KR20090016629A - 벤즈이미다졸 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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앨런 마틴 버치
로저 존 버트린
알레인 플로우라이트
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아스트라제네카 아베
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Abstract

아세틸 CoA(아세틸 코엔자임 A):디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT1) 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도가 제공된다:
Figure 112009000306631-PCT00119
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴중에서 선택되고;
L1은 직접 결합 또는 예를 들어, -O-, -OCH2- 및 -CH2O- 중에서 선택되는 링커이며;
R2는 예를 들어, (3-6C)시클로알킬, (5-12C)비시클로알킬, 페닐 및 4-, 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로시클릴 환중에서 선택되며, 이들은 제시된 치환기에 의해 치환되고;
R6은 예를 들어, 수소, 플루오로 및 클로로중에서 선택된다.

Description

벤즈이미다졸 및 당뇨병 치료를 위한 그의 용도{BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE FOR THE TREATEMNT OF DIABETES}
본 발명은 아세틸 CoA(아세틸 코엔자임 A):디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT1) 활성을 억제하는 화합물, 그의 제조방법, 이를 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물, DGAT1 활성과 관련한 질병 상태를 치료하는 방법, 약제로서의 그의 용도 및 온혈 동물, 예컨대 인간에서 DGAT1의 억제에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능장애 및 비만증을 치료하는데 유용한 화합물, 보다 특히 온혈 동물, 예컨대 인간에서 II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능장애 및 비만증 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT)는 세포의 미세소체 분획에서 발견된다. 이는 디아실글리세롤을 지방 아실 CoA에 결합시켜 트리글리세리드의 형성을 촉진함으로써, 글리세롤 포스페이트 경로에서 세포내 트리글리세리드 합성의 주요 경로로 여겨지는 최종 반응을 촉매화 한다. DGAT가 트리글리세리드 합성의 속도를 조절하는지는 불투명하지만, 이는 상기 경로에서 이러한 형태의 분자 생성 과 결부된 단계만을 촉매화 한다[Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35:169-201].
두 DGAT 유전자가 클로닝되어 특성화되었다. 코딩된 양 단백질은 서열 상동성을 공유하지 않지만, 동일 반응을 촉매화 한다. 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 유전자에 대한 유사성 때문에, DGAT1 유전자가 데이터베이스 검색으로부터 동정되었다[Cases et al (1998) Identification of a gene encoding acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13018-13023]. DGAT1 활성이 지방 세포를 비롯한 다양한 포유동물 조직에서 발견되고 있다.
기존 분자 프로브가 없어, DGAT1의 조절제 대해서는 거의 알려진 것이 없다. DGAT1은 지방 세포 분화동안 상당히 상향조절되는 것으로 알려져 있다.
유전자 녹아웃(knockout) 마우스에서의 연구는 DGAT1의 활성 조절체가 II형 당뇨병 및 비만증 치료에 유용할 것임을 제시하였다. 정상의 공복 혈청 트리글리세리드 수준 및 정상적인 지방 조직 구성으로 입증된 바와 같이, DGAT1 녹아웃(Dgat1 -1- ) 마우스는 트리글리세리드의 합성을 이행하여 합성할 수 있다. Dgat1 -1- 마우스는 베이스라인 시에 야생형 마우스 보다 지방 조직이 적으며, 식이성 비만증에 저항성이 있다. 대사율은 정규식 및 고지방식 모두에 있어서, Dgat1 -1- 마우스가 야생형 마우스 보다 ~20% 더 높다[Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]. Dgat1 -1- 마우스에서 신체 활동 증가는 부분적으로 그의 에너지 소모 증가에 기여한다. Dgat1 -1- 마우스는 또한 인슐린 감수성이 증가하였으며, 포도당 처리 속도가 20% 증가한 것으로 나타났다. 렙틴 수준이 Dgat1 -1- 마우스에서 50% 감소하였으며, 이는 체지방량 50% 감소와 맞먹는다.
Dgat1 -1- 마우스를 ob/ob 마우스와 교배한 경우, 이들 마우스는 ob/ob 표현형을 나타내었으며[Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055], 이는 Dgat1 -1- 표현형이 무손상 렙틴 경로를 필요로 함을 제시한다. Dgat1 -1- 마우스를 아구티(Agouti) 마우스와 교배한 경우에는, 야생형, 아구티 또는 ob/ob/Dgat1 -1- 마우스에 비해 70%의 인슐린 수준 감소 및 정상의 포도당 수준으로 체중이 감소한 것으로 나타났다.
Dgat1 -1- 마우스로부터 야생형 마우스로 지방 조직을 이식하면 식이성 비만증에 저항성을 부여하며, 이들 마우스에서 포도당 대사를 향상시킨다[Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111:1715-1722].
국제 특허출원 공개 WO2004/047755호(Tularik 및 Japan Tobacco) 및 WO2005/013907호(Japan Tobacco 및 Amgen)는 DGAT-1 억제제인 융합된 비사이클릭 질소-함유 헤테로사이클을 개시하였다. JP2004-67635호(Otsuka Pharmaceuticals)에 DGAT-1을 억제하는, 알킬포스포네이트로 추가로 치환된 티아졸아미도-치환 페닐 화합물이 개시되었다. WO2004/100881호(Bayer)에 DGAT-1을 저해하는, 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸로 치환된 비페닐아미노 화합물이 개시되었다. 본 출원과 공동 계류중인 국제 출원 PCT/GB2005/004726호에 DGAT-1을 억제하는 옥사디아졸 화합물이 개시되었다.
이에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure 112009000306631-PCT00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 HET-1 중에서 선택되고, 하기 i) 내지 iii)에 의해 임의로 치환되며:
i) a) 군중에서 선택되는 치환기, 및 임의로 b) 군 또는 c) 군중에서 선택되는 치환기; 또는
ii) b) 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기, 및 임의로 c) 군중에서 선택되는 치환기; 또는
iii) c) 군중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기;
여기에서, a) 내지 c) 군은 다음과 같고:
a) 군: 니트로, -C(O)nR20, 카복실산 모방체(mimic) 또는 그의 생물학적 동배체(bioisostere), -NR21R22, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)nR20, -NR20CONR21R22, -S(O)2NR21R22 또는 -NR21S(O)2R22 (여기에서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소 및 (1-6C)알킬중에서 선택되거나, R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 추가의 헤테로원자, 예컨대 S(0)m, 산소 및 질소를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10 원자의 환을 형성함);
b) 군: 할로(1-6C)알킬, 시아노, (1-6C)알킬, 히드록시, (1-6C)알콕시, 벤질옥시, -SOm(1-6C)알킬 및 -OSO2(1-6C)알킬중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기;
c) 군: 할로;
R1이 두 (1-6C)알콕시기에 의해 치환되는 경우, 이들은 함께 결합하여 R1에 융합된 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있으며;
n은 (독립적으로 각 경우) 1 또는 2이고;
m은 (독립적으로 각 경우) O, 1 또는 2이며;
L1은 직접 결합이거나, 0-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- 및 -(CR7R8)1-2- 중에서 선택되는 링커(linker)이고;
R2는 (3-6C)시클로알킬, (5-12C)비시클로알킬, 페닐, HET-2 및 (2-6C)알킬중에서 선택되며, -L2-R3에 의해 치환되고;
L2는 직접 결합이거나, -(CR4R5)1-2-, -0-(CR4R5)1-2- 및 -CH2(CR4R5)1-2- 중에서 선택되는 링커이며 (여기에서, L2의 각 의미에 있어서 CR4R5 기는 R3에 직접 결합됨);
각 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, (1-3C)알콕시, (1-4C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬 및 (1-2C)알콕시(1-2C)알킬중에서 선택되나; 단, L2가 -0-(CR4R5)1-2- 인 경우, 산소 원자에 직접 결합된 탄소 원자상의 R4는 히드록시 또는 (1-3C)알콕시가 아니며;
각 R5는 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고;
R3은 히드록시, 카복시, (1-6C)알콕시카보닐 및 카복실산 모방체 또는 생물학적 동배체중에서 선택되며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시, 할로(1-2C)알킬, 메틸, 에틸, 시아노 및 메틸설포닐중에서 선택되고;
각 R7은 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시중에서 선택되며;
각 R8은 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고;
HET-1은 O, N 및 S중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 환이나, 단 환내에는 0-0, S-S 또는 0-S 결합이 존재하지 않으며;
HET-2는 O, N 및 S중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 환이나, 단 환내에는 0-0, S-S 또는 0-S 결합이 존재하지 않고, 환 탄소 원자는 C(O)로 산화될 수 있고/있거나 환 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있다.
또 다른 구체예로, R2가 상술되고 본 원에 기술된 바와 같은 -L2-R3에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
L1이 직접 결합이 아닌 경우, 표시된 연결기의 오른쪽이 R2에 결합되는 것으로 이해하여야 한다.
함께 결합하여 R1에 융합된 5- 또는 6-원 환을 형성하는, 두 (1-6C)알콕시기에 의해 치환된 R1의 정의는 하기 나타내어지는 바와 같은 구조를 의미하는 것으로 이해하여야 한다(여기에서는 R1이 페닐인 경우로 예시됨):
Figure 112009000306631-PCT00002
본 원에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 양자 모두를 포함하나, 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"이란 표현은 직쇄 형태만을 특정한다. 이와 유사한 규정이 다른 총칭에도 적용된다. 달리 명시되지 않으면, 용어 "알킬"은 유리하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 적절하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 쇄를 의미한다.
본 원에서, 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
임의의 기에 있는 임의적인 치환기는 달리 언급이 없으면, 필요에 따라 헤테로원자를 비롯한 임의의 허용가능한 원자와 결합될 수 있으나, 단 이에 따라 사급화가 되어서는 안되는 것으로 이해하여야 한다.
본 원에서, 용어 "헤테로원자"는 비-탄소 원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황 원자를 의미한다.
달리 언급이 없으면, "할로알킬"이란 표현은 적어도 하나의 할로 치환기를 가지는 알킬기를 의미한다. 이는 모든 수소 원자가 할로, 예컨대 플루오로에 의해 대체된 퍼할로기를 포함한다.
임의의 기에 있는 임의적인 치환기는 달리 언급이 없으면, 필요에 따라 헤테로원자를 비롯한 임의의 허용가능한 원자와 결합될 수 있으나, 단 이에 따라 사급화가 되어서는 안되는 것으로 이해하여야 한다.
본 원에서는 복수개의 작용기, 예컨대 (1-6C)알콕시(1-6C)알킬을 포함하는 기들을 설명하기 위하여 합성어가 사용된다. 이 용어는 각 구성 부분에 대해 당업자들이 이해하고 있는 의미에 따라 해석되어야 한다.
임의적인 치환기가 "0, 1, 2 또는 3"개의 군으로부터 선택되는 경우, 이 정의는 하나의 특정 기로부터 선택되는 모든 치환기, 또는 2 이상의 특정 기들로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 이와 유사한 규정이 "0, 1 또는 2"개의 군 및 "1 또는 2"개 및 임의의 다른 유사 군으로부터 선택되는 치환기들에 적용된다.
치환기는, 예를 들어 알킬기 상에서 임의의 적절한 위치에 존재할 수 있다. 따라서, 히드록시 치환된 (1-6C)알킬은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필을 포함한다.
(1-4C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되고; (1-6C)알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 1,2-디메틸프로필 및 헥실이 포함되며; (2-6C)알킬의 예에는 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 1,2-디메틸프로필 및 헥실이 포함되고; (1-3C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 포함되며; (1-4C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 t-부톡시가 포함되고; (1-6C)알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 및 펜톡시가 포함되며; (1-2C)알콕시(1-2C)알킬의 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 메톡시에틸이 포함되고; (3-6C)시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이 포함되며; (5-12C)비시클로알킬의 예에는 노보닐, 데칼리닐(비시클로[4,4,0]데실(시스 및 트랜스), 비시클로[5,3,0]데실 및 히르린다닐(비시클로[4,3,0]노닐)이 포함되고; 할로의 예에는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로가 포함되며; 할로(1-6C)알킬의 예에는 할로(1-4C)알킬, 예컨대 클로로메틸, 플루오로에틸, 플루오로메틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 1,2-디플루오로에틸 및 1,1-디플루오로에틸과 퍼할로(1-6C)알킬(퍼할로(1-4C)알킬 포함), 예컨대 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 헵타플루오로프로필이 포함되고; 할로(1-2C)알킬의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이 포함되며; 히드록시(1-6C)알킬의 예에는 히드록시(1-3C)알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필이 포함되고; (1-6C)알콕시카보닐 (N-(1-6C)알킬카바모일)의 예에는 (1-4C)알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐 및 t-부톡시카보닐이 포함되며; -S(O) m (1-6C)알킬의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 부틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐 및 부틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐 및 부틸설포닐이 포함되고; -OS(O) 2 (1-6C)알킬의 예에는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 이소프로필설포닐옥시 및 t-부틸설포닐옥시가 포함된다.
본 원에 사용된 카복실산 모방체 또는 생물학적 동배체에는 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth CG. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203]에 정의된 바와 같은 기들이 포함된다. 이러한 기들의 특정 예로서 -SO3H, S(O)2NHR13, -S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R13, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 및 하기 식 (a) 내지 (i')의 기들을 들 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00003
Figure 112009000306631-PCT00004
Figure 112009000306631-PCT00005
상기 식에서,
R13은 (1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R27은 수소 또는 (1-4C)알킬이다.
