CN101115731A - 作为dgat抑制剂的二唑衍生物 - Google Patents

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CN101115731A CNA2005800475940A CN200580047594A CN101115731A CN 101115731 A CN101115731 A CN 101115731A CN A2005800475940 A CNA2005800475940 A CN A2005800475940A CN 200580047594 A CN200580047594 A CN 200580047594A CN 101115731 A CN101115731 A CN 101115731A
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R·J·巴特林
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T·诺瓦克
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Abstract

描述了式(I)的化合物，和盐以及其前体药物，其中：例如R1是任选取代的芳基或者杂芳基；Y是连接基团选自，例如直接键和(取代的)烷基链；R2是任选取代的芳基，任选取代的环烷基或任选取代的杂环基团。还描述了制备这样的化合物的方法和它们作为DGAT抑制剂的用途，例如在肥胖治疗中的用途。

Description

作为DGAT抑制剂的二唑衍生物
本发明涉及抑制乙酰基CoA(乙酰基辅酶A)：甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物，它们的制备方法，包含它们作为活性组分的药物组合物，用于治疗与DGAT1活性相关的疾病的方法，它们作为药物的用途以及它们在用来抑制温血动物例如人的DGAT1的药物制造中的应用。具体地，该发明涉及对温血动物例如人的II型糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受性的减弱和肥胖的治疗有用的化合物。更具体地涉及这些化合物在用来治疗温血动物例如人的II型糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受性的减弱和肥胖的药物制造中的应用。
酰基CoA：甘油二酯酰基转移酶(DGAT)被发现存在于细胞的微粒体部分。它催化磷酸甘油酯途径的最终反应，导致甘油三酸酯的形成。该途径被认为是细胞中通过便于甘油二酯和脂肪酰基CoA的结合来合成甘油三酸酯的主要途径。尽管不清楚是否DGAT限制甘油三酸酯的合成速度，但是它催化所述途径中唯一制造这种类型分子的步骤[lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.lipidRes.35：169-201]。
已经克隆两种DGAT基因并描述了其的特征。虽然它们不共有序列同源性，但是所述的两种编码蛋白质都催化相同的反应。因为所述的DGAT1基因与酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因相似，所以它在序列数据库研究中被辨别出来[Cases等人(1998)Identification ofa gene encoding an acylCoA：diacylglycerol acyltransferase，a keyenzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl.Acad.sci.USA95：13018-13023]。DGAT1的活性已经在许多哺乳动物的组织中被发现，包括脂肪组织细胞。
由于以前缺少分子探针，所以很少了解关于DGAT1的规律。DGAT1被认为是在脂肪组织细胞差异中重要的上调。
对基因敲除老鼠的研究表明，DGAT1的活性的调节剂在治疗II型糖尿病和肥胖中是有价值的。DGAT1敲除(DGAT1-1-)的老鼠是可以存活的并能够合成甘油三酸酯，这可以通过正常的空腹血清的甘油三酸酯的水平和正常脂肪组织组成来证明。DGAT1-1-老鼠比野生老鼠在基线上具有更少的脂肪组织，因此对通常因为所吃食物导致的肥胖有抵抗力。DGAT1-1-老鼠比野生老鼠在普通和高脂肪膳食两方面的代谢速率高大约20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiplemechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT。Naturegenetics25：87-90]。DGAT1-1-老鼠身体活性的增加也部分地说明了它们能量消耗的增加。DGAT1-1-老鼠也表现出来增加的胰岛素敏感性和20％增加的葡萄糖处理速度。DGAT1-1-老鼠的瘦蛋白(leptin)水平下降了50％，与之相一致的是整体脂肪也下降了50％。
当DGAT1-1-老鼠和ob/ob老鼠杂交后，这些老鼠表现出ob/ob显型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明所述的DGAT1-1-显型需要一个完整的瘦蛋白途径。当DGAT1-1-老鼠和刺豚鼠(Agouti)杂交后，与野生老鼠，刺豚鼠或ob/ob/DGAT1-1-老鼠相比较，可以观察到在正常葡萄糖水平下的体重下降和70％的胰岛素水平减少。
将DGAT1-1-老鼠的脂肪组织移植到野生老鼠赋予了这些野生老鼠对因为通常膳食导致的肥胖的抵抗力并提高了其葡萄糖的代谢。[Chen等人(2003)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in micetransplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerolacyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tularik和日本烟草)和WO2005/013907(日本烟草和Amgen)描述了作为DGAT-1抑制剂的稠双环含氮杂环。JP2004-67635(Otsuka药品)描述了噻唑氨基取代的苯基化合物，其进一步用膦酸烷基酯进行取代，该化合物抑制DGAT-1。WO2004/100881(拜尔)描述了用咪唑，唑或噻唑取代的联苯氨基化合物，该化合物抑制DGAT-1。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物，
Figure A20058004759400131
或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中：
R1是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基，其中所述的任选的取代基是选自-Za基团，-X2-(CR52R53)W-Za基团，-X2-(CR52R53)a-X3-Za基团，-(CR52R53)aX3-Za基团或者一种官能团(该官能团不同于基团-X2-(CR52R53)W-Za或者基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)中的一种或多种基团；
Y是直接键，或者(CR40R41)s基团或者-X6(CR40R41)t基团-这里每个R40和R41独立的选自氢，(1-4C)烷基，羟基，卤素，卤代(1-4C)烷基，氨基，氰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)卤代烷氧基或者((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数，t是1-6的整数，条件是-X6(CR40R41)t-基团的X6原子连接到R2基团以及假定单个sp3杂化碳原子不带有两个或更多键合到杂原子的键，除非该杂原子是卤素；
R2是任选的取代芳基，任选的取代环烷基或任选的取代杂环基团，其中任选的取代基是选自-Z基团，-X-(CR42R43)U-Z基团，-X-(CR42R43)V-X1-Z基团或者-(CR42R43)VX1-Z基团或者一种官能团(该官能团不同于-X-(CR42R43)U-Z基团或者-X-(CR42R43)VX1-Z基团)中的一种或者多种基团；
其中Z和Za独立的选自烃基或杂环基团或它们的组合，其中Z和Za基团通过一种或多种官能团，或者通过-X7-(CR62R63)bR64基团在任一个可得到的原子上被任选的取代；
X，X1，X2，X3，X6和X7是连接基团，它们独立的选自-C(O)x-，-O-，-S(O)y-，-NR44-，-C(O)NR44-，-OC(O)NR44-，-CH＝NO-，-NR44C(O)x-，-NR44CONR45-，-S(O)2NR44-或者-NR44S(O)2-，这里x是整数1或2，y是0，1或2，R44和R45独立的选自氢或C1-6烷基，
u和w独立的选自0或者1-6的整数；
v，a和b独立地选自1-6的整数；
每个R42，R43，R52，R53，R62和R63独立地选自氢，(1-4C)烷基，羟基，卤素，卤代(1-4C)烷基，氨基，氰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)卤代烷氧基，((1-3C)-烷基)CONH-，羧基或者一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体，R64是一种官能团。
这里使用的术语“官能团”包括卤素，卤代(1-6C)烷基，氰基，硝基，-C(O)nR20，一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体，-OR20，-S(O)mR20，-OS(O)2R20，-NR21R22，-C(O)NR21R22，-OC(O)NR21R22，-CH＝NOR20，-NR21C(O)nR20，-NR20CONR21R22，-N＝CR21R22，-S(O)2NR21R22或-NR21S(O)2R22，这里R20，R21和R22独立的选自氢或任选取代的烃基或任选取代的杂环，或R21和R22一起通过它们连接到氮原子形成一个具有3到10个原子的任选取代的环，该环任选的包含另外的杂原子，例如S(O)m，氧和氮，n是1或2的整数，m是0或1-2整数。
合适的用于烃基团或杂环基团R20，R21和R22(包括通过NR21R22形成的环)的任选取代基包括卤素，卤代(1-4C)烷基(例如三氟甲基，二氟甲基或氟甲基)，巯基，羟基，烷氧基，氧代，杂芳氧基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(这里所述的芳基可以是用卤素，氰基，硝基，羟基(1-4C)烷基，卤代(1-4C)烷基，氨基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)卤代烷氧基，((1-3C)烷基)CONH-，羧基或一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体取代的)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，烷基酰氨基，肟基(例如羟亚氨基或烷氧基亚氨基)，氨甲酰基，羧基，或一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体，或者-S(O)mR23，这里m定义同上，R23是烷基(用选自羟基，卤素，氨基，氰基，((1-3C)烷基)CONH-，羧基或一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体中的一种或多种基团任选取代)，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基羰基，氨甲酰基，N-((1-6C)烷基)氨甲酰基，卤代(1-6C)烷基(例如三氟甲基)，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基。杂环基团R20，R21和R22也可以任选的被一种或多种烃基基团例如(1-4C)烷基所取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，但是提及单独的烷基时例如“丙基”则明确理解为仅指直链烷基。类似的约定用于其他通用术语。
除非另作说明，术语“烷基”有利的指的是具有1-10个碳原子的链，合适的是1-6个碳原子，优选的是1-4个碳原子。
在本说明书中，术语“烷氧基”含义为连接着一个氧原子的上文所定义的烷基基团。
可以理解的是，除非另有说明，在任何基团上的任选的取代基可以连接到任何合适的可得到的原子上，该原子包括杂原子，条件是杂原子没有因此而被季铵化。
在本说明书中，术语“杂原子”指的是非碳原子，例如氧，氮或硫原子。另外，此处所述的杂原子可以具有单价，它可以包含卤素。术语“链烯基”和“炔基”指的是不饱和的直链或支链结构，除非另有说明，其包含例如2到10个，优选2到6个碳原子。环部分例如环烷基和环烯基在性质上是相似的，但是有至少3个碳原子。烷基，链烯基和环烷基的例子将在下文中给出，例如(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基等等。
涉及的芳基包括芳烃类碳环基团例如苯基和萘基，以及部分芳化的基团例如茚基和茚满基。术语“芳烷基”指的是烷基取代的芳基例如苄基。
术语“杂环的”或“杂环”包括饱和或不饱和的环，其可以是芳族的，非芳族的或者部分芳族的环，例如含有3到20个，合适的是4到10个成环原子。这些原子中至少一个是杂原子，例如氧，硫或氮原子。它们可以是单或者双环体系，其中一个或两个环可以是饱和或者不饱和的，例如它们可以是芳环。特别地，双环体系将包含稠5，6-元环或者6，6-元环。
“杂芳基”指的是上面公开的具有芳族性质的那些杂环基团。这里“杂芳基”是一种双环体系，而且至少一个环是芳环，一个或两个环含有成环杂原子。
通常，杂环的环的例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，噻唑基，四唑基，唑基，异唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯噻唑基，苯并唑基，苯噻吩基和苯呋喃基。进一步的例子包括噻二唑基(thiadiazolyl)，二唑基和异噻唑基，吗啉代(morpholino)，哌嗪基和哌啶基。单环杂芳环进一步的例子是下文中列举的那些HET-1a-f合适的例子。双环杂化环进一步的例子是下文中列举那些HET-2a-b合适的例子。单环杂化环(非杂芳环)进一步的例子是下文中列举的那些HET-3b，c，e合适的例子。双环杂芳环合适的例子包括吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯噻唑基，苯并唑基，苯噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并二氧戊环基，吡咯并吡啶基，喹唑啉基和1，5-二氮杂萘基。可以理解的是结构例如2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑基和氧代噻二唑基落入术语杂芳环的定义范围内，这些结构依靠互变异构体性质保持它们在双环上的芳族特性。
其他用在说明书中的表述包括“烃基”，它指的是任何含有碳和氢原子的结构。这些结构可以分布在环上或链上，或者处于该环和链该环和另外的环、或该环稠接到另外的环的结合连接处。通常，烃基基团含有1到20个碳原子，例如1-12个碳原子。这些可以是烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳炔基，环烷基或者环烯基，其中任何环部分例如芳基，芳烷基，环烷基或环烯基是用烷基，链烯基，炔基和/或用另外的环部分任选取代的。这里所述的任何的烷基，链烯基或炔基是用环烷基，或环烯基任选取代的。术语环烷基也包括双和三环烷基环，例如金刚烷基和双环[2.2.2]辛基。
合适的包含于术语烃基中的环和链的组合包括：
a)连接到一个(1-6C)烷基的环烷基(特别是环己甲基，环戊甲基，环丁甲基，环己乙基)，或者是连接到二个(1-6C)烷基的环烷基(例如甲基环丁甲基)；
b)通过直接键连接到第二个环己基或环戊基上的环己基，或是用一个(1-6C)烷基连接基的环己基；
c)通过直接键连接到第二个苯基上的苯基，或者用一个(1-6C)烷基连接基的苯基；
d)通过直接键连接到苯基的(3-8C)环烷基(例如环己基或者环戊基)或者用一个(1-6C)烷基连接基的(3-8C)环烷基；
e)苄基或甲基苯基(例如甲苯基)基团。
提及的烃基和杂环基的“结合体(组合)”指的是如下部分：含有一种或多种结合在一起的杂环基团，或连接到一种或多种烃基基团的一种或多种杂环基团。
合适的烃基和杂环基团的组合包括连接到烃基或被烃基取代的杂环基团，所述烃基例如(1-6C)烷基基团和/或(3-8C)环烷基基团；特别是(1-6C)烷基基团)，所述杂环基团例如吡啶基，吗啉代，硫代吗啉代，哌嗪基或哌啶基。例如甲基吡啶基(其中的甲基可以是用一种官能团例如羧基进一步取代的)，苄基哌嗪，(甲基)氧代哒嗪，(甲基)氧代噻二唑，(任选羧基取代)甲基哌啶基，(任选羧基取代)甲基哌啶基甲基，(任选羧基取代)二甲基哌啶基，(任选羧基取代)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
除非另外说明，“卤代烷基”指的是带有至少一个卤素取代基的烷基。这包括全部氢原子被卤素(例如氟)取代的全卤代基团。
可以理解，除非另外说明，在任何基团上的任选的取代基可以连接到任何适当的可得到的原子上，该原子包括杂原子，条件是杂原子没有因此而被季铵化。
在本说明书中，组合术语用于描述含有多于一个官能团的基团，例如-(1-6C)烷基NHSO2(1-6C)烷基。这样的术语被解释为本领域技术人员对每一组成部分通常所理解的那样。例如-(1-6C)烷基NHSO2(1-6C)烷基包括-甲基氨基磺酰基甲基，-甲基氨基磺酰基乙基，-乙基氨基磺酰基甲基，和-丙基氨基磺酰基丁基。
这里任选的取代基选自“0，1，2或3”个基团。这可以理解为该定义包括了全部的选自具体的基团中的一个取代基或者所述取代基选自具体基团的两个或更多。相似的约定适用于选自“0，1或2”个基团和“1或2”个基团和任何其他相似基团。
取代基可以存在于任何合适的位置上，例如在烷基上。因此，羟基取代(1-6C)烷基包含羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基和3-羟丙基。
(1-4C)烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和异丙基；(1-6C)烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，叔-丁基，戊基，异戊基，1-2-二甲基丙基和己基；(2-6C)链烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基丙烯基和己烯基；(2-6C)炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基和己炔基；(1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基；(1-6C)烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基和戊氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的例子包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，戊氧基乙基，甲氧基己基和叔-丁氧基丁基；(3-8C)环烷基的例子包括(3-6C)环烷基(环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，环庚基和环辛基；(3-8C)环烷氧基的例子包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基(cyclopentoxy)，环己氧基，环戊氧基(cyclopentyloxy)和环辛氧基；(3-8C)环烷基(1-6C)烷基的例子包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环戊基乙基和环辛基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基的例子包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丙氧基丁基，环丁氧基甲基，环戊氧基甲基，环己氧基甲基，环戊氧基乙基和环辛氧基丙基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基的例子包括环丙氧基甲氧基，环丙氧基乙氧基，环丙氧基丁氧基，环丁氧基甲氧基，环戊氧基甲氧基，环己氧基甲氧基，环戊氧基乙氧基和环辛氧基丙氧基；(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基的例子包括环丙氧基甲氧基甲基，环丙氧基乙氧基甲基，环丙氧基丁氧基甲基，环丁氧基甲氧基乙基，环戊氧基甲氧基丙基，环己氧基甲氧基甲基，环戊氧基乙氧基甲基和环辛氧基丙氧基甲基；卤素的例子是氯，溴，碘和氟；卤代(1-6C)烷基包括卤代(1-4C)烷基如氯甲基，氟乙基，氟甲基，氟丙基，氟丁基，二氯甲基，二氟甲基，1，2-二氟乙基和1，1-二氟乙基以及全卤代(1-6C)烷基(包括全卤代(1-4C)烷基)如三氟甲基，五氟乙基，和七氟丙基；卤代(1-6C)烷氧基的例子包括卤代(1-4C)烷氧基如氯甲氧基，氟乙氧基和氟甲氧基，二氟甲氧基以及全卤化烷氧基如五氟乙氧基，三氟甲氧基和七氟丙氧基；羟基(1-6C)烷基的例子包括羟基(1-4C)烷基，例如羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基和3-羟丁基；羧基(1-6C)烷基的例子包括羧基(1-4C)烷基，例如羧甲基，羧乙基，羧丙基和羧丁基；氨基(1-6C)烷基的例子包括氨甲基，氨乙基，2-氨丙基，3-氨丙基，2-氨异丙基，氨丁基和2-氨基叔-丁基；(1-6C)烷基氨基的例子包括(1-4C)烷基氨基例如甲氨基，乙氨基和丙氨基；二-((1-6C)烷基)氨基的例子包括二-(1-4C)烷基氨基如二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基和二-异丙基氨基；(1-6C)烷基羰基的例子包括(1-4C)烷基羰基例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基和叔-丁基羰基；(1-6C)烷基羰氧基的例子包括(1-4C)烷基羰氧基例如甲基羰氧基，乙基羰氧基，丙基羰氧基，异丙基羰氧基和叔-丁基羰氧基；(1-6C)烷氧基羰基(N-(1-6C)烷基氨基甲酰)的例子包括(1-4C)烷氧基羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基和叔-丁氧羰基；(1-6C)烷氧基羰基氨基的例子包括(1-4C)烷氧基羰基氨基例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，异丙氧羰基氨基和叔-丁氧羰基氨基；(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基的例子包括(1-4C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基例如甲氧羰基(N-甲基)氨基，乙氧羰基(N-甲基)氨基，丙氧羰基(N-甲基)氨基，异丙氧羰基(N-甲基)氨基和叔-丁氧羰基(N-甲基)氨基；(1-6C)烷硫基的例子包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基和丁硫基；(1-6C)烷基亚硫酰基的例子包括甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，异丙基亚硫酰基和丁基亚硫酰基；(1-6C)烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基和丁基磺酰基；(1-6C)烷氧基磺酰基的例子包括甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基，丙基磺酰基，异丙氧基磺酰基和丁氧基磺酰基；(1-6C)烷基羰基氨基的例子包括(1-4C)烷基羰基氨基例如(1-3C)烷基CONH)(甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基，异丙基羰基氨基)和叔-丁基羰基氨基；(1-6C)烷基氨基羰基的例子包括(1-4C)烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基和叔-丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的例子包括二(1-4C)烷基氨基羰基例如二甲基氨基羰基，N-甲基-N-乙基氨基羰基，二乙基氨基羰基，N-甲基-N-丙基氨基羰基和二-异丙基氨基羰基；(1-6C)烷基氨基羰氧基的例子包括(1-4C)烷基氨基羰氧基例如甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，丙基氨基羰氧基，异丙基氨基羰氧基和叔-丁基氨基羰氧基；-S(O)p(1-4C)烷基(其中p是0，1或2)的例子包括(1-6C)烷基硫，(1-6C)烷基亚硫酰基和(1-6C)烷基磺酰基；(1-6C)烷基氨基磺酰基的例子包括-SO2NH(1-4C)烷基例如甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基和丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基磺酰基的例子包括二(1-4C)烷基氨基磺酰基例如二甲基氨基磺酰基，N-甲基-N-乙基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基，N-甲基-N-丙基氨基磺酰基和二-异丙基氨基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基氨基的例子包括(1-4C)烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基；
在式(I)的化合物中的可变基团的具体基团如下。这样的基团可以和任何其他基团，定义，权利要求和实施方案上下文中所定义的基团一起用在适当的场合。
在一个具体的实施方案中，R1是一种任选取代的芳基例如任选取代的苯基或萘基。作为一种任选取代芳基的R1还可以是茚满基。可以理解的是，当R1是一个部分饱和的芳族基团(例如茚满基)时，R1的芳环部分直接连接到所述的起连接作用的氮原子上。
作为选择的，R1是一个任选取代的杂芳基团。特别是一种任选取代单环杂芳基团例如吡啶基。用作杂芳环R1的合适的基团包括嘧啶基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，噻唑基，二唑基，异唑基和噻二唑基。
可以理解的是，当R1是一个部分饱和的双环杂芳基团(例如苯并二氧戊环基)时，R1的芳环部分直接连接到所述的起连接作用的氮原子上。
合适的用作R1的双环杂芳环基团包括吡咯并吡啶基，苯并二氧戊环基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和喹啉基。
更加合适的用作R1的基团包括苯基，萘基，茚满基，嘧啶基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，噻唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，吡咯并吡啶基，1，3-苯并二-5-基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和喹啉基。
在一个实施方案中，R1可以不是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
优选的用于R1的任选的取代基包括官能基团或(1-6C)烷基基团例如甲基。具体的在R1上作为取代基的官能基团包括卤素，-C(O)nR20或-OR20，这里R20的定义同上，特别是R20是一种芳基或者芳烷基。
合适的在R1上作为取代基的官能团包括卤素，-OR20(其中R20是氢，苯基或(1-4C)烷基，被一种或多种卤素任选取代(这样的例子R20是二氟甲基或三氟甲基)或者被(1-4C)烷氧基任选取代)，氰基，卤代(1-4C)烷基，-S(O)mR20(其中R20是苯基或(1-4C)烷基，特别是甲基或者乙基，m是0，1或2，特别是0或2)，三氟甲硫基，-NR20CONR21R22(其中R20，R21和R22合适的全为氢)，-C(O)nR20(其中n是1或2，特别是2，R20是(1-4C)烷基或苯基)，-OSO2R20(其中合适的R20是(1-4C)烷基)，-SO2NR21R22(其中R21和R22合适的都是氢)，-NR21C(O)nR20(其中n是1或2，特别是1，合适的R21是氢，合适的R20是苯基或者(1-4C)烷基)，和-CONR21R22(其中R21和R22合适的是氢)。
用作Za合适的基团包括苯基(用上文定义的官能团任选的取代，例如用-CO2Me，或羧基)，苄基，环已基，吡啶基，嘧啶基(用(1-4C)烷基任选取代)，三唑基，吗啉基，(2-4C)炔基(例如乙炔)和(1-4C)烷基(用选自-CO2Me，羧基，甲氧基，羟基和氰基的取代基任选取代)。
这里R1是用-X2-(CR52R53)W-Za基团取代的，合适的w是0或1；Za选自上面给出的所述的合适的基团，特别是烃基(例如任选取代的烷基，苯基或苄基)或吡啶基，更合适的是任选取代的苯基；X2合适的是-SO2-，-CO-，NHCO-，-NH-，-O-；R52和R53合适的都是氢。
在另一方面，优选的在R1上任选的取代基是1，2或3个取代基，这些取代基独立的选自烷基(例如(1-6C)烷基如甲基或乙基)，卤素，卤代烷基(例如卤代(1-6C)烷基如卤代甲基，例如三氟甲基)，卤代烷氧基(例如卤代(1-6C)烷氧基如卤代甲氧基，例如三氟甲氧基)和氰基。
在另一方面，优选的在R1上任选的取代基是1，2或3个取代基，这些取代基独立的选自卤素，卤代(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代(1-4C)烷氧基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)炔基，Ph(CH2)0-1O-(其中苯基用卤素任选取代)，苯基，苯甲酰基和苯胺基。
在另一方面，优选的在R1上任选的取代基是1，2或3个取代基，这些取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基。
在一个方面，R1在相对于连接到NH的(化学)键的第3个位置上被单取代；在另一方面R1在第4个位置上被单取代。在另外一个方面，R1用上下文中任一所述的可能的取代基在2，4-二取代，2，6-二取代，3，4-取代，2，4-二取代，或2，5-二取代，但是，具体的是上面那些优选的任选取代基，更优选二-卤素，例如二-氟。在另外一个方面，R1是三取代的，例如2，4，5-三取代，如2，4，5-三卤(例如2，4，5-三氟)。
当R1是被二或三取代时，合适的所述取代基独立的选自一种官能团，Za和-X2-(CR52R53)W-Za，例如这里给出的用作这些基团的那些取代基中的任何一个。例如，R1可以用二卤(例如二氟，二氯，单氟单氯和单氯单溴)，三卤(例如三氟)，单卤单烷基(例如单甲基，单氯)，单卤(例如氟和氯)单三氟甲基，单烷基(例如甲基)，单氰基，二甲氧基，单氯单甲氧基，二卤单羟基(例如2-F，4-Cl，5-OH)取代。或者可以用例如二卤单-O-Za(如-OCH2CO2Me)取代。当R1是被二取代时，在一个方面，至少一个所述的取代基选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，三氟甲基和氰基。当R1是被三取代时，在一个方面，至少一个所述的取代基(例如至少两个)选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，三氟甲基和氰基。
当R1用-X2-(CR52R53)W-Za基团，-X2-(CR52R53)a-X3-Za基团或-(CR52R53)VX3-Za基团取代时，这里的R52和R53合适的是氢。
当R1用Za(其中Za是杂环，例如吗啉环)取代时，优选的Za不连接到R1的碳原子上——该碳原子处于起连接作用的氮原子(化学)键的邻位。
在一个实施方案中，R1选自苯基，萘基，茚满基，嘧啶基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，噻唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，吡咯并吡啶基，1，3-苯并二烷-5-基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和喹啉基；任选的用1，2或3个取代基进行取代，所述的取代基独立的选自卤素，(1-4C)烷基，乙烯基，(1-4C)烷氧基，羟基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，甲氧甲基，氰甲基，羟基(1-4C)烷基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氰基，甲硫基，甲基磺酰氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，氨基羰基氨基，甲氧羰基氨基，甲基羰基氨基，(1-4C)烷氧基羰基，甲氧羰基甲氧基，苄氧基，吡啶甲氧基，苯氧基(用甲氧基或卤素任选取代)，苯基(用甲氧羰基或羧基任选取代)，苄基，苯胺基，苯胺基羰基，氨基羰基，苯甲酰基，苯甲酰基氨基，苯基磺酰基，氨基磺酰基，环已基，甲基嘧啶基，三唑基和吗啉代。
在一个优选的实施方案中，Y是一个直接键。
这里Y是-X6(CR40R41)t基团，X6合适的是氧，t优选的是2到6的整数。
作为选择，Y是(CH2)s基团或更优选的是-O(CH2)t-，这里s是1到6的整数，t是2到6的整数，尤其是s或t是3。
当R2是未被取代的芳基或未被取代的环烷基时，优选的Y是非直接键。
