JP4436129B2 - ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びｐｐａｒ−活性剤としてのその使用 - Google Patents

ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及びｐｐａｒ−活性剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ジアリールシクロアルキル誘導体、その製造法及び薬剤としてのその使用に関する。
本発明は、ジアリールシクロアルキル誘導体、及びそれらの生理学的許容塩及び生理学的機能性誘導体に関する。
類似の構造の化合物は、高脂血症及び糖尿病の治療用に従来技術に既に記載されている（特許文献１）。
ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０
本発明の目的は、治療上利用可能なトリグリセリド低下作用、及び脂質及び炭水化物代謝に好ましい効果、特に異脂血症（dyslipidemias）、II型糖尿病及び代謝性症候群／症候群Ｘに好ましい効果、を有する化合物を提供することであった。本発明の特別の目的は、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０の化合物と比べて改良された作用を有する化合物を提供することであった。これは、特にＰＰＡＲαレセプターを活性化することにより達成された。
従って、本発明は式Ｉ：
Figure 0004436129
 （式中、
Ｒｉｎｇ Ａは、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり、該シクロアルキル又はシクロアルケニル環において１またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）
で表される化合物、及びそれらの生理学的許容塩に関する。
式Ｉの化合物で好ましいのは、
Ｒｉｎｇ Ａが（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり、該シクロアルキル又はシクロアルケニル環において１またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３がＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい
化合物、及びそれらの生理学的許容塩である。
式Ｉの化合物で特に好ましいのは、
Ｒｉｎｇ Ａが（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３がＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい
化合物、及びそれらの生理学的許容塩である。
非常に特別に好ましい式Ｉの化合物は、下記式Ｉａ：
Figure 0004436129
 （式中、
Ｒｉｎｇ Ａはシクロヘキシルであり；
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）
で表される化合物、及びそれらの生理学的許容塩である。
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマー、更にまたそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形態にある式Ｉの化合物を包含する。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５中のアルキル基は直鎖又は分岐鎖であることができる。
薬学的許容塩は、出発又は基本化合物と比べて水への溶解度が高いので、医薬用途に特に適する。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の適当な薬学的許容酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、及び、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。適当な薬学的許容塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）である。
薬学的に許容されないアニオン、例えばトリフルオロアセテートは、薬学的許容塩の製造又は精製に有用な中間体として及び／又は治療用でない適用、例えばインビトロ適用に使用するために、本発明の範囲に属する。
本願で使用する“生理学的機能性誘導体”の用語は、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体を云い、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式Ｉの化合物又はその活性代謝生成物を（直接又は間接的に）形成することができるエステルを云う。
生理学的機能性誘導体はまた、例えばＨ．Ｏｋａｄａ外、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１頁に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグを含む。かかるプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物になる。これらのプロドラッグはそれら自体が活性を有しても有しなくてもよい。
本発明の化合物はいろいろな多形の形態で存在してもよく、例えば無定形及び結晶多形の形態として存在してもよい。全ての多形形態の本発明の化合物は本発明の範囲にあり、そして本発明の別の側面である。
以後、“式Ｉの化合物”とは、上記の式Ｉの化合物、並びに本願に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を云う。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は多くの要因に依存し、例えば選択した特定の化合物、意図する用途、投与の態様及び患者の臨床的状態に依存する。１日の用量は一般に、１日当たり且つ体重１ｋｇ当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、それは適切にはｋｇ当たり且つ毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として投与することができる。これらの目的のための適当な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含み得る。１回の投与は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含み得る。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ、そして例えばカプセル又は錠剤として経口投与することができる１回用量調合物は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含み得る。上述の症状の治療には、式Ｉの化合物はその化合物自体を使用できるが、許容される担体と共に医薬組成物の形態であるのが好ましい。該担体は勿論、該組成物の他の成分と相容性であり且つ患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体又は液体又は両方であってもよく、該化合物と１回用量として、例えば錠剤として調合されるのが好ましく、該錠剤は活性化合物を０.０５〜９５重量％含み得る。式Ｉの他の化合物を含めて、他の医薬活性物質も同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は公知の薬学的方法の一つにより製造することができ、該方法は成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる。
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局部的、経口的（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適した投与形態は、個々の場合において、治療する症状の性質及び程度、及び各々の場合に使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆された放出遅延製剤もまた本発明の枠組みの範囲に属する。酸及び胃液に耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性の適当な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
経口投与用に適した医薬化合物は、各々が一定量の式Ｉの化合物を含む分離した単位、例えばカプセル、カシェ剤、吸い込み可能な錠剤（suckable tablets）又は錠剤；粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；又は水中油型又は油中水型エマルションであり得る。これらの組成物は、既に述べたように、活性化合物と担体（１種またはそれ以上の追加の成分から成り得る）を接触させる段階を含むあらゆる適当な製薬方法で調製し得る。該組成物は一般に、活性化合物と液体及び／又は微粉砕固体担体との均一且つ均質な混合により製造され、その後、必要に応じて生成物を成形する。このようにして、例えば錠剤は、該化合物の粉末又は顆粒を適当な場合は１種またはそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造できる。圧縮された錠剤は、例えば粉末又は顆粒のような自由流動性形態の該化合物を、適当な場合は結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１種またはそれ以上の界面活性／分散剤と混合して適当な機械で板状にすることにより製造できる。成形された錠剤は、粉末の形態にあり且つ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適当な機械で成形することにより製造できる。
経口的（舌下）投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物と風味料（通常スクロース）及びアラビヤゴム又はトラガカントガムを含む吸い込み可能な錠剤、及び該化合物をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビヤゴムのような不活性基剤中に含むトローチを含む。
非経口投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物の殺菌水性製剤が好ましく、該水性製剤は意図したレシピエントの血液と等張性であるのが好ましい。これらの製剤は静脈内投与が好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与を行ってもよい。これらの製剤は好ましくは、該化合物を水と混合し、得られた溶液を殺菌しそして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に活性化合物を０.１〜５重量％含む。
直腸内投与に適した医薬組成物は、１回用量座薬の形態であるのが好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局部的使用に適した医薬組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアーゾル又はオイルの形態であるのが好ましい。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種以上の組み合わせである。活性化合物は一般に、組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２重量％の濃度で存在する。
経皮投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密接に接触するのに適した片面プラスター（硬膏剤）の形態であることができる。かかるプラスターは水溶液中に活性化合物を含み、該水溶液は適当な場合は緩衝され、接着剤中に溶解及び／又は分散されるか、又はポリマー中に分散されている。適当な活性化合物濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特別の可能性は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８頁（１９８６）に記載されたように、活性化合物が電子輸送又はイオン泳動により放出されることである。
本発明は更に式Ｉの化合物の製造法を提供し、該方法は以下の反応スキームに従って式Ｉの化合物を得ることを含む：
Figure 0004436129
このために、式Ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前に定義した通りである）の化合物をアセトン中のＮａＩと、１２〜２４時間還流加熱して反応させて、式Ｂの化合物を得る。
式Ｂの化合物は、ｎ及びｍがそれぞれ０−５である式Ｃの化合物と反応して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＸが前に記載の意味を有する式Ｅの化合物を生成する。ここで、ａ）Ｃは室温で、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムを使用して脱プロトン化し、次に約７０℃でハロゲン化物と反応させるか、又はｂ）化合物Ｃをまず、水分離器上でトルエン中の酸化ジブチル錫と数時間加熱し、次にジメチルホルムアミド、弗化セシウム及びヨウ化物Ｂを添加して、室温で数時間撹拌することによりＥに変換する。
式Ｅの化合物は、Ｙが上記の通りである式Ｄの化合物を用いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹが上記の意味を有する式Ｆの化合物に変換する。エーテル結合を形成するために。Ｅを、例えばジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合物中で水素化Ｎａのような強塩基を用いて室温で脱プロトン化し、次に化合物Ｄを用いて、好ましくはヨウ化Ｎａを添加してアルキル化する。