상기 식 (a) 내지 (i')에는 케토-에놀 호변이성이 가능할 수 있고, 식 (a) 내지 (i')는 그의 모든 호변이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
Figure 112009000306631-PCT00006
상기 식에서,
R1은 할로, 할로(1-6C)알킬, 시아노, (1-6C)알킬, 히드록시, (1-6C)알콕시, -SOm(1-6C)알킬 및 -OSO2(1-6C)알킬중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 1, 2, 3, 또는 4개의 플루오로에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
LA는 직접 결합, -CH2- 또는 -O-이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이나;
단, m + n은 0, 1 또는 2이다.
명료히 하기 위해, 본 원에서 기가 '상기 정의된 바와 같다' 또는 '전술한 바와 같다' 라고 수식되어 있으면, 이 기는 제일 처음 제공된 가장 넓은 정의를 포함할 뿐만 아니라 이러한 기에 대한 특정 정의 각각 및 이들 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
치환기가 알킬 쇄상에 두 개의 치환기를 포함하고, 둘 다 헤테로원자로 연결된 경우(예를 들면 두 알콕시 치환기), 이들 두 치환기는 알킬 쇄의 동일 탄소 원자 상의 치환기는 아니다.
HET-1의 예에는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 및 이소티아졸릴이 포함된다.
HET-2의 예에는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 아제티디닐, 호모모르폴리닐, 디아제피닐 및 아제피닐이 포함된다.
NR21R22에 의해 형성된 환의 예에는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노(및 황이 S(O) 또는 (SO)2로 산화된 이들의 변형체)가 포함된다.
다른 곳에서 언급되어 있지 않는 경우, 특정 기에 대한 적합한 임의적 치환기는 본 원에서 유사 기에 대해 언급된 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 안정한 산 또는 염기성 염을 형성할 수 있으며, 이 경우 염으로서의 화합물 투여가 적절할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 방법, 예를 들면 후술하는 방법으로 제조될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염, 예컨대 메탄설포네이트, 토실레이트, α-글리세로포스페이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 및(덜 바람직한 것으로) 히드로브로마이드가 포함된다. 인산 및 황산과 형성된 염이 또한 적합하다. 다른 측면으로, 적합한 염은 염기염, 예컨대 (I)족 (알칼리 금속) 염, (II)족 (알칼리 토금속) 염, 유기 아민 염, 예를 들어 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산, 예컨대 리신과의 염이다. 양이온 또는 음이온의 원자가 및 전하를 띤 작용기의 수에 따라 복수개의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다.
그러나, 제조동안 염의 분리를 촉진하기 위해, 약학적으로 허용가능한지 그렇치 않은지에 상관없이, 선택 용매에 덜 용해되는 염이 바람직할 수 있다.
본 발명내에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 호변이성을 나타낼 수 있고, 본 원에 나타내어진 화학식들이 가능한 단 하나의 호변이성체로 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 DGAT1 활성을 억제하는 어떠한 호변이성체도 포함하고, 제시된 화학식에서 사용한 임의의 한 호변이성체만으로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해하여야 한다.
화학식 (I) 화합물의 프로드럭이 또한 본 발명의 영역내에 속한다.
다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되었다. 이러한 프로드럭 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌들을 참고할 수 있다:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen] 및 [H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et al, Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
상기 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르이다. 카복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모 산을 형성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카복시에 대해 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 (1-6C)알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르; (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르; (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; (3-8C)시클로알콕시카보닐옥시(1-6C)알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르; (1-6C)알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르; 아미노카보닐메틸 에스테르 및 그의 모노- 또는 디-N-((1-6C)알킬) 변형체, 예를 들어 N,N-디메틸아미노카보닐메틸 에스테르 및 N-에틸아미노카보닐메틸 에스테르가 포함되며; 본 발명의 화합물에서 임의의 카복시에서 형성될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모 히드록시기를 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 히드록시에 대한 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르에는 (1-6C)알카노일 에스테르, 예를 들어 아세틸 에스테르; 및 벤조일 에스테르(여기에서, 페닐기는 아미노메틸 또는 N-치환된 모노- 또는 디-(1-6C)알킬 아미노메틸에 의해 치환될 수 있음), 예를 들어 4-아미노메틸벤조일 에스테르 및 4-N,N-디메틸아미노메틸벤조일 에스테르가 포함된다.
당업자들은 화학식 (I)의 특정 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 함유하고, 따라서, 광학 활성 형태 및 라세미체 형태로 존재 및 분리될 수 있음을 알 것이다. 일부 화합물은 다형체를 나타낼 수 있다. 본 발명이 DGAT1 활성 억제에 유용한 성질을 지니는 임의의 라세미체, 광학 활성 형태, 다형체 또는 입체이성체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 하며, 광학 활성 형태의 제조 방법(예를 들어, 재결정화 기술로 라세미체 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 효소 분할, 생체변환, 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의함) 및 후술하는 표준 시험으로 DGAT1 활성을 억제하는 것에 대한 효능의 결정 방법은 당업자들에게 주지되어 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물 및 그의 염이 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로도 이해하여야 한다. 본 발명은 DGAT1 활성을 억제하는 모든 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 DGAT1 억제 활성이 우수한 범위의 화합물이 밝혀졌다. 이들은 일반적으로 우수한 물리적 성질 및/또는 약동성을 지닌다.
본 발명의 특정 측면은 치환기 R1 내지 R7 및 상기 언급된 그밖의 다른 치환기가 상기 정의된 바와 같거나, 후술하는 임의의 의미를 가지는(상기 또는 하기에 기술된 임의의 정의 및 구체예와 관련하여 적절하게 사용될 수 있음) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명의 일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 다른 구체예로, 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 또 다른 구체예로, 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭, 특히 생체내 절단가능한 에스테르가 제공된다. 그밖의 다른 구체예로, 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물을 언급할 경우에는 화학식 (IA)의 화합물도 언급하는 것으로 이해하여야 한다.
화학식 (I)의 화합물에 있는 가변 기의 특정 의미는 다음과 같다. 이러한 의미들은 상기 또는 하기 정의된 임의의 의미, 정의, 측면, 청구범위 또는 구체예와 관련하여 적절하게 사용될 수 있다.
1) R1은 페닐이다.
2) R1은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
3) R1은 HET-1이다.
4) R1은 하나의 치환기에 의해 치환된다.
5) R1은 시아노, (1-6C)알콕시, 벤질옥시, -SO2Me 및 클로로중에서 선택되는 하나의 치환기에 의해 치환된다.
6) R1은 함께 연결된 2개의 알콕시 치환기에 의해 치환되어 R1에 융합된 환을 형성한다.
7) R1은 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 치환된다.
8) L1은 직접 결합이다.
9) L1은 -0-이다.
10) L1은 -OCH2- 또는 -CH2O-이다.
11) L1은 -S(O)m-, -S(O)mCH2- 또는 -CH2S(O)m-이다.
12) L1은 -(CR7R8)1-2-, 예컨대 -CH2-이다.
13) L1은 직접 결합 또는 -O-이다.
14) R2는 (3-6C)시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실이다.
15) R2는 (5-12C)비시클로알킬이다.
16) R2는 페닐이다.
17) R2는 HET-2이다.
18) R2는 (2-6C)알킬이다.
19) L2는 직접 결합이다.
20) L2는 -(CR4R5)1-2-이다.
21) L2는 -O-(CR4R5)1-2-이다.
22) L2는 -CH2(CR4R5)1-2-이다.
23) CR4R5는 CH2이다.
24) R4R5는 CHMe이다.
25) R4R5는 CMe2이다.
26) R4R5는 CH2CH(OH)이다.
27) R4R5는 CH2CH(CH2OH)이다.
28) R4R5는 CH2CH(CH2OMe)이다.
29) R4R5는 CH(OH)이다.
30) R4R5는 CH(OMe)이다.
31) L2는 직접 결합 또는 -CH2-이다.
32) R3은 히드록시이다.
33) R3은 카복시이다.
34) R3은 (1-6C)알콕시카보닐이다.
35) R3은 카복실산 모방체 또는 생물학적 동배체이다.
36) R3은 카복시 또는 (1-6C)알콕시카보닐이다.
37) R6은 수소 또는 플루오로이다.
38) R6은 수소이다.
본 발명의 일 측면으로,
R1이 시아노, (1-6C)알콕시, 벤질옥시, -SO2Me 및 클로로중에서 선택되는 하나의 치환기에 의해 치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 치환된 페닐이고;
L1은 직접 결합 또는 -O-이며;
R2는 (3-6C)시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실이고;
L2는 직접 결합 또는 -CH2-이며;
R3은 카복시 또는 (1-6C)알콕시카보닐이고;
R6은 수소인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 측면으로, 상술된 바와 같으나, 단 R6은 플루오로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 상술된 바와 같으나, 단 R1은 시아노, 벤질옥시 및 클로로중에서 선택되는 하나의 치환기에 의해 치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로에 의해 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 각 실시예이며, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적 측면을 제공한다. 추가의 측면으로, 본 발명은 또한 실시예의 임의의 2 이상의 화합물도 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물에는 하기 것들 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 염이 포함된다:
트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
{트랜스-4-[2-(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로헥실}아세트산;
[트랜스-4-(2-{5-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(2-메톡시페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-(7,10-디옥사비시클로[4.4.0]데카-1,3,5-트리엔-3-일아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-클로로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-메틸설포닐페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
트랜스-2-[4-[2-[5-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
시스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
시스-4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
시스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산;
트랜스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산;
시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
트랜스-3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로판산; 및
트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시아세트산.
중간체 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 30, 31, 32 및 본 원에 기술된 그밖의 다른 중간체도 또한 본 발명의 영역내에 속하며, 따라서, 각각 본 발명의 별도의 독립적 측면을 제공한다.
방법
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위해 이용되는 경우, 본 발명의 추가의 일면으로 제공된다.
추가의 측면으로, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염을 하기 방법 a) 내지 d)(여기에서, 모든 가변 기는, 달리 언급되지 않은 한, 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)에 의해 제조하는 방법을 제공한다:
a) 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 또 다른 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 방법;
b) 하기 화학식 (2)의 화합물을 환화시키는 방법:
Figure 112009000306631-PCT00007
c) L1이 -O- 또는 -0-CH2-인 경우, 하기 화학식 (3)의 화합물 또는 등가의 히드록시-메틸 화합물을 화학식 R2-L1-X1(여기에서, X1은 적절한 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009000306631-PCT00008
d) 하기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 R2-L1-X2(여기에서, X2는 예를 들어 보론산, 스타난 또는 설파이드이고, L1은 직접 결합이며, X는 적합하게는 할로임)의 화합물과 반응시키는 방법;
Figure 112009000306631-PCT00009
및, 이후 경우에 따라, 또는 필요한 경우,
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
ii) 그의 염을 형성하는 단계를 포함함.
방법 a)
당업자들에게 주지되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 예는 작용기 상호전환, 예컨대 가수분해(특히 에스테르 가수분해), 산화 또는 환원(예컨대 산의 알코올로의 환원) 및/또는 표준 반응, 예컨대 아미드 또는 금속-촉매화 커플링, 또는 친핵 치환 반응에 의한 추가의 작용기화를 포함한다.
방법 b)
화학식 (2)의 화합물의 환화는 산, 예를 들어 아세트산으로의 처리로 수행될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (5)의 화합물을, 예를 들어 수소화 촉매로서 팔라듐/탄소 또는 백금/탄소를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00010
하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 일부 조건하에서, 아미노기를 제공하기 위한 니트로기의 환원 및 벤즈이미다졸 환을 제공하기 위한 환화는 일 단계로 일어날 수 있다:
반응식 1
Figure 112009000306631-PCT00011
하기 반응식 2에 예시된 바와 같이, 화학식 (5)의 화합물은 히드라진 유도체를 환화시킴으로써 제조될 수 있다:
반응식 2
Figure 112009000306631-PCT00012
-L1-R2 의미가 반응식 2에 예시된 것 이외의 경우, 유사 아민 중간체는 하기 반응식 3 내지 5(여기에서, P는 적절한 보호기임)에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure 112009000306631-PCT00013
반응식 4
Figure 112009000306631-PCT00014
반응식 5
Figure 112009000306631-PCT00015
[acac = 아세틸아세톤]
반응식 5의 일 특정 구체예에 있어서, R6은 플루오로이다.
