 촉매) 및 1.5 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 연속 첨가한 후, 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 20ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카겔로 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄=1/1)에서 크로마토그래피로 분리시켰다. 135mg(51%)의 엷은 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 화합물 17의 제조와 유사하게 100 mg NaCNBH3 및 0.2 ml TMSCl 및 다음으로 NaOMe/MeOH로 반응시켜 화합물 18로 전환시켰다. 18의 46mg이 수득되었다. C22H23FO6S (434.49) MS(ESl-) 479.18 (M +CHO2 -).
실시예 3 (화합물 19)
19
178 mg의 (3-하이드록시티오펜-2-일)(4-메톡시페닐)메타논 (15) 및 90 mg의 브롬화물 4를 실시예 1의 합성과 유사하게 반응시키고 19의 49mg을 무색 고체로 수득하였다. C18H21FO6S (384.43) MS(ESI+) 403.21 (M+H20+H+).
실시예 4 (화합물 20)
20
200 mg의 (3-하이드록시티오펜-2-일)-(4-메톡시페닐)메타논 15 및 100 mg의 브롬화물 6을 실시예 1의 합성과 유사하게 반응시켜, 59mg의 20이 무색 고체로 수득되었다. C18H21FO6S (384.43) MS(ESl+) 403.21 (M+H20+H+).
실시예 11 (화합물 25) 및 15 (화합물 21)는 적합한 하이드록시티오펜과 브롬화물 2를 출발물질로 하여 실시예 1 합성과 유사하게 합성되었다.
실시예 16 (화합물 32), 17 (화합물 23), 18 (화합물 22), 19 (화합물 24), 21 (화합물 27), 22 (화합물 28), 23 (화합물 29), 24 (화합물 31), 25 (화합물 30), 26 (화합물 46), 27 (화합물 47), 28 (화합물 48), 및 29 (화합물 49)는 적합한 하이드록시티오펜과 브롬화물 14를 출발물질로 하여 실시예 1의 합성과 유사하게 합성되었다.
실시예 12 (화합물 26)은 적합한 하이드록시티오펜과 브롬화물 6을 출발물질로 하여 실시예 4의 합성과 유사하게 합성되었다.
실시예 13 (화합물 33) 및 14 (화합물 34)는 화합물 16의 합성과 유사하게 적합한 하이드록시티오펜을 브롬화물 2와 반응시키고, 후속으로 실시예 1과 유사하게 NaOMe/MeOH로 탈보호시켜 합성되었다.
실시예 20 (화합물 35)은 하이드록시티오펜 15와 브롬화물 10을 출발물질로 하여 실시예 1의 합성과 유사하게 합성되었다.
: 실시예 5의 합성
추가의 예시 화합물:
실시예 5 (화합물 36)
36
200 mg의 4-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (35)[참조: J. Med. Chem. 1996,39, 3920-3928]는 실시예 1의 합성과 유사하게 100mg의 브롬화물 2로 당화시키고 실시예 1과 유사하게 NaOMe/MeOH로 탈보호시켰다. 49mg의 화합물 36이 무색 고체로 수득되었다. C18H20F4N206 (436.36) MS(ESl+) 437.21 (M +H+).
실시예 6 (화합물 37)
37
200 mg의 4-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (35) 및 100 mg의 브롬화물 4를 실시예 1의 합성과 유사하게 당화시키고 후속으로 실시예 1과 유사하게 NaOMe/MeOH로 탈보호시켰다. 89mg의 화합물 37이 무색 고체로 수득되었다. C18H20F4N206 (436.36) MS(ESl+) 437.21 (M +H+).
실시예 20 (화합물 38)
38
110 mg의 4-(4-메톡시-벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (35) 및 60 mg의 브롬화물 10을 실시예 1의 합성과 유사하게 당화시키고 후속으로 실시예 1과 유사하게 NaOMe/MeOH로 탈보호시켰다. 49mg의 화합물 38이 무색 고체로 수득되었다. C18H19F5N206 (454.35) MS(ESl+) 435.22 (M +H+).
: 실시예 8과 실시예 10의 합성
추가 예시 화합물:
실시예 8 (화합물 42)
40
500mg(1,73 mmol)의 에틸 2-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소부티레이트(39) (Bionet)을 15ml의 톨루엔에 녹인 0.21ml의 51% 순하이드라진 수화물(3.46 mmol)와 함께 1.5 시간 동안 수분분리기로 비등시켰다. 냉각 후, 고체를 흡입기로 여과한 후, 톨루엔과 에테르로 세척하였다. 400mg(90%)의 화합물 40이 대용적의 흰색 침전물로 수득되었다. C11H10C12N20 (257.12) MS(ESl+): 257(M +H+).