式Ｆの化合物を、例えばアルコール（エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）中の水酸化カリウムと共に加熱してエステル官能基を加水分解し、そして式Ｉ中のカルボン酸基を酸性化することにより放出させて、式Ｉの化合物に変換する。このカルボン酸基は通常の方法で式−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ３（Ｒ３は上記の意味を有する）の基に誘導することができる。
式Ｉの化合物は代謝性障害に好ましく作用する。それらは脂質及び糖の代謝に積極的な効果を有し、そして特にトリグリセリドの濃度を低減し、II型糖尿病及び動脈硬化の予防及び治療に適する。
上記化合物は単独で、又は例えば代謝性障害に好ましく作用し、そして抗糖尿病剤、抗脂肪症剤、降圧剤、及び糖尿病により引き起こされる又は糖尿病に関連した合併症を予防及び／又は治療するための活性化合物から選ばれる別の薬理学的活性物質の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することができる。
特に適した別の薬理学的活性物質は次のものである：
ロートリスト（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔ）２００１の１２章に述べられた全ての抗糖尿病剤。それらは本発明の式Ｉの化合物と、特に効果の相乗的改良のために組み合わせることができる。活性化合物の組合せの投与は、活性化合物を患者に別々に投与するか、又は複数の活性化合物が一つの製剤に存在する組合わせ製品の形態で行われる。以下に掲げる活性化合物の殆どはＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ２００１に開示されている。抗糖尿病剤はインスリン及びインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）又はＨＭＲ １９６４、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳのＷＯ９８／０８８７１に開示されたもの、及び経口活性血糖低下活性化合物を含む。経口活性血糖低下活性化合物は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グリコシターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、カリウムチャンネルオープンナー、例えばＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳのＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン感作物質、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関係した肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節物質、脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂血症活性化合物及び抗脂血症活性化合物、食物の摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲ作動薬、及びベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を含む。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作動薬、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動薬、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、又はＰＣＴ／ＵＳ１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４に記載されたものと組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）、例えばフェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸着阻害剤（例えばＵＳ６,２４５,７４４又はＵＳ６,２２１,８９７参照）、例えばＨＭＲ １７４１と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）のようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６のようなＬＤＬレセプター誘発剤（米国特許第６,３４２,５１２参照）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばアバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＯＰＣ−１４１１７のような酸化防止剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＮＯ−１８８６のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＢＭＳ−１８８４９４のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばＣＩ−１０２７のようなリポタンパク質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばメトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）のようなビグアニドと組み合わせて投与される。
本発明の別の態様においては、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）のようなメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のようなチアゾリジンジオン、又はＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）又はアカルボーゼ（ａｃａｒｂｏｓｅ）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）又はレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）のようなベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は、前述の化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与され、例えばスルホニル尿素とメトフォルミン、スルホニル尿素とアカルボーゼ、レパグリニドとメトフォルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトフォルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンの組み合わせ等で投与される。
本発明の別の態様においては、式Ｉの化合物はＣＡＲＴ調節物質（“Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ”，Ａｓａｋａｗａ，Ａ外、Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８頁参照）、ＮＰＹ拮抗薬（例えばＮ−｛４−［４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４作動薬（例えばＮ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサ−ヒドロピラゾロ−［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ ０１／９１７５２））、オレキシン拮抗薬（例えば１−（２−メチルベンズオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作動薬（例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン シュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８））；ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ拮抗薬（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬（例えばウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）、ウロコルチン作動薬、β３作動薬（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルフォニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５））；セロトニン再摂取阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ））、セロトニン作用性及びノルアドレナリン作用性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９）、５ＨＴ作動薬（例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１））、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出性化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ ０１／８５６９５））、ＴＲＨ作動薬（例えばＥＰ０４６２８８４参照）、脱カップリングタンパク質２又は３調節物質、レプチン作動薬（例えばＬｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎｓ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１参照）、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲ調節物質（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲ調節物質又はＴＲβ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の一態様においては、その他の活性化合物はレプチンである；例えば“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２参照。
本発明の一態様においては、その他の活性化合物はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の一態様においては、その他の活性化合物はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別一態様においては、その他の活性化合物はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
本発明の一態様においては、その他の活性化合物はオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）である。
本発明の一態様においては、その他の活性化合物はマチンドール又はフェンテルミンである。
本発明の一態様においては、式Ｉの化合物は食物繊維材料、好ましくは不溶性食物繊維材料（例えば、ｃａｒｏｂ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標（Ｚｕｎｆｔ Ｈ Ｊ；外、Ｃａｒｏｂ ｐｕｌｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１ ９−１０月）、１８（５）、２３０−６頁参照）と組み合わせて投与される。ＣａｒｏｍａｘはＮｕｔｒｉｎｏｖａ、Ｎｕｔｒｉｔｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ ＆ Ｆｏｏｄ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｅｃｈｓｔ、６５９２６ フランクフルト／マインのＣａｒｏｂパルプ含有製品である。一つの製剤でＣａｒｏｍａｘ（登録商標）と組み合わせるか、又は式Ｉの化合物とＣａｒｏｍａｘ（登録商標）を別々に投与することができる。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は更に、例えばパン・ケーキ製品又はミューズリーバーのような食品の形で投与することができる。
本発明の化合物と前述の化合物の１種またはそれ以上と及び任意に１種またはそれ以上の他の薬学的活性物質のあらゆる適当な組み合わせは本発明の保護の範囲にあるとみなされるのは自明である。
Figure 0004436129
本発明は更に式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物のＰＰＡＲリガンドレセプター結合剤としての使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドレセプター結合剤はＰＰＡＲレセプターの作動薬又は拮抗薬として使用するのに適する。