화학식 (5)의 화합물은 또한 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 적절한 리간드, 예컨대 크산트포스(xantphos)를 사용하여 하기 화학식 (6)의 화합물을 하기 화학식 (7)의 화합물과 커플링함으로써 제조될 수도 있다(부쉬발트(Buchwald) 반응):
Figure 112009000306631-PCT00016
화학식 (5)의 화합물은 또한 하기 화학식 (8)의 화합물을 하기 화학식 (9)의 염(여기에서, M은 적합한 금속 카운터이온, 예를 들어 나트륨임)과, 예를 들어 적절한 커플링 반응, 예를 들면, 임의로 DMAP의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 DMF 중에서 실온으로 EDAC과 수행되는 카보디이미드 커플링 반응을 이용하여 커플링시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00017
화학식 (6)의 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물들을 페놀과 미츠노부(Mitsunobu) 또는 알킬화 반응시키거나, 또는 예컨대 팔라듐을 사용해 금속 촉매화 커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 두 화합물은 모두 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1574]에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00018
화학식 (8)의 화합물은, 예를 들어, 하기 화합물들을 페놀과 알킬화 반응시키거나, 미츠노부 조건(반응식 5 참조)에 의해 또는 예컨대 팔라듐 촉매를 사용해 금속 촉매화 커플링 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00019
화학식 (7) 및 (9)의 화합물은 공개된 방법(J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388)을 이용하여 제조된 하기 에스테르 (10)를 아미노분해 또는 알칼리 가수분해하여 제조할 수 있다. 에스테르 (10)은 하기 화학식 (11)의 화합물(여기에서, X는 O 또는 S임)을 환화시켜 제조할 수 있으며, 상기 화학식 (11)의 화합물은 이소(티오시아네이트) R1-NCX(여기에서, X는 O 또는 S임)를 적합한 히드라지드 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00020
이소(티오)시아네이트 R1-NCX (여기에서, X는 O 또는 S임)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 아닐린 R1-NH2를 예를 들어, (티오)포스겐 또는 (티오)포스겐 등가물과 반응시킨 후, 적당한 염기(예컨대 트리에틸아민)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (8a)의 화합물을 제조하는 대안적인 방법이 하기 예시된다:
Figure 112009000306631-PCT00021
방법 c)
화학식 (3)의 화합물을 X1의 특성에 따라 각종 조건하에서 화학식 R2-L1-X1의 화합물과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, X1이 H이고, L1은 -O-이며 R2는 방향족이 아닌 경우, 예컨대 미츠노부 반응에 적합한 익히 공지된 조건이 사용될 수 있다:
Figure 112009000306631-PCT00022
대안적으로, X1이 이탈기, 예컨대 할로이고, 적어도 R2는 방향족이 아니거나(예를 들어 R2는 알킬) 또는 L1이 -OCH2-인 경우에는, 알킬화 반응이 이용될 수 있다.
화학식 (3)의 화합물은, 출발물질에서 브롬 대신 보호된 산소 치환기(예를 들어 벤질옥시)를 사용하여 하기 반응식 6에 예시된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
방법 d)
방법 d)는, 예를 들어 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 의해, 예를 들면, X2가 적절하게는 보론산인 경우, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 염기, 예컨대 탄산칼륨(스즈키(Suzuki) 반응)을 이용하거나, 스타난인 경우, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 트리페닐아르신(스틸(Stille) 반응)을 이용하거나, 또는 설파이드와 같은 적절한 기인 경우, 금속 촉매화 조건, 예컨대 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2180]에 기술된 바와 같은 팔라듐 촉매화 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (4)의 화합물은 하기 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 6
Figure 112009000306631-PCT00023
별법으로, 상기 유형의 화합물은 하기 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조될 수도 있다:
반응식 7
Figure 112009000306631-PCT00024
Figure 112009000306631-PCT00025
당업자들이라면 상기 반응동안 특정 기, 예를 들어, 존재하는 경우 벤즈이미다졸 환의 NH, 또는 옥사디아졸 환 또는 그의 전구체에 연결된 NH가 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다.
상기 언급된 방법 전 또는 직후에 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 특정 환 치환기, 예를 들면 R6이 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있고, 그 자체로 본 발명의 방법 측면에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 이러한 반응으로 화학식 (I)의 화합물이 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응 및 변형은, 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기 산화를 포함한다. 이와 같은 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학업계에 주지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 농질산을 사용한 니트로기의 도입; 예를 들어, 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에 아실 할라이드 및 루이스산(예: 삼염화알루미늄)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예: 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 예를 들어, 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화 또는 또는 가열 및 염산의 존재하에 철 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알칸설피닐 또는 알칸설포닐로의 산화를 포함한다.
상업적으로 입수할 수 없는 경우, 상술된 바와 같은 절차에 필요한 출발물질은 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지 화합물의 합성과 유사한 기술, 상술된 문헌에 개시되었거나 예시되어 있는 기술, 또는 상술된 절차 또는 실시예에 기술된 절차와 유사한 기술중에서 선택되는 절차로 제조될 수 있다. 반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침으로 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001]를 더 참조하기 바란다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 일부 중간체가 또한 신규하며, 본 발명의 상이한 독립적 측면으로 제공되는 것으로 이해하여야 한다. 특히, 화학식 (2), (3), (4) 및/또는 (5)의 특정 화합물이 각각 본 발명의 독립적 측면으로 제공된다.
본 원에 언급된 일부 반응에서, 화합물내 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 사례가 당업자들에게 공지되었으며, 이러한 보호를 위한 적절한 방법도 공지되었다. 통상적인 보호기가 표준 기법에 따라 사용될 수 있다(참조예: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
보호기는 해당 보호기의 제거를 위해 적당한 것으로서 숙련된 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 편리한 방법으로 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내 다른 부분의 기의 방해를 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
즉, 반응물이, 예를 들어, 아미노, 카복시 또는 히드록시 등의 기를 포함하는 경우에는 본 원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
히드록시기에 대한 절적한 보호기는, 예를 들자면, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 선택한 보호기에 따라 달라질 것이다. 즉, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어, 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 이를테면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 별법으로, 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 SEM은 예를 들어, 플루오라이드 또는 수성산에 의해 제거될 수 있거나; 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.
아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예를 들자면, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카보닐기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 선택한 보호기에 따라 달라질 것이다. 즉, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 이를테면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 선택적으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카보닐기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산 등과 같은 적절한 산 처리로 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기는 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적절한 택일적인 보호기는, 예를 들어, 알킬아민, 이를테면 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시 에틸아민, 또는 히드라진 처리로 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
카복시기에 대한 적절한 보호기는, 예를 들어, 에스테르화 기, 이를테면, 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해로 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어, 산, 이를테면 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 처리로 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
수지가 또한 보호기로서 사용될 수도 있다.
보호기는 합성동안 화학업자들에게 주지되어 있는 통상적인 기술을 이용하여 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 나중 반응 단계 또는 후처리동안 제거될 수도 있다.
유기 화학업자들은 상기 문헌 및 본 원에 예시된 실시예에 포함되고 인용된 정보를 이용하고 채택하여 필요한 출발물질 및 생성물을 얻을 수 있을 것이다.
임의 보호기의 제거 및 (약학적으로 허용가능한) 염의 형성은 유기 화학업자들이 표준 기술을 이용하여 충분히 활용할 수 있다. 또한, 이들 단계에 대한 상세한 설명은 상기 제공되었다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 필요한 경우, 이는 광학적으로 활성인 출발물질을 사용하여 상술된 절차중 하나를 수행하거나(예를 들어, 적당한 반응 단계의 비대칭 유도로 형성됨), 표준 절차를 사용하여 라세미 형태의 화합물 또는 중간체를 분할하거나, 또는 부분입체이성체(생성된 경우)를 크로마토그래피로 분리하여 수득할 수 있다. 효소 기법이 또한 광학 활성 화합물 및/또는 중간체를 제조하는데 유용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 위치이성체가 필요한 경우, 이는 출발물질로서 순수한 위치이성체를 사용하여 상술된 절차중 하나를 수행하거나, 또는 표준 절차를 이용하여 위치이성체 또는 중간체를 분할하여 수득할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 (IA) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적당한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태(예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 주입(insufflation)에 의한 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로서 적당한 형태(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지되어 있는 통상의 약품 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하기 위한 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제형은 코팅되지 않거나, 정제의 붕해 후 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 변화시키거나, 그의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 이 중 어느 경우에서도 통상의 코팅제 및 당업계에 공지되어 있는 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 분산성 분말 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 유화액의 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연-발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 향미제 및 보존제도 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제형화될 수 있고, 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 상술되어 있는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있는 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
흡입 투여용 조성물은 액체 소적 또는 미분 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키도록 배치된 통상의 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 배치된다.
제형에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고하기 바란다.
단일 투약 형태를 생성하도록 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 처리 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로 예를 들면, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투약법에 대한 추가 정보에 대해, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 요법에 의해 인체 또는 동물체 치료방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 원에서 화학식 (I)의 화합물을 언급할 때에는 화학식 (I) 및 (IA)의 화합물에 동등하게 적용되는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 DGAT1 활성을 억제함으로써 그의 혈당 저하 효과에 유익함을 발견하였다.
본 발명의 추가의 측면은 약제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
적절하게, 이는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 DGAT1 활성 억제를 생성하기 위한 약제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특히, 이는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하기 위한 약제로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에서 DGAT1 활성 억제 생성에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에서 당뇨병 및/또는 비만증 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에서 DGAT1 활성의 억제를 생성하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간에서 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따라 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 DGAT1 활성의 억제 생성 처치가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여함을 포함하여, 상기 동물에서 DGAT1 활성 억제를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 일면에 따라 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병 및/또는 비만증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여함을 포함하여, 상기 동물에서 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하는 방법이 제공된다.
상술한 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료 또는 예방 요법에 필요한 용량 크기는 당연히 치료 숙주, 투여 경로 및 치료할 병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 1 내지 50 ㎎/㎏의 1일 용량이 사용된다. 그러나, 1일 용량은 반드시 치료 숙주, 특정 투여 경로 및 치료할 병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료의에 의해 결정될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 DGAT1 활성 억제능과 관계가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 보다 구체적으로 2형 당뇨병(T2DM) 및 이에 따라 발생하는 합병증(예를 들어 망막병증, 신경병증 및 신장병증), 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애 상태, 대사산증, 케톤증, 대사증후군(dysmetabolic syndrome), 관절염, 골다공증, 비만증 및 비만증 관련 장애((간헐성 파행을 비롯한) 말초 혈관 질환 포함), 심부전 및 특정 심근증, 심근 허혈, 뇌 허혈 및 재관류, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 불임증 및 다낭 난소 증후군을 포함한 범위의 질환 상태를 예방, 지연 또는 치료하는데 유용할 수 있으며; 본 발명의 화합물은 또한 근 무력, 피부 질환, 예컨대 여드름, 알츠하이머병, 각종 면역조절 질환(예컨대 건선), HIV 감염, 염증성 장 증후군 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염에도 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만증 및/또는 비만증 관련 장애를 예방, 지연 또는 치료하는데 유익할 수 있다. 일 측면으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용된다. 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 비만증을 예방, 지연 또는 치료하는데 사용된다. 또 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 비만증 관련 장애를 예방, 지연 또는 치료하는데 사용된다.
본 원에 기술된 DGAT1 활성의 억제는 단독 요법으로 적용할 수 있거나, 치료할 증상을 위한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료법과 병용하여 적용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 개별 치료 성분의 동시적 투여, 순차적 투여 또는 분리 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 분리된 정제 형태일 수 있다. 예를 들어, 이러한 병용 치료는 대사 증후군[복부 비만(인종 및 성별 특이적 결정점에 대한 허리둘레로 측정됨)과, 고중성지방혈증(>150 mg/dl; 1.7 mmol/l); 저 HDLc(남성의 경우 <40 mg/dl 또는 <1.03mmol/l 및 여성의 경우 <50 mg/dl 또는 1.29 mmol/l) 또는 저 HDL(고밀도 지질단백질) 치료 관련; 고혈압(SBP ≥130 mmHg DBP ≥85 mmHg) 또는 고혈압 치료 관련; 및 고혈당증(공복 혈장당 ≥100 mg/dl 또는 5.6 mmol/1 또는 내당능장애 또는 기존 당뇨병)중 임의의 두가지 증상으로 정의됨 - 세계 당뇨병 연합회(International Diabetes Federation) & IAS/NCEP로부터의 정보]을 치료하는데 유익할 수 있다.
이러한 병용 요법에는 하기 주요 치료 범주가 포함될 수 있다:
1) 음식물 섭취, 영양분 흡수 또는 에너지 소모에 대한 효과로 체중 손실을 초래하는 것과 같은 항-비만증 치료제, 예컨대 올리스타트, 시부트라민 등.
2) 설포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드), 프란디알 포도당 조절제(예를 들면, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) 인크레틴 작용을 개선시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 작용제);
4) PPAR알파와 PPAR감마 활성이 혼재되어 있는 제제 및 PPAR감마 작용제(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존)를 비롯한 인슐린 감작제;
5) 간 포도당 균형을 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 과당 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 합성 키나제 억제제, 글루코키나제 활성체);
6) 장으로부터 포도당의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예컨대, 아카르보스);
7) 신장에 의한 포도당의 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 억제제);
8) 장기 고혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항-이상지질증, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예컨대, 스타틴); PPARα 작용제(피브레이트, 예컨대 젬피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제형);
10) 항고혈압제, 예컨대 β-차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
11) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
12) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제; 및
13) 소염제, 예컨대 비스테로이드성 소염 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제(예컨대, 코르티손).
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 치료적 의약 용도 외에도, 새로운 치료제를 검색하기 일환으로서 실험실 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 DGAT1 활성의 억제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템을 개발하고 및 표준화하는데 약리 도구로서 유용하다.
상기 제시된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들의 상응하는 염은 DGAT1을 억제하는데에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 상응하는 산 부가염의 DGAT1 억제능은 하기 효소 분석을 이용하여 입증될 수 있다:
인간 효소 분석
DGAT1 억제제를 확인하기 위한 시험관내 분석은 효소원으로서 곤충 세포막에서 발현된 인간 DGAT1을 이용한다(Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023). 요약하면, sf9 세포를 인간 DGAT1 코딩 서열을 포함하는 재조합 바큘로바이러스로 감염시키고, 48 시간 후에 수거하였다. 세포를 초음파로 용해시키고, 41% 수크로스 구배로 4℃에서 1 시간동안 28000 rpm으로 원심분리하여 막을 분리하였다. 중간기에 막 분획을 수집하고, 세척하여 액체 질소에 저장하였다.