R2合适的是取代的苯基或取代的杂芳基团(例如在上文中列出的那些杂芳基团中的任何一个)。R2合适的例子包括苯基，吡啶基，嘧啶基，茚满基，环己基，哌啶基和苯噻唑基。
当R2是任选被取代的环烷基时，优选单环基团如(3-8C)环烷基或者(3-6C)环烷基。
当R2是被取代的基团时，它优选的是用至少一种和任选大于一种的取代基团-Z，基团-X-(CR42R43)U-Z，基团X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)VX1-Z进行取代。这里一种或多种另外的取代基可以选自卤素，氰基，硝基，氨基，羟基或卤代(1-6C)烷基。优选的R2是用1或者2个选自上下文中定义的那些取代基进行取代，更优选的R2是用1个基团取代。当R2是用2个基团取代时，优选地，一个取代基是前面定义的一种官能团，例如卤素，-CO2R20(其中R20是氢，(1-4C)烷基或烯丙基)或氰基，或一个取代基是(1-4C)烷基。
基团Z或Za具体的例子包括子式(x)，(y)或(z)的基团。
其中每一个环A或A′独立地选自任选取代的杂化环，任选取代的环烷化环或任选取代的芳环，每个R60是任选取代的(1-6C)烷基，任选取代的(2-6C)链烯基或任选取代的(2-6C)炔基，R61是任选取代的(1-6C)亚烷基，任选取代的(2-6C)亚链烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。
合适的用于基团A，A′，R60和R61的任选取代基是官能团。
另外一个基团Z或Za具体的例子包括子式(zz)的基团，其中A，R60和R61，和其中合适的任选取代基定义同上面式(x)，(y)和(z)中的定义。
Figure A20058004759400242
在一个特别优选的实施方案中，Z是上述子式(x)的一个基团。在一个实施方案中，R2是一个下述子结构(a)的5-或6-元芳环：
Figure A20058004759400251
Z1，Z2，Z3和Z4独立的选自-CH-，-CR6-或杂原子，该杂原子选自-O-，-S-，-N(R50)r-，这里r根据所述芳环的需要是0或1，R50是氢或(1-6C)烷基，Z4可以又是一个直接键；
R4是基团-Z，基团-X-(CR42R43)U-Z，基团-X-(CR42R43)V-X1-Z或者基团-(CR42R43)VX1-Z，其中Z，X，X1，R42，R43，u和v定义同上；
每个R6独立的选自卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，-Z基团，-X-(CR42R43)U-Z基团，-X-(CR42R43)VX1-Z基团或-(CR42R43)VX1-Z基团，其中Z，X，X1，R42，R43，u和v定义同上。
合适的，当Z是直接键时，Z1或Z2中的一个是杂原子，特别是氧或硫。
优选的Z4为非直接键。
在这种情况下，Z2和Z3适宜地独立选自-CH-，-CR24-或氮原子。
优选的Z1为-CH-基团。
优选的基团R6是在下面列出的R6a。
优选的Z1，Z2，Z3和Z4是-CH-。
优选的R42和R43是氢。
这里Z1到Z4中的一个是N(R50)r，优选地，它是Z2或Z3。这里Z1到Z4中的一个是-CR6，优选地它是Z2或Z3。
在一个可选择的实施方案中，R2是环烷基例如子式(b)的环已烷基。
Figure A20058004759400252
这里R4定义同上，Ra，Rb，Rc和Rd独立的选自氢或者上面定义的R6基团。
在此外的一个实施方案中，R2是双环，其可以为双环芳环或者双环杂环。例如，R2包含稠6，6-元环，或稠5，6-元环，一个或者两个所述的环可以是不饱和的。这样的环的例子包括苯并咪唑(优选的通过苯环连接到-Y-NH-基团)，茚满基，茚基。特别合适的双环是部分不饱和的，其连接到-Y-NH-基团上的所述的环是饱和的并稠接到一个芳环上。这样的环具体的例子是茚满基环，例如2-茚满基。在一个实施方案中R2可以不是吡咯并(1，2-b)哒嗪。
特别的，R4是Z基团。
合适的Z是芳基，杂环基或者环烷基，这些基团中的任何一个用官能团或者(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或者(2-6C)炔基任选进行取代。
优选的Z是用官能团或用(1-6C)烷基进行取代的，所述的(1-6C)烷基使用官能团进行取代。这样的官能团具体的例子包括-C(O)2R20或者一种羧酸模拟物或它的生物(电子)等排体，-C(O)NR21R22和-NR21C(O)nR20，这里R20，R21和R22定义同上。
在另外一个实施方案中，R2用Z取代并且Z是一种任选取代的杂环基团。作为一种被任选取代的杂环基团的Z的合适的例子包括上文中给出的任何合适的用于杂环的基团，特别是包括吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡啶基，吗啉代，硫代吗啉代，均哌嗪基，噻二唑基，(氧代)哒嗪基和(氧代)噻二唑基。
在另外一个实施方案中，R2用Z取代并且Z是一种任选取代的烃基基团。Z作为任选被取代的烃基基团合适的例子包括(全部任选取代的)(1-6C)烷基(例如(1-4C)烷基)，苯基，环烷基(例如金刚烷基，环丁基，环戊基和环已基)，与(1-4C)烷基相结合的环烷基(例如甲基环已基，乙基环已基，异丙基环已基，环已甲基，乙基环丁基，环丁甲基和甲基环戊基)和与(1-4C)烷基相结合的苯基(例如苄基和甲基苯基(例如甲苯基))。
在另外一个实施方案中，R2用Z取代并且Z是任选取代的烃基和杂环基的结合体(组合)。Z作为任选被取代的烃基和杂环基的结合体，其合适的例子包括非芳族杂环和氧化杂环以及用一个或两个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的芳族杂环，所述的非芳族杂环是例如用(1-4C)烷基取代的哌嗪基或哌啶基(所述烷基例如甲基，乙基和异丙基)，苄基或环烷基(1-4C)烷基(例如环丙基甲基)，所述的氧化杂环是例如用一个或两个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的氧代哒嗪或氧代噻二嗪；所述的用一个或两个(1-4C)烷基(例如甲基)取代的芳族杂环是例如吡啶基甲基(其中所述的甲基可以进一步用一种官能团如羧基取代)，苄基哌嗪基，(甲基)氧代哒嗪基，(甲基)氧代噻二吡咯基，(任选羧基取代)甲基哌啶基，(任选羧基取代)甲基哌啶基甲基，(任选羧基取代)二甲基哌啶基，(任选羧基取代)乙基哌啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
在另外一个实施方案中，R2用Z取代，Z是任选取代的两个杂环基团的结合体。例如与哌嗪基组合的吡啶基。
合适的在Z基团上的取代基包括卤素，羟基，羧基，-COnR20[其中R20是氢，任选取代的烃基(例如(1-4C)烷基，苄基，苯基，甲基苯基，苯乙基)或任选取代的杂环(例如吡啶基)，这里n是1或2]，-CONH2，-CONHR21(其中R21选自氢，烷基和苄基)，氰基，氨基，-NHCO2(I-4C)烷基，和-CONR21R22(其中NR21R22形成一个任选取代的杂环)。
由NR21R22形成的合适的环包含0或1个另外的杂原子，该杂原子选自O，N和S，该环可以是例如哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基或吗啉代。由NR21R22形成的环也可以稠合到另外的环上，例如因此包含与二氧戊环(dioxolan)稠合的吡咯烷环。
通常，合适的R20是氢或者选自(全任选取代的)(1-4C)烷基，苯基，吡啶基，苄基，苯乙基，甲基苯基和烯丙基。
通常，R21和R22合适的是各自独立的氢或选自(任选取代的)苯基，(1-4C)烷基，和苄基。
合适的R20，R21和R22(和由NR21R22形成的环)是未被取代的或者用1或者2个取代基进行取代的。合适的用于R20，R21和R22的任选取代基包括卤素，氰基，羟基，(1-4C)烷氧基，羧基和-CO2(1-4C)烷基。一个具体的用于R21和R22的取代基是羟基。具体的用于由NR21R22形成的环的取代基是羟基，羧基和-CO2(1-4C)烷基。
在另外一个实施方案中，R2用-X-(CR42R43)UZ进行取代，这里X优选O，-NH-，-NMe-，或-SO2NH-，u是0，1或2，R42和R43各自为氢，Z选自前面提到的任何一个基团，特别是吗啉代或任选取代的苯基(例如甲氧苯基)或甲基苯基。
在另外一个实施方案中，R2仅仅用前面定义的一种官能团进行取代。具体的，所述的官能团可以选自(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷硫基和(1-4C)烷基磺酰基，其中上述的(1-4C)烷基基团可以用羧基或(1-4C)烷氧羰基任选进行取代。
在一个方面，R2-Y选自：
4-(哌嗪基)苯基(用一种取代基在所述的可得到的哌嗪氮原子上取代，所述取代基选自(1-4C)烷基，酰基，苄基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，吡啶基，环丙甲基和甲氧基乙基)。
4-(哌嗪基)-3-甲基-苯基(用一种取代基在所述的可得到的哌嗪氮原子上取代，所述取代基选自酰基和叔-丁氧羰基)，
4-(哌嗪基)吡啶基(用一种取代基在所述的可得到的哌嗪氮原子上取代，所述取代基选自(1-4C)烷基，酰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，苯甲酰基，氟苯甲酰基，氰基苯甲酰基，甲基苯甲酰基，吡啶基羰基，甲基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苯乙基羰基，苯胺基羰基，苄基氨基羰基，苯氧基羰基，苄氧基羰基和氨基羰基)，4-哌啶子基苯基，苄氧基苯基，(1-4C)烷基苯基，吡啶基甲氧苯基，N-甲基苯胺基苯基，联苯基，(氯)联苯基，(甲氧羰基)联苯基，(乙氧羰基甲基)联苯基，(羧基)联苯基，吗啉代苯基，二甲基吗啉代苯基，(吗啉代)(氯)苯基，(吗啉代)(二氯)苯基(吗啉代)(溴)苯基，(吗啉代)(甲基)苯基，(吗啉代)(氟)苯基，(吗啉代)(氰)苯基，(吗啉代)(烯丙氧基羰基)苯基，(吗啉代乙氧基)苯基，吗啉代吡啶基，(吗啉代)(氯)吡啶基，(吗啉代)(氟)吡啶基，苯氧基吡啶基，苯胺基吡啶基，甲氧基吡啶基，丁氧基吡啶基，吡啶氧基吡啶基，羟基丁基吡啶基，硫化吗啉基吡啶基，苯氧基丙基，(氟)(三氟甲基)苯基，(N-酰基)均哌嗪基苯基，(N-酰基)哌嗪基嘧啶基哌嗪并嘧啶基，甲基苯基噻唑基，丁基硫代苯基，(甲氧基噻二吡咯基)氨基磺酰基苯基，(二氟苯氧基)苯基，(二甲基-氧代-哒嗪基)苯基，(甲基-氧-噻二嗪基)苯基，甲氧羰基丙基苯基，(甲氧羰基)甲基硫代苯基，(甲氧羰基)金刚烷基，羧基金刚烷基，(甲氧羰基甲基)双-环已基，(羧基)双-环已基，(乙氧羰基乙基)茚满基，(羧乙基)茚满基，(甲氧羰基)苯氧基丙基，(羧基)苯氧基丙基，(羧基丙基)苯基，二羧基丁基苯基，羧基丁基苯基，丙基磺酰基苯基，(羧基)异丙基磺酰基苯基，苯氧基苯基，(甲氧基苯氧基)苯基，甲基苯氧基苯基，羟基丙氧基苯基，乙氧基乙氧基苯基，(二甲基氨基羰基)异丙氧基苯基，(羧甲基)哌啶子基苯基，(甲氧羰基甲基)哌啶子基吡啶基，(羧甲基)哌啶子基吡啶基，(羧基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)哌啶子基吡啶基，(羧基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(羧甲基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(甲氧羰基甲基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧甲基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧乙基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(乙氧羰基乙基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，[(甲氧羰基)哌啶子基羰基甲基]环已基苯基，[(羧基)哌啶子基羰基甲基]环已基苯基，[(甲氧羰基)异丙基氨基羰基甲基]环已基苯基，[(羧基)异丙基氨基羰基甲基]环已基苯基，[(甲氧羰基)吡咯烷基羰基甲基]环已基苯基，[(羧基)吡咯烷基羰基甲基]环已基苯基，[(甲氧羰基)(羟基)吡咯烷基羰基甲基]环已基苯基，[(羧基)(羟基)吡咯烷基羰基甲基]环已基苯基，(羟基异丁基氨基羰基甲基)环已基苯基，[(四氢二氧杂戊烯基吡咯基)羰基]甲基环已基苯基，(甲氧羰基吡啶基)哌啶子基，(羧基吡啶基)哌啶子基，(氨基羰基吡啶基)哌啶子基，(羧甲基吡啶基)哌啶子基，(乙氧羰基甲基)环已基苯基，(甲氧羰基甲基)环已基苯基，环已基苯基(羰基甲基)环已基苯基，(羟基乙基)环已基苯基，(氨基羰基甲基)环已基苯基，(氰基甲基)环已基苯基，羧基环已基苯基，(二甲基氨基羰基甲基)环已基苯基，[(N-羟基乙基-N-甲基氨基羰基甲基]环已基苯基，[N-(二羧基丙基)氨基羰基甲基]环已基苯基，(氨基甲基)环已基苯基，(叔丁氧基羰基氨基甲基)环已基苯基，(甲氧羰基)环已氧基苯基，(乙氧羰基)环已氧基苯基，羧基环已氧基苯基，(甲氧羰基)环戊基苯基，(乙氧羰基甲基)环戊基苯基，(羧基)环戊基苯基(羧甲基)环戊基苯基，(甲氧羰基)环丁基苯基，(乙氧羰基)环丁基甲基苯基，(羧基)环丁基苯基，(羧基)环丁基甲基苯基，(羧乙基)环丁基苯基，(乙氧羰基乙基)环丁基苯基，(羧甲基)苯基环已基，1-(乙氧羰基)乙基环已基苯基，1-羧乙基环已基苯基(2-甲氧羰基)异丙基-2-环已基，(2-羧基)异丙基-2-环已基，吡咯烷基苯基，(甲氧羰基甲基)环已基吡啶基和(羧甲基)环已基吡啶基。
所涉及的羧酸模拟物或生物(电子)等排体包括在The Practice ofmedicinal Chemistry，Wermuth CG.Ed.：Academic Press：纽约，1996，p203中所定义的基团，在此引入作为参考。这些基团具体的例子包括-SO3H，S(O)2NHR13，S(O)2NHC(O)R13，-CH2S(O)2R13，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NHOH，-C(O)NHCN，-CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-P(O)(OH)2和下式(a)-(i′)代表的基团。
Figure A20058004759400301
Figure A20058004759400311
这里p是1或2，R27和R28独立的选自氢，羟基，(1-6C)烷氧基，硫醇，(1-6C)烷硫基，-C(O)R29，-S(O)R30，-SO2R31，-NR32R33，-NHCN，卤素和三卤代甲基，这里R29，R30和R31是-OR34，(1-6C)烷基，-NR32R33或三卤代甲基，
R32和R33独立的选自氢，(1-6C)烷基，-SO2R34和-COR35，这里R35是(1-6C)烷基或三卤代甲基，R34是氢，(1-6C)烷基或三卤代甲基。
R27或R28具体的例子是羟基。
在本发明的另一方面，提供一种式(IZA)的化合物，或者其药学上可接受的盐或其前体药物，
Figure A20058004759400321
其中R1选自苯基(用1，2或3个取代基任选进行取代，所述取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选进行取代，和/或被用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基进行取代)，3-吡啶(任选取代同用于2-吡啶的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或甲基；
RZA3是氢或甲基；
R6ZA是氢，氟，氯或甲基；
A是N或CH；
XZA是一个直链，-CH2-或-O-(除了当A是N时)；
m是0，1或2；
n是0或1；
假定m+N＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，任选被取代同上定义。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选进行取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是CH；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是CH；
XZA是一个直接键或-CH2-；
m是0，1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是N；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是CH；
XZA是一个直接键或-CH2-；
m是0，1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是CH；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是N；
XZA是一个直接键或-CH2-；
m是0，1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是N；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是N；
XZA是一个直接键或-CH2-；
m是0，1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是N；
RZA3是甲基；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是N；
XZA是一个直接键或-CH2-；
m是1；
n是1；
p是0。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是CH；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是CH；
XZA是-O-；
m是0；1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZA)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基；
Z2是N；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或者甲基；
RZA3是氢；
R6ZA是氢，氯，氟或甲基，特别是氢；
A是CH；
XZA是-O-；
m是0；1或2；
n是0或1；
条件是m+n＝0，1或2；
p是0或1。
在一个方面，对于式(IZA)化合物，其中A是-CH-，包含A的环上的取代基是互为反式的(即所述的XZA-吡啶基/苯基基团和所述的羧基(烷基)基团)。
在一个方面，用于式(IZA)化合物，其中A是-CH-，包含A的环上的取代基是互为顺式的(即所述的XZA-吡啶基/苯基基团和所述的羧基(烷基)基团)。
在本发明的另一个方面，提供一种式(IZB)的化合物，或一种药学上可接受的盐或它的前体药物。
其中R1选自苯基(用1，2或3个取代基任选进行取代，所述取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选进行取代，和/或被用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基进行取代)，3-吡啶基(任选取代同用于2-吡啶的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
R6ZB是氢，氟，氯或甲基；
XZB是O或S，特别是O。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZB)的化合物中，R1是苯基，与上面定义的任选取代相同。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZB)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基。
在本发明的另一个方面，提供一种式(IZC)的化合物，或一种药学上可接受的盐或它的前体药物。
Figure A20058004759400362
其中R1选自苯基(用1，2或3个取代基任选进行取代，所述取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选进行取代，和/或被用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基进行取代)，3-吡啶基(任选取代同用于2-吡啶的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
R6zc是氢，氟，氯或甲基；
Rzc选自(1-4C)烷基，酰基，苄基，乙氧羰基，叔-丁氧基羰基，吡啶基，环丙基甲基，甲氧基乙基，苯甲酰基，氟苯甲酰基，氰基苯甲酰基，甲基苯甲酰基，吡啶基羰基，甲基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苯乙基羰基，苯胺基羰基，苄基氨基羰基，苯氧基羰基，苄氧基羰基和氨基羰基。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZC)的化合物中，R1是苯基，与上面定义的任选取代相同。
在这个实施方案的另一个方面，在式(IZC)的化合物中，R1是苯基，用1，2或3个取代基任选取代，所述取代基独立的选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，甲基和乙基。
具体的，本发明提供一种式(IA)的化合物或一种药学上可接受的盐或它的前体药物。
Figure A20058004759400371
其中：
R1a选自AR1a，HET-1a和HET-2a；其中R1a用1，2，3或4个基团任选进行取代，所述基团独立的选自R3；
R3选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，R8aCOO-，R8aCO-，R8aNHCO-，R8aCONH，R8aOCONH-，R8aOCON(Me)-，R8a(1-6C)烷基-，卤代(1-6C)烷基，卤代(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基，(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基，(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，苯基，HET-1b，AR1b-(1-6C)烷氧基，HET-1b-(1-6C)烷氧基，HET-3b-(1-6C)烷氧基，AR1b-氧，HET-1b-氧，HET-3b-氧，AR1b-氧(1-6C)烷基，HET-1b-氧(1-6C)烷基，HET-3b-氧(1-6C)烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基和HET-3b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基；
其中，在用作R3的任何前述基团中的任何苯基，AR1b，HET-1b，HET-3b或环烷基环可以任选的用最多4个取代基进行取代，所述取代基独立的选自R7a；
其中，在用作R3的任何前述基团中的任何任何R8a，(3-8C)环烷基，或(1-6C)烷基基团可以任选的用1，2或3个取代基取代，所述取代基独立的选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，羟基，氰基，羧基，氨基羰基，卤代C1-6烷基，氨基，(1-6C)烷基氨基，二(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基硫，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，氨基羰基，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基和(1-6C)烷基氨基羰氧基。
Y是一个直接键或(CH2)S或-O(CH2)t-基团，这里s是1到6的整数，t是2到6的整数，条件是-O(CH2)t-基团的氧原子连接到R2a基团上。
R2a是：
a)选自(i)，(ii)或(iii)的六元环。
Figure A20058004759400381
其中R36a，R36b，R36c和R36d独立的选自氢或下文定义R6a基团；或者
b)下式(iv)的五元杂芳环
Figure A20058004759400391
其中Z5，Z6和Z7独立的选自杂原子(O，N或S)或CR37，这里每个R37是氢或下文定义R6b基团，且条件是Z5，Z6和Z7中至少一个是杂原子并且没有O-O，S-S或O-S键)；或
c)HET-2b基团，其用1或2个独立的选自R4或R6的基团任选进行取代；
d)任选被取代的环烷基基团或者任选被取代的双环芳基(例如茚满基)，其中任选的取代基选自下文定义的R4和R6a基团；
R4选自：
a)苯基；
b)HET-3c(其中任何可得到的氮原子用R5进行取代，条件是其不因此而季铵化)；
c)HET-1c；
d)苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，R8bS(O)q-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基，这里q是0，1或2；
e)R8b，R8bO(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，苯氧基(1-6C)烷基，HET-1c-氧(1-6C)烷基，和
f)苯基氨基，苯基(1-6C)烷基氨基，HET-1c-氨基HET-1c-(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基，N-苯基(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c)-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1C-(1-6C)烷基)-N-(1-6C)烷基氨基，和二(1-6C)烷基氨基；
其中任何在a)到f)所定义的用作R4的任何烷基，R8b，苯基(包括苯氧基)，HET-1C或HET-3C环可以用1，2，3或4个取代基进行取代，所述取代基独立的选自R7b；
R5选自基团R8c，苯基，HET-Id，R8cCO-，R8cOC(O)-，苯基羰基，HET-1d-羰基，(1-6C)烷氧基羰基，H2NCO，R8cNHCO-，苯基NHCO-，(1-6C)烷氧基磺酰基；(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基；
其中任何在R5中所定义的任何(1-6C)烷基或(3-8C)环烷基基团(包括R8c)可以用取代基进行取代，所述的取代基选自R15基团，氨基，(1-6C)烷基氨基，羟基，羧基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，苯基(任选用选自R15a和HET-1f最多达四个基团取代)；
其中任何在R5中所定义的任何苯基或HET-1d基团可以用选自R15b的最多达四个基团取代，这里R15，R15a和R15b独立的选自卤素，氰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，(1-6C)烷基S(O)p′-(其中p′是0，1或2)，
R6a和R6b独立的选自R8d，R8dO-，R8dOCO-，R8dCOO-，卤素，氰基，卤代(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基羰基，(1-6C)烷基S(O)p-(其中p是0，1或2)，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，AR1e-(1-6C)烷氧基，HET-1e-(1-6C)烷氧基，HET-3e-(1-6C)烷氧基，AR1e-氧(1-6C)烷基，HET-1e-氧(1-6C)烷基，HET-3e-氧(1-6C)烷基，AR1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基；
其中任何的上述用作R6a或R6b的基团中的任何烷基，R8d，苯基，AR1e，HET-1e，HET-3e或环烷基环可以用1，2或3个取代基任选进行取代，所述取代基独立的选自R7c，
每个R7a，R7b和R7c独立的选自  R8e，R8eO(CR13R14)n’-，R8eOCO(CR13R14)n’-，R8eCOO(CR13R14)n’-，HCOO(CR13R14)n’-，R8eCO(CR13R14)n’-，HCO(CR13R14)n’-，R8eNHCO(CR13R14)n’- ，H2NCO(CR13R14)n’-，(R10R11)NCO(CH2)n-，R8CONH(CR13R14)n’，HCONH(CR13R14)n’，HCONR8e(CR13R14)n’，R8eCONR8f(CR13R14)n’，R8eOCONH(CR13R14)n’-，HCONR8e(CR13R14)n’，R8eOCON(R8f)(CR13R14)n’-，ROCON(H)(CR13R14)n’-，HOCON(R8e)(CR13R14)n’-，R8e(1-6C)烷基-，卤素，氰基，R12，R12(1-6C)烷基，羟基，氧代，氨基羰基，卤代(1-6C)烷基，卤代(1-6C)烷氧基，R8eS(O)p″-(其中p″是0，1或2)，氨基，氨基(1-6C)烷基，R8eNH(I-6C)烷基，(R8eR8f)N(1-6C)烷基，R8eNHSO2-，(R10R11)NSO2-，和R8eSO2NH-，这里n′是0或1到6的整数；
R12是羧基或者一种羧酸模拟物(mimic)或羧基的生物(电子)等排体；
R13选自氢，(1-6C)烷基，羟基，卤素，氨基，氰基，((1-3C)烷基)CONH-，羧基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基，卤代((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)，(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亚磺酰基；
R14是氢，(1-6C)烷基或卤代(1-6C)烷基；
其中R7a，R7b或R7c中任何的烷基基团或R8e，R8f，R10或R11基团用1，2或3个基团任选的取代，所述的1，2或3个基团独立的选自R9；
每个R8a，R8b，R8C，R8d，R8e和R8f独立的选自(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基和(3-8C)环烷基；
R10和R11独立的选自(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基和(3-8C)环烷基；或者R10和R11通过它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环任选的包含一种或多种另外的选自O，N和S的杂原子，该杂环用1，2或3个基团任选进行取代，所述的1，2或3个基团选自羟基，(1-6C)烷基，(1-6C)卤代烷基，羧基或者一种羧酸模拟物或者它的生物(电子)等排体；
R9选自羟基，卤素，氨基，氰基，((1-3C)烷基)CONH-，羧基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基羰基，氨基甲酰，N-((1-6C)烷基)氨基甲酰，卤代((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基。
AR1a，AR1b和AR1e独立的选自苯基或6，5元，或6，6元双环稠环体系，其中两个环都是碳环的并且其中至少连接到起连接作用的氮原子上的环是全芳族化的；
HET-1a，HET-1b，HET-1c，HET-1d，HET-1e和HET-1f独立的选自5或6元杂芳环，所述的杂芳环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S杂原子(假定没有O-O，S-S或O-S键)，其中任何硫原子可以任选的被氧化成SO或SO2基团，其中任何的碳原子可以任选的被氧化成羰基基团；
HET-2a和HET-2b独立的选自5，5-，5，6-，6，5-或6，6-稠合双环，芳族或部分不饱和的杂环体系，其中直接连接到起连接作用的氮原子上的环是芳环，并且双环体系的任一环可以是碳环，所述的杂环体系含有1，2，3或4个独立的选自O，N和S的杂原子(条件是没有O-O，S-S或O-S键)；
HET-3b，HET-3C，HET-3e独立的选自部分或者全部不饱和的4-，5-，6-或7元杂环，所述的杂环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S杂原子(条件是没有O-O，S-S或O-S键)，其中任何硫原子可以任选的被氧化成SO或SO2基团，其中任何的碳原子可以任选的被氧化成羰基基团；除了HET-3b和HET-3C不是3-氧代吗啉-4-基。
在一个具体的实施方案中，本发明提供一种式(IB)的化合物或者它的药学上可接受的盐，
Figure A20058004759400421
其中：
R1b选自AR1a，HET-1a和HET-2a；其中R1b用1，2，3或4个独立的选自R3a的基团任选进行取代；
R3a选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，R8aCOO-，R8aCO-，R8aNHCO-，R8aCONH，R8aOCONH-，R8aOCON(Me)-，R8a(1-6C)烷基-，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，苯基，HET-1b，AR1b-(1-6C)烷氧基，HET-1b-(1-6C)烷氧基，HET-3b-(1-6C)烷氧基，AR1b-氧(1-6C)烷基，HET-1b-氧(1-6C)烷基，HET-3b-氧(1-6C)烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基；
其中任何上述的用作R3a的基团中的任何的苯基，AR1b，HET-1b，HET-3b或环烷基可以用1或2个取代基任选的取代，所述的取代基独立的选自R7d；