ペルオキシソーム−増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は３種のサブタイプＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγに分類できる。これらは異なる遺伝子によりコードされる（Ｍｏｔｏｊｉｍａ、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１８：２６７−２７７頁、１９９３年）。更に、ＰＰＡＲγに二つのアイソトープ、ＰＰＡＲγ1及びＰＰＡＲγ2がある。これらの二つのタンパク質は３０ＮＨ2−末端アミノ酸が相違し、プロモータおよび異なるｍＲＮＡスプライシングの選択的使用の結果である（Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ，Ｊｉｍｉｎｅｚ，Ｌｉｎａｎ，Ｌｏｗｅｌｌ，Ｈａｍａｎｎ，Ｈｕ，Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｆｌｉｅｒ，Ｍｏｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ.，９７：２５５３−２５６１，１９９６）。ＰＰＡＲで調節された生物学的プロセスは、この特許に記載されたＰＰＡＲレセプターリガンドに作用するレセプター又はレセプターの組み合わせにより調節されるプロセスである。これらのプロセスは、例えば血漿脂質輸送及び脂肪酸異化作用、低血糖症／高インスリン症（例えば、膵臓ベータ細胞の機能的障害、インスリン分泌性腫瘍及び／又はインスリンに対する自己抗体による自己免疫性低血糖症により引き起こされる。インスリンレセプター又は自己抗体は膵臓ベータ細胞に対して刺激作用を有する）に関連したインスリン感度及び血糖値の調節、アテローム性動脈硬化症斑点の形成、炎症性反応、発癌、過形成又は脂肪細胞分化を生じるマクロファージ分化を含む。脂肪蓄積は脂肪組織の過剰な蓄積である。この分野の最近の研究で、ＰＰＡＲγは脂肪細胞の発現及び分化に中心的役割を果たすことが示された。過剰な脂肪組織は、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠動脈の障害、高脂質症、脂肪蓄積及びある種の悪性の症候群のような重大な障害の発生に関連する。脂肪細胞は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及び他の分子を形成することにより、グルコースホメオスタシスにも影響を及ぼすことができる。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又はII型糖尿病はより頻繁に起こる糖尿病の形態である。高血糖症患者の約９０〜９５％はこの形態の糖尿病を患っている。ＮＩＤＤＭに存在するものは明らかに、膵臓のベータ細胞の質量の減少、インスリン分泌の多くの色々な障害又は組織のインスリン感度の減少である。この形態の糖尿病の症状には、疲労、頻尿、渇き、ぼやけた視力、傷の頻繁な感染及び遅い回復、糖尿病性神経損傷及び腎臓疾患が含まれる。
インスリンの代謝作用に対する抵抗性は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の主な特徴の一つである。インスリン抵抗性は、例えば脂肪細胞及び骨格筋肉のようなインスリン感受性標的器官におけるグルコースの摂取及び変換の減少、及び肝臓の糖新生の阻害の減少により特徴付けられる。機能的インスリンの欠乏及び肝臓の糖新生の抑制がないことは、断食状態での高血糖症を引き起こす。膵臓ベータ細胞は、インスリン分泌の増加によりインスリン抵抗性を補う。しかしながら、ベータ細胞はこの高インスリン放出を維持することができないので、グルコースで誘導されたインスリン分泌は減少し、グルコースホメオスタシスが悪化する結果となり、そしてついに明白な糖尿病の発病となる。高インスリン血症は同様にインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び血漿の低密度リポタンパク質濃度の増加に関連する。これらの代謝障害と組合わさったインスリン抵抗性及び高インスリン血症は“症候群Ｘ”と呼ばれ、高血圧及び冠動脈障害の危険性の増大と強く関係する。メトホルミンはヒトの糖尿病を治療する薬剤として当業者に知られている（米国特許第３,１７４,９０１号）。メトホルミンの主な作用は肝臓におけるグルコース形成の減少である。知られているように、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（登録商標）は、主に骨格筋肉の能力を改良することによりインスリンに作用しそしてグルコースを摂取するように作用する。メトホルミンとトログリタゾンの組み合わせの治療は糖尿病関連障害の治療に使用できることが知られている（ＤＤＴ３：７９−８８、１９９８）。
ＰＰＡＲγ活性剤、特にトログリタゾンは、脂肪肉腫（脂肪腫瘍）中の癌組織を正常細胞に変換することが観察された（ＰＮＡＳ ９６：３９５１−３９５６，１９９９）。更に、ＰＰＡＲγ活性剤は乳癌及び腸癌の治療に有益であろうことが提案された（ＰＮＡＳ ９５：８８０６−８８２２、１９９８、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：１０４６−１０５２，１９９８）。更に、例えばトログリタゾンのようなＰＰＡＲγ活性剤は多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯ）の治療にも使用された。婦人に起こるこの症候群は、慢性無排卵と高アンドロゲン症とによって特徴付けられる。この症候群をもつ婦人はまた、インスリン抵抗とインスリン非依存性糖尿病の増大した危険性もこうむる（Ｄｕｎａｉｆ，Ｓｃｏｔｔ，Ｆｉｎｅｇｏｏｄ，Ｑｕｉｎｔａｎａ，Ｗｈｉｔｃｏｍｂ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ.，８１：３２９９，１９９６）。更に、ＰＰＡＲγ活性剤はプロゲステロンの形成を増大させ、そして顆粒膜細胞培養物中のステロイド発生を阻害するので、更年期の治療に適していることが最近発見された（米国特許第５,８１４,６４７号、Ｕｒｂａｎ外、１９９８年９月２９日；Ｂ．Ｌｏｒｋｅ外、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５９，４２９−３９，１９９８）。更年期は婦人に生殖期の終わりに生じる内分泌、体細胞及び心理的変化の症候群と定義される。
ペルオキシソームは、多くの基質、例えば過酸化水素、を代謝することにより細胞内のレドックス電位及び酸化ストレスを制御することに関係する細胞小器官である。多くの障害が酸化ストレスに関係している。従って、例えば組織損傷に対する炎症反応、気腫の発生機序、虚血が関連した器官損傷（ショック）、ドキソルビシン誘発心臓損傷、薬物誘発肝毒性、アテローム性動脈硬化症、及び高酸素症により引き起こされる肺損傷はそれぞれ反応性酸素種の形成及び細胞の還元能力の変化に関係する。従って、ＰＰＡＲγ活性剤は特に細胞内のレドックス電位及び酸化ストレスを調整し、これらの障害を治療するのに有用であろうことが提案された（Ｐｏｙｎｔｅｒ外、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，３２８３３−４１，１９９８）。
ＰＰＡＲα作動薬はＮＦｋＢ−媒介転写を阻害し、従っていろいろな炎症反応、例えば誘導性亜酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の酵素経路、を調節し（Ｐｉｎｅｄａ−Ｔｏｒｒａ，Ｉ．外、１９９９、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，１５１−９）、従って多くのいろいろな炎症性疾患及びその他の病理的症状における治療的介入に使用できることが見出された（Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈ外、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６１、９７８−８４、１９９８；Ｓｔａｅｌｓ外，Ｎａｔｕｒｅ，３９３，７９０−３，１９９８）。ペルオキシソーム増殖剤はＰＰＡＲを活性化し、それは次に転写因子として作用しそして分化、細胞成長及びペルオキシソームの増殖を引き起こす。ＰＰＡＲ活性剤は増殖及び発癌に役割を果たし、そして例えばげっ歯類動物細胞のような動物細胞の酵素の性質を変更する。しかしながら、これらのＰＰＡＲ活性剤はヒト細胞には最小の負の効果しか及ぼさないようである（Ｇｒｅｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．４３（３）：３９３，１９９２）。ＰＰＡＲの活性化はガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ及び−カタラーゼを急速に増加させる。
ＰＰＡＲαは多くの中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸により活性化され、そして肝臓、心臓、骨格筋肉及び褐色脂肪組織のような組織内の脂肪酸のβ−酸化の刺激に関係する（Ｉｓｓｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ，ｉｂｉｄ．；Ｂｅｃｋ外、Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．２４７：８３−８７，１９９２；Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ外、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４６５３−４６５７，１９９２）。薬理学的ＰＰＡＲα活性剤、例えばフェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲンフィブロジル（ｇｅｎｆｉｂｒｏｚｉｌ）、及びベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）は、同様に血漿トリグリセリドのかなりの還元及びＬＤＬコレステロールの中程度の還元に関係し、それらは特に高トリグリセリド症、高脂血症及び脂肪蓄積の治療に使用される。ＰＰＡＲαはまた、炎症性障害にも関係することが知られている（Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ，Ｋ.，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，８，１５９−６６，１９９７）。
ヒト核レセプターＰＰＡＲＳはヒト骨肉腫細胞のｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔ外、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６：１６３４−１６４１（１９９２）に十分に記載されている。この文献の内容を本願特許出願に参照により組み込む。該文献では、ＰＰＡＲδもまたＰＰＡＲβとして及びＮＵＣ１として言及されているが、これらの名称の全ては同じレセプターを示すことを指摘することができる。従って、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔ外、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６：１６３４−１６４１、１９９２においては、例えばレセプターはＮＵＣ１として言及されている。ＰＰＡＲδは胎児組織及び成人組織の両方に見出される。このレセプターはいくつかの脂肪固有の遺伝子の発現の制御に関係し、従って脂肪形成のプロセスに役割を果たすことが報告された（Ａｍｒｉ，Ｅ．外、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２３６７−７１，１９９５）。
アテローム性動脈硬化症は、例えば高血圧、糖尿病、低濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、及び高濃度の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のような多くの因子により引き起こされることが知られている。血漿脂質の濃度に作用することによる危険性及びその他の危険因子を低減することに加えて、ＰＰＡＲα作動薬は直接的なアテローム保護（ａｔｈｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）作用を有する（Ｆｒｉｃｋ，Ｍ．Ｈ．外、１９９７）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６：２１３７−２１４３、ｄｅ Ｆｒａｉｒｅ外、１９９７、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ．１１ Ｓｕｐｐｌ．１：２５７−６３）。
ＰＰＡＲδ作動薬はＨＤＬレベルを増大させるのに有用であり、従ってアテローム性動脈硬化症を治療するのに適することが最近見出された（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ外、ＷＯ／９７２８１４９）。アテローム性動脈硬化症は脈管障害、冠動脈性心疾患、脳血管障害及び末梢血管の障害を含む。冠動脈性心疾患は冠状動脈性心疾患、心筋梗塞及び冠状脈管再生による死を含む。脳血管性疾患は虚血性及び出血性梗塞、並びに一過性虚血性発作を含む。
ＰＰＡＲγサブタイプは脂肪細胞分化の活性化に関係し、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には全く役割を果たさない。ＰＰＡＲγの活性化は、脂肪細胞特異性遺伝子の発現を活性化することにより脂肪細胞分化に寄与する（Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｍｏｏｒｅ，Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１２９５３−１２９５６，１９９５）。ＰＰＡＲγサブタイプのＤＮＡ配列はＥｌｂｒｅｃｈｔ外、ＢＢＲＣ ２２４；４３１−４３７（１９９６）に記載されている。 フィブレート及び脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖剤はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、アラキドン代謝産物１５−デオキシ−デルタ12、１４−プロスタグラジンＪ2（１５ｄ−ＰＧＪ2）のようなプロスタグラジンＪ2誘導体は、チアゾリジンジオンにも結合するＰＰＡＲγサブタイプに特異性の天然リガンドとして確認された。このプロスタグラジンはＰＰＡＲ依存性脂肪形成を活性化するが、高濃度でのみＰＰＡＲαを活性化する（Ｆｏｒｍａｎｎ，Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，Ｃｈｅｎ，Ｂｒｕｎ，Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｅｖａｎｓ，Ｃｅｌｌ，８３：８０３−８１２，１９９５；Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｌｅｎｈａｒｄ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｐａｔｅｌ，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｃｅｌｌ，８３：８１３−８１９，１９９５）。これは、ＰＰＡＲ族のサブタイプはリガンドに対する薬理学的反応が相違することの更なる表示である。
