CN101466688A - 唑衍生物和其要治疗糖尿病和肥胖中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其盐，其抑制乙酰基辅酶A：甘油二醇酰基转移酶(DGAT1)活性，其中例如R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；T是N、CH或CMe；Y是直接的键，或定义的连接基团和R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基团；本发明还提供它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

Description

唑衍生物和其要治疗糖尿病和肥胖中的用途
本发明涉及抑制乙酰基CoA(乙酰基辅酶A)：甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、治疗与DGAT1活性相关的疾病症状的方法、它们作用药物的用途和它们在生产用于在温血动物，例如人体中抑制DGAT1的药物中的用途。具体地说，本发明涉及用于在温血动物，例如人体中治疗II型糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，更具体地，涉及这些化合物在生产用于在温血动物，例如人体中治疗II型糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的用途。
乙酰基CoA：甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)在细胞的微粒体部分中发现，它催化甘油磷酸酯途径中的最终反应，被认为是通过促进甘油二酯与脂肪酰基CoA的连接导致形成甘油三酯的甘油三酯合成的主要途径。虽然仍不清楚DGAT对甘油三酯合成是否速率限制的，但它在承担产生此类分子的途径中催化惟一的步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
目前已克隆和表征了两种DGAT基因，两种编码的蛋白质均催化相同的反应，虽然它们不具有序列同源性。由于与乙酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的相似性，DGAT1基因由序列数据库检索确定。[Cases等(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis.)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。DGAT1活性已在许多哺乳动物组织，包括脂肪细胞中被发现。
由于先前缺乏分子探针，对DGAT1的调节知之甚少，已知在脂肪细胞分化过程中DGAT1主要是向上调节的。
在基团knockout小鼠中的研究表明DGAT1活性的调节剂在治疗II型糖尿病和肥胖中将是有价值的。DGAT1knockout(Dgat1-1-)小鼠是可行的，能够合成甘油三酯，由正常快速血清甘油三酯含量和正常脂肪组织组成证实。Dgat1-1-小鼠与野生小鼠基线相比具有较少脂肪组织，对饮食诱导的肥胖有抵抗力，与野生小鼠相比，Dgat1-1-小鼠在常规和高脂肪饮食的代谢率高约20％[Smith等(2000)，Obesity resistance and multiplemechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT.NatureGenetics 25：87-90]。在Dgat1-1-小鼠中增加的物理活性部分地被认为增加它们能量消耗。Dgat1-1-小鼠还显示增加的胰岛素灵敏性，在葡萄糖清除速率方面增加20％，在Dgat1-1-小鼠中Leptin含量线性下降50％，脂肪质量下降50％。
当Dgat1-1-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示ob/ob表型[Chen等(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA：diacyl-glycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，表示Dgat1-1-表型需要完整的leptin途径。当Dgat1-1-小鼠与Agouti小鼠杂交时，观察到体重的下降，和正常的葡萄糖含量，与野生型、agouti或ob/ob/Dgat1-1-小鼠相比胰岛素含量下降70％。
将Dgat1-1-小鼠的脂肪组织移植到野生小鼠给予了对饮食诱导的肥胖的抵抗力和改善在这些小鼠中的葡萄糖代谢[Chen等(2003)Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted withwhite adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.I 11：1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik and Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco and Amgen)描述了用作DGAT-1抑制剂的稠合双环含氮杂环。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了噻唑氨基取代的苯基化合物，它们进一步被烷基膦酸酯取代，抑制DGAT-1。
WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、噁唑或噻唑取代的联苯基氨基化合物，它们抑制DGAT-1。我们未决的国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噁二唑化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物：
Figure A200780021537D00071
或其盐，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是选自基团-Za、基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基团-(CR52R53)a-X3-Za或官能团(它不是基团-X2-(CR52R53)w-Za或基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)的一个或多个基团；
T是N、CH或CMe；
Y是直接的键或基团(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-，其中每个R40和R41独立地选自H、(1-4C)烷基、羟基、卤代、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数和t是1-6的整数，其前提是基团-X6(CR40R41)t-的X6原子连接于R2基团和单一sp3杂交的碳原子不带有两个或多个键合于杂原子的键，除非杂原子是卤代；
R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中任选的取代基是选自基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)v-X1-Z或官能团(它不是基团-X-(CR42R43)u-Z或基团-X-(CR42R43)v-X1-Z)的一个或多个基团；
其中Z和Za独立选自烃基或杂环基团或其组合，其中基团Z和Za在任何可能的碳原子上被一个或多个官能团或基团-X7-(CR62R63)bR64任选取代；
X、X1、X2、X3、X6和X7是连接基团，其独立地选自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，和R44和R45独立地选自H或(1-6C)烷基；
u和w独立地选自0或1-6的整数；
v、a和b独立地选自1-6的整数；
每个R42、R43、R52、R53、R62和R63独立地选自H、(1-4C)烷基、羟基、卤代、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)-烷基)CONH-、羧基或羧酸类似物或其生物等排物，R64是官能团。
用于本文的术语“官能团”包括卤代、卤代(1-6C)烷基、氰基、硝基、-C(O)nR20、羧酸类似物或其生物电子等排物、-OR20、-S(O)mR20、-OS(O)2R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-CH＝NOR20、-NR21C(O)nR20、-NR20CONR21R22、-N＝CR21R22、-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22；其中R20、R21和R22独立地选自H或任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或R21和R22和与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3-10原子的环，它任选还含有杂原子，例如S(O)m、氧和氮，n是1或2的整数，m是0或1-2的整数。
烃基或杂环基R20、R21和R22(包括NR21R22形成的环)的合适任选取代基包括卤代、卤代(1-4C)烷基(例如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基)、巯基、羟基、烷氧基、氧代、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中芳基可被卤代、氰基、硝基、羟基(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或羧酸类似物或其生物电子等排物取代)、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基酰氨基、肟基(例如羟基亚氨基或烷氧基亚氨基)、氨基甲酰基、羧基或羧酸类似物或其生物电子等排物，或-S(O)mR23，其中m是如上定义的，R23是烷基(任选被一个或多个选自羟基、卤代、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或羧酸类似物或其生物电子等排物的基团取代)、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代(1-6C)烷基(例如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基亚硫酰基。杂环基R20、R21和R22还可任选被一个或多个烃基，例如(1-4C)烷基取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提及单个的烷基，例如“丙基”具体地仅为直链形式，类似的惯例适用于其它一般术语。除非另有说明，术语“烷基”有利地是指带有1-10个碳原子的链，合适地为1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
在本说明书中，术语“烷氧基”是指连接于氧原子的如上定义的烷基。
应当理解，除非另有说明，在任何基团上的任选取代基可根据需要连接于任何可能的原子，包括杂原子，其前提是不能因而季铵化。
在本说明书中，术语“杂原子”是指非碳原子，例如氧、氮或硫，此外，当杂原子可以是单价时，它可包括卤素原子。术语“烯基”或“炔基”是指直链或支链结构，除非另有说明，它含有例如2-10，优选2-6个碳原子。环状部分，例如环烷基和环烯基性质类似，但包含至少3个碳原子。烷基、烯基和环烷基的实例在下文给出，例如(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基等。
涉及的芳基包括芳香碳环基团，例如苯基和萘基，以及部分芳香基团，例如二氢化茚和茚满基，术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基，例如苄基。
术语“杂环基”或“杂环”包括饱和或不饱和环，它可以是芳香、非芳香环或部分芳香环，例如含有3-20，合适地4-10个环原子，至少一个杂原子，例如氧、硫或氮。它们可以是单或双环环系，其中一个或两个环可以是饱和或不饱和的，例如它们可以是芳香的。双环环系尤其将含有稠合5，6元或6.6元环。
“杂芳基”是指如上所述的那些杂环基团，它们可具有芳香特征，当“杂芳基”是双环环系时，至少一个环是芳香的，并且一个或两个环含有环杂原子。
通常单环杂环的杂芳基实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、噁异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
非杂芳基单环杂环包括吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫被氧化的形式)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基和哌啶基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吖丁啶基、高吗啉基、二氮杂