문헌 [Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102)]에 기술된 방법을 변형시켜 DGAT1 활성을 평가하였다. 1 내지 10 μM의 화합물을 0.4 μg 막 단백질, 5 mM MgCl2 및 10O μM 1,2 디올레오일-sn-글리세롤과 함께 총 200 μl의 분석 부피로 플라스틱 튜브에서 인큐베이션하였다. 14C 올레오일 코엔자임 A(30 μM 최종 농도)를 첨가하여 반응을 개시시키고, 실온에서 30 분간 인큐베이션하였다. 1.5 mL 2-프로판올:헵탄:물(80:20:2)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 1 mL 헵탄 및 0.5 mL 0.1M 탄산염 완충액(pH 9.5)을 첨가하여 방사성 트리올레인 산물을 유기상으로 분리하였다. 상부 헵탄층의 분취액을 액체 신틸로그래피(scintillography)로 계수하여 DGAT1 활성을 정량하였다.
상기 분석을 이용한 경우, 화합물은 일반적으로 IC50 <10 μM, 특히 <1 μM의 활성을 나타낸다. 실시예 10은 IC50 = 0.01 μM을 나타내었고, 실시예 1 내지 4는 각각 0.011 μM; 0.01 μM; 0.006 μM 및 0.019 μM을 나타내었다. 실시예 6 내지 8은 각각 0.054 μM; 0.002 μM 및 0.008 μM을 나타내었다. 실시예 11은 IC50 = 0.003 μM을 나타내었고, 실시예 14 내지 18은 각각 0.043 μM; 0.019 μM; 0.023 μM; 0.013 μM 및 0.016 μM을 나타내었다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 상응하는 약학적으로 허용가능한 산 염의 DGAT1 억제능은 다음과 같은 전 세포 분석 1) 및 2)를 이용하여 추가로 입증될 수 있다:
1) 3T3 세포에서 트리글리세리드 합성 측정
마우스 지방 세포인 3T3 세포를 6 웰 플레이트에서 갓 태어난 송아지의 혈청을 함유한 배지중에 컨플루언시(confluency) 될 때까지 배양하였다. 10% 우태아 혈청, 1 μg/mL 인슐린, 0.25 μM 덱사메타손 및 0.5 mM 이소부틸메틸 크산틴을 함유한 배지에서 인큐베이션하여 세포 분화를 유도하였다. 48 시간 후, 세포를 10% 우태아 혈청 및 1 μg/mL 인슐린을 함유한 배지에서 4 내지 6 일간 더 유지하였다. 실험을 위해, 배지를 무혈청 배지로 교환하고, 세포를 DMSO(최종 농도 0.1%)에 가용화시킨 화합물과 30 분동안 예비배양하였다. 2 시간동안 더 각 웰에 0.25 mM 아세트산나트륨과 1 μCi/mL 14C-아세트산나트륨을 첨가하여 드 노보(de novo) 지방 형성을 측정하였다(J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). 세포를 인산염 완충 염수로 세척하여 1% 나트륨 도데실 설페이트에 용해시켰다. 로우리(Lowry) 방법(J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275)에 준해 단백질 추정 키트(Perbio)를 사용하여 단백질을 측정할 목적으로 분취액을 제거하였다. 콜만(Coleman) 방법(Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104)에 따라 헵탄:프로판-2-올:물(80:20:2) 혼합물에 이어 물 및 헵탄 분취액을 사용하여 지질을 유기상으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 용매를 질소 스트림하에 증발시켰다. 추출물을 이소헥산:아세트산(99:1)에 용해시키고, 지질을 실버샌드(Silversand) 및 혹스(Haux) 방법(1997)에 따라 리크로스퍼 디올-5(Lichrospher diol-5), 4×250 mm 칼럼 및 이소헥산:아세트산(99:1) 및 이소헥산:프로판-2-올:아세트산(85:15:1)의 구배 용매 시스템(유속 1 mL/분)을 이용하여 순상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 분리하였다. HPLC 기기에 연결된 Radiomatic Flo-on 검출기(Packard)를 이용하여 트리글리세리드 분획으로의 방사능표지 도입을 분석하였다.
2) MCF7 세포에서 트리글리세리드 합성 측정
인간 유방 상피(MCF7) 세포를 6 웰 플레이트에서 우태아 혈청을 함유한 배지중에 컨플루언시될 때까지 배양하였다. 실험을 위해, 배지를 무혈청 배지로 교환하고, 세포를 DMSO(최종 농도 0.1%)에 가용화시킨 화합물과 30 분동안 예비배양하였다. 3 시간동안 더 각 웰에 50 μM 아세트산나트륨과 3 μCi/mL 14C-아세트산나트륨을 첨가하여 드 노보 지방 형성을 측정하였다(J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). 세포를 인산염 완충 염수로 세척하여 1% 나트륨 도데실 설페이트에 용해시켰다. 로우리(Lowry) 방법(J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275)에 준해 단백질 추정 키트(Perbio)를 사용하여 단백질을 측정할 목적으로 분취액을 제거하였다. 콜만(Coleman) 방법(Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104)에 따라 헵탄:프로판-2-올:물(80:20:2) 혼합물에 이어 물 및 헵탄 분취액을 사용하여 지질을 유기상으로 추출하였다. 유기상을 수집하여 용매를 질소 스트림하에 증발시켰다. 추출물을 이소헥산:아세트산(99:1)에 용해시키고, 지질을 실버샌드(Silversand) 및 혹스(Haux) 방법(J. Chromat. B, 1997, 703, 7-14)에 따라 리크로스퍼 디올-5, 4×250 mm 칼럼 및 이소헥산:아세트산(99:1) 및 이소헥산:프로판-2-올:아세트산(85:15:1)의 구배 용매 시스템(유속 1 mL/분)을 이용하여 순상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 분리하였다. HPLC 기기에 연결된 Radiomatic Flo-on 검출기(Packard)를 이용하여 트리글리세리드 분획으로의 방사능표지 도입을 분석하였다.
상기 기타 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 일면에 있어, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예도 또한 적용된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명을 위한 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 다음과 같이 적용된다:
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어졌고; 작업은 주변 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 불활성 기체, 예컨대 아르곤 분위기 하에 수행하였으며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시켰고; 용매 증발은 배쓰 온도 60℃ 이하로 감압(600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 상의 플래쉬(flash) 크로마토그래피를 의미하고; 여기에서, 바이오티지(Biotage) 캐트리지는 바이오티지(Biotage)(Dyax Corp. 사업부, 미국 버지니아 22902 샬롯츠빌 애본 스트리트 익스텐디드 1500에 소재)에서 공급하는 KP-SIL™ 실리카(6OÅ, 입자 크기 32-63 mM)를 함유한 캐트리지를 의미하며;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC로 추적하고, 반응 시간은 설명만을 위해 주어졌으며;
(v) 수율은 단지 설명만을 위해 제공된 것이고, 각고의 노력에 따른 공정 개발로 얻을 수 있는 것일 필요는 없으며; 제조는 보다 많은 양의 물질이 필요하다면 반복하였고;
(vi) NMR 데이터(1H)가 주어졌으면 테트라메틸실란(TMS)에 대해 ppm(parts per million) 으로 제시되는 주요 특징 양성자에 대한 델타 값 형태이고, 이는 달리 언급이 없으면, 용매로 퍼듀테리오(perdeuterio) 메틸 설폭사이드(DMSO-d6)를 사용하여 (달리 언급이 없으면) 300 또는 400 MHz에서 결정된 것이고; 피크 다중도(multiplicity)는 하기와 같이 나타내었으며: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선 의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; dm, 다중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선, m, 다중선; br, 넓은 피크;
(vii) 화학적 기호는 그의 일반적인 의미를 갖고; SI 단위 및 기호가 사용되었으며;
(viii) 용매 비는 부피:부피(v/v) 조건으로 주어졌고;
(ix) 질량 스펙트럼(MS)(loop)은 HP 1100 검출기가 장착된 마이크로매스 플랫폼 LC(Micromass Platform LC) 상에서 기록되었고; 달리 언급이 없으면, 인용된 질량 이온은 (MH+)이고;
(x) LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분석법)는 마이크로매스(Micromass) ZMD MS 및 워터스(Waters) 996 포토다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스(Waters) 2790 LC를 포함하고, 페노메넥스 제미니(Phenomenex® Gemini) 5u C18 110A 50×2 mm 칼럼을 사용하고, 1.1 ml/분의 유속으로 5%(물/아세토니트릴(1:1) + 1% 포름산) 및 최초 4 분간 0-95%의 아세토니트릴로부터 증가하는 구배(물로 밸런스(95-0%)를 이룸) 용출되는 시스템상에서 기록되었고, HPLC 체류 시간이 보고된 경우, 이는 달리 명시되어 있지 않은 한 상기 시스템에서 분이고; 달리 언급이 없으면, 인용된 질량 이온은 (MH+)이며;
(xi) 상 분리 캐트리지가 언급되었으면, 아르고나우트 테크놀로지(Argonaut Technologies)(영국 씨에프82 8에이유 미드 글래모건 헨고우드 뉴로드 소재)에서 공급하는 이소루트(ISOLUTE) 상 분리기 70 ml 칼럼이 이용된 것이고;
(xii) 실리사이클(SiliCycle) 캐트리지가 언급되었으면, 이는 실리사이클 케미컬 디비젼(SiliCycle Chemical Division)(캐나다 쥐2이 5이8 퀘벡 퀘벡 시티 슈트 114 세인트-장-뱁티스트 1200 애비뉴에 소재)에서 공급하는 입자 크기 230 내지 400 메쉬, 기공 크기 40 내지 63 um의 초순수 실리카겔을 함유하는 캐트리지를 의미하며;
(xiii) 이스코 콤패니언(Isco Companion)이 언급되었으면, 아이에스오씨 인코포레이티드(ISOC Inc.)(Address Teledyne ISOC Inc., 미국 네브라스카 68504 링컨 슈페리어 스트리트 4700에 소재)에서 공급하는 콤비플래쉬(Combiflash) 콤패니언 크로마토그래피 장비가 사용된 것이고;
(xiv) 마이크로파가 언급된 경우에는 바이오티지(Dyax Corp. 사업부, 미국 버지니아 22902 샬롯츠빌 애본 스트리트 익스텐디드 1500에 소재)에서 공급하는 바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator sixty) 또는 스미스 크리에이터(Smith Creator) 마이크로파를 의미하며;
(xv) GCMS는 가스 크로마토그래피-질량 분석법 분석이 시마주(Shimadzu)(영국 엠케이12 5알이 밀톤 케인즈 소재)에서 공급하는 'GCMS 솔류션' 소프트웨어, 버전 2.0으로 제어되고 AOC 2Oi 오토샘플러(autosampler)가 장착된 QP-2010 GC-MS 시스템상에서 수행됨을 의미하며; GC 칼럼은 제이 앤드 더블유 사이언티픽(J & W Scientific)(미국 캘리포니아 폴솜 소재)에서 공급하는 막 두께 0.52 μm이고 길이 25 m, 내경 0.32 mm인 DB-5MS이고;
(xvi) 원심분리기는 제네박 리미티드(Genevac Limited)(영국 아이피1 5에이 피 입스위치 파팅 로드 더 소버리엔 센트리 소재)에서 공급하는 제네박(Genevac) EZ-2plus를 말하며;
(xvii) 키럴 크로마토그래피는 일반적으로 20 μm 머크(Merck) 50 mm 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼(키럴 테크놀로지 유럽 파크 드 이노베이션(Chiral Technologies Europe, Parc d'Innovation)(프랑스 67404 일커쉬 세덱스 비디. 공띠에르 드안더나쉬 소재)에서 공급하는 키럴 정지상)을 사용하고, MeCN/2-프로판올/AcOH(90/10/0.1)를 용리제로서 80 mL/분의 유속으로 사용하고(300 nm 파장), 길슨(Gilson) 분취용 HPLC 장비(200 ml 헤드)를 사용하여 수행한 것을 의미하고;
(xviii) 융점은 부치(Buchi) 530 장치를 사용하여 측정되었고 보정되지 않았으며;
(xix) 중간체 1ii에 대한 2 바에서의 대형 스케일 수소화는 부치 수소화기 모델 280(부치 아게(Buchi AG), 우스터/스위스 체하 8610 게쉬바더스트라세 12 소재)을 이용하여 수행하였고;
(xx) 하기 약어들이 이하 또는 상기 방법 부분에 사용될 수 있다:
Et2O 또는 에테르: 디에틸 에테르
DMF: 디메틸포름아미드
DCM: 디클로로메탄
DME: 1,2-디메톡시에탄
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
H2O: 물
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸설폭사이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
EDCI(EDAC): 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
히드로클로라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
NaHCO3: 중탄산나트륨/탄산수소나트륨
K3PO4: 인산칼륨
PS: 중합체 담지됨
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
dba: 디벤질리덴아세톤
PS-CDI: 중합체 담지된 카보닐디이미다졸
CH3CN 또는 MeCN: 아세토니트릴
h: 시간
min: 분
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메 틸우로늄 헥소플루오로포스페이트
NaOH: 수산화나트륨
AcOH: 아세트산
DMA: 디메틸 아세트아미드
nBuLi: n-부틸 리튬
MgSO4: 황산마그네슘
Na2SO4: 황산나트륨
CDCl3: 중수소 클로로포름
CD3OD: 과중수소화 메탄올
Boc: t-부톡시카보닐.