このことから、ＰＰＡＲα又はＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの両方を活性化する化合物は、アテローム性動脈硬化症関連異脂血症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、インスリン非依存性糖尿病、症候群Ｘ（Ｓｔａｅｌｓ，Ｂ．外、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ.，３（１），１−４（１９９７）及び家族性結合性高脂血症（ＦＣＨ）を治療するのに使用できる有効な低トリグリセリド薬剤であると結論できる。症候群Ｘは、高インスリン症、異脂血症及びグルコース耐性の減少を引き起こし、過血糖症により特徴付けられるインスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病）に進み得る最初のインスリン抵抗段階により特徴付けられる。ＦＣＨは同じ患者及び同じ家族での高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症により特徴付けられる。
本発明は、ＰＰＡＲレセプターを調節するのに適し、多くの他の関連する薬学的応用に適した式Ｉの化合物に関する。
式Ｉの化合物は特に異脂血症、インスリン抵抗性、Ｉ型及びII型糖尿病、妨害されたグルコース耐性、症候群Ｘ、肥満、摂食障害、血栓形成、炎症、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）を治療し、ベータ細胞を保護し、脂肪酸化から保護するのに適する（例えば、Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｂａｒｔ Ｓｔａｅｌｓ及びＰａｔｒｉｃｋ Ｄｕｒｉｅｚ：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．５，２００１；Ｓａｎｄｅｒ Ｋｅｒｓｔｅ，Ｂｅａｔｒｉｃｅ Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ ＆ Ｗａｌｔｅｒ Ｗａｈｌｉ：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＴＵＲＥ，ＶＯＬ ４０５，２０００年５月２５日；Ｉｎｅｓ Ｐｉｎｅｄａ Ｔｏｒｒａ，Ｇｉｕｌｉａ Ｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ Ｄｕｖａｌ，Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ Ｆｒｕｃｈａｒｔ及びＢａｒｔ Ｓｔａｅｌｓ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１，２４５−２５４参照）。
化合物の活性を以下の通りに試験した。
ヒトＰＰＡＲαに結合して、作動薬の方法で活性化する物質の有効性を分析するために、安定な、トランスフェクトしたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）（ここでは“ＰＰＡＲαレセプター細胞系”と云う）を使用する。ＰＰＡＲα作動薬の活性を以下に記載する３日テストで決定する：
ＰＰＡＲαレポーター細胞系をＤＭＥＭ培地（Ｎｏ．４１９６５−０３９、ライフテクノロジー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））中で下記の添加物を用いて８０％コンフルエンスになるまで培養する：１０％ｃｓ−ＦＣＳ（胎児牛血清、Ｎｏ．ＳＨ−３００６８．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、抗生物質（０.５ｍｇ／ｍｌのｚｅｏｚｉｎ［Ｎｏ．Ｒ２５０−０１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］、０.５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８［Ｎｏ．１０１３１−０１９、ライフテクノロジー］、１％ペニシリンストレプトマイシン溶液［Ｎｏ．１５１４０−０３１，ライフテクノロジー］）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｎｏ．２５０３０−０３２、ライフテクノロジー）。培養は、細胞培養インキュベータ中の標準的細胞培養ビン（Ｎｏ．３３１１１、ベックトン ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））中で、３７℃、５％ＣＯ2で実施する。８０％コンフルエント細胞を３０ｍｌのＰＢＳ（Ｎｏ．１４１９０−０９４、ライフテクノロジー）で一度洗い、２ｍｌのトリプシン溶液（Ｎｏ．２５３００−０５４，ライフテクノロジー）で３７℃にて２分間処理し、５ｍｌの上記の培地に取り出し、そして細胞カウンターで計数する。５００,０
００細胞／ｍｌに希釈した後、透明プラスチック底を有する９６穴マイクロタイタープレート（Ｎｏ．３６１０、コーニングコスター（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ））の各穴にそれぞれ１００,０００細胞を播く。該プレートを細胞インキュベータ中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。
テストするＰＰＡＲαを１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ中に溶解する。この原液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（Ｎｏ．ＳＨ−３００６８．０３、ハイクローン）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｎｏ．２５０３０−０３２、ライフテクノロジー）及び“細胞の播種”として既に記載した抗生物質（ｚｅｏｚｉｎ、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を添加したＰｈｅｎｏｌ−Ｒｅｄ−ｆｒｅｅＤＭＥＭ培地（Ｎｏ．２１０６３−０２９、ライフ テクノロジー）中で希釈する。
テスト物質は通常１１の異なる濃度（１０μＭ；３.３μＭ；１μＭ；０.３３μＭ；０.１μＭ；０.０３３μＭ；０.０１μＭ；０.００３３μＭ；０.００１μＭ；０.０００３３μＭ及び０.０００１μＭ）でテストする。さらに効力のある化合物は１μＭから１０ｐＭ又は１００ｎＭから１ｐＭの範囲の濃度でテストする。各穴から、１日目にまいたＰＰＡＲαレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除き、直ちに培地中に希釈したテスト物質を細胞に加える。希釈及び該物質の添加はロボット（ベックマン ビオメック（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ）２０００）を用いて実施できる。培地に希釈したテスト物質の最終容量は９６穴プレートの一穴当たり１００μｌである。検定中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒素の影響を防止するために常に０.１％ｖ／ｖである。
検定は個々のプレート中で行われていることを示すために、１１の異なる濃度に希釈した標準的ＰＰＡＲα作動薬を各穴に添加する。テストプレートをインキュベータ中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。
テスト物質で処理したＰＰＡＲαレセプター細胞をインキュベータから除き、−２０℃で１時間冷凍して細胞溶解を改良する。プレートが解凍した後（室温で少なくとも３０分間解凍）、バッファ１（ルック−スクリーン（Ｌｕｃ−Ｓｃｒｅｅｎ）キットＮｏ．ＬＳ１０００、ＰＥビオシステムズ トロピックス（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｔｒｏｐｉｘ））５０μｌを各穴にピペットで入れ、次にプレートを、ピペット装置を備えたルミネッセンス測定装置（ルミノスキャン アセント（Ｌｕｍｉｎｏｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔ）、ラブシステム（ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ））に移す。測定装置内のルシフェラーゼ反応を、５０μｌのバッファ２（ルック−スクリーンキットＮｏ．ＬＳ１０００、ＰＥビオシステムズ トロピックス）を９６穴プレートの各穴にピペットで入れることにより開始する。各穴へのバッファの添加は、製造者（ラブシステム）の指示に従って、規定した同じ時間間隔で行う。全てのサンプルを、バッファ２の添加から正確に１６分後に測定する。測定時間はサンプル当たり１０秒である。
ルミネッセンス測定用の装置のおおよそのデータはマイクロソフトイクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）ファイルに報告されている。用量−活性曲線及びＥＣ50値は、製造者（ＩＤＢＳ）の指示に従って、プログラムＸＬ．Ｆｉｔを用いて計算する。
本発明の式Ｉの化合物の活性についての結果を下記の表１に記載する：
Figure 0004436129
表１から、本発明の式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲαレセプターを活性化し、臨床的に使用されるフィブレートと同じように、生体のトリグリセリド濃度を下げることが明らかである（例えば、Ｊ．−Ｃｈ．Ｆｒｕｃｈａｒｄ外：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．５，２００１年；Ｓ．Ｋｅｒｓｔｅｎ外：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＴＵＲＥ，ＶＯＬ ４０５，２０００年５月２５日；Ｐｉｎｅｄａ外：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１年、２４５−２５４参照）。
下記の実施例は本発明を例示するが、それを限定するものではない。測定した融点又は分解点（ｍ.ｐ.）は補正されたものでなく、一般に加熱速度に依存する。
実施例Ｉ
Figure 0004436129
３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサノール ３
Figure 0004436129
 氷冷下で、まず水素化ナトリウムの８０％懸濁液２.２５ｇ、次に１,３−シクロヘキサンジオール５.８ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍｌとテトラヒドロフラン５０ｍｌとの混合物に加える。混合物を約２５℃で３時間撹拌する。次に４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール（１）１０.５ｇを加え、混合物を７０℃に加熱し、反応を薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が終わった後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥しそして濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：１）で精製する。これによりアルコール３が油状物として得られる。Ｃ16Ｈ18ＦＮＯ3（２９１.３３）ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ+）
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシ｝−６−メチル−安息香酸メチル５
Figure 0004436129
 氷冷下で、水素化ナトリウム懸濁液（８０％）０.３ｇを、ジメチルホルムアミド１０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌとの混合物に導入する。次にテトラヒドロフラン５ｍｌ中の１ｇのアルコール３を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次に０.８ｇの臭化物４を加え、混合物を室温で、ＴＬＣで監視しながら、変換が実質的に完了するまで３〜５時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、そして繰り返し酢酸エチルで抽出し、有機相を少しの水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１：２）で精製する。これによりメチルエステル５が油状物として得られる。Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5（４５３.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシ｝−６−メチル−安息香酸６