Figure A200780021537D0010104217QIETU
基或吖庚因基。
双环杂芳基环的合适实例包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基和萘啶基。应理解，结构，例如2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基和氧代噻二唑基落入术语杂芳基的定义中，由于互变现象，在两个环中保留其芳香特性。双环杂环的合适实例包括1，3-苯并二氧戊环-5-基、色满基和异色满基。
用于说明书的其它表达包括“烃基”，它是指含有碳和氢原子的任何结构，它们可排列成环或链或其组合，其中环连接于链或其它环，或稠合于其它环。通常烃基将含有1-20，例如1-12个碳原子。它们可以是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基，其中任何环部分，例如芳基、芳烷基、环烷基或环烯基任选被烷基、烯基、炔基和/或其它环部分取代，和其中任何烷基、烯基或炔基任选被环烷基或环烯基取代。术语环烷基还包括二-和三-环烷基环，例如金刚烷基和双环[2.2.2]辛基。
包含在术语烃基的环和链的合适组合包括
a)连接于(1-6C)烷基的环烷基(尤其是环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环己基乙基)，或连接于两个(1-6C)烷基的环烷基(例如甲基环丁基甲基)；
b)由直接的键或用(1-6C)烷基连接基连接于第二个环己基或环戊基的环己基；
c)由直接的键或用(1-6C)烷基连接基连接于第二个苯基的苯基；
d)由直接的键或用(1-6C)烷基连接基连接于苯基的(3-8C)环烷基基团(例如环己基或环戊基)；
e)苄基或甲基苯基(例如甲苯基)。
提及烃基和杂环基的“组合”是指包含连接在一起的一个或多个杂环基团或连接于一个或多个烃基的一个或多个杂环基团的部分。
炔基和杂环基团的合适组合包括连接于(或被取代)烃基(例如(1-6C)烷基基团和/或(3-8C)环烷基；尤其是(1-6C)烷基)的杂环基(例如吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基或哌啶基)。例如甲基吡啶基(其中甲基可进一步被官能团，例如羧基取代)、苄基哌嗪、(甲基)氧代哒嗪、(甲基)氧代噻二唑、(任选羧基取代的)甲基哌啶基、(任选羧基取代的)甲基哌啶基甲基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
除非另有说明，术语“卤代烷基”是指带有至少一个卤代取代基的烷基，其包括全卤代基团，其中所有氢原子被卤素，例如氟取代。
应当理解，除非另有说明，在任何基团上的任选取代基可根据需要连接于任何可能的原子，包括杂原子，其前提是不能因而季铵化。
在本说明书中，复合术语用于描述包含超过一个官能团的基团，例如-(1-6C)烷基NHSO2(1-6C)烷基。该术语根据其含义被解释，其每个组成部分被本领域技术人员理解。例如-(1-6C)烷基NHSO2(1-6C)烷基包括-甲基氨基磺酰基甲基、-甲基氨基磺酰基乙基、-乙基氨基磺酰基甲基，和-丙基氨基磺酰基丁基。
当任选取代基选自“0、1、2或3”个基团时，应理解该定义包括所有取代基选自特定基团之一或取代基选自特定基团的两个或多个。类似的惯例适用于取代基选自“0、1或2”个基团和“1或2”和任何其它类似基团。
在例如烷基上取代基可存在于任何合适的位置，因此，羟基取代的(1-6C)烷基包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、t-丁基、戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基和己基；(2-6C)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；(2-6C)炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和己炔基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基；(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、戊氧基乙基、甲氧基己基和叔丁氧基丁基；(3-8C)环烷基的实例包括(3-6C)环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、环庚基和环辛基；(3-8C)环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环戊氧基和环辛氧基；(3-8C)环烷基(1-6C)烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基和环辛基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丁基、环丁氧基甲基、环戊氧基甲基、环己氧基甲基、环戊氧基乙基和环辛氧基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基的实例包括环丙氧基甲氧基、环丙氧基乙氧基、环丙氧基丁氧基、环丁氧基甲氧基、环戊氧基甲氧基、环己氧基甲氧基、环戊氧基乙氧基和环辛氧基丙氧基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的实例包括环丙氧基甲氧基甲基、环丙氧基乙氧基甲基、环丙氧基丁氧基甲基、环丁氧基甲氧基乙基、环戊氧基甲氧基丙基、环己氧基甲氧基甲基、环戊氧基乙氧基甲基和环辛氧基丙氧基甲基；卤素的实例是氯、溴、碘和氟；卤代(1-6C)烷基的实例包括卤代(1-4C)烷基，例如氯甲基、氟乙基、氟甲基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟甲基、1，2-二氟乙基和1，1-二氟乙基以及全卤代(1-6C)烷基(包括全卤代(1-4C)烷基)，例如三氟甲基、五氟乙基，和七氟丙基；卤代(1-6C)烷氧基的实例包括卤代(1-4C)烷氧基，例如氯甲氧基、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟甲氧基以及全卤代烷氧基，例如五氟乙氧基、三氟甲氧基和七氟丙氧基；羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基(1-4C)烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丁基；羧基(1-6C)烷基的实例包括羧基(1-4C)烷基，例如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基；氨基(1-6C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基异丙基、氨基丁基和2-氨基叔丁基；(1-6C)烷基氨基的实例包括(1-4C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-6C)烷基)氨基的实例包括二-(1-4C)烷基氨基，例如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二-异丙基氨基；(1-6C)烷基羰基的实例包括(1-4C)烷基羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基；(1-6C)烷基羰基氧基的实例包括(1-4C)烷基羰基氧基，例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基；(1-6C)烷氧基羰基(N-(1-6C)烷基氨基甲酰基)的实例包括(1-4C)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(1-6C)烷氧基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基；(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基的实例包括(1-4C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基，例如甲氧基羰基(N-甲基)氨基、乙氧基羰基(N-甲基)氨基、丙氧基羰基(N-甲基)氨基、异丙氧基羰基(N-甲基)氨基和叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；(1-6C)烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基；(1-6C)烷基亚硫酰基的实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基和丁基亚硫酰基；(1-6C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基；(1-6C)烷氧基磺酰基的实例包括甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基和丁氧基磺酰基；(1-6C)烷基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基氨基，例如(1-3C)烷基CONH)(甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基)和叔丁基羰基氨基；(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基和二-异丙基氨基羰基；(1-6C)烷基氨基羰基氧基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基氧基，例如甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、异丙基氨基羰基氧基和叔丁基氨基羰基氧基；-S(O)p(1-4C)烷基(其中p是0、1或2)的实例包括(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基和(1-6C)烷基磺酰基；(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括-SO2NH(1-4C)烷基，例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基和二-异丙基氨基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基氨基的实例包括(1-4C)烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
式(I)化合物中可变基团特定含义如下，根据需要该含义可用于本文上文或下文中定义的任何其它含义、定义、方面、权利要求或实施方案。
在具体实施方案中，R1是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基或萘基，作为任选取代的芳基，R1还可以是茚满基。应当理解当R1是部分饱和芳基基团，例如茚满基时，它是直接连接于连接氮原子的R1的芳香环部分。
或者，R1是任选取代的杂芳基，尤其是任选取代的单环杂芳基，例如吡啶基。作为杂芳基环，R1的合适含义包括嘧啶、吡啶、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基和噻二唑基。
应当理解当R1是部分饱和双环杂芳基，例如苯并二氧戊环基时，它是直接连接于连接氮原子的R1的芳香环部分。
作为双环杂芳基环的R1的合适含义包括吡咯并吡啶、苯并二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
R1的更合适的含义包括苯基、萘基、茚满基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶、1，3-苯并二氧戊环-5-基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
在一项实施方案中，R1可以不是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
R1合适的任选取代基包括官能团或(1-6C)烷基，例如甲基。在R1上的取代基的具体官能团包括卤代、-C(O)nR20或-OR20，其中R20是如上定义的，尤其是芳基或芳烷基。
R1上的合适官能团包括卤代、-OR20(其中R20是氢、苯基或(1-4C)烷基，任选被一个或多个卤素取代，使得R20例如是二氟甲基或三氟甲基，或任选被(1-4C)烷氧基取代)、氰基、卤代(1-4C)烷基、-S(O)mR20(其中R20是苯基或(1-4C)烷基，尤其是甲基或乙基，m是0、1或2、尤其是0或2)、三氟甲硫基、-NR20CONR21R22(其中R20、R21和R22合适地都是氢)、-C(O)nR20(其中n是1或2，尤其是2和R20是(1-4C)烷基或苯基)、-OSO2R20(其中R20合适地是(1-4C)烷基)、-SO2NR21R22(其中R21和R22合适地均是氢)、-NR21C(O)nR20(其中n是1或2，尤其是1，R21合适地是氢和R20合适地是苯基或(1-4C)烷基)，和-CONR21R22(其中R21和R22合适地是氢)。