其中任何上述的用作R3a的基团中的任何的R8a，(3-8C)环烷基或(1-6C)烷基基团可以用1或2个取代基任选的取代，所述的取代基独立的选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，羟基，氰基，烷氧基，氨基羰基，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，氨基，(1-6C)烷基氨基，二(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基硫，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，氨基羰基，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基和(1-6C)烷基氨基羰氧基；和/或任何上述的用作R3a的基团中的任何R8a，(3-8C)环烷基或(1-6C)烷基基团可以用1，2或3个卤素任选取代；
R2b是：
a)6元环，选自苯基，3-吡啶基和3，5-嘧啶基；用选自R4a的基团在-Y-NH-连接位置的对位上取代以及用1或2个独立的选自R6c的基团在-Y-NH-连接位置(可能的位置)的-个或两个间位碳原子上任选的附加取代；或
b)包含1，2，或3个杂原子的5元杂芳环，所述的杂原子独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)；用选自R4a的基团在与-Y-NH-连接位置不相邻的碳原子上进行取代以及用1或2个独立选自R6d的基团在碳原子上(可得到的位置上)任选附加进行取代；
R4a选自：
a)苯基；
b)HET-3C(其中用R5a在任何可得到的氮原子上进行取代，条件是其不因此而季铵化)；
c)HET-1c；
d)苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基；
e)R8b，R8bO(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，烃基(1-6C)烷基，苯氧基(1-6C)烷基，HET-1c-氧(1-6C)烷基；和
f)苯基氨基，苯基(1-6C)烷基氨基，HET-1c-氨基，HET-1c-(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基，N-苯基(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c)-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c-(1-6C)烷基)-N-(1-6C)烷基氨基，和二(1-6C)烷基氨基；
其中任何用作R4a的a)到f)的任何的基团中任何的烷基，R8b，苯基，HET-1c或HET-3C环可以用1或2个取代基任选取代，所述的取代基独立的选自R7e。
R5a选自(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基(用1或2个卤素任选取代)，HET-1d，R8cCO-，苯基羰基(其中所述的苯基用1或2个卤素任选取代)，HET-1d-羰基，(1-6C)烷氧基羰基，R8cNHCO-，(1-6C)烷氧基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基；其中任何的R5a所定义的基团中任何的(1-6C)烷基基团可以用取代基任选的取代，所述的取代基选自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基S(O)p′-(其中p′是0，1或2)氨基，(1-6C)烷基氨基，羟基，羧基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，苯基(用1或2个卤素任选取代)和HET-1f；
R6c和R6d独立的选自R8d，R8dO-，R8dOCO-，R8dCOO-，卤素，氰基，卤代(1-6C)烷基，二卤代(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基羰基，(1-6C)烷基S(O)p-(其中p是0，1或2)，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，AR1e-(1-6C)烷氧基，HET-1e-(1-6C)烷氧基，HET-3e-(1-6C)烷氧基，AR1e-氧(1-6C)烷基，HET-1e-氧(1-6C)烷基，HET-3e-氧(1-6C)烷基，AR1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基；其中任何前述的用作R6c或R6d的基团中的任何烷基，R8d，苯基，AR1e，HET-1e，HET-3e或环烷基环可以用1，2或3个取代基任选的取代，所述的取代基独立的选自R7f；
R7d，R7e和R7f独立的选自R8e(用1，2或3个卤素或用羟基任选取代)，R8eO-(用1，2或3个卤素任选取代)，R8eOCO-，R8eCOO-，R8eCO-，R8eNHCO-，(R8e)2NCO，R8eCONH，R8eOCONH-，R8eOCON(Me)-，R8e(1-6C)烷基-，卤素，氰基，羧基，羧基(1-6C)烷基，羟基，氨基羰基，-C6H(I3-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(I3-a)Fa(其中a是1到13)，R8eS(O)p″-(其中p″是0，1或2)，氨基(1-6C)烷基，R8eNH(I-6C)烷基，(R8e)2N(1-6C)烷基，R8eNHSO2-，(R8e)2NSO2-，和R8eSO2NH-；
每个R8a，R8b，R8c，R8d，R8e和R8f选自(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基和(3-8C)环烷基；
AR1a，AR1b或AR1e独立的选自苯基或6，5-，或6，6-双环稠环体系，其中两个环都是碳环形的以及其中至少连接到起连接作用的氮原子上的环是全芳族的；
HET-1a，HET-1b，HET-1c，HET-1d，HET-1e和HET-1f独立的选自5-或6-元的含有1，2，或3个杂原子的杂芳环，所述的杂原子独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)，其中任何硫原子可以任选的被氧化成SO或SO2基团，其中任何的碳原子可以任选的被氧化成羰基基团；
HET-2a和HET-2b独立的选自5，5-，5，6-，6，5-或6，6-稠双环，芳族或部分不饱和的杂环体系，其中直接连接到起连接作用的氮原子上的环是芳环，或者双环体系任一环可以是碳环的，所述的杂环体系含有1，2，3或4个独立的选自O，N和S的杂原子(条件是没有O-O，S-S或O-S键)；
HET-3b，HET-3c，HET-3e独立的选自部分或者全部不饱和的4-，5-，6-或7元杂环，所述的杂环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S的杂原子(条件是没有O-O，S-S或O-S键)，其中任何硫原子可以任选的被氧化成SO或SO2基团，其中任何的碳原子可以任选的被氧化成羰基基团；除了HET-3b和HET-3C不是3-氧代吗啉-4-基。
可以理解与式(IB)有关的作为6-元环的R2b基团选自苯基，3-吡啶基和3，5-嘧啶基；用基团R4a在-Y-NH-连接位置的对位上取代以及用1或2个独立的选自R6c的基团在-Y-NH-连接位置(可能的位置)的一个或两个间位碳原子上任选的附加取代；用作取代基R6c的每一个基团包含以下结构：
Figure A20058004759400451
同样的，可以理解作为5-元杂芳环的R2b基团包含独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)的1，2，或3个杂原子；用选自R4a的基团在与-Y-NH-连接位置不相邻的碳原子上进行取代以及用1或2个独立选自R6d的基团在碳原子上(可得到的位置上)任选附加进行取代；包含下列结构：
Figure A20058004759400461
为了避免引起疑惑，在本说明书中使用“如上文定义”来表述一个基团的地方应当理解为包含所说的基团第一次出现之处和最宽的定义，这也适用于该基团的每个和全部的具体定义。
应当理解在烷基链上两者用一个杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)的取代基团包含着两个取代基，以及应当理解这两个取代基不在所述烷基链上的同一个碳原子上进行取代。
AR1a，AR1b和AR1e的例子是苯基，萘基，茚基和二氢茚基。
AR1a(1-6C)烷基，AR1b(1-6C)烷基或AR1e(1-6C)烷基的例子是苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基。
AR1a-氧，AR1b-氧或AR1e-氧的例子是苯氧基和萘氧基。AR1a-氧(1-6C)烷基，AR1b-氧(1-6C)烷基或AR1e-氧(1-6C)烷基的例子是苯氧基甲基和萘氧基乙基。AR1a-(1-6C)烷氧基，AR1b-(1-6C)烷氧基或AR1e-(1-6C)烷氧基的例子是任何键接到任何(1-6C)烷氧基基团的AR1a，AR1b或AR1e基团，例如苄氧基和萘氧基。这同样适用于键接到另外的基团上的AR1a，AR1b或AR1e。
HET-1a，HET-1b，HET-1C，HET-1d，HET-1e或HET-1f的例子是唑基，二唑基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，噻吩基和呋喃基。
HET-1a，HET-1b，HET-1C，HET-1d，HET-1e或HET-1f另外的例子包括噻唑基，四唑基，异唑基，吡唑基，三嗪基，噻二唑基，二唑基和异噻唑基。
HET-1a-氧，HET-1b-氧，HET-1c-氧，HET-1d-氧，HET-1e-氧或HET-1f-氧的例子是唑基-2-氧，1，2，4-二唑基-3-氧，吡啶基-2-氧，和嘧啶基4-氧。上述阐明的用于AR1a，AR1b和AR1C的约定适用于连接到任何其它基团的HET-1a，HET-1b，HET-1c，HET-1d，HET-1e或HET-1f。
HET-2a或HET-2b的例子是1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，喹唑啉基，嘌呤基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，喹啉基和异喹啉基。HET-2a或HET-2b另外的例子包括喹喔啉基，苯并噻唑基和苯并唑基。
HET-3b，HET-3C或HET-3e的例子是(2-或3-)吗啉基，硫代(2-或3-)吗啉基，哌嗪基，哌啶基，2-氧代哌啶基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻吩基，氮杂环丁基，均吗啉基，二氮杂草基和氮杂草基。
HET-3b，HET-3C或HET-3e具体的例子是(2-或3-)吗啉基，硫代(2-或3-)吗啉基，哌嗪基，哌啶基。
HET-3b-氧，HET-3c-氧或HET-3e-氧的例子是(2-或3-)吗啉氧基，硫代(2-或3-)吗啉氧基，哌嗪氧基，哌啶氧基，2-氧哌啶氧基，吡咯烷氧基，2-氧吡咯烷氧基，四氢吡喃氧基，二氢吡喃氧基，四氢噻吩氧基，氮杂环丁氧基，均吗啉氧基，二氮杂草氧基和氮杂草氧基。上述阐明的用于AR1a，AR1b和AR1C的约定适用于连接到任何其它基团的HET-3b，HET-3C或HET-3e。
如果没有另外的规定，用于一种具体基团的合适的任选取代基是在这里规定的那些类似的基团。
式(I)的化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，并且在这些情况中所述的化合物作为盐来使用是适合的，药学上可接受的盐可以使用常规的方法例如下述的那些方法来制备。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐例如磺酸甲酯，甲苯磺酸盐，α-甘油磷酸，延胡索酸盐，氢氯化物，柠檬酸盐，酒石酸盐和(很少优选的)氢溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面合适的盐是碱式盐如碱金属盐如钠盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机胺盐如三乙胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基乙胺，三-(2-羟乙基)胺，N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸。这里可以有多于一个的阳离子或阴离子，其取决于带电荷官能团的数量和所述阳离子或阴离子的价数。优选的药学上可接受的盐是钠盐。
但是，为了便于在制备过程中所述盐的分离，在所选择溶剂中很少溶解的盐是优选的，无论其是否为药学上可接受的。
在本发明中，可以理解式(I)的化合物或它的盐可以表现出互变现象以及可以理解本说明书中的图式仅仅能够代表所述可能的互变形中一种互变形。可以理解本发明包含任何抑制DGAT1活性的互变形并且本发明不仅仅局限于所述图式中使用的任何一种互变形。
不同形式的前体药物是本领域已知的，例如这样的前体药物衍生物，参见：
a)design of Prodrugs，H-Bundgaard编，(Elsevier，1985)和methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人编(Academic Press，1985)；
b)A textbook of drug design and development，Krogsgaard-larsen和H.Bundgaard编，第五章″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard撰写p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced drug delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
这样的前体药物的例子是在体内的(vivo)本发明化合物的可分裂的酯。例如，一种本发明的包含羧基基团化合物的在体内可分裂的酯是一种药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内分解产生母体酸。合适的用于羧基的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(例如(1-6C)甲酯或(1-6C)乙酯)；(1-6C)烷氧基甲酯(例如甲氧基甲酯)；(1-6C)链烷醇氧基甲酯(例如新戊酰氧甲酯)；2-苯并[C]呋喃酮亚基酯；(3-8C)环烷氧基羰氧基(1-6C)烷基酯(例如1-环已基羰氧基乙酯)；1，3-间二氧杂环戊烯-2-基甲酯(例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-基甲酯)；(1-6C)环氧基羰氧基乙酯(例如1-甲氧基羰氧基乙酯)；氨基羰基甲酯和它的单或二-N-((1-6C)烷基)酯(例如N，N-二甲基氨基羰基甲酯和N-乙基氨基羰基甲酯)；并且合适的用于羧基的药学上可接受的酯可以在本发明的化合物的任何羧基基团上形成。又例如，一种本发明的包含羟基基团化合物的体内可分裂的酯是一种药学上可接受的酯，该酯在人或动物体内分解产生母体羟基基团。合适的用于羟基的药学上可接受的酯包括(1-6C)链烷醇基酯(例如乙酰基酯)和苯甲酰基酯(其中苯基可以用氨基甲基或N-取代的单或双(1-6C)烷基氨基甲酯取代)，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
本领域技术人员能够想到具体的式(I)的化合物包含不对称取代的碳原子和/或硫原子，并因此可以以旋光性和外消旋形存在和被分离。一些化合物可以表现出多态现象。可以理解本发明包含任何外消旋，旋光性，多态或立体异构形，或它们的混合物，这形成了具有抑制DGAT1活性作用的性质。如何制备旋光性形(例如，用再结晶技术解析(拆分)外消旋形，从旋光性原料合成，手性合成，酶解析，生物转化，或用手性固定相色谱法分离)和如何使用下述的常规测定方法测量对DGAT1活性的抑制作用效果是本领域公知的。
也可以理解，例如，具体的式(I)的化合物和它的盐可以以溶剂化物形式以及非溶剂化物形式存在，例如水合形式。可以理解本发明包括全部这样能够抑制DGAT1活性的溶剂化物形式。
如前所述我们已经发现具有好的DGAT1活性抑制作用的一类化合物。它们一般具有良好的物理和/或药物动力学性能。下述化合物具有优选的药学和/或物理和/或药物动力学性能。
本发明具体的方面包含一种式(I)的化合物，或它的药学上可接受的盐，其中取代基AR，HET，R1到R8和其它上面提到的取代基具有上文所定义的基团，或任何下述的基团(该基团可以和任何上下文中公开的基团和实施方案一起用在合适场所)：
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物。在一个可选择的实施方案中，提供了式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在另外一个实施方案中提供了式(I)的化合物的前体药物，特别是在体内可分裂的酯。在另外一个实施方案中提供了式(I)的化合物的前体药物的药学上可接受的盐。此处涉及的式(I)的化合物通常还可以适用于用式(IA)，(IB)，(IZA)，(IZB)和(IZC)的化合物。
在式(I)，(IA)和(IB)的化合物中可变的基团具体如下。这些基团可以和上下文中所定义的任何其他基团，定义，权利要求或实施方案一起适当使用。
1)R1，R1a或R1b是AR1a
2)R1，R1a或R1b是HET-1a
3)R1，R1a或R1b是HET-2a
4)R1，R1a或R1b是未被取代的。
5)R1或R1a是用选自R3的一个基团取代的或R1b是用选自R3a的一个基团取代的。
6)R1或R1a是用独立的选自R3的二个基团取代或R1b是用独立的选自R3a的二个基团取代的。
7)R1或R1a是用独立的选自R3的三个基团取代或R1b是用独立的选自R3a的三个基团取代的。
8)R1或R1a是用独立的选自R3的四个基团取代或R1b是用独立的选自R3a的四个基团取代的。
9)R3或R3a是卤素。
10)R3或R3a选自R8a，R8aO-，R8aOCO-，R8aCOO-和R8aCO-。
11)R3或R3a选自R8a，R8aO-和R8aOCO-
12)R3或R3a选自R8aNHCO-，R8aCONH，R8aOCONH-和R8aOCON(Me)-
13)R3或R3a选自R8a(1-6C)烷基-，卤代C1-6烷基及或卤代C1-6烷氧基
14)R3或R3a选自R8a(1-6C)烷基-，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到14)，-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到14)
15)R3或R3a选自(1-6C)烷硫基，烷基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基
16)R3或R3a选自(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基，和(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基
17)R3或R3a选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，R8aCOO-，R8aCO-，R8aNHCO-，R8aCONH，R8aOCONH-，R8aOCON(Me)-，R8a(1-6C)烷基-，卤代(1-6C)烷基(例如-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，卤代(1-6C)烷氧基(例如-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(3-8C)环烷氧基(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基，HET-1b-(1-6C)烷氧基，HET-3b-(1-6C)烷氧基，AR1b-氧(1-6C)烷基，HET-1b-氧(1-6C)烷基，HET-3b-氧(1-6C)烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基
18)R3或R3a选自苯基和HET-1b
19)R3或R3a是苯基
20)R3或R3a选自AR1b-(1-6C)烷氧基，和HET-1b-(1-6C)烷氧基，HET-3b-(1-6C)烷氧基
21)R3或R3a选自AR1b-氧(1-6C)烷基，HET-1b-氧(1-6C)烷基，HET-3b-氧(1-6C烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基
22)用作R3的任何基团中的苯基，AR1b，HET-1b，HET-3b或环烷基环用1或2个取代基取代，所述的取代基独立选自R7a，用作R3的任何基团中的苯基，AR1b，HET-1b，HET-3b或环烷基环用1或2个取代基取代，所述的取代基独立选自R7d，
23)用作R3或R3a的任何基团中的苯基，AR1b，HET-1b，HET-3b-或环烷基环是未被取代的。
24)用作R3或R3a的任何基团中的R8a，(3-8C)环烷基，或(1-6C)烷基基团是未被取代的。
25)用作R3或R3a的任何基团中的R8a，(3-8C)环烷基，或(1-6C)烷基基团用1或2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，羟基，氰基，羧基，氨基羰基，-C6H(14-a)Fa(其中a是1到14)，氨基，(1-6C)烷基氨基，二(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，氨基羰基，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基和(1-6C)烷基氨基羰氧基；和/或用1，2或3个卤素取代的。
26)R2或R2a是选自苯基，3-吡啶基，5-吡啶基和3，5-嘧啶基的6-元环；用选自R4的基团在4-位置上进行取代和用1或2个选自R6a的基团在相对于-Y-NH-(可能的位置)基团连接位置的间位的一个或两个碳原子上附加的任选取代；或
27)R2b是选自苯基，3-吡啶基，5-吡啶基和3，5-嘧啶基的6-元环；用选自R4a的基团在4-位置上进行取代和用1或2个选自R6c的基团在相对于-Y-NH-(可能的位置)基团连接位置的间位的一个或两个碳原子上附加的任选取代；
28)R2，R2a或R2b是苯基
29)R2，R2a或R2b是3-吡啶基
30)R2，R2a或R2b是苯基或3-吡啶基
31)R2或R2a是六元环，用选自R4的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代；或者基团R2b是六元环，用选自R4的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代；
32)R2或R2a是六元环，用选自R4的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代和用选自R6的一种基团在3-位置附加的取代；或R2b是六元环，用选自R4a的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代和用选自R6e的一种基团在3-位置附加的取代
33)R2或R2a是基团或如上所定义的下式(iv)；或R2b是5-元杂芳基环，该杂芳环含1，2，或3个独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子；用选自R4a的一种基团在与基团-Y-NH-连接位置不相邻碳原子上进行取代和用1或2个独立选自R6d的基团在碳原子上(可得到的位置)任选的附加进行取代。
34)R2或R2a是用甲基任选取代的HET-2b基团
35)R4或R4a是苯基
36)R4或R4a是HET-3c(其中用R5在任何可得到的氮原子上进行取代，条件是其不因此而季铵化)
37)R4或R4a是HET-1c
38)R4或R4a选自苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基
39)R4或R4a选自R8b，R8bO(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，
苯氧基(1-6C)烷基和HET-1c-氧(1-6C)烷基
40)R4或R4a选自R8b和羟基(1-6C)烷基
41)R4或R4a选自苯氨基，苯基(1-6C)烷基氨基，HET-1c-氨基，HET-1C-(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基，N-苯基(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c)-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c-(1-6C)烷基)-N-(1-6C)烷基氨基，和二(1-6C)烷基氨基
42)R4或R4a选自苯氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基
43)R4或R4a选自苯基，HET-3C，苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基，HET-1c-(1-6C)烷氧基，R8b，羟基(1-6C)烷基，苯基氨基和N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基
44)用作R4的任何基团中的一种烷基，R8b，苯基，HET-1c或HET-3C环用1或2个取代基取代，所述取代基独立的选自R7b；或用作R4的任何基团中的一种烷基，R8b，苯基，HET-1C或HET-3C环用1或2个取代基取代，所述取代基独立的选自R7c
45)用作R4或R4a的任何基团中的一种烷基，R8b，苯基，HET-IC或HET-3C环是未被取代的
46)R5或R5a选自(1-6C)烷基和(3-8C)环烷基
47)R5或R5a是R8CCO-
48)R5或R5a是苯基(任选取代的)或HET-1d
49)R5或R5a是苯基羰基(任选取代的)或HET-1d-羰基
50)R5或R5a选自羧基，(1-6C)烷氧基羰基，R8CNHCO-，(1-6C)烷氧基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基
51)R5或R5a选自(1-6C)烷氧基羰基和(1-6C)烷基磺酰基
52)R5或R5a选自(1-6C)烷基，HET-1，R8CCO-，(1-6C)烷氧基羰基和(1-2C)烷基磺酰基
53)在R5或R5a的任何基团中的任何(1-6C)烷基基团用一种取代基进行取代，所述的取代基选自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基S(O)p-(其中p是0，1或2)，氨基，(1-6C)烷基氨基，羟基，羧基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，苯基(任选取代)和HET-1d
54)在R5或R5a的任何基团中的任何(1-6C)烷基基团是未进行取代的
55)R6a，R6b，R6c或R6d选自R8d，R8dO-，R8dOCO-和R8dCOO-
56)R6a，R6b，R6c或R6d选自卤素和氰基
57)R6a，R6b，R6c或R6d选自卤代(1-6C)烷基，二卤代(1-6C)烷基
58)R6a，R6b，R6c或R6d选自(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基
59)R6a，R6b，R6c或R6d选自(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷基S(O)p-(其中p是0，1或2)
60)R6a，R6b，R6c或R6d选自(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基氨基
61)R6a，R6b，R6c或R6d选自AR1e-(1-6C)烷氧基，HET-1e-(1-6C)烷氧基，HET-3e-(1-6C)烷氧基，AR1e-氧(1-6C)烷基，HET-1e-氧(1-6C)烷基，HET-3e-氧(1-6C)烷基，AR1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3e-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基
62)在用作R6a，R6b的任何基团中的任何烷基，R8d，苯基，AR1e，HET-1e，HET-3e或环烷基环用1，2或3个取代基进行取代，所述的取代基独立的选自R7c，或在用作R6c或R6d的任何基团中的任何烷基，R8d，苯基，AR1e，HET-1e，HET-3e或环烷基环用1，2或3个独立的选自R7f的取代基进行取代
63)在R6a，R6b，R6c或R6d的任何基团中的任何烷基，R8d，苯基，AR1e，HET-1e，HET-3e或环烷基环是未被取代的
64)R7a，R7b，R7c，R7d，R7e或R7f是R8e(用1，2或3个卤素或羟基任选取代)
65)R7a，R7b，R7c，R7d，R7e或R7f是R8eO-(用1，2或3个卤素任选取代)
66)R7a，R7b或R7c选自R8eOCO-，R8eCOO-，R8eCO-，R8eNHCO-，R10R11NCO，R8eCONH，R8eOCONH-和R8eOCON(Me)-
67)R7d，R7e或R7f选自R8eOCO-，R8eCOO-，R8eCO-，R8eNHCO-，(R8e)2NCO，R8eCONH，R8eOCONH-和R8eOCON(Me)-
68)R7a，R7b或R7c选自R8e(1-6C)烷基-，卤素，氰基，羧基，羧基(1-6C)烷基，羟基，氨基羰基，卤代(1-6C)烷基，卤代(1-6C)烷氧基
69)R7d，R7e或R7f选自R8e(1-6C)烷基-，卤素，氰基，羧基，羧基(1-6C)烷基，羟基，氨基羰基，-C6H(I3-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(I4-a)Fa(其中a是1到13)
70)R7a，R7b或R7c选自R8eS(O)p-(其中p是0，1或2)，氨基(1-6C)烷基，R8eNH(I-6C)烷基，R11R10N(1-6C)烷基，R8eNHSO2-，R11R10NSO2-，和R8eSO2NH-
71)R7d，R7e或R7f选自R8eS(O)p-(其中p是0，1或2)，氨基(1-6C)烷基，R8eNH(I-6C)烷基，(R8e)2N(1-6C)烷基，R8eNHSO2-，(R8e)2NSO2-，和R8eSO2NH-
72)R8a，R8b，R8c，R8d，R8e或R8f选自(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(3-8C)环烷基
73)R8a，R8b，R8c，R8d，R8e或R8f选自(1-6C)烷基和(3-8C)环烷基
74)R8a，R8b，R8c，R8d，R8e或R8f选自(1-6C)烷基
75)AR1a，AR1b或AR1e是苯基
76)AR1a，AR1b或AR1e是一种6，5-，或6，6-双环稠环体系。
77)AR1a，AR1b或AR1e是萘基
78)AR1a，AR1b或AR1e苯基，二氢茚基或萘基
79)HET-1a，HET-1b，HET-1C，HET-1d，HET-1e或HET-1f是5元杂芳基环
80)HET-1a，HET-1b，HET-1C，HET-1d，HET-1e或HET-1f是6元杂芳基环
81)HET-2a或HET-2b是5，5-或6，6-稠合双环杂环体系
82)HET-2a或HET-2b是5，6-6，5-稠合双环杂环体系
83)HET-3b，HET-3C或HET-3e是5-元环
84)HET-3b，HET-3C或HET-3e是6-元环
85)HET-3b，HET-3C或HET-3e是7-元环
86)HET-3b，HET-3C或HET-3e是4-元环
87)s合适的是0
在另一个优选的化合物中：
88)R4是R8b基团，这里R8b是(3-8C)环烷基例如环己基
89)R4是R8b基团，这里R8b是用R7b取代基进行取代的
90)R7b是H2NCO(CR13R14)n-或(R10R11)NCO(CH2)n
91)R7b是HCONH(CRI3R14)n，HCONR8e(CR13R14)n，R8eCONR8f(CR13R14)n
92)R7b是R12或R12(1-6C)烷基
93)R2或R2a是环己基基团。
在本发明的另外一方面提供一种式(IB′)的化合物或它的药学上可接受的盐，它是一种如上所示的式(IB)的化合物，其中：
R1b选自AR1a，HET-1a和HET-2a；其中R1b用1，或2个独立的选自R3a的基团任选进行取代；
R3a选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，R8aCOO-，R8aCO-，R8aNHCO-，R8aCONH，R8aOCONH-，R8aOCON(Me)-，R8a(1-6C)烷基-，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基羰基，苯基，HET-1b，AR1b-(1-6C)烷氧基，HET-1b-(1-6C)烷氧基，HET-3b-(1-6C)烷氧基，AR1b-氧(1-6C)烷基，HET-1b-氧(1-6C)烷基，HET-3b-氧(1-6C)烷基，AR1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，HET-1b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，和HET-3b-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基；
其中在用作R3a的任何前述的基团中任何的苯基，AR1，HET-1b，HET-3b或环烷基环用1或2个选自R7d的取代基任选的进行取代；和