Figure 0004436129
 ２ｇのエステル５を、ｔｅｒｔ−ブタノール１５０ｍｌと５０％水酸化カリウム水溶液２４ｍｌの中で６時間還流加熱する。ブタノールの４／５を減圧下で除き、混合物を水で希釈し、氷冷却しながら酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルを通して濾過することにより（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２０：１）、酸６が得られる。Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5（４３２.４２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ+）
実施例ＩＩ
Figure 0004436129
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヨードメチルオキサゾール２
Figure 0004436129
 １２０℃で、ｐ−フルオロベンズアミド３１ｇ（１２３ミリモル）と１,３−ジクロロアセトン３３ｇ（１２３ミリモル）を溶媒なしで２時間撹拌する。室温に冷却した後、生成物を酢酸エチル２５０ｍｌ中に溶解する。この溶液をｎ−ヘプタン４００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗う。有機相をシリカゲル２５０ｍｌを通して濾過し、次にフィルターパッドをｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）２００ｍｌで洗う。溶媒を留去して、４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール１を粗生成物として得る。これをアセトン６５０ｍｌ中に溶解し、次にＮａＩ９０ｇを加える。次に混合物を１６時間還流加熱し、次に溶媒の殆どを除き、固体の残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）２００ｍｌに懸濁させ、シリカゲル２００ｍｌを通して濾過する。沈殿物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）５００ｍｌで洗い、有機相を濃縮する。濃縮により、ヨウ化物２が白色結晶として結晶し始める。ＴＬＣｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６：１）、２についてはＲf＝０.４、そして１についてはＲf＝０.３５。Ｃ10Ｈ7ＦＩＮＯ（３０３.０８）ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４（Ｍ＋Ｈ+）
Figure 0004436129
 シス／トランス−１,３−シクロヘキサンジオール１０.８ｇ（９３.１ミリモル）及び酸化ジブチル錫１５.４ｇ（６１.８ミリモル）をトルエン８００ｍｌ中で、水分離器上で５時間加熱する。トルエン４００ｍｌを留去し、次に混合物を室温に冷却し、次に無水ＤＭＦ２８０ｍｌ、２を１５ｇ（４９.５ミリモル）及び無水ＣｓＦ１２.７ｇ（８０.１ミリモル）を次々に加える。不均質混合物を室温で２０時間撹拌する（ＴＬＣは出発物質を制御する）。酢酸エチル２００ｍｌを加え、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗う。有機相をシリカゲル１５０ｍｌに通して濾過し、そして濃縮する。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６：１）の添加後に生成物３ａ（シス−エナンチオマーの混合物）が得られる。トランス−エナンチオマー３ｂの混合物が濃縮及びクロマトグラフィーの後に母液から得られる。ＴＬＣｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）、Ｒf３ａ（シス）＝０.２、Ｒf３ｂ（トランス）＝０.３。Ｃ16Ｈ18ＦＮＯ3（２９１.３３）ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ+）
エナンチオマー３ａの対はキラルＨＰＬＣで分離する。右旋性（＋）−エナンチオマー（＋）３ａが始めに溶出し、次いで左旋性（−）−エナンチオマー（−）３ａが溶出する（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ２５０×４.６；アセトニトリル／メタノール（９：１））。
絶対立体化学は、離されたジアステレオマー３のカンファン酸エステルのＸ−線構造解析により与えられる。
シス−２−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル５ｂ
Figure 0004436129
 １.０５ｇ（３.６ミリモル）の（−）３ａ、１.３ｇ（５.４ミリモル）の４及び１３０ｍｇのＫＩを１２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解する。１４０ｍｇ（５.７ミリモル）の９５％
ＮａＨを加え、次ぎに混合物を室温で１時間撹拌する。出発物質（−）３ａに対してより良い収量を達成するために、２回以上、同じ量の４とＮａＨを加え、混合物をそれぞれの場合１時間撹拌する。次ぎに混合物を一晩放置する。反応溶液を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水に注ぐ。混合物をＮａＣｌ溶液で２回以上洗い、次ぎに有機相をシリカゲルに通して濾過しそして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）で精製する。これにより、５ｂが無色無定形固体として得られる。ＴＬＣｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１：１）。Ｒf＝０.５。Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5
（４５３.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
６−メチル安息香酸６ｂ
Figure 0004436129
 ４.２ｇ（９.２ミリモル）の５ｂを１２０ｍｌのｔ−ＢｕＯＨに溶解する。５０ｍｌの５０％ＫＯＨ水溶液を加え、次ぎに混合物を１００℃で２４時間煮沸する。後処理のために、混合物を冷まし、次ぎに１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。水性相を２ＮのＨＣｌ水溶液の添加により僅かに酸性にし、１００ｍｌの酢酸エチルで２回以上抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で精製する。これにより６ｂが白色無定形固体として得られる。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）。Ｒf＝０.３。トルエンから再結晶。Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5（４３２.４２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＩＩＩ
Figure 0004436129
 （−）−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル−安息香酸６ａ
（＋）３ａ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル４から、実施例Ｉと同様にして、分子量４３２.４２（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の生成物６ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＩＶ
Figure 0004436129
 シス−２−｛３−（２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル−安息香酸７ｂ
１７０ｍｇ（０.３９ミリモル）の６ｂを４ｍｌの５.６Ｍ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液中で油浴温度１２０℃で２０時間加熱する。酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をつぎに６ｂの合成と同じように処理する。これにより７ｂが無色固体として得られる。ＴＬＣ：（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）Ｒf〜０.３、Ｃ26Ｈ29ＮＯ6（４５１.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ+）。
同じようにして、６ａは立体異性体７ａを与える：
Figure 0004436129
 ＴＬＣ：（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）Ｒf〜０.３、Ｃ26Ｈ29ＮＯ6（４５１.５２）ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例Ｖ（１１ａ）及び実施例ＶＩ（１１ｂ）
Figure 0004436129
シス−３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサノール １２ａ，ｂ
Figure 0004436129
 １,３−シクロヘキサノール及び４−ヨードメチル−２−フェニルオキサゾールは分子量２７３.３３（Ｃ16Ｈ19ＮＯ3）のラセミ体を与える；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ+）。
エナンチオマーはキラルカラム上のＨＰＬＣにより分離される。（＋）−エナンチオマー１２ａがまず溶出し、次いで（−）−エナンチオマー１２ｂが溶出する（キラルパック
ＯＤ ２５０×４.６；ｎ−ヘプタン：エタノール：アセトニトリル＝１１０：２：１＋０.０５％トリフルオロ酢酸）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸メチル １３ａ
Figure 0004436129
 １２ａ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルは分子量４３５.５２（Ｃ26Ｈ29ＮＯ5）の１３ａを与える；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸メチル １３ｂ
Figure 0004436129
 １２ｂ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルは分子量４３５.５２（Ｃ26Ｈ29ＮＯ5）の１３ｂを与える；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸 １１ａ
１３ａの加水分解により、分子量４２１.５０（Ｃ25Ｈ27ＮＯ5）の１１ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸 １１ｂ
同様にして、１３ｂから分子量４２１.５０（Ｃ25Ｈ27ＮＯ5）の１１ｂが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＶＩＩ（１４ａ）及び実施例ＶＩＩＩ（１４ｂ）
Figure 0004436129
シス−３−（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキサノール １５ａ，ｂ
Figure 0004436129
 シクロヘキサンジオール及び４−ヨードメチル−２−ｐ−トリルオキサゾールから、分子量２８７.３６（Ｃ17Ｈ21ＮＯ3）のラセミ体１５が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ+）。
エナンチオマーの分離はキラルカラム上のＨＰＬＣにより行われる。（＋）−エナンチオマー１５ａがまず溶出し、次いで（−）−エナンチオマー１５ｂが溶出する（キラルパック ＯＤ ２５０×４.６；ｎ−ヘプタン：エタノール：アセトニトリル＝１１０：５：１＋０.０５％トリフルオロ酢酸）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸メチル １６ａ
Figure 0004436129
 １５ａ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルから、分子量４４９.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ5）の１６ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸メチル １６ｂ
Figure 0004436129
 １５ｂ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルから、分子量４４９.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ5）の１６ｂが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸 １４ａ
１６ａから、分子量４３５.５２（Ｃ26Ｈ29ＮＯ5）の１４ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−メチル−６−［３−（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル］−安息香酸 １４ｂ
１６ｂから、分子量４３５.５２（Ｃ26Ｈ29ＮＯ5）の所望の生成物が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＩＸ（１７ａ）及び実施例Ｘ（１７ｂ）
Figure 0004436129
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサノール １８ａ，ｂ