Z的合适含义包括苯基(任选被如上定义的官能团，例如-CO2Me或羧基取代)、苄基、环己基、吡啶基、嘧啶基(任选被(1-4C)烷基取代)、三唑基、吗啉代、(2-4C)炔基(例如乙炔基)和(1-4C)烷基(任选被选自-CO2Me、羧基、甲氧基、羟基和氰基的取代基取代)。
当R1被基团-X2-(CR52R53)w-Za取代时，w合适地是0或1；Za选自如下给出的合适含义，尤其是烃基(例如任选取代的烷基、苯基或苄基)或吡啶基，更合适地是任选取代的苯基；X2合适地是-SO2-、-CO-、NHCO-、-NH-、-O-，R52和R53合适地均是氢。
另一方面，R1的任选取代基是独立地选自烷基(例如(1-6C)烷基，例如甲基或乙基)、卤代、卤代烷基(例如卤代(1-6C)烷基，例如卤代甲基，例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如卤代(1-6C)烷氧基，例如卤代甲氧基，例如三氟甲氧基)和氰基的1、2或3个取代基。
另一方面，R1的任选取代基是独立地选自氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、苄氧基、3-氯苄氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、苯甲酰基和苯胺基的1、2或3个取代基。
另一方面，R1的任选取代基是独立地选自氟、氰基和三氟甲基的1、2或3个取代基。当R1是二或三取代时，至少一个取代基是氟。当R1是二或三取代时，优选每个取代基是氟。在此方面，R1尤其是苯基。
R1的其它合适的取代基是选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基的取代基；和/或1或2个氟。
一方面，R1是在相对于连接NH的键的3位单取代的；另一方面，R1是在4位单取代的。在其它方面，R1是被上文或下文中任何可能的取代基，尤其是上述任选的任选取代基，更尤其是二卤代，例如二氟2，4-二-取代的、2，6-二-取代的、3，4-二-取代的、2，4-二-取代的或2，5-二-取代的。在其它文献方面，R1是三取代的，例如2，4，5-三取代的，例如2，4，5-三卤代(例如2，4，5-三氟)。
当R1是二或三取代的时，取代基合适地独立地选自官能团、Za和-X2-(CR52R53)w-Za，例如任何上文给出的这些基团的含义。例如R1可被二卤代(例如二氟、二氯、单氟单氯和单氯单溴)、三卤代(例如三氟)、单卤代单烷基(例如单甲基、单氯)、单卤代(例如氟或氯)单三氟甲基、单烷基(例如甲基)单氰基、二甲氧基、单氯单甲氧基、二卤代单羟基(例如2-F、4-Cl、5-OH)取代，或可以是例如二卤代单-O-Za(例如-OCH2CO2Me)。当R1是二取代的时，一方面至少一个取代基选自卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和氰基。当R1是三取代时，一方面，至少一个，例如至少二个取代基选自卤代、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和氰基。
当R1被基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za或基团-(CR52R53)a-X3-Za取代时，R52和R53合适地是氢。
当R1被Za取代时，其中Za是杂环，例如吗啉代环，优选Za不连接于是键合连接氮原子的邻位的R1碳原子。
在一方面，T是N(以形成噁二唑环)。在另一方面，T是CH(以形成噁唑环)。在其它方面，T是CMe。
在一实施方案中，Y是直接的键。
当Y是基团-X6(CR40R41)t时，X6合适地是氧，t合适地是2-6的整数。
此外，Y是基团(CH2)s，或更优选-O(CH2)t-，其中s是1-6的整数，t是2-6的整数，尤其是s或t是3。
当R2是未取代的芳基或未取代的环烷基时，Y优选不是直接的键。
R2合适的是取代的苯基或取代的杂芳基(例如上述列出的任何杂芳基)，R2的合适实例包括苯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、环己基、哌啶基和苯并噻唑基，R2更合适的是苯基。
当R2是任选取代的环烷基时，它优选是单环基团例如(3-8C)环烷基或(3-6C)环烷基。
当R2是取代的基团时，它合适地被至少一个和任选超过一个取代基-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)v-X1-Z取代，其中一个或多个其它取代基可选自卤代、氰基、硝基、氨基、羟基或卤代(1-6C)烷基。优选R2被1或2个独立地选自上文或下文定义的取代基取代，更优选被1个基团取代。当R2被2个基团取代时，优选一个是如上定义的官能团，例如卤代、-CO2R20(其中R20是氢、(1-4C)烷基或烯丙基)或氰基，或一个取代基是(1-4C)烷基。
基团Z或Za的具体实例包括亚通式(x)、(y)或(z)的基团。
Figure A200780021537D00171
其中每个环A或A’独立地选自任选取代的杂环、任选取代的环烷基环或任选取代的芳基环，每个R60是任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(2-6C)烯基或任选取代的(2-6C)炔基，和R61是任选取代的(1-6C)亚烷基、任选取代的(2-6C)亚烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。
对于基团A、A’、R60和R61，合适的任选取代基是官能团。
基团Z或Za的其它具体实例包括亚通式(zz)，其中A、R60和R61和合适的任选取代基如亚通式(x)、(y)和(z)中所定义。
Figure A200780021537D00172
在尤其优选的实施方案中，Z是如上亚通式(x)的基团，在一项实施方案中，R2是亚结构(a)的5-或6-元芳香环：
Figure A200780021537D00181
Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自-CH-、-CR6-或选自-O-、-S-、-N(R50)r-的杂原子，其中根据芳香环的需要，r是0或1，和R50是氢或(1-6C)烷基，Z4附加地可以是直接的键；
R4是基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)v-X1-Z，其中Z、X、X1、R42、R43、u和v是如上定义的；
每个R6独立地选自卤代、氰基、硝基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)v-X1-Z，其中Z、X、X1、R42、R43、u和v是如上定义的。
R6合适地是氟、氯或甲基。
合适的是，当Z4是直接的键时，Z1或Z2之一是杂原子，尤其是氧或硫。
优选Z4不是直接的键。
在此情况下合适的是，Z2和Z3独立地选自-CH-、-CR24-或氮原子。
合适的是，Z1是-CH-基团。
合适的是，Z1、Z2、Z3和Z4是-CH-。
合适的是，R42和R43是氢。
当Z1-Z4之一是N(R50)r，优选它是Z2或Z3。当Z1-Z4之一是-CR6-时，优选它是Z2或Z3。
在另一实施方案中，R2是环烷基，例如亚通式(b)的环己基
Figure A200780021537D00182
其中R4是如上定义的，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或如上定义的基团R6。
在另一其它实施方案中，R2是双环，它可以是双环芳基环或双环杂环。例如R2包含稠合6，6-元环或稠合5，6-元环，所述环的一个或两者可是以不饱和的。该环的实例包括苯并咪唑(优选通过苯环连接于基团-Y-NH-)、茚满基、茚基。尤其合适的双环是部分饱和的，使得连接于基团-Y-NH-的环是饱和的，稠合于芳香环。该环的具体实例是茚满基环，例如2-茚满基。在一项实施方案中，R2不可以是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
R4尤其是基团Z。
合适的是，Z是芳基、杂环或环烷基，其任何一个任选被官能团或(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基取代。
Z优选被官能团或(1-6C)烷基取代，烷基被官能团取代。该官能团的具体实例包括-C(O)2R20或羧酸类似物或其生物电子等排物、-C(O)NR21R22和-NR21C(O)nR20，其中R20、R21和R22是如上定义的。
在另一实施方案中，R2被Z取代，Z是任选取代的杂环基团。作为任选取代的杂环基团的Z的合适实例包括上述给出的杂环的任何合适含义，尤其包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌嗪、噻二唑基、(氧代)哒嗪基和(氧代)噻二唑基。
在另一实施方案中，R2被Z取代，Z是任选取代的烃基。作为任选取代的烃基的Z的合适实例包括(都任选取代的)(1-6C)烷基(例如(1-4C)烷基)、苯基、环烷基(例如金刚烷基、环丁基、环戊基和环己基)、结合(1-4C)烷基的环烷基(例如甲基环己基、乙基环己基、异丙基环己基、环己基甲基、乙基环丁基、环丁基甲基和甲基环戊基)和结合(1-4C)烷基的苯基(例如苄基和甲基苯基(例如甲苯基))。
在另一实施方案中，R2是被Z取代，Z是烃基和杂环基团的任选取代的组合。作为烃基和杂环基的任选取代组合的Z的合适实例包括非芳香杂环，例如被(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、苄基或环烷基(1-4C)烷基(例如环丙基甲基)取代的哌嗪基或哌啶基；氧化的杂环，例如被1或2个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的氧代哒嗪或氧代噻二嗪；被1或2个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的芳香杂环(例如吡啶基)。例如吡啶基甲基(其中甲基可进一步被官能团，例如羧基取代)、苄基哌嗪基、(甲基)氧代哒嗪基、(甲基)氧代噻二唑基、(任选羧基取代的)甲基哌嗪基、(任选羧基取代的)甲基哌啶基甲基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
在另一实施方案中，R2是被Z取代，Z是两个杂环基团的任选取代的组合，例如与哌嗪基结合的吡啶基。
基团Z的合适取代基包括卤代、羟基、羧基、-COnR20[其中R20是氢、任选取代的烃基(例如(1-4C)烷基、苄基、苯基、甲基苯基、苯乙基)或任选取代的杂环基(例如吡啶基)，其中n是1或2]、-CONH2、-CONHR21(其中R21选自氢、烷基和苄基)、氰基、氨基、-NHCO2(1-4C)烷基，和-CONR21R22(其中NR21R22形成任选取代的杂环)。
由NR21R22形成的含有O或1个选自O、N和S的其它杂原子的环合适地可以是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代。由NR21R22形成的环还可稠合于其它环，例如从而含有与二氧戊环稠合的吡咯烷基环。
通常合适的R20是氢或选自(所有任选取代的)(1-4C)烷基、苯基、吡啶基、苄基、苯乙基、甲基苯基和烯丙基。
通常R21和R22合适地分别独立地选自氢，或选自(任选取代的)苯基、(1-4C)烷基和苄基。
R20、R21和R22(和由NR21R22形成的环)合适地是未取代的或被1或2个取代基取代，R20、R21和R22的合适任选取代基包括卤代、氰基、羟基、(1-4C)烷氧基、羧基和-CO2(1-4C)烷基。R21和R22的具体取代基是羟基，由NR21R22形成的环的具体取代基是羟基、羧基和-CO2(1-4C)烷基。
在另一具体实施方案中，R2被-X-(CR42R43)u-Z取代，其中X优选是O、-NH-、-NMe-或-SO2NH-，u是0、1或2，R42和R43分别是氢，Z选自上述任何含义，尤其是吗啉代或任选取代的苯基(例如甲氧基苯基)或甲基苯基。
在另一实施方案中，R2仅被如上定义的官能团取代，官能团尤其可选自(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基和(1-4C)烷基磺酰基，其中上述(1-4)烷基可任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代。
用于本文中提及的羧酸类似物或生物电子等排物包括在ThePractice of Medicinal Chemistry，Wermuth CG.Ed.：Academic Press：NewYork，1996，p203中定义的基团。该类基团的具体实例包括-SO3H、S(O)2NHR13、-S(O)2NH-C(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和如下亚通式(a)-(i’)的基团
