CN1255103C

CN1255103C - 二芳基环烷基衍生物、其制备方法及其作为ppar激活剂的应用

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Publication number: CN1255103C
Application number: CNB028170857A
Authority: CN
Inventors: H·格隆比克; E·法尔克; W·弗里克; S·凯尔; H－L·谢弗; L·施温克; W·文德勒
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-17
Publication date: 2006-05-10
Anticipated expiration: 2022-08-17
Also published as: HUP0401564A3; UA76773C2; AU2002333456B2; EE05418B1; MY132789A; EE200400059A; NZ531440A; PL208515B1; ES2278077T3; RS50889B; BG108598A; PT1425014E; MXPA04001850A; PE20030414A1; PL367342A1; AU2002333456A2; DK1425014T3; HRP20040199A2; AR039063A1; CO5560562A2

Abstract

本发明涉及二芳基环烷基衍生物及其生理可接受的盐和生理官能衍生物。本发明还涉及式(I)化合物、其生理可接受的盐和制备所述化合物的方法，其中各基团如说明书中所定义。本发明化合物具有降低脂质和/或甘油三酯的活性，并适于例如治疗脂质代谢障碍、II型糖尿病和X综合征。

Description

二芳基环烷基衍生物、其制备方法及其作为PPAR激活剂的应用

本发明涉及二芳基环烷基衍生物及其生理可接受的盐和生理官能衍生物。

现有技术中已经描述了用于治疗高脂血症和糖尿病的具有类似结构的化合物(PCT/US/00/11490)。

本发明的目的是提供具有可在治疗上利用的降甘油三酯作用并且对脂质与糖类代谢具有有利作用，特别是对异常脂血症、II型糖尿病的综合症和代谢综合症/X综合症具有有利作用的化合物。本发明的一个具体目的是提供与PCT/US14490的化合物相比具有改善的作用的化合物。该目的具体是通过激活PPARα受体而实现的。

因此，本发明涉及式I化合物及其生理可接受的盐

其中

环A是(C₃-C₈)-环烷基或(C₃-C₈)-环烯基，其中在环烷基或环烯基环中有一个或多个碳原子可以被氧原子代替；

R1、R2、R4、R5彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO₂、CF₃、OCF₃、(C₁-C₆)-烷基或O-(C₁-C₆)-烷基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

X是(C₁-C₆)-烷基，其中在所述烷基中有一个或多个碳原子可以被氧原子代替；

Y是(C₁-C₆)-烷基，其中在所述烷基中有一个或多个碳原子可以被氧原子代替。

优选如下式I化合物及其生理可接受的盐：

其中

R1、R2、R4彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO₂、CF₃、OCF₃、(C₁-C₆)-烷基或O-(C₁-C₆)-烷基；

R5是(C₁-C₆)-烷基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

特别优选如下式I化合物及其生理可接受的盐：

其中

环A是(C₃-C₈)-环烷基或(C₃-C₈)-环烯基；

R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO₂、CF₃、OCF₃、(C₁-C₆)-烷基或O-(C₁-C₆)-烷基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

极为优选具有结构式Ia的式I化合物及其生理可接受的盐

其中

环A是环己基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

本发明包括其外消旋体、外消旋混合物和纯的对映体，及其非对映体和它们的混合物形式的式I化合物。

在取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基可以是直链或支链的。

可药用盐特别适于医疗应用，因为与原始或基础化合物相比，它们在水中具有更大的溶解度。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。合适的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。

具有非可药用阴离子的盐例如三氟乙酸盐也在本发明范围内，它们可作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗性应用、例如体外应用中。

本文所用术语“生理官能衍生物”是指本发明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如在施用给哺乳动物例如人后能够(直接或间接地)形成式I化合物或其活性代谢物的酯。

生理官能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如在H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中描述的前药。所述前药可在体内代谢成本发明的化合物。这些前药本身可具有活性或不具有活性。

本发明化合物还可以以各种不同的多晶型形式，例如非晶形式和结晶多晶型形式存在。所有多晶型形式的本发明化合物都在本发明范围内，并且是本发明的另一个方面。

下文中在提到“式I化合物”时，都是指如上所述的式I化合物以及本文所述的盐、溶剂化物和生理官能衍生物。

实现所需生物作用所需的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选的具体化合物、预期的应用、给药方式和患者的临床病症。日剂量一般为0.3mg-100mg(典型地为3mg-50mg)/天/kg体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内给药剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，其可以作为10ng-100ng/kg/分钟的输液来施用。适用于这些目的的输液每毫升可含有例如0.1ng-10mg，典型地为1ng-10mg/ml活性化合物。单次剂量可含有例如1mg-10g活性化合物。因此，注射用安瓿可含有例如1mg-100mg活性化合物，可口服给药的单剂量制剂例如胶囊或片剂可含有例如1.0-1000mg、典型地为10-600mg活性化合物。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身的形式使用，但是它们优选以含有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，在与组合物的其它组分相容并且对患者健康无害这个意义上，载体必须是可接受的。载体可以是固体或液体或者二者兼有，并优选与化合物一起配制成单剂量形式，例如配制成含有0.05％-95％重量的活性化合物的片剂。也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可通过一种已知的制药方法制得，这样的方法基本上包括将活性组分与可药用载体和/或赋形剂混和。

本发明的药物组合物是适于口服、直肠给药、局部给药、经口给药(例如舌下给药)和胃肠外给药(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内给药)的那些，但是，在每个个体病例中，最合适的给药方式取决于所治疗病症的性质和严重程度，以及每次所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明范围内。优选使用耐酸和耐胃液的制剂。合适的耐胃液包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。

适于口服给药的药物化合物可呈下列形式：分隔的单元形式例如胶囊、糯米纸囊剂、口含片(suckable tablet)或片剂，它们分别含有确定量的式I化合物；散剂或粒剂，在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可通过任合适宜的制药方法制得，这样的方法包括将活性化合物与载体(可由一种或多种另外的组分组成)接触的步骤。组合物一般可这样制得：将活性化合物与液体和/或细分散的固体载体充分且均匀地混和，然后如果需要的话，将产物成形。因此，例如，片剂可通过将化合物与一种或多种另外的组分(如果适当的话)的粉末或颗粒压缩或模制来制得。压缩片可这样制得：将可自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物，如果适当的话与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混和后在合适的机器中压片。模制片可通过将粉末形式并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模制来获得。