Figure 0004436129
 シクロヘキサンジオール及び２−（４−フルオロフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、分子量３０５.３５（Ｃ17Ｈ20ＮＯ3）のラセミ体１８が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６（Ｍ＋Ｈ+）。
エナンチオマーはキラルカラム上のＨＰＬＣにより分離される。（＋）−エナンチオマー１８ａがまず溶出し、次いで（−）−エナンチオマー１８ｂが溶出する（キラルパック
ＯＤ ２５０×４.６；ｎ−ヘプタン：エタノール：アセトニトリル＝１１０：２：１＋０.０５％トリフルオロ酢酸）。
シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル １９ａ
Figure 0004436129
 １８ａ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルから、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の１９ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル １９ｂ
Figure 0004436129
 １８ｂ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルから、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の１９ｂが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 １７ａ
１９ａの加水分解により、分子量４５３.５２（Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5）の１７ａが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 １７ｂ
同様にして、１９ｂから分子量４５３.５２（Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5）の１７ｂが得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＩ（２０）及び実施例ＸＩＩ（２１）
Figure 0004436129
５−ブロモメチル−２−メチル安息香酸エチル ２２及び２−ブロモメチル−５−メチル安息香酸エチル ２３
Figure 0004436129
 ３.５ｇの２,５−ジメチル安息香酸エチル、３.１５ｇのＮ−ブロモスクシンイミド及び１００ｍｌの四塩化炭素の溶液を３時間、還流加熱しそして３００ワット光ランプを照射する。得られた沈殿物を濾過し、濃縮したろ液をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。これにより、分子量２５７.１３（Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2）の位置異性体性（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）臭化ベンジルの約２：３（２２：２３）混合物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ+）。
ｒａｃ−シス−５−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−２−メチル安息香酸エチル ２４及びｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル安息香酸エチル ２５
Figure 0004436129
 ０℃で、０.５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１５０ｍｇのｒａｃ−シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサノールの溶液を、１ｍｌのジメチルホルムアミド中の４０ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中５５−６５％）の懸濁液に滴加する。ガスの発生が止んだ後、５−ブロモメチル−２−メチル安息香酸エチル ２２と２−ブロモメチル−５−メチル安息香酸エチル ２３の２：３混合物１９８ｍｇを加える。０℃で３０分後、混合物を室温で更に１時間反応させる。混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＭＴＢＥで２回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転蒸発器を用いて濃縮し、そして次ぎに生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）。これにより、速く溶出する生成物である分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）のｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル安息香酸エチル ２５が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。遅く溶出する生成物である分子量４６７.５４（Ｃ２７Ｈ３０ＦＮＯ５）のｒａｃ−シス−５−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−２−メチル安息香酸エチル ２４も分離される；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
ｒａｃ−シス−５−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−２−メチル安息香酸 ２０
４７ｍｇのｒａｃ−シス−５−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−２−メチル安息香酸エチル ２４、２ｍｌの１,１−ジメチルエタノール及び５０％（ｗ／ｗ）水酸化カリウムの懸濁液を８５℃（油浴）に２時間加熱する。ｐＨを希塩酸を用いて３に調整し、混合物をＭＴＢＥで２回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、そして次ぎに生成物をクロマトグラフィーで精製する。これにより、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26Ｆ
ＮＯ5）の生成物２０が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
２０と同様にして：
ｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル安息香酸 ２１
がｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル安息香酸エチル ２５から製造される。
実施例ＸＩＩＩ
ｒａｃ−トランス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ２６
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス ３ｂ及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルから、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の生成物２６が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＩＶ
Figure 0004436129
５−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル）−１,３−ジオキサン−５−イルメタノール ２８
Figure 0004436129
 １.０ｇ（６.７ミリモル）の５−ヒドロキシメチルー１,３−ジオキサン−５−イルメタノール及び０.５ｇ（１６.５ミリモル）の２を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解する。パラフィン油中の３００ｍｇの５５％ＮａＨを加え、次ぎに混合物を室温で１時間撹拌する。化合物５ｂの合成と同様にして後処理を実施する。これにより、２８が白色無定形固体として得られる。ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：２）。Ｒf＝０.４。Ｃ16Ｈ18ＦＮＯ5（３２３.３３）ＭＳ３２４.２ Ｍ＋Ｈ+。
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル］−１,３−ジオキサン−５−イルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル ２９
Figure 0004436129
 化合物２９は５ｂの合成と同様にして２８及び４から製造される。
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル］−１,３−ジオキサン−５−イルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ２７
化合物２７は６ｂの合成と同様にして２９から加水分解により製造される。
実施例ＸＶ
Figure 0004436129
 ２−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル］シクロヘキセ−３−エニルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３１
（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキセ−３−エニル）メタノール、ヨウ化物２及び臭化物４から出発して、２７について記載した手順により分子量４６５.５３（Ｃ27Ｈ28Ｆ
ＮＯ5）の生成物３１が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＶＩ
Figure 0004436129
 ２−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル］シクロヘキシルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３２
（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール、ヨウ化物２及び臭化物４から出発して、２７について記載した手順により分子量４６７.５３（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の生成物３２が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＶＩＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス−２−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３３
トランス−１,２−ジヒドロキシシクロヘキサノール、ヨウ化物２及び臭化物４から、
２７と同様にして、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の所望の生成物が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＶＩＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３４
１,４−シクロヘキサンジオール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の３４が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＩＸ
Figure 0004436129
 ２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロペント−２−エニルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３５
シクロペント−２−エン−１,４−ジオール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４２３.４５（Ｃ24Ｈ22ＦＮＯ5）の生成物３５が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸ
Figure 0004436129
 ２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル］メトキシ｝シクロオクチルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３６
１,５−シクロオクタンジオール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の３６が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス−２−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロオクチルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３７
トランス−１,２−シクロオクタンジオール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の所望の生成物が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＩＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−シス−２−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］メチルシクロヘキシルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３８