Figure A200780021537D00211
Figure A200780021537D00221
其中R13是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；R27是氢或(1-4C)烷基。应当理解，在亚通式(a)-(i’)中，酮-烯醇互变现象是可能的，因此亚通式(a)-(i’)应包含其所有互变异构体。
在本发明的其它方面，其提供式(IZA)，或其可药用的盐，
其中R1选自苯基(被独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、苄氧基、3-氯苄氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、苯甲酰基和苯胺基的取代基任选取代和/或被1或2个氟取代)、2-吡啶基(被氯苯氧基、氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选取代和/或被选自卤代、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和氰基的取代基取代)、3-吡啶基(如2-吡啶基任选取代)、卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
T是N、CH或CMe；
Z2是N或CH；
RZA1和RZA2独立地选自氢或甲基；
RZA3是氢或甲基；
RZB是氢或甲基；
R6ZA是氟、氟、氯或甲基；
A是N或CH；
XZA是直接的键、-CH2-或-O-(除当A是N时之外)；
m是0、1或2；
n是O或1；
其前提是m+n＝0、1或2；
p是0或1。
在一项实施方案中，对式(IZA)化合物，其中A是-CH-，含有A的环的取代基(即XZA-吡啶基/苯基和羧基(烷基)基团)彼此是反式的。
在一项实施方案中，对式(IZA)化合物，其中A是-CH-，含有A的环的取代基(即XZA-吡啶基/苯基和羧基(烷基)基团)彼此是顺式的。
在一项实施方案中，R6ZA在酰胺基团的邻位。
在一项实施方案中，R6ZA在酰胺基团的间位。
在一项实施方案中，在式(IZA)化合物中
R1是被1、2或3个氟任选取代的苯基；
T是N、CH或CMe，尤其是CH；
Z2是CH；
RZA1和RZA2都是氢；
RZA3是氢；
RZB是氢或甲基；
R6ZA是氟、氟、氯或甲基，尤其是氢；
A是CH；
XZA是直接的键；
m是0、1或2；
n是0或1；
其前提是m+n＝0、1或2；
p是0或1。
在另一实施方案中，本发明提供了如上定义的式(IZA)化合物或其盐，其中T是CH和m是1，n是1和p是1。
在另一实施方案中，本发明提供了如上定义的式(IZA)化合物或其盐和其它任何部分的式(IZA)化合物或其盐，其中RZB是氢。
为避免不确定，应当理解在本说明书中当基团被定义为‘上文定义’或‘下文定义’时，所述基团包含第一次出现和最宽定义以及每次和全部该基团的具体定义。
应当理解，当取代基在烷基上含有两个取代基时，其两者由杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)，则该两个取代基不是烷基链相同碳原子上的取代基。如果没有另外提及，对具体基团的合适任选取代基是本文类似基团所提到的那些。
式(I)化合物可形成稳定的酸性或碱性盐，在该情况下，作为盐给药化合物将是合适的，可药用的盐可用常规方法制备，例如如下所述的方法。
合适的可药用的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不太优选)氢溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐是碱性盐，例如碱金属盐，例如钠盐、碱土金属盐，例如钙或镁、有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸，例如赖氨酸。根据带电官能团的数量和阳离子或阴离子的化合价，可存在超过一个阳离子或阴离子，优选的可药用的盐是钠盐。
然而，为在制备过程中促进盐的分离，优选在选择的溶剂中较少溶解的盐，无论是可药用的或不是。
在本发明中，应当理解式(I)化合物或其盐可显示互变现象，因此说明书中的结构式图仅能够表示可能的互变形式之一。应当理解，本发明包含抑制DGTA1活性的任何互变形式，不仅限制于结构式图中采用的任何一种互变形式。
式(I)化合物或其盐的前药也包含在发明的范围内。
各种形式的前药是本领域中已知的。该前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编辑，和H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
前药的实例是本发明化合物体内可裂解的酯。含有羧基的本发明化合物的体内可裂解的酯是例如可药用的酯，其在人或动物体内裂解产生母体酸。羧基的可药用的酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)链烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；苯邻二甲酰基酯；(3-8C)环烷氧羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基；(1-6C)烷氧羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯和其单-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；可由在本发明化合物中的任何羧基形成。包含羟基的本发明的化合物的体内可裂解酯是例如可药用的盐，它在人或动物体内裂解产生母体羟基。羟基的合适可药用的酯包括(1-6)链烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可被氨基甲基或N-取代的单-或二-(1-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
本领域技术人员应当理解，式(I)的某些化合物包含不对称取代的碳和/或硫原子，因此可存在并分离成旋光和外消旋形式，某些化合物可显示多晶型形态。应理解，本发明包含任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式或其混合物，该形式具有用于抑制DGTA1活性的性质，本领域已知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由旋光原料合成、通过手性合成、通过酶拆分、通过生物转化或通过用手性固定相的色谱分离)和如何用下文描述的标准试验测定抑制DGTA1活性的效价。
还应理解，某些式(I)化合物和其盐可存在溶剂化以及非溶剂形式，例如水合形式，应当理解本发明包含抑制DGAT1活性的所有该溶剂化形式。
如上所述，我们发现具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物，它们通常具有良好物理和/或药物动力学性质。
在本发明一项实施方案中，其提供式(I)化合物。在另一实施方案中，其提供式(I)化合物的可药用的盐。在另一实施方案中，其提供式(I)化合物的前药，尤其是体内可裂解的酯。在其它实施方案中，其提供式(I)化合物的前药的可药用的盐。本文提及的式(I)化合物通常应考虑同样适用于式(IZA)化合物。
本发明的更加优选的化合物是每个实施例，其提供本发明的进一步的独立方面。在其它方面，本发明还含有实施例的任何两个或多个化合物。
在其它方面，其提供任何一个或多个如下化合物或其盐；
反-2-{4-[4-({2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸甲酯；
反-2-{4-[4-({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸甲酯和
反-2-{4-[4-({2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]环己基}乙酸甲酯。
方法
式(I)化合物和其可药用的盐可用适用于制备化学相关化合物的任何已知方法制备，该方法在用于制备式(I)化合物或其可药用的盐时，提供本发明的其它方面。
在其它方面，本发明还提供了式(I)化合物或其可药用的盐可通过如下方法a)-c)制备(其中所有变量如上述式(I)化合物中所定义，除非另有说明)：
a)式(I)化合物反应以形成另一式(I)化合物；
b)式(2)的胺与式(3)的羧酸化合物反应；
Figure A200780021537D00271
c)当R2被哌嗪基取代时，通过哌嗪氮与R5-LG反应，其中LG是离去基团，例如卤素，R5是烃基或合适的官能团，例如酰基，例如：
d)当R2是芳基，被芳基取代时，通过过渡金属催化的芳香取代(如果需要，用NH保护)，例如：
Figure A200780021537D00273
e)当R2被哌嗪基取代时，通过哌嗪氮与R5-CHO(其中R5是例如炔基)的还原烷基化，例如：
Figure A200780021537D00274
f)卤代(例如碘代)R2与式(7)酰胺反应，随后除去保护基团P1，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如：
其中Hal是卤素，随后如果需要，除去任何保护基团和/或形成其盐。
在上述方案中，R1、R2、T、Y和R5中如上所述的，应理解，当Y是直接的键时，方法a、b和f适用于式(IZA)化合物。
方法a)
将式(I)化合物转化为式(I)的另一化合物的实例是本领域技术人员已知的，包括官能团互相转化，例如水解(尤其是酯水解)、氧化或还原(例如酸还原成醇，或除去N保护基团)，和/或采用反应的其它官能团化，例如酰胺或金属催化偶合，或亲核置换反应。进行酯水解的合适方法是例如，对于叔丁基酯采用酸催化(例如用三氟乙酸)，或对于合适的酯使用钯催化裂解(例如使用乙酸钯和三苯基膦)。
方法b)
其中Y不是直接的键或其中R2不是芳香基的式(2)化合物可通过本领域已知的标准合成方法制备。例如氨(或合适的胺，例如苄胺或N，N-二苄基胺)与酮或醛R2Y＝O的还原烷基化(随后根据需要脱保护)得到R2-Y-NH2。或者，胺或胺等同物(例如Gabriel试剂或胍)用卤化物R2-Y-X(其中X是卤化物)烷基化(随后根据需要N-脱保护或水解)提到所需的式(2)化合物。
对其它定义的Y或R2的式(2)化合物可通过其它方法中的金属催化偶合或亲核置换反应制备。式(2)化合物尤其可通过还原式(2A)化合物制备。
R2-Y-NO2       (2A)
式(2A)化合物可根据R2基团和Y的性质通过金属催化偶合或亲核置换反应制备，例如式(2A)化合物的生产方法可如下表示：
Figure A200780021537D00291
其中Y是直接的键的方法(b)的实例如方案1-3中所示(其中R6表示R2的任选取代基)：
方案1
Figure A200780021537D00293
方案2
Figure A200780021537D00301
方案3
式(2)的某些化合物还可带有手性中心或可存在不同的异构形式，例如顺/反异构体，可如以下方案4所示制备单个的异构体。
Figure A200780021537D00302
方案4
方案4所示的方法还可使用环己烯酮作为原料，通过使用已知的非此即彼的手性催化剂和/或手性配位体得到相对的立体化学。双环酮中间体的精心制备可用本领域已知的方法进行，例如用Wittig或烯醇化物/烯醇醚化学，任选随后根据需要官能团化(例如烷基化)和官能团互相转化得到式(2)化合物(其中Ra和Rb可分别例如是氢或(任选取代的)烷基)。非对映异构体的混合物可用方法分离。
可采用SNAr化学(在本领域已知的条件下)制备某些式(2)化合物，如方案5所示(其中R是例如烷基，X是例如Br或Cl，n是例如0-4，基团A可以是(杂)芳基环、饱和环或烷基链)。
方案5
其中T是CH的式(3)化合物(式(3a))可通过式(8)的脲与溴丙酮酸乙酯反应，随后水解制备。式(8)的脲是商业可获得的或可通过相应(取代的)(杂芳基)胺(R1-NH2)与氰化钾反应制备。其中T是CMe的式(3)化合物可类似制备。
Figure A200780021537D00312
其中T是N的式(3)化合物(式(3b))可通过式(9)化合物(Prabhakar等，Tetrahedron1992，48，6335-6360)，其中R9是(1-6C)烷基或(2-6C)烯基(例如烯丙基)与式(10)的芳香化合物，其中L表示氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基，的钯催化偶合(参见Hartwig等J Org Chem，2002，67，6479-6486)，随后酯水解制备。进行酯水解的合适方法是例如，如果R是叔丁基，使用酸催化(例如使用三氟乙酸)，或如果R是烯丙基，例如钯催化裂解(例如用乙酸钯和三苯基膦)。
Figure A200780021537D00321
式(2)化合物可与式(3)化合物在形成酰胺键的标准条件下偶合，例如使用合适的偶合反应，例如用EDAC，任选在DMAP存在下在合适溶剂，例如DCM、氯仿或DMF中在室温下进行的碳化二亚胺偶合反应。
式(3b)化合物的碱金属盐也可用于与式(2)化合物的偶合。
方法c)