모든 최종 화합물명은 ACD NAME 컴퓨터 패키지를 이용하여 얻었다.
각 실시예에 사용된 중간체들의 제조는 최종 화합물 실시예 섹션의 말미에 기술하였다.
실시예 1: 트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산
Figure 112009000306631-PCT00026
THF (15 mL), 물 (15 mL) 및 MeOH (30 mL)의 혼합물중 트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산 메틸 에스테르 (중간체 1, 530 mg, 1.09 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (459 mg, 11 mmol)의 용액을 35℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 사분의 일이 되도록 진공농축한 후, 1N 시트르산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 얻은 침전을 여과하고, 물 (40 mL)로 세척한 뒤, MeOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 78%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.11-1.20 (2H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.76-1.87 (5H, m), 2.15-2.17 (2H, d), 2.53-2.61 (1H, m), 7.19 (0.5H, d), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70-7.77 (1H, m), 8.19-8.27 (1H, m), 11.06 (1H, br s), 12.06 (1H, br s), 13.57 (1H, s); MS m/e MH+ 472.
실시예 2: 트랜스-2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산
Figure 112009000306631-PCT00027
THF (8 mL), 물 (8 mL) 및 MeOH (16 mL)의 혼합물중 트랜스-메틸 2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세테이트 (중간체 2, 238 mg, 0.51 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (214 mg, 5.09 mmol)의 용액을 35℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 사분의 일이 되도록 진공농축한 후, 1N 시트르산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 얻은 침전을 여과하고, 물 (40 mL)로 세척한 후, MeOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 선황색 고체 (95 mg, 41%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.12-1.21 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.75-1.88 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.60 (1H, m), 7.22-7.65 (5H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 11.17-11.30 (1H, m), 11.80-12.20 (1H, s), 13.50 (1H, s); MS m/e MH+ 454.
실시예 3: 트랜스-4-[2-(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로헥실}아세트산
Figure 112009000306631-PCT00028
THF 및 MeOH의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 메틸 {트랜스-4-[2-(5-{[3-(벤질옥시) 페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로헥실}아세테이트 (중간체 3, 200 mg, 0.372 mmol)의 교반 현탁액에 물중 수산화리튬 (10%, 2 mL)의 용액을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2O 시간동안 교반하였다. 1M 시트르산 수용액 (10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하여 고체를 얻어 물 (2×10 mL)로 세척하였다. 조 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 담황색 분말 (30 mg, 15%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.5-2.7 (1H, m), 5.12 (2H, d), 6.75 (1H, d), 7.16-7.68 (11H, m), 10.96 (1H, d), 12.1 (1H, s), 13.5 (1H, s); MS m/e MH+ 524.
실시예 4: [트랜스-4-(2-{5-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)시클로헥실]아세트산
Figure 112009000306631-PCT00029
메틸 [트랜스-4-(2-{5-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)시클로헥실]아세테이트 (중간체 4, 220 mg, 0.48 mmol)를 THF (10 mL) 중 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (619 mg, 4.82 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 80℃로 10 분동안 가열하였다. 혼합물을 진공농축한 후, 1M 시트르산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 얻고, 이를 물 (2×10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 담황색 고체 (200 mg, 94%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.09-1.24 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.7-1.91 (5H, m), 2.17 (2H, d), 2.52-2.7 (1H, m), 7.06-7.64 (3H, m), 7.79 (2H, d), 7.86 (2H, d), 11.5 (1H, s), 12.0 (1H, s), 13.55 (1H, s); MS m/e MH+ 443.
실시예 5-11
출발물질로 중간체 5 내지 11을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 하기 실시예들을 제조하였다:
실시예 5: (4-{2-[5-(2-메톡시페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 6: (4-{2-[5-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 7: (4-{2-[5-(4-클로로페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 8: (4-{2-[5-(3-클로로페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 9: (4-{2-[5-(4-메틸설포닐페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 10: (4-{2-[5-(4-플루오로페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤 즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
실시예 11: (4-{2-[5-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로헥실)아세트산.
Figure 112009000306631-PCT00030
Figure 112009000306631-PCT00031
실시예 12: 시스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산
Figure 112009000306631-PCT00032
THF (4 mL), MeOH (8 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물중 시스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 30, 98 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (83 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4O℃로 가온하여 이 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 사분의 일이 되도록 진공농축한 후, 1N 시트르산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 얻은 침전을 여과하여 물 (40 mL)로 세척한 후, EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 회색 고체 (39 mg, 75%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.66-1.87 (8H, m), 2.37-2.41 (1H, m), 4.57 (1H, s), 6.93-6.96 (0.66H, m), 7.01 (1H, m), 7.26 (0.33H, s), 7.43 (0.63H, d), 7.63 (1H, d), 7.67-7.74 (1H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 10.98 (0.63H, s), 12.07 (0.69H, s), 13.40 (0.44H, s), 13.50 (0.24H, s); MS m/e MH+ 474.
실시예 13: 시스-4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산
Figure 112009000306631-PCT00033
THF (2 mL), MeOH (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물중 시스-에틸 4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 31, 80 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (44 mg, 1.O mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 사분의 일이 되도록 진공농축한 후, 1N 시트르산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 얻은 침전을 여과하여 물 (40 mL)로 세척한 후, EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 핑크색 고체 (49 mg, 66%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.67-1.73 (4H, m), 1.78-1.89 (4H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 4.56 (1H, s), 6.96-7.01 (1.7H, m), 7.22-7.28 (2.3H, m), 7.42 (0.2H, br s), 7.61-7.68 (2.6H, m), 10.90 (1H, s), 12.07 (1H, s), 13.38 (1H, s); MS m/e MH+ 438.
실시예 14: 트랜스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산
Figure 112009000306631-PCT00034
THF (2 mL), MeOH (4 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물중 트랜스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 32, 75 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (63 mg, 1.5 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 사분의 일이 되도록 진공농축한 후, 1N 시트르산 수용액 (80 mL)을 첨가하였다. 얻은 침전을 여과하고, 물 (40 mL)로 세척한 후, EtOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체 (64 mg, 90%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.41-1.56 (4H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.29 (1H, m), 4.34 (1H, m), 6.91-6.94 (0.67H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.30 (0.35H, m), 7.43 (0.36H, d), 7.62 (0.63H, d), 7.67-7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 11.0 (1H, br s), 12.10 (1H, br s), 13.45 (1H, d); MS m/e MH+ 474.
실시예 15: 시스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산
Figure 112009000306631-PCT00035
시스-에틸 4-[[4-플루오로-2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 33, 300 mg, 0.62 mmol)를 1:1 THF:MeOH (10 mL)에 용해시키고, 2M NaOH (4 mL, 8.0 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 주변 온도에서 7 시간동안 교반하였다. 1M 시트르산 (10 mL)을 첨가하고, 얻은 침전을 여과하여 물 (20 mL)로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켰다. 조 생성물을 빙초산으로부터 재결정하여 표제 화합물 (220 mg, 78%)을 백색 분말로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.58-1.73 (4H, m), 1.78-1.94 (4H, m), 2.3-2.42 (1H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 7.16-7.4 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 11.0 (1H, s), 12.16 (1H, s), 13.9 (1H, s); MS m/e MH+ 456.
실시예 15와 유사한 방식으로 각각 중간체 34 내지 36으로부터 하기 실시예 16 내지 18을 제조하였다.
실시예 16: 트랜스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산.
실시예 17: 시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산.
실시예 18: 트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산.
Figure 112009000306631-PCT00036
실시예 19: 트랜스-3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로판산
Figure 112009000306631-PCT00037
메틸 트랜스-3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (중간체 37, 240 mg, 0.50 mmol)를 MeOH (4 mL) 및 2M NaOH 수용액 (2 mL)의 혼합물에서 주변 온도로 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 2M HCl을 가하여 산성화시킨 다음, 얻은 침전을 여과하고, 물 (10 mL) 및 에테르 (10 mL)로 차례로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 환류 빙초산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 크림색 고체 (53 mg, 23%)로 수득하였다.
1H NMR (500.133 MHz): δ 1.29-1.40 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H); MS m/e MH+ 466.
실시예 20: 트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시아세트산
Figure 112009000306631-PCT00038
실시예 19와 유사한 방식으로 중간체 38로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (499.803 MHz): δ 1.32-1.45 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 10.51 (s, 1H); MS m/e MH+ 452.
중간체 제조
중간체 1: 트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산 메틸 에스테르
i) 메틸 2-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00039
트리메틸 포스포노아세테이트 (170 mL, 1.05 mol)를 12℃로 냉각시킨 THF (3.5 L) 중 수소화나트륨의 교반 현탁액 (광유중 60%, 27.5 g, 1.14 mol)에 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하여 1 시간동안 교반하였다. 다른 플라스크에서, THF (1.2 L) 중 4-(4-히드록시페닐)시클로헥산-1-온 (235 g, 0.95 mol)의 현탁액에 N,N-테트라메틸 구아니딘 (144 mL, 1.14 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 포스포노아세테이트 혼합물을 10℃로 냉각하고, 온도를 8 내지 12℃ 사이로 유지하면서 구아니딘 용액을 잔류 발열이 관찰되지 않을 때까지 천천히 첨가하였다. 온도를 주변 온도로 상승시켜 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염화암모늄 수용액 (2.4 L)과 에틸 아세테이트 (2.4 L)로 분배하였다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (1.2 L)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수 (2.4 L)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 회백색 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르 및 헥산의 혼합물 (2:1; 470 mL)에 슬러리화하고, 여과한 후, 에테르 및 이소헥산의 혼합물 (2:1; 240 mL)로 세척하여 생성물을 백색 고체 (285 g, 94%)로 수득하였다. 융점 151-152℃.
ii) 트랜스-메틸 2-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00040
탄소상 10% 팔라듐 (50% 물 습윤, 6.9 mmol)을 무수 THF (400 mL) 중의 메틸 2-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트 (100 g, 0.41 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (2 바) 하에 3O℃에서 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 얻고 THF (50 mL)로 세척하였다. THF 용액을 진공농축하여 잔사를 얻어 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시킨 다음, 주변 온도로 냉각하였다. 빙수로 냉각한 후, 침전을 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 고체 (42 g, 42%)로 수득하였다. 융점 116.6-117.O℃.
iii) 트랜스-메틸 2-[4-(4-아미노페닐)시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00041
DCM (40 mL) 중 트랜스-메틸 2-[4-(4-히드록시페닐)시클로헥실]아세테이트 (2.82 g, 11.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.32 mL, 13.3 mmol)의 용액을 4℃로 냉각하고, 온도를 6℃ 아래로 유지하면서 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 (1.42 mL, 13.3 mmol)를 30 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 45 분동안 교반한 후, 15℃로 가온하였다. 교반을 중지하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 방치하였다. 혼합물을 빙수 (18 mL)에 부어 층을 분리한 다음, 수성층을 DCM (7 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 2N 수산화나트륨 수용액 (2 mL)에 이어 염수 (9 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 중간체인 트리플레이트를 황색 고체 (4.59 g, 106%)로 얻고 더 이상의 정제없이 사용하였다.
중간체 트리플레이트 (12 g, 32 mmol)를 THF (200 mL) 중 탄산세슘 (14.4 g, 44 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.43 g, 1.9 mmol), BINAP (1.2 g, 1.9 mmol) 및 벤조페논 이민 (7.9 mL, 47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 교반을 시작하고, 용기를 배기시킨 다음, 질소로 5회 퍼징하였다. 교반 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 에테르 (360 mL)와 물 (210 mL)로 분배하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에테르 (3×360 mL)로 추출한 후, 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 조 황색 오일을 얻은 다음, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
조 이민 (21 g, 51 mmol)을 메탄올 (300 mL)에 용해시키고, 용액을 4℃로 냉각하였다. 1M 염산 용액 (100 mL)을 온도를 7℃ 아래로 유지하면서 천천히 첨가하 였다. 현탁액을 16 시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 얻은 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에테르 (2×30 mL)로 세척한 후, 유기층을 합해 1M 염산 용액 (2×30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 합해 10% 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH9로 염기화하고 침전을 얻었다. 에틸 아세테이트 (3×200 mL)를 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층을 합해 건조시키고 (MgSO4), 침전이 형성될 때까지 진공농축하였다. 혼합물을 냉각하여 여과한 후, 헥산 (20 mL)으로 세척하여 생성물을 담황색 고체로 수득하였다. 여액을 진공농축하여 추가의 생성물을 얻은 후, 이들을 합해 진공농축하고, 용리제로 10→50% EtOAc 및 이소헥산의 구배를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (5.1 g, 2 단계에 걸쳐 합한 수율 65%)로 수득하였다. 융점 117-118℃.
iv) 메틸 ({4-[트랜스-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로헥실]페닐}아미노)(옥소)아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00042
메틸 클로로(옥소)아세테이트 (0.842 mL)를 0℃에서 DCM (50 mL) 중 트랜스-메틸 2-[4-(4-아미노페닐)시클로헥실]아세테이트 (1740 mg) 및 피리딘 (0.689 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 주변 온도로 가온하여 64 시간동안 교반하였다. 용액을 DCM (100 mL)으로 희석하여, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고, 진공농축하여 표제 화합물 (2267 mg)을 고체로 수득 하였다.
