CN101460469A - 化合物 - Google Patents

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CN101460469A CNA2007800206765A CN200780020676A CN101460469A CN 101460469 A CN101460469 A CN 101460469A CN A2007800206765 A CNA2007800206765 A CN A2007800206765A CN 200780020676 A CN200780020676 A CN 200780020676A CN 101460469 A CN101460469 A CN 101460469A
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Abstract

本发明提供抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物或其盐，如上所示，其中，例如，R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，Y是直接键或定义的连接基团，并且R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；以及制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其作为药物的应用。

Description

化合物
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物作为活性组分的药物组合物，治疗与DGAT1活性有关的疾病的方法，所述化合物作为药物的应用，以及所述化合物在制备用于在温血动物例如人中抑制DGAT1的药物中的应用。本发明特别涉及用于在温血动物例如人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，更特别涉及这些化合物在制备用于在温血动物例如人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的应用。
在细胞的微粒体部分中发现了乙酰CoA：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)。该酶通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的结合而催化磷酸甘油途径中的最终反应—该途径被认为是细胞中甘油三酯合成中的主要途径，导致形成甘油三酯。虽然尚不清楚DGAT对于甘油三酯合成来说是否是限速性的，但是其催化生成这类分子的途径中的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经克隆和表征了两个DGAT基因。两种编码蛋白都催化相同反应，虽然这两种蛋白没有序列同源性。DGAT1基因是从序列数据库检索中鉴定的，因为其与乙酰CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因类似[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在很多哺乳动物组织，包括脂肪细胞中发现了DGAT1活性。
因为以前缺乏分子探针，所以对于DGAT1的调控了解的很少。已知DGAT1在脂肪细胞分化期间是显著上调的。
基因剔除小鼠中的研究已经表明了DGAT1活性调节剂在II型糖尿病和肥胖的治疗中将有价值。DGAT1剔除(Dgat1-/-)小鼠是存活的，并且能够合成甘油三酯，这是通过正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组织组成而得以证实的。Dgat1-/-小鼠比基准野生型小鼠具有少的脂肪组织，并且抗饮食诱导的肥胖。对于正常饮食和高脂肪饮食，Dgat1-/-小鼠的代谢速度比野生型小鼠高大约20％[Smith等人(2000)Obesityresistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in micelacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1-/-小鼠的提高的身体活动是其能量消耗增加的原因。Dgat1-/-小鼠还表现出胰岛素敏感性增加，以及葡萄糖消耗速度增加了20％。在Dgat1-/-小鼠中，瘦素(Leptin)水平降低了50％，并且相应地，脂肪质量减少了50％。
当将Dgat1-/-小鼠与ob/ob小鼠交配时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgat1-/-表型需要完整的瘦素途径。当Dgat1-/-小鼠与Agouti小鼠交配时，观察到正常葡萄糖水平时体重减少了，并且与野生型agouti或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比，胰岛素水平降低了70％。
将脂肪组织从Dgat1-/-小鼠移植到野生型小鼠中，在这些小鼠中赋予了抗饮食诱导的肥胖以及改善的葡萄糖代谢[Chen等人(2003)Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted withwhite adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik and Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco and Amgen)描述了稠合的双环含氮杂环化合物，其是DGAT-1的抑制剂。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物，所述化合物被烷基膦酸酯进一步取代，并且抑制DGAT-1。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、噁唑或噻唑取代的联苯氨基化合物，所述化合物抑制DGAT-1。本申请人的未决国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噁二唑化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物
Figure A200780020676D00071
或其盐，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中该任选取代基是一个或多个选自以下的基团：基团-Za、基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基团-(CR52R53)aX3-Za或者官能团(其不同于基团-X2-(CR52R53)w-Za或基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)；
Y是直接键，或者基团(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-其中R40和R41各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数，并且t是1-6的整数，条件是基团-X6(CR40R41)t-的X6原子与R2基团连接，并且单个sp3杂化碳原子不携带两个或多个与杂原子形成的键，除非该杂原子是卤素；
R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中任选的取代基是一个或多个选自以下的基团：基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z或者官能团(其不同于-X-(CR42R43)u-Z或-X-(CR42R43)v-X1-Z)；
其中Z和Za独立地选自烃基或杂环基或其组合，其中基团Z和Za在任何适合的原子上任选被一个或多个官能团或者被基团-X7-(CR62R63)bR64取代；
X、X1、X2、X3、X6和X7是独立地选自以下的连接基团：-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，并且R44和R45独立地选自氢或(1-6C)烷基，
u和w独立地选自0或者1-6的整数；
v、a和b独立地选自1-6的整数；
R42、R43、R52、R53、R62和R63各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或者其羧酸模拟体或生物电子等排体，并且
R64是官能团。
如本文所用，术语“官能团”包括羧基、卤素、卤代(1-6C)烷基、氰基、硝基、-C(O)R20、其羧酸模拟体或生物电子等排体、-OR20、-S(O)mR20、-OS(O)2R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-CH＝NOR20、-NR21C(O)nR20、-NR20CONR21R22、-N＝CR21R22、-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22；其中R20、R21和R22独立地选自氢或任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R21和R22与其连接的氮原子一起形成任选取代的具有3-10个原子的环，所述环还任选含有杂原子例如S(O)m、氧和氮，n是1或2的整数，m是0或者1-2的整数。
烃基或杂环基R20、R21和R22(包括由NR21R22形成的环)的适宜的任选取代基包括卤素、卤代(1-4C)烷基(例如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基)、巯基、羟基、烷氧基、氧代基、杂芳基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基(其中芳基可以被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或者其羧酸模拟体或生物电子等排体)、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基氨基、烷基酰氨基、肟基(例如羟基亚氨基或烷基氧基亚氨基)、氨基甲酰基、羧基或其羧酸模拟体或生物电子等排体、或-S(O)mR23其中m如上文所定义并且R23是烷基(任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或其羧酸模拟体或生物电子等排体)、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代(1-6C)烷基(例如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基亚磺酰基。杂环基R20、R21和R22也可以任选被一个或多个烃基例如(1-4C)烷基取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是对于单独的烷基例如“丙基”仅特指直链形式。类似约定适用于其它一般术语。除非另外说明，否则术语“烷基”有利地意指具有1-10个碳原子、适宜地1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。
在本说明书中，术语“烷氧基”是指与氧原子连接的前文定义的烷基。
可以理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其不因此被季铵化。
在本说明书中，术语“杂原子”是指非碳原子例如氧、氮或硫原子。另外，在杂原子可以具有一个单价的情况下，其可以包括卤素。术语“烯基”和“炔基”是指不饱和直链或支链结构，其除非另外说明，否则含有例如2-10个、优选2-6个碳原子。环状部分例如环烷基和环烯基在性质上是类似的但是具有至少3个碳原子。下文给出烷基、烯基和环烷基的实例，例如(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基的实例等。
所谓芳基，包括芳族碳环基团，例如苯基和萘基，以及部分芳族基团例如茚基和茚满基。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基例如苄基。
术语“杂环基”或“杂环”包括饱和或不饱和环，其可以是芳族、非芳族环或者部分芳族，例如含有3-20、适宜地4-10个环原子，其中至少一个是杂原子例如氧、硫或氮。它们可以是单或双环系，其中一个或两个环可以是饱和的或不饱和的，例如其可以是芳族的。尤其是，双环系可以包含稠合的5，6-元或6，6-环环。