适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物与矫味剂、通常是蔗糖以及阿拉伯胶或黄蓍胶的口含片剂，和在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖与阿拉伯胶中包含式I化合物的锭剂。

适于胃肠外给药的药物组合物优选包括式I化合物的无菌含水制剂，所述含水制剂优选与预定接受者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来给药。这些制剂可优选通过将化合物与水混和，并使所得溶液无菌并且与血液等渗来制得。可注射的本发明组合物一般含有0.1-5％重量的活性化合物。

适于直肠给药的药物组合物优选呈单剂量栓剂的形式。这些栓剂可通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体例如椰子油混合，并将所得混合物成形来制得。

适于在皮肤上局部使用的药物组合物优选呈软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或更多种这些物质的混合物。活性化合物一般以占组合物重量0.1-15％例如0.5-2％的浓度存在。

还可以通过透皮给药。适于透皮使用的药物组合物可以呈适于和患者表皮长期紧密接触的单一硬膏剂的形式。所述硬膏剂适当地含有以水溶液(如果适当的话被缓冲的)形式溶解和/或分散在粘合剂或分散在聚合物中的活性化合物。合适的活性化合物浓度为约1％-35％，优选为约3％-15％。本发明活性化合物还可以通过例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中描述的电子转运或离子电渗来释放。

本发明还提供了制备式I化合物的方法，包括通过下面的反应方案所示的方法获得式I化合物：

为此，将其中R1、R2、R4和X具有上述含义的式A化合物与NaI在丙酮中于加热回流条件下反应12-24小时，生成式B化合物。

将式B化合物与其中n和m分别为0-5的式C化合物反应，生成其中R1、R2、R4、m、n和X具有上述含义的式E化合物。其中，a)在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，于室温下使用氢化钠将C去质子化，然后在约70℃与卤化物反应，或者b)首先在分水器中将化合物C与二丁基氧化锡在甲苯中加热数小时，然后加入二甲基甲酰胺、氟化铯和碘化物B，在室温搅拌数小时将其转化成E。

使用其中Y如上所述的式D化合物将式E化合物转化成其中R1、R2、R4、R5、X和Y具有上述含义的式F化合物。为了形成醚键，在例如二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物中，使用强碱例如氢化钠于室温下将E去质子化，然后用化合物D、优选加入碘化钠将其烷基化。

通过将酯官能团水解，例如通过与氢氧化钾在醇(乙醇、叔丁醇)中加热，并通过酸化释放羧酸基团来将式F化合物转化成式I化合物。可通过常规方法将该羧酸基团衍生化成式-(C＝O)-OR3所示基团，其中R3具有上述含义。

式I化合物可有利地作用于代谢病症。它们对脂质和糖代谢具有积极作用，并且特别是能降低甘油三酯浓度，它们适于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化。

本发明的化合物可单独给药或者与一种或多种另外的药理活性物质联合给药，所述另外的药理活性物质可有利地作用于代谢病症，并选自例如抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂以及用于治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的活性化合物。

特别合适的另外的药理活性物质是：

在Rote Liste 2001第12章中提及的所有抗糖尿病剂。它们可以与本发明式I化合物联合使用以特别是实现协同改善的效果。活性化合物的联合给药可通过将活性化合物分别对患者单独给药来进行，或者以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的复方产品的形式来给药。大多数下文列出的活性化合物公开在USAN的USP辞典和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中。抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus^(参见www.lantus.com)或HMR 1964，速效胰岛素(参见US 6,221,633)，GLP-1衍生物，例如公开在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中的那些，和口服有效的降血糖活性化合物。口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类药物、双胍类药物、氯茴苯酸类药物、噁唑烷二酮类药物、噻唑烷二酮类药物、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝脏酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂质代谢的化合物例如抗高脂血症活性化合物和抗脂血症活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷(pamaqueside)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPAR-γ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPAR-α激动剂例如GW9578、GW 7647联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与混和的PPAR-α/γ激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US11490、DE10142734.4中描述的那些物质联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与贝特类药物(fibrate)例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221，897)例如HMR 1741联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与CETP抑制剂JTT-705联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与高分子胆酸吸附剂例如考来烯胺、考来维仑(colesevelam)联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US 6,342,512)例如HMR1171、HMR1586联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胰岛素联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与磺酰脲类药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与双胍类药物例如甲福明联合给药。

在另一个实施方案中，将式I化合物与氯茴苯酸类药物例如瑞格列奈联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与噻唑烷二酮类药物例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s ResearchFoundation的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合给药。

在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与一种以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲类药物和甲福明联合给药，与磺酰脲类药物和阿卡波糖联合给药，与瑞格列奈和甲福明联合给药，与胰岛素和磺酰脲类药物联合给药，与胰岛素和甲福明联合给药，与胰岛素和曲格列酮联合给药，与胰岛素和洛伐他汀联合给药等。

在另一个实施方案中，将式I化合物与下列化合物联合给药：CART调节剂(参见“可卡因-苯异丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A，等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如N-{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]-二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如Urocortin)、Urocortin激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混和的血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为一种可能的治疗肥胖的方法。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。

在本发明的一个实施方案中，所述其他活性成分是瘦素，例如，参见“瘦素的治疗应用前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。

在一个实施方案中，其它活性化合物是右苯丙胺或苯丙胺。

在一个实施方案中，其它活性化合物是芬氟拉明或右芬氟拉明。

在一个实施方案中，其它活性化合物是西布曲明。

在一个实施方案中，其它活性化合物是奥利司他。

在一个实施方案中，其它活性化合物是马吲哚或芬特明。

在一个实施方案中，将式I化合物与食用纤维材料，优选不溶性食用纤维材料(例如，参见Carob/Caromax^(Zunft H J；等人，治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926Frankfurt/Main提供的含角豆胶的产品)。与Caromax^联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax^来实现。Caromax^还可以以食物的形式给予，例如，以焙烤食品或麦片条(muesli bar)的形式给予。

不言而喻的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及可有可无的一种或多种其他具有药理学活性的物质的任何适当联用都应看作是包含在本发明的保护范围内。

本发明还涉及式I化合物及其药物组合物作为PPAR配体受体结合剂的应用。本发明的PPAR配体受体结合剂适于用作PPAR受体的激动剂或拮抗剂。

过氧化物酶体-增殖剂-激活的受体(PPAR)可分为3个亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ。这些亚型是由不同基因编码的(Motojima，Cell Structureand Function，18：267-277，1993)。此外，PPARγ有两种同种物PPARγ₁和PPARγ₂。这两种蛋白的不同之处在于30NH₂-末端氨基酸，并且是可变使用启动子和不同的mRNA剪接所致(Vidal-Puig，Jiminez，Linan，Lowell，Hamann，Hu，Spiegelman，Flier，Moller，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。

