CN101460492A - 苯并咪唑及其治疗糖尿病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的式(I)化合物或其盐，如上。其中：R1选自任选取代的苯基、环戊基、环己基和5或6元杂芳基；L1是直接键或者选自例如－O－、－OCH2－和－CH2O－的连接基团；R2选自例如(3－6C)环烷基，(5－12C)双环烷基，苯基，和4、5或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基环；其中R2被定义的取代基取代，并且R6选自例如氢、氟和氯；以及制备所述化合物或其盐的方法，含有所述化合物或其盐的药物组合物及其作为药物的应用。

Description

苯并咪唑及其治疗糖尿病的用途
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物作为活性组分的药物组合物，治疗与DGAT1活性有关的疾病的方法，所述化合物作为药物的应用，以及所述化合物在制备用于在温血动物例如人中抑制DGAT1的药物中的应用。本发明特别涉及用于在温血动物例如人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，更特别涉及这些化合物在制备用于在温血动物例如人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的应用。
在细胞的微粒体部分中发现了乙酰CoA：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)。该酶通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的结合而催化磷酸甘油途径中的最终反应—该途径被认为是细胞中甘油三酯合成中的主要途径，导致形成甘油三酯。虽然尚不清楚DGAT对于甘油三酯合成来说是否是限速性的，但是其催化生成这类分子的途径中的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经克隆和表征了两个DGAT基因。两种编码蛋白都催化相同反应，虽然这两种蛋白没有序列同源性。DGAT1基因是从序列数据库检索中鉴定的，因为其与乙酰CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因类似[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding an acylCoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerolsynthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在包括脂肪细胞在内的很多哺乳动物组织中发现了DGAT1活性。
因为以前缺乏分子探针，所以对于DGAT1的调控了解的很少。已知DGAT1在脂肪细胞分化期间是显著上调的。
基因剔除小鼠中的研究已经表明了DGAT1活性调节剂在II型糖尿病和肥胖的治疗中将有价值。DGAT1剔除(Dgat1-/-)小鼠是存活的，并且能够合成甘油三酯，这是通过正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组织组成而得以证实的。Dgat1-/-小鼠具有比基准野生型小鼠少的脂肪组织，并且抗饮食诱导的肥胖。对于正常饮食和高脂肪饮食，Dgat1-/-小鼠的代谢速度比野生型小鼠高大约20％[Smith等人(2000)Obesityresistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in micelacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1-/-小鼠的提高的身体活动部分是其能量消耗增加的原因。Dgat1-/-小鼠还表现出胰岛素抗性增加，以及葡萄糖消耗速度增加了20％。在Dgat1-/-小鼠中，瘦素(Leptin)水平降低了50％，并且相应地，脂肪质量减少了50％。
当将Dgat1-/-小鼠与ob/ob小鼠交配时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgat1-/-表型需要完整的瘦素途径。当Dgat1-/-小鼠与Agouti小鼠交配时，观察到正常葡萄糖水平时体重降低了，并且与野生型agouti或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比，胰岛素水平降低了70％。
将脂肪组织从Dgat1-/-小鼠移植到野生型小鼠中，在这些小鼠中赋予了抗饮食诱导的肥胖以及改善的葡萄糖代谢[Chen等人(2003)Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted withwhite adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik and Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco and Amgen)描述了稠合的双环含氮杂环化合物，其是DGAT-1的抑制剂。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物，所述化合物被烷基膦酸酯进一步取代，并且抑制DGAT-1。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、噁唑或噻唑取代的联苯氨基化合物，所述化合物抑制DGAT-1。本申请人的未决国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噁二唑化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物
Figure A200780021058D00081
或其盐，其中：
R1选自苯基、环戊基、环己基和HET-1，其中R1任选被：
i)选自基团a)的取代基和任选选自基团b)或基团c)的取代基取代；或者
ii)1或2个独立地选自基团b)的取代基和任选选自基团c)的取代基取代；
或者
iii)最多达4个独立地选自基团c)的取代基取代；
其中基团a)-c)如下：
基团a)硝基、-C(O)nR20、羧酸模拟体或其生物电子等排体、-NR21R22、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)nR20、-NR20CONR21R22、-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22，其中R20、R21和R22独立地选自氢和(1-6C)烷基，或者R21和R22与其连接的氮原子一起形成含有3-10个原子的任选取代的环，所述环任选另外含有杂原子例如S(O)m、氧和氮；
基团b)R1任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤代(1-6C)烷基、氰基、(1-6C)烷基、羟基、(1-6C)烷氧基、苄基氧基、-SOm(1-6C)烷基和-OSO2(1-6C)烷基；
基团c)卤素；
并且如果R1被两个(1-6C)烷氧基取代，那么其可以连接在一起形成与R1稠合的5或6元环；
n(在每一次出现时独立地)是1或2；
m(在每一次出现时独立地)是0、1或2；
L1是直接键或选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-CH2S(O)m-和-(CR7R8)1-2-的连接基团；
R2选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基、苯基、HET-2和(2-6C)烷基；
其中R2被-L2-R3取代；
L2是直接键或选自以下的连接基团：-(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-和-CH2(CR4R5)1-2-(其中对于每一个L2的值来说，CR4R5基团是直接与R3连接的)；
每一个R4独立地选自氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷基、羟基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；条件是如果L2是-O-(CR4R5)1-2-，那么与氧原子直接连接的碳原子上的R4不是羟基或(1-3C)烷氧基；
每一个R5独立地选自氢和甲基；
R3选自羟基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、和羧酸模拟体或其生物电子等排体；
R6选自氢、氟、氯、羟基、甲氧基、卤代(1-2C)烷基、甲基、乙基、氰基和甲基磺酰基；
每一个R7独立地选自氢、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
每一个R8独立地选自氢和甲基；
HET-1是含有1或2个独立地选自O、N或S的环杂原子的5或6元杂芳基环(条件是环内没有O-O、S-S或O-S键)；
HET-2是含有1、2或3个独立地选自O、N或S的环杂原子的4、5或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基(条件是环内没有O-O、S-S或O-S键)，其中环碳原子可以被氧化物C(O)和/或环硫原子可以被氧化为S(O)或S(O)2。
在另一实施方案中，提供紧接上面所述式(I)化合物或其盐，其中R2任选被紧接上面和此处描述的-L2-R3取代。
应当理解，如果L1不是直接键，那么连接基团的右手边按书写与R2连接。
可以理解，连接在一起形成与R1稠合的5或6元环的两个(1-6C)烷氧基取代的R1的定义意图定义下面所示的结构(其中，中这些实例中，R1是苯基)：
Figure A200780021058D00101
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是对于单独的烷基例如“丙基”仅特指直链形式。类似约定适用于其它一般术语。除非另外说明，否则术语“烷基”有利地意指具有1-10个碳原子、适宜地1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。
在本说明书中，术语“烷氧基”是指与氧原子连接的前文定义的烷基。
可以理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其不因此被季铵化。
在本说明书中，术语“杂原子”是指非碳原子例如氧、氮或硫原子。
除非另外说明，否则术语“卤代烷基”是指携带至少一个卤素取代基的烷基。这包括其中所有氢原子都被卤素例如氟替代的全卤代基团。
可以理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其不因此被季铵化。
在本说明书内，合成术语被用来描述包含一个以上官能团例如(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的基团。这样的术语应当按照本领域技术人员对于每一个组成部分的理解来解释。
在任选取代基是从“0、1、2或3”个基团选择的情况下，应当理解，该定义包括从所规定的基团中选择的一个取代基或者从所规定的基团中选择的两个或多个取代基的所有取代基。类似约定适用于从“0、1或2”个基团和“1或2”和任何其它类似基团中选择的取代基。
取代基可以存在于例如烷基上的任何适宜的位置上。因此，羟基取代的(1-6C)烷基包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、异-戊基、1-2-二甲基丙基和己基；(2-6C)烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、异-戊基、1-2-二甲基丙基和己基；(1-3C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基；(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和甲氧基乙基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；(5-12C)双环烷基的实例包括降冰片烷基、萘烷基(双环[4，4，0]癸基(顺式或反式)、双环[5，3，0]癸基和茚烷基(hydrindanyl)(双环[4，3，0]壬基)；卤素的实例是氯、溴、碘和氟；卤代(1-6C)烷基的实例包括卤代(1-4C)烷基例如氯甲基、氟乙基、氟甲基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟甲基、1，2-二氟乙基和1，1-二氟乙基以及全卤代(1-6C)烷基(包括全卤代(1-4C)烷基)例如三氟甲基、五氟乙基、和七氟丙基；卤代(1-2C)烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基，三氟甲基、氟乙基和五氟乙基；羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基(1-3C)烷基例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-6C)烷氧基羰基(N-(1-6C)烷基氨基甲酰基)的实例包括(1-4C)烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异-丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；-S(O)m(1-6C)烷基的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基和丁基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基；-OS(O)2(1-6C)烷基的实例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基和叔丁基磺酰基氧基；
如本文所用，关于羧酸模拟体或生物电子等排体包括The Practiceof Medicinal Chemistry，Wermuth C.G.Ed.：Academic Press：New York，1996，p203中定义的基团。所述基团的特别实例包括-SO3H、S(O)2NHR13、-S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下亚式(a)-(i’)的基团
Figure A200780021058D00121
Figure A200780021058D00141
其中R13是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；和R27是氢或(1-4C)烷基。可以理解，在上文亚式(a)-(i’)中，酮-烯醇互变异构现象是可能的，并且亚式(a)-(i’)应当包括其所有互变异构体。
在本发明的另一方面，提供式(IA)化合物或其盐，
Figure A200780021058D00142
其中R1选自苯基，所述苯基任选被1或2该独立地选自下列的取代基取代：卤素、卤代(1-6C)烷基、氰基、(1-6C)烷基、羟基、(1-6C)烷氧基、-SOm(1-6C)烷基和-OSO2(1-6C)烷基；或者R1任选被1、2、3或4个氟取代；
RA和RB各自独立地是氢或甲基；
R6是氢、氟、氯或甲基；
LA是直接键、-CH2-或-O-；
m是0、1或2；
n是0或1；
条件是m+n是0、1或2。
为免生疑问，在本说明书中使用“如上文定义”或“如前所定义”来表述一个基团的地方应当理解为包含所说的基团第一次出现之处和最宽的定义，这也适用于该基团的每个和全部的具体定义。
应当理解，如果取代基团在烷基链上包含着两个取代基，其中两者都用一个杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)，那么这两个取代基不在所述烷基链上的同一个碳原子上进行取代。
HET-1的实例包括噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基和异噻唑基。
HET-2的实例包括噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、高吗啉基(homomorpholinyl)、二氮杂
Figure A200780021058D0015150121QIETU
基和氮杂
Figure A200780021058D0015150121QIETU
基。
由NR21R22形成的环的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代(和其中硫被氧化为S(O)或(SO)2的形式)。
如果没有另外的规定，用于特定基团的合适的任选取代基是本文规定的用于类似基团的那些取代基。
式(I)化合物可以形成稳定的酸式或碱式盐，在这种情况下给药盐形式的化合物可以是适宜的，并且可药用盐可以通过诸如下面描述的那些常规方法来制备。
合适的可药用盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不太优选的)氢溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面合适的盐是碱式盐例如I族(碱金属)盐如，II族(碱土金属)盐，有机胺盐如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸。可以有一个以上的阳离子或阴离子，其取决于带电荷官能团的数量和所述阳离子或阴离子的价数。
然而，为了在制备过程中有利于盐的分离，在所选择溶剂中比较不容易溶解的盐是优选的，无论其是否为药学上可接受的。
在本发明中，可以理解式(I)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，且本说明书中的图式仅仅能够代表所述可能的互变异构形式中的一种。应当理解本发明包含抑制DGAT1活性的任何互变异构形式，并且不仅仅局限于所述图式中使用的任何一种互变异构形式。
式(I)化合物的前药也属于本发明的范围之内。
不同形式的前体药物是本领域已知的，例如这样的前体药物衍生物，参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Designand Development，edited byKrogsgaard-Larsen and
H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”，by H.Bundgaard
p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
这样的前药的实例是本发明化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的本发明化合物的体内可裂解的酯的实例是，例如在人或动物体内裂解以产生母酸的可药用酯。羧基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其单-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。含有羟基的本发明化合物的体内可裂解酯是，例如在人或动物体内裂解以产生母羟基的可药用酯。羟基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的单-或二-(1-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