式(5)化合物可与酰氯或磺酰氯在碱，例如三乙胺或吡啶存在下在合适溶剂，例如DMF中反应。
方法d)
式(6)化合物可与芳基硼酸在合适的催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)和合适碱，例如磷酸钾存在下在合适的溶剂，例如DME-水(2:1)中在0-100C用微波加热反应。
方法e)
式(5)化合物可与醛在合适的酸，例如乙酸，和还原剂，例如硼氢化钠存在下在合适溶剂，例如DCM中反应。
方法f)
式(7)化合物可与芳基溴、芳基碘、芳基三氟甲磺酸盐、杂芳基溴或杂芳基碘在合适催化剂，例如碘化亚铜(I)、合适的二胺配位体，例如反-N，N’-二甲基-1，2-环己基二胺和合适的碱，例如磷酸钾在合适的溶剂，例如DMF或二噁烷中在80-110C加热反应。
显然在本发明化合物的化合物中的某些不同环取代基，例如Z、Za和/或R3，可在上述方法之前或之后用标准芳香取代反应引入或通过常规官能团改性产生，本身包括在本发明的方法中。该反应可将式(I)的一种化合物转化为式(I)的另一种化合物。该反应和改性包括，例如通过芳香取代反应引入取代基、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化。用于该方法的试剂和反应条件是化学领域已知的。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤化物和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在加热下用铁处理将硝基还原成氨基；烷硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
如果不能商业获得，用于例如上述方法的所需原料可通过选自标准有机化学方法、类似于已知的结构类似的化合物的合成方法、在以上参考文献中描述或说明的方法或类似于上述方法或实施例所述方法的方法制备。对反应条件和试剂的一般指导，读者进一步参考AdvancedOrganic Chemistry、第5版，Jerry March and Michael Smith，John Wiley& Sons 2001出版。
显然式(I)化合物的某些中间体也是新的，它们提供发明的单独独立方面。
同样显然的是，在某些本文提到的反应中，会必需/需要保护化合物中任何敏感基团。保护是必需或需要的情况是本领域技术人员已知的，该保护的合适方法也是同样。常规保护基团可根据标准实践使用(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。
根据所除去的保护基团，可用文献描述的或熟练化学家已知的任何常规方法除去保护基团，该方法被选择以对分子的其它基团最小的干扰有效除去保护基团。
因此，如果反应物包括，例如基团，例如氨基、羧基或羟基，在本文提到的某些反应中，将需要保护这些基团。
羟基的合适保护基团的实例是，例如，酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基、甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或芳基甲基，例如苄基。用于上述保护基团的脱保护条件将需要根据所选择的保护基团变化。因此，酰基，例如链烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解除去。或者，甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或SEM可例如通过氟化物或通过含水酸除去；芳基甲基，例如苄基可例如通过在催化剂，例如钯/碳存在下氢化除去。
氨基的合适保护基团是例如酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基、烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保护基团的脱保护条件根据保护基团的选择需要改变，因此，例如酰基，例如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解除去。或者，酰基，例如叔丁氧基羰基可例如通过用合适的酸，例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，而芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基可例如在催化剂，例如钯/碳存在下氢化或通过用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)硼处理除去。用于伯氨基的合适其它保护基团是苯邻二甲酰基，它可通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理除去。
用于羧基的合适保护基团是例如酯化基团，例如甲基或乙基，它们可例如通过用碱，例如氢氧化钠水解除去，或例如叔丁基，它可例如通过用酸，例如有机酸，例如三氟乙酸处理除去，或例如苄基，它可例如通过在催化剂，例如钯/碳存在下氢化除去。
树脂也可用作保护基团。
保护基团可在合成中的任何方便的阶段用化学领域已知的常规技术除去，或可在稍后的反应步骤或加工过程中除去。
熟练有机化学家能够使用和适用在上述参考文献及其所附实施例和本文实施例中包含和提及的信息以得到所需的原料和产物。
除去任何保护基团和形成可药用的盐是普通有机化学家用标准技术的技能，此外，对这些步骤上文已提供了详细说明。
当需要本发明化合物的旋光形式时，它可通过使用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导形成)，或通过用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或通过非对映体(如果产生的话)的色谱分离进行上述方法之一得到。酶学技术也可用于制备旋光化合物和/或中间体。
同样，当需要本发明的化合物的纯区域异构体时，它可通过采用纯区域异构体为原料或通过用标准技术拆分区域异构体或中间体的混合物进行上述方法之一得到。
根据本发明的其它方面，其提供了药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)和(IZA)的化合物或其可药用的盐。
用于上述方法中的某些中间体是新的，它们形成本发明的其它方面，更具体地，式(4)化合物形成本发明的其它方面。
本发明的组合物可以是适用口服形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、局部使用形式(例如膏、软膏、凝胶或含水或油溶液或悬浮液)、通过吸入给药形式(例如细粉碎粉末或液体气溶胶)、用于吹入给药形式(例如粉碎粉末)或用于肠胃外给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉或肌肉定量给药的无菌含水或油溶液或用于直肠定量给药的栓剂)。
本发明的给药可通常常规方法用本领域已知的常规药物赋形剂得到，因此用于口服的组合物可含有，例如一个或多个着色、增甜、调味和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适可药用的赋形剂包括，例如惰性载体，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙、造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂，例如淀粉、润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石、防腐剂，例如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未涂覆或涂覆以改进其崩解和随后活性成分在胃肠道中的吸收或以改善其稳定性和/或外观，在此情况下使用本领域已知的常规涂覆剂和方法。
口服组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊，其中活性成分与水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液通常含有细粉形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或增湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(例如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或增甜剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖)。
含油悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。含油悬浮液可还含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡基醇，可加入增甜剂，例如如上列出的那些和调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末或颗粒通常含有活性成分和分散或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或增湿剂和悬浮剂已如上所述举例，也可存在附加的赋形剂，例如增甜、调味和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式，油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油或矿物油，例如液体石蜡或其任一的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然橡胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇单油酸酯，乳液还可含有增甜、调味和防腐剂。
糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿巴斯甜糖或蔗糖配制，还可含有润滑剂、防腐剂、调味和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射含水或油悬浮液，它可根据已知的方法用一种或多种如上所述的合适的分散或增湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒注射用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶剂或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可以是用于以含有细粉固体或液滴的气溶胶分散活性成分的常规加压气溶胶形式。可以使用常规气溶胶推进剂，例如挥发性氟代烃或烃，气溶胶装置方便地用来分散计量的活性成分。
有关制剂的其它信息，参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，第5卷章节25.2，PergamonPress 1990。
与一种或多种赋形剂混合以生产单一剂量形式的活性成分的数量将需要根据所治疗的宿主和特定给药途径变化。例如用来向人体口服给药的制剂通常将含有与合适和常规数量赋形剂混合的0.5mg-2g活性成分，赋形剂可以为总组合物重量的约5-约98％。剂量单位形式将通常含有约1mg-约500mg的活性成分。有关给药途径和剂量制度的其它信息，参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，第5卷章节25.3，Pergamon Press 1990。
根据本发明的其它方面，其提供了在通过治疗的人或动物体的治疗方法中使用的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
本文提及的式(I)化合物应理解为同等地提及了式(I)和(IZA)化合物。
我们发现本发明的化合物抑制DGAT1活性，因而感兴趣于其降低血糖作用。
本发明的其它方面是用作药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
同样，存在用作在温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
尤其是存在用作在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的药物的式(I)化合物或其可药用的盐。
因此，根据本发明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于产生DGAT1活性抑制的药物中的用途。
因此，根据本发明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于治疗糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