PPAR调节的生物过程是通过与在本申请中描述的PPAR受体配体反应的受体或受体组合调节的过程。这些过程包括例如血浆脂质运输和脂肪酸分解代谢、涉及低血糖/胰岛素分泌过多(由于例如胰腺β细胞的功能障碍，胰岛素分泌性肿瘤和/或抗胰岛素的自身抗体、对胰腺β细胞有刺激作用的胰岛素受体或自身抗体所致的自身免疫性低血糖引起)的胰岛素敏感性和血糖水平调控、导致形成动脉粥样硬化斑的巨噬细胞分化、炎性反应、癌发生、增生或脂肪细胞分化。肥胖是脂肪组织的过度蓄积。最近该领域的研究已表明，PPARγ在脂肪细胞的基因表达和分化中起关键作用。过多的脂肪组织与严重病症例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠状动脉病症、高脂血症、肥胖症和一些恶性综合征的发展有关。通过形成肿瘤坏死因子α(TNFα)和其它分子，脂肪细胞还可能影响葡萄糖体内稳态。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病是更常见的糖尿病形式。在高血糖患者当中，约有90-95％患有该形式的疾病。NIDDM所表现出的是，胰腺β细胞的量显著减少、多种不同的胰岛素分泌障碍或组织的胰岛素敏感性下降。该形式糖尿病的症状包括疲倦、尿频、口渴、视觉模糊、频繁感染和伤口愈合缓慢、糖尿病性神经损伤和肾病。

抵抗胰岛素的代谢作用是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的一个主要特征。胰岛素抗性的特征是，在胰岛素敏感性靶器官例如脂肪细胞和骨骼肌中葡萄糖的摄取和转化减少，以及对于肝脏糖异生的抑制降低。功能性胰岛素不足和缺乏胰岛素对肝脏糖异生的抑制导致在禁食状态下的高血糖。胰腺β细胞通过增加胰岛素的分泌来补偿胰岛素抗性。然而，β细胞不能保持这样的高胰岛素输出，这样葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少，导致葡萄糖体内稳态被破坏，最终发展成显性糖尿病。高胰岛素血症也与胰岛素抗性、高甘油三酯血症和低密度脂蛋白血浆浓度增高有关。胰岛素抗性和高胰岛素血症与这些代谢病症一起称为“X综合征”，并且与高血压以及冠状动脉病症危险性增加密切相关。本领域技术人员已知甲福明是用于治疗人糖尿病的活性剂(US专利3,174,901)。甲福明的主要作用是减少肝脏中葡萄糖的形成。已知曲格列酮主要通过提高骨骼肌对胰岛素起反应和摄取葡萄糖的能力来起作用。已知甲福明与曲格列酮的联合治疗可用于治疗与糖尿病有关的病症(DDT 3：79-88，1998)。已经观测到，PPARγ激活剂，特别是曲格列酮可将脂肉瘤(脂肪瘤)中的癌性组织转化成正常细胞(PNAS96：3951-3956，1999)。此外，已有人提出PPARγ激活剂可有益地用于治疗乳腺癌和肠癌(PNAS 95：8806-8811，1998，Nature Medicine 4：1046-1052，1998)。另外，PPARγ激活剂例如曲格列酮还已用于治疗多囊卵巢综合征(PCO)。在女性中发生的这种综合征的特征是慢性排卵停止和雄激素过多症。患有该综合征的女性还经常患有胰岛素抗性和具有发展成非胰岛素依赖性糖尿病的高危险性(Dunaif，Scott，Finegood，Quintana，Whitcomb，J.Clin.Endocrinol.Metab.，81：3299，1996)。而且，最近已经发现，PPARγ激活剂可增加孕酮的形成，抑制粒层细胞培养物中的甾族化合物发生，并因此可用于治疗更年期综合征(US专利5,814,647，Urban等人，1998年9月29日；B.Lorke等人，Journal of Endocrinology，159，429-39，1998)。更年期综合征被定义为在生殖期结束时在女性中发生的内分泌、躯体和生理改变的综合征。

过氧化物酶体是通过代谢大量底物例如过氧化氢而涉及细胞中氧化还原电位和氧化应力控制的细胞器。有多种病症与氧化应力有关。因此，例如对组织损伤所起的炎性反应、肺气肿的发病机理、与缺血有关的器官损害(休克)、阿霉素引起的心脏损害、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化以及由氧过多引起的肺损害都分别与形成反应性氧物质以及细胞还原能力改变有关。因此，有人提出PPARα激活剂可调节细胞中氧化还原电位和氧化应力，并可用于治疗这些病症(Poynter等人，J.Biol.Chem.273，32833-41，1998)。已经发现PPARα激动剂能抑制NF_KB介导的转录，并因此调节各种炎性反应例如诱导型一氧化氮合成酶(NOS)和环加氧酶-2(COX-2)的酶路径(Pineda-Torra，I.等人，1999，Curr.Opinion in Lipidology，10，151-9)，并因此可用于治疗多种不同的炎性疾病和其它病症(Colville-Nash等人，Journal of Immunology，161，978-84，1998；Staels等人，Nature，393，790-3，1998)。过氧化物酶体增殖剂可激活PPAR，而PPAR又作为转录因子起作用，并引起分化、细胞生长和过氧化物酶体增殖。还有人假定，PPAR激活剂在增生和癌发生中起作用，并且改变动物细胞例如啮齿动物细胞的酶性质；然而，这些PPAR激活剂似乎对人细胞仅有非常小的负性影响(Green，Biochem.Pharm.43(3)：393，1992)。激活PPAR导致γ-谷氨酰转肽基酶和过氧化氢酶迅速增加。PPARα被多种中链脂肪酸和长链脂肪酸激活，并涉及刺激组织例如肝脏、心脏、骨骼肌和棕脂组织中的脂肪酸的β-氧化(Issemann和Green，出处同上；Beck等人，Proc.R.Soc.Lond.247：83-87，1992；Gottlicher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4653-4657，1992)。具有药理活性的PPARα激活剂例如非诺贝特、氯贝特、genfibrozil和苯扎贝特同样也使得血浆甘油三酯显著减少以及LDL胆固醇中等程度的减少，并且它们可特别用于治疗高甘油三酯血症、高脂血症和肥胖症。已知PPARα还与炎性病症有关(Schoonjans，K.，Current Opinion in Lipidology，8，159-66，1997)。