本领域技术人员能够认识到，某些式(I)的化合物包含不对称取代的碳原子和/或硫原子，因此可以旋光性和外消旋形式存在和被分离。一些化合物可以表现出多晶现象。可以理解本发明包含任何外消旋、旋光性、多晶型或立体异构形式或它们的混合物，所述形式具有在抑制DGAT1活性中有用的性质。如何制备旋光性形式(例如，通过用再结晶技术拆分外消旋形式，通过旋光活性起始原料合成，通过手性合成，通过酶拆分，通过生物转化，或用手性固定相色谱法分离)和如何使用下述的常规测定方法测量对DGAT1活性的抑制作用效果是本领域众所周知的。
还应当理解，例如，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式存在，例如水合形式。应当理解本发明包括全部这样能够抑制DGAT1活性的溶剂化物形式。
如前所述，我们已经发现具有良好DGAT1活性抑制作用的一类化合物。它们一般具有良好的物理和/或药物动力学特性。
本发明的特别方面包括式(I)化合物或其盐，其中上文所述之取代基R1-R7和其它取代基具有前文定义的值或任何下面的值(其在与任何前文或后公开的定义和实施方案在适合的情况下使用)：
在本发明的一个实施方案中提供(I)化合物，在另一实施方案中提供式(I)化合物的盐，尤其可药用盐。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药，尤其是体内可裂解的酯。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药的盐，尤其是可药用盐。本文有关式(I)化合物的标记一般也适用于式(IA)化合物。
式(I)化合物的可变基团的特别值如下。这样的值可以在与前文或后文定义的其它值、方面、权利要求或实施方案在适合的情况下使用。
1)R1是苯基
2)R1是环戊基或环己基
3)R1是HET-1
4)R1被1个取代基取代
5)R1被1个选自氰基、(1-6C)烷氧基、苄基氧基、-SO2Me和氯的取代基取代
6)R1被2个连接在一起形成与R1稠合的环的烷氧基取代基取代
7)R1被1、2或3个氟取代
8)L1是直接键
9)L1是-O-
10)L1是-OCH2-或-CH2O-
11)L1是-S(O)m-、-S(O)mCH2-或-CH2S(O)m-
12)L1是-(CR7R8)1-2-，例如-CH2-
13)L1是直接键或-O-
14)R2是(3-6C)环烷基、例如环己基
15)R2是(5-12C)双环烷基
16)R2是苯基
17)R2是HET-2
18)R2是(2-6C)烷基
19)L2是直接键
20)L2是-(CR4R5)1-2-
21)L2是-O-(CR4R5)1-2-
22)L2是-CH2(CR4R5)1-2-
23)CR4R5是CH2
24)CR4R5是CHMe
25)CR4R5是CMe2
26)CR4R5是CH2CH(OH)
27)CR4R5是CH2CH(CH2OH)
28)CR4R5是CH2CH(CH2OMe)
29)CR4R5是CH(OH)
30)CR4R5是CH(OMe)
31)L2是直接键或-CH2-
32)R3是羟基
33)R3是羧基
34)R3是(1-6C)烷氧基羰基
35)R3是羧酸模拟体或生物电子等排体
36)R3是羧基或(1-6C)烷氧基羰基
37)R6是氢或氟
38)R6是氢
在本发明的一个方面，提供式(I)化合物或其盐，其中
R1是被1个选自氰基、(1-6C)烷氧基、苄基氧基、-SO2Me和氯的取代基取代或者被1、2或3个氟取代的苯基；
L1是直接键或-O-；
R2是(3-6C)环烷基、例如环己基；
L2是直接键或-CH2-；
R3是羧基或(1-6C)烷氧基羰基；并且
R6是氢。
在本发明的另一方面，提供紧接上面描述的但是其中R6是氟的式(I)化合物或其盐。
在本发明的其它方面，提供紧接上面两个方面中描述的式(I)化合物或其盐，其中R1是被1个选自氰基、苄基氧基和氯取代或者被1、2或3个氟取代的苯基。
本发明更特别的化合物是实施例的每一种化合物，每一个实施例提供本发明另外的独立方面。在另一方面，本发明还包括实施例的任何两个或多个化合物。
本发明的特别化合物是以下化合物中的任何一个或多个化合物或其盐：
反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
{反式-4-[2-(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]环己基}乙酸；
[反式-4-(2-{5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-(7，10-二氧杂双环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-3-基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-甲基磺酰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸；
反式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸；
顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]氧基丙酸；和
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]氧基乙酸。
本文描述的中间体1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、30、31、32和其它中间体也属于本发明的范围之内，并且所述每一个中间体由此提供本发明单独的独立的方面。
方法
式(I)的化合物及其可药用盐可以使用任何已知适用的相关化合物化学制备的方法来进行制备。当用于制备式(I)的化合物，或其盐时，提供这样的方法作为本发明的另外一个方面。
在另外的方面，本发明还提供通过如下的方法a)-d)来制备式(I)化合物及其可药用盐(其中所有变量如有关式(I)化合物所定义，除非另外说明)：
a)将式(I)化合物反应形成另一种式(I)化合物；
b)将式(2)化合物环合；
c)如果L1是-O-或-O-CH2-，则通过将式(3)化合物或相当的羟基-甲基化合物与式R2-L1-X1化合物反应，其中X1是适合的离去基团；
Figure A200780021058D00212
d)通过将式(4)化合物与式R2-L1-X2化合物反应，其中X2是例如硼酸、锡烷或硫化物，L1是直接键且X适合地是卤素；
Figure A200780021058D00213
其后如果有必要或希望：
i)除去任何保护基；和/或
ii)形成其盐。
方法a)
式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物的实例对本领域技术人员来说是众所周知的，包括官能团相互转换例如水解(特别是酯水解)，氧化或还原(例如酸还原成醇)，和/或另外通过常规反应例如酰胺或金属催化偶联或亲核取代反应来进一步官能化。
方法b)
式(2)化合物的环合通过用酸例如乙酸处理来进行。
式(2)化合物可以例如通过用钯/碳或铂/碳作为氢化催化剂将式(5)化合物还原来制备。
Figure A200780021058D00221
在某些条件下，如以下反应方案1所示，将硝基还原形成氨基并且环化形成苯并咪唑环可以在一个步骤中发生：
Figure A200780021058D00222
反应方案1
如下面实施方案2所示，式(5)化合物可以通过环合肼衍生物来制备：
Figure A200780021058D00231
反应方案2
对于除反应方案2中所示以外的-L1-R2的值，类似的胺中间体可以如反应方案3-5中所示来制备(其P是适宜的保护基)。
Figure A200780021058D00232
反应方案3
Figure A200780021058D00241
反应方案4
反应方案5
[acac＝乙酰丙酮]
在反应方案5的一个特别的实施方案中，R6是氟。
也可以通过例如使用钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和适宜的配体例如xantphos(Buchwald反应)，将式(6)化合物与式(7)化合物偶联，来制备式(5)化合物。
Figure A200780021058D00243
式(5)化合物也可以通过将式(8)化合物与式(9)的盐(其中M是适宜的金属抗衡离子例如钠)偶联来制备。例如，使用适宜的偶联反应，例如任选在DMAP存在下，在适宜的溶剂例如DCM、氯仿或DMF中，在室温下，用EDAC进行碳二亚胺偶联反应。
式(6)化合物可以，例如，使用金属催化的偶联反应例如使用钯或Mitsunobu反应，或者使用苯酚的烷基化反应，由以下化合物来制备。两个化合物皆可如J.Am.Chem.Soc.1952,74,1574中所描述来合成。
Figure A200780021058D00252
式(8)化合物可以，例如，使用金属催化的偶联反应例如使用钯催化剂或Mitsunobu条件(如反应方案5中所示)，或者使用苯酚的烷基化反应，由以下化合物来制备。
Figure A200780021058D00253
可以通过将使用已公开的方法(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)制备的酯(10)氨解或碱解，来制备式(7)和(9)化合物。酯(10)化合物可以通过将式(11)化合物(其中X是O或S)环合来制备，式(11)化合物本身可以通过将异(硫代氰酸酯)R1-NCX(其中X是O或S)与适宜的酰肼中间体反应来制备。
Figure A200780021058D00261
异(硫代)氰酸酯R1-NCX(其中X是O或S)是可以从市场上买到的，或者可以通过将苯胺R1-NH2与例如(硫代)光气或(硫代)光气相等物反应，然后与适宜的碱例如(例如三乙胺)反应来制备。
制备式(8a)化合物的另外的方法如下所示：
Figure A200780021058D00262
方法c)
可以在多种条件下(取决于X1的性质)，将式(3)化合物与R2-L1-X1化合物反应。例如，如果X1是H且L1是-O-且R2不是芳族，那么可以使用适合于Mitsunobu反应的众所周知的条件，例如
Figure A200780021058D00263
或者，如果X1是离去基团例如卤素，并且至少或者R2不是芳族(例如R2是烷基)或者L1是-OCH2-，那么可以使用烷基化反应。
可以通过类似于反应方案6中所示的方法，用保护的氧取代基(例如苄基氧基)替代起始材料中的溴，来制备式(3)化合物。
方法d)
方法d)可以例如通过钯催化的交联偶合反应来进行，例如，如果X2是适宜的硼酸，则使用四(三苯基膦)钯(O)和碱例如碳酸钾(Suzuki反应)，或者如果X2是锡烷，则使用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和三苯基胂(Stille反应)，或者如果X2是适宜的基团例如硫化物，则使用金属催化的条件例如J.Am.Chem.Soc.2006，128，2180中描述的钯催化条件。
式(4)化合物可以如反应方案6中所示那样来制备：
Figure A200780021058D00271
反应方案6
或者该类型的化合物可以如反应方案7中所示那样来制备：
Figure A200780021058D00272
反应方案7
应当理解，在上述反应期间，一些基团可能需要保护，例如苯并咪唑环的NH(如果存在的话)或连接在噁二唑环上的NH或其前体。
可以想到的是，本发明化合物中不同的环取代基中的某些，例如R6，可以在上面提到的制备方法之前或紧随其后通过常规芳族取代反应来引入或通过使用常规官能团修饰来产生，这同样包括在本发明方法方面。这样的反应可以将一种式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物。这样的反应和修饰包括，例如，使用芳香取代反应，取代基还原，取代基的烷化和取代基的氧化而引入。用于这样的方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应具体的实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基基团；使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基基团；以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化加氢反应或用铁在盐酸存在时加热处理来将硝基基团还原成为氨基基团；烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
如果无法从市场上得到，上述方法必需的原料可以通过选自常规有机化学技术，已知的类似合成技术，结构相似的化合物，上面描述或列举的作为参考的技术或与上述描述的过程或实施例描述的过程类似的技术来制备。读者另外可以参考“Advanced Organic Chemistry，第五章，Jerrymarch和Michael Smith著，John Wiley &sons2001出版”作为反应条件和反应物的通用指导。
可以理解，式(I)的化合物的某些中间体也是新颖的并提供它们作为本发明单独的独立方面。尤其，将某些式(2)、(3)、(4)和/或(5)化合物各自提供为本发明的独立的方面。
还可以想到，在本文提到的一些反应中，有必要/需要将化合物中任何敏感性的基团保护起来。必要/需要保护的实例是本领域熟练技术人员公知的，用于这样保护的合适的方法同样也是本领域熟练技术人员公知的。常规保护性基团可以根据常规的试验而使用(作为列举参见T.W.greene，Protective groups in Organic synthesis，John Wiley and sons，1991)。
可以使用文献中描述的或熟练的化学技术人员公知的任何适合用于除去上述保护基的合宜方法来除去保护基，所选择的这样的方法目的是除去保护性基团并对分子中其它的基团影响最小。
因此，如果反应物包括，例如基团如氨基、羧基、或羟基，那么此中提到的某些反应中的基团可能需要进行保护。
羟基的合适的保护基的实例是例如酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳甲基基团(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件将必须根据保护基的选择而进行变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或芳酰基可以，例如，通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或SEM)可以，例如，通过氟化物或通过酸水溶液而除去，或芳甲基基团(例如苄基)可以，例如，通过在催化剂披钯碳存在下的氢化反应除去。
例如，氨基的合适的保护基是酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)、烷氧基羰基基团(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔-丁氧基羰基基团)、芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件根据保护基的选择进行必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以，例如，通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，酰基基团(例如叔-丁氧基羰基)可以，例如，通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，并且芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基基团)可以，例如，通过在催化剂披钯碳存在下的加氢反应或用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理来除去。合适的用于伯氨基的选择性保护基团是，例如，邻苯二甲酰基，其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺)或用肼处理来除去。
用于羧基的合适的保护基是，例如，酯化基团(例如甲基或乙基，其可以用碱例如氢氧化钠水解除去)，或例如叔-丁基(其可以，例如，用酸(例如有机酸如三氟乙酸)处理除去)，或例如苄基(其可以，例如，用催化剂(例如披钯碳)存在下的氢化反应来除去)。
树脂也可以用作保护基。
所述保护基可以用化学领域公知的常规技术在合成的任何合宜的阶段除去，或它们可以在稍后反应步骤或后处理过程中被除去。
熟练的有机化学技术人员可以使用和采取上面述及的信息和相应的实施例以及本文的实施例中包含和提及的信息去获得必需的原料和产物。
任何保护基的除去和(可药用)盐的形成属于使用常规技术的普通有机化学技术人员的能力范围内。而且，前文已经提供了关于这些步骤的详细内容。
如果需要本发明化合物的旋光活性形式，那么可以通过使用旋光活性起始原料进行上述一种方法(通过例如适当反应步骤的不对称诱导而形成的)，或者通过使用常规方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或者通过色谱法分离非对映异构体(如果产生)来获得。酶技术也可以用来制备旋光活性化合物和/或中间体。
同样，如果需要本发明化合物的纯区域异构体，那么可以通过使用纯区域异构体作为原料进行上述一种方法，或通过使用常规方法拆分区域异构体或中间体的混合物来获得。
按照本发明的另一方面，提供包含前文定义的式(I)和(IZA)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的组合物可以是适用于口服使用的形式(例如药片、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶体、或水或油溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(例如作为细粉末或液体气雾剂)，适用于吹入法给药的形式(例如作为细粉末)用于肠胃外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内给药的无菌水或油溶液剂或作为直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以通过常规方法使用本领域众所周知的常规药物赋形剂来获得。因此，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于药剂的合适的可药用的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、粒化或崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘接剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)，和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。药片形式可以是无包衣或有包衣中的一种，以改变它们的分解和随后活性成份在肠道中的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下，使用常规的包覆剂和本领域公知的方法。