根据本发明的其它方面，其提供用于在温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供用于在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供在需要治疗的温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的方法，其包括向所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的其它方面，其提供在需要治疗的温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的方法，其包括向所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
如上所述，用于治疗或预防治疗特定疾病症状的所需剂量大小将需要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度变化。优选采用1-50mg/kg范围的日剂量，然而，日剂量将需要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度变化。因此最佳剂量由治疗任何具体患者的从业者确定。
如上所述，本发明定义的化合物感兴趣于其抑制DGAT1活性的能力，因此，本发明的化合物可用于预防、延缓或治疗一定范围的疾病症状，包括糖尿病，更具体地为II型糖尿病(T2DM)和由其产生的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病)、葡萄糖耐量异常(IGT)、禁食葡萄糖异常症状、代谢性酸中毒、酮症、代谢障碍综合症、关节炎、骨质疏松症、肥胖和肥胖相关症状(包括末梢血管疾病，(包括间隙性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌缺血、大脑缺血和再灌注、高脂血、动脉硬化、不孕和多囊卵巢综合症)；本发明的化合物还用于肌无力、皮肤疾病，例如痤疮、早老性痴呆、各种炎性疾病(例如牛皮癣)、HIV感染、炎性肠综合症和炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和大肠溃疡。
尤其本发明的化合物感兴趣于预防、延缓或治疗糖尿病和/或肥胖和/或肥胖相关疾病。在一方面，本发明的化合物用于预防、延缓或治疗糖尿病。在另一方面，本发明的化合物用于预防、延缓或治疗肥胖。在其它方面，本发明的化合物用于预防、延缓或治疗肥胖相关疾病。
本文所述的DGAT1活性抑制可作用唯一治疗使用或与一种或多种其它物质和/或用于所治疗症状治疗联合使用。该联合治疗可通过同时、依次或分别给药治疗的单个组分实现。同时治疗可以在单一片剂中或在分开的片剂中，例如该联合治疗在治疗代谢综合症中是有益的[定义为腹部肥胖(由对照种族和性别分割点的腰围测量)并加上以下任何两种：高甘油三酯(>150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(对男性<40mg/dl或<1.03mmol/l，对女性<50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL治疗(低密度脂蛋白)；高血压(SBP≥130mmHg DBP≥85mmHg)或高血压治疗；和高血糖症(禁食血浆葡萄糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或葡萄糖耐量异常或先天糖尿病)-International Diabetes Federation & input，来自IAS/NCEP]。
该联合治疗可包括如下主要种类：
1)抗肥胖治疗，例如通过对食物摄取、营养吸收或能量消耗作用引起体重降低的治疗，例如奥利司他、西布曲明等。
2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列萘)；
3)改善肠促胰岛素作用的药物(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素敏感药物，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和具有结合的PPARα和γ活性的药物；
5)调节肝葡萄糖平衡的药物(例如甲福明二甲双胍、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、肝糖合成酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶活化剂)；
6)用来降低肠的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7)预防葡萄糖肾的再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8)用来治疗长期高血糖症的并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂异常药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如沙坦类)、PPARα-激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)、胆汁酸螯合剂(消胆胺)、胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇，合成抑制剂)、胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟碱酸及其类似物(尼亚斯和缓释制剂)；
10)抗高血压药，例如β-阻断剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)、ACE抑制剂(例如赖诺普利)、钙拮抗剂(例如硝苯地平)、血管紧缩素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如利尿磺胺、噻嗪化物)；
11)止血法调节剂，例如抗血栓形成药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂、Xa因子抑制剂、VIIa因子抑制剂)；抗血小板药(例如阿斯匹林、氯吡格雷)、抗凝血药(例如肝磷脂和低分子量类似物、水蛭素)和华法令阻凝剂)；
12)拮抗胰高血糖素作用的药物；和
13)消炎药，如非类固醇消炎药(例如阿斯匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。
除在治疗药物中的用途外，式(I)化合物和其可药用的盐还作为新治疗药物开发部分，用作药理学工具在用于评价DGAT1活性抑制剂在实验动物，例如猫、狗、免、猴、大鼠和小鼠中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化。
如上所述，所有化合物和其相应的可药用的盐用于抑制DGAT1。式(I)化合物和其相应可药用的酸加成盐抑制DGAT1的能力可采用如下酶试验说明：
人体酶试验
用于识别DGAT1抑制剂的体外试验用在作为酶源的昆虫细胞膜中表达的人体DGAT1(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。简言之，sf9细胞用含有人体DGAT1编码序列的重组昆虫杆状病毒感染，48小时后收获。细胞通过超声波降解法溶解，通过在4℃以28000rpm离心1小时分离膜，用41％的蔗糖梯度。收集间期的膜馏分，洗涤和贮存的液氮中。
DGAT1活性通过改进Coleman(Methods in Enzymology 1992，209，98-102)描述的方法测试。1-10μM的试验化合物在塑料管中用在200μl总试验体积中的0.4μg膜蛋白、5mM MgCl2和100μM 1，2二油酰基-sn-甘油培养。通过加入14C油酰基辅酶A(30μM最终浓度)开始反应，在室温下培养30分钟。通过加入1.5mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)停止反应，通过加入1mL庚烷和0.5mL 0.1M碳酸盐缓冲液pH9.5将放射活性的三油精产物分离入有机相。DGAT1活性通过用液体闪烁照相法计算上庚烷层等分试样定量。
用此方法，化合物通过显示具有IC50<20μM，尤其是<10μM，更尤其是<1μM的活性，实施例2显示IC50＝32μM。
式(I)化合物和其相应可药用的酸加成盐抑制DGAT1的能力可进一步用如下全细胞试验1)和2)说明：
1)在3T3细胞中测量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培养基中培养小鼠脂肪细胞3T3细胞以在6孔板中融合，通过在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的培养基中培养诱导细胞分化。48小时后，细胞再保存在含有10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的培养基中4-6天。对于实验，培养基改变成无血清培养基，细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过在每个孔中加入0.25mM乙酸钠和1μCi/mL 14C-乙酸钠2小时测量De novo脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤，溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用蛋白质脱除装置(Perbio)根据Lowry方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)测量蛋白质。根据Coleman方法(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物随后用水和庚烷等分试样将脂质提取到有机相。收集有机相，在氮气流中蒸发溶剂，提取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，根据Silversandand Haux方法(1997)经正常相高性能液相色谱(HPLC)分离脂质，用Lichrospher二醇5，4 x 250mm柱和异己烷:乙酸(99:1)和异己烷:丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流量为1mL/分钟。在甘油三酯馏分中加入的放射性标记用连接HPLC机器的Radiomatic Flo-oneDetector(Packard)分析。
2)在MCF7细胞中测量甘油三酯合成
在含新胎牛血清的培养基中培养人体乳房上皮(MCF7)细胞以在6孔板中融合。对于实验，将培养基改变成无血清培养基，细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。通过在每个孔中加入50mM乙酸钠和3μCi/mL14C-乙酸钠3小时测量De novo脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤，溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用蛋白质脱除装置(Perbio)根据Lowry方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)测量蛋白质。根据Coleman方法(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物随后用水和庚烷等分试样将脂质提取到有机相。收集有机相，在氮气流中蒸发溶剂，提取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，根据Silversand and Haux方法(J.Chromat.B，1997，703，7-14)经正常相高性能液相色谱(HPLC)分离脂质，用Lichrospher二醇5，4 x 250mm柱和异己烷:乙酸(99:1)和异己烷:丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶剂体系，流量为1mL/分钟。在甘油三酯馏分中加入的放射性标记用连接HPLC仪器的Radiomatic Flo-one Detector(Packard)分析。
在上述其它药物组合物、过程、方法、用途和药物生产特征中，本文描述的本发明的化合物的其它和优选实施方案同样适用。
实施例
本发明用如下实施例举例说明，除非另有说明，其中：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温下，即18-25℃的温度范围和在惰性气体气氛，例如氩气中进行；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发用旋转蒸发器减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)进行，浴温至多60℃；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法，其中Biotage药筒是指含有KP-SILTM硅胶，的药筒，粒径32-63mM，由Biotage提供，a divisionof Dyax Corp.，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA；