41
270 mg(1.05mmol)의 4-(2,4-디클로로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (40)을 25ml의 메틸렌 클로라이드와 0.7ml의 물에 용해시키고 1.2g(8.68mmol)의 탄산칼륨, 84mg(0.31mmol)의 벤질트리에틸암모늄 브롬화물 및 428mg(1.15mmol)의 브롬화물 2를 첨가하고, 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물과 포화 염수로 각 1회 세척한 후, MgSO4로 건조하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔에서 정제하였다. 122mg(21%)의 화합물 41이 흰색 고체로 수득되었다. C23H25Cl2FN208 (547.37) MS(ESl): 547(M +H+).
42
70 mg(0.1278 mmol)의 화합물 41을 2ml의 메탄올에 경로 A와 일치하게 용해시키고 테트라하이드로푸란에 녹인 1.02ml(0.511mmol)의 나트륨 메탄올레이트 용액(0.5M)을 첨가하였다. 5분 후, 27.6mg(0.516mmol)의 염화암모늄과 2.0g의 SiO2를 첨가했다. 용액을 농축시키고 생성물을 실리카겔로 여과시키고 1차로 EtOAc로, 2차로 EtOAc/메탄올 20:1로 세척하였다. 50mg(90%)의 화합물 42가 무색 고체로 수득되었다.
C17H19C12FN205 (421.26) MS (ESl) : 420 (M+H+).
실시예 10 (화합물 43)
43
50 mg의 화합물 41을 2.0ml의 DMF에서 경로 B와 일치하게 용해시키고 실온에서 50mg의 K2CO3 및 57 ㎕의 요오드화메틸을 첨가하였다. 14일 후, 30mg의 EtOAc를 첨가하고 유기상을 1회 20ml의 물로 2회 세척하고 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄=3:1)로 정제하고 화합물 42의 제조와 유사하게 NaOMe/MeOh와 반응시켰다. 9.1mg의 화합물 43이 무색 왁스로 수득되었다. C18H21C12FN205 (435,24) MS (ESl) : 434 (M+H+).
실시예 7 (화합물 44), 30 (화합물 50) 및 31 (화합물 51)은 적합한 ß-케토 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 8 (화합물 42)에 기술된 합성법과 유사하게 합성된다.
실시예 9 (화합물 45)은 적합한 ß-케토 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 10 (화합물 43)에 기술된 합성법과 유사하게 합성된다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 F, H 또는 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 OH이고;
    R3은 OH 또는 F이고, 여기서 라디칼 R1, R2, R3중 하나 이상은 F이어야 하고;
    R4는 OH이고;
    A는 O, NH, CH2, S 또는 결합이고;
    X는 C, O, S 또는 N이고, 여기서 Y가 O 또는 S이면, X는 C이어야 하고;
    Y는 N,O 또는 S이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(C1-C6)-알킬, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)-알콕시카복실이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있고;
    S02-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)o-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)o-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6이고, 여기서 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    또는 Y가 S이면, R5 및 R6은 C원자와 함께 페닐을 보유하고;
    R6는 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 임의로 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬로 치환된 페닐이고;
    B는 (C0-C15)-알칸디일이고, 여기서 알칸디일 라디칼의 하나 이상의 C 원자가 서로 독립적으로 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)- 또는 -NH-로 대체될 수 있고;
    n은 0 내지 4이고;
    Cyc1은 3 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 O, N 또는 S로 대체될 수 있고;
    R7, R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C8)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있으며;
    SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)o-페닐, SCF3, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)o-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)O-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 0-(CH2)o-페닐이고, 여기서 o는 0 내지 6일 수 있고, 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C1-C8)-알콕시, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N ((C1-C6)-알킬)2, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있거나;
    R8 및 R9는 C 원자와 함께 5 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 또는 전부 불포화된 고리 Cyc2를 보유하고, 고리의 1 또는 2개의 C 원자(들)은 또한 N,O 또는 S로 대체될 수 있고 Cyc2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 경우 CH2 그룹은 O로 대체되거나 H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C4)-알킬, OCF3로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 F 또는 H이고 라디칼 R1 또는 R2 중의 하나가 OH이고, 여기서 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 F이어야 하고;
    R3는 OH이고;
    R4는 OH이고;
    A는 O 또는 NH이고;
    X는 C, O 또는 N이고, 여기서 Y가 S이면, X는 C이어야 하고;
    Y가 S 또는 N이고;
    m은 1 또는 2이며;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(C1-C6)-알킬, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C1-C4)-알킬카복실, SO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시 라디칼의 하나 또는 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있거나; Y가 S이면, R5 및 R6은 C 원자와 함께 페닐을 보유하고;
    R6은 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 할로겐이나 (C1-C4)-알킬로 임의 치환될 수 있는 페닐이고;