用于口服的组合物可以是硬凝胶胶囊，其中活性成份与一种惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，和软凝胶胶囊形式，其中活性成份与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液剂通常包含细粉末形式的活性成份和一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或氧化烯和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧亚乙基硬脂酸酯)，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸与己糖醇脱水物的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述的水性的悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中形成。所述油悬浮液也可以含有增稠剂如蜂蜡、硬质石蜡、鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上面提到的那些)和矫味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物也可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水来制备的水悬浮液的可分散粉末和颗粒剂通常含有活性成分和分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和悬浮剂是上面举例提到的那些试剂。也可以存在另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其任意的混合物。合适的乳化剂可以是，例如，天然胶如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然磷脂如大豆，卵磷脂，酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述的部分酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯。所述乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂也可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖来制成，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物也可以是无菌可注射水或油悬浮液，其可以根据已知的方法使用一种或多种上文提及的合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可以是将活性组分分散为一种含有细分散固体或液体小滴的气雾剂的常规加压气雾剂。可以使用常规气雾推进剂如挥发性的氟化烃或烃，所述气雾剂设备通常用于分散计量过的活性组分。
对于制剂方面的进一步的信息，读者可参考Chapter 25.2 in Volume5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂相混合以制备单个剂型的活性组分的量，将根据被治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如用于人的口服给药制剂通常含有，例如，与适宜量的赋形剂混合的0.5mg-2g活性剂化合物，所述赋形剂在约全部组合物重量的5％-约98％之间变化。单位剂型通常含有约1mg-约500mg的活性组分。对于给药途径和用药方案的进一步的信息，读者可参考Chapter 25.3 in Volume 5 of ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
按照本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其可药用盐在人或动物体的治疗的方法中的应用。
本文引用到式(I)化合物，应当理解为同等地适用于式(I)和(IZA)化合物。
我们已经发现本发明的组合物能够抑制DGAT1活性，因此引起了对它们降血糖效果的注意。
本发明的另一方面是式(I)化合物或其可药用盐作为药物的应用。
通常这是式(I)化合物或其可药用盐，用以在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物。
尤其这是式(I)化合物或其可药用盐，用作一种治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物。
因此根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物中的用途。
因此根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用。
按照本发明的另一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖。
按照本发明的另一方面，提供用于在需要这样治疗的温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供一种用于在需要这样治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
如上所述，用于治疗或预防性治疗特定病例所必需的剂量大小将根据受治主体、给药途径和所治疗的疾病的严重性而变化。优选日剂量在1-50mg/kg范围内使用。但是所述日剂量将根据被治疗个体、给药途径和所治疗的疾病的严重性必要的进行变化。因此最佳剂量可以由治疗任何具体病人的医师来决定。
如上所述，本发明中定义的化合物有意义的是其抑制DGAT1的活性的能力。本发明化合物因此可以用于防止、延迟或治疗多种疾病包括糖尿病，更具体地是II型糖尿病(T2DM)和由此引起的并发症(例如视网膜病、神经病变和肾病)，葡萄糖耐量异常(IGT)，空腹葡萄糖异常的情况，代谢性酸中毒，酮症，代谢紊乱综合症，关节炎，骨质疏松症，肥胖和肥胖相关的病症，(其包括体表血管病(包括间歇性跛行)，心力衰竭和某些心肌病，心肌缺血，脑缺血和再灌注，高脂血症，动脉硬化症，不孕和多囊卵巢综合症)；本发明化合物也有利于治疗肌肉萎缩，皮肤病如痤疮，阿尔茨海默(Alzheimer)病，多种免疫疾病(如牛皮癣)，HIV传染，炎症性肠病综合症和炎症性肠疾病如局限性回肠炎(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。
尤其，本发明化合物的意义用于防止、延迟或治疗糖尿病和/或肥胖和/或与肥胖相关的病症。在一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗糖尿病。在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗肥胖。在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗与肥胖相关的病症。
本文描述的DGAT1活性抑制作用可以用作单独的治疗或者与一种或多种其它物质和/或被治疗的病症的治疗联合。所述联合治疗可以通过同时、依次或分别给药治疗的单个组分来实现。同时治疗可以是单一药片或者分开的药片。例如这样的联合治疗在代谢综合症[定义如腹部肥胖(根据人种和性别测量腰围来具体划分)加上以下任何两项：高甘油三脂血症(>150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(男性：<40mg/dl或<1.03mmol/l；女性：<50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL(高密度脂蛋白)的治疗中；高血压(SBP≥130mmHg DBP≥85mmHg)或高血压的治疗中；和高血糖症(空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或葡萄糖耐量异常或先天性糖尿病)-International diabetes Federation & input from IAS/NCEP]的治疗中是很有用的。
这样的联合治疗可以包括下述主要种类：
1)抗肥胖治疗，例如那些通过影响食物摄入、营养吸收或能量消耗来促成体重减轻的，如奥利司他、西布曲明等。
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰基脲(例如格列本脲、格列甲嗪)、膳食葡萄糖调整剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改进肠降血糖素作用的药物(例如二缩氨酸肽酶IV抑制剂，和GLP-I激动剂)；
4)胰岛素激活药物，包括PPAR伽马受体激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有组合的PPARα和γ活性的药物；
5)调整肝葡萄糖平衡的药物(例如甲福明二甲双胍、果糖1，6双磷酸酶抑制剂。肝糖磷酸基酶抑制剂、肝糖合酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶促进剂)；
6)设计用来减少从肠道的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7)防止通过肾的葡萄糖再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8)设计用来治疗慢性高血糖症并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂肪异常药物例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类)；PPARα-受体激动剂(贝特类药物，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stanols，合成的抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(尼亚新和缓释制剂)；
10)抗高血压药物如，β-受体阻滞剂(例如阿替洛尔、盐酸普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧缩素接受器拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿试剂(例如利尿磺胺、噻嗪类)；
11)止血调节剂如，抗凝剂，纤维蛋白溶解促进剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及低分子量类似物、水蛭素)和华法林；
12)拮抗胰高血糖素作用的药物；和
13)抗炎症药物，如非类固醇抗炎症药(例如阿斯匹林)和类固醇抗炎症试剂(例如可的松)。
除了其作为治疗药物的用途以外，式(I)化合物及其可药用盐还可以作为药理学工具，用于生物体外和生物体内评价试验动物(例如猫、狗、兔子、猴子，大鼠和小鼠)的DGAT1活性抑制剂效果的试验体系的发展和标准化，作为新的治疗剂的研究的部分。
如上面所述，全部所述化合物及其相应的可药用盐可用于抑制DGAT1。式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGAT1的能力可以用下面的酶检测来验证：
人酶检测
鉴别DGAT1抑制剂的体外检测使用表达在昆虫细胞膜的人类DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.sci.1998，95，13018-13023)。简单而言，sf9细胞用包含人类DGAT1编码序列的重组杆状病毒进行感染，48小时后采集。细胞通过超声降解法溶解并通过4℃下在41％蔗糖梯度中以28000rpm转速离心分离1小时分离所述隔膜。收集，清洗细胞间期的所述隔膜的碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性检测可以通过一种修正的科尔曼(Coleman)所描述的方法进行(methods in Enzymology1992，209，98-102)。将1-10μM化合物用0.4μg膜蛋白质，5mM MgCl2，和100μM的1，2二油酰-sn-丙三醇在总检测体积200μL的塑料管中进行培养，所述反应通过加入14C油酰合酶A(最终浓度30μM)而开始进行并在室温中培养30分钟。所述反应通过加入1.5mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)中止。通过加入1mL庚烷和0.5mL 0.1M碳酸盐缓冲液pH9.5，将放射性三油精产物分离到有机相中。用液体闪烁照相法通过上层庚烷层的整分来量化DGAT1活性。
使用这种检测，所述化合物通常显示具有IC50<10μM的活性，尤其<1μM。实施例10显示IC50＝0.01μM，而实施例1-4分别显示0.011μM、0.01μM、0.006μM和0.019μM。实施例6-8分别显示0.054μM、0.002μM和0.008μM。实施例11显示IC50＝0.003μM，而实施例14-18分别显示0.043μM、0.019μM、0.023μM、0.013μM和0.016μM。
式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGAT1的能力，可以进一步用下面的完整细胞检测1)和2)来验证：
1)测定3T3细胞中的甘油三酸酯合成
将小鼠脂肪细胞3T3细胞在含有新生小牛血清的介质的6孔板中培养至铺满。所述细胞的分化可以通过在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的介质中培养而产生。48小时后将所述细胞在含有10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的介质中保持另外4-6天。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过将0.25μM乙酸钠和1μCi/mL14C-醋酸钠加到每个孔另外2小时，来测定新的脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。将细胞用磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。移取可分量，使用一种基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio)，进行蛋白质的测量(J.Biol.Chem，1951，193，265-275)。按照Coleman(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(1997)，把萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色谱法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher二醇-5，4 x 250mm柱和异-己烷:乙酸(99:1)以及异-己烷:丙烷-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流速1mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
2)测定MCF7细胞中的甘油三酸酯合成
将人乳腺上皮(MCF7)细胞在含有胎牛血清的培养基的6孔板中培养至铺满。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过将50μM乙酸钠和3μCi/mL14C-醋酸钠加到每个孔另外3小时，来测定新的脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。将细胞用磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。移取可分量，使用基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio)，进行蛋白质的测量(J.Biol.Chem，1951，193，265-275)。按照Coleman(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(J.Chromat.B，1997，703，7-14)，把萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色谱法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher二醇-5，4 x 250mm柱和异-己烷:乙酸(99:1)以及异-己烷:丙烷-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流速1mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备方面中，本文描述的本发明化合物的另外的和优选的实施方案也是适用的。
实施例
除非另有说明，将通过以下实施例对本发明进行例证说明，其中
(i)所给的温度单位为摄氏度(℃)；操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃的温度范围且在惰性气体如氩气氛下；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是使用旋转蒸发器在减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)下、浴温最高至60℃进行的。
(iii)色谱是指快速硅胶色谱；其中Biotage筒是指含有由Biotage，DyaxCorp.公司，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供的KP-SILTM硅胶，
Figure A200780021058D0037151252QIETU
粒径32-63mM的筒；
(iv)反应之后一般进行TLC，并且给出反应时间仅是为了举例说明；
(v)给出产率仅为例证说明目的，而非必要地是通过工艺开发而获得的产率；如果需要更多的材料可以重复进行制备；
(vi)当给出时，NMR数据(1H)是呈主要鉴别性质子的δ值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，除非另有说明，是用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300或400MHz(除非另有说明)测定的；由此表示峰多样性：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)化学符号具有其通常含意；使用SI单位和符号；
(viii)给出的溶剂比率为体积比(v/v)；
(ix)质谱(MS)(环)是在装配有HP 1100检测器的Micromass Platform LC上记录的；除非另有说明，引用的离子质量是(MH+)；
(x)LCMS(液相色谱-质谱)是在包括装配有Waters 996光电二级管阵列探测器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS的系统上记录的，其使用
Figure A200780021058D0038151329QIETU
 Gemini 5u C18 110A 50×2mm柱，并且用5％(水/乙腈(1:1)+1％甲酸)，以0-95％梯度增加的乙腈在开始的4分钟内以1.1mL/min流速进行洗脱，所述平衡量(95-0％)为水，在这个系统中除非另有说明，所报告的HPLC保留时间单位是分钟；除非另有说明，所引用的质量离子是(MH+)；
(xi)当提到相分离筒时，则使用ISOLUTE Phase Separator 70ml柱，其由Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF828AU，United Kingdom提供；
(xii)当提到SiliCycle筒时，这是指含有Ultra Pure硅胶的筒，所述硅胶的粒径为230-400目，40-63um孔径，由SiliCycle Chemical Division，1200Ave St-Jean-Baptiste，Suite 114，Quebec City，Quebec，G2E 5E8，CANADA提供；
(xiii)当提到Isco Companion时，则使用Combiflash配对色谱装置，由ISOC Inc.Address Teledyne ISOC Inc，4700 Superior Street，Lincoln，NE68504，USA提供；