“杂芳基”是指具有芳香特性的上文定义的杂环基。在“杂芳基”是双环系的情况下，那么至少一个环是芳族的并且一个或两个环含有环杂原子。
一般情况下，单环杂环基环的杂芳基实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
非杂芳基单环杂环的实例包括吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫原子被氧化的形式)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基和哌啶基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氮杂环丁烷基、高吗啉基(homomorpholinyl)、二氮杂
Figure A200780020676D0010140148QIETU
基和氮杂
Figure A200780020676D0010140148QIETU
基。
双环杂芳基环的适宜的实例包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并苯并二氧戊环基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基和萘啶基。可以理解，属于术语杂芳基的定义范围内的诸如2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基和氧代噻二唑之类的结构，由于互变异构现象而在两个环中保持其芳香性。双环杂环的适宜的实例包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。
用于本说明书中的其它术语包括“烃基”，其是指包含碳和氢原子的任何结构。这些原子排列在环或链中，或者排列在其中环与链连接或与另外的环连接或者与另外的环稠合的组合中。通常，烃基含有1-20个、例如1-12个碳原子。所述烃基可以是烷基、烯基，炔基，芳基，芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基，其中任何环部分例如芳基、芳烷基、环烷基或环烯基任选被烷基、烯基、炔基取代和/或被另外的环状部分取代，并且其中任何烷基、烯基或炔基任选被环烷基或环烯基取代。术语环烷基还包括二-和三-环烷基环，例如金刚烷基和二环[2.2.2]辛基。
术语烃基包含的环与链的适宜的组合包括
a)与(1-6C)烷基连接的环烷基(尤其环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环己基乙基)、或两个(1-6C)烷基连接的环烷基(例如甲基环丁基甲基)；
b)通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与第二个环己基或环戊基连接的环己基；
c)通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与第二个苯基连接的苯基；
d)通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与苯基连接的(3-8C)环烷基(例如环己基或环戊基)；
e)苄基或甲基苯基(例如甲苯基)。
所谓烃基和杂环基的“组合”是指含有一个或多个连接在一起的杂环基，或者与一个或多个烃基连接的一个或多个杂环基的部分。
烃基和杂环基的适宜的组合的实例，包括与烃基(例如(1-6C)烷基和/或(3-8C)环烷基、尤其(1-6C)烷基)连接的(被其取代的)杂环基(例如吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基或哌啶基)。例如，甲基吡啶基(其中甲基可以另外被官能团例如羧基取代)、苄基哌嗪、(甲基)氧代哒嗪、(甲基)氧代噻二唑、(任选羧基取代的)甲基哌啶基、(任选羧基取代的)甲基哌啶基甲基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
除非另外说明，否则术语“卤代烷基”是指携带至少一个卤素取代基的烷基。其包括所有氢原子皆被卤素例如氟替代的全卤代基团。
应当理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其并不因此被季铵化。
在本说明书内，合成术语被用来描述包含一个以上官能团的基团例如-(1-6C)烷基NHSO2(1-6C)烷基。这样的术语应当按照本领域技术人员对于每一个组成部分的理解的意义来解释。例如-(1-6)烷基NHSO2(1-6C)烷基包括-甲基氨基磺酰基甲基、-甲基氨基磺酰基乙基、乙基氨基磺酰基甲基和丙基氨基磺酰基丁基。
在任选取代基是从“0、1、2或3”个基团选择的情况下，应当理解，该定义包括从所规定的基团中选择的一个取代基或者从所规定的基团中选择的两个或多个取代基的所有取代基。类似约定适用于从“0、1或2”个基团和“1或2”和任何其它类似基团中选择的取代基。
取代基可以存在于例如烷基上的任何适宜的位置上。因此，羟基取代的(1-6C)烷基包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、异戊基、1-2-二甲基丙基和己基；(2-6C)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；(2-6C)炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基和己炔基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基；(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、戊氧基乙基、甲氧基己基叔丁氧基丁基；(3-8C)环烷基的实例包括(3-6C)环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、环庚基和环辛基；(3-8C)环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己基氧基、环戊基氧基和环辛基氧基；(3-8C)环烷基(1-6C)烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基和环辛基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丁基、环丁氧基甲基、环戊氧基甲基、环己基氧基甲基、环戊氧基乙基和环辛基氧基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基的实例包括环丙氧基甲氧基、环丙氧基乙氧基、环丙氧基丁氧基、环丁氧基甲氧基、环戊氧基甲氧基、环己基氧基甲氧基、环戊氧基乙氧基和环辛基氧基丙氧基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的实例包括环丙氧基甲氧基甲基、环丙氧基乙氧基甲基、环丙氧基丁氧基甲基、环丁氧基甲氧基乙基、环戊氧基甲氧基丙基、环己基氧基甲氧基甲基环戊氧基乙氧基甲基和环辛基氧基丙氧基甲基；卤素是氯、溴、碘和氟；卤代(1-6C)烷基的实例包括卤代(1-4C)烷基例如氯甲基、氟乙基、氟甲基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟甲基、1，2-二氟乙基和1，1-二氟乙基以及全卤代(1-6C)烷基(包括全卤代(1-4C)烷基)例如三氟甲基、五氟乙基、和七氟丙基；卤代(1-6C)烷氧基的实例包括卤代(1-4C)烷氧基例如氯甲氧基、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟甲氧基、以及全卤代烷氧基例如五氟乙氧基、三氟甲氧基和七氟丙氧基；羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基(1-4C)烷基例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丁基；羧基(1-6C)烷基的实例包括羧基(1-4C)烷基、例如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基；氨基(1-6C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基异-丙基、氨基丁基和2-氨基叔丁基；(1-6C)烷基氨基的实例包括(1-4C)烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-6C)烷基)氨基的实例包括二-(1-4C)烷基氨基例如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二-异丙基氨基；(1-6C)烷基羰基的实例包括(1-4C)烷基羰基例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异-丙基羰基和叔丁基羰基；(1-6C)烷基羰基氧基的实例包括(1-4C)烷基羰基氧基例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异-丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基；(1-6C)烷氧基羰基(N-(1-6C)烷基氨基甲酰基)的实例包括(1-4C)烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异-丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(1-6C)烷氧基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷氧基羰基氨基例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异-丙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基；(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基的实例包括(1-4C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基例如甲氧基羰基(N-甲基)氨基、乙氧基羰基(N-甲基)氨基、丙氧基羰基(N-甲基)氨基、异-丙氧基羰基(N-甲基)氨基和叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；(1-6C)烷基硫基的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基和丁基硫基；(1-6C)烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基；(1-6C)烷氧基磺酰基的实例包括甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基和丁氧基磺酰基；(1-6C)烷基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基氨基例如(1-3C)烷基CONH)(甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异-丙基羰基氨基)和叔丁基羰基氨基；(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异-丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基例如二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基和二-异丙基氨基羰基；(1-6C)烷基氨基羰基氧基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基氧基例如甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、异-丙基氨基羰基氧基和叔-丁基氨基羰基氧基；-S(O)p(1-4C)烷基(其中p是0、1或2)的实例包括(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基；(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括-SO2NH(1-4C)烷基例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异-丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基磺酰基例如二甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基和二-异丙基氨基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基氨基的实例包括(1-4C)烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