シス−（２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の生成物３８が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＩＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］メチルシクロヘキシルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ３９
（３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メタノール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４６７.５４（Ｃ27Ｈ30ＦＮＯ5）の生成物３９が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＩＶ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシメチル］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ４０
シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール、ヨウ化物２及び臭化物４から、分子量４５３.５２（Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5）の４０が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＶ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルメトキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ４１
シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール、臭化物４及びヨウ化物２から、分子量４５３.５２（Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5）の生成物４１が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＶＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−シス−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルメトキシ｝−６−メチル安息香酸 ４２
シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール、ヨウ化物２及び２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチルから、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の生成物４２が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＶＩＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス−２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルメトキシ｝−６−メチル安息香酸 ４３
トランス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール、ヨウ化物２及び２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチルから、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の生成物４３が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＶＩＩＩ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−シス−２−（２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシル｝エチル）−６−メチル安息香酸 ４４
シス−３−エチニルシクロヘキセ−２−エノール、２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル及びヨウ化物２から、分子量４３７.５２（Ｃ26Ｈ28
ＦＮＯ4）の生成物４４が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＩＸ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス−２−（２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシル｝エチル）−６−メチル安息香酸 ４５
トランス−３−エチニルシクロヘキセ−２−エノール、２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル及びヨウ化物２から、分子量４３７.５２（Ｃ26
Ｈ28ＦＮＯ4）の生成物４５が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸ
Figure 0004436129
 ｒａｃ−トランス−２−（３−｛２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸 ４６
ラセミ体トランス−エナンチオマー混合物 ３ｂ（実施例Ｉ参照）及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル ４から、分子量４３９.４９（Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ5）の所望の生成物が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＩ
Figure 0004436129
２−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル
４７及び２−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル ４８
Figure 0004436129
８.７ｇの１,３−シクロヘキンジオール及び１２ｇの酸化ジブチル錫を６００ｍｌのトルエンに溶解し、そして水分離器上で還流下に沸騰するまで加熱する。反応中、反応容量は元の容量の半分に減少する。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして３００ｍｌのＤＭＦ、９.０ｇの２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル及び９.４ｇの弗化セシウムを加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルの添加により希釈し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５０：１→１：２）。これにより約６ｇのアルコール４７（シス−ラセミ化合物）が油状物として得られる。Ｃ16Ｈ22Ｏ4（２７８.３５）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９（Ｍ＋Ｈ+）。未反応のトランス−１,３−シクロヘキサンジオールもまた、クロマトグラフィーカラムから溶出する。それを実施例Ｉと同様にして、水素化ナトリウム及び２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルを使用してアルキル化する。シス−ラセミ化合物について記載したと同様の後処理及びクロマトグラフィーの後、トランス−ラセミ化合物４８が得られるＣ16Ｈ22Ｏ4（２７８.３５）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ化合物４７及び４８は、キラル相上のクロマトグラフィーにより分離される（キラルパック ＡＤ／２ ２５０×４.６；ｎ−ヘプタン：エタノール：メタノール＝２５
：１：０.５＋０.１％トリフルオロ酢酸、Ｒf（４７ａ）＝８.９分；エナンチオマーの保持時間：Ｒf（４７ｂ）＝９.９分（絶対的保持時間は正確なクロマトグラフィー条件により変わる）。
下記の反応は純粋な立体異性体及び立体異性体の混合物の両方を用いて実施できる。
２−｛３−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル ４９
Figure 0004436129
 室温で、５０ｍｇの６０％水素化ナトリウム懸濁液そして次ぎに４０８ｍｇの２−（４−ブロモフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の２００ｍｇの２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの溶液に加える。１時間後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、混合物を水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。これにより４９が薄黄色油状物として得られる。Ｃ27Ｈ30ＢｒＮＯ5（５２８.４５）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８.２，５３０.２（Ｍ＋Ｈ+）。
２−｛３−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５０
Figure 0004436129
 １１７ｍｇの４９を、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールと１ｍｌの１０Ｎ水酸化カリウム水溶液との混合物中で９０℃で撹拌する。２日後、混合物を塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。これにより５０が無定形固体として得られる。Ｃ26Ｈ28ＢｒＮＯ5（５１４.５２）、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４.２９，５１６.２９（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５１
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−ブロモフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量５１４.４２（Ｃ26Ｈ28ＢｒＮＯ5）の生成物５１が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４.３０，５１６.３０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＩＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５２
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−フルオロフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４５３.５２（Ｃ26Ｈ28ＦＮＯ5）の生成物５２が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４.３５（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＩＶ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５３
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−メトキシフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６５.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ6）の生成物５３が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６.３７（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＶ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５４
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量５０３.５２（Ｃ27Ｈ28Ｆ3ＮＯ5）の生成物５４
が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４.３７（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＶＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５７
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６９.９７（Ｃ26Ｈ28ＣｌＮＯ5）の生成物５７が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０.４３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＶＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５８