(xiv)当提到微波装置时，这是指Biotage Initiator sixty或Smith Creator微波炉，由Biotage，Dyax Corp.公司，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；
(xv)当提到GCMS时，则气相色谱-质谱分析是在QP-2010 GC-MS系统上进行的，该系统装配有AOC 20i自动取样仪，并且通过‘GCMSsolutions’软件，2.0版本控制，由Shimadzu，Milton Keynes，MK12 5RE，UK提供；GC柱是长度为25m，内径为0.32mm的DB-5MS，具有0.52μm的膜厚度，由J & W Scientific，Folsom，CA，USA提供；
(xvi)当提到离心机时，这是指Genevac EZ-2plus，由Genevac Limited，The Soveriegn Centre，Farthing Road，Ipswich，IP1 5AP，UK提供；(xvii)当提到手性色谱时，这一般是用20μm Merck 50mm Chiralpak AD柱(Chiral Stationary Phas，由Chiral Technologies Europe，Parcd’Innovation，Bd.Gonthier d’Andernach，67404 Illkirch Cedex，France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作为洗脱剂，以80mL/min的流速，在300nm波长，采用Gilson prep HPLC装置(200ml头级份)进行的；
(xviii)熔点是用Buchi 530装置测定的，并且是未校正的；
(xix)中间体1ii在2bar下大规模氢化是用Buchi hydrogenator Model 280
(Buchi AG，Gschwaderstrasse 12，CH 8610，Uster/Switzerland)进行的；
(xx)下面的缩写可以用在下面或上文的制备方法部分中：
Et2O或醚             乙醚
DMF                  二甲基甲酰胺
DCM                  二氯甲烷
DME                  1，2-二甲氧基乙烷
MeOH                 甲醇
EtOH                 乙醇
H2O                  水
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
DMSO                 二甲基亚砜
HOBt                 1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC)           1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIPEA                二异丙基乙基胺
DEAD                 偶氮二羧酸二乙酯
EtOAc                乙酸乙酯
NaHCO3               碳酸氢钠
K3PO4                磷酸钾
PS                   聚合物为载体的
BINAP                2，2’-二(二苯基膦酰基)-1，1’联萘基
Dppf                 1，1’-二(二苯基膦酰基)二茂铁
Dba                  二亚苄基丙酮
PS-CDI               聚合物为载体的羰基二咪唑
CH3CN或MeCN          乙腈
h                    小时
Min                  分钟
HATU                  O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
NaOH                  氢氧化钠
AcOH                  乙酸
DMA                   二甲基乙酰胺
nBuLi                 正丁基锂
MgSO4                 硫酸镁
Na2SO4                硫酸钠
CDCl3                 含氘氯仿
CD3OD                 全氘化甲醇
Boc                   叔丁氧基羰基
所有最终化合物的名称是使用ACD NAME计算机包得出的。
每个实施例中使用的中间体的制备在最终化合物实施例部分的结束时描述。
实施例1：反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H- 苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸
Figure A200780021058D00401
将反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸甲酯(中间体1，530mg，1.09mmol)和一水合氢氧化锂(459mg，11mmol)在THF(15mL)、水(15mL)和MeOH(30mL)的混合物中的溶液于35℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩为其原来体积的四分之一，然后加入1N柠檬酸水溶液(80mL)。所得沉淀物过滤，用水(40mL)洗涤，然后从MeOH中再结晶，获得本标题化合物，为白色固体(400mg，78％)。
1H NMR δ1.11-1.20(2H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.76-1.87(5H，m)，2.15-2.17(2H，d)，2.53-2.61(1H，m)，7.19(0.5H，d)，7.25(0.5H，d)，7.36(0.5H，s)，7.46(0.5H，d)，7.57(0.5H，s)，7.64(0.5H，d)，7.70-7.77(1H，m)，8.19-8.27(1H，m)，11.06(1H，br s)，12.06(1H，br s)，13.57(1H，s)；MS m/e MH+ 472.
实施例2：反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H- 苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸
Figure A200780021058D00411
将反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸甲酯(中间体2，238mg，0.51mmol)和一水合氢氧化锂(214mg，5.09mmol)在THF(8mL)、水(8mL)和MeOH(16mL)的混合物中的溶液于35℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩为其原来体积的四分之一，然后加入1N柠檬酸水溶液(80mL)。所得沉淀物过滤，用水(40mL)洗涤，然后从MeOH中再结晶，获得本标题化合物，为鲜黄色固体(95mg，41％)。
1H NMR δ 1.12-1.21(2H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.75-1.88(5H，m)，2.17(2H，d)，2.60(1H，m)，7.22-7.65(5H，m)，7.71-7.77(1H，m)，11.17-11.30(1H，m)，11.80-12.20(1H，s)，13.50(1H，s)；MS m/e MH+454.
实施例3：{反式-4-[2-(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1H-苯并咪唑-5-基]环己基}乙酸
Figure A200780021058D00412
把氢氧化锂在水中的溶液(10％，2mL)一次性加到搅拌的{反式-4-[2-(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]环己基}乙酸甲酯(中间体3，200mg，0.372mmol)在THF和MeOH的1:1混合物(10mL)中的悬浮液内，并将反应混合物于室温搅拌20小时。加入1M柠檬酸水溶液(10mL)，然后将混合物过滤以获得固体，将其用水(2x10mL)洗涤。将该粗制固体用甲醇洗涤，获得本标题化合物，为浅黄色粉末(30mg，15％)。
1H NMR δ 1.09-1.24(2H，m)，1.45-1.61(2H，m)，1.7-1.91(5H，m)，2.17(2H，d)，2.5-2.7(1H，m)，5.12(2H，d)，6.75(1H，d)，7.16-7.68(11H，m)，10.96(1H，d)，12.1(1H，s)，13.5(1H，s)；MS m/e MH+ 524.
实施例4：[反式-4-(2-{5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-苯并 咪唑-5-基)环己基]乙酸
Figure A200780021058D00421
把[反式-4-(2-{5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)环己基]乙酸甲酯(中间体4，220mg，0.48mmol)一次性加到三甲基硅烷醇化钾(619mg，4.82mmol)在THF(10mL)中的溶液内，并将反应混合物用微波于80℃加热10分钟。将混合物真空浓缩，然后加入1M柠檬酸水溶液。将混合物搅拌20分钟，然后过滤以留下固体，将其用水(2 x 10mL)洗涤，获得本标题化合物，为浅黄色固体(200mg，94％)。
1H NMR δ1.09-1.24(2H，m)，1.45-1.61(2H，m)，1.7-1.91(5H，m)，2.17(2H，d)，2.52-2.7(1H，m)，7.06-7.64(3H，m)，7.79(2H，d)，7.86(2H，d)，11.5(1H，s)，12.0(1H，s)，13.55(1H，s)；MS m/e MH+ 443.
实施例5-11
使用中间体5-11作为起始原料，采用与实施例3类似的方法，制得以下实施例：
实施例5：(4-{2-[5-(2-甲氧基-苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-环己基)乙酸.
实施例6：(4-{2-[5-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}环己基)乙酸.
实施例7：(4-{2-[5-(4-氯苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-环己基)乙酸.
实施例8：(4-{2-[5-(3-氯苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-环己基)乙酸.
实施例9：(4-{2-[5-(4-甲基磺酰基苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}环己基)乙酸.
实施例10：(4-{2-[5-(4-氟苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}环己基)乙酸.
实施例11：(4-{2-[5-(3，4，5-三氟苯基氨基)[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}环己基)乙酸.
Figure A200780021058D00431
Figure A200780021058D00441
实施例12：顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸
Figure A200780021058D00442
把一水合氢氧化锂(83mg，2.0mmol)加到搅拌的顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(中间体30，98mg，0.2mmol)在THF(4mL)、MeOH(8mL)和水(4mL)的混合物中的溶液内，并将反应混合物加热至40℃，并在该温度搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩为其原来体积的四分之一，然后加入1N柠檬酸水溶液(80mL)。将所得沉淀物过滤，用水(40mL)洗涤，并从EtOH中再结晶，获得本标题化合物，为灰色固体(39mg，75％)。
1H NMR δ 1.66-1.87(8H，m)，2.37-2.41(1H，m)，4.57(1H，s)，6.93-6.96(0.66H，m)，7.01(1H，m)，7.26(0.33H，s)，7.43(0.63H，d)，7.63(1H，d)，7.67-7.74(1H，m)，8.18-8.25(1H，m)，10.98(0.63H，s)，12.07(0.69H，s)，13.40(0.44H，s)，13.50(0.24H，s)；MS m/e MH+ 474.
实施例13：顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并 咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸
Figure A200780021058D00451
把一水合氢氧化锂(44mg，1.0mmol)一次性加到搅拌的顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(中间体31，80mg，0.17mmol)在THF(2mL)、MeOH(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液内，并将反应混合物于40℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩为其原来体积的四分之一，然后加入1N柠檬酸水溶液(80mL)。将所得沉淀物过滤，用水(40mL)洗涤，并从EtOH中再结晶，获得本标题化合物，为粉红色固体(49mg，66％)。
1H NMR δ 1.67-1.73(4H，m)，1.78-1.89(4H，m)，2.37-2.46(1H，m)，4.56(1H，s)，6.96-7.01(1.7H，m)，7.22-7.28(2.3H，m)，7.42(0.2H，brs)，7.61-7.68(2.6H，m)，10.90(1H，s)，12.07(1H，s)，13.38(1H，s)；MSm/e MH+ 438.
实施例14：反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸
Figure A200780021058D00461
把一水合氢氧化锂(63mg，1.5mmol)一次性加到搅拌的反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(中间体32，75mg，0.15mmol)在THF(2mL)、MeOH(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液内，并将反应混合物于40℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩为其原来体积的四分之一，然后加入1N柠檬酸水溶液(80mL)。将所得沉淀物过滤，用水(40mL)洗涤，并从EtOH中再结晶，获得本标题化合物，为白色固体(64mg，90％)。
1H NMR δ 1.41-1.56(4H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.29(1H，m)，4.34(1H，m)，6.91-6.94(0.67H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.30(0.35H，m)，7.43(0.36H，d)，7.62(0.63H，d)，7.67-7.74(1H，m)，8.21(1H，m)，11.0(1H，br s)，12.10(1H，br s)，13.45(1H，d)；MS m/e MH+ 474.
实施例15：顺式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯 并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸
Figure A200780021058D00462
把顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(中间体33；300mg，0.62mmol)溶解在1:1 THF:MeOH(10mL)中，加入2M NaOH(4mL，8.0mmol)，并将混合物于室温搅拌7小时。加入1M柠檬酸(10mL)，并将所得沉淀物过滤，用水(20mL)洗涤，并于50℃真空干燥。将粗产物从冰醋酸中再结晶，获得本标题化合物(220mg，78％)，为白色粉末。
1H NMR：δ 1.58-1.73(4H，m)，1.78-1.94(4H，m)，2.3-2.42(1H，m)，4.38-4.55(1H，m)，7.16-7.4(4H，m)，7.6-7.7(2H，m)，11.0(1H，s)，12.16(1H，s)，13.9(1H，s)；MS m/e MH+ 456.
采用与实施例15类似的方法，由中间体34-36制得以下实施例16-18。
实施例16：反式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯 并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸.
实施例17：顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2- 基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸.
实施例18：反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2- 基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸.
Figure A200780021058D00471
实施例19：反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并 咪唑-5-基]环己基]氧基丙酸
Figure A200780021058D00481
将反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]氧基丙酸甲酯(中间体37，240mg，0.50mmol)在MeOH(4mL)和2M NaOH水溶液(2mL)混合物中于室温搅拌6小时。把反应混合物在冰浴中冷却，通过加入2M HCl进行酸化，并将所得沉淀物过滤，用水(10mL)然后用乙醚(10mL)洗涤，并在高真空下干燥，获得固体。将该固体从回流的冰醋酸中再结晶，获得本标题化合物，为乳白色固体(53mg，23％)。
1H NMR(500.133MHz)δ 1.29-1.40(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.07-2.14(m，2H)，2.44(t，2H)，2.62-2.69(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.70(t，2H)，7.15-7.22(m，3H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.60-7.66(m，2H)；MS m/e MH+ 466.