(iv)通常反应过程用TLC跟踪，反应时间仅示例给出；
(v)收率仅示例给出，不是必需的，它们可通过勤勉的方法进展获得；如果需要更多的物质，重复制备过程；
(vi)如果给出，NMR数据(1H)是主要诊断质子的δ值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)每百万份的份数(ppm)给出，在300或400MHz(除非另有说明)用全氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂测定，除非另有说明；峰多样性如下说明：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；dm，双重多重峰；t，三重峰，q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比率按体积：体积(v/v)给出；
(ix)质谱(MS)(loop)用配备HP1100检测器的Micromass PlatformLC记录，除非另有说明，提出的质量离子是(MH+)；
(x)LCMS(液相色谱-质谱)用包括配备Waters 996 Photodiode array检测器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS的系统记录，使用
Figure A200780021537D00421
 Gemini 5u C18 110A 50 x 2mm柱，以1.1ml/min流量用5％(水/乙腈(1:1)+1％甲酸)洗脱，梯度为在最初4分钟，乙腈由0-95％增加，水平衡(95-0％)，系统中HPLC滞留时间以分钟记录除非另有说明，提出的质量离子是(MH+)；
(xi)在注明相分离药筒时，由使用ISOLUTE Phase Separator 70ml柱，由Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF82 8 AU，United Kingdom提供；
(xii)如果提及SiliCycle药筒，是指含有Ultra Pure Silica Gel粒径230-400目，40-63μm孔径的药筒，由SiliCycle Chemical Division，1200Ave St-Jean-Baptiste，Suite114，Quebec City，Quebec，G2E 5E8，CANADA提供；
(xiii)如果提及Isco Companion，则使用Combiflash companion色谱装置，由ISOC Inc.Address Teledyne ISOC Inc，4700 Superior Street，Lincoln，NE 68504，USA提供；
(xiv)如果提及微波，是指Biotage Initiator 60或Smith Creator微波炉，由Biotage提供，a division of Dyax Corp.，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA；
(xv)如果提及GCMS，则气相色谱-质谱分析用配备AOC 20i自动取样器和由2.0版本‘GCMS solutions’软件控制的QP-2010GC-MS系统进行，由Shimadzu，Milton Keynes，MK12 5RE，UK提供；GC柱是25m长和0.32mm内径的DB-5MS，膜厚度为0.52μm，由J & W Scientific，Folsom，CA，USA提供；
(xvi)如果提及离心机，是指Genevac EZ-2plus，由Genevac Limited，The Soveriegn Centre，Farthing Road，Ipswich，IP1 5AP，UK提供；
(xvii)如果提及手性色谱法，它通常用20μm Merck 50mm ChiralpakAD柱，(Chiral Stationary Phase由Chiral Technologies Europe，Pared’Innovation，Bd.Gonthier d’Andernach，67404 Illkirch Cedex，France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作洗脱液，流量80mL/min，波长300nm，用Gilson prep HPLC装置(200ml heads)；
(xviii)熔点用Buchi530装置测定，未校准；
(xix)逆相制备性HPLC分离用标准Gilson(TM)HPLC设备进行，用150 x 21.2mm Phenomenex Luna 10μm C18(2)100A柱，标准梯度洗脱方法(5-95％乙腈梯度，用水作辅助溶剂和0.2％三氟乙酸作改性剂，12.5min梯度，保持在95％乙腈2.5min)，用Unipoint软件运行。
(xx)在以下或在下文方法部分，可使用如下缩写：
Et2O或醚                    乙醚
DMF                         二甲基甲酰胺
DCM                         二氯甲烷
DME                         1，2-二甲氧基乙烷
MeOH                        甲醇
EtOH                        乙醇
H2O                         水
TFA                         三氟乙酸
THF                         四氢呋喃
DMSO                        二甲基亚砜
HOBt                        1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC)                  1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
DIPEA                       二异丙基乙胺
DEAD                        偶氮二甲酸乙酯
EtOAc                       乙酸乙酯
NaHCO3                          碳酸氢钠
K3PO4                           磷酸钾
PS                              取代基承载的
BINAP                           2，2’-二(二苯基膦酰基)-1，1’-联萘
Dppf                            1，1’-二(二苯基膦酰基)二茂铁
Dba                             二亚苄基丙酮
PS-CDI                          聚合物承载的羰基联咪唑
CH3CN或MeCN                     乙腈
h                               小时
min                             分钟
HATU                            O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六
                                氟磷酸盐
NaOH                            氢氧化钠
AcOH                            乙酸
DMA                             二甲基乙酰胺
nBuLi                           正丁基锂
MgSO4                           硫酸镁
Na2SO4                          硫酸钠
CDCl3                           氘代氯仿
CD3OD                           全氘代甲醇
Boc                             叔丁氧基羰基
HCl                             盐酸
所有最终化合物名称用ACD NAME计算机包给出。
实施例1：反-2-{4-[4-{2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨 基)苯基]环己基}乙酸甲酯
Figure A200780021537D00441
将2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸(中间体1；130mg；0.50mmol)溶解在DMA(5mL)中，用反-2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸甲酯(中间体6；124mg；0.50mmol)、EDAC(96mg；0.50mmol)和HOBt(68mg；0.50mmol)处理。得到的溶液在室温下搅拌约100分钟，反应溶液用水(约75mL)稀释，用EtOAc(3 x 20mL)提取。合并的有机物用水，随后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到胶状物(380mg)。将其溶解在EtOAc:异己烷[50:50](10mL)中，过滤。滤液用RediSep 40g硅胶药筒进行色谱分离，用EtOAc:异己烷[50:50-75:25]洗脱。产物馏分经蒸发得到玻璃状物(181mg)，其用乙醚研制，过滤和用少量乙醚洗涤。得到的黄色粉末干燥(164mg)。1H NMR δ 1.05-1.23(m，2H)，1.38-1.55(m，2H)，1.68-1.86(m，5H)，2.24(d，2H)，2.37-2.48(m，1H)，3.56(s，3H)，7.22(d，2H)，7.59-7.72(m，3H)，8.30(s，1H)，8.59-8.71(m，1H)，9.84(s，1H)，10.40(s，1H)。MSm/e MH+＝488.28。
反-2-{4-[4-({2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)吡啶-2-基]环己基}乙酸甲酯用类似于实施例1描述的方法制备。
实施例2：反-2-{4-[4-{2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基) 苯基]环己基}乙酸甲酯
该实施例以类似于实施例1中描述的方法由中间体6和噁唑羧酸(中间体4)制备。
Figure A200780021537D00451
1H NMR δ 1.05-1.19(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)，1.70-1.87(m，5H)，2.24(d，2H)，2.40-2.48(m，1H)，3.61(s，3H)，7.22(d，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.66(d，2H)，7.97-8.05(m，1H)，8.30(s，1H)，8.63(s，1H)510.62(s，1H).MSm/e MH+＝469.49。
中间体1：2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸
在EmrysTM方法试管中将2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯(中间体2；891mg；3.32mmol)溶解在无水THF(18mL)中，用三甲基硅烷醇钾(4.26g；33.20mmol)处理，放置在Biotage‘Initiator’微波炉中。反应在90℃加热30分钟，形成黄色沉淀。得到的黄色悬浮液用水(30mL)处理，滴加含水2M盐酸酸化到约pH2，剧烈搅拌。几乎透明的溶液用EtOAc(2 x 25mL)提取，合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤和蒸发，干燥得到浅黄色粉末(759mg)。1H NMR δ 7.57-7.71(m，1H)，8.28-8.38(m，1H)，8.36(s，1H)，10.53(s，1H)，13.10(s，1H)。MSm/e MH+＝259.30。
中间体2：2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
Figure A200780021537D00461