1H NMR: δ 7.60 (2H, d), 7.18 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.58-35 (1H+DMSO, m), 2.21 (2H, d), 1.75 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.12 (2H, m); MS m/e (M-H)- 332.
v) 트랜스-메틸 2-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00043
트리플루오로아세트산 무수물 (84 μL, 0.6 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기하에 DCM (3 mL) 중 질산암모늄 (49 mg, 0.6 mmol)의 교반 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 분간 교반한 후, DCM (1 mL) 중 트랜스-메틸 2-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 30 분동안 교반한 후, 주변 온도로 가온하여 3 시간동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 제 2 분획 (28 μL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 반이 되도록 진공농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수 (10 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일 을 이소헥산중의 30-60% EtOAc로 구배 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 방치하면 결정화하는 황색 오일 (92 mg, 41%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.13-1.22 (2H, m), 1.51 (2H, q), 1.92-1.95 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.54-2.60 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.56-7.58 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.71 (1H, d), 11.80 (1H, s); MS m/e (M-H)- 377.
vi) 메틸 [트랜스-4-(4-{[히드라지노(옥소)아세틸]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00044
EtOH (4 mL) 중 트랜스-메틸 2-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]아세테이트 (81 mg, 0.2 mmol) 의 교반 용액에 히드라진 일수화물 (13 μL, 0.26 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 잔사를 얻어 에테르 (15 mL)에서 연마한 다음, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (76 mg, 94%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.46-1.54 (2H, m), 1.75-1.83 (5H, m), 2.25-2.26 (2H, d), 2.57-2.63 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.69-7.72 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.13 (1H, d), 10.52 (1H, s), 11.41 (1H, s); MS m/e (M- H)- 377.
vii) 트랜스-메틸 2-[4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00045
DMA (50 mL) 중 메틸 [트랜스-4-(4-{[히드라지노(옥소)아세틸]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트 (1.0 g, 2.7 mmol)의 교반 용액에 2,4,5-트리플루오로페닐이소티오시아네이트 (515 mg, 2.7 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반한 후, EDAC (522 mg, 2.7 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하여 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 진공농축하여 선황색 고체를 얻고, 이를 뜨거운 아세토니트릴에서 연마하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 뒤, 여과하여 표제 화합물을 선황색 고체 (1.18 g, 81%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.10-1.18 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.76-1.85 (5H, m), 2.25-2.27 (2H, d), 2.58-2.65 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.69-7.77 (2H, m), 7.90 (1H, d), 7.94-7.95 (1H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 11.19 (1H, s), 11.46 (1H, s); MS m/e MH+ 534.
viii) 트랜스-메틸 2-[4-[3-아미노-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미 노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00046
THF (30 mL), MeOH (30 mL) 및 디옥산 (30 mL)의 혼합물중 트랜스-메틸 2-[4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트 (1.14 g, 2.14 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (100 mg)의 교반 현탁액을 수소 분위기하에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 용매를 진공농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.13 g, 100%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.05-1.20 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.70-1.85 (5H, m), 2.20-2.26 (2H, d), 2.28-2.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.90-5.05 (2H, br s), 6.45-6.50 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, d), 7.18-7.60 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 10.22 (1H, s), 11.00 (1H, s); MS m/e MH+ 504.
ix) 트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009000306631-PCT00047
아세토니트릴 (50 mL) 중 트랜스-메틸 2-[4-[3-아미노-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트 (1.01 g, 2.08 mmol) 및 아세트산 (3.2 mL)의 용액을 마이크로파에서 150℃로 15 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 얻은 혼합물을 여과한 뒤, 아세토니트릴 (15 mL)로 세척하여 고체를 얻었다. 이 고체를 MeOH 및 EtOH의 뜨거운 혼합물 (200 mL)에서 연마하여 주변 온도로 냉각하고, 여과하여 표제 화합물 (중간체 1)을 황갈색 고체 (640 mg, 67%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.12-1.21 (2H, m), 1.48-1.55 (2H, m), 1.84 (5H, m), 2.26-2.27 (2H, d), 2.60 (1H, m), 3.60-3.61 (3H, m), 7.17-7.20 (0.5H, m), 7.25 (0.5H, d), 7.36 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, d), 7.57 (0.5H, s), 7.64 (0.5H, d), 7.70-7.77 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 11.07 (1H, s), 13.58 (1H, s); MS m/e MH+ 486.
중간체 2: 트랜스-메틸 2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세테이트
i) 트랜스-메틸 2-[4-[3-니트로-4-[[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00048
DMA (25 mL)중 메틸 [트랜스-4-(4-{[히드라지노(옥소)아세틸]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트 (중간체 1vi, 480 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 3,4-디플루오로페닐이소티오시아네이트 (161 μL, 1.27 mmol)를 주변 온도에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20 분동안 교반한 후, EDAC (268 mg, 1.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 8O℃로 가온하여 20 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 얻은 잔사를 뜨거운 물 (60 mL)에서 여마한 뒤, 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (660 mg, 100%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.14-1.21 (2H, m), 1.48-1.56 (2H, m), 1.76-1.87 (5H, m), 2.26-2.27 (2H, d), 2.60-2.68 (1H, m), 3.61 (3H, s), 7.35-7.38 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.95-7.97 (2H, m), 11.29 (1H, br s), 11.39 (1H, s); MS m/e MH+ 516.
ii) 트랜스-메틸 2-[4-[3-아미노-4-[[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00049
MeOH (30 mL), THF (30 mL) 및 디옥산 (30 mL)의 혼합물중 트랜스-메틸 2-[4-[3-니트로-4-[[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트 (660 mg, 1.28 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (75 mg)의 현탁액을 수소 분위기하에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 선황색 고체 (620 mg, 100%)로 수득하였다; MS m/e MH+ 486.
iii) 트랜스-메틸 2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00050
아세토니트릴 (20 mL)중 트랜스-메틸 2-[4-[3-아미노-4-[[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]아세테이트 (595 mg, 1.23 mmol)의 현탁액에 아세트산 (2 mL)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 150℃로 15 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 여과하여 고체를 얻고, 이를 아세토니트릴 (15 mL)로 세척하여 표제 화합물 (중간체 2)을 황색 고체 (258 mg, 45%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.13-1.22 (2H, m), 1.47-1.55 (2H, m), 1.82-1.92 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.53-2.62 (1H, m), 3.59-3.62 (3H, s), 7.18-7.65 (5H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 11.15-11.68 (1H, m), 13.51 (1H, s); MS m/e MH+ 468.
중간체 3: 메틸 {트랜스-4-[2-(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로헥실}아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00051
아세토니트릴 및 빙초산의 1:2 혼합물 (15 mL) 중 메틸 [트랜스-4-(3-아미노-4-{[(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}페닐)시클로헥실]아세테이트 (중간체 12, 400 mg, 0.72 mmol)의 현탁액을 마이크로파에서 120℃로 15 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 여과하여 고체를 얻은 후, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (200 mg, 50%)을 베이지색 고체로 수득하였다; MS m/e MH+ 538.
중간체 4-11
출발물질로 중간체 13 내지 20을 사용하여 중간체 3과 유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조하였다.
Figure 112009000306631-PCT00052
Figure 112009000306631-PCT00053
중간체 12: 메틸 [트랜스-4-(3-아미노-4-{[(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}페닐)시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00054
THF (50 mL) 중 메틸 [트랜스-4-(4-{[(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트 (중간체 21, 470 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 탄소상 10% 백금 (100 mg)을 주변 온도에서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물 (400 mg, 90%)을 베이지색 폼으로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.1-1.25 (2H, m), 1.4-1.57 (2H, m), 1.74-1.92 (5H, m), 2.3 (2H, d), 2.34-2.45 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.52 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 6.3 (1H, dd), 7.1-7.58 (9H, m), 10.15 (1H, s), 11.0 (1H, s); MS m/e MH+ 556.
중간체 13-20
출발물질로 중간체 22 내지 29를 사용하여 중간체 12와 유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조하였다.
Figure 112009000306631-PCT00055
Figure 112009000306631-PCT00056
* 탄소상 10% 백금 대신 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 중간체 14, 15, 18 내지 20을 합성하였다.
중간체 21: 메틸 [트랜스-4-(4-{[(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노]-1,3,4-옥사 디아졸-2-일)카보닐]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00057
DMA (5 mL) 중 메틸 [트랜스-4-(4-{[히드라지노(옥소)아세틸]아미노}-3-니트로페닐)시클로헥실]아세테이트 (중간체 1vi, 378 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 1-(벤질옥시)-3-이소티오시아네이토벤젠 (290 mg, 1.2 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간동안 교반하였다. EDCI (288 mg, 1.5 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 80℃로 10 분간 가열하였다. 물 (15 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하여 고체를 얻고, 이를 물로 세척하여 표제 화합물을 고체 (470 mg, 80%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.O8-1.21 (2H, m), 1.46-1.6 (2H, m), 1.73-1.9 (5H, m), 2.27 (2H, d), 2.6-2.7 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 7.25-7.5 (7H, m), 7.7 (1H, dd), 7.92-8.05 (2H, m), 11.05 (1H, s), 11.4 (1H, s); MS m/e MH+ 586.
중간체 22-29
출발물질로 중간체 1vi 및 필요한 이소티오시아네이트를 사용하여 중간체 21과 유사한 방식으로 하기 중간체들을 제조하였다.
Figure 112009000306631-PCT00058
Figure 112009000306631-PCT00059
Figure 112009000306631-PCT00060
i 문헌 [Bioorg Med Chem Lett 2006, 14, 918]에 기술된 방법으로 제조될 수 있는 중간체 27에 필요한 것을 제외한 모든 이소티오시아네이트는 상업적으로 입수할 수 있다.
중간체 30: 시스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥 사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 에틸 4-(4-아미노-3-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00061
THF (40 mL) 중 에틸 4-히드록시시클로헥산카복실레이트 (1.0 g, 5.8 mmol), 4-아미노-3-니트로페놀 (2.69 g, 17.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.29 g, 8.71 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.72 mL, 8.71 mmol)를 아르곤 분위기하에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간동안 교반한 후, EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1M HCl 수용액 (150 mL), 1M 수산화나트륨 수용액 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공농축하여 암갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 이소헥산중의 30-40% EtOAc로 구배 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 불순한 오렌지색 오일 (1.15 g, 64%)로 수득하고, 더 이상의 정제없이 사용하였다; MS m/e MH+ 474.
ii) 시스-에틸 4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00062
메틸클로로옥소아세테이트 (0.89 mL, 9.66 mmol)를 주변 온도에서 DCM (50 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-3-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 (2.98 g, 9.66 mmol) 및 피리딘 (939 μL, 11.6 mmol)의 교반 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반한 후, 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 1M HCl 수용액 (150 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시킨 뒤 (MgSO4), 여과하고, 진공농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 이소헥산중의 30-40% EtOAc로 구배 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (666 mg, 18%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.27 (3H, t), 1.63-1.82 (4H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, q), 4.53 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.69 (1H, d), 11.59 (1H, s); MS m/e MH+ 395.
iii) 시스-에틸 4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00063
히드라진 일수화물 (49 μL, 1.O mmol)을 EtOH (50 mL) 중 시스-에틸 4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (330 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반한 후, 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOH (10 mL) 및 에테르 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 선황색 고체 (228 mg, 69%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.20 (3H, t), 1.68-1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.67 (3H, br s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 10.40 (1H, s), 11.20 (1H, s); MS m/e (M-H)- 393.
iv) 시스-에틸 4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00064
2,4,5-트리플루오로페닐이소티오시아네이트 (103 mg, 0.54 mmol)를 주변 온도에서 DMA (5 mL) 중 시스-에틸 4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (213 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 한번에 첨가 하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반하였다. EDAC (119 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가온하여 40 분동안 교반하였다. 혼합물을 진공농축하여 오렌지색 잔사를 얻은 후, EtOAc (20O mL) 및 물 (5O mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10O mL)로 재추출하였다. 유기층을 합해 염수 (3O mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 MeOH를 사용하여 재결정하여 표제 화합물을 선황색 고체 (243mg, 82%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.20 (3H, t), 1.69-1.87 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.69 (1H, s), 7.41-7.45 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s); MS m/e MH+ 550.
v) 시스-에틸 4-[3-아미노-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00065
EtOH (5 mL), THF (5 mL) 및 디옥산 (5 mL)의 혼합물중 시스-에틸 4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (10 mg)의 용액을 수소 분위기하에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (100 mg, 100%)로 수득하였다; MS m/e MH+ 520.
vi) 시스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00066
아세토니트릴 (8 mL) 중 시스-에틸 4-[3-아미노-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (88 mg, 0.17 mmol)의 용액에 아세트산 (1 mL)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 150℃로 15 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물 (중간체 30)을 회색 고체 (55 mg, 65%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.19-1.22 (3H, t), 1.62-1.90 (8H, m), 2.50 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.58 (1H, br s), 6.93-6.96 (0.65H, m), 7.01-7.02 (1H, m), 7.28 (0.35H, m), 7.45 (0.35H, m), 7.63 (0.65H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 8.21 (1H, m), 10.00 (0.65H, s), 11.90 (0.35H, s), 13.50 (1H, m); MS m/e MH+ 502.