实施例20：反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并 咪唑-5-基]环己基]氧基乙酸
采用与实施例19类似的方法由中间体38制得。
1H NMR(499.803MHz)δ1.32-1.45(m，2H)，1.48-1.62(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.60-2.71(m，1H)，3.39-3.51(m，1H)，4.05(s，2H)，7.14-7.24(m，3H)，7.55(d，1H)，7.59-7.68(m，2H)，10.51(s，1H)；MS m/e MH+ 452.
制备中间体
中间体1：反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H- 苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸甲酯
i)2-[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯
把膦酰基乙酸三甲基酯(170mL，1.05mol)滴加到冷却至12℃的搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散液，27.5g，1.14mol)在THF(3.5L)中的悬浮液内。加入完成后，将反应混合物加热至室温，并搅拌1小时。在单独的容器中，把N，N-四甲基胍(144mL，1.14mol)加到4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(235g，0.95mol)在THF(1.2L)中的悬浮液内，并将反应混合物于室温搅拌1小时。把该膦酰基乙酸酯混合物冷却至10℃，并缓慢加入该胍溶液，把温度控制在8-12℃之间，直至观察不到残余放热为止。将温度升至室温，并将反应混合物搅拌16小时。将混合物在稀氯化铵水溶液(2.4L)和乙酸乙酯(2.4L)之间分配。将水层分离并用乙酸乙酯(1.2L)萃取。将有机层合并，并用盐水(2.4L)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得灰白色固体。将该固体在乙醚和己烷(2:1；470mL)的混合物中浆液化，过滤并用乙醚和异己烷(2:1；240mL)的混合物洗涤，获得产物，为白色固体(285g，94％).M.Pt.151-152℃.
ii)反式-2-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00501
把10％披钯碳(50％水湿的，6.9mmol)加到2-[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯(100g，0.41mol)在无水THF(400mL)中的混合物内。将反应混合物在氢气氛下(2bar)于30℃加热。将混合物用硅藻土过滤获得固体，将其用THF(50mL)洗涤。将该THF溶液真空浓缩，获得残余物，将其用乙酸乙酯洗涤。把该粗制混合物溶解在热的乙酸乙酯(100mL)中，然后冷却至室温。用冰水冷却后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤，获得本标题化合物，为固体(42g，42％)。M.Pt.116.6-117.0℃
iii)反式-2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸甲酯
把反式-2-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯(2.82g，11.4mmol)和二异丙基乙基胺(2.32mL，13.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却至4℃，并用30分钟加入三氟甲烷磺酰基氯(1.42mL，13.3mmol)，将温度保持在6℃以下。将反应混合物于4℃搅拌45分钟，然后加热至15℃。停止搅拌，并将反应混合物放置16小时。把混合物倒入冰水(18mL)中，将层分离，并将水层用DCM(7mL)萃取。合并的有机相依次用2N氢氧化钠水溶液(2mL)和盐水(9mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得中间体三氟甲磺酸酯，为黄色固体(4.59g，106％)，将其不加进一步纯化使用。
把该中间体三氟甲磺酸酯(12g，32mmol)加到碳酸铯(14.4g，44mmol)、乙酸钯(0.43g，1.9mmol)、BINAP(1.2g，1.9mmol)和二苯甲酮亚胺(7.9mL，47mmol)在THF(200mL)中的混合物内。开始搅拌，将容器抽真空，并用氮气吹扫5次。将搅拌的混合物加热至回流16小时。把反应混合物冷却至室温并真空浓缩获得残余物。该残余物在乙醚(360mL)和水(210mL)之间分配，并将层分离。将水层用乙醚(3 x 360mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得粗黄色油状物，将其不加进一步纯化而使用。
把该粗制亚胺(21g，51mmol)溶解在甲醇(300mL)中，并将溶液冷却至4℃。缓慢加入1M盐酸溶液(100mL)，并将温度保持在7℃以下。将该悬浮液加热至室温16小时。真空除去甲醇，并将所得混合物用水(100mL)稀释。将该含水混合物用乙醚(2 x 30mL)洗涤，并将合并的有机层用1M盐酸溶液(2 x 30mL)洗涤。将合并的水层用10％碳酸钠水溶液碱化至pH9，获得沉淀物。加入乙酸乙酯(3 x 200mL)，并将层分离。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩直到沉淀物形成为止。将混合物冷却，过滤并用己烷(20mL)洗涤，获得产物，为浅黄色固体。将滤液真空浓缩，获得另外的产物，将其合并，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化，用梯度10→50％ EtOAc和异己烷为洗脱剂，获得产物，为黄色固体(5.1g，2步合并的产率为65％)。M.Pt.117-118℃
iv)({4-[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}氨基)(氧代)-乙酸甲 酯
Figure A200780021058D00511
于0℃把氯(氧代)乙酸甲酯(0.842mL)加到搅拌的反式-2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸甲酯(1740mg)和吡啶(0.689mL)在DCM(50mL)中的溶液内。加入完成后，将混合物加热至室温，并搅拌64小时。将溶液用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥并真空浓缩，获得本标题化合物(2267mg)，为固体。
1H NMR δ 7.60(2H，d)，7.18(2H，d)，3.83(3H，s)，3.58(3H，s)，2.58-35(1H+DMSO，m)，2.21(2H，d)，1.75(5H，m)，1.43(2H，m)，1.12(2H，m)；MS m/e(M-H)- 332.
v)反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]-乙酸甲 酯
于0℃在氩气氛下把三氟乙酸酐(84μL，0.6mmol)一次性加到搅拌的硝酸铵(49mg，0.6mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液内。将反应混合物于0℃搅拌1分钟，然后加入反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]苯基]环-己基]乙酸甲酯(200mg，0.6mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌3小时。加入第二份三氟乙酸酐(28μL，0.2mmol)，并将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至其原来体积的一半，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)和EtOAc(20mL)。将层分离，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，用30-60％ EtOAc在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得本标题化合物，为黄色油状物，其在放置下结晶(92mg，41％)。
1H NMR δ 1.13-1.22(2H，m)，1.51(2H，q)，1.92-1.95(5H，m)，2.27(2H，d)，2.54-2.60(1H，m)，3.69(3H，s)，4.02(3H，s)，7.56-7.58(1H，m)，8.11(1H，d)，8.71(1H，d)，11.80(1H，s)；MS m/e(M-H)- 377.
vi)[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00522
把一水合肼(13μL，0.26mmol)一次性加到搅拌的反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]-乙酸甲酯(81mg，0.2mmol)在EtOH(4mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，获得残余物，将其用乙醚(15mL)研制，然后过滤，获得本标题化合物，为黄色固体(76mg，94％)。
1H NMR δ 1.09-1.18(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.75-1.83(5H，m)，2.25-2.26(2H，d)，2.57-2.63(1H，m)，3.60(3H，s)，4.72(2H，s)，7.69-7.72(1H，m)，7.97(1H，d)，8.13(1H，d)，10.52(1H，s)，11.41(1H，s)；MSm/e(M-H)- 377.
vii)反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00531
把2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(515mg，2.7mmol)一次性加到搅拌的[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]-乙酸甲酯(1.0g，2.7mmol)在DMA(50mL)中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后一次性加入EDAC(522mg，2.7mmol)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，获得鲜黄色固体，将其用热的乙腈研制。将混合物冷却至室温，然后过滤，获得本标题化合物，为鲜黄色固体(1.18g，81％)。
1H NMR δ 1.10-1.18(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，1.76-1.85(5H，m)，2.25-2.27(2H，d)，2.58-2.65(1H，m)，3.61(3H，s)，7.69-7.77(2H，m)，7.90(1H，d)，7.94-7.95(1H，m)，8.14-8.21(1H，m)，11.19(1H，s)，11.46(1H，s)；MS m/e MH+ 534.
viii)反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00532
将搅拌的反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)-氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯(1.14g，2.14mmol)和10％披钯碳(100mg)在THF(30mL)、MeOH(30mL)和二噁烷(30mL)的混合物中的悬浮液在氢气氛下搅拌2小时。将混合物过滤，并将溶剂真空浓缩，获得本标题化合物，为黄色固体(1.13g，100％)。
1H NMR δ 1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.70-1.85(5H，m)，2.20-2.26(2H，d)，2.28-2.40(1H，m)，3.61(3H，s)，4.90-5.05(2H，brs)，6.45-6.50(1H，d)，6.65(1H，s)，7.00-7.05(1H，d)，7.18-7.60(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)，10.22(1H，s)，11.00(1H，s)；MS m/e MH+ 504.
ix)反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪 唑-5-基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00541
将反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯(1.01g，2.08mmol)和乙酸(3.2mL)在乙腈(50mL)中的溶液用微波于150℃加热15分钟。把反应混合物冷却至室温，将所得混合物过滤并用乙腈(15mL)洗涤获得固体。将该固体用热的MeOH和EtOH的混合物(200mL)研制，冷却至室温，并过滤，获得本标题化合物(中间体1)，为棕褐色固体(640mg，67％)。
1H NMR δ 1.12-1.21(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.84(5H，m)，2.26-2.27(2H，d)，2.60(1H，m)，3.60-3.61(3H，m)，7.17-7.20(0.5H，m)，7.25(0.5H，d)，7.36(0.5H，s)，7.46(0.5H，d)，7.57(0.5H，s)，7.64(0.5H，d)，7.70-7.77(1H，m)，8.20-8.27(1H，m)，11.07(1H，s)，13.58(1H，s)；MS m/eMH+ 486.
中间体2：反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H- 苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸甲酯
i)反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00551
于室温把3，4-二氟苯基异硫氰酸酯(161μL，1.27mmol)一次性加到搅拌的[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]-乙酸甲酯(中间体1vi，480mg，1.27mmol)在DMA(25mL)中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌20分钟，然后一次性加入EDAC(268mg，1.4mmol)。将反应加热至80℃，并搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物用热水(60mL)研制，冷却并过滤，获得本标题化合物，为黄色固体(660mg，100％)。
1H NMR δ 1.14-1.21(2H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.76-1.87(5H，m)，2.26-2.27(2H，d)，2.60-2.68(1H，m)，3.61(3H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.95-7.97(2H，m)，11.29(1H，br s)，11.39(1H，s)；MS m/e MH+ 516.
ii)反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨 基]苯基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00552
将反式-2-[4-[3-硝基-4-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]乙酸甲酯(660mg，1.28mmol)和10％披钯碳(75mg)在MeOH(30mL)、THF(30mL)和二噁烷(30mL)的混合物中的悬浮液在氢气氛下搅拌5小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物，为鲜黄色固体(620mg，100％)；MS m/e MH+ 486.
iii)反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪 唑-5-基]环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021058D00561
把乙酸(2mL)一次性加到反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]-乙酸甲酯(595mg，1.23mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液内，并将混合物用微波于150℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温并过滤，获得固体，将其用乙腈(15mL)洗涤，获得本标题化合物，(中间体2)为黄色固体(258mg，45％)。
1H NMR δ 1.13-1.22(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.82-1.92(5H，m)，2.27(2H，d)，2.53-2.62(1H，m)，3.59-3.62(3H，s)，7.18-7.65(5H，m)，7.71-7.77(1H，m)，11.15-11.68(1H，m)，13.51(1H，s)；MS m/e MH+ 468.
中间体3：{反式-4-[2-(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1H-苯并咪唑-5-基]环己基}乙酸甲酯
Figure A200780021058D00562
将[反式-4-(3-氨基-4-{[(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯(中间体12,400mg，0.72mmol)在乙腈和冰醋酸的1:2混合物(15mL)中的悬浮液用微波于120℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，获得固体，然后用乙腈洗涤，获得本标题化合物(200mg，50％)，为米色固体；MS m/e MH+ 538。
中间体4-11
使用中间体13-20作为起始原料，采用与中间体3类似的方法，制得以下中间体。
Figure A200780021058D00563
Figure A200780021058D00571
中间体12：[反式-4-(3-氨基-4-{[(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二 唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸甲酯
于室温把10％披铂碳(100mg)一次性加到搅拌的[反式-4-(4-{[(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(中间体21，470mg，0.80mmol)在THF(50mL)中的溶液内，并将反应混合物在氢气氛下搅拌。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物(400mg，90％)，为米色泡沫状物。
1H NMR δ 1.1-1.25(2H，m)，1.4-1.57(2H，m)，1.74-1.92(5H，m)，2.3(2H，d)，2.34-2.45(1H，m)，3.66(3H，s)，4.95(2H，s)，5.27(2H，s)，6.52(1H，dd)，6.7(1H，d)，6.3(1H，dd)，7.1-7.58(9H，m)，10.15(1H，s)，11.0(1H，s)；MS m/e MH+ 556.