其中用作R3a的任何上述基团中的任何R8a，或(1-6C)烷基基团用1或2个取代基进行取代，所述的取代基独立的选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，羟基，羧基，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，(1-6C)烷基氨基，二(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，二(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，氨基羰基，(1-6C)烷基氨基羰基，二(1-6C)烷基氨基羰基，(1-6C)烷基羰基氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基；和/或任何上述用作R3a的基团中的任何R8a，或(1-6C)烷基基团可以用1，2或3个卤素任选的进行取代；
R2b是：
a)选自苯基，3-吡啶基和3，5-嘧啶基的6-元环；用选自R4a的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代和用1或2个独立的选自R6c的基团在一个或两个3-位置的碳原子上(可能的位置)任选附加的进行取代；
R4a选自：
a)苯基；
b)HET-3C(其中用R5a在任何可得到的氮原子上进行取代，假定其不因此而季铵化)；
c)HET-1c；
d)苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基；
e)R8b，R8bO(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，苯氧基(1-6C)烷基，HET-1c-氧(1-6C)烷基；和
f)苯基氨基，苯基(1-6C)烷基氨基，HET-1c-氨基，HET-1c-(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基，N-苯基(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c)-N-(1-6C)烷基氨基，N-(HET-1c-(1-6C)烷基)-N-(1-6C)烷基氨基，和二(1-6C)烷基氨基；
其中在a)到f)中所定义的任何用作R4a的基团中的任何烷基，R8b，苯基，HET-1C或HET-3c环可以用1或2个独立的选自R7e的取代基进行取代；
R5a选自(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基(用1或2卤素任选进行取代)，HET-1d，R8cCO-，苯基羰基(其中所述的苯基用1或2卤素任选进行取代)，HET-1d-羰基，(1-6C)烷氧基羰基，R8cNHCO-，(1-6C)烷氧基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基；其中R5a的任何基团中的任何(1-6C)烷基基团可以用一种取代基任选的进行取代，所述的取代基选自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基S(O)p′-(其中p′是0，1或2)，氨基，(1-6C)烷基氨基，羟基，羧基，苯基(用1或2个卤素任选的进行取代)和HET-1f；
R6c和R6d独立的选自R8d，R8dO-，R8dOCO-，R8dCOO-，卤素，氰基，卤代(1-6C)烷基，二卤代(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷基S(O)ρ-(其中p是0，1或2)，其中在前述任何用作R6c或R6d的基团中的任何烷基或R8d可以用1，2或3个独立的选自R7f的取代基任选的进行取代；
R7d，R7e和R7f独立的选自R8e(用1，2或3个卤素或用羟基任选的进行取代)，R8eO-(用1，2或3个卤素任选的进行取代)，卤素，氰基，羧基，羧基(1-6C)烷基，羟基，氨基羰基，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，R8eS(O)p″-(其中p″是0，1或2)；每个R8a，R8b，R8c，R8d，R8e或R8f选自(1-6C)烷基；
每个AR1a，AR1b或AR1e是苯基或6，5-，或6，6-双环稠环体系，其中两个双环都是碳环形的并且至少连接到连接作用的氮原子上的环是全芳化的；
每个HET-1a，HET-1b，HET-1C，HET-1d，HET-1e或HE-1f是5-或6-元杂芳环，该杂芳环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中任何硫原子可以被任选的氧化成SO或SO2基团，其中任何碳原子可以被任选的氧化成羰基基团；
每个HET-2a或HET-2b是5，5-，5，6-6，5-或6，6-稠双环，芳族或部分饱和的杂环体系，该杂环包含1，2，3或4个独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中直接连接到起连接作用氮原子上的环是芳族的，或者所述的双环体系的环可以是碳环形的；
HET-3b，HET-3C或HET-3e独立的选自部分或完全饱和的4-，5-，6-或7元杂环，该杂环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S(假定没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中任何硫原子可以被任选的氧化成SO或SO2基团，其中任何碳原子可以被任选的氧化成羰基基团；除了HET-3b，HET-3C或HET-3e不是3-氧代吗啉-4-基。
在本发明的另外一个方面提供一种式(IB″)的化合物或者它的药学上可接受的盐，它是一种如上所示的式(IB)的化合物，其中：
R1b选自AR1a，HET-1a和HET-2a；其中R1b用1，或2个独立的选自R3a的基团任选的进行取代；
R3a选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，R83COO-，R8aCO-，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，-OC6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基羰基，苯基，HET-1b，AR1b-(1-6C)烷氧基，HET-1b-(1-6C)烷氧基，其中在用作R3a的上述任何的基团中的任何R8a，或(1-6C)烷基基团可以用1或2个取代基进行取代，所述的取代基独立的选自(1-6C)烷氧基，羟基，羧基，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)；和/或用1，2或3个卤素进行取代；
R2b是苯基或3-吡啶基；用选自R4a的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代和用1或2个独立的选自R6d的基团在-Y-NH-的连接位置(可能的位置)的一个或两个间位的碳原子上任选附加的进行取代；
R4a选自：
a)苯基；
b)HET-3C(其中用R5a在任何可得到的氮原子上进行取代，条件是其不因此而季铵化)；
d)苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基；
e)R8b，R8bO(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基；和
f)苯基氨基，苯基(1-6C)烷基氨基，HET-1c-氨基，HET-1c-(1-6C)烷基氨基，(1-6C)烷基氨基，N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基和二(1-6C)烷基氨基；
R5a选自(1-6C)烷基，苯基(用1或2卤素任选的进行取代)，HET-1d，R8CCO-，苯基羰基(其中所述的苯基用1或2卤素任选的进行取代)，HET-1d-羰基，(1-6C)烷氧基羰基，R8CNHCO-，(1-6C)烷氧基磺酰基，(1-6C)烷基氨基磺酰基，和(1-6C)烷基磺酰基；其中R5a的任何基团中的任何(1-6C)烷基基团可以用一个取代基任选的进行取代，所述的取代基选自(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基S(O)p′-(其中p′是0，1或2)，氨基，(1-6C)烷基氨基，羟基，羧基，苯基(用1或2卤素任选的进行取代)和HET-1f；
R6d选自R8d，卤素和氰基；
R8a，R8b，R8c或R8d是(1-6C)烷基；
AR1a或AR1b是苯基或6，5-，或6，6-双环稠环体系，其中两个环都是碳环形的并且其中至少连接到起连接作用的氮原子上的环是全芳族的；
HET-1a，HET-1b，HET-1c，HET-1d或HET-1f是5-或6-元杂芳环，该杂芳环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S(条件是没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中任何硫原子可以被任选的氧化成SO或SO2基团，其中任何碳原子可以被任选的氧化成羰基基团；
HET-2a是5，5-，5，6-6，5-或6，6-稠双环，芳族或部分饱和的杂环体系，该杂环包含1，2，3或4个独立的选自O，N和S(假定没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中直接连接到起连接作用氮原子上的环是芳族的，或者所述的双环体系的环可以是碳环形的；
HET-3c是部分或完全饱和的5-或6-元杂环，该杂环包含1，2，或3个独立的选自O，N和S(假定没有O-O，S-S或O-S键)的杂原子，其中任何硫原子可以被任选的氧化成SO或SO2基团，其中任何碳原子可以被任选的氧化成羰基基团；除了HET-3不是3-氧代吗啉-4-基。
在本发明的另外一个方面提供一种式(IB)的化合物或者它的药学上可接受的盐，它是一种如上所示的式(IB)的化合物，其中：
R1b选自AR1a，和HET-2a；其中R1b用1，或2个独立的选自R3a的基团任选的进行取代；
R3a选自卤素，R8a，R8aO-，R8aOCO-，-C6H(13-a)Fa(其中a是1到13)，和(1-6C)烷硫基；
R2b是苯基或3-吡啶基；用选自R4a的一种基团在-Y-NH-的连接位置的对位进行取代和用1或2个独立的选自R6c的基团在-Y-NH-的连接位置(可能的位置)的一个或两个间位的碳原子上任选附加的进行取代；
R4a选自：
a)苯基；
b)HET-3C(其中用R5a在任何可得到的氮原子上进行取代，假定其不因此而季铵化)；
d)苯氧基，HET-1c-氧，R8bO-，苯基(1-6C)烷氧基和HET-1c-(1-6C)烷氧基；
e)R8b和羟基(1-6C)烷基；和
f)苯基氨基和N-苯基-N-(1-6C)烷基氨基；
R5a选自(1-6C)烷基，苄基，HET-1d，R8cCO-，苯基羰基(其中所述的苯基用1或2个卤素任选的进行取代)，HET-1d-羰基，(1-6C)烷氧基羰基和(1-6C)烷基磺酰基；
R6c选自R8d，卤素和氰基；
R8a，R8b，R8c和R8d独立的选自(1-6C)烷基；
AR1a选自苯基，萘基，茚基和二氢茚基；
HET-1c或HET-1d是吡啶基；
HET-2a是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；
HET-3C选自吗啉代，吗啉基，哌嗪基和哌啶基。
在本发明的另一个方面，提供一种式(IB″″)的化合物或者它的药学上可接受的盐，它是如上所示的式(IB)的一种化合物，其中
R1b选自苯基，1-萘基和2-萘基，用1，2或3个氟任选的进行取代；
R2b是苯基或吡啶基；用所述的一种R4a基团和一种R6c基团进行取代；
R6c是卤素，优选氟或氯；
R4a是吗啉代，酰基哌嗪基或苯基。
在本发明的另一个方面，提供一种式(IB″)的化合物或者它的药学上可接受的盐，它是如上所示的式(IB)的一种化合物，其中
R1b选自苯基，1-萘基和2-萘基，用1，2或3个氟任选的进行取代；
R2b是苯基或吡啶基；用所述一种R4a基团和一种R6c基团进行取代R6c是卤素，优选氟或氯；
R4a是吗啉代或酰基哌嗪基。
本发明优选的化合物是下述的化合物中的任何一种，或者它们的药学上可接受的盐和/或其前体药物：
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-[[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯-3-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
3-[[5-[[[4-(4-吗啉基)苯基]氨基]羰基]-1，3，4-二唑-2-基]氨基]-安息香酸乙酯；
5-[(3-乙基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氯苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-溴苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[[3-(甲基硫)苯基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[(3，5-二甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-(苯基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氯苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二-唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氟苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲氧苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-碘苯基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-吗啉基)苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-吗啉基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[3-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-吗啉基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺，
N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[3-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[3-氰基-4-(4-吗啉基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氯苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氯-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-[(3，4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氯-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-溴苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[5-氯-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲基苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-5-(苯基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲氧苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基]-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
4-[2-氟-4-[[[5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-甲基苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
4-[2-氟-4-[[[5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[[5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基]羰基]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1-萘基氨基)-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4苯甲酰-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-[4-(3-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
4-[5-[[[5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基]羰基]氨基]-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；
N-[6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-[4-(4-吡啶基羰基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-苯氧基-3-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(苯基氨基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-丁氧基-3-吡啶基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-羟基丁基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(4-丁苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[1，1′-二苯基]-4-基-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
和/或
甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-乙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环羧酸己酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(3-乙氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
钠(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{4-[4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{4-[反-4-(2-氨基-2-氧乙基)环己基]苯基}-5-[(3-乙氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(3-苯氧丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-(3-苯氧丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(3-苯氧丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(4-环己基苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(4-环己基苯基)-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(4-环己苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-异丙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(硫甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(5-溴-2，4-二氟苯基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-异丙氧苯基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-乙氧苯基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-乙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(联苯基-3-基氨基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯；
叔-丁基3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯；
5-[(3-碘苯基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(1-萘氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-苯胺基-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-溴苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-[(5-{[(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-苯胺基-N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-溴苯基)氨基]-N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-[(5-{[(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯；
N-(5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{4-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-{4-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]-5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-苯胺基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3-溴苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基4-{[5-({[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}安息香酸酯；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-{[5-({[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}安息香酸酯；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-苯胺基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-溴苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}安息香酸酯；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-苯胺基-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氯苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基 3-({5-[({6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)羰基]-1，3，4-二唑-2-基}氨基)安息香酸酯；
N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-苯胺基-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-甲基苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲基苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-甲氧苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲氧苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲氧苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氯苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氯苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，5-二氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1-萘基氨基)-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(2-萘基氨基)-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-溴苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(吡啶-2-基氨基)-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基3-[(5-{[(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-(6-硫代吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氯苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-甲氧苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-苯胺基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-甲基苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氯苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(2-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3-甲氧苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-溴-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-溴-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3-溴-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
烯丙基5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-2-吗啉-4-基安息香酸酯；
烯丙基5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-2-吗啉-4-基安息香酸酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(3-苯基丙醇基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6-[4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-乙二醇基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；
4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺；
N-苄基-4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；
苯基4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯；
乙基4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸酯；
苄基4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯；
乙基4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯；
N-[4-(丁基硫代)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(4-{[(5-甲氧基-1，3，4-噻重氮-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(1，4-二甲基-6-氧-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(6-甲基-2-氧-3，6-二氢-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；和
N-(4-氯联苯基-4-基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；和/或
N-环己基-5-{[3-(硫甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-环己基-5-[(4-乙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基4-[({5-[(3-溴苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-{[3-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-{[2-(2-氧-1，3-唑烷-3-基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯；
乙基4-{[(5-{[4-(乙氧羰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯；
乙基4-({[5-(1-萘基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸酯；
叔-丁基4-[({5-[(2-氟苯基)氨基1-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯；和
N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；和/或
甲基(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯；
(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-异丙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(氨基羰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基1乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-苯甲酰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基-[反-4-(4-{[(5-{[3-(苯甲酰基氨基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({3-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({2-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({3-[(氨基羰基)氨基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({3-[(甲氧羰基)氨基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[2-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-异丙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-异丙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(氨基羰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-苯甲酰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-苯氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(苯甲酰基氨基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-[4-({[5-({4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-[4-({[5-({3-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-({2-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-({3-[(氨基羰基)氨基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-({3-[(甲氧羰基)氨基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；和