    B는 (C0-C15)-알칸디일이고, 여기서 알칸디일 라디칼의 하나 이상의 C 원자가 각각 독립적으로 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N((C1-C6)-알킬-페닐)- 또는 -NH-로 대체될 수 있고;
    n은 0 내지 4이고;
    Cyc1은 3 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자가 O 또는 S로 대체될 수 있고;
    R7, R8, R9는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C8)-알콕시, HO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SCF3, SO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소가 F로 대체될 수 있거나;
    R8 및 R9은 C 원자와 함께 5 내지 7 원의 포화된, 부분적으로 또는 전부 불포화된 고리 Cyc2를 보유하고, 여기서 고리의 1 또는 2개 C 원자는 N, O 또는 S로 대체될 수 있고 Cyc2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C2-C5)-알키닐로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각 CH2 그룹은 O로 대체되거나 H, F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO(C1-C4)-알킬, CONH2, CONH(C1-C4)-알킬, OCF3로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 잔기가 베타(β)-결합이고 당 잔기의 2, 3 및 5번 위치의 입체 구조가 D-글루코 배열인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 각각 독립적으로 F, H이거나 라디칼 R1과 R2 중의 하나가 OH이고 라디칼 R1과 R2 중 하나 이상은 F이어야 하고;
    R3은 OH이고;
    R4는 OH이고;
    A는 O이고;
    X는 C, O 또는 N이고, 여기서 Y가 S이면, X는 C이어야 하고;
    Y는 S 또는 N이고;
    m은 1이고;
    R5는 H, (C1-C5)-알킬, (C1-C4)-알콕시, HO-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3, (C1-C4)-알킬-CF2-, 페닐, 벤질, (C1-C4)-알킬카복실, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐, COO(C1-C4)-알킬이거나;
    Y가 S면, R5 및 R6 은 C 원자와 함께 페닐을 보유하며;
    R6은 임의로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 또는 할로겐이나 (C1-C4)-알킬로 임의 치환될 수 있는 페닐이고;
    B는 (C1-C4)-알칸디일이고, 여기서 하나의 CH2 그룹은 또한 -(C=O)-, -CH (OH)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -O-로 대체될 수 있고;
    n은 2 또는 3이고;
    Cyc1은 불포화된 5 내지 6 원 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 O 또는 S로 대체될 수 있고;
    R7, R8, R9는 H, (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, S-(C1-C4)-알킬, SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3, OCH2CF3, OH, HO-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-(C1-C4)-알킬이거나;
    R8 및 R9은 함께 -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH=CH-이고, 이는 (C1-C4)-알콕시 또는 p가 1 또는 2인 -O-(CH2)p-O-로 임의 치환되고,
    R7은 H인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2가 H 또는 F이고, 여기서 R1, R2중 하나는 F이어야 하고;
    R3은 OH이고;
    R4는 OH이고;
    A는 O이고;
    X는 C이고 Y가 S이거나
    X는 0이고 Y가 N이거나
    X는 N이고 Y가 N이고;
    m은 1이고;
    R5는 H, CF3, (C1-C6)-알킬이거나 Y가 S면, R5 및 R6은 C 원자와 함께 페닐을 보유하고;
    R6은 임의로 H, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고;
    B는 -CH2-, -C2H4-, -C3H6, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-CH2-CH2-이고;
    n은 2 또는 3이고;
    Cyc1은 불포화된 5 내지 6 원 고리이고, 여기서 한 개의 C 원자는 S로 대체될 수 있고;
    R7, R8, R9는 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시, S-(C1-C4)-알킬, SCF3, F, Cl, Br, I, OCF3이거나;
    R8 및 R9는 함께 -CH=CH-O-, -CH=CH-CH=CH-이고, 이는 (C1-C4)-알콕시로 임의 치환되고;
    R7은 H인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2이 H 또는 F이고, 여기서 라디칼 R1 또는 R2 중의 하나가 F이고;
    R3은 OH이고;
    R4는 OH이고;
    A는 O이고;
    X는 C이고 Y는 S이거나 X가 N이고 Y가 N이며;
    m은 1이고;
    R5은 H, (C1-C4)-알킬 또는 CF3이거나 Y가 S이면, R5 및 R6은 탄소 원자와 함께 페닐을 보유하고;
    R6은 임의로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    B는 -CH2- 또는 -CO-NH-CH2-이고;
    n은 2 또는 3이고;
    Cyc1은 페닐 또는 티오펜이고;
    R7은 H, 메톡시, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-알킬, OCF3 이고;
    R8, R9는 H 또는 Cl이거나
    R8 및 R9은 탄소 원자와 함께 메톡시 또는 푸란으로 임의 치환될 수 있는 페닐을 보유하고;
    R7은 H인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약품.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 혈당 저하 활성 성분을 포함하는 의약품.
  9. 타입 1과 타입 2 당뇨병 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 혈당 저하 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 타입 1과 타입 2 당뇨병 치료용 의약품을 제조하기 위한, 하나 이상의 기타 혈당 저하 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 혈당 저하 의약품을 제조하기 위한, 하나 이상의 기타 혈당 저하 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하고 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약품의 제조 방법.
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