中间体13-20
使用中间体22-29作为起始原料，采用与中间体12类似的方法，制得以下中间体。
Figure A200780021058D00581
*中间体14、15、18-20是使用10％披钯碳替代10％披铂碳制备的。
中间体21：[反式-4-(4-{[(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基) 羰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯
1-(苄基氧基)-3-异硫代氰酰苯(290mg，1.2mmol)一次性加到搅拌的[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯(中间体1vi，378mg，1.0mmol)在DMA(5mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌4小时。一次性加入EDCI(288mg，1.5mmol)，并将反应混合物用微波于80℃加热10分钟。加入水(15mL)，并将混合物过滤，获得了固体，将其用水洗涤，获得本标题化合物，为固体(470mg，80％)。
1H NMR δ1.08-1.21(2H，m)，1.46-1.6(2H，m)，1.73-1.9(5H，m)，2.27(2H，d)，2.6-2.7(1H，m)，3.61(3H，s)，5.12(2H，s)，6.76(1H，dd)，7.17(1H，dd)，7.25-7.5(7H，m)，7.7(1H，dd)，7.92-8.05(2H，m)，11.05(1H，s)，11.4(1H，s)；MS m/e MH+ 586.
中间体22-29
使用中间体1vi和所需的异硫代氰酸酯作为起始原料，采用与中间体21类似的方法，制得以下中间体。
Figure A200780021058D00602
Figure A200780021058D00621
除了中间体27所需要的以外的所有异硫代氰酸酯都是可以从市场上买到的，而中间体27所需的异硫代氰酸酯可以如Bioorg Med Chem Lett2006，14，918中所描述那样来制备。
中间体30：顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯
于氩气氛下把偶氮二羧酸二异丙酯(1.72mL，8.71mmol)一次性加到4-羟基环己烷甲酸乙酯(1.0g，5.8mmol)、4-氨基-3-硝基苯酚(2.69g，17.4mmol)和三苯基膦(2.29g，8.71mmol)在THF(40mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物于室温搅拌16小时，然后加入EtOAc(150mL)和水(150mL)。将层分离，并且有机层依次用1M HCl水溶液(150mL)、1M氢氧化钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黑褐色固体。将该固体通过柱色谱法纯化，用30-40％ EtOAc在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得本标题化合物，为含有杂质的橙色油状物(1.15g，64％)，将其不加进一步纯化而使用；MS m/eMH+ 474。
ii)顺式-4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸 乙酯
Figure A200780021058D00631
于室温把氯氧代乙酸甲酯(0.89mL，9.66mmol)一次性加到搅拌的4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(2.98g，9.66mmol)和吡啶(939μL，11.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液内。该反应混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩，获得残余物。将残余物在1MHCl水溶液(150mL)和EtOAc(200mL)之间分配。把层分离，并且有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黄色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，用30-40％ EtOAc在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得本标题化合物，为黄色固体(666mg，18％)。
1H NMR δ 1.27(3H，t)，1.63-1.82(4H，m)，1.91-2.05(4H，m)，2.39-2.46(1H，m)，4.00(3H，s)，4.16(2H，q)，4.53(1H，m)，7.28(1H，m)，7.75(1H，d)，8.69(1H，d)，11.59(1H，s)；MS m/e MH+ 395.
iii)顺式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00641
把一水合肼(49μL，1.0mmol)加到搅拌的顺式-4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(330mg，0.84mmol)在EtOH(50mL)中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后过滤，获得固体。将该固体用EtOH(10mL)和乙醚(10mL)洗涤，获得本标题化合物，为鲜黄色固体(228mg，69％)。
1H NMR δ 1.20(3H，t)，1.68-1.87(8H，m)，2.50(1H，m)，4.08(2H，q)，4.67(3H，br s)，7.42-7.45(1H，m)，7.63(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，10.40(1H，s)，11.20(1H，s)；MS m/e(M-H)- 393.
iv)顺式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨 基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00642
于室温把2，4，5-三氟苯基异硫代氰酸酯(103mg，0.54mmol)一次性加到搅拌的顺式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(213mg，0.54mmol)在DMA(5mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入EDAC(119mg，0.62mmol)，并将反应混合物加热至80℃并搅拌40分钟。将混合物真空浓缩，获得橙色残留物，然后加入EtOAc(200mL)和水(50mL)。将层分离，并将水层用EtOAc(100mL)再萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色固体。将该固体用MeOH再结晶，获得本标题化合物，为鲜黄色固体(243mg，82％)。
1H NMR δ 1.20(3H，t)，1.69-1.87(8H，m)，2.50(1H，m)，4.09(2H，q)，4.69(1H，s)，7.41-7.45(1H，m)，7.61(1H，m)，7.67-7.75(1H，m)，7.82-7.87(1H，m)，8.12-8.19(1H，m)，11.10(1H，s)，11.25(1H，s)；MS m/eMH+ 550.
v)顺式-4-[3-氨基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00651
将顺式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(100mg，0.18mmol)和10％披钯碳(10mg)在EtOH(5mL)、THF(5mL)和二噁烷(5mL)的混合物中的溶液在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物，为黄色固体(100mg，100％)；MS m/e MH+ 520。
vi)顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪 唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00652
把乙酸(1mL)一次性加到顺式-4-[3-氨基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]-环己烷-1-甲酸乙酯(88mg，0.17mmol)在乙腈(8mL)中的溶液内，并将反应混合物用微波于150℃加热15分钟。将反应混合物冷却至室温并过滤，获得固体。将该固体用乙腈(20mL)洗涤，获得本标题化合物(中间体30)，为灰色固体(55mg，65％)。
1H NMR δ 1.19-1.22(3H，t)，1.62-1.90(8H，m)，2.50(1H，m)，4.09(2H，q)，4.58(1H，br s)，6.93-6.96(0.65H，m)，7.01-7.02(1H，m)，7.28(0.35H，m)，7.45(0.35H，m)，7.63(0.65H，m)，7.67-7.74(1H，m)，8.21(1H，m)，10.00(0.65H，s)，11.90(0.35H，s)，13.50(1H，m)；MS m/e MH+ 502.
中间体31：顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪 唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)顺式-4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基-苯氧 基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00661
把4-氟苯基异硫代氰酸酯(89mg，0.58mmol)一次性加到搅拌的顺式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(中间体30iii，227mg，0.58mmol)在DMA(7mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。一次性加入EDAC(133mg，0.73mmol)，并将反应混合物于80℃搅拌40分钟。将混合物真空浓缩，获得橙色残余物，将其在EtOAc(200mL)和水(50mL)之间分配。将层分离，并将水层用EtOAc(100mL)再萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色固体。将该固体用热的甲醇研制，冷却至室温并过滤，获得本标题化合物，为黄色固体(236mg，79％)。
1H NMR δ 1.27(3H，t)，1.67-1.82(4H，m)，1.92-2.05(4H，m)，2.41-2.46(1H，m)，4.16(2H，q)，4.55(1H，s)，7.09-7.13(2H，t)，7.27-7.30(1H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.59(1H，s)，7.77(1H，d)，8.68(1H，d)，11.54(1H，s)；MS m/e MH+ 514.
ii)顺式-4-[3-氨基-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]-氨基]苯 氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
将顺式-4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(235mg，0.46mmol)和10％披钯碳(20mg)在EtOH(8mL)/THF(8mL)和二噁烷(8mL)的混合物中的溶液在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物，为黄色固体(203mg，92％)；MS m/e MH+ 484。
iii)顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基] 氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00672
把乙酸(2mL)一次性加到4-(3-氨基-4-{[5-(4-氟-苯基氨基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基]-氨基}-苯氧基)-环己烷甲酸乙酯(200mg，0.41mmol)在乙腈(10mL)中的溶液内，并将反应混合物用微波于150℃加热15分钟。将反应混合物真空浓缩，获得固体，将其从EtOAc中再结晶，获得本标题化合物，(中间体31)为白色固体(30mg，16％)；MS m/e MH+ 466。
中间体32：反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)反式-4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙 酯
Figure A200780021058D00681
把氯氧代乙酸甲酯(66μL，0.71mmol)一次性加到搅拌的4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(中间体30i，219mg，0.71mmol)和吡啶(69μL，0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，获得残余物。把1MHCl水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)加到残余物中，并将层分离。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得黄色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，用30-40％ EtOAc在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得本标题化合物，为黄色固体(58mg，12％)；1H NMR δ 1.20(3H，t)，1.40-1.61(4H，m)，2.00-2.18(4H，m)，2.26-2.33(1H，m)，3.93(3H，s)，4.08(2H，q)，4.17-4.24(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，7.67(1H，d)，8.62(1H，d)，11.52(1H，s)；MS m/e MH+ 395.
ii)反式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00682
把一水合肼(47μL，0.97mmol)一次性加到搅拌的反式-4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(318mg，0.81mmol)在EtOH(50mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌1小时。将混合物过滤，获得固体，将其用EtOH(10mL)和乙醚(10mL)洗涤，获得本标题化合物，为黄色固体(156mg，49％)；MS m/e MH+ 395.
iii)反式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨 基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
把2，4，5-三氟苯基异硫代氰酸酯(118mg，0.62mmol)一次性加到反式-4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(245mg，0.62mmol)在DMA(5mL)中的搅拌的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。一次性加入EDAC(143mg，0.75mmol)，并将混合物于80℃搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，获得黄色固体，将其用水(50mL)研制。将混合物过滤，获得固体，将其从MeOH中重结晶，获得本标题化合物，为黄色固体(273mg，80％)。
1H NMR δ 1.20(3H，t)，1.46(2H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.07-2.11(2H，m)，2.33-2.41(1H，m)，4.08(2H，q)，4.46-4.51(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.62(1H，m)，7.67-7.75(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，8.12-8.19(1H，m)，11.10(1H，s)，11.25(1H，s)；MS m/e MH+550.
iv)反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪 唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00692
将反式-4-[3-硝基-4-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(270mg，0.58mmol)、甲酸铵(630mg，10mmol)和10％披钯碳(3mg)在EtOH(8mL)、DMF(8mL)和甲酸(7mL)的混合物中的悬浮液用微波于150℃加热20分钟。加入EtOH(40mL)，并将反应混合物过滤并真空浓缩，获得残余物。将残余物从MeOH中重结晶，获得本标题化合物(中间体32)，为棕褐色固体(75mg，30％)；MS m/eMH+ 502.
中间体33：顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)3-氨基-2-氟-4-硝基苯酚
Figure A200780021058D00701
向2，3-二氟-6-硝基苯胺(20.9g，120.05mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液内加入氢氧化钾(26.94g，480.18mmol)在水(75mL)中的溶液和四丁基硫酸氢铵(10g，29.5mmol)，并将混合物于100℃搅拌18小时。加入1M柠檬酸(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。将有机萃取物用水(50mL)洗涤和用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用20-65％EtOAc在异-己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物14.1g，68％)，为黄色粉末。
1H NMR：δ 6.25(1H，dd)，7.18(2H，s)，7.75(1H，dd)；MS m/e MH-171.
ii)反式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯和顺式-4-(3-氨 基-2-氟-4-硝基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯.
Figure A200780021058D00702
向冷却至10℃的3-氨基-2-氟-4-硝基苯酚(14.1g，81.93mmol)、乙基-4-羟基环己烷甲酸酯(14.11g，81.93mmol)和三苯基膦(26.87g，102.41mmol)在无水THF(200mL)中的混合物内加入偶氮二羧酸二乙酯(17.83g，102.41mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并将反应于室温搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用20-50％ EtOAc在异-己烷中的混合物作为洗脱剂，获得：
反式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(3.6g，27％)，为黄色粉末。
1H NMR：δ 1.18(3H，t)，1.4-1.64(4H，m)，1.9-2.12(4H，m)，2.31-2.44(1H，m)，4.08(2H，q)，4.43-4.59(1H，m)，6.65(1H，m)，7.14(2H，s)，7.82(1H，m)和
顺式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基-苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(6.25g，47％)，为黄色粉末。
1H NMR：δ 1.19(3H，t)，1.62-1.92(8H，m)，2.4-2.55(1H，m)，4.08(2H，q)，4.68-4.8(1H，m)，6.62(1H，m)，7.17(2H，s)，7.84(1H，m).
iii)顺式-4-[2-氟-3-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1- 甲酸乙酯
Figure A200780021058D00711
向冷却至10℃的顺式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯(1.1g，3.37mmol)和吡啶(814μL，10.1mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液内加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(620mg，5.06mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液，并将反应搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，残余物用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得本标题化合物(1.39g，100％)，为黄色油状物。
MS m/e MH- 411.
iv)顺式-4-[2-氟-3-[(肼羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸 乙酯
Figure A200780021058D00721
把顺式-4-[2-氟-3-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(1.66g，4.03mmol)溶解在无水乙醇(25mL)中，加入水合肼(202mg，4.03mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时。蒸发并真空干燥，获得本标题化合物(1.6g，94％)，为黄色油状物。
MS m/e MH- 411.
v)顺式-4-[2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-4-硝基 -苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
把顺式-4-[2-氟-3-[(肼羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(1.6g，3.88mmol)溶解在无水DMA(20mL)中，加入4-氟苯基异硫代氰酸酯(714mg，4.66mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时。加入EDC(1.12g，5.82mmol)，并将混合物加热至90℃1小时。用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水洗涤和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用20-50％ EtOAc在异-己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物(1.5g，73％)，为浅黄色固体。
1H NMR：δ 1.6-1.95(8H，m)，2.43-2.55(1H，m)，4.04(2H，q)，4.8-4.9(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，11.04(1H，s)，11.16(1H，s)；MS m/e MH- 530.
vi)顺式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00731
把顺式-4-[2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-4-硝基苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(1.5g，2.82mmol)溶解在THF(50mL)中，加入10％披钯碳(500mg)，并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。过滤并蒸发，获得本标题化合物(760mg，54％)为浅黄色固体。
MS m/e MH- 500.
vii)顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪 唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00732
把顺式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯(760mg，1.51mmol)溶解在2:1乙腈:冰醋酸(15mL)中，并在微波反应器中于120℃加热15分钟。将混合物冷却，将固体过滤，用乙腈(10mL)洗涤并真空干燥，获得本标题化合物，(300mg，41％)，为白色固体。
1H NMR：δ 1.27(3H，t)，1.66-1.8(4H，m)，1.85-2.0(4H，m)，2.45-2.59(1H，m)，4.15(2H，q)，4.49-4.6(1H，m)，7.23-7.44(4H，m)，7.68-7.77(2H，m)，11.1(1H，s)，14.0(1H，s)；MS m/e MH+ 484.