已经从人骨肉瘤细胞的cDNA文库中克隆出了人核受体PPARδ，并且Schmidt等人在Molecular Endocrinology，6：1634-1641(1992)中对此作了全面描述。该文章的内容引入本专利申请以供参考。需要指出，在该文献中，PPARδ还被称为PPARβ和NUC1，但是所有这些名称都是指同一受体。因此，例如在A.Schmidt等人，Molecular Endocrinology，6：1634-1641，1992中，该受体被称为NUC1。在胚胎和成熟组织中都发现了PPARδ。据报道，该受体参与某些脂肪特异性基因表达的调控，并因此在脂肪形成过程中起作用(Amri，E.等人，J.Biol.Chem.270，2367-71，1995)。

已知动脉粥样硬化病症是由多种因素例如高血压、糖尿病、低浓度高密度脂蛋白(HDL)和高浓度低密度脂蛋白(LDL)引起的。除了通过作用于血浆脂质浓度和其它危险因素来降低危险性以外，PPARα激动剂具有直接的动脉保护作用(Frick，M.H.等人，1997，Circulation 96：2137-2143，de Faire等人，1997，Cardiovasc.Drugs Ther.11Suppl.1：257-63)。

最近已经发现，PPARδ激动剂可用于提高HDL水平，并因此适于治疗动脉粥样硬化病症(Leibowitz等人，WO/9728149)。动脉粥样硬化病症包括血管病症、冠心病、脑血管病症以及周围血管病症。冠心病包括冠心病所致的死亡、心肌梗塞和冠状再血管化。脑血管疾病包括缺血性和出血性梗塞以及短暂的缺血发作。PPARγ亚型涉及脂肪细胞分化的激活，并且在肝脏内过氧化物酶体增殖的刺激中不起任何作用。激活PPARγ通过激活脂肪细胞特异性基因表达来导致脂肪细胞分化(Lehmann，Moore，Smith-Oliver，Wilkison，Willson，Kliewer，J.Biol.Chem.，270：12953-12956，1995)。Elbrecht等人，BBRC 224；431-437(1996)中描述了PPARγ亚型的DNA序列。虽然包括贝特类药物和脂肪酸在内的过氧化物酶体增殖剂可激活PPAR的转录活性，但是仅确定了前列腺素J₂衍生物例如花生四烯酸代谢物15-去氧-δ¹²，14-前列腺素J₂(15d-PGJ₂)是也与噻唑烷二酮类药物结合的PPARγ亚型的特异性天然配体。该前列腺素激活PPARγ依赖性脂肪形成(Formann，Tontonoz，Chen，Brun，Spiegelman，Evans，Cell，83：803-812，1995；Kliewer，Lenhard，Wilson，Patel，Morris，Lehmann，Cell，83：813-819，1995)。这是PPAR家族的亚型在其与配体的药理反应方面不同的进一步证据。

由此可以推断，激活PPARα或者既激活PPARα又激活PPARγ的化合物一定是有效的降甘油三酯药物，从而可用于治疗与动脉粥样硬化有关的异常脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病、X综合征(Staels，B.等人，Curr.Pharm.Des.，3(1)，1-4(1997))和家族性组合高脂血症(FCH)。X综合征是特征如下的综合征：最初是胰岛素抗性阶段，其引起高胰岛素血症、异常脂血症和葡萄糖耐量降低，其可发展成非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)的阶段。FCH的特征是在同一患者和同一家族中发生的高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

本发明涉及适于调节PPAR受体以及适于多种其它相关药理应用的式I化合物。

式I化合物特别适于治疗异常脂血症、胰岛素抗性、I型和II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、X综合征、肥胖症、饮食障碍、血栓形成、炎症、心肌病、骨质疏松、阿尔茨海默氏病，保护β细胞以及保护脂肪细胞不被氧化(参见例如Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patrick Duriez：PPAR、代谢疾病和动脉粥样硬化，Pharmacological Research，44卷第5期，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter Wahli：PPAR在健康和疾病中的作用，NATURE，405卷，2000年5月25日；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Carline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：过氧化物酶体增殖剂激活受体：从转录控制到临床实践，Curr Opin Lipidol12：2001，245-254)。

如下所述测试本发明化合物的活性：

为了分析与人PPARα结合的物质以激动剂方式激活人PPARα的有效性，使用在本发明中作为“PPARα报道基因细胞系”的稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚胎肾)。

在如下所述的三天试验中测定PPARα激动剂的活性：

在具有下列添加物的DMEM培养基(#41965-039，Life Technologies)中将PPARα报道基因细胞系培养至80％融合：10％cs-FKS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、抗生素(0.5mg/ml Zeozin[#R250-01，Invitrogen]，0.5mg/ml G418[#10131-019，Life Technologies]，1％青霉素-链霉素溶液[#15140-031，Life Technologies])和2mM L-谷酰胺(#2503O-032，LifeTechnologies)。在细胞培养器内，于37℃和5％CO₂条件下，在标准细胞培养瓶(#33111，Becton Dickinson)中进行培养。将80％融合的细胞用30mlPBS(#14190-094，Life Technologies)洗涤1次，用2ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Life Technologies)于37℃处理2分钟，置于5ml上述培养基中并在细胞计数器中计数。在每种情况下，在稀释至500000个细胞/ml后，将100000个细胞接种到具有透明塑料底的96-孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将该平板在细胞培养器内于37℃和5％CO₂条件下培养24小时。

将欲测试的PPARα激动剂以10mM的浓度溶解在DMSO中。将该贮备液在已经加入下列物质的不含酚红的DMEM培养基(#21063-029，LifeTechnologies)中稀释：5％cs-FKS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM L-谷酰胺(#25030-032，Life Technologies)和已经在“细胞的接种”下面描述过的抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。

测试物通常以11个不同浓度测定(10μM；3.3μM；1μM；0.33μM；0.1μM；0.033μM；0.01μM；0.0033μM；0.001μM；0.00033μM；和0.0001μM)。效力更强的化合物在1μM-10pM或100nM-1pM的浓度范围内测定。通过抽吸将在第1天接种的PPARα报道基因细胞系的培养基从每个孔中全部取出，然后立即将在培养基中稀释的测试物加到细胞中。稀释以及测试物的加入可用自动装置(Beckman Biomek 2000)进行。在培养基中稀释的测试物的最终体积是100μl/96-孔板的孔。在该测定中，DMSO的浓度总是在0.1％v/v以下以防止溶剂的细胞毒害作用。