式(I)化合物中的可变基团的特定值如下。所述值在适当的情况下可以与前文或下文描述的任何其它值、定义、方面、权利要求或实施方案一起使用。
在特定的实施方案中，R1是任选取代的芳基例如任选取代的苯基或萘基。作为任选取代的芳基的R1也可以是茚满基。可以理解，如果R1是部分饱和的芳基，例如茚满基，那么是R1的芳环部分直接与连接氮原子连接的。
或者，R1是任选取代的杂芳基，并且尤其是任选取代的单环杂芳基例如吡啶基。作为杂芳基环的R1的适宜的值包括嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻二唑基。
可以理解，如果R1是部分饱和的双环杂芳基，例如苯并二氧戊环基，那么是R1的芳环部分与连接氮原子直接连接的。
作为双环杂芳基环的R1的适宜的值包括吡咯并吡啶基、苯并二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
R1的更适宜的值包括苯基、萘基，茚满基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二噁烷-5-基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
在一个实施方案中，R1不可以是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
R1的适宜的任选取代基包括官能团或(1-6C)烷基例如甲基。R1上的作为取代基的特定官能团包括卤素、-C(O)nR20或-OR20，其中R20如上文所定义，并且尤其是芳基或芳烷基。
R1上的作为取代基的适宜的官能团包括卤素、-OR20(其中R20是氢、苯基或(1-4C)烷基，其任选被一个或多个卤素取代，例如R20是二氟甲基或三氟甲基，或者任选被(1-4C)烷氧基取代)、氰基、卤代(1-4C)烷基、-S(O)mR20(其中R20是苯基或(1-4C)烷基，尤其甲基或乙基，m是0、1或2，尤其0或2)、三氟甲基硫基、-NR20CONR21R22(其中R20、R21和R22适宜地都是氢)、-C(O)nR20(其中n是1或2，尤其2，并且R20是(1-4C)烷基或苯基)、-OSO2R20(其中R20适宜地是(1-4C)烷基)、-SO2NR21R22(其中R21和R22适宜地都是氢)、-NR21C(O)nR20(其中n是1或2，尤其1，R21适宜地是氢并且R20适宜地是苯基或(1-4C)烷基)和-CONR21R22(其中R21和R22适宜地是氢)。
Za的适宜的值包括苯基(任选被前文定义的官能团取代，例如被-CO2Me或羧基取代)、苄基、环己基、吡啶基、嘧啶基(任选被(1-4C)烷基取代)、三唑基、吗啉代、(2-4C)炔基(例如乙炔基)和(1-4C)烷基(任选被选自-CO2Me、羧基、甲氧基、羟基和氰基的取代基取代)。
在R1被基团-X2-(CR52R53)w-Za取代的情况下，适宜的w是0或1；Za选自上文给出的适宜的值，尤其烃基(例如任选取代的烷基、苯基或苄基)或吡啶基，并且更适宜地是任选取代的苯基；X2适宜地是-SO2-、-CO-、NHCO-、-NH-、-O-，并且R52和R53适宜地是都是氢。
在另一方面，R1上的任选取代基是1、2或3个独立地选自以下的取代基：烷基(例如(1-6C)烷基例如甲基或乙基)、卤素、卤代烷基(例如卤代(1-6C)烷基，例如卤代甲基，例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如卤代(1-6C)烷氧基，例如卤代甲氧基，例如三氟甲氧基)和氰基。
在另一方面，R1上的任选取代基是1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、苄基氧基、3-氯苄基氧基、苯氧基，4-氯苯氧基、苯基、苯甲酰基和苯胺基。
在另一方面，R1上的任选取代基是1、2或3个独立地选自以下的取代基：氟、氰基和三氟甲基。如果R1是二或三取代的，那么尤其至少一个取代基是氟。如果R1是二或三取代的，那么优选每一个取代基是氟。在这个方面，尤其R1是苯基。
在一个方面，R1是在相对于与NH形成的键的3位上单取代的；在另一方面，R1在4位上是单取代的。在另一方面，R1被前文或下文任何可能的取代基、而尤其上文那些优选的任选取代基、更优选二-卤素例如二-氟2，4-二取代、2，6-二取代、3，4-二取代、2，4-二取代或2，5-二取代。在另一方面，R1是三取代的，例如2，4，5-三取代，2，4，5-三卤代(例如2，4，5-三氟代)。
如果R1是二-或三-取代的，那么取代基适宜地独立地选自官能团、Za和-X2-(CR52R53)w-Za，例如本文对这些基团给出的这些值中的任何值。例如，R1可以被二-卤素(例如二氟、二氯、一-氟一-氯和一-氯一-溴)、三-卤素(例如三氟)、一-卤素一-烷基(例如一-甲基一-氯)、一-卤素(例如氟或氯)一-三氟甲基、一-烷基(例如甲基)一-氰基、二-甲氧基、一-氯一-甲氧基、二-卤素一-羟基(例如2-F、4-Cl、5-OH)取代，或者可以是例如二-卤素一-O-Za(例如-OCH2CO2Me)。如果R1是二-取代的，那么在一个方面，至少一个取代基选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和氰基。如果R1是三取代的，那么在一个方面，至少一个例如至少两个取代基选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和氰基。
在R1被基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za或基团-(CR52R53)vX3-Za取代的情况下，那么R52和R53适宜的是氢。
如果R1被Za取代，其中Za是杂环基环例如吗啉代环，则Za优选不连接在R1的与连接氮原子的键呈邻位的碳原子上。
在一个实施方案中，Y是直接键。
在Y是基团-X6(CR40R41)t的情况下，X6适宜地是氧，并且t适宜地是1-6的整数。
或者，Y是基团(CH2)s或更优选-O(CH2)t-，其中s是1-6的整数，并且t是2-6的整数，且尤其s或t是3。
如果R2是未取代的芳基或未取代的环烷基，那么Y优选不是直接键。
R2适宜地是取代的苯基或取代的杂芳基(例如前文所列的任何杂芳基)。R2的适宜的实例包括苯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、环己基、哌啶基和苯并噻唑基。
如果R2是任选取代的环烷基，那么其优选是单环基团例如(3-8C)环烷基或(3-6C)环烷基。
如果R2是取代的基团，那么其适宜地被至少一个且任选一个以上的取代基基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z，基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z取代，其中一个或多个另外的取代基可以选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或卤代(1-6C)烷基。优选地，R2被1或2个独立地选自上文或下文定义的的基团取代，更优选被1个基团取代。如果R2被2个基团取代，那么优选一个是上文定义的官能团，例如卤素、-CO2R20(其中R20是氢、(1-4C)烷基或烯丙基)或氰基，或者一个取代基是(1-4C烷基)。
基团Z或Za的具体实例包括亚式(x)、(y)或(z)的基团。
Figure A200780020676D00171
其中每一个环A或A’独立地选自任选取代的杂环、任选取代的环烷基环或任选取代的芳基环，每一个R60是任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(2-6C)烯基或任选取代的(2-6C)炔基，并且R61是任选取代的(1-6C)亚烷基、任选取代的(2-6C)亚烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。
A、A’、R60和R61的适宜的任选取代基是官能团。
基团Z或Za的另外的具体实例包括亚式(zz)的基团，其中A、R60和R61以及其中的适宜的任选取代基如上文亚式(x)、(y)和(z)中所定义。
Figure A200780020676D00172
在特别优选的实施方案中，Z是上文亚式(x)的基团。在一个实施方案中，R2是亚结构(a)的5-或6-元芳环：
Figure A200780020676D00181
Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自-CH-、-CR6-或选自-O-、-S-、-N(R50)r-的杂原子，其中r根据芳环的需要是0或1，并且R50是氢或(1-6C)烷基，并且Z4可以另外是直接键；
R4是基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z，其中Z、X、X1、R42、R43、u和v如上文所定义；
每一个R6独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z，其中Z、X、X1、R42、R43、u和v如上文所定义。
适宜地，如果Z4是直接键，那么Z1或Z2中的一个是杂原子，尤其是氧或硫。
优选Z4不是直接键。
适宜地在该情况下，Z2和Z3独立地选自-CH-，-CR24-或氮原子。
适宜地Z1是-CH-基团。
优选的基团R6在下文中列为R6a。
适宜地，Z1、Z2、Z3和Z4是-CH-。
适宜地R42和R43是氢。
在Z1-Z4中之一是N(R50)r的情况下，优选其为Z2或Z3。在Z1-Z4中之一是-CR6的情况下，优选其为Z2或Z3。
在另外的实施方案中，R2是环烷基例如亚式(b)的环己基
Figure A200780020676D00182
其中R4如上文所定义，并且Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或者上文所定义的基团R6。
在还另外的实施方案中，R2是双环，其可以是双环芳基环或双环杂环。例如，R2包括稠合的6，6-元环或稠合的5，6-元环，所述环的一个或两个可以是不饱和的。所述环的实例包括苯并咪唑(优选通过苯环与基团-Y-NH-连接)、茚满基、茚基。特别适宜的双环是部分不饱和的，以致与基团-Y-NH-连接的环是饱和的并且其与芳环稠合。所述环的特别的实例是茚满基环，例如2-茚满基。在一个实施方案中，R2不可以是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
尤其，R4是基团Z。
适宜地Z是芳基、杂环基或环烷基，所述基团中的任何一个基团任选被官能团或者(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基取代。
优选Z被官能团或被(1-6C)烷基取代，所述(1-6C)烷基被官能团取代。所述官能团的具体实例包括-C(O)2R20或其羧酸模拟体或生物电子等排体、-C(O)NR21R22和-NR21C(O)nR20，其中R20、R21和R22如上文所定义。
在另一实施方案中，R2被Z取代，并且Z是任选取代的杂环基。作为任选取代的杂环基的Z的适当的实例包括前文给出的杂环基的任何适宜的值，且尤其包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌嗪基、噻二唑基、(氧代)哒嗪基和(氧代)噻二唑基。
在另一实施方案中，R2被Z取代且Z是任选取代的烃基。作为任选取代的烃基的Z的适当实例包括(全部任选取代的)(1-6C)烷基(例如(1-4C)烷基)、苯基、环烷基(例如金刚烷基、环丁基、环戊基和环己基)、与(1-4C)烷基结合的环烷基(例如甲基环己基、乙基环己基、异丙基环己基、环己基甲基、乙基环丁基、环丁基甲基和甲基环戊基)和与(1-4C)烷基结合的苯基(例如苄基和甲基苯基(例如甲苯基))。
在另一实施方案中，R2被Z取代且Z是任选取代的烃基和杂环基的组合。作为任选取代的烃基和杂环基的组合的Z的适当实例包括非芳族杂环例如被(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和异丙基)取代的哌嗪基或哌啶基、苄基或环烷基(1-4C)烷基(例如环丙基甲基)；氧化杂环例如被一个或两个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的氧代哒嗪或氧代噻二嗪；被一个或两个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的芳族杂环(例如吡啶基)。例如吡啶基甲基(其中甲基可以另外被官能团例如羧基取代)、苄基哌嗪基、(甲基)氧代哒嗪基、(甲基)氧代噻二唑基、(任选羧基取代的)甲基哌啶基、(任选羧基取代的)甲基哌啶基甲基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