[反-4-(4-{[(5-{[4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；和/或
甲基1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]哌啶-4-羧酸酯；
甲基N-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-2-甲基丙氨酸酯；
甲基1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-1-脯氨酸酯；
甲基1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-D-脯氨酸酯；
甲基(4R)-I-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-4-羟基-1-脯氨酸酯；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(反-4-{2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧乙基}环己基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(反-4-{2-氧-2-[(3，6)-四氢-5H-[1，3]二氧杂戊烯基[4，5-c]吡咯-5-基]乙基}环己基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(4-{反-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]环己基}苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(反-4-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-氧乙基}环己基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(反-4-{2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-2-氧乙基}环己基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]哌啶-4-羧酸；
N-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-2-甲基丙胺酸；
1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-1-脯氨酸；
1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-D-脯氨酸；
(4R)-1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-4-羟基-1-脯氨酸；
甲基(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸酯；
(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-乙炔基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-[4-({[5-(联苯基-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-叔-丁氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-苯氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-苄基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-乙炔基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-溴苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(甲氧基甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-环己基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-(吡嗪-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡嗪-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
反-4-{4-[({5-[(2-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-{4-[({5-[(4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[3-(甲氧基甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-(4-{[(5-{[3-(苯基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己羧酸；
反-4-{4-[({5-[(3-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸；
反-4-{4-[({5-[(4-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸；
反-4-[4-({[5-({2-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己羧酸；
反-4-[4-({[5-({3-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己羧酸；
反-4-[4-({[5-({4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基环己羧酸；
乙基反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}环羧酸己酯；
反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基环己羧酸；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3，4-二甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({3-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基{反-4-[4-({[5-({3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氟-3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3，4-二甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-({3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-({3-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氟-3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
1-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
甲基4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸盐；
甲基({4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}硫代)乙酸酯；
甲基3-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}金刚烷-1-羧酸酯；
甲基3-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊烷羧酸酯；
甲基4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-4-羧酸酯；
乙基{4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-3-基}乙酸酯；
甲基[(1，4-反-)-4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-1，1′-双(环己基)-4-基]乙酸酯；
乙基3-{2-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸酯；
乙基((1R，3R)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
乙基(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸酯；
甲基4-{3-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]丙氧基}安息香酸酯；
甲基3-{3-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]丙氧基}安息香酸酯；
甲基顺-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁基羧酸酯；
乙基顺-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苄基}环丁基羧酸酯；
4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸；
3-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}金刚烷-1-羧酸；
3-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊酸；
4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-4-羧酸；
{4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-4-基}乙酸；
{4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-3-基}乙酸；
[(1，4-反-)-4′-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-1，1′-双(环己基)-4-基]乙酸；
3-{2-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}丙酸；
(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}丙基)丙二酸；
(4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]环己基}苯基)乙酸；
(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
((3R)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
((3S)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
4-{3-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]丙氧基}安息香酸；
3-{3-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]丙氧基}安息香酸；
3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁羧酸；
3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苄基}环丁羧酸；
5-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}戊酸；
N-{4-[反-4-(2-氨基-2-氧乙基)环己基]苯基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{4-[反-4-(氰基甲基)环己基]苯基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
甲基4′-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}联苯基-4-羧酸酯；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
乙基(5-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}-2-氯-4-氟苯氧基)乙酸酯；
甲基3′-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}联苯基-4-羧酸酯；
3′-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}联苯基-4-羧酸；
2-({4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)-2-甲基丙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-甲基异唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(1，3，4-噻重氮-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5，6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]4，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲氧基吡啶-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-苄基-1，3，4-二唑-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-甲基-1，2，4-噻重氮-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-乙基-1，2，4-噻重氮-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
甲基[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(甲基硫代)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(甲基硫代)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3，5-二甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氯-2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氟-4-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(喹啉-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-[4-({[5-({6-[(3-氯苄基)氧基]吡啶-3-基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
{反-4-[4-({[5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
外消旋-乙基2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
外消旋-乙基2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
外消旋-乙基2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己丙酸酯；
外消旋-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
外消旋-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己丙酸；
外消旋-2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-溴苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-叔-丁基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-乙氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(氨基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-({4-[(三氟甲基)硫代]苯基}氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(4-苯氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(3-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{4-[2-(二乙基氨基)-1，1-二甲基-2-氧乙氧基]苯基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(4-吡硌烷-1-基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
甲基反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环羧酸己酯；
反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己酸；
甲基6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}烟酸酯；
6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}烟酸；
6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}烟碱；
(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)乙酸；
5-{[3-(苯胺基羰基)苯基]氨基}-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-{4-[反-4-(氨基甲基)环己基]苯基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
叔-丁基[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)甲基]氨基甲酸酯；
甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
甲基[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己丙酸；
{2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)丙酸；
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-丙酸；
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-丙酸；和/或
乙基(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基氨基}苯基}环己丙酸酯；
乙基(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
乙基(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
乙基(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
乙基(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
乙基(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；和/或
甲基2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯；
2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
甲基1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸酯；
甲基4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯；
甲基4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-(5-{[(5{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
甲基[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
外消旋-乙基2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基环己丙酸酯；
外消旋-乙基2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基环己丙酸酯；
外消旋-2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
外消旋-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己丙酸；
乙基顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环羧酸己酯；
顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环己酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
甲基(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯；
甲基[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
反-4-{4-{[(5-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
乙基2-(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁基)丙酸酯；
2-(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁基)丙酸；
甲基1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2基}哌啶-4-羧酸酯；
甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯；
甲基[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
甲基[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
甲基(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2基}哌啶-4-基)乙酸酯；
乙基2-(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯；
乙基2-[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙酸酯；
乙基2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯；
乙基2-(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2基}哌啶-4-基)丙酸酯；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸；
甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸酯；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯；
甲基[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯；
甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸；
(4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；和/或
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
N-[4-(4-(2-或3-)吗啉基)苯基]-5-[[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-(2-或3-)吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-[4-(4-(2-或3-)吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(4-(2-或3-)吗啉基)苯基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；和
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-(2-或3-)吗啉基)-3-吡啶基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；
N-[6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺；和
5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
钠(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸；
反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己酸；
(2R)-2-(反--4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-丙酸；
(2S)-2-(反--4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(2S)-2-(反-5-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)丙酸；
反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}环己酸；
1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯；
((3S)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
((3R)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苄基}环丁酸；
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-[4-({[5-(喹啉-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；和/或选自
2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
外消旋-2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
外消旋-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环己酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
(反-5-4-{4-[({5-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-{4-{[(5-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-{4-{[(5-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
2-(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁基)丙酸；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸；
(4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；和/或
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
钠(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；
(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸；
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-丙酸；
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环已丙酸；
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
(2R}-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)丙酸；
((3S)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
((3R)-3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环戊基)乙酸；
3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苄基}环丁基羧酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
外消旋-2-(反4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸；
外消旋-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环已丙酸；
顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环已酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基)羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-{4-[({5-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反4-(4-{[(5-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反4-(4-{[(5-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；和
2-(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环丁基)丙酸.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
[反-4-(4-{[(5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸；
{反4-[4-({[5-(喹啉-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；
{反-4-[4-({[5-(吡啶-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸；
(反-4-{4-[({5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸.