为了证明该测试是在各个独立的平板中进行的，向各个平板中加入同样稀释为11个不同浓度的标准PPARα激动剂。将测试平板在细胞培养器内于37℃和5％CO₂条件下培养24小时。

将用测试物处理的PPARα受体细胞从培养器中取出，在-20℃冷冻1小时以促进细胞裂解。平板融化(在室温融化至少30分钟)后，用移液管将50μl缓冲液1(Luc-Screen试剂盒#LS1000，PE Biosystems Tropix)加到每个孔中，将平板转移到用于测定发光的装配有移液部件的装置内(Luminoscan Ascent，LabSystems)。通过用移液管向96-孔板的每个孔中加入500μl缓冲液2(Luc-Screen试剂盒#LS1000，PE Biosystems Tropix)来开始在该测定装置中的荧光素酶反应。向各个孔中加入缓冲液是按照制造商(LabSystems)的说明以确定和相等的时间间隔来进行。所有样本都是在加入缓冲液2精确地16分钟后进行测定。测试时间是10秒/样本。

将用于测定发光的装置的原始数据输入到Microsoft Excel文件内。按照制造商(IDBS)的说明使用程序XL.Fit计算剂量-活性曲线和EC₅₀值。

下表I中列出了关于本发明式I化合物的活性的结果：

表I

实施例号	EC50PPARα[nm]
实施例号	EC50PPARα[nm]	IIIIVVIIXXIXXXIVXXVXXVIIIXXIXXXXIIXXXIVXXXVIXXXVIIIXLIXLIIIXLIVXLVXLVIXLVII	10.30.340.5160.91314320.970.820.620.570.60.580.93100.561.1

从表I中可明显看出，本发明的式I化合物可激活PPARα受体，因此，与临床上使用的贝特类药物类似，其能降低生物体中的甘油三酯浓度(参见例如J-Ch.Fruchard等人：PPAR、代谢疾病和动脉粥样硬化，Pharmacological Research，第44卷第5期，2001；S.Kersten等人：PPAR在健康和疾病中的作用，NATURE，405卷，2000年5月25日；I.Pineda等人：过氧化物酶体增殖剂激活受体：从转录控制到临床实践，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。

下面给出的实施例是为了举例说明本发明，而不是限制本发明。所测定的熔点或分解温度(m.p.)没有校正，并且一般取决于加热速度。

实施例I

3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己醇3

在冰冷却下，首先将2.25g 80％氢化钠悬浮液加到50ml二甲基甲酰胺与50ml四氢呋喃的混合物中，然后加入5.8g 1，3-环己二醇。将该混合物在约25℃搅拌3小时。然后加入10.5g 4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑(1)，将该混合物在70℃加热，通过薄层色谱监测该反应。反应结束后，将该混合物倒入冰水内，用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，干燥，浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/正庚烷＝1∶1)。得到油状的醇3。C₁₆H₁₈FNO₃(291.33)MS(ESI)：292(M+H⁺)

2-{3-[2-(4-氟-苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯5

在冰冷却下，将0.3g氢化钠悬浮液(80％)加到10ml二甲基甲酰胺与20ml四氢呋喃的混合物中。然后加入在5ml四氢呋喃中的1g醇3，将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入0.8g溴化物4，将该混合物在室温搅拌3-5小时，通过TLC监测反应，直至基本上转化完全。将该混合物倒入冰水内，用乙酸乙酯反复萃取。用少量水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶2)。得到油状的甲酯5。C₂₆H₂₈FNO₅(453.52)MS(ESI)：454(M+H⁺)。

2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸6

将2g酯5在150ml叔丁醇和24ml 50％氢氧化钾水溶液中加热回流6小时。减压除去4/5的丁醇，用水稀释混合物，在冰冷却下酸化。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥并减压浓缩，将残余物经由硅胶过滤(CH₂Cl₂/MeOH＝20∶1)得到酸6，C₂₅H₂₆FNO₅(432.42)MS(ESI)：433(M+H⁺)。

实施例II

2-(4-氟苯基)-4-碘甲基噁唑2

在120℃下，将31g(123mmol)对氟苯甲酰胺和33g(123mmol)1，3-二氯丙酮在没有溶剂存在的情况下搅拌2小时。冷却至室温后，将产物溶解在250ml乙酸乙酯中。将该溶液用400ml正庚烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤3次。将有机相经由250ml硅胶过滤，然后用200ml正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗涤滤垫。蒸馏除去溶剂，得到4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑1粗产物。将该粗产物溶解在650ml丙酮中，然后加入90g NaI。将该混合物加热回流16小时，然后除去大部分溶剂，将固体残余物悬浮在200ml正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)中，经由200ml硅胶过滤。用500ml正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗涤该沉淀，将有机相浓缩。在浓缩时，碘化物2以白色晶体的形式结晶出来。TLC正庚烷/乙酸乙酯(6∶1).对于2，R_f＝0.42；对于1，R_f＝0.35。C₁₀H₇FINO(303.08)MS(ESI)：304(M+H⁺)。

3a(顺式)和3b(反式)

在分水器内，将10.8g(93.1mmol)顺式/反式-1，3-环己二醇和15.4g(61.8mmol)二丁基氧化锡在800ml甲苯中加热5小时。蒸馏出400ml甲苯，然后将该混合物冷却至室温，依次加入280ml无水DMF、15g(49.5mmol)2和12.7g(80.1mmol)无水CsF。将该多相混合物在室温搅拌20小时(TLC监测原料2)。加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液将该混合物洗涤3次。将有机相经由150ml硅胶过滤，浓缩。加入正庚烷/乙酸乙酯(6∶1)后，残余物结晶。进一步用正庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到产物3a(顺式对映体的混合物)。将母液浓缩并色谱纯化后，得到反式对映体3b的混合物。TLC正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)。R_f3a(顺式)＝0.2，R_f 3b(反式)＝0.3。C₁₆H₁₈FNO₃(291.33)MS(ESI)：292(M+H⁺)。

通过手性HPLC分离成对的对映体3a。首先洗脱下来的是右旋(+)对映体(+)3a，之后洗脱下来的是左旋(-)对映体(-)3a(Chiralpak AD 250×4.6；乙腈/甲醇(9∶1))。