在另一实施方案中，R2被Z取代且Z是任选取代的两个杂环基的组合，例如与哌嗪基组合的吡啶基。
在Z上的适宜的取代基包括卤素、羟基、羧基、-COnR20[其中R20是氢、任选取代的烃基(例如(1-4C)烷基、苄基、苯基、甲基苯基、苯乙基)或任选取代的杂环基(例如吡啶基)并且其中n是1或2]、-CONH2、-CONHR21(其中R21选自氢、烷基和苄基)、氰基、氨基、-NHCO2(1-4C)烷基和-CONR21R22(其中NR21R22形成任选取代的杂环基环)。
由NR21R22形成的适宜的环含有0或1个另外的选自O、N和S的杂原子，并且可以是例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代。由NR21R22形成的环也可以与另一个环稠合，例如因此包含与二氧戊环稠合的吡咯烷基环。
一般情况下，适宜地R20是氢或选自(全部任选取代的)(1-4C)烷基、苯基、吡啶基、苄基、苯乙基、甲基苯基和烯丙基。
一般情况下，R21和R22适宜地各自独立地是氢或者选自(任选取得的)苯基、(1-4C)烷基和苄基。
适宜地R20、R21和R22(和由NR21R22形成的环)是未取代的或者被1或2个取代基取代。R20、R21和R22的适当的任选取代基包括卤素、氰基、羟基、(1-4C)烷氧基、羧基和-CO2(1-4C)烷基。R21和R22的特别取代基是羟基。用NR21R22形成的环的特别取代基是羟基、羧基和-CO2(1-4C)烷基。
在另一个实施方案中，R2被-X-(CR42R43)uZ取代，其中X优选是O、-NH-、-NMe-或-SO2NH-，u是0、1或2，R42和R43各自是氢，并且Z选自前文提及的任何值，尤其吗啉代或任选取代的苯基(例如甲氧基苯基)或甲基苯基。
在另一实施方案中，R2仅被前文定义的官能团取代。尤其，所述官能团可以选自(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫基和(1-4C)烷基磺酰基，其中前述(1-4C)烷基可以任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代。
如本文所用，关于羧酸模拟体或生物电子等排体包括The Practice ofMedicinal Chemistry，Wermuth C.G.Ed.：Academic Press：New York，1996，p203中定义的基团。所述基团的特别实例包括-SO3H、S(O)2NHR13、-S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下亚式(a)-(i’)的基团
Figure A200780020676D00211
Figure A200780020676D00221
其中R13是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；并且R27是氢或(1-4C)烷基。可以理解，在上文亚式(a)-(i’)中，酮-烯醇互变异构体是可能的，并且亚式(a)-(i’)应当包括其所有互变异构体形式。
在本发明的另一方面，提供式(IZA)化合物或其盐，
Figure A200780020676D00222
其中R1选自苯基(任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、苄基氧基、3-氯苄基氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、苯甲酰基和苯胺基)、2-吡啶基(任选被氯苯氧基、氯苄基氧基或甲氧基苯氧基取代，和/或被选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和氰基)、3-吡啶基(如同2-吡啶基那样任选被取代)、卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
RZA1和RZA2各自独立地是氢或甲基；
RZA3是氢或甲基；
R6ZA是氢、氟、氯或甲基；
A是N或CH；
XZA是直接键、-CH2-或-O-(如果A是N时除外)；
m是0、1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0、1或2；
p是0或1。
在式(IZA)化合物的一个方面，其中A是-CH-，含有A的环(即XZA-吡啶基/苯基和羧基(烷基))上的取代基彼此呈反式。
在式(IZA)化合物的一个方面，其中A是-CH-，含有A的环(即XZA-吡啶基/苯基和羧基(烷基))上的取代基彼此呈顺式。
在一个实施方案中，提供式(IZA)化合物或其盐，其中
R1如前文所定义；
Z2是CH；
RZA1和RZA2都是氢；
RZA3是氢；
R6ZA是氢、氟，氯或甲基；
A是CH；
XZA是直接键或-O-；
m是1；
n是1；
p是0或1。
在另一实施方案中，提供紧接上面定义的式(IZA)化合物或其盐，其中R1是苯基并且p是1。
在另一实施方案中，提供紧接上面定义的式(IZA)化合物或其盐，其中XZA是直接键并且R6ZA是氢或氟。
为免生疑问，在本说明书中使用“如上文定义”或“如前面所定义”来表述一个基团的地方应当理解为包含所说的基团第一次出现之处和最宽的定义，这也适用于该基团的每个和全部的具体定义。
应当理解，如果某取代基在烷基链上包含着两个取代基，其中两者用一个杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)的取代基团，那么这两个取代基不在所述烷基链上的同一个碳原子上进行取代。
如果没有另外的规定，用于特定基团的合适的任选取代基是本文规定的用于类似基团的那些取代基。
式(I)的化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，并且在这些情况中所述的化合物作为盐来使用是适合的，且可药用盐可以使用常规的方法例如下述的那些方法来制备。
合适的可药用盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不太优选的)氢溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面合适的盐是碱式盐例如I族(碱金属)盐，II族(碱土金属)盐，有机胺盐如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸。可以有一个以上的阳离子或阴离子，其取决于带电荷官能团的数量和所述阳离子或阴离子的价数。
然而，为了在制备过程中有利于盐的分离，在所选择溶剂中比较不容易溶解的盐是优选的，无论其是否为药学上可接受的。
在本发明中，可以理解，式(I)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，且本说明书中的图式仅仅能够代表所述可能的互变异构形式中的一种。应当理解，本发明包含抑制DGAT1活性的任何互变异构形式，并且不仅仅局限于所述图式中使用的任何一种互变异构形式。
式(I)化合物的前药或其盐也属于本发明的范围之内。
不同形式的前体药物是本领域已知的，例如这样的前体药物衍生物，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Chapter5“Design and Application ofProdrugs”，by H. Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；and
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
这样的前药的实例是本发明化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的本发明化合物的体内可裂解的酯的实例是，例如在人或动物体内裂解以产生母酸的可药用酯。羧基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其单-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。含有羟基的本发明化合物的体内可裂解酯是，例如在人或动物体内裂解以产生母羟基的可药用酯。羟基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的单-或二-(1-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
本领域技术人员能够认识到，某些式(I)的化合物包含不对称取代的碳原子和/或硫原子，因此可以旋光性和外消旋形式存在和被分离。一些化合物可以表现出多晶现象。可以理解本发明包含任何外消旋、旋光性、多晶型或立体异构形式或它们的混合物，所述形式具有在抑制DGAT1活性中有用的性质。如何制备旋光性形式(例如，通过用再结晶技术拆分外消旋形式，通过旋光活性起始原料合成，通过手性合成，通过酶拆分，通过生物转化，或用手性固定相色谱法分离)和如何使用下述的常规测定方法测量对DGAT1活性的抑制作用效果是本领域众所周知的。
还应当理解，例如，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式存在，例如水合形式。应当理解本发明包括全部这样能够抑制DGAT1活性的溶剂化物形式。
如前所述，我们已经发现具有良好DGAT1活性抑制作用的一类化合物。它们一般具有良好的物理和/或药物动力学特性。下述化合物具有优选的药学和/或物理和/或药物动力学特性。
在本发明的一个实施方案中提供式(I)化合物，在另一实施方案中提供式(I)化合物的可药用盐。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药，尤其体内可裂解酯。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药的可药用盐。此处提及式(I)的化合物通常还可以适用于用式(IZA)化合物。
本发明另外优选的化合物是实施例中的每一个化合物，每个实施例提供本发明的另一独立的方面。在另外的方面，本发明也包含任何两个或者更多的所述实施例的化合物。
方法
式(I)的化合物及其可药用盐可以使用任何已知适用相关化合物的化学制备的方法来进行制备。当用于制备式(I)的化合物，或它的可药用盐时，提供这样的方法作为本发明的另外一个特征。
在另外的方面，本发明还提供通过如下的方法a)-f)来制备式(I)化合物及其可药用盐(其中所有变量如有关式(I)化合物中所定义，除非另外说明)：
a)将式(I)化合物反应以形成另一种式(I)化合物；
b)将式(2)胺与式(3)羧酸化合物反应；
Figure A200780020676D00261
c)如果R2被哌嗪基取代，则通过将哌嗪氮与R5-LG反应，其中LG是合适的离去基团例如卤素，R5是烃基或者合适的官能团例如酰基，例如：
Figure A200780020676D00271
d)如果R2是芳基并且被芳基取代，则通过过渡金属催化的芳族取代(在需要时进行NH保护)，例如：
Figure A200780020676D00272
e)如果R2被哌嗪基取代，则通过用R5-CHO将哌嗪氮还原烷基化(其中R5是例如烃基)，例如：
Figure A200780020676D00273
f)卤代(例如碘代)R2与式(7)酰胺进行反应，然后除去保护基P1，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如；
Figure A200780020676D00274
其中Hal是卤素；
其后如果需要，除去任何保护基，并且/或形成其盐。
在上面的反应方案中，R1、R2、Y和R5如上文所定义。可以理解，在Y是直接键的情况下，方法a、b和f适用于式(IZA)化合物。
方法a)
式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物的实例对本领域技术人员来说是众所周知的，包括官能团相互转换例如水解(特别是酯水解)，氧化或还原(例如酸还原成醇，或N保护基团的消去)，和/或另外通过常规反应例如酰胺或金属催化偶联的官能化，或亲核取代反应。
方法b)
其中Y不是直接键或者其中R2不是芳族的式(2)化合物，可以通过使用本领域众所周知的标准方法来制备。例如，氨(或适宜的胺例如苄基胺或N，N-二苄基胺)与酮或醛R2Y＝O的还原性烷基化(然后进行适当的脱保护)形成R2-Y-NH2。或者，胺或胺相当物质(例如Gabriel试剂或胍)用卤化物R2-Y-X的烷基化(其中X是卤化物)(然后进行适当的N-脱保护或水解)形成所需的式(2)化合物。