在本发明的另一个方面，提供下述的一种或多种化合物，或药学上可接受的盐或它们的前体药物：
1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
(1-{5-[({5-[(3，4--二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
1-{5-[({5-[(3，4-一二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸；
2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；
(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸；
(4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸；
[4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸；和
[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸。
本发明另外优选的化合物是实施例中的每一个化合物，每个实施例提供本发明一个另外独立的方面。在另一方面，本发明也包含任何两个或者更多的所述实施例的化合物。
制备方法：
式(I)的化合物和它的药学上可接受的盐可以使用任何公知适用的相关化合物化学制备的方法来进行制备。当用于制备式(I)的化合物，或它的药学上可接受的盐时，提供这样的方法作为本发明的另外一个方面。
在本发明的另外一个方面也提供式(I)的化合物和药学上可接受的盐或它的前体药物，可以用下面的方法a)到g)来制备(其中除非另有规定，所有的变量同上文式(I)的化合物中的定义)；
a)一种式(I)的化合物反应形成另外一种式(I)的化合物；
b)式(2)的胺和式(3)的羧酸盐进行反应；
Figure A20058004759401181
c)式(4)的化合物(这里X是S或者O)的环化
Figure A20058004759401182
d)当R2是用哌嗪基取代时，通过用R5-LG和所述的哌嗪氮原子反应，其中LG是一种合适的离去基团例如卤素，R5是烃基或者一种合适的官能团例如酰基，例如：
Figure A20058004759401191
e)当R2是芳基和用芳基取代时，用过渡金属催化芳族取代反应，例如：
Figure A20058004759401192
f)当R2是用哌嗪基取代时，用R5-CHO(其中R5例如是烃基)和所述的哌嗪氮原子进行还原性烷基化，例如：
Figure A20058004759401193
g)卤代(例如碘代)的R2和式(7)的酰胺进行反应，接着保护性基团P1随后除去，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如：
Figure A20058004759401194
其中Hal是卤素；其后如果需要，除去任何的保护性基团，和/或形成一种药学上可接受的盐或者它的前体药物。
在上述的方案中，R1，R2，Y和R5定义同上。上述方案中，为了使它们可以用来制备式(IA)的化合物，合适的R1是如上定义的基团R1a，R2是如上定义的基团R2a。此外，为了制造式(IB)的化合物，所述的R1可以是基团R1b，R2可以是基团R2b。在后者的情况中，Y是直链。可以理解的是，Y是直链时，制备方法a，b，d，和g用于式(IZA)的化合物，制备方法a，b，c和g用于式(IZB)的化合物，制备方法a，b，c，d，f和g用于式(IZC)的化合物。
制备方法a)
式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物的例子对本领域熟练的技术人员来说是公知的，包括官能团互变例如水解(特别是酯水解)，氧化或还原(例如酸还原成醇，或N保护性基团的消去)，和/或另外的通过常规反应例如酰胺的官能化或金属催化偶联，或亲核取代反应。
制备方法b)
式(2)的化合物(这里Y不是直链或这里R2不是芳族)可以使用本领域常规的合成方法来制造。例如，氨水(或一种合适的胺例如苄胺或N，N-二苄胺)和酮或醛R2Y＝O的还原性烷化(随后进行适当的脱保护)产生R2-Y-NH2。可选择的，胺或等当量胺(例如加布里埃尔试剂或胍)和卤化R2-Y-X(这里X是卤化物)的烷化(随后进行适当的N-脱保护或水解)产生所需的式(2)的化合物。
其它定义的Y或R2的式(2)的化合物可以通过其它方法的金属催化偶联或亲核取代反应来制备。具体的，式(2)的化合物可以通过式(2A)的化合物还原来制备。
R2-Y-NO2
(2A)
式(2A)的化合物可以通过金属催化的偶联或亲核取代反应来制备，其取决于R2基团和Y的性质。例如式(2A)的化合物的制造可以表示如下：
制备方法(b)(这里Y是直接键)的实施例公开于方案1到3中(其中R6代表在R2上任选的取代基，包括上文中用于R6a-d的那些取代基)。
Figure A20058004759401211
方案1
Figure A20058004759401212
方案2
Figure A20058004759401221
方案3
确定的某一个式(2)的化合物也可以具有手性中心或可以存在不同的同分异构体形式例如顺/反同分异构体，该化合物可以制备成单个同分异构体，如下面列举的方案4和5和相应的实施例。
Figure A20058004759401222
方案4
Figure A20058004759401231
方案5
方案5中列举的方法也可以用环已烯酮作为原料而使用。相应的立体化学可以通过使用公知的可选择的手性催化剂和/或手性配位体来获得。双环酮中间体的烯醇化反应可以通过本领域公知的方法来进行，例如通过维蒂希(Wittig)反应或烯醇化/烯醇醚化学，任选的随后根据需要通过官能化(例如烷化)和官能团互变来得到式(2)的化合物(其中Ra和Rb每个可以是例如氢或(任选取代的)烷基基团)。非对映异构体的混合物可以使用常规的方法进行分离。
如方案6中所列举的(其中R是例如一种烷基基团，X是例如Br或Cl，n是例如0到4，基团A可以是一种(杂)芳环，饱和环或烷基链)，SNAr化学可以用于制备确定的某一个式(2)的化合物(在本领域公知的条件下)。
Figure A20058004759401241
方案6
式(3)的化合物可以通过酯(8a)的一种已经公开的碱解方法来制备(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)。酯(8a)可以通过式(8b)的化合物(这里X是O或S)的环化反应来制备，所述的方法与用于制备式(4)的化合物的方法c)相似。
Figure A20058004759401242
一种可选择的用来制备式(8a)的化合物的方法列举如下：
Figure A20058004759401243
式(2)的化合物可以和式(3)的化合物在常规条件下由于酰胺键的形成而偶合，例如在室温下，任选在DMAP存在下，在一个合适的溶剂例如DCM，氯仿或DMF中，使用合适的偶合反应物(例如碳二亚胺偶合反应物)和EDAC进行反应。
对于除了当R2是芳基并且Y是直链(即除了化合物例如苯胺基化合物)的式(2)的化合物而言，一种式(8a)(或等价物)的酯衍生物可以用来代替式(3)的化合物来和式(2)的化合物进行偶联。这样一种反应可以通过本领域中任何公知的方法来完成，例如通过在一个合适的溶剂中加热(受热或使用微波炉)来完成。
制备方法c)
式(4)和(8b)的化合物(这里X是S)可以在0℃到100℃的温度，在一个合适的溶剂如DMF或MeCN中，通过氨基羰基酰基肼或乙氧羰基酰基肼与硫代异氰酸酯或硫代异氰酸酯等价物例如氨基硫代羰基咪唑进行反应制备。从苯胺的氨基羰基酰基肼的制备以及乙氧羰基酰基肼的制备是本领域公知的。例如在0℃到100℃的温度，在一个合适的溶剂如乙醇中，苯胺和甲基氯氧代乙酸酯在一个合适的溶剂例如DCM中，在吡啶存在下进行反应，随后通过在0℃到100℃的温度，在一个合适的溶剂如乙醇中，和肼反应而制备。
然后式(4)的化合物可以在本领域公知的条件下，使用例如试剂如羰基二咪唑，或氯化甲苯磺酰基和合适的碱(例如三乙胺)进行环化。
制备方法c)的一个例子表示在方案7中(其中R3代表一种上文定义的R1上取代基，R6代表一种任选的R2上取代基，包括上文定义的R6a-d的取代基)：
方案7
异(硫代)氰酸酯R1-NCX(这里X是O或S)是市场上可获得的或者可以通过氯化酸R1-NH2和例如(硫代)羰氯或(硫代)羰氯等价物反应，随后通过一种合适的碱(例如三乙胺)反应制备。
式(4)的化合物可以由式(2)的化合物制成(其中R2和Y的定义同式(I)的化合物)，制备方法如上述方案7中所列举。
制备方法d)
式(5)的化合物可以在合适的溶剂如DMF中，在碱例如三乙胺存在下，和氯化酸或氯化磺酰基进行反应。
制备方法e)
式(6)的化合物可以在0到110℃微波加热下，在合适的溶剂例如DME-水(2∶1)中，在合适的催化剂例如四(三苯基磷化氢)钯(0)和合适的碱例如磷酸钾存在下，和芳基硼酸进行反应。
制备方法f)
式(5)的化合物可以在合适的溶剂例如DCM中，在合适的酸例如乙酸，以及还原剂例如硼氢化钠存在下，和醛类进行反应。
制备方法g)
式(7)的化合物可以在加热到80-110℃时，在合适的溶剂中例如DMF或二氧杂环乙烷中，在合适的催化剂例如铜(i)碘化物，合适的二胺配位体例如反-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺和合适的碱例如磷酸钾存在下，和芳基溴化物，芳基碘化物，杂芳基溴化物或杂芳基碘化物进行反应。
可以想到的是，本发明的化合物中不同的环状取代基的具体的某个，例如Z，Za，和/或R3，可以通过常规的芳化取代基反应而引入或通过在上面提到的制备方法之前或紧随其后使用常规改性官能团而产生，这同样包括在本发明制备方法中。这样的反应可以将一种式(I)的化合物转化为另外一种式(I)的化合物。这样的反应和改性包括，例如，使用芳香化取代反应，取代基还原，取代基的烷化和取代基的氧化而引入。用于这样的过程的反应物和反应条件是化学领域公知的。芳族化取代反应具体的例子包括使用浓硝酸引入硝基基团，使用，例如，卤化酰基和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克菜夫特(Friedel Crafts)条件下引入酰基基团；使用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克莱夫特(Friedel Crafts)条件下引入烷基基团；和引入卤素基团。改性反应具体的例子包括通过例如用镍催化剂催化加氢反应或用铁在盐酸存在时加热处理而将硝基基团还原成为氨基基团；烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
如果无法从市场上得到，上述那些过程必需的原料可以通过选自常规有机化学技术，已知的类似合成技术，结构相似的化合物，上面描述或列举的作为参考的技术或与上述描述的过程或实施例描述的过程类似的技术而制备。读者另外可以参考“Advanced OrganicChemistry，第五章，Jerrymarch和Michael Smith著，John Wiley&sons2001出版”作为反应条件和反应物的通用指导。
可以想到的是，式(I)的化合物的某些中间体也是新颖的并提供它们作为本发明分开的独立的方面。
也可以想到的是，在这里提到的一些反应中，保护化合物中任何敏感性的基团可能是必需的/期望的，必需的/期望的保护之处的例子是本领域熟练技术人员公知的，用于这样的保护合适的方法同样也是本领域熟练技术人员公知的。常规保护性基团可以根据常规的试验而使用(作为列举参见T.W.greene，Protective groups in Organic synthesis，John Wiley和sons，1991)。
保护性基团可以使用本文描述的或熟练的化学技术人员公知的任何常规的方法除去，正在讨论的适用于除去保护性基团的方法也是熟练的化学技术人员公知的，所选的这样的方法目的是除去保护性基团并对分子中其它的基团影响最小。
因此，如果反应物包括，例如基团如氨基，羧基，或羟基，那么在这里提到的某些反应中保护所述基团是期望的。
例如，用于羟基的合适的保护性基团的例子是酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)，甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳甲基基团(例如苄基)。用于上述保护性基团的脱保护条件根据保护性基团的选择必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或芳酰基可以，例如，通过和合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。可选择的，甲硅烷基基团(例如三甲基甲硅烷基或SEM)可以，例如，通过氟化物或通过水性酸而除去，或芳甲基基团(例如苄基)可以，例如，通过在催化剂披钯碳(palladium-on-carbon)存在下的加氢反应除去。
例如，用于氨基的合适的保护性基团是酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)，烷氧基羰基基团(例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔-丁氧基羰基基团)，芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护性基团的脱保护条件根据保护性基团的选择必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以，例如，通过和合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。可选择的，酰基基团(例如叔-丁氧基羰基)可以，例如，通过用合适的酸(例如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，和芳基甲氧羰基基团(例如苄氧基羰基基团)可以，例如，通过在催化剂披钯碳存在下的加氢反应或用路易斯(例如三(三氟醋酸)硼)处理而除去。合适的用于伯氨基团的选择性保护基团是，例如，邻苯二甲酰基团(其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺)除去，或用肼处理而除去)。
用于羧基的合适的保护性基团是，例如，酯化基团(例如甲基或乙基，其可以用碱例如氢氧化钠水解除去)，或例如叔-丁基(其可以，例如，用酸(例如有机酸如三氟乙酸)处理除去)，或例如苄基(其可以，例如，用催化剂(例如披钯碳)存在下的加氢反应而除去)。
树脂也可以用作保护性基团。
所述的保护性基团可以用化学领域公知的常规技术在合成的任何常规阶段除去，或它们可以在后反应步骤或过程中被除去。
熟练的有机化学技术人员将可以使用和采取上面述及的和相应的实施例以及此处的实施例中包含和提及的信息去获得必需的原料和产物。
任何保护性基团的除去和药学上可接受的盐的形成在普通有机化学技术人员的能力范围内，此外，这些步骤详细的内容已经在上文中给出。
当需要本发明的一种光学活性形式的化合物时，可以使用旋光性原料(该原料用，例如合适的反应步骤的不对称诱导来形成)通过上述过程中的一种，或通过所述化合物或使用常规方法的中间体的外消旋形式的拆分，或通过非对映异构体(当产生时)的光谱法分离来获得。酶技术在制备旋光性化合物和/或中间体中也是有用的。
同样的，当需要本发明化合物的纯的区域同分异构体时，可以使用纯的区域同分异构体作为原料，通过上述过程中的一种，或通过区域同分异构体或使用常规方法的中间体的混合物的拆分来获得。
根据本发明另外一个方面，提供一种药物组合物，该药物组合物包含上文定义的式(I)，(IA)，(IB)，(IZA)，(IZB)和(IZC)的化合物或它们的药学上可接受的盐，以及与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体。
用在上述过程中的具体的中间体是新颖的，它们形成本发明另外一个方面。特别是式(4)的化合物形成本发明的另外一个方面。
本发明的组合物可以是适用于口服使用的形式(例如药片，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳剂，可分散粉末或颗粒，糖浆或酏剂(elixirs))，适用于局部使用的形式(例如作为膏，软膏，凝胶体，或水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入治疗的形式(例如作为细分散粉末或液体气雾剂)，适用于吹入法治疗的形式(例如作为细分散粉末)或作为肠胃外用药(例如作为用于静脉内的，皮下的，肌内的或肌内剂量的无菌水性或油性溶液或作为直肠剂量栓剂)。
本发明的组合物可以使用本领域公知的常规药物赋形剂通过常规方法来获得。因此，用于口服目的的组合物可以包括，例如，一种或多种着色剂，甜味剂，调味剂和/或防腐剂。
用于药片形式的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙)，粒化或分散剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘接剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石)；防腐剂(例如乙基或丙基p_-羟基安息香酸酯)，和抗氧化剂(抗坏血酸维生素C)。药片形式可以是无包衣或有包衣中的一种，以改变它们的分解和随后活性成份在肠道中的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下，使用常规的包覆剂和本领域公知的方法。
用于口服的组合物可以是硬的凝胶胶囊和软的凝胶胶囊形式，所述的硬的凝胶胶囊中活性成份和一种惰性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土相混合，所述的软的凝胶胶囊中活性成份和水或油例如花生油，液体石蜡，或橄榄油相混合。
水性悬浮液通常包含细粉末形式的活性成份和一种或多种悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶)；分散或润湿剂(例如卵磷脂)或氧化亚烷和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧亚乙基硬脂酸酯)，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(如聚氧亚乙基山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物(如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯)。所述的水性的悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂(如乙基或丙基p_-羟基安息香酸酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸维生素C)，着色剂，调味剂，和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油，橄榄油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中形成。所述的油性悬浮液也可以包含增稠剂如蜂蜡，硬质石蜡，鲸蜡醇，甜味剂(如上面提到的那些)和调味剂(可以加入提供一个美味的口感)。这些组合物也可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸维生素C来防腐。
适于通过加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分和与之一起的分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和悬浮剂是上面提到的那些试剂。另外的赋形剂如甜味剂，调味剂和着色剂也可以存在其中。
本发明的药物组合物也可以是水包油的乳剂形式。其油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)，或矿物油(这样的油例如液体石蜡或它们的混合物)。合适的乳化剂可以是，例如，天然胶(如阿拉伯树胶或黄芪胶)，天然磷脂(如大豆，卵磷脂)，酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述的部分酯和环氧乙烷的缩合产物(如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸酯)。所述的乳剂也可以包含甜味剂，调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂也可以用甜味剂如甘油，亚丙基甘油，山梨醇，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖来制成，也可以包含镇痛剂，防腐剂，调味剂和/或着色剂。
所述的药物组合物也可以是消过毒的可注射水性或油性悬浮液，其可以根据已知的方法使用一种或多种已经在上文中提及的合适的分散或润湿剂和悬浮剂来形成。消毒可注射的悬浮液的制备也可以是在无毒母体可接受的稀释剂或溶剂中的一种消毒可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入治疗的组合物可以是常规的加压气雾剂用于分散所述的活性组分或作为一种含有细分散固体或液体小滴的气雾剂。可以使用常规的气雾推进剂如挥发性的氟化烃或烃，所述的气雾剂设备通常用于分散可计量的活性组分。
对于制备方面的进一步的信息，读者可参考Comprehensivemedicinal Chemistry，Pergamon出版社1990年印刷，第25.2章第5卷(Corwin Hansch；编辑委员会主席)。
与一种或多种赋形剂相组合来制造单个药品的活性组分的量根据受治主体和具体的治疗周期相应变化。例如用于人的口服的配方通常包含，例如，从0.5mg到2g的活性组分活性剂化合物和适当的常规量的赋形剂，该赋形剂可以在整个组合物重量的大约5％到大约98％之间变化。单位剂量药品通常将含有大约1mg到大约500mg的活性组分。对于治疗周期和用药规定的进一步的信息，读者可参考Comprehensivemedicinal Chemistry，Pergamon出版社1990年印刷，第25.3章第5卷(Corwin Hansch；编辑委员会主席)。
根据本发明另外的一个方面，提供前文定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐在人或动物体的治疗方法中的应用。
此处涉及的式(I)的化合物应当理解为同等地指的是式(I)，(IA)，(IB)(和它们下述的式子)，(IZA)，(IZB)和/或(IZC)的化合物。
我们已经发现本发明的组合物能抑制DGAT1的活性，因此引起了对它们降血糖效果的注意。
本发明另外一个方面是式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐作为药物的用途。
通常这是式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐作为在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物的用途。
具体的，这是式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐作为一种治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物的用途。
因此根据本发明的另外一个方面，提供式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物中的用途。
因此根据本发明的另外一个方面，提供式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐在制造用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
根据本发明的另外一个方面，提供一种药物组合物，它包含上文中定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐，与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体，所述的药物组合物用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用。
根据本发明的另外一个方面，提供一种药物组合物，它包含上文中定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐，与之组合的药学上可接受的赋形剂或载体，所述的药物组合物用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖。
根据本发明的另外一个方面，提供一种用于在需要这样治疗的温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的方法，该方法包括给予所述的动物有效量的上文中定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐。
根据本发明的另外一个方面，提供一种用于在需要这样治疗的温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包括给予所述的动物有效量的上文中定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐。
如上所述，用于治疗或预防治疗一个具体的病例的必须的药量大小将根据受治主体，治疗周期和所处理的疾病的严重性必要的进行变化。优选的日剂量在1-50mg/kg范围内使用。但是所述的日剂量将根据受治主体，治疗周期和所处理的疾病的严重性必要的进行变化。因此最佳剂量可以由治疗任何具体病人的从业者进行决定。
如上所述在本发明中定义的化合物令人感兴趣的是它们抑制DGAT1的活性的能力。本发明的化合物因此有利于防止，延迟或治疗一定范围内的疾病包括糖尿病，更具体地是2型糖尿病(T2DM)和由此引起的并发症(例如视网膜病，神经病变和肾病)，葡萄糖耐受性的减弱(IGT)，空腹葡萄糖减弱的情况，代谢性酸中毒，酮症，代谢紊乱综合症，关炎，骨质疏松症，肥胖和肥胖有关的紊乱，(其包括体表血管病(包括间歇性跛行)，心力衰竭和某些心肌病，心肌缺血，脑缺血和再灌注，高脂血症，动脉硬化症，不孕和多囊卵巢综合症)；本发明的化合物也有利于治疗肌肉萎缩，皮肤病如痤疮，阿尔茨海默(Alzheimer)病，多种免疫疾病(如牛皮癣)，HIV传染，炎症性肠病综合症和炎症性肠疾病如局限性回肠炎(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。
具体的，本发明的化合物用于防止，延迟或治疗糖尿病和/或肥胖和/或与肥胖相关的紊乱是很令人感兴趣的。在一个方面，本发明的化合物用于防止，延迟或治疗糖尿病。在另一个方面，本发明的化合物用于防止，延迟或治疗肥胖。在另一个方面，本发明的化合物用于防止，延迟或治疗与肥胖相关的紊乱。
在本发明的另一个方面，本发明的化合物用于阿尔茨海默病的治疗。