通过将分离出的非对映体3的樟脑酸酯进行X-射线结构分析来确定其绝对立体化学。

顺式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯5b

将1.05g(3.6mmol)(-)3a、1.3g(5.4mmol)4和130mg KI溶解在12ml无水DMF中。加入140mg(5.7mmol)95％NaH，然后将该混合物在室温搅拌1小时。为了相对于原料(-)3a而言实现更高的产率，再加入2次的相同量的4和NaH，每次将该混合物搅拌1小时。然后让该混合物静置过夜。用150ml乙酸乙酯将该反应溶液稀释，倒入50ml水内。用氯化钠溶液将该混合物洗涤2次以上，然后将有机相经由硅胶过滤，浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(正庚烷/乙酸乙酯，1∶1)。得到5b，为无色无定形固体。TLC正庚烷/乙酸乙酯(1∶1)。R_f＝0.5。C₂₆H₂₈FNO₅(453.52)MS(ESI)：454(M+H⁺)。

(+)-顺式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸6b

将4.2g(9.2mmol)5b溶解在120ml t-BuOH中。加入50ml 50％KOH水溶液，然后将该混合物在100℃煮沸24小时。为了进行后处理，让该混合物冷却，然后用100ml乙酸乙酯稀释。通过加入2N盐酸使水相呈弱酸性，再用100ml乙酸乙酯萃取2次。用MgSO₄将有机相干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到6b，为白色无定形固体。TLC(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。R_f＝0.3。用甲苯重结晶。C₂₅H₂₆FNO₅(432.42)MS(ESI)：433(M+H⁺)。

实施例III

(-)-顺式-2-{3-[2-(4-氟-苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸6a

按照类似于实施例I的方法，使用(+)3a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯4制得产物6a，其分子量为432.42(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：433(M+H⁺)。

实施例IV

顺式-2-(3-(2-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸7b

将170mg(0.39mmol)6b在4ml 5.6M NaOMe/MeOH溶液中于120℃的油浴温度下加热20小时。加入乙酸乙酯和2N HCl，然后按照类似于合成6b所用的方式对该混合物进行后处理。得到7b，为无色无定形固体。TLC：(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。R_f～0.3。C₂₆H₂₉NO₆(451.52)MS(ESI)：452(M+H⁺)。

按照相同方法，由6a制得立体异构的7a：

TLC：(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。R_f～0.3。C₂₆H₂₉NO₆(451.52)MS(ESI)：452(M+H⁺)。

实施例V(11a)和实施例VI(11b)

顺式-3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇12a，b

用1，3-环己二醇和4-碘甲基-2-苯基噁唑制得外消旋体12，其分子量为273.33(C₁₆H₁₉NO₃)；MS(ESI)：274(M+H⁺)。

在手性柱上通过HPLC分离对映体。首先洗脱下来的是(+)-对映体12a，之后洗脱下来的是(-)-对映体12b(Chiralpak OD 250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶2∶1+0.05％三氟乙酸)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯13a

用12a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得13a，其分子量为435.52(C₂₆H₂₉NO₅)；MS(ESI)：436(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯13b

用12b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得13b，其分子量为435.52(C₂₆H₂₉NO₅)；MS(ESI)：436(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸11a

将13a水解得到11a，其分子量为421.50(C₂₅H₂₇NO₅)；MS(ESI)：422(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]-苯甲酸11b

按照类似方法，由13b制得11b，其分子量为421.50(C₂₅H₂₇NO₅)；MS(ESI)：422(M+H⁺)。

实施例VII(14a)和实施例VIII(14b)

顺式-3-(2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇15a，b

用环己二醇和4-碘甲基-2-对甲苯基噁唑制得外消旋体15，其分子量为287.36(C₁₇H₂₁NO₃)；MS(ESI)：288(M+H⁺)。

在手性柱上通过HPLC分离对映体。首先洗脱下来的是(+)-对映体15a，之后洗脱下来的是(-)-对映体15b(Chiralpak OD 250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶5∶1+0.05％三氟乙酸)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯16a

用15a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得16a，其分子量为449.55(C₂₇H₃₁NO₅)；MS(ESI)：450(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯16b

用15b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得16b，其分子量为449.55(C₂₇H₃₁NO₅)；MS(ESI)：450(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸14a

由16a制得14a，其分子量为435.52(C₂₆H₂₉NO₅)；MS(ESI)：436(M+H⁺)。

顺式-2-甲基-6-[3-(2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸14b

由16b得到所需产物，其分子量为435.52(C₂₆H₂₉NO₅)；MS(ESI)：436(M+H⁺)。

实施例IX(17a)和实施例X(17b)

顺式-3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇18a，b

用环己二醇和2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得外消旋体18，其分子量为305.35(C₁₇H₂₀FNO₃)；MS(ESI)：306(M+H⁺)。

在手性柱上通过HPLC分离对映体。首先洗脱下来的是(+)-对映体18a，之后洗脱下来的是(-)-对映体18b(Chiralpak OD 250×4.6；正庚烷∶乙醇∶乙腈＝110∶2∶1+0.05％三氟乙酸)。

顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯19a

用18a和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得19a，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯19b

用18b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯制得19b，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

顺式-2-(3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸17a

将19a水解得到17a，其分子量为453.52(C₂₆H₂₈FNO₅)；MS(ESI)：454(M+H⁺)。

顺式-2-(3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸17b

按照类似方法，由19b得到17b，其分子量为453.52(C₂₆H₂₈FNO₅)；MS(ESI)：454(M+H⁺)。

实施例XI(20)和实施例XII(21)

5-溴甲基-2-甲基苯甲酸乙酯22和

2-溴甲基-5-甲基苯甲酸乙酯23

将3.5g 2，5-二甲基苯甲酸乙酯、3.15g N-溴琥珀酰亚胺和100ml四氯化碳的溶液加热回流并用300瓦的灯照射3小时。过滤出形成的沉淀，通过硅胶色谱纯化浓缩的滤液。得到约2∶3(22∶23)的区位异构体苄基溴22与23的混合物，其分子量为257.13(C₁₁H₁₃BrO₂)；MS(ESI+)：257(M+H⁺)。

外消旋-顺式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24和外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25