以下中间体是用类似的方法制备的。
中间体34：反式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H- 苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)反式-4-[2-氟-3-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1- 甲酸乙酯
Figure A200780021058D00741
采用类似于中间体33部分iii)所描述的方法，由反式-4-(3-氨基-2-氟-4-硝基苯氧基)环己烷-1-甲酸乙酯制得。
MS m/e MH- 411.
ii)反式-4-[2-氟-3-[(肼羰基甲酰基)氨基]-4-硝基-苯氧基]环己烷-1-甲酸 乙酯
采用类似于中间体33部分iv)所描述的方法制得。
MS m/e MH- 411.
iii)反式-4-[2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-4-硝 基苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00743
采用类似于中间体33部分v)所描述的方法制得。
1H NMR：δ 1.15(3H，t)，1.42-1.6(4H，m)，1.84-2.01(2H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.34-2.45(1H，m)，4.05(2H，q)，4.56-4.66(1H，m)，7.18-7.31(1H，m)，7.41-7.5(1H，m)，7.58-7.68(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，11.02(1H，s)，11.15(1H，s).
MS m/e MH- 530
iv)反式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00751
采用类似于中间体33部分vi)所描述的方法制得。
MS m/e MH- 500
v)反式-4-[[4-氟-2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑 -5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00752
采用类似于中间体33部分vii)所描述的方法制得。
1H NMR：δ 1.25(3H，t)，1.45-1.63(4H，m)，1.95-2.2(4H，m)，2.38-2.5(1H，m)，4.12(2H，q)，4.2-4.33(1H，m)，7.23-7.45(4H，m)，7.67-7.7792H，m)，11.1(1H，s)，14.0(1H，s).
MS m/e MH+ 484.
中间体35：顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2- 基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)顺式-4-[2-氟-4-硝基-3-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
采用类似于中间体33部分v)所描述的方法制得。
1H NMR：1.18(3H，t)，1.6-1.95(8H，m)，2.43-2.55(1H，m)，4.04(2H，q)，4.8-4.9(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，11.04(1H，s)，11.16(1H，s).
MS m/e MH- 566
ii)顺式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
采用类似于中间体33部分vi)所描述的方法制得。
MS m/e MH- 536
iii)顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯 并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00763
采用类似于中间体33部分vii)所描述的方法制得。
1H NMR：1.21(3H，t)，1.61-1.73(4H，m)，1.79-1.91(4H，m)，2.42-2.53(1H，m)，4.1(2H，q)，4.43-4.54(1H，m)，7.2-7.39(2H，m)，7.69-7.8(1H，m)，8.16-8.29(1H，m)，11.1(1H，s)，14.0(1H，s).
MS m/e MH+ 520
中间体36：反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2- 基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
i)反式-4-[2-氟-4-硝基-3-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00771
采用类似于中间体33部分v)所描述的方法制得。
1H NMR：1.1(3H，t)，1.42-1.5(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.04-2.2(2H，m)，2.35-2.5(1H，m)，4.06(2H，q)，4.58-4.71(1H，m)，7.41-7.5(1H，m)，7.6-7.75(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.1-8.22(1H，m)，11.16(2H，s).
MS m/e MH- 566
ii)反式-4-[4-氨基-2-氟-3-[[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基] 氨基]苯氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00772
采用类似于中间体33部分vi)所描述的方法制得。
MS m/e MH- 536.
iii)反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯 并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸乙酯
Figure A200780021058D00781
采用类似于中间体33部分vii)所描述的方法制得。
1H NMR：1.25(3H，t)，1.45-1.62(4H，m)，1.96-2.2(4H，m)，2.38-2.48(1H，m)，4.11(2H，q)，4.22-4.35(1H，m)，7.26-7.44(2H，m)，7.74-7.86(1H，m)，8.23-8.35(1H，m)，11.1(1H，s)，14.0(1H，s).MS m/e MH+520.
中间体37：3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑 -5-基]环己基]氧基丙酸甲酯
i)N-[4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基]氨基甲酸苄酯
Figure A200780021058D00782
把四-三苯基膦钯(565mg，0.49mmol)加到2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3g，4.88mmol)和N-(4-溴苯基)氨基甲酸苄酯(1.50g，4.88mmol)在脱气的DME(20mL)和脱气的2M碳酸钾水溶液(6.25mL)中的溶液内，并在氮气氛下于80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc(50mL)，然后用水(2 x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得残余物。将粗残余物通过柱色谱法纯化，用20-70％ EtOAc在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物，为乳白色固体(1.30g，72％)。
1H NMR δ 1.87-1.97(2H，m)，2.42-2.5(2H，m)，2.6-2.73(2H，m)，4.03(4H，s)，5.2(2H，s)，5.9-5.99(1H，m)，6.65(1H，s)，7.5-7.7(9H，m)；MS m/eMH+ 266.
ii)4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺
Figure A200780021058D00791
把以碳(1.0g)为载体的钯(10wt.％)一次性加到N-[4-(1，4-二氧代螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基]氨基甲酸苄酯(7.01g，19.20mmol)在THF(500mL)中的溶液内，并将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物，为白色固体(4.03g，90％)。
1H NMR δ 1.51-1.76(m，8H)，2.32-2.43(m，1H)，3.87(s，4H)，4.77(s，2H)，6.48(d，2H)，6.86(d，2H).
iii)N，N-二苄基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺
Figure A200780021058D00792
把苄基溴(5.95g，34.80mmol)加到4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(3.87g，16.57mmol)和碳酸钾(6.86g，49.71mmol)在DMA(60mL)中的溶液内，并在氮气氛下于60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水(30mL)。过滤除去所得沉淀物，并在高真空下干燥，获得本标题化合物，为白色固体(5.46g，85％).
1H NMR δ 1.46-1.77(m，8H)，2.32-2.46(m，1H)，3.84(s，4H)，4.63(s，4H)，6.58(d，2H)，6.92(d，2H)，7.16-7.36(m，10H)；MS m/e MH+ 414.
iv)4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己-1-酮
Figure A200780021058D00801
把水(1mL)加到N，N-二苄基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(3.09g，13.22mmol)在TFA(20mL)中的溶液内，并于室温搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，并把残余物溶解在EtOAc(50mL)中。将其用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱法纯化，用10-30％ EtOAc在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物，为无色油状物(3.16g，65％)。
1H NMR δ 1.48-1.84(m，4H)，1.91-2.04(m，2H)，2.14-2.26(m，2H)，2.80-2.93(m，1H)，4.65(s，4H)，6.59(d，2H)，7.00(d，2H)，7.17-7.36(m，10H)；MS m/e MH+ 370.
v)反式-4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己-1-醇
Figure A200780021058D00802
把硼氢钠(563mg，14.88mmol)加到搅拌的4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己-1-酮(2.75g，7.44mmol)在EtOH(50mL)和乙腈(50mL)中的溶液内。将反应混合物于室温搅拌1小时。加入乙酸(5mL)，并于室温搅拌15分钟后，真空除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得残余物。将粗残余物通过柱色谱法纯化，用梯度20-50％ EtOAc在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物，为白色结晶固体(2.20g，79％).
1H NMR(CDCl3)δ 1.33-1.53(4H，m)，1.57(1H，s)，1.85-1.96(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.59-3.73(1H，m)，4.63(4H，s)，6.7(2H，s)，7.01(2H，d)，7.2-7.39(10H，m).
vi)反式-3-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基丙酸叔丁酯
把在DCM(5mL)中的丙-2-烯酸叔丁酯(158uL，1.08mmol)于室温通过注射器泵用16小时加到搅拌的反式-4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己-1-醇(201mg，0.54mmol)和四丁基硫酸氢铵(46mg，0.14mmol)在DCM(5mL)和50％wt.氢氧化钠水溶液(500uL)的溶液内。加入水(10mL)，并将层分离。将水层用DCM(20mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得残余物。该粗残余物通过柱色谱法纯化，用0-20％梯度EtOAc在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物，为无色油状物(270mg，100％)。
1H NMR：δ 1.12-1.39(m，4H)，1.40(s，9H)，1.68-1.77(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.24-2.34(m，1H)，2.39(t，2H)，3.17-3.28(m，1H)，3.56(t，2H)，4.65(s，4H)，6.57(d，2H)，6.92(d，2H)，7.19-7.35(m，10H)；MS m/eMH+ 500.
vii)反式-3-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基丙酸甲酯
Figure A200780021058D00812
把浓HCl(0.5mL)加到反式-3-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基丙酸叔丁酯(1.2g，2.40mmol)在MeOH(20mL)中的溶液内，并将反应混合物于70℃搅拌4小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将所得溶液用EtOAc(50mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得残余物。该残余物通过柱色谱法纯化，用0-50％梯度EtOAc在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得本标题化合物，为无色油状物(1.07g，98％)。
1H NMR：δ 1.07-1.43(m，4H)，1.65-1.78(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，2.21-2.34(m，1H)，2.47-2.55(m，2H)，3.15-3.27(m，1H)，3.58(s，3H)，3.64(t，2H)，4.63(s，4H)，6.57(d，2H)，6.92(d，2H)，7.17-7.36(m，10H)；MS m/e MH+ 458.
viii)反式-3-[4-(4-氨基苯基)环己基]氧基丙酸甲酯
Figure A200780021058D00821
把以碳(500mg)为载体的钯(10wt.％)一次性加到反式-3-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基丙酸甲酯(1.21g，2.63mmol)在THF(50mL)中的溶液内，并将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得本标题化合物，为白色固体(702mg，96％)。
1H NMR：δ 1.10-1.45(m，4H)，1.65-1.79(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，2.19-2.34(m，1H)，2.47-2.55(m，2H)，3.18-3.27(m，1H)，3.60(s，3H)，3.66(t，2H)，4.76(s，2H)，6.46(d，2H)，6.83(d，2H)；MS m/e MH+ 278.
ix)反式-3-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]苯基]-环己基]氧基丙酸甲酯
Figure A200780021058D00822
把氯氧代乙酸甲酯(257uL，2.78mmol)滴加到搅拌的反式-3-[4-(4-氨基苯基)环己基]氧基丙酸甲酯(701mg，2.53mmol)和二异丙基乙基胺(880uL，5.06mmol)在DCM(20mL)中的溶液内，并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入水(15mL)，并将层分离。将有机层用盐酸水溶液(1M，10mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得本标题化合物，为白色固体(848mg，92％)。
1H NMR：δ 1.16-1.30(m，2H)，1.38-1.52(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，2.41-2.48(m，1H)，2.51-2.56(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.61(s，3H)，3.67(t，2H)，3.85(s，3H)，7.21(d，2H)，7.63(d，2H)，10.74(s，1H)；MS m/e M-H+ 362.