在EmrysTM方法试管中将溴丙酮酸乙酯(338μL；2.69mmol)和(2，4，5-三氟苯基)脲(中间体3；512mg；2.69mmol)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)，放置在Biotage‘Initiator’微波炉中，100℃，90分钟。反应溶液冷却，加入水(75mL)，用EtOAc(3 x 25mL)提取。合并的有机物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，干燥和蒸发至棕色胶。在加热下，将其溶解在DMSO:MeCN:水[7:2:1](7mL)混合物中，在Merck HyperPrepBDS C18 15μm柱上进行色谱分离，用H2O:MeCN(25％-75％梯度):TFA(0.2％)洗脱。合并产物馏分，真空蒸发得到产物固体。将其过滤，用少量水洗涤，50℃真空干燥(143mg)。1H NMR δ 1.29(t，3H)，4.27(q，2H)，7.19(t，2H)，7.64(m，1H)，8.26(m，1H)，8.43(s，1H)，10.41(s，1H)。MS m/e MH+＝287.07。
中间体3：(2，4，5-三氟苯基)脲
Figure A200780021537D00462
将2，4，5-三氟苯胺(736mg；5.00mmol)溶解在冰乙醚(2.4mL)和水(4.8mL)中，向此溶液中在搅拌下在室温下缓慢加入氰化钠溶液(651mg；10.00mmol)，几乎立刻形成白色沉淀。混合物在室温下搅拌18小时，将混合物冷却到0℃，随后过滤。粗固体产物用少量水洗涤，干燥，随后溶解在5mL DMSO:CH3CN:水(70:20:10)混合物中，用Merck HyperPrepBDS C18 15μm柱色谱分离，用H2O:CH3CN(20％-90％):TFA(0.2％)洗脱。收集产物馏分，蒸发至无色针状物，将其干燥得到标题产物(521mg)。1HNMR δ 6.10(s，2H)，7.53(q，1H)，8.08-8.27(m，1H)58.41(s，1H)。MSm/eMH+＝191.10。
中间体4：2-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸
由中间体5用中间体1所述的方法制备。
Figure A200780021537D00471
1HNMR δ 7.22-7.29(m，1H)，7.36(q，1H)，7.69-7.81(m，1H)，8.27(s，1H)，8.79(s，1H)，13.02(s，1H)。MS m/e MH+＝241.16。
中间体5：2-[(2，4-二氟苯基)氨基]1，3-噁唑-4-羧酸乙酯
由中间体4用中间体2的方法制备。
Figure A200780021537D00472
1H NMR δ 1.29(t，3H)，3.21(s，1H)，4.28(q，2H)，7.28-7.36(m，1H)，7.36-7.48(m，1H)，7.72-7.82(m，1H)，8.36(s，1H)。MSm/eMH+＝269.07。
中间体6：反-2-[4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021537D00473
将反式2-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯(2.82g.11.4mmol)和二异丙基乙胺(2.32mL，13.3mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却到4℃，在30分钟内加入三氟甲磺酰氯(1.42mL，13.3mmol)，期间温度保持低于6℃。反应混合物在4℃搅拌45分钟，随后温热到15℃，停止搅拌，反应混合物静置16小时。混合物倾入冰水(18mL)中，分层，水层用DCM(7mL)提取。合并的有机相用2N含水氢氧化钠水溶液(2mL)和盐水(9mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩得到中间体三氟甲磺酸酯黄色固体(4.59g，106％)，它无需进一步纯化而使用。
将中间体三氟甲磺酸酯(12g，32mmol)加入碳酸铯(14.4g，44mmol)、乙酸钯(0.43g，1.9mmol)、BINAP(1.2g，1.9mmol)和苯甲酮亚胺(7.9mL，47mmol)在THF(200mL)中的混合物中，开始搅拌，容器排空，用氮气吹扫5次。搅拌的混合物加热至回流16小时，反应混合物冷却到室温，真空浓缩得到残余物。残余物用乙醚(360mL)和水(210mL)之间分配，分层。水层用乙醚(3 x 360mL)提取，合并的有机层干燥(硫酸镁)，真空得到粗黄色油，它无需进一步纯化而使用。
将粗亚胺(21g，51mmol)溶解在甲醇(300mL)中，溶液冷却到4℃，缓慢加入1M盐酸溶液(100mL)，保持温度低于7℃。悬浮液温热到室温16小时，真空除去甲醇，得到的混合物用水(100mL)稀释，含水混合物用乙醚(2 x 30mL)洗涤，合并的有机层用1M盐酸溶液洗涤(2 x 30mL)。合并的水层用10％碳酸钠水溶液碱化至pH9，得到沉淀物。加入乙酸乙酯(3 x 200mL)，分层，合并的有机层干燥(硫酸镁)，真空浓缩直到形成沉淀。将混合物冷却，过滤和用己烷(20mL)洗涤得到产物浅黄色固体。滤液真空浓缩得到附加产物，将其合并，真空浓缩，用柱色谱法纯化，用10至50％EtOAc和异己烷梯度作洗脱液，得到产物黄色固体(5.1g，2步的合并收率65％)。1H NMR(CDCl3)δ 0.98-1.06(2H，m)，1.33-1.42(2H，m)，1.72-1.81(5H，m)，2.16-2.18(2H，m)，2.28-2.34(1H，m)，3.61(3H，s)，6.68(2H，d)，6.96(2H，d)。
中间体7：反式2-[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021537D00481
将10％钯/碳(50％水分，6.9mmol)加入在无水THF(400mL)中的2-[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯(100g，0.41mol)，反应混合物在氢(2bar)气氛下在30℃加热。混合物用C盐过滤得到固体，它用THF(50mL)洗涤，真空浓缩THF溶液得到残余物，用乙酸乙酯洗涤。粗混合物溶解在热乙酸乙酯(100mL)中，随后冷却到室温。在用冰水冷却后，过滤出沉淀，用乙酸乙酯(50mL)洗涤得到标题化合物固体(42g，42％)。1H NMRδ1.02-1.17(2H，m)，1.31-1.46(2H，m)，1.66-1.82(5H，m)，2.23(2H，d)，2.28-2.38(1H，m)，3.63(3H，s)，6.66(2H，d)，6.99(2H，d)，9.10(1H，s)。
中间体8：2-[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯
Figure A200780021537D00491
将三甲基膦酰基乙酸酯(170mL，1.05mol)滴加到氢化钠(60％矿物油，27.5g，1.14mol)在THF(3.5L)中的搅拌悬浮液中，冷却到12℃。加完后，反应混合物温热到室温，搅拌1小时。在另一容器中，将N，N-四甲基胍(144mL，1.14mol)加入4-(4-羟基苯基)环己-1-酮(235g，0.95mol)在THF(1.2L)中的悬浮液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。将膦酰基乙酸酯混合物冷却到10℃，缓慢加入胍溶液，控制温度在8-12℃直到不再观察到残余放热。使温度上升到室温，反应混合物搅拌16小时，混合物在稀氯化铵水溶液(2.4L)和乙酸乙酯(2.4L)间分配，分离水相，用乙酸乙酯(1.2L)提取。合并有机相，用盐水(2.4L)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到灰白色固体。固体在乙醚和己烷的混合物(2:1；470mL)成浆，过滤和用乙醚和异己烷(2:1；240mL)的混合物洗涤得到产物白色固体(285g，94％)。1H NMR δ 1.35-1.55(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，3.60(3H，s)，3.80(1H，m)，6.66(2H，d)，6.99(2H，d)，9.10(1H，s)。

Claims (9)

1.式(I)化合物：
Figure A200780021537C00021
或其盐，其中：
R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是选自基团-Za、基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基团-(CR52R53)a-X3-Za或官能团(它不是基团-X2-(CR52R53)w-Za或基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)的一个或多个基团；
T是N、CH或CMe；
Y是直接的键或基团(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-，其中每个R40和R41独立地选自H、(1-4C)烷基、羟基、卤代、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数和t是1-6的整数，其前提是基团-X6(CR40R41)t-的X6原子连接于R2基团和单一sp3杂交的碳原子不带有两个或多个键合于杂原子的键，除非杂原子是卤代；
R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中任选的取代基是选自基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)v-X1-Z或官能团(它不是基团-X-(CR42R43)u-Z或基团-X-(CR42R43)v-X1-Z)的一个或多个基团；
其中Z和Za独立选自烃基或杂环基团或其组合，其中基团Z和Za在任何可能的碳原子上被一个或多个官能团或基团-X7-(CR62R63)bR64任选取代；
X、X1、X2、X3、X6和X7是连接基团，其独立地选自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，和R44和R45独立地选自H或(1-6C)烷基；
u和w独立地选自0或1-6的整数；
v、a和b独立地选自1-6的整数；
每个R42、R43、R52、R52、R62和R63独立地选自H、(1-4C)烷基、羟基、卤代、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)-烷基)CONH-、羧基或羧酸类似物或其生物等排物，和R64是官能团。
2.权利要求1的化合物，其选自反-2-{4-[4-({2-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸甲酯；反-2-{4-[4-({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3-噁唑-4-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸甲酯或其可药用的盐。
3.用作药物的上述权利要求任一的化合物或其可药用的盐。
4.在需要治疗的温血动物，例如人体中产生DGAT1活性抑制的方法，其包括向所述动物给药有效量的权利要求1或2的任何之一中的式(I)化合物或其可药用的盐。
5.在需要治疗的温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖的方法，其包括向所述动物给药有效量的权利要求1或2的任何之一中的式(I)化合物或其可药用的盐。
6.权利要求1或2的任何之一的化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人体中用于产生DGAT1活性抑制的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中药物用于在温血动物，例如人体中治疗糖尿病和/或肥胖。
8.药物组合物，其含有与可药用的赋形剂或载体混合的权利要求1或2的任何之一的式(I)化合物或其可药用的盐。
9.制备权利要求1的化合物的方法(其中所有变量如上述式(I)化合物中所定义，除非另有说明)：
a)式(I)化合物反应以形成另一式(I)化合物；
b)式(2)的胺与式(3)的羧酸化合物反应；
Figure A200780021537C00041
c)当R2被哌嗪基取代时，通过哌嗪氮与R5-LG反应，其中LG是离去基团，例如卤素，R5是烃基或合适的官能团，例如酰基，例如：
Figure A200780021537C00042
d)当R2是芳基，被芳基取代时，通过过渡金属催化的芳香取代(如果需要，用NH保护)，例如：
Figure A200780021537C00043
e)当R2被哌嗪基取代时，通过哌嗪氮与R5-CHO(其中R5是例如炔基)的还原烷基化，例如：
Figure A200780021537C00044
f)卤代(例如碘代)R2与式(7)酰胺反应，随后除去保护基团P1，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如：
Figure A200780021537C00051
其中Hal是卤素；
随后如果需要，除去任何保护基团和/或形成其盐。
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