중간체 31: 시스-에틸 4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 시스-에틸 4-[4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00067
DMA (7 mL) 중 시스-에틸 4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 30iii, 227 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 4-플루오로페닐이소티오시아네이트 (89 mg, O.58 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반하였다. EDAC (133 mg, 0.73 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 40 분동안 교반하였다. 혼합물을 진공농축하여 오렌지색 잔사를 얻어 EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 재추출하였다. 유기층을 합해 염수 (30 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 뜨거운 메탄올에서 연마하고, 주변 온도로 냉각한 후, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (236 mg, 79%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.27 (3H, t), 1.67-1.82 (4H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 4.16 (2H, q), 4.55 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, t), 7.27-7.30 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.68 (1H, d), 11.54 (1H, s); MS m/e MH+ 514.
ii) 시스-에틸 4-[3-아미노-4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00068
EtOH (8 mL), THF (8 mL) 및 디옥산 (8 mL)의 혼합물중 시스-에틸 4-[4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (235 mg, 0.46 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (20 mg)의 용액을 수소 분위기하에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (203 mg, 92%)로 수득하였다; MS m/e MH+ 484.
iii) 시스-에틸 4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00069
아세트산 (2 mL)을 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(3-아미노-4-{[5-(4-플루오로페닐아미노)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보닐]아미노}페녹시)시클로헥산카복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 150℃로 15 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 고체를 얻고, 이를 EtOAc로부터 재결정하여 표제 화합물 (중간체 31)을 백색 고체 (30 mg, 16%) 로 수득하였다; MS m/e MH+ 466.
중간체 32: 트랜스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 트랜스-에틸 4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00070
DCM (5 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-3-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 (중간체 3Oi, 219 mg, 0.71 mmol) 및 피리딘 (69 μL, 0.85 mmol)의 교반 용액에 메틸클로로옥소아세테이트 (66 μL, 0.71 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공농축하여 잔사를 얻었다. 1M HCl 수용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 잔사에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 이소헥산중의 30-40% EtOAc로 구배 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (58 mg, 12%)로 수득하였다;
1H NMR: δ 1.20 (3H, t), 1.40-1.61 (4H, m), 2.00-2.18 (4H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, q), 4.17-4.24 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.52 (1H, s); MS m/e MH+ 395.
ii) 트랜스-에틸 4-[4-[(히드라지노카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00071
EtOH (50 mL) 중 트랜스-에틸 4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (318 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 히드라진 일수화물 (47 μL, 0.97 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 얻고, 이를 EtOH (10 mL) 및 에테르 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (156 mg, 49%)로 수득하였다; MS m/e MH+ 395.
iii) 트랜스-에틸 4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00072
DMA (5 mL) 중 트랜스-에틸 4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (245 mg, 0.62mmol)의 교반 용액에 2,4,5-트리 플루오로페닐이소티오시아네이트 (118 mg, 0.62 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분동안 교반하였다. EDAC (143 mg, 0.75 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 황색 고체를 얻은 후, 물 (50 mL)에서 연마하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 얻고, 이를 MeOH로부터 재결정하여 표제 화합물을 황색 고체 (273 mg, 80%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.20 (3H, t), 1.46 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.46-4.51 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 11.10 (1H, s), 11.25 (1H, s); MS m/e MH+ 550.
iv) 트랜스-에틸 4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00073
EtOH (8 mL), DMF (8 mL) 및 포름산 (7 mL)의 혼합물중 트랜스-에틸 4-[3-니트로-4-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (270 mg, 0.58 mmol), 포름산암모늄 (630 mg, lO mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (3 mg)의 현탁액을 마이크로파에서 150℃로 20 분 동안 가열하였다. EtOH (40 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과한 뒤, 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 MeOH로부터 재결정하여 표제 화합물 (중간체 32)을 황갈색 고체 (75 mg, 30%)로 수득하였다; MS m/e MH+ 502.
중간체 33: 시스-에틸 4-[[4-플루오로-2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 3-아미노-2-플루오로-4-니트로페놀
Figure 112009000306631-PCT00074
1,4-디옥산 (200 mL) 중 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린 (20.9 g, 120.05 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 황산수소염 (10 g, 29.5 mmol) 및 물 (75 mL) 중 수산화칼륨 (26.94 g, 480.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간동안 교반하였다. 1M 시트르산 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공농축하였다. 조 잔사를 용리제로 이소헥산중의 20-65% EtOAc를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.1 g, 68%)을 황색 분말로 수득하였다.
1H NMR: δ 6.25 (1H, dd), 7.18 (2H, s), 7.75 (1H, dd); MS m/e MH- 171.
ii) 에틸 트랜스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 시스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복 실레이트
Figure 112009000306631-PCT00075
10℃로 냉각시킨 무수 THF (200 mL) 중의 3-아미노-2-플루오로-4-니트로페놀 (14.1 g, 81.93 mmol), 에틸-4-히드록시시클로헥산카복실레이트 (14.11 g, 81.93 mmol) 및 트리페닐포스핀 (26.87 g, 102.41 mmol)의 혼합물에 무수 THF (50 mL) 중 디에틸아조디카복실레이트 (17.83 g, 102.41 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 72 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공농축하고, 잔사를 용리제로 이소헥산중의 20-50% EtOAc를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 트랜스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 (3.6 g, 27%)를 황색 분말로 수득하고 [1H NMR: δ 1.18 (3H, t), 1.4-1.64 (4H, m), 1.9-2.12 (4H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.43-4.59 (1H, m), 6.65 (1H, m), 7.14 (2H, s), 7.82 (1H, m)], 에틸 시스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 (6.25 g, 47%)를 황색 분말로 수득하였다 [1H NMR: δ 1.19 (3H, t), 1.62-1.92 (8H, m), 2.4-2.55 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.68-4.8 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.84 (1H, m)].
iii) 에틸 시스-4-[2-플루오로-3-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00076
10℃로 냉각시킨 무수 DCM (40 mL) 중 에틸 시스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트 (1.1 g, 3.37 mmol) 및 피리딘 (814 μL, 10.1 mmol)의 용액에 무수 DCM (10 mL) 중 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (620 mg, 5.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 30 분간 교반하였다. 혼합물을 진공농축하고, 잔사를 EtOAc (50 mL)로 희석하여 1M HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 진공농축하여 표제 화합물 (1.39 g, 100%)을 황색 오일로 수득하였다.
MS m/e MH- 411.
iv) 에틸 시스-4-[2-플루오로-3-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00077
에틸 시스-4-[2-플루오로-3-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (1.66 g, 4.03 mmol)를 무수 에탄올 (25 mL)에 용해시켜 히드라진 수화물 (202 mg, 4.03 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 진공중에서 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.6 g, 94%)을 황색 오일로 수득하였다.
MS m/e MH- 411.
v) 에틸 시스-4-[2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00078
시스-에틸 4-[2-플루오로-3-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (1.6 g, 3.88 mmol)를 무수 DMA (20 mL)에 용해시켜 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (714 mg, 4.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. EDC (1.12 g, 5.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 90℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석시켜 물 및 염수로 세척한 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로 이소헥산중의 20-50% EtOAc를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 73%)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.6-1.95 (8H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8-4.9 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.04 (1H, s), 11.16 (1H, s); MS m/e MH- 530.
vi) 에틸 시스-4-[4-아미노-2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00079
에틸 시스-4-[2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (1.5 g, 2.82 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시켜 탄소상 10% 팔라듐 (500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 18 시간동안 교반하였다. 여과한 뒤, 증발시켜 표제 화합물 (760 mg, 54%)을 담황색 고체로 수득하였다.
MS m/e MH- 500.
vii) 에틸 시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00080
에틸 시스-4-[4-아미노-2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트 (760 mg, 1.51 mmol)를 2:1 아세토니트릴:빙초산 (15 mL)에 용해시켜 마이크로파 반응기에서 120℃로 15 분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 뒤, 고체를 여과하여 아세토니트릴 (10 mL)로 세척한 다음, 진공중에 건조시켜 표제 화합물 (300 mg, 41%)을 백색 분말로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.27 (3H, t), 1.66-1.8 (4H, m), 1.85-2.0 (4H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.49-4.6 (1H, m), 7.23-7.44 (4H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s); MS m/e MH+ 484.
하기 중간체들을 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 34: 에틸 트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 에틸 트랜스-4-[2-플루오로-3-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00081
중간체 33에 대한 iii) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 에틸 트랜스-4-(3-아미노-2-플루오로-4-니트로페녹시)시클로헥산-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e MH- 411.
ii) 에틸 트랜스-4-[2-플루오로-3-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00082
중간체 33에 대한 iv) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e MH- 411.
iii) 에틸 트랜스-4-[2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-4-니트로페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00083
중간체 33에 대한 v) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.15 (3H, t), 1.42-1.6 (4H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.56-4.66 (1H, m), 7.18-7.31 (1H, m), 7.41-7.5 (1H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.02 (1H, s), 11.15 (1H, s). MS m/e MH- 530.
iv) 에틸 트랜스-4-[4-아미노-2-플루오로-3-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00084
중간체 33에 대한 vi) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e MH- 500.
v) 에틸 트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00085
중간체 33에 대한 vii) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.25 (3H, t), 1.45-1.63 (4H, m), 1.95-2.2 (4H, m), 2.38-2.5 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.2-4.33 (1H, m), 7.23-7.45 (4H, m), 7.67-7.77 (2H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m/e MH+ 484.
중간체 35: 에틸 시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 에틸 시스-4-[2-플루오로-4-니트로-3-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00086
중간체 33에 대한 v) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: 1.18 (3H, t), 1.6-1.95 (8H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 4.04 (2H, q), 4.8-4.9 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 11.04 (1H, s), 11.16 (1H, s). MS m/e MH- 566.
ii) 에틸 시스-4-[4-아미노-2-플루오로-3-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00087
중간체 33에 대한 vi) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e MH- 536.
iii) 에틸 시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00088
중간체 33에 대한 vii) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: 1.21 (3H, t), 1.61-1.73 (4H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 4.1 (2H, q), 4.43-4.54 (1H, m), 7.2-7.39 (2H, m), 7.69-7.8 (1H, m), 8.16-8.29 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m/e MH+ 520.
중간체 36: 에틸 트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
i) 에틸 트랜스-4-[2-플루오로-4-니트로-3-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00089
중간체 33에 대한 v) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: 1.1 (3H, t), 1.42-1.5 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.04-2.2 (2H, m), 2.35-2.5 (1H, m), 4.06 (2H, q), 4.58-4.71 (1H, m), 7.41-7.5 (1H, m), 7.6-7.75 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.22 (1H, m), 11.16 (2H, s). MS m/e MH- 566.
ii) 에틸 트랜스-4-[4-아미노-2-플루오로-3-[[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페녹시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00090
중간체 33에 대한 vi) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS m/e MH- 536.
iii) 에틸 트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]- 1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실레이트
Figure 112009000306631-PCT00091
중간체 33에 대한 vii) 부분에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: 1.25 (3H, t), 1.45-1.62 (4H, m), 1.96-2.2 (4H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 4.11 (2H, q), 4.22-4.35 (1H, m), 7.26-7.44 (2H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.23-8.35 (1H, m), 11.1 (1H, s), 14.0 (1H, s). MS m/e MH+ 520.