x)反式-3-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]-环己基]氧基丙 酸甲酯
Figure A200780021058D00831
于0℃在氮气氛下在搅拌下把三氟乙酸酐(326uL，2.34mmol)一次性加到硝酸铵(188mg，2.34mmol)在DCM(12mL)中的溶液内。1分钟后，滴加溶解在DCM(4mL)中的反式-3-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-苯基]环己基]氧基丙酸甲酯，然后于0℃搅拌30分钟。将反应混合物加热至室温，并再搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将层分离。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得残余物。该粗残余物通过柱色谱法纯化，用0-50％梯度EtOAc在异己烷中的混合物作为洗脱剂，获得本标题化合物，为黄色固体(707mg，1.73mmol，74％)。
1H NMR：δ 1.15-1.33(m，2H)，1.40-1.58(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.49-2.56(m，2H)，2.57-2.70(m，1H)，3.24-3.35(m，1H)，3.59(s，3H)，3.67(t，2H)，3.87(s，3H)，7.64-7.70(m，1H)，7.89-7.96(m，2H)，11.27(s，1H)；MS m/e M-H+ 407.
xi)反式-3-[4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基丙酸甲 酯
Figure A200780021058D00841
把一水合肼(2.29mL，47.1mmol)一次性加到搅拌的反式-3-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基丙酸甲酯(702mg，1.72mmol)在EtOH(20mL)中的溶液内，并将反应混合物于60℃搅拌1小时。将溶剂真空蒸发，并将所得固体用乙醚研制，获得本标题化合物，为黄色固体(560mg，80％)。
1H NMR：δ 1.16-1.34(m，2H)，1.39-1.60(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，1.99-2.11(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，2.53-2.74(m，1H)，3.24-3.36(m，1H)，3.61(s，3H)，3.67(t，2H)，4.69(s，2H)，7.68(d，1H)，7.96(s，1H)，8.14(d，1H)，10.47(s，1H)，11.39(s，1H)；MS m/e MH+ 409.
xii)反式-3-[4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基- 苯基]环己基]氧基丙酸甲酯
Figure A200780021058D00842
把反式-3-[4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基丙酸甲酯(559mg，1.37mmol)一次性加到搅拌的4-二氟苯基异硫代氰酸酯(252mg，1.64mmol)在DMF(10mL)中的溶液内，并将反应混合物于60℃搅拌1小时。一次性加入EDCI(316mg，1.64mmol)，并将反应混合物加热至85℃4小时。把混合物冷却至室温，加入水(15mL)，并将所得悬浮液过滤，获得乳白色固体。将其用水(10mL)和乙醚(10mL)洗涤，获得本标题化合物，为黄色固体(438mg，61％)。
1H NMR：δ 1.16-1.34(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)，1.78-1.91(m，2H)，2.00-2.11(m，2H)，2.53(t，2H)，2.58-2.74(m，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.60(s，3H)，3.68(t，2H)，7.18-7.31(m，2H)，7.56-7.73(m，3H)，7.89-7.98(m，2H)，10.89-11.59(m，2H)；MS m/e未测到离子质量.
xiii)反式-3-[4-[3-氨基-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯基]环己基]氧基丙酸甲酯
把以碳(100mg)为载体的钯(10wt.％)一次性加到反式-3-[4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基丙酸甲酯(438mg，0.83mmol)在THF(20mL)中的溶液内，并将反应混合物在氢气氛下于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，并真空浓缩，获得本标题化合物，为黄色固体(413mg，100％)。
1H NMR(499.803MHz)：δ 1.19-1.50(m，4H)，1.71-1.88(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.32-2.43(m，1H)，2.47-2.56(m，2H)，3.21-3.35(m，1H)，3.60-3.63(m，3H)，3.66-3.73(m，2H)，4.66(s，2H)，6.44-6.71(m，2H)，7.09-7.64(m，5H)，10.54(s，1H)，10.73(s，1H)；MS m/e MH+ 499.
xiv)反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑 -5-基]环己基]氧基丙酸甲酯
Figure A200780021058D00852
将在乙酸(10mL)中的反式-3-[4-[3-氨基-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]苯基]环己基]氧基丙酸甲酯(408mg，0.82mmol)用微波于100℃ 15分钟。将形成的沉淀物过滤，并在高真空下干燥，获得本标题化合物，为黄色固体(190mg，48％)。
1H NMR：δ 1.26-1.43(m，2H)，1.48-1.69(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)，2.61(t，2H)，2.64-2.75(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.68(s，3H)，3.75(t，2H)，7.21-7.36(m，4H)，7.59-7.77(m，3H)，11.04(s，1H)，13.63(s，1H)；MS m/e MH+ 480.
中间体38反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并 咪唑-5-基]环己基]氧基乙酸甲酯
i)反式-2-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基乙酸叔丁酯
Figure A200780021058D00861
采用类似于中间体37部分vi)的方法制得。
1H NMR：δ 1.15-1.50(m，13H)，1.65-1.78(m，2H)，1.94-2.09(m，2H)，2.23-2.35(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.97(s，2H)，4.64(s，4H)，6.55(d，2H)，6.91(d，2H)，7.16-7.36(m，10H)；MS m/e MH+ 486.
ii)反式-2-[4-[4-(二苄基氨基)苯基]环己基]氧基乙酸甲酯
采用类似于中间体37部分vii)的方法制得。
1H NMR：δ 1.10-1.44(m，4H)，1.65-1.79(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.21-2.40(m，1H)，3.24-3.38(m，1H)，3.62(s，3H)，4.11(s，2H)，4.63(s，4H)，6.56(d，2H)，6.91(d，2H)，7.16-7.37(m，10H)；MS m/e MH+444.
iii)反式-2-[4-(4-氨基苯基)环己基]氧基乙酸甲酯
Figure A200780021058D00871
采用类似于中间体37部分viii)的方法制得。
1H NMR：δ 1.18-1.42(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.24-2.35(m，1H)，3.29-3.34(m，1H)，3.65(s，3H)，4.15(s，2H)，4.81(s，2H)，6.46(d，2H)，6.85(d，2H)；MS m/e MH+ 264.
iv)反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-苯基]环己基]氧基乙酸甲酯
Figure A200780021058D00872
采用类似于中间体37部分ix)的方法制得。
1H NMR：δ 1.21-1.51(m，4H)，1.75-1.84(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，2.42-2.49(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.66(s，3H)，3.85(s，3H)，4.16(s，2H)，7.20(d，2H)，7.63(d，2H)，10.74(s，1H)；MS m/e MH+ 350.
v)反式-2-[4-[4-[(甲氧基羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基乙 酸甲酯
Figure A200780021058D00881
采用类似于中间体37部分x)的方法制得。
1H NMR：δ 1.23-1.37(m，2H)，1.43-1.57(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.59-2.72(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17(s，2H)，7.66-7.72(m，1H)，7.89-7.97(m，2H)，11.30(s，1H)；MS m/e M-H+ 393.
vi)反式-2-[4-[4-[(肼羰基甲酰基)氨基]-3-硝基-苯基]环己基]氧基乙酸甲 酯
采用类似于中间体37部分xi)的方法制得。
1H NMR：δ 1.01-1.18(m，2H)，1.22-1.37(m，2H)，1.58-1.69(m，2H)，1.85-1.97(m，2H)，2.38-2.50(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.45(s，3H)，3.96(s，2H)，4.48-4.54(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.77(d，1H)，7.92(d，1H)，10.31(s，1H)，11.20(s，1H)；MS m/e M-H+ 393.
vii)反式-2-[4-[4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]-3-硝基- 苯基]环己基]氧基乙酸甲酯
采用类似于中间体37部分xii)的方法制得。
1H NMR：δ 1.24-1.38(m，2H)，1.44-1.59(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.58-2.72(m，1H)，3.39-3.46(m，1H)，3.66(s，3H)，4.17(s，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.89-7.97(m，2H)，11.11(s，1H)，11.43(s，1H)；MS m/e MH+ 515.
viii)反式-2-[4-[3-氨基-4-[[5-[(4-氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基] 苯基]环己基]氧基乙酸甲酯
Figure A200780021058D00892
采用类似于中间体37部分xiii)的方法制得。
1H NMR：δ 1.22-1.53(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.31-2.41(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.66(s，3H)，4.16(s，2H)，4.93(s，2H)，6.45(d，1H)，6.61(s，1H)，7.02(d，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.57-7.65(m，2H)，10.18(s，1H)，11.00(s，1H)；MS m/e M-H+ 483.
ix)反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5- 基]环己基]氧基乙酸甲酯
Figure A200780021058D00901
采用类似于中间体37部分xiv)的方法制得。
1H NMR δ：1.21-1.60(m，4H)，1.75-1.93(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.58-2.70(m，1H)，3.38-3.47(m，1H)，3.64-3.69(m，3H)，4.14-4.20(m，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.58-7.71(m，3H)，10.91-11.05(m，1H)，13.56(s，1H)；MS m/e MH+ 466.

Claims (9)

1.式(I)化合物
Figure A200780021058C00021
或其盐，其中：
R1选自苯基、环戊基、环己基和HET-1，其中R1任选被：
i)选自基团a)的取代基和任选选自基团b)或基团)的取代基取代；或者
ii)1或2个独立地选自基团b)的取代基和任选选自基团c)的取代基取代；或者
iii)最多达4个独立地选自基团c)的取代基取代；
其中基团a)-c)如下：
基团a)硝基、-C(O)nR20、羧酸模拟体或其生物电子等排体、-NR21R22、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)nR20、-NR20CONR21R22、-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22，其中R20、R21和R22独立地选自氢和(1-6C)烷基，或者R21和R22与其连接的氮原子一起形成含有3-10个原子的任选被取代的环，所述环任选另外含有杂原子例如S(O)m、氧和氮；基团b)R1任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤代(1-6C)烷基、氰基、(1-6C)烷基、羟基、(1-6C)烷氧基、苄基氧基、-SOm(1-6C)烷基和-OSO2(1-6C)烷基；
基团c)卤素；
并且如果R1被两个(1-6C)烷氧基取代，那么它们能其连接在一起形成与R1稠合的5或6元环；
n(在每一次出现时独立地)是1或2；
m(在每一次出现时独立地)是0、1或2；
L1是直接键或选自-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S(O)m-、-S(O)mCH2-、-CH2S(O)m-和-(CR7R8)1-2-的连接基团；
R2选自(3-6C)环烷基、(5-12C)双环烷基、苯基、HET-2和(2-6C)烷基；其中R2被-L2-R3取代；
L2是直接键或选自以下的连接基团：-(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-和-CH2(CR4R5)1-2-(其中对于L2的每一个值来说，CR4R5基团是直接与R3连接的)；
每一个R4独立地选自氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷基、羟基(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基；条件是如果L2是-O-(CR4R5)1-2-，那么与氧原子直接连接的碳原子上的R4不是羟基或(1-3C)烷氧基；
每一个R5独立地选自氢和甲基；
R3选自羟基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、和羧酸模拟体或生物电子等排体；
R6选自氢、氟、氯、羟基、甲氧基、卤代(1-2C)烷基、甲基、乙基、氰基和甲基磺酰基；
每一个R7独立地选自氢、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
每一个R8独立地选自氢和甲基；
HET-1是含有1或2个独立地选自O、N或S的环杂原子的5或6元杂芳基环(条件是环内没有O-O、S-S或O-S键)；
HET-2是含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子的4、5或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基(条件是环内没有O-O、S-S或O-S键)，其中环碳原子可以被氧化为C(O)和/或环硫原子可以被氧化为S(O)或S(O)2。
2.选自下列的权利要求1的化合物：
反式-2-[4-[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
{反式-4-[2-(5-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]环己基}乙酸；
[反式-4-(2-{5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-(7，10-二氧杂双环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-3-基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-甲基磺酰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]乙酸；
顺式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-[[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；.
反式-4-[[2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸；
反式-4-{4-氟-2-[5-(4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基氧基}环己烷甲酸；
顺式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[[4-氟-2-[5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]氧基]环己烷-1-甲酸；
反式-3-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]氧基丙酸；
反式-2-[4-[2-[5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]环己基]氧基乙酸；或者任何这些化合物的可药用盐。
3.前述权利要求中的任何一项权利要求的化合物或其可药用盐或前药，作为药物应用。
4.在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生抑制DGAT1活性的方法，所述方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
5.在需要这样治疗的温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，所述方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
6.权利要求1-2中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐，在制备用于在温血动物例如人类中产生DGAT1抑制活性的药物方面的应用。
7.权利要求6的应用，其中所述药物用于在温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症。
8.包含权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及结合有可药用赋形剂或载体的药物组合物。
9.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一(其中所有变量同前文式(I)化合物所定义，除非另作说明)：
a)将式(I)化合物反应以形成另一种式(I)化合物；
b)将式(2)化合物环合；
Figure A200780021058C00051
c)如果L1是-O-或-O-CH2-，则通过将式(3)化合物与式R2-L1-X1化合物反应，其中X1是适宜地离去基团：
Figure A200780021058C00052
d)通过将式(4)化合物与式R2-L1-X2化合物反应，其中X2是例如硼酸、锡烷或硫化物，L1是直接键且X适宜地是卤素；
Figure A200780021058C00061
并且其后如果有必要或需要：
i)除去任何保护基；和/或
ii)形成其盐。
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