这里描述的DGAT1活性抑制作用可以用作单独的治疗或者和一种或多种其它物质相组合和/或用于所给出的已经治疗的治疗。这样的结合治疗可以通过所述治疗的单个组分的同时，连续，或分别的用药来完成。同时性的治疗可以是一个药片或者分开的药片。例如这样的联合治疗在代谢综合症[定义如腹部肥胖(根据人种和性别测量腰围来具体划分)；加上以下任何两个：高甘油三脂血症(＞150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(男：＜40mg/dl或＜1.03mmol/l；女：＜50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL的治疗中(高密度脂蛋白)；高血压(SBP＞130mmHg DBP＞85mmHg)或用于高血压的治疗中；和高血糖症(空腹血糖＞100mg/dl或5.6mmol/l或葡萄糖耐受性的减弱或先天性糖尿病)-International diabetes Federation & input from IAS/NCEP]的治疗中是很有用的。
这样的结合治疗可以包括下述主要种类：
1)抗肥胖治疗，例如那些通过影响食物摄入，营养吸收或能量消耗来促成体重减轻，如orlistat，sibutramine等等。
2)胰岛素促分泌素，包括磺脲(例如glibenclamide，glipizide)，膳食葡萄糖调整剂(例如repaglinide，nateglinide)；
3)改进incretin作用的试剂(例如二缩氨酸肽酶IV抑制剂，和GlP-I受体激动剂)；
4)胰岛素敏感性试剂，包括PPAR伽马受体激动剂(例如pioglitazone和rosiglitazone)，和与PPAR阿尔法和伽马活性组合的试剂；
5)调整肝葡萄糖平衡的试剂(例如甲福明二甲双胍，果糖1，6双磷酸酶抑制剂，肝糖磷酸基酶抑制剂，肝糖合酶激酶抑制剂，葡萄糖激酶促进剂)；
6)设计用来减少从肠道的葡萄糖吸收的试剂(例如阿卡波糖(acarbose))；
7)防止通过肾的葡萄糖再吸收的试剂(SGLT抑制剂)；
8)设计用来处理慢性高血糖症并发症的试剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂肪异常试剂如，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如斯他汀(statins))；PPARα-受体激动剂(贝特类药物，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stands，合成的抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(尼亚新和缓释配方)；
10)抗高血压试剂如，β-受体阻滞剂(例如atenolol，inderal)；ACE抑制剂(例如lisinopril)；钙拮抗剂(例如nifedipine)；血管紧缩素接受器拮抗剂(例如candesartan)，α拮抗剂和利尿试剂(例如利尿磺胺，噻嗪类)；
11)止血调整剂如，抗血栓形成的，纤维蛋白溶解促进剂和血小板试剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；血小板试剂(例如阿斯匹林，clopidogrel)；抗凝血剂(肝磷脂及低分子量类似物，水蛭素)和杀鼠灵；
12)抑制胰高血糖素活动的试剂；和
13)抗炎症试剂，如非类固醇抗炎症药(例如阿斯匹林)和类固醇抗炎症试剂(例如可的松)。
除了它们的作为治疗药物的用途，式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐作为药学工具，在生物体外和生物体内的用于评价试验动物(例如猫，狗，兔子，猴子，鼠和老鼠)的DGAT1活性抑制剂效果的试验体系的发展和标准化中也是很有用的。同样在新的治疗试剂的研究中也是很有用的。
如上面所述，全部的所述的化合物和它们的相应的药学上可接受的盐在DGAT1抑制方面是很有用的。式(I)的化合物和它们相应的酸加成药学上可接受的盐抑制DGAT1的能力可以用下面的酶检测来验证。
人类酶检测
鉴别DGAT1抑制剂的生物体外(in vitro)检测使用表达在昆虫细胞膜的人类DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.sci.1998，95，13018-13023)。简单而言，sf9细胞用包含人类DGAT1编码序列的重组杆状病毒进行感染，48h后采集。细胞通过超声降解法溶解并通过4℃下在41％蔗糖梯度中以28000rpm转速离心分离1小时分离所述隔膜。收集，清洗细胞间期的所述隔膜的碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性检测可以通过一种修正的科尔曼(Coleman)所描述的方法进行(methods in Enzymology1992，209，98-102)。将1-10μM化合物用0.4μg膜蛋白质，5mM MgCl2，和100μM的1，2二油酰-sn-丙三醇在总检测体积200μL的塑料管中进行培养，所述反应通过加入14C油酰合酶A(最终浓度30μM)而开始进行并在室温中培养30分钟。所述的反应通过加入1.5mL的2-丙醇∶庚烷∶水(80∶20∶2)而终止。通过加入1mL庚烷和0.5mL的0.1M碳酸酯缓冲液pH9.5。将放射性三油精产物分离到有机相中。用液体闪烁照相法通过上层庚烷层的整分来量化DGAT1活性。
使用这种检测，所述的化合物通常显示的活性为IC50＜10mM，优选＜1μM。实施例48显示IC50＝0.12μM。
式(I)的化合物和它们相应的酸加成药学上可接受的盐抑制DGAT1的能力进一步的可以用下面的整体细胞检测1)和2)来验证：
1)在3T3细胞中的甘油三酸酯合成的测量
将老鼠脂肪细胞3T3细胞培养汇合在包含介质的新生小牛血清的6孔板中。所述细胞的差别可以通过在包含10％胎牛血清，1μg/mL胰岛素，0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的介质中培养而产生。48h后所述的细胞在一种包含10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的介质中被另外保持4-6天。对这个试验而言，所述的介质可以改变成不含血清的介质，所述的细胞可以用溶解在DMSO的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。新生脂肪通过加入0.25mM醋酸钠加上1μCi/mL14C-醋酸钠到每个细胞中并保持另外2小时之后进行测定(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。所述细胞用磷酸酯缓冲液盐清洗并被溶解在1％十二烷基硫酸钠中。整分使用一种基于lowry方法的蛋白质估算工具(Perbio)进行分离来用于蛋白质的测量(J.Biol.Chem，1951，193，265-275)。所述的脂质使用庚烷∶丙烷-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物萃取到有机相随后根据科尔曼(Coleman)方法整分水和庚烷(methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集所述的有机相，所述的溶剂在氮气氛中挥发。所述的萃取物被溶解在异-己烷∶乙酸(99∶1)中，脂质通过正相高性能液体色谱分离法(HPLC)，根据Silversand和Haux方法(1997)，使用lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异-己烷∶乙酸(99∶1)以及异-己烷∶丙烷-2-二醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂体系，以流速1mL/分钟进行分离。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯。
2)在MCF7细胞中的甘油三酸酯合成的测量
将人类乳腺上皮(MCF7)细胞培养汇合在包含介质的胎牛血清的6孔板中。对这个试验而言，所述的介质可以改变成不含血清的介质，所述的细胞可以用溶解在DMSO的化合物(最终浓度0.1％)预培养30分钟。新生脂肪通过加入50μM醋酸钠加上3μCi/mL14C-醋酸钠到每个细胞中保持另外3小时之后进行测定(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。所述细胞用磷酸酯缓冲液盐清洗并被溶解在1％十二烷基硫酸钠中。整分使用一种基于lowry方法的蛋白质估算工具(Perbio)进行分离来用于蛋白质的测量(J.Bio1.Chem.，1951，193，265-275)。所述的脂质使用庚烷∶丙烷-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物萃取到有机相随后根据科尔曼(Coleman)方法整分水和庚烷(methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集所述的有机相，所述的溶剂在氮气氛中挥发。所述的萃取物被溶解在异-己烷∶乙酸(99∶1)中，脂质通过正相高性能液体色谱分离法(HPLC)，根据Silversand和Haux方法(1997)，使用lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异-己烷∶乙酸(99∶1)以及异-己烷∶丙烷-2-二醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂体系，以流速1mL/分钟进行分离。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯。
此处描述的本发明的化合物的可选的和优选的实施方案同样使用于上面的其他药物组合物，制备方法，方法，用途和药物制造方面。
实施例
除非另有说明，在本发明下面将列举的实施例中：
(i)所给的温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度进行的操作就是在18-25℃的温度范围和在一个惰性气体如氩气环境中；
(ii)有机溶液使用无水硫酸镁干燥；溶剂的挥发是在减压下(600-4000Pa；4-5-30mmHg)浴温到60℃条件时用旋转脱水器进行；
(iii)色谱分离法意思是在硅胶中的闪色谱分离法；这里Biotage萃取柱柱体指的是含有KP-SILTM硅胶，60，颗粒尺寸32-63mM的萃取柱柱体，由Dyax公司的分公司Biotage提供，1500 AvonstreetExtended，Charlottesville，VA22902，美国；
(iv)通常，TLC跟随反应过程之后，并且反应时间仅仅用于列举。
(v)所给出的产量仅仅为列举并且不是必需的，这些可以通过细化工艺过程开发而获得；假如需要更多的材料，可以重复进行制备；
(vi)除非另有说明，在所给出之处，NMR值(1H)是用于主要质子诊断的德耳塔值形式，所给的值为相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万分的部分(ppm)，使用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300或400MHz测量(除非另有说明)；因此峰多样性表示为：s，单峰；d，双峰；dd，双峰的双峰；dt，三峰的双峰；dm，多峰的双峰；t，三峰，q，四峰；m，多峰；br，宽；
(vii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(viii)所给的溶剂比例为体积比(v/v)；
(ix)质谱(MS)(循环)记录在装备HP1100探测器的MicromassPlatform lC；除非另有说明，所引用的质量离子是(MH+)；
(x)LCMS(液相色谱分离法-质谱分析法)记录在包含装备有Waters996光电二级管阵列探测器的Waters27901C和MicromassZMDmS的系统中，其使用Phenomenexgemini 5u C18 110A50×2mm柱和用5％(水/乙腈(1∶1)+1％甲酸)和从0-95％梯度增加的乙腈在开始的4分钟内以1.1mL/min流速进行洗提，所述平衡(95-0％)为水，在这个系统中除非另有说明，所报告的HPLC保留时间单位是分钟；除非另有说明，所引用的质量离子是(MH+)；
(xi)这里所述的相位差萃取柱柱体即是ISOIUTE分相器70mL柱，由Argonaut technologies提供使用，New Road，Hengoed，Midglamorgan，CF82 8AU，大不列颠联合王国；
(xii)这里涉及到的SiliCycle萃取柱柱体是一种含有超纯颗粒尺寸230-400目，孔尺寸40-63um硅胶的萃取柱柱体，由SiliCycle Chemical公司提供，1200 Ave st-Jean-Baptiste，Suite114，魁北克市，魁北克，G2E 5E8，加拿大；
(xiii)这里涉及的Isco Companion即是一种组合闪配对色谱分离器，由ISOC有限公司提供使用。地址teledyne ISOC Inc，4700Superiorstreet，lincoln，NE68504，美国；
(xiv)这里涉及的微波炉是一种Biotage Initiator六十或SmithCreator微波炉，由Dyax公司子公司Biotage提供，1500Avon streetExtended，Charlottesville，VA22902，美国；
(xv)这里涉及的GCMS即是一种气体色谱分离法-质谱分析法，在一种QP-2010 GC-MS分析体系上进行分析，该分析体系安装有AOC20i自动取样器和通过“GCMS solutions”(2.0版，Shimadzu提供，Milton Keynes，MK125RE，大不列颠联合王国)软件进行控制；所述的GC柱是DB-5MS，长25m，0.32mm i.d.带有厚度0.52μm的膜，由J& Wscientific提供，Folsom，CA，美国；
(xvi)这里涉及的离心分离机是Genevac EZ-2plus，由Genevac有限公司提供(The soveriegn Centre，Farthing Road，Ipswich，IP15AP，大不列颠联合王国)；
(xvii)这里涉及的手性色谱分离法一般使用一种20μm merck50mm Chiralpak AD柱子(手性固定相由Chiral technologies Europe提供，Pared′Innovation，Bd.gonthierd′Andernach，67404 Illkirch Cedex，法国)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作为洗提液，流动率80mL/min，波长300nm，使用一种Gilson prep HPLC设备(200mL正面朝上)；
(xviii)熔点用Buchi 530仪器进行测定并且未加订正；
(xix)下面的缩写可以用在下面或上文的制备方法部分：
Et2O或醚    二乙基醚
DMF         二甲基甲酰胺
DCM         二氯甲烷
DME         1，2-二甲氧基乙烷
MeOH        甲醇
EtOH        乙醇
H2O         水
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
DMSO           二甲基亚砜
HOBt           1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC)     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二-酰
               亚胺氢氯化物
DIPEA          二异丙基乙胺
DEAD           二乙基偶氮双羧基酯
EtOAc          乙酸乙酯
NaHCO3         重碳钠酸/碳酸氢钠
K3PO4          磷酸钾
PS             聚合物载体
BINAP          2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′联萘
Dppf           1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
dba            联亚苄基丙酮
PS-CDI         聚合物载体羰基双咪唑
CH3CN或MeCN    乙腈
h              小时
min            分钟
HATU           邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
               N′-四甲基uronium己氧基氟磷酸酯
NaOH           氢氧化钠
AcOH           乙酸
DMA            二甲基乙酰胺
NBuLi          N-丁基锂
MgSO4          硫酸镁
Na2SO4         硫酸钠
CDCl3          三氯化氘
CD3OD          全氘化甲醇
Boc            叔-丁氧基羰基
全部化合物的名字得自ACD NAME计算机包。
实施例1：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-1，3，4-二唑 -2-甲酰胺
将2-氟苯基异硫氰酸酯(92μL，0.75mmol)加入到2-肼-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体16，160mg，0.6mmol)的DMF(10mL)搅拌悬浮液中，并在50℃搅拌直到获得一种澄清的溶液，然后加入PS-碳二亚胺(909mg，1.2mmol)并加热在80℃反应4h。过滤该反应物并用DMF(5mL)清洗所述的树脂。将该DMF组合溶液在真空中进行浓缩，残留物用二乙基醚研磨得到本实施例标题化合物的黄色粉末(190mg，82％)：
1H NMRδ10.83(1H，s)，10.77(1H，s)，8.05(1H，t)，7.66(2H，d)，7.30(2H，m)，6.95(2H，d)，3.80-3.65(4H，m)，3.11-3.01(4H，m)；MS m/e MH+384。
实施例2-66
下面的实施例使用与实施例1大体相同的过程制备，使用中间体23到28和市场上可获得的异硫氰酸酯。
Figure A20058004759401402
Figure A20058004759401403
Figure A20058004759401411
Figure A20058004759401421
Figure A20058004759401441
Figure A20058004759401451
Figure A20058004759401471
Figure A20058004759401472
Figure A20058004759401473
Figure A20058004759401481
Figure A20058004759401491
Figure A20058004759401501
实施例72：5-(2-氟苯基)氨基-N-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1，3， 4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401502
将乙基5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-羧酸酯(中间体40，94mg，0.37mmol)在水(1mL)中进行搅拌。将氢氧化钠(37mg，0.925mmol)溶解在水(0.5mL)中并加入到该反应混合物中。搅拌1h后，在真空中浓缩所述的反应物得到一种黄色固体，将该固体溶解在DMF(1mL)中。加入溶解在DMF(1mL)，HOBt(100mg，0.74mmol)，和EDAC(142mg，0.74mmol)中的[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]胺(WO02/057261)(89mg，0.41mmol)。搅拌该反应物3h然后加入水(20mL)，彻底振荡该反应混合物来产生沉淀物。过滤后并在真空中干燥得到本实施例标题的奶酪状固体化合物(69mg，44％)：
1H NMRδ10.78(1H，s)，8.0(1H，t)，7.6(2H，d)，7.20-7.35(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，6.9(2H，d)，3.1(4H，s)，2.6(4H，s)，1.0(6H，d)；MS m/e MH+425.38
实施例67-71和73-84
下面的实施例使用与实施例1大体相同的过程制备(方法A)，使用中间体19-22，29-30；或者使用与实施例72大体相同的过程制备(方法B)，使用中间体40和4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯胺或4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯胺(J.med.Chem，2003；46，1803-1806)。
Figure A20058004759401511
Figure A20058004759401512
Figure A20058004759401521
Figure A20058004759401531
Figure A20058004759401541
实施例87：N-[6-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-5-[(2-氟苯基)氨 基1-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401542
将5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41，150mg，0.39mmol)在DMF(4mL)和吡啶(1mL)中进行搅拌。加入氯化苯甲酰基(60mg，0.43mmol)然后搅拌该反应物18h。加入水(20mL)并且与该反应物彻底混合。将产生的沉淀物过滤，并用水(2×10mL)清洗，然后用醚(2×10mL)清洗，真空干燥得到淡紫色的本实施标题的化合物(130mg)：
1H NMRδ10.94(1H，s)，10.74(1H，s)，8.50(1H，s)，8.00(1H，t)，7.95(1H，d)，7.40(4H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，6.90(2H，d)，3.42-3.83(8H，m)；MS m/e MH+488.
实施例85，86和88-94A
下面的实施例使用与实施例1大体相同的过程制备(方法A)，使用中间体31-33；或者使用与实施例72大体相同的过程制备(方法B)，使用中间体40和合适的苯胺，例如N2-苯基吡啶-2，5-二胺(J.med.Chem.1994，37，18-25)，[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]胺(DE3607382)，N-甲基-N-苯基苯-1，4-二胺(WO03059905)，6-丁氧基吡啶-3-胺(J.Am.Chem.soc，1947，69，1204)；或者使用与实施例87大体相同的过程制备(方法C)，使用中间体41和合适的酸性氯化物。
Figure A20058004759401551
Figure A20058004759401552
Figure A20058004759401561
Figure A20058004759401571
实施例95-103
下面的实施例使用与实施例72大体相同的过程制备(方法B)，使用中间体40和合适的苯胺，例如中间体42。
Figure A20058004759401572
实施例  R4  X 1H NMRδ MS m/eMH+
95  OPh  N 11.22(1H，s)，10.78(1H，s)，8.50(1H，s)，8.20(1H，d)，8.00(1H，t)，7.40(2H，t)，7.10-7.30(7H，m) 392
96  NPh  N 10.98(1H，s)，9.00(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05(1H，t)，7.95(1H，d)，7.70(2H，d)，7.10-7.30(5H，m)，680-6.90(2H，m) 391
Figure A20058004759401581
实施例104：N-二苯基-4-基-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 甲酰胺
Figure A20058004759401582
将N-(4-碘苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体35)，150mg，0.36mmol)，苯基硼酸(35mg，0.29mmol)，磷酸钾(230mg，1.44mmol)，和四(三苯基膦)钯(O)(22mg，0.02mmol)在DME(1.2mL)和水(0.6mL)中进行搅拌，并在微波管中加热到110℃保持三小时。使用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)将所述的反应混合物进行配分并用乙酸乙酯(2×10mL)进行萃取。所述的有机相是组合物，其经由Varian Chem洗提柱进行干燥，滤出液在真空中浓缩并通过制备HPLC净化，提供标题的乳酪状的固体化合物(25mg，19％)：
1H NMRδ11.20(1H，s)，10.78(1H，s)，8.10(1H，t)，7.90(2H，d)，7.65-7.75(4H，m)，7.50(2H，t)，7.20-7.35(3H，m)，7.10-7.20(1H，m)；MS m/e MH+375.
实施例105：甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2- 基]羰基}氨基)苯基]环已基}乙酸酯
Figure A20058004759401591
将2-异硫氰酸吡啶(163mg)加入到甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43)(333mg)的DMF(3mL)搅拌悬浮液中，加热该混合物到40℃并搅拌60分钟。加入EDAC(230mg)，将产生的混合物加热到85℃并搅拌16小时。加入水(3mL)。将沉淀物滤出并用水，Et2O清洗，然后在真空下干燥一夜获得标题的固体化合物(333mg)；
1H NMRδ11.60(1H，bs)，10.93(1H，s)，8.30(1H，m)，7.88(2H，m)，7.70(2H，d)，7.23(2H，d)，7.07(1H，m)，3.61(3H，s)，2.45(1H+DMSO，m)，2.25(2H，d)，1.80(5H，m)，1.46(2H，m)，1.13(2H，m)；MS m/eMH+436.