Y或R2的其它定义的式(2)的化合物，除其它方法外，可以通过金属催化偶联或亲核取代反应来制备。尤其，式(2)的化合物可以通过式(2A)化合物的还原来制备。
R2-Y-NO2
(2A)
式(2A)化合物可以通过金属催化的偶联或亲核取代反应来制备，其取决于R2基团和Y的性质。例如式(2A)的化合物的制造可以表示如下：
Figure A200780020676D00281
其中Y是直接键的方法(b)的实例显示于反应方案1-3(其中R6代表R2上的任选取代基)：
Figure A200780020676D00291
反应方案1
反应方案2
反应方案3
有些式(2)化合物也可以具有手性中心或者能够以不同异构形式例如顺/反异构体存在，并且可以制备为单个异构体，如下面反应方案4中所列举。
Figure A200780020676D00301
反应方案4
也可以用方案4中列举的方法，用环已烯酮作为原料。相反的立体化学可以通过使用已知的可选择的手性催化剂和/或手性配位体来获得。双环酮中间体的构建可以通过本领域公知的方法来进行，例如通过Wittig反应或烯醇化/烯醇醚化学，任选随后根据需要通过官能化(例如烷基化)和官能团相互转变来得到式(2)的化合物(其中Ra和Rb各自可以是例如氢或(任选取代的)烷基基团)。非对映异构体的混合物可以使用常规的方法进行分离。
如方案5中所列举(其中R是例如一种烷基基团，X是例如Br或Cl，n是例如0到4，基团A可以是一种(杂)芳环，饱和环或烷基链，并且R6代表R2上的任选的取代基)，SNAr化学可以用于制备某些式(2)的化合物(在本领域公知的条件下)。
Figure A200780020676D00311
反应方案5
式(3)化合物可以通过酯(8)的碱解来制备。酯(8)可以通过将式(9)化合物与式(10)化合物例如在高温下(例如150℃)反应来制备。或者，可以将式(9)化合物与式(11)化合物反应来形成噁唑环，然后与式R1-X化合物反应，其中X是离去基团例如卤素，例如使用过渡金属催化，形成式(8)化合物。
Figure A200780020676D00312
可以将式(2)化合物在用于形成酰胺键的标准条件下与式(3)化合物偶联。例如使用适当的偶联条件，例如任选在DMAP存在下，在适宜的溶剂例如DCM、氯仿或DMF中，在室温下，用EDAC进行碳二亚胺偶联反应。
对于除了R2是芳基并且Y是直链(即除了化合物例如苯胺基化合物)的式(2)的化合物，一种式(8a)(或等价物)的酯衍生物可以用来代替式(3)的化合物来与式(2)的化合物进行偶联。这样一种反应可以通过本领域中任何已知的方法来完成，例如通过在合适的溶剂中加热(受热或使用微波)来完成。
方法c)
可以将(5)化合物，在碱例如三乙胺或吡啶存在下，在适宜的溶剂例如DMF中，与酰基氯或磺酰基氯反应。
方法d)
可以将式(6)化合物与芳基硼酸在以下条件下反应：在适宜的催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和适宜的碱例如磷酸钾存在下，在适宜的溶剂例如DME-水(2:1)，在微波下于0-110℃加热。
方法e)
可以将式(5)化合物，在适宜的酸例如乙酸和还原剂例如硼氢钠存在下，在适宜的溶剂例如DCM中，与醛反应。
方法f)
可以将式(7)化合物与芳基溴、芳基碘、芳基三氟甲磺酸酯、杂芳基溴或杂芳基碘在以下条件下反应：在适宜的催化剂例如碘化铜(i)、适宜的二胺配体例如顺-N，N’-二甲基-1，2-环己基二胺和适宜的碱例如磷酸钾存在下，在适宜的溶剂例如DMF或二噁烷中，在80-110℃加热。
可以想到的是，本发明化合物中某些不同的环取代基，例如Z、Za、和/或R3，可以通过常规芳族取代反应来引入或通过在上面提到的制备方法之前或紧随其后使用常规官能团修饰来产生，这同样包括在本发明方法方面。这样的反应可以将一种式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物。这样的反应和修饰包括，例如，使用芳香取代反应，取代基还原，取代基的烷基化和取代基的氧化而引入取代基。用于这样的过程的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应具体的实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克莱夫特(Friedel Crafts)条件下引入酰基基团；使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克莱夫特(Friedel Crafts)条件下引入烷基基团；以及引入卤素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化加氢反应或用铁在盐酸存在时加热处理来将硝基基团还原成为氨基基团；烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
如果无法从市场上得到，例如上述方法必需的原料可以通过选自常规有机化学技术，已知的类似合成技术，结构相似的化合物，上面描述或列举的作为参考的技术或与上述描述的过程或实施例描述的过程类似的技术来制备。读者另外可以参考“Advanced Organic Chemistry，第五章，Jerrymarch和Michael Smith著，John Wiley &sons2001出版”作为反应条件和反应物的通用指导。
可以理解，式(I)的化合物的某些中间体也是新颖的并提供它们作为本发明单独的独立方面。
还可以理解，在本文提到的一些反应中，有必要/需要将化合物中任何敏感性的基团保护起来。必要/需要保护的实例是本领域熟练技术人员公知的，用于这样保护的合适的方法同样也是本领域熟练技术人员公知的。常规保护性基团可以根据常规的实践而使用(为了说明，参见T.W.greene，Protective groups in Organic synthesis，John Wiley and sons，1991)。
可以使用文献中描述的或熟练的化学技术人员公知的任何适合用于除去上述保护基的合宜方法来除去保护基，对这样的方法进行选择，以便除去保护性基团并对分子中其它的基团影响最小。
因此，如果反应物包括，例如基团如氨基、羧基、或羟基，那么此中提到的某些反应中保护所述基团是合乎需要的。
羟基的合适的保护基的实例是例如酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳甲基基团(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件将根据保护基的选择而进行必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或芳酰基可以，例如，通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或SEM)可以，例如，通过氟化物或通过酸水溶液而除去，或芳甲基基团(例如苄基)可以，例如，通过在催化剂如披钯碳存在下的氢化反应除去。
例如，氨基的合适的保护基是酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)、烷氧基羰基基团(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔-丁氧基羰基基团)、芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件根据保护基的选择进行必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以，例如，通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。或者，酰基基团(例如叔-丁氧基羰基)可以，例如，通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，并且芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基基团)可以，例如，通过在催化剂如披钯碳存在下的加氢反应或用路易斯(例如三(三氟醋酸)硼)处理来除去。合适的用于伯氨基的供选择的保护基团是，例如，邻苯二甲酰基，其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺)或用肼处理来除去。
用于羧基的合适的保护基是，例如，酯化基团(例如甲基或乙基，其可以用碱例如氢氧化钠水解除去)，或例如叔-丁基(其可以，例如，用酸(例如有机酸如三氟乙酸)处理除去)，或例如苄基(其可以，例如，用催化剂(例如披钯碳)存在下的氢化反应来除去)。
树脂也可以用作保护基。
所述保护基可以用化学领域公知的常规技术在合成的任何合宜的阶段除去，或它们可以在稍后反应步骤或后处理过程中被除去。
熟练的有机化学技术人员可以使用和采取上面述及的和参考文献和其中附列的相应的实施例以及本文的实施例中包含和提及的信息去获得必需的原料和产物。
任何保护基的除去和可药用盐的形成属于使用常规技术的普通有机化学技术人员的能力范围内。而且，前文已经提供了关于这些步骤的详细内容。
如果需要本发明化合物的旋光活性形式，那么可以通过使用旋光活性起始原料(通过例如适当反应步骤的不对称诱导而形成的)进行上述一种方法，或者通过使用常规方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或者通过色谱法分离(所产生的)非对映异构体来获得。酶技术也可以用来制备旋光活性化合物和/或中间体。
同样，如果需要本发明化合物的纯区域异构体，那么可以通过使用纯区域异构体作为原料进行上述一种方法，或通过使用常规方法拆分区域异构体或中间体的混合物来获得。
按照本发明的另一方面，提供包含前文定义的式(I)和(IZA)化合物或其可药用盐以及与之结合的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
用于上述方法中的某些中间体是新颖的，因此其形成本发明的另一方面。尤其，式(4)化合物形成本发明的另一方面。
本发明的组合物可以是适用于口服使用的形式(例如药片、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶体、或水或油溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(例如作为细粉末或液体气雾剂)，适用于吹入法给药的形式(例如作为细粉末)用于肠胃外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内给药的无菌水或油溶液剂或作为直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以通过使用本领域众所周知的常规方法、使用常规药物赋形剂来获得。因此，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的可药用的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、粒化或崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘接剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)，和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。药片形式可以是无包衣的或有包衣的，以改变它们的分解和随后活性成份在胃肠道中的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下，使用常规的包覆剂和本领域公知的方法。