在0℃，将150mg外消旋-顺式-3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己醇3a在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加到40mg氢化钠(55-65％在石蜡油中的悬浮液)在1ml二甲基甲酰胺内的悬浮液中。气体释放停止后，加入198mg 5-溴甲基-2-甲基苯甲酸乙酯22与2-溴甲基-5-甲基苯甲酸乙酯的2∶3混合物。在0℃反应30分钟后，让该混合物于室温再反应1小时。将该混合物倒入氯化铵溶液中，用MTBE萃取2次。用硫酸镁将萃取液干燥，过滤，使用旋转蒸发仪浓缩，然后通过硅胶色谱纯化产物(流动相：正庚烷/乙酸乙酯3∶1)。得到较快洗脱下来的产物外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI+)：468(M+H⁺)。还分离到了较慢洗脱下来的外消旋-顺式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI+)：468(M+H⁺)。

外消旋-顺式-5-[3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸20

将47mg外消旋-顺式-5-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-2-甲基苯甲酸乙酯24、2ml 1，1-二甲基乙醇和50％(w/w)氢氧化钾的悬浮液在85℃(油浴)加热2小时。使用稀盐酸将pH调节至3，用MTBE将该混合物萃取2次。用硫酸镁将该萃取液干燥，过滤，通过旋转蒸发仪浓缩，然后通过色谱法纯化产物。得到产物20，将分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI+)：440(M+H⁺)。

外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸21

按照类似于制备20的方法，由外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-5-甲基苯甲酸乙酯25制得了21。

实施例XIII

外消旋-反式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸26

用外消旋-反式3b和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯得到产物26，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XIV

5-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基甲醇28

将1.0g(6.7mmol)5-羟基甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基甲醇和0.5g(16.5mmol)2溶解在20ml无水DMF中。加入300mg 55％NaH在石蜡油中的悬浮液，然后将该混合物在室温搅拌1小时。按照类似于合成化合物5b的方式进行后处理。得到28，为白色无定形固体。TLC(正庚烷/乙酸乙酯1∶2)。R_f＝0.4。C₁₆H₁₈FNO₅(323.33)MS 324.2M+H⁺。

2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-1，3-二氧杂环己烷-5-基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯29

按照类似于合成5b的方法，由28和4制得了化合物29。

2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-1，3-二氧杂环己烷-5-基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸27

按照类似于合成6b的方法，通过水解由29制得了化合物27。

实施例XV

2-{1-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]-环己-3-烯基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸31

按照制备27所用的方法，由(1-羟基甲基环己-3-烯基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了产物31，其分子量为465.53(C₂₇H₂₈FNO₅)；MS(ESI)：466(M+H⁺)。

实施例XVI

2-{1-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸32

按照制备27所用的方法，由(1-羟基甲基环己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得产物32，其分子量为467.53(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

实施例XVII

外消旋-反式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸33

按照类似于制备27的方法，由反式-1，2-二羟基环己醇、碘化物2和溴化物4制得所需产物，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XVIII

2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸34

用1，4-环己二醇、碘化物2和溴化物4制得34，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XIX

2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环戊-2-烯基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸35

用环戊-2-烯-1，4-二醇、碘化物2和溴化物4制得了产物35，其分子量为423.45(C₂₄H₂₂FNO₅)；MS(ESI)：424(M+H⁺)。

实施例XX

2-{5-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲氧基}环辛基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸36

用1，5-环辛二醇、碘化物2和溴化物4制得了36，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

实施例XXI

外消旋-反式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环辛基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸37

用反式-1，2-环辛二醇、碘化物2和溴化物4制得了所需产物，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

实施例XXII

外消旋-顺式-2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]甲基环己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸38

用顺式-(2-羟基甲基环己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了产物38，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

实施例XXIII

2-{2-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]甲基环己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸39

用(3-羟基甲基环己基)甲醇、碘化物2和溴化物4制得了产物39，其分子量为467.54(C₂₇H₃₀FNO₅)；MS(ESI)：468(M+H⁺)。

实施例XXIV

外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸40

用顺式-3-羟基甲基环己醇、碘化物2和溴化物4制得了40，其分子量为453.52(C₂₆H₂₈FNO₅)；MS(ESI)：454(M+H⁺)。

实施例XXV

外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基甲基}-6-甲基苯甲酸41

用顺式-3-羟基甲基环己醇、溴化物4和碘化物2(相反的反应顺序)制得了产物41，其分子量为453.52(C₂₆H₂₈FNO₅)；MS(ESI)：454(M+H⁺)。

实施例XXVI

外消旋-顺式-2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-6-甲基苯甲酸42

用顺式-3-羟基甲基环己醇、碘化物2和2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯制得了产物42，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XXVII

外消旋-反式-2-{4-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基甲氧基}-6-甲基苯甲酸43

用反式-4-羟基甲基环己醇、碘化物2和2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯制得了产物43，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XXVIII

外消旋-顺式-2-(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-6-甲基苯甲酸44

用顺式-3-乙炔基环己-2-烯醇、2-甲基-6-三氟甲磺酰基氧基苯甲酸乙酯和碘化物2制得了产物44，其分子量为437.52(C₂₆H₂₈FNO₄)；MS(ESI)：438(M+H⁺)。

实施例XXIX

外消旋-反式-2-(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基}乙基)-6-甲基苯甲酸45

用反式-3-乙炔基环己-2-烯醇、2-甲基-6-三氟甲磺酰基氧基苯甲酸乙酯和碘化物制得了产物45，其分子量为437.52(C₂₆H₂₈FNO₄)；MS(ESI)：438(M+H⁺)。

实施例XXX

外消旋-反式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸46

用外消旋反式对映体混合物3b(参见实施例I)和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯4制得了所需产物，其分子量为439.49(C₂₅H₂₆FNO₅)；MS(ESI)：440(M+H⁺)。

实施例XXXI

2-(顺式-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯47和2-(反式-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯48

将8.7g 1，3-环己二醇和12g二丁基氧化锡溶解在600ml甲苯中，在用分水器回流条件下加热至沸腾。在反应期间，将反应体积减至初始体积的一半。4小时后，将该反应混合物冷却至室温，加入300ml DMF、9.0g 2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯和9.4g碳酸铯。将该混合物在室温搅拌12小时。通过加入乙酸乙酯将该反应混合物稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，减压除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化残余物(正庚烷/乙酸乙酯＝50∶1→1∶2)。由此得到约6g醇47(顺式-外消旋体)，为油状物。C₁₆H₂₂O₄(278.35)，MS(ESI)：279(M+H⁺)。从色谱柱上还洗脱下来了未反应的反式-1，3-环己二醇。按照类似于实施例I所述的方法，使用氢化钠和2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯将其烷基化。经过类似于上述顺式-外消旋体的后处理和色谱纯化之后，得到反式-外消旋体48，C₁₆H₂₂O₄(278.35)，MS(ESI)：279(M+H⁺)。