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（４−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６９.９７（Ｃ26Ｈ28ＣｌＮＯ5）の生成物５８が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０.４０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ５９
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−メチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４４９.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ5）の生成物５９が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０.５３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＸＸＩＸ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３,４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６１
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６３.５８（Ｃ28Ｈ33ＮＯ5）の生成物６１が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４.２２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（２,４−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６２
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（２,４−ジメチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６３.５８（Ｃ28Ｈ33ＮＯ5）の生成物６２が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４.２２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（２−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６３
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（２−メチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４４９.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ5）の生成物６３が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０.５３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６４
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量５１９.５２（Ｃ27Ｈ28Ｆ3ＮＯ6）の生成物６４が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０.２０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＩＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６７
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４９５.５８（Ｃ28Ｈ33ＮＯ7）の生成物６７が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６.２０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＩＶ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（３−シアノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸 ６８
Figure 0004436129
 １３ｍｇの２−｛３−［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル｝−６−メチル安息香酸及び２５ｍｇのシアン化亜鉛を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。反応混合物を脱ガスし、アルゴンを充填し、そして２０ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加える。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。室温に冷却後、水を反応混合物に加え、それを次ぎに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。これから６８が、無定形薄黄色固体として得られる。Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ5（４６０.５３）、ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１.２０（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＶ
Figure 0004436129
 ２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル］安息香酸 ６９
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−フェニル−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４３５.５２（Ｃ26Ｈ29ＮＯ5）の生成物６９が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６.３２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＶＩ
Figure 0004436129
 ２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル］安息香酸 ７０
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（４−メチルフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４４９.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ5）の生成物７０が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０.３６（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＸＬＶＩＩ
Figure 0004436129
 ２−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキシルオキシメチル］−６−メチル安息香酸 ７１
２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル及び２−（４−メトキシフェニル）−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールから、実施例５０と同様にして、分子量４６５.５５（Ｃ27Ｈ31ＮＯ6）の生成物７１が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６.３７（Ｍ＋Ｈ+）。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004436129
    （式中、
    Ｒｉｎｇ Ａは、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり、該シクロアルキル又はシクロアルケニル環において１またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
    Ｙは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）
    で表される化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩。
  2. 式Ｉにおいて、
    Ｒｉｎｇ Ａが（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり、該シクロアルキル又はシクロアルケニル環において１またはそれ以上の炭素原子が酸素原子で置き換えられていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ３がＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられ；
    Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい、
    請求項１記載の式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩。
  3. 式Ｉにおいて、
    Ｒｉｎｇ Ａが（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニルであり；
    Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ３がＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｘが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられ；
    Ｙが（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられている、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩。
  4. 構造式Ｉａ：
    Figure 0004436129
    （式中、
    Ｒｉｎｇ Ａはシクロヘキシルであり；
    Ｒ１、Ｒ２は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ３はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｘは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられ；
    Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、該アルキル基中で１またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられている）
    を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及びそれらの生理学的に許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を１種またはそれ以上含む医薬。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を１種またはそれ以上及び脂質−又はトリグリセリド−低下活性化合物を１種またはそれ以上含む薬剤。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、脂質代謝障害の治療用医薬の製造のための使用。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、II型糖尿病の治療用医薬の製造のための使用。
  9. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、症候群Ｘの治療用医薬の製造のための使用。
  10. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、グルコース耐性障害の治療用医薬の製造のための使用。
  11. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、肥満症の治療用医薬の製造のための使用。
  12. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、アテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造のための使用。
  13. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の、炎症の治療用医薬の製造のための使用。
  14. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の別の活性化合物と組み合わせたものの、脂質代謝障害の治療用医薬の製造のための使用。
  15. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の別の活性化合物と組み合わせたものの、II型糖尿病の治療用医薬の製造のための使用。
  16. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の別の活性化合物と組み合わせたものの、症候群Ｘの治療用医薬の製造のための使用。
  17. 活性化合物を薬学的に適した担体と混合し、この混合物を投与に適した形にすることを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１種またはそれ以上を含む医薬の製造法。
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