用于口服的组合物可以是硬凝胶胶囊形式的，其中活性成份与一种惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或是软凝胶胶囊形式的，其中活性成份与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液剂通常包含细粉末形式的活性成份和一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；崩解或润湿剂，例如卵磷脂或氧化烯和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧亚乙基硬脂酸酯)，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基十六醇，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。所述的水性的悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中形成。所述油悬浮液也可以含有增稠剂如蜂蜡、硬质石蜡、鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上面提到的那些)和矫味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物也可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水来制备的水悬浮液的可分散粉末和颗粒剂通常含有活性成分和分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和悬浮剂是上面举例提到的那些试剂。也可以存在另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以是，例如，天然胶如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然磷脂如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述的部分酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯。所述乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂也可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖来制成，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述的药物组合物也可以是无菌可注射水或油悬浮液，其可以根据已知的方法使用一种或多种上文提及的合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射悬浮液制剂也可以是在无菌肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
用于吸入给药的组合物可以是将活性组分分散为一种含有细分散固体或液体小滴的气雾的常规加压气雾剂。可以使用常规气雾推进剂如挥发性的氟化烃或烃，所述气雾剂设备通常用于分散计量的活性组分。
对于制剂方面的进一步的信息，读者可参考Chapter 25.2 in Volume5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂相混合以制备单个剂型的活性组分的量，将根据被治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如用于人的口服给药制剂通常含有，例如，与适当和方便量的赋形剂混合的0.5mg-2g活性剂化合物，所述赋形剂占全部组合物重量的约5％-约98％。单位剂型通常含有约1mg-约500mg的活性组分。对于给药途径和用药方案的进一步的信息，读者可参考Chapter 25.3 in Volume5of Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
按照本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其可药用盐在人或动物体的治疗的方法中的应用。
本文涉及的式(I)化合物应当理解为同等地是指式(I)和(IZA)化合物。
我们已经发现本发明的化合物能够抑制DGAT1活性，因此引起了对它们降血糖效果的注意
本发明的另一特征是式(I)化合物或其可药用盐作为药物的应用。
通常这是式(I)化合物或其可药用盐作为在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物的用途。
尤其这是式(I)化合物或其可药用盐作为一种治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物的用途。
因此根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物中的用途。
因此根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及与之接合的可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用。
按照本发明的另一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及与之接合的可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖。
按照本发明的另一方面，提供用于在需要这样治疗的温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供一种用于在需要这样治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
如上所述，用于治疗或预防性治疗特定病例所必需的剂量大小将根据受治主体、给药途径和所治疗的疾病的严重性而变化。优选日剂量在1-50mg/kg范围内使用。但是所述日剂量将根据被治疗个体、具体给药途径和所治疗的疾病的严重性必要地进行变化。因此最佳剂量可以由治疗任何具体病人的医师来决定。
如上所述，本发明中定义的化合物有意义的是其抑制DGAT1的活性的能力。本发明化合物因此可以用于防止、延迟或治疗多种疾病包括糖尿病，更具体地是II型糖尿病(T2DM)和由此引起的并发症(例如视网膜病、神经病变和肾病)，葡萄糖耐量异常(IGT)，空腹葡萄糖减弱的情况，代谢性酸中毒，酮症，代谢紊乱综合症，关节炎，骨质疏松症，肥胖和肥胖相关的病症，(其包括体表血管病(包括间歇性跛行)，心力衰竭和某些心肌病，心肌缺血，脑缺血和再灌注，高脂血症，动脉硬化症，不孕和多囊卵巢综合症)；本发明化合物也有利于治疗肌肉萎缩，皮肤病如痤疮，阿尔茨海默(Alzheimer)病，多种免疫疾病(如牛皮癣)，HIV传染，炎症性肠病综合症和炎症性肠疾病如局限性回肠炎(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。
尤其，本发明化合物的意义用于防止、延迟或治疗糖尿病和/或肥胖和/或与肥胖相关的病症。在一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗糖尿病。在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗肥胖。在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗与肥胖相关的病症。
本文描述的DGAT1活性抑制作用可以用作单独的治疗或者与一种或多种其它物质和/或被治疗的病症的治疗联合。所述联合治疗可以通过同时、依次或分别给药治疗的单个组分来实现。同时治疗可以是单一药片或者分开的药片。例如这样的联合治疗在代谢综合症[定义如腹部肥胖(根据人种和性别测量腰围来具体划分)加上以下任何两项：高甘油三脂血症(>150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(男性：<40mg/dl或<1.03mmol/l；女性：<50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL(高密度脂蛋白)的治疗中；高血压(SBP>130mmHg DBP>85mmHg)或高血压的治疗中；和高血糖症(空腹血糖>100mg/dl或5.6mmol/l或葡萄糖耐量异常或先天性糖尿病)-International diabetes Federation & input from IAS/NCEP]的治疗中是很有用的。
这样的联合治疗可以包括下述主要种类：
1)抗肥胖治疗，例如那些通过影响食物摄入、营养吸收或能量消耗来促成体重减轻，如奥利司他、西布曲明等。
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰基脲(例如格列本脲、格列甲嗪)、膳食葡萄糖调整剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改进肠降血糖素作用的药物(例如二缩氨酸肽酶IV抑制剂，和GlP-I激动剂)；
4)胰岛素激活药物，包括PPAR伽马受体激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有组合的PPARα和γ活性的药物；
5)调整肝葡萄糖平衡的药物(例如甲福明二甲双胍、果糖1，6双磷酸酶抑制剂。肝糖磷酸基酶抑制剂、肝糖合酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶促进剂)；
6)设计用来减少从肠道的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7)防止通过肾的葡萄糖再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8)设计用来治疗慢性高血糖症并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂肪异常药物例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类)；PPARα-受体激动剂(贝特类药物，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stanols，合成的抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(尼亚新和缓释制剂)；
10)抗高血压药物如，β-受体阻滞剂(例如阿替洛尔、盐酸普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧缩素接受器拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿试剂(例如利尿磺胺、噻嗪类)；
11)止血调节剂如，抗凝剂，纤维蛋白溶解促进剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；V II a因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及低分子量类似物、水蛭素)和华法林；
12)拮抗胰高血糖素作用的药物；和
13)抗炎症药物，如非类固醇抗炎症药(例如阿斯匹林)和类固醇抗炎症试剂(例如可的松)。
除了其作为治疗药物的用途以外，式(I)化合物及其可药用盐还可以作为药理学工具，用于生物体外和生物体内评价试验动物(例如猫、狗、兔子、猴子，鼠和老鼠)的DGAT1活性抑制剂效果的试验体系的发展和标准化，作为新的治疗剂的研究的部分。
如上面所述，全部所述化合物及其相应的可药用盐可用于抑制DGAT1。式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGAT1的能力可以用下面的酶检测来验证：
人酶检测
鉴别DGAT1抑制剂的体外检测使用表达在昆虫细胞膜的人类DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.sci.1998，95，13018-13023)。简单而言，sf9细胞用包含人类DGAT1编码序列的重组杆状病毒进行感染，48小时后采集。细胞通过超声降解法溶解并通过在4℃下在41％蔗糖梯度中以28000rpm转速离心分离1小时分离所述隔膜。收集，清洗细胞间的所述隔膜的碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性检测可以通过一种修正的科尔曼(Coleman)所描述的方法进行(methods in Enzymology 1992，209，98-102)。将1-10μM化合物用0.4μg膜蛋白质，5mM MgCl2，和100μM的1，2二油酰-sn-丙三醇在总检测体积200μL的塑料管中进行培养，所述反应通过加入14C油酰合酶A(最终浓度30μM)而开始进行并在室温中培养30分钟。所述反应通过加入1.5mL2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)中止。通过加入1mL庚烷和0.5mL0.1M碳酸酯缓冲液pH9.5，将放射性三油精产物分离到有机相中。用液体闪烁照相法通过计算上层庚烷层的等分试液来量化DGAT1活性。
使用这种检测，所述化合物通常显示具有IC50<20μM的活性，尤其<10μM，更尤其<1μM。实施例1显示IC50＝0.1μM。
式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGAT1的能力，可以进一步用下面的完整细胞检测1)和2)来验证：
1)测定3T3细胞中的甘油三酸酯合成