通过手性相色谱分离外消旋体47和48(Chiralpak AD/2 250×4.6；正庚烷∶乙醇∶甲醇＝25∶1∶0.5+0.1％三氟乙酸，R_t(47a)＝8.9分钟；对映体的保留时间：R_t(47b)＝9.9分钟(绝对保留时间随确切的色谱条件而变)。

可用纯的立体异构体和立体异构体的混合物来进行下述反应。

2-{3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸甲酯49

在室温下，依次将50mg 60％氢化钠悬浮液和408mg 2-(4-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑加到200mg 2-(3-羟基-环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯在5ml二甲基甲酰胺内的溶液中。1小时后，加入甲基叔丁基醚，用水萃取该混合物。将有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过RP-HPLC纯化残余物。得到49，为浅黄色油状物。C₂₇H₃₀BrNO₅(528.45)，MS(ESI)：528.2，530.2(M+H⁺)。

2-{3-[2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸50

将117mg 49在10ml叔丁醇与1ml 10N氢氧化钾水溶液的混合物中于90℃搅拌。2天后，用盐酸将该混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机相干燥，减压除去溶剂，通过RP-HPLC纯化残余物。得到50，为无定形固体。C₂₆H₂₈BrNO₅(514.52)，MS(ESI)：514.29，516.29(M+H⁺)。

实施例XXXII

2-{3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸51

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物51，其分子量为514.42(C₂₆H₂₈BrNO₅)，MS(ESI)：514.30，516.30(M+H⁺)。

实施例XXXIII

2-{3-[2-(3-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸52

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物52，其分子量为453.52(C₂₆H₂₈FNO₅)，MS(ESI)：454.35(M+H⁺).。

实施例XXXIV

2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸53

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物53，其分子量为465.55(C₂₇H₃₁NO₆)，MS(ESI)：466.37(M+H⁺)。

实施例XXXV

2-{3-[2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸54

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-三氟甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物54，其分子量为503.52(C₂₇H₂₈F₃NO₅)，MS(ESI)：504.37(M+H⁺)。

实施例XXXVI

2-{3-[2-(3-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸57

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-氯苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物57，其分子量为469.97(C₂₆H₂₈ClNO₅)，MS(ESI)：470.43(M+H⁺)。

实施例XXXVII

2-{3-[2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸58

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-氯苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物58，其分子量为469.97(C₂₆H₂₈ClNO₅)，MS(ESI)：470.40(M+H⁺)。

实施例XXXVIII

2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸59

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物59，其分子量为449.55(C₂₇H₃₁NO₅)，MS(ESI)：450.53(M+H⁺)。

实施例XXXIX

2-{3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸61

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物61，其分子量为463.58(C₂₈H₃₃NO₅)，MS(ESI)：464.22(M+H⁺)。

实施例XL

2-{3-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸62

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(2，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物62，其分子量为463.58(C₂₈H₃₃NO₅)，MS(ESI)：464.22(M+H⁺)。

实施例XLI

2-{3-[2-(2-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸63

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(2-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物63，其分子量为449.55(C₂₇H₃₁NO₅)，MS(ESI)：450.20(M+H⁺)。

实施例XLII

2-{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸64

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物64，其分子量为519.52(C₂₇H₂₈F₃NO₆)，MS(ESI)：520.20(M+H⁺)。

实施例XLIII

2-{3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸67

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物67，其分子量为495.58(C₂₈H₃₃NO₇)，MS(ESI)：496.20(M+H⁺)。

实施例XLIV

2-{3-[2-(3-氰基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸68

将13mg 2-{3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸和25mg氰化锌溶解在5ml二甲基甲酰胺中。将该反应混合物脱气，并充入氩气，加入20mg四(三苯基膦)钯。将该混合物在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，向该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁将合并的有机相干燥，减压除去溶剂，通过RP-HPLC纯化残余物。得到68，为浅黄色无定形固体。C₂₇H₂₈N₂O₅(460.53)，MS(ESI)：461.20(M+H⁺)。

实施例XLV

2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸69

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-苯基-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物69，其分子量为435.52(C₂₆H₂₉NO₅)，MS(ESI)：436.32(M+H⁺)。

实施例XLVI

2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸70

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-甲基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物70，其分子量为449.55(C₂₇H₃₁NO₅)，MS(ESI)：450.36(M+H⁺)。

实施例XLVII

2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸71

按照类似于制备50所用的方法，用2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯和2-(4-甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑制得了产物71，其分子量为465.55(C₂₇H₃₁NO₆)，MS(ESI)：466.37(M+H⁺)。

Claims

1.式I化合物及其生理可接受的盐

其中

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

2.权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的盐，其中

R5是(C₁-C₆)-烷基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

3.权利要求1或2所述的式I化合物及其生理可接受的盐，其中环A是(C₃-C₈)-环烷基或(C₃-C₈)-环烯基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

4.权利要求1或2所述的式I化合物及其生理可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia的结构

其中

环A是环己基；

R3是H或(C₁-C₆)-烷基；

5.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸：

6.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的(+)-顺式-2-(3-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸：

7.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的顺式-2-(3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸：

8.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸：

9.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的2-{3-[2-(3-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸：

10.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-对甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸：

11.权利要求1所述的化合物，所述化合物为下式的2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸：

12.包含一种或多种权利要求1-11中任意一项所述的化合物的药物。

13.包含一种或多种权利要求1-11中任意一项所述的化合物和一种或多种降脂质或降甘油三酯活性化合物的药物。

14.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗脂质代谢障碍的药物中的应用。

15.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。

16.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗X综合征的药物中的应用。

17.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗葡萄糖耐量异常的药物中的应用。

18.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗饮食障碍的药物中的应用。

19.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的应用。

20.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗心肌病的药物中的应用。

21.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗心功能不全的药物中的应用。

22.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗骨质疏松的药物中的应用。

23.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

24.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用。

25.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。

26.权利要求1-11中任意一项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合在制备用于治疗脂质代谢障碍的药物中的应用。

27.权利要求1-11中任意一项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。

28.权利要求1-11中任意一项所述的化合物与至少一种另外的活性化合物联合在制备用于治疗X综合征的药物中的应用。

29.制备包含一种或多种权利要求1-11中任意一项所述的化合物的药物的方法，包括将活性化合物与可药用载体混和，并将混合物制成适于给药的形式。