중간체 37: 메틸 3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로파노에이트
i) 벤질 N-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)페닐]카바메이트
Figure 112009000306631-PCT00092
탈기시킨 DME (20 mL) 및 탈기시킨 2M 탄산칼륨 수용액 (6.25 mL) 중 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-엔-8-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.3 g, 4.88 mmol) 및 벤질 N-(4-브로모페닐)카바메이트 (1.50 g, 4.88 mmol)의 용액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (565 mg, 0.49 mmol)을 첨가하여 질소 분 위기하에 80℃에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc (50 mL)를 첨가한 뒤, 물 (2×20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 잔사를 얻었다. 조 잔사를 용리제로서 이소헥산중의 20-70% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체 (1.30 g, 72%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.87-1.97 (2H, m), 2.42-2.5 (2H, m), 2.6-2.73 (2H, m), 4.03 (4H, s), 5.2 (2H, s), 5.9-5.99 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.5-7.7 (9H, m); MS m/e MH+ 266.
ii) 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아닐린
Figure 112009000306631-PCT00093
THF (500 mL) 중 벤질 N-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)페닐]카바메이트 (7.01 g, 19.20 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10 wt%) (1.0 g)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.03 g, 90%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.51-1.76 (m, 8H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.86 (d, 2H).
iii) N,N-디벤질-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아닐린
Figure 112009000306631-PCT00094
벤질 브로마이드 (5.95 g, 34.80 mmol)를 DMA (60 mL) 중 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아닐린 (3.87 g, 16.57 mmol) 및 탄산칼륨 (6.86 g, 49.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기하에 60℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하여 제거하고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (5.46 g, 85%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.46-1.77 (m, 8H), 2.32-2.46 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 4.63 (s, 4H), 6.58 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.16-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 414.
iv) 4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥산-1-온
Figure 112009000306631-PCT00095
TFA (20 mL) 중 N,N-디벤질-4-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)아닐린 (3.09 g, 13.22 mmol)의 용액에 물 (1 mL)을 첨가하고, 주변 온도에서 72 시간동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 진공농축하고, 잔사를 EtOAc (50 mL)에 용해시켰다. 이를 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 mL)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하였다. 조 잔사를 용리제로서 이소헥산중의 10-30% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.16 g, 65%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.48-1.84 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 1H), 4.65 (s, 4H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 370.
v) 트랜스-4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥산-1-올
Figure 112009000306631-PCT00096
EtOH (50 mL) 및 아세토니트릴 (50 mL) 중 4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥산-1-온 (2.75 g, 7.44 mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (563 mg, 14.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 주변 온도에서 15 분동안 교반한 후, 용매를 진공중에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시켜 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 잔사를 얻었다. 조 잔사를 용리제로 서 이소헥산중의 20-50% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체 (2.20 g, 79%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.33-1.53 (4H, m), 1.57 (1H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 4.63 (4H, s), 6.7 (2H, s), 7.01 (2H, d), 7.2-7.39 (1OH, m).
vi) t-부틸 트랜스-3-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00097
DCM (5 mL) 및 50 wt% 수성 수산화나트륨 (500 uL) 중 트랜스-4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥산-1-올 (201 mg, 0.54 mmol) 및 테트라부틸암모늄 황산수소염 (46 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 중의 t-부틸 프로프-2-에노에이트 (158 uL, 1.08 mmol)를 주변 온도에서 16 시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 유기층을 합해 건조시킨 뒤 (MgSO4), 진공농축하여 잔사를 얻었다. 조 잔사를 용리제로서 이소헥산중의 0-20% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (270 mg, 100%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.12-1.39 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 4.65 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.19-7.35 (m, 10H); MS m/e MH+ 500.
vii) 메틸 트랜스-3-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00098
MeOH (20 mL) 중 t-부틸 트랜스-3-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (1.2 g, 2.40 mmol)의 용액에 농 HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 얻은 용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 잔사를 얻었다. 조 잔사를 용리제로서 이소헥산중의 0-50% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.07 g, 98%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.07-1.43 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.57 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 458.
viii) 메틸 트랜스-3-[4-(4-아미노페닐)시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00099
THF (50 mL) 중 메틸 트랜스-3-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (1.21 g, 2.63 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10 wt%) (500 mg)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (702 mg, 96%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.10-1.45 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.83 (d, 2H); MS m/e MH+ 278.
ix) 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00100
메틸 클로로옥소아세테이트 (257 uL, 2.78 mmol)를 DCM (20 mL) 중 메틸 트랜스-3-[4-(4-아미노페닐)시클로헥실]옥시프로파노에이트 (701 mg, 2.53 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (880 uL, 5.06 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염산 수용액 (1M, 10 mL)에 이어 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (848 mg, 92%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.16-1.30 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H); MS m/e M-H+ 362.
x) 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00101
트리플루오로아세트산 무수물 (326 uL, 2.34 mmol)을 0℃에서 질소 분위기하에 DCM (12 mL) 중 질산암모늄 (188 mg, 2.34 mmol의 용액에 교반하면서 한번에 첨가하였다. 1 분 후, DCM (4 mL)에 용해시킨 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(메톡시카보닐포 르밀)아미노]페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트를 적가하여 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하여 2 시간동안 더 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하여 잔사를 얻었다. 조 잔사를 용리제로서 이소헥산중의 0-50% EtOAc를 구배로 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (707 mg, 1.73 mmol, 74%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.15-1.33 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 11.27 (s, 1H); MS m/e M-H+ 407.
xi) 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00102
EtOH (20 mL) 중 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (702 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액에 히드라진 일수화물 (2.29 mL, 47.1 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 얻은 고체를 에테르에서 연마하 여 표제 화합물을 황색 고체 (560 mg, 80%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.16-1.34 (m, 2H), 1.39-1.60 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.53-2.74 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS m/e MH+ 409.
xii) 메틸 트랜스-3-[4-[4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00103
DMF (10 mL) 중 4-디플루오로페닐 이소티오시아네이트 (252 mg, 1.64 mmol)의 교반 용액에 메틸 트랜스-3-[4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (559 mg, 1.37 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간동안 교반하였다. EDCI (316 mg, 1.64 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하여 물 (15 mL)을 첨가하고, 얻은 현탁액을 여과하여 크림색 고체를 얻었다. 이 고체를 물 (10 mL) 및 에테르 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (438 mg, 61%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.16-1.34 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.56-7.73 (m, 3H), 7.89-7.98 (m, 2H), 10.89-11.59 (m, 2H); MS m/e 질량 이온은 관찰되지 않았다.
xiii) 메틸 트랜스-3-[4-[3-아미노-4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00104
THF (20 mL) 중 메틸 트랜스-3-[4-[4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (438 mg, 0.83 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10 wt%) (100 mg)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (413 mg, 100%)로 수득하였다.
1H NMR (499.803 MHz): δ 1.19-1.50 (m, 4H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 3H), 3.66-3.73 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.71 (m, 2H), 7.09-7.64 (m, 5H), 10.54 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); MS m/e MH+ 499.
xiv) 메틸 트랜스-3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로파노에이트
Figure 112009000306631-PCT00105
아세트산 (10 mL) 중의 메틸 트랜스-3-[4-[3-아미노-4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]옥시프로파노에이트 (408 mg, 0.82 mmol)를 마이크로파에서 100℃로 15 분동안 가열하였다. 형성된 침전을 여과한 뒤, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (190 mg, 48%)로 수득하였다.
1H NMR: δ 1.26-1.43 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 7.21-7.36 (m, 4H), 7.59-7.77 (m, 3H), 11.04 (s, 1H), 13.63 (s, 1H); MS m/e MH+ 480.
중간체 38: 메틸 트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시아세테이트
i) t-부틸 트랜스-2-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00106
중간체 37에 대한 vi) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.15-1.50 (m, 13H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 6.55 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16-7.36 (m, 10H); MS m/e MH+ 486.
ii) 메틸 트랜스-2-[4-[4-(디벤질아미노)페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00107
중간체 37에 대한 vii) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.10-1.44 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 1H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 6.56 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16-7.37 (m, 10H); MS m/e MH+ 444.
iii) 메틸 트랜스-2-[4-(4-아미노페닐)시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00108
중간체 37에 대한 viii) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.18-1.42 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.46 (d, 2H), 6.85 (d, 2H); MS m/e MH+ 264.
iv) 메틸 트랜스-2-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00109
중간체 37에 대한 ix) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.21-1.51 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 10.74 (s, 1H); MS m/e MH+ 350.
v) 메틸 트랜스-2-[4-[4-[(메톡시카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로 헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00110
중간체 37에 대한 x) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.23-1.37 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 11.30 (s, 1H); MS m/e M-H+ 393.
vi) 메틸 트랜스-2-[4-[4-[(히드라진카보닐포르밀)아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00111
중간체 37에 대한 xi) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.01-1.18 (m, 2H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.48-4.54 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS m/e M-H+ 393.
vii) 메틸 트랜스-2-[4-[4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]-3-니트로페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00112
중간체 37에 대한 xii) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.24-1.38 (m, 2H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 11.11 (s, 1H), 11.43 (s, 1H); MS m/e MH+ 515.
viii) 메틸 트랜스-2-[4-[3-아미노-4-[[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카보닐]아미노]페닐]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00113
중간체 37에 대한 xiii) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.22-1.53 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); MS m/e M-H+ 483.
ix) 메틸 트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시아세테이트
Figure 112009000306631-PCT00114
중간체 37에 대한 xiv) 부분과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR: δ 1.21-1.60 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 3H), 4.14-4.20 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 4H), 7.58-7.71 (m, 3H), 10.91-11.05 (m, 1H), 13.56 (s, 1H); MS m/e MH+ 466.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112009000306631-PCT00115
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 HET-1 중에서 선택되고, 하기 i) 내지 iii)에 의해 임의로 치환되며:
    i) a) 군중에서 선택되는 치환기, 및 임의로 b) 군 또는 c) 군중에서 선택되는 치환기; 또는
    ii) b) 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기, 및 임의로 c) 군중에서 선택되는 치환기; 또는
    iii) c) 군중에서 독립적으로 선택되는 4개 이하의 치환기;
    여기에서, a) 내지 c) 군은 다음과 같고:
    a) 군: 니트로, -C(O)nR20, 카복실산 모방체(mimic) 또는 그의 생물학적 동배체(bioisostere), -NR21R22, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)nR20, -NR20CONR21R22, -S(O)2NR21R22 또는 -NR21S(O)2R22 (여기에서, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소 및 (1-6C)알킬중에서 선택되거나, R21 및 R22는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 추가의 헤테로원자, 예컨대 S(0)m, 산소 및 질소를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10 원자의 환을 형성함);
    b) 군: 할로(1-6C)알킬, 시아노, (1-6C)알킬, 히드록시, (1-6C)알콕시, 벤질옥시, -SOm(1-6C)알킬 및 -OSO2(1-6C)알킬중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기;
    c) 군: 할로;
    R1이 두 (1-6C)알콕시기에 의해 치환되는 경우, 이들은 함께 결합하여 R1에 융합된 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있으며;
    n은 (독립적으로 각 경우) 1 또는 2이고;
    m은 (독립적으로 각 경우) O, 1 또는 2이며;
    L1은 직접 결합이거나, 0-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- 및 -(CR7R8)1-2- 중에서 선택되는 링커(linker)이고;
    R2는 (3-6C)시클로알킬, (5-12C)비시클로알킬, 페닐, HET-2 및 (2-6C)알킬중에서 선택되며, -L2-R3에 의해 임의로 치환되고;
    L2는 직접 결합이거나, -(CR4R5)1-2-, -0-(CR4R5)1-2- 및 -CH2(CR4R5)1-2- 중에서 선택되는 링커이며 (여기에서, L2의 각 의미에 있어서 CR4R5 기는 R3에 직접 결합됨);
    각 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, (1-3C)알콕시, (1-4C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬 및 (1-2C)알콕시(1-2C)알킬중에서 선택되나; 단, L2가 -0-(CR4R5)1-2- 인 경우, 산소 원자에 직접 결합된 탄소 원자상의 R4는 히드록시 또는 (1-3C)알콕시가 아니며;
    각 R5는 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고;
    R3은 히드록시, 카복시, (1-6C)알콕시카보닐 및 카복실산 모방체 또는 생물학적 동배체중에서 선택되며;
    R6은 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시, 할로(1-2C)알킬, 메틸, 에틸, 시아노 및 메틸설포닐중에서 선택되고;
    각 R7은 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시중에서 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 수소 및 메틸중에서 선택되고;
    HET-1은 O, N 및 S중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로원자 를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 환이나, 단 환내에는 0-0, S-S 또는 0-S 결합이 존재하지 않으며;
    HET-2는 O, N 및 S중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 환이나, 단 환내에는 0-0, S-S 또는 0-S 결합이 존재하지 않고, 환 탄소 원자는 C(O)로 산화될 수 있고/있거나 환 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2로 산화될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    {트랜스-4-[2-(5-{[3-(벤질옥시)페닐]아미노}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로헥실}아세트산;
    [트랜스-4-(2-{5-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(2-메톡시페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-(7,10-디옥사비시클로[4.4.0]데카-1,3,5-트리엔-3-일아미 노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-클로로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-메틸설포닐페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(3,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]아세트산;
    시스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
    시스-4-[[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[[2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
    시스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산;
    트랜스-4-{4-플루오로-2-[5-(4-플루오로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일] -1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}시클로헥산카복실산;
    시스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[[4-플루오로-2-[5-[(2,4,5-트리플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-일]옥시]시클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-3-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시프로판산;
    트랜스-2-[4-[2-[5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일]시클로헥실]옥시아세트산; 또는
    이들중 임의 것의 약학적으로 허용가능한 염
    중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭.
  4. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, DGAT1 활성의 억제 생성 처치가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여하는 것을 포함하여, 상기 온혈 동물에서 DGAT1 활성의 억제를 생성하는 방법.
  5. 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 당뇨병 및/또는 비만증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여하는 것을 포함하여, 상기 온혈 동물에서 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하는 방법.
  6. 온혈 동물, 예컨대 인간에서 DGAT1 활성의 억제 생성에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 약제가 온혈 동물, 예컨대 인간에서 당뇨병 및/또는 비만증 치료에 사용하기 위한 것인 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 단계 a) 내지 d)(여기에서, 모든 가변 기는, 달리 언급되어 있지 않은 한, 제1항에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음):
    a) 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 또 다른 화학식 (I)의 화합물을 형성하 는 단계;
    b) 하기 화학식 (2)의 화합물을 환화시키는 단계:
    Figure 112009000306631-PCT00116
    c) L1이 -O- 또는 -0-CH2-인 경우, 하기 화학식 (3)의 화합물을 화학식 R2-L1-X1(여기에서, X1은 적절한 이탈기임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    Figure 112009000306631-PCT00117
    d) 하기 화학식 (4)의 화합물을 화학식 R2-L1-X2(여기에서, X2는 예를 들어, 보론산, 스타난 또는 설파이드이고, L1은 직접 결합이며, X는 적합하게는 할로임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    Figure 112009000306631-PCT00118
    중 하나를 포함하고, 이후 경우에 따라, 또는 필요한 경우,
    i) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    ii) 그의 염을 형성하는 단계를
    포함하는 방법.
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