将小鼠脂肪细胞3T3细胞在含有新生小牛血清的介质的6孔板中培养至铺满。所述细胞的分化可以通过在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的介质中培养而产生。48小时后将所述细胞在含有10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的介质中保持另外4-6天。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过将0.25μM乙酸钠和1μCi/mL14C-醋酸钠加到每个孔另外2小时，来测定新的脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。将细胞用磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。移取可分量，使用一种基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio)，进行蛋白质的测量(J.Biol.Chem，1951，193，265-275)。按照Coleman(Methods inEnzymology，1992，209，98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(1997)，把萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色谱法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher二醇-5，4x250mm柱和异-己烷:乙酸(99:1)以及异-己烷:丙烷-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流速1mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
2)测定MCF7细胞中的甘油三酸酯合成
将人乳腺上皮(MCF7)细胞在含有胎牛血清的培养基的6孔板中培养至铺满。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过将50μM乙酸钠和3μCi/mL14C-醋酸钠加到每个孔另外3小时，来测定新的脂肪生成(J.Bio.Chem.1976，251，6462-6464)。将细胞用磷酸盐缓冲的盐水洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。移取可分量，使用基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio)，进行蛋白质的测量(J.Biol.Chem，1951，193，265-275)。按照Coleman(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(J.Chromat.B，1997，703，7-14)，把萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色谱法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher二醇-5，4 x 250mm柱和异-己烷:乙酸(99:1)以及异-己烷:丙烷-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流速1mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备方面中，本文描述的本发明化合物的另外的和优选的实施方案也是适用的。
实施例
除非另有说明，将通过以下实施例对本发明进行例证说明，其中
(i)所给的温度单位为摄氏度(℃)；操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃的温度范围且在惰性气体如氩气氛下；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是使用旋转蒸发器在减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)下、浴温最高至60℃进行的。
(iii)色谱是指快速硅胶色谱；其中Biotage筒是指含有由Biotage，Dyax Corp.公司，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供的KP-SILTM硅胶，
Figure A200780020676D00421
粒径32-63mM的筒；
(iv)反应之后一般进行TLC，并且给出反应时间仅是为了举例说明；
(v)给出产率仅为例证说明目的，而非必要地是通过工艺开发而获得的产率；如果需要更多的材料可以重复进行制备；
(vi)当给出时，NMR数据(1H)是呈主要鉴别性质子的δ值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，除非另有说明，是用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300或400MHz(除非另有说明)测定的；由此表示峰多样性：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)化学符号具有其通常含意；使用SI单位和符号；
(viii)给出的溶剂比率为体积比(v/v)；
(ix)质谱(MS)(环)是在装配有HP1100检测器的Micromass PlatformLC上记录的；除非另有说明，引用的离子质量是(MH+)；
(x)LCMS(液相色谱-质谱)是在包括装配有Waters 996光电二级管阵列探测器的Waters 2790LC和Micromass ZMD MS的系统上记录的，其使用
Figure A200780020676D00422
Gemini 5u C18 110A 50×2mm柱，并且用5％(水/乙腈(1:1)+1％甲酸)，以0-95％梯度增加的乙腈在开始的4分钟内以1.1mL/min流速进行洗脱，所述平衡量(95-0％)为水，在这个系统中除非另有说明，所报告的HPLC保留时间单位是分钟；除非另有说明，所引用的质量离子是(MH+)；
(xi)当提到相分离筒时，则使用ISOLUTE Phase Separator 70ml柱，其由Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF828AU，United Kingdom提供；
(xii)当提到SiliCycle筒时，这是指含有Ultra Pure硅胶的筒，所述硅胶的粒径为230-400目，40-63um孔径，由SiliCycle Chemical Division，1200 Ave St-Jean-Baptiste，Suite114，Quebec City，Quebec，G2E 5E8，CANADA提供；
(xiii)当提到Isco Companion时，则使用Combiflash配对色谱装置，由ISOC Inc.Address Teledyne ISOC Inc，4700 Superior Street，Lincoln，NE 68504，USA提供；
(xiv)当提到微波装置时，这是指Biotage Initiator sixty或SmithCreator微波炉，由Biotage，Dyax Corp.公司，1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；
(xv)当提到GCMS时，则气相色谱-质谱分析是在QP-2010 GC-MS系统上进行的，该系统装配有AOC 20i自动取样仪，并且通过‘GCMSsolutions’软件，2.0版本控制，由Shimadzu，Milton Keynes，MK12 5RE，UK提供；GC柱是长度为25m，内径为0.32mm的DB-5MS，具有0.52μm的膜厚度，由J & W Scientific，Folsom，CA，USA提供；
(xvi)当提到离心机时，这是指Genevac EZ-2plus，由GenevacLimited，The Soveriegn Centre，Farthing Road，Ipswich，IP1 5AP，UK提供；
(xvii)当提到手性色谱时，这一般是用20μm Merck 50mmChiralpak AD柱(Chiral Stationary Phas，由Chiral Technologies Europe，Parc d’Innovation，Bd.Gonthier d’Andernach，67404 Illkirch Cedex，France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作为洗脱剂，以80mL/min的流速，在300nm波长，采用Gilson prep HPLC装置(200ml头级份)进行的；
(xviii)熔点是用Buchi 530装置测定的，并且是未校正的；
(xix)反相制备HPLC分离separations were run on standard是在标准GilsonTM HPLC装置上，使用150×21.2mm Phenomenex Luna 10微米C18(2)100A柱运转的，并且在Unipoint软件控制下运转标准梯度洗脱方法(5-95％乙腈梯度，含有水作为共溶剂，以及含有0.2％三氟乙酸作为改性剂，12.5分钟梯度，在95％乙腈保持2.5分钟)。
(xx)下面的缩写可以用在下面或上文的制备方法部分中：
Et2O或醚         乙醚
DMF              二甲基甲酰胺
DCM              二氯甲烷
DME              1，2-二甲氧基乙烷
MeOH             甲醇
EtOH             乙醇
H2O              水
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
DMSO              二甲基亚砜
HOBt              1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC)        1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIPEA             二异丙基乙基胺
DEAD              偶氮二羧酸二乙酯
EtOAc             乙酸乙酯
NaHCO3            碳酸氢钠
K3PO4             磷酸钾
PS                聚合物为载体的
BINAP             2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’联萘基
Dppf              1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
dba               二亚苄基丙酮
PS-CDI            聚合物为载体的羰基二咪唑
CH3CN或MeCN       乙腈
H                 小时
Min               分钟
HATU              O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六
                  氟磷酸盐
NaOH              氢氧化钠
AcOH              乙酸
DMA               二甲基乙酰胺
nBuLi             正丁基锂
MgSO4             硫酸镁
Na2SO4            硫酸钠
CDCl3             含氘氯仿
CD3OD             全氘化甲醇
Boc               叔丁氧基羰基
HCl               盐酸
所有最终化合物的名称是使用ACD NAME计算机包得出的。
实施例1：[4-(4-{[(2-苯胺基-1，3-噁唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基] 乙酸
Figure A200780020676D00451
把一水合氢氧化锂(16mg，0.38mmol)加到搅拌着的[4-(4-{[(2-苯胺基-1，3-噁唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸乙酯(中间体1，93mg，0.21mmol)溶液中，并将反应混合物于85℃搅拌5小时。把混合物冷却至室温，并用2N HCl水溶液酸化。将所得沉淀物过滤，获得本标题化合物，为白色固体(60mg，68％).
1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.07-1.23(m，2H)，1.44-1.59(m，2H)，1.76-1.96(m，5H)，2.13(d，2H)，2.44-2.53(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.61-7.78(m，4H)，7.88-7.94(m，1H)，10.03(s，1H)，10.21(s，1H)，10.81(s，1H)；MS m/e MH+420.
中间体1：[4-(4-{[(2-苯胺基-1，3-噁唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-环己 基]乙酸乙酯
i)2-苯胺基-1，3-噁唑-5-甲酸乙酯
Figure A200780020676D00452
把2-氯-3-氧代丙酸乙酯(Ref：Heterocycles，1991，32(4)，693，520mg，3.47mmol)一次性加到在水(1mL)中的N-苯基脲(566mg，4.16mmol)中，并将所得混合物用微波加热至150℃5分钟。所得沉淀物用水洗涤，然后用EtOAc研制。将滤液真空浓缩，并通过反相制备HPLC纯化，获得产物，为白色固体(130mg，16％)。
1H NMRδ 1.26(t，3H)，4.21(q，2H)，7.07(t，1H)，7.33(t，2H)，7.46(d，2H)，8.19(s，1H)，9.42(s，1H)；MS m/e MH+233.
ii)2-苯胺基-1，3-噁唑-5-甲酸
把一水合氢氧化锂(167mg，3.97mmol)一次性加到搅拌着的2-苯胺基-1，3-噁唑-5-甲酸乙酯(184mg，0.79mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液内，并将反应混合物于70℃搅拌1小时。将混合物用2N HCl水溶液酸化，并将所得悬浮液过滤，获得粗产物，为白色固体(57mg，35％).1H NMRδ 6.95-7.06(m，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.60(d，2H)，7.72(s，1H)，10.71(s，1H)，12.98(s，1H)；MS m/e MH+205.
iii)[4-(4-{[(2-苯胺基-1，3-噁唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸乙 酯
Figure A200780020676D00462
把EDCI(175mg，0.91mmol)一次性加到2-苯胺基-1，3-噁唑-5-甲酸(93mg，0.46mmol)、HOBt(123mg，0.91mmol)、[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸乙酯(178mg，0.68mmol)和DIPEA(238μL，1.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液内。将反应混合物于室温在氮气氛下搅拌16小时。加入水(10mL)，将所得沉淀物过滤，并用乙醚(10mL)洗涤，获得本标题化合物(中间体1)，为白色固体(120mg，59％)。
1H NMRδ 1.20(t，3H)，1.38-1.53(m，2H)，1.54-1.69(m，2H)，1.70-1.87(m，5H)，2.21(d，2H)，2.36-2.46(m，1H)，4.07(q，2H)，7.00(t，1H)，7.18(d，2H)，7.34(t，2H)，7.53-7.69(m，4H)，7.87(s，1H)，9.93(s，1H)，10.65(s，1H)；MS m/e MH+448.
中间体2：[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸乙酯
Figure A200780020676D00471
于5℃把硝酸(65％，3.5mL)和硫酸(95％，4.4mL)在四氯化碳(5mL)中的混合物用10分钟滴加到2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(如W02004/047755中所述的化合物3，4.43g，18.0mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液内。把该溶液加热至室温并搅拌16小时。把水(50mL)，冷却至5℃，和DCM(40mL)加到反应混合物中。将层分离，并将水层用DCM(40mL)萃取。把有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得油状物。该油状物通过快速色谱法纯化，用在异己烷中的0％-20％ EtOAc的梯度作为洗脱剂，获得中间体硝基苯基化合物，为粗制固体(4.68g)，将其在不加进一步纯化的情况下使用。于室温把10％披钯碳(500mg)加到该粗制硝基苯基中间体(4.66g)在EtOAc(30ml)中的溶液内。将反应混合物于室温在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得固体，将其通过快速色谱法纯化，用在异己烷中的0-60％ EtOAc的梯度作为洗脱剂，获得本标题化合物，为固体(2.20g，47％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.07-1.18(m，2H)，1.27(t，2H)，1.39-1.70(m，4H)，1.78-1.94(m，2H)，2.18-2.55(m，3H)，3.52(宽的s，2H)，4.13(四重峰，2H)，6.63(d，2H)，7.01(d，2H)；MS m/e MH+262.

Claims (10)

1.式(I)化合物
Figure A200780020676C00021
或其盐，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选的取代基是一个或多个选自以下的基团：基团-Za、基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基团-(CR52R53)aX3-Za、或官能团(其不同于基团-X2-(CR52R53)w-Za或基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)；
Y是直接键，或者基团(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-，其中R40和R41各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数，并且t是1-6的整数，条件是基团-X6(CR40R41)t-的X6原子与R2基团连接，并且单个sp3杂化碳原子不携带两个或多个与杂原子形成的键，除非该杂原子是卤素；
R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中所述任选的取代基是一个或多个选自以下的基团：基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z或者官能团(其不同于基团-X-(CR42R43)u-Z或基团-X-(CR42R43)v-X1-Z)；
其中Z和Za独立地选自烃基或杂环基或其组合，其中基团Z和Za在任何适合的原子上任选被一个或多个官能团或者被基团-X7-(CR62R63)bR64取代；
X、X1、X2、X3、X6和X7是独立地选自下列的连接基团：-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，并且R44和R45独立地选自氢或(1-6C)烷基，
U和w独立地选自0或1-6的整数；
v、a和b独立地选自1-6的整数；
R42、R43、R52、R53、R62和R63各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或其羧酸模拟体或生物电子等排体，并且
R64是官能团。
2.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物是[4-(4-{[(2-苯胺基-1，3-噁唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸。
3.用作药物的前述权利要求中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐。
4.在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生抑制DGAT1活性的方法，该方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
5.在需要这样治疗的温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
6.权利要求1-2中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抑制DGAT1活性的药物方面的应用。
7.权利要求6中的应用，其中所述药物用于在温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症。
8.包含权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及与之相结合的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
9.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一(其中所有变量同上文式(I)化合物中的定义，另有规定除外)：
a)将式(I)化合物反应形成另一种式(I)化合物；
b)将式(2)胺与式(3)羧酸化合物反应；
Figure A200780020676C00031
c)如果R2被哌嗪基取代，则通过将哌嗪氮与R5-LG反应，其中LG是适宜的离去基团例如卤素，并且R5是烃基或适宜的官能团例如酰基，例如：
Figure A200780020676C00041
d)如果R2是芳基并且被芳基取代，则通过过渡金属催化的芳族取代(在需要时进行NH保护)，例如：
Figure A200780020676C00042
e)如果R2被哌嗪基取代，则通过用R5-CHO将哌嗪氮还原烷基化(其中R5是例如烃基)，例如：
Figure A200780020676C00043
f)将卤代(例如碘代)R2与式(7)的酰胺反应，然后除去保护基P1，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如：
其中Hal是卤素；
其后如果需要，除去任何保护基，并且/或形成其盐。
10.制备权利要求9中描述的式(3)化合物的方法，所述方法包括将式(9)化合物与式(10)化合物在高温(例如150℃)下反应，其中R1同权利要求1中的定义(尤其苯基)。
Figure A200780020676C00051
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