实施例106-111
使用与实施例105所述的类似的过程，使用合适的原料(SM)并使用必需的下面的实施例制备的异硫氰酸酯：
实施例 SM 名称 1H NMR MSm/eM+H+
1061 中间体43 甲基(反-4-{4-[({5-[(3-乙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 10.94(1H，s)，10.92(1H，s)，7.69(2H，d)，7.30-7.19(4H，m)，7.13(1H，d)，6.63(1H，d)，4.05(2H，quartet)，3.61(3H，s)，2.45(1H+DMSO，m)，2.25(2H，d)，1.79(5H，m)，1.45(2H，m)，1.35(3H，t)，1.13(2H，m). 479
107 中间体43 甲基[反-4-(4-{[(5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯 10.97(1H，s)，10.93(1H，s)，7.69(2H，d)，7.48(2H，d)，7.41(2H，t)，7.36-7.28(3H，m)，7.22(2H，d)，7.16(1H，d)，6.73(1H，d)，5.12(2H，s)，3.60(3H，s)，2.45(1H+DMSO，m)，2.25(2H，d)，1.80(5H，m)，1.47(2H，m)，1.15(2H，m) 541
1082，3 中间体43’ 甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氯苯基)氨基]1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 469
1092，4 中间体43’ 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}碳酰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 489
110 中间体44 甲基反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3-4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己烷羧酸酯 10.94(1H，s)，10.75(1H，s)，8.04(1H，t)，7.69(2H，d)，7.34-7.14(5H，m)，3.62(3H，s)，2.60-2.33(2H+DMSO，m)，2.01(2H，m)，1.84(2H，m)，1.49(4H，m) 439
实施例 SM 名称 1H NMR MSm/eM+H+
111 中间体43 甲基(反-4-{4-[({5-[2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 10.49(1H，br.s)，8.02(1H，t)，7.67(2H，d)，7.28(2H，d)，7.1-6.98(2H，m)，6.79(1H，br.s)，3.60(3H，s)，2.42(1H，m)，2.23(2H，d)，1.87-1.67(5H，m)，1.45(2H，m)，1.12(2H，m) 453
1氧-(五氟苯基)(3-乙氧基苯基)硫代氨基甲酸酯(中间体48)用来代替相应的异硫氰酸酯。
2与实施例105相似的方式制备，除了使用甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯和乙基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯的混合物。
3通过LCMS包含17％乙基(反-4-{4-[({5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；MS m/e MH+483。
4通过LCMS包含26％乙基(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，
3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯；MS m/e MH+503。
实施例112：{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基] 羰基}氨基)苯基]环已基}乙酸
Figure A20058004759401611
将在水(2mL)中的氢氧化锂一水合物(60mg)加入到甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯(实施例105，309mg)的THF(7mL)搅拌悬浮液中。16小时后将该溶液加热到40℃并另外搅拌五个小时，然后冷却到环境温度。所述的THF在真空中除去，残留物用2M HCL进行酸化。将沉淀物滤出，用醚，温的DCM清洗，然后干燥一夜。所述的固体产物通过HPLC使用在水中梯度为5-25％MeCN和1％氨水作为洗提液进行净化获得该标题的固体化合物(119mg)；1H NMRδ10.80(1H，bs)，10.91(1H，s)，8.31(1H，d)，7.86(2H，m)，7.69(2H，d)，7.23(2H，d)，7.05(1H，m)，2.45(1H+DMSO，m)，2.14(2H，d)，1.82(5H，m)，1.47(2H，m)，1.13(2H，m)；MS m/eMH+422。
实施例113-117
下面的实施例使用与实施例112大体相同的过程制备，使用选自实施例106-110的合适的原料。
  实施例 名称 1H NMR MSm/eM+H+
  1131，5 (反-4-{4-[({5-[(3-乙氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 11.98(1H，s)，10.94(1H，s)，10.92(1H，s)，7.69(2H，d)，7.30-7.22(4H，m)，7.13(1H，d)，6.64(1H，d)，4.04(2H，四重峰)，2.45(1H+DMSO，m)，2.15(2H，d)，1.82(5H，m)，1.46(2H，m)，1.35(3H，t)，1.13(2H，m). 464
  1141，6 [反-4-(4-{[(5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基}羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸 11.98(1H，bs)，10.98(1H，s)，10.93(1H，s)，7.69(2H，d)，7.48(2H，d)，7.41(2H，m)，7.36-7.27(3H，m)，7.22(2H，d)，7.16(1H，d)，6.74(1H，dd)，5.12(2H，s)，2.45(1H+DMSO，m)，2.15(2H， d)，1.81(5H，m)，1.46(2H，m)，1.15(2H，m). 527
  1152，4 (反-4-{4-[({5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 11.98(1H，s)，11.13(1H，s)，10.94(1H，s)，7.70(2H，d)，7.63(2H，d)，7.46(2H，d)，7.23(2H，d)，2.45(1H+DMSO，m)，2.15(2H，d)，1.80(5H，m)，1.45(2H，m)，1.13(2H，m) 455
  1163，4 钠(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 10.24(1H，s)，8.16(1H，m)，7.67(2H，d)，7.15(2H，d)，7.08(1H，m)，2.43(1H+DMSO，m)，1.90-1.60(7H，m)，1.40(2H，m)，1.00(2H，m). 475
实施例 名称 1H NMR MSm/eM+H+
117 反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己烷羧酸 12.00(1H，s)，10.94(1H，s)，10.76(1H，s)，8.04(1H，t)，7.70(2H，d)，7.35-7.13(5H，m)，2.50(1H+DMSO，m)，2.28(1H，m)，2.00(2H，m)，1.85(2h，m)，1.48(4H，m) 425
1最终的化合物不需要HPLC净化。
2HPLC净化使用酸性改性剂0.2％TFA代替1％氨水。
3原料用EtOAc和饱和Na2CO3水溶液配分，将沉淀物滤出，真空干燥产生该标题的化合物。
4从合适原料的甲基酯和乙基酯的混合物开始，通过中间体43′来制备。
5反应在环境温度下于EtOH中进行16小时，然后在40℃进行5小时。
反应以通常的方式完成。粗料然后另外在THF中水解16小时。
6在环境湿度搅拌64小时。
实施例118：(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸
Figure A20058004759401631
将氢氧化锂一水合物(45mg，1.06mmol)加入到实施例111(240mg，0.53mmol)的MeOH/H2O(1∶1)(10mL)溶液中，搅拌该反应混合物18小时。然后将混合物过滤，在冰浴中冷却，用2M HCL酸化到pH为5。将产生的沉淀物滤出并在高真空中干燥得到标题的固体化合物(127mg，55％)；1H NMRδ11.90(1H，br.s)，10.85(s，1H)，10.69(1H，s)，7.97(1H，t)，7.60(2H，d)，7.30-7.03(5H，m)，2.38(1H，m)，2.09(2H，d)，1.80-1.60(5H，m)，1.38(2H，m)，1.04(2H，m)；MS m/e MH+439。
实施例119：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{4-[4-(2-羟乙基)环已基]苯基}- 1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401641
将硼烷(1mL，1M的THF溶液)加入到(4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸(中间体45，79mg)的THF(2mL)搅拌溶液中。搅拌该反应混合物16小时。将该混合物蒸发并将残留物溶解在DCM(10mL)中，然后用盐水(10mL)清洗，在真空中干燥和浓缩产生一种固体，该固体通过HPLC(用包含0.2％TFA的乙腈/水洗提)净化产生标题的固体化合物(35mg，大约2∶1的反：顺同分异构体混合物)；1H NMRδ10.90(1H，s)，10.72(1H，s)，8.01(1H，t)，7.65(2H，m)，7.33-7.12(5H，m)，4.28(1H，m)，3.46(2H，bs)，2.58-2.40(1H+DMSO，m)，1.80(3H，bs)，1.68-1.50(4H，m)，1.49-1.31(3H，m)，1.05(1H，m)；MS m/e MH+425。
实施例120：N-{4-[反-4-(2-氨基-2-氧乙基)环已基]苯基}-5-[(3-乙氧 基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401642
将氨水(0.06mL的28-30％wt％水溶液)加入到(反-4-{4-[({5-[(3-乙氧基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸(实施例113，65mg)，EDAC(32mg)，和HOBt(23mg)在DMF(1mL)中的搅拌混合物之中。搅拌该混合物16小时然后用DMF(2mL)稀释，在一种Emrys OptimizerTM微波炉中加热到100℃保持30分钟。粗的混合物直接通过HPLC(用梯度25-75％的乙腈/水和1％的氨水作为洗提液)净化，产生标题的化合物固体(10mg)；1H NMRδ10.82(2H，bs)，7.68(2H，d)，7.22(5H，m)，7.08(1H，1H)，6.67(1H，s)，6.56(1H，m)，4.00(2H，四重峰)，2.50(1H+DMSO，m)，1.96(2H，d)，1.83-1.66(5H，m)，1.42(2H，m)，1.33(3H，t)，1.08(2H，m)；MS m/e MH+474。
实施例121-126
下面的实施例通过实施例105大体相同的过程制备，使用所示的作为原料的中间体和市场上可获得的异硫氰酸酯
实施例 SM 名称 1H NMR MSMH+
121 中间体46 [(2-氟苯基)氨基]-N-(3-苯氧基丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 10.68(1H，s)，9.14(1H，m)，8.02(1H，t)，7.30(4H，m)，7.16(1H，m)，6.95(3H，m)，4.03(2H，t)，3.43(2H，m)，2.00(2H，m) 357
 122 中间体46 5-[(3-甲基苯基)氨基]-N-(3-苯氧丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 10.75(1H，s)，9.10(1H，m)，7.41(2H，m)，7.28(3H，m)，6.93(3H，m)，6.86(2H，d)，4.03(2H，t)，3.44(2H，m)，2.31(3H，s)，1.99(2H，m) 353
 123 中间体46 5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(3-苯氧丙基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 10.88(1H，s)，9.13(1H，t)，7.53-7.25(9H，m)，7.13(1H，d)，6.93(3H，m)，6.70(1H，d)，5.10(2H，s)，4.02(2H，t)，3.42(2H，m)，2.00(2H，m) 445
 124 中间体47 N-(4-环己苯基)-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 10.92(1H，s)，10.73(1H，s)，8.05(1H，t)，7.20(2H，d)，7.37-7.10(5H，m)，2.50(1H+DMSO，bs)，1.88-1.67(5H，m)，1.48-1.17(5H，m) 381
 125 中间体47 N-(4-环己苯基)-5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 11.25(1H，s)，10.96(1H，s)，7.70(3H，m)，7.49(1H，m)，7.37(1H，m)，7.23(2H，d)，2.50 399
 126 中间体47 5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-(4-环己苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 10.96(2H，d)，7.70(2H，d)，7.50-7.26(7H，m)，7.20(2H，d)，7.15(1H，d)，6.23(1H，d)，5.12(2H，s)，2.50(1H+DMSO，bs)，1.88-1.67(5H，m)，1.48-1.20(5H，m) 469
实施例127：N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-异丙氧基苯基) 氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401661
将硫光气(46μL，0.60mmol)作为一部分加入到3-异丙氧基苯胺(82mg，0.543mmol)和碳酸钙(272mg，2.72mmol)的DCM/H2O(1∶1)(4mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时。进行相分离，将有机层在真空中干燥和浓缩。残留物在DMF(3mL)中溶解，并加入到85℃的N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中间体21，100mg，0.33mmol)的DMF搅拌溶液中。将该混合物在85℃搅拌1小时，然后加入EDAC(105mg，0.54mmol)。所述的混合物在100℃再搅拌1小时，然后冷却并用H2O(10mL)处理。将产生的沉淀物过滤，随后用DMSO/MeCN/H2O(7∶2∶1)(5mL)和醚(5mL)清洗得到该标题的化合物白色固体(12mg，8％)；1H NMRδ10.90(1H，s)，10.82(s，1H)，7.67(2H，d)，7.25(2H，d)，7.10(1H，d)，6.97(2H，d)，6.63(1H，d)，4.59(1H，m)，3.58(4H，br.s)，3.15(2H，m)，3.09(2H，m)，2.04(3H，s)，1.32(3H，s)，1.30(3H5s)；MS m/e MH+465.
实施例128-129
下面的实施例与实施例105制备方法大体相同。使用中间体21和合适的异硫氰酸酯
实施例128：N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(硫甲基)苯基氨 基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
1H NMRδ10.95(1H，s)，10.81(1H，s)，7.66(2H，d)，7.57(2H，d)，7.34(2H，d)，6.97(2H，d)，3.58(4H，br.s)，3.28(3H，s)，3.14(2H，m)，3.07(2H，m)，2.05(3H，s)；MS m/e MH+453。
实施例129：N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-苄氧苯基)氨 基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401671
1H NMR在373Kδ10.25(2H，s)，7.62(2H，d)，7.48(2H，d)，7.44(2H，m)，7.39(2H，t)，7.32(1H，m)，7.04(2H，d)，6.94(2H，d)，5.10(2H，s)，3.60(4H，m)，3.15(4H，m)，2.03(3H，s)；MS m/e MH+513。
实施例130：5-[(5-溴-2，4-二氟苯基)氨基]-N-(4-(2-或3-)吗啉-4- 基苯基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401672
将2，4-二氟-5-溴苯胺(208mg，1.04mmol)加入到硫代羰基二咪唑(185mg，1.04mmol)的DMF(10mL)溶液中，搅拌该混合物16小时。加入2-肼基-N-(4-(2-或3-)吗啉-4基苯基)-2氧代乙酰胺(中间体27，211mg，0.8mmol)，在80℃下搅拌该混合物直至得到一种透明的溶液。加入EDAC(306mg，1.6mmol)并连续搅拌另外1小时，冷却该混合物，然后用水(25mL)稀释，将产生的沉淀物过滤并干燥得到该标题的化合物固体(135mg)；1H NMRδ11.09(1H，s)，10.88(1H，s)，8.45-8.33(1H，m)，7.74-7.57(3H，m)，6.95(2H，d)，3.83-3.68(5H，m)，3.15-2.99(5H，m)；MS m/e MH+482。
实施例131-140
下面的实施例使用与实施例30大体相同的过程制备。使用中间体27(用于X＝N)或中间体18(用于X＝CH)和合适的苯胺。
Figure A20058004759401691
实施例141；N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-5-[(3-乙氧苯基)氨 基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401692
将N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中间体21，153mg，0.5mmol)加入到邻(五氟苯基)(3-乙氧基苯基)硫代氨基甲酸酯(中间体48，182mg，0.5mmol)的DMF(7mL)溶液中。在60℃搅拌所述混合物30分钟，然后加入PS-CDI(500mg 1.0mmol)并连续搅拌另外2小时。冷却所述的混合物，然后过滤除去树脂，该树脂用另外的2×10mL的DMF清洗。所述的过滤组合物通过蒸浓缩产生一种固体，该固体然后用1∶1的乙腈：水研磨产生标题的化合物固体(220mg)；1HNMRδ10.95(1H，s)，10.85(1H，s)，7.67(2H，d)，7.33-7.22(2H，m)，7.12(1H，d)，6.97(2H，d)，6.64(1H，d)，4.04(2H，q)，3.65-3.51(4H，m)，3.11(4H，d)，2.07(3H，s)，1.35(3H，t)；MS m/e MH+451。
实施例142：5-(二苯基-3-基氨基)-N-(6-(2-或3-)吗啉-4-基吡啶-3- 基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401701
将苯甲醚(0.14mL，1.30mmol)和一种TFA∶水(9∶1)(3mL)的混合物加入到(5-(二苯基-3-基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-N-(6-(2-或3-)吗啉-4-基吡啶-3-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体49，180mg，0.28mmol)中，30分钟后用DCM(40mL)稀释该混合物，并用IM NaHCO3(20mL)水溶液清洗。分离所述的DCM层并加入MeOH(5mL)。用MeOH∶DCM(1∶9)(4×10mL)再次萃取所述的水溶液。将DMF(5mL)加入到所述的水溶液中，然后用MeOH∶DCM(1∶9)(2×10mL)萃取所述水溶液。将全部有机相合并，干燥，过滤和蒸发形成一种固体，该固体用热的Et2O(10mL)研磨，用Et2O(2×5mL)然后用已烷(2×5mL)清洗。通过硅胶色谱分离法(使用0-100％DCM/EtOAc然后用10％MeOH/DCM作为洗提液)产生标题的化合物固体(30mg，24％)；1H NMRδ11.10(1H，s)，10.98(1H，s)，8.53(1H，d)，7.99-.93(1H，m)，7.91(1H，s)，7.67-7.61(3H，m)，7.54-7.47(3H，m)，7.41(1H，t)，7.35(1H，d)，6.88(1H，d)，3.74-3.69(4H，m)，3.45-3.40(4H，m)；MS m/e MH+443.
实施例143-147
下面的实施例与实施例1制备方法大体相同。使用指示的中间体和市场上可得到的异硫氰酸酯：
Figure A20058004759401711
Figure A20058004759401712
Figure A20058004759401721
Figure A20058004759401722
 实施例   SM 1H NMR MS m/eM+H
 147   中间体58 11.07(1H，s)，10.76(1H，s)，8.59-8.57(1H，m)，8，24-8.20(1H，m)，8.10-7.90(3H，m)，7.75(1H，d)，7.60-7.50(3H，m)，6.8(1H，d)，3.8(3H，s) 362
实施例148-296
下面的实施例使用与实施例1大体相同的过程制备。使用所示的中间体以及与之组合的市场上可得到的异硫氰酸酯作为原料(SM)：
Figure A20058004759401723
原料＝中间体24：
Figure A20058004759401724
Figure A20058004759401731
Figure A20058004759401741
Figure A20058004759401742
原料＝中间体28：
Figure A20058004759401743
Figure A20058004759401751
Figure A20058004759401761
Figure A20058004759401771
原料＝中间体59
Figure A20058004759401772
Figure A20058004759401773
原料＝中间体60：
Figure A20058004759401774
Figure A20058004759401781
Figure A20058004759401782
实施例188    实施例189
实施例   SM 1H NMRδ MS m/eMH+
188   中间体61 11.01(1H，s)，10.96(1H，s)，8.70(2H，s)，7.48-7.23(7H，m)，7.17-7.11(1H，m)，6.72(1H，dd)，5.09(2H，s)，3.79-3.64(4H，m)，3.55-3.47(4H，m)，2.03(3H，s) 515
189   中间体62 11.15(1H，s)，10.72(1H，s)，8.38(1H，s)，8.22(1H，d)，7.99-7.90(3H，m)，7.78(1H，d)，7.70(1H，d)，7.55-7.45(3H，m)，2.72(3H，s). 402
原料＝中间体32
Figure A20058004759401792
Figure A20058004759401811
Figure A20058004759401821
Figure A20058004759401822
原料＝中间体21
Figure A20058004759401823
Figure A20058004759401851
原料＝中间体63
Figure A20058004759401861
Figure A20058004759401871
Figure A20058004759401872
原料＝中间体64
Figure A20058004759401881
Figure A20058004759401891
Figure A20058004759401901
Figure A20058004759401911
Figure A20058004759401912
原料＝中间体31
Figure A20058004759401921
Figure A20058004759401931
Figure A20058004759401932
原料＝中间体65
Figure A20058004759401933
Figure A20058004759401941
Figure A20058004759401942
原料＝中间体66
Figure A20058004759401943
实施例297-304：
下面的实施例使用与实施例87大体相同的过程制备。使用中间体41和市场上可得到的酸性氯化物：
Figure A20058004759401951
Figure A20058004759401952
Figure A20058004759401961
实施例305：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[6-(4-乙二醇基哌嗪-1-基)吡啶- 3-基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759401962
将EDAC(60mg，0.31mmol)加入到5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41，100mg，0.26mmol)，乙醇酸(20mg(0.26mmol)和HOBt(42mg，0.31mmol)的3mL DMF搅拌混合物中，连续搅拌16小时。加入水(10mL)，通过过滤收集产生的沉淀物，用水然后用醚清洗，在真空中干燥产生标题的化合物固体(75mg，65％)；1H NMRδ10.94(1H，s)，10.70(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05(1H，t)，7.90(1H，d)，7.35-7.20(2H，m)，7.20-7.10(1H，m)，6.90(1H，d)，4.60(1H，t)，4.10(2H，d)，3.60-3.4(8H，m)；MS m/e MH+1442。
实施例306：4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基) 氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺
Figure A20058004759401971
将氰酸钠34mg(0.52mmol)加入到5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41，100mg，0.26mmol)和冰醋酸(0.2mL)在0.6mL水(0.6mL)和THF(0.3mL)中的混合物中。搅拌该混合物16小时然后加入氰酸钠(34mg)，冰醋酸(0.2mL)，二烷(0.5mL)和水(0.2mL)。将该混合物搅拌另外2小时，然后通过反向HPLC直接净化(用包含0.2％TFA的乙腈/水梯度洗提)产生标题的化合物(90mg，82％)固体；1H NMRδ11.02(1H，s)，10.74(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05-7.95(2H，m)，7.35-7.20(2H，m)，7.20-7.10(1H，m)，6.90(1H，d)，3.60-3.4(8H，m)；MS m/e MH+427。
实施例307：4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基) 氨基]吡啶-2-基}-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
Figure A20058004759401972
将苯基异氰酸酯(0.032mL，0.29mmol)加入到5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41，100mg，0.26mmol)和DMF(1.5mL)的搅拌混合物中。2小时后将粗反应混合物通过反向HPLC直接净化(用包含0.2％TFA的乙腈/水梯度洗提)产生标题的化合物固体(28mg，20％)；1H NMRδ11.00(1H，s)，10.74(1H，s)，8.55(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05-7.95(2H，m)，7.45(2H，d)，7.35-7.10(4H，m)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，3.80-3.60(8H，m)；MS m/e MH+503。
实施例308
下面的实施例使用与实施例307大体相同的过程制备，使用中间体41和合适的异氰酸酯。
1H NMRδ10.98(1H，s)，10.74(1H，s)，8.5(1H，s)，8.05-7.95(2H，m)，7.30-7.10(8H，m)，6.95(1H，d)，4.20(2H，d)，3.50(8H，s)；MS m/eMH+517。
实施例309：苯基4-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸酯
Figure A20058004759401982
将苯基氯化甲酸酯(0.036mL，0.29mmol)加入到5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41，100mg，0.26mmol)和三乙胺(0.07mL，0.52mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中。搅拌所述混合物2个小时，然后通过反向HPLC直接净化(用包含0.2％TFA的乙腈/水梯度洗提)产生标题的化合物固体(40mg，31％)；1H NMRδ10.95(1H，s)，10.73(1H，s)，8.50(1H，s)，8.05-7.95(2H，m)，7.45-7.10(8H，m)，6.90(1H，d)，3.80-3.60(8H，m)；MS m/e MH+504。
实施例310-312
下面的实施例使用与实施例309大体相同的过程制备，使用中间体73代替中间体41和使用合适的市场可得到的氯化钾酸酯。
Figure A20058004759401983
实施例 R1 1H NMRδ MS m/eMH+
310 乙烷基 10.95(1H，s)，10.73(1H，s)，8.5(1H，s)，8.05-7.95(2H，m)，7.30-7.10(3H，m)，6.95(1H，d)， 456
实施例313-318：
下面的实施例使用与实施例72(方法B)大体相同的过程制备，使用中间体40和合适的苯胺
Figure A20058004759401992
Figure A20058004759401993
Figure A20058004759402001
1原料(SM)的制备如Farmaco2004，59(6)，443中的描述。
2SM的制备如J.Soc.c(Organic)，1967，24，2700中的描述。
3SM的制备如WO2001056990中的描述。
4SM的制备如US3746712中的描述。
5SM的制备如EP52442中的描述。
6SM的制备如WO2001055110中的描述。
实施例319：甲基(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯
Figure A20058004759402002
将甲基[1-(5-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(中间体77，215mg，0.64mmol)溶解在DMA(4mL)之中，用2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(146mg，0.77mmol)进行处理。加热该反应混合物到45℃保持30分钟，然后加入EDAC(148mg，0.77mmol)，加热所述的混合物到85℃保持1小时。冷却该混合物然后用水(4mL)稀释。将产生的沉淀物滤出，用水洗并在高真空下干燥形成该标题的化合物固体(277mg，89％)；1H NMRδ1.04-1.20(2H，m)，1.64(2H，d)，1.78-1.95(1H，m)，2.19(2H，d)，2.63-2.78(2H，m)，3.52(3H，s)，4.16(2H，d)，6.77(1H，d)，7.57-7.69(1H，m)，7.76-7.86(1H，m)，8.01-8.17(1H，m)，8.34-8.43(1H，m)，10.85(1H，s)，10.97(1H，s)；MS m/e MH+491。
实施例320：(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸氢氯化物
Figure A20058004759402011
将甲基(1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯(实施例319，216mg，0.44mmol)悬浮于MeOH(4mL)和THF(8mL)的混合物之中。加入氢氧化锂(4.4mL的1M水溶液)。加热形成的澄清溶液到45℃保持15分钟，然后冷却并滴加浓盐酸到pH约为2。通过蒸发除去挥发性材料，用水清洗残留物然后干燥产生该标题的化合物固体(182mg，87％)；1H NMRδ1.16-1.45(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，1.98-2.13(1H，m)，2.28(2H，d)，3.12(2H，t)，4.28(2H，d)，7.25-7.41(1H，m)，7.70-7.88(1H，m)，8.13-8.32(2H，m)，8.55(1H，d)，11.16(1H，s)，11.29(1H，s)；MS m/e MH+477。
实施例321-337
下面的实施例使用与实施例1大体相同的过程制备，使用中间体43和市场上可获得的异硫氰酸酯。
Figure A20058004759402012
Figure A20058004759402013
Figure A20058004759402021
Figure A20058004759402031
1采用可商购的异氰酸酯(或盐)代替异硫氰酸酯(或盐)
实施例338：甲基[反-4-(4-{[5-{[3-(氨基羰基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环已基]乙酸酯
Figure A20058004759402032
将3-氨基苯甲酰胺(54mg，0.39mmol)加入到硫代羰基二咪唑(71mg，0.39mmol)的CH3CN(5mL)溶液中。搅拌该混合物16小时，加入甲基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43)(110mg，0.33mmol)和DMF(5mL)，再搅拌所述混合物直到获得一种澄清的溶液。加入PS-CDI(527mg)并升高温度到80℃保持16小时。过滤所述热的混合物并用DMF(2×5mL)清洗所述的聚合物，通过蒸发浓缩滤出液来形成标题的化合物固体；MS m/e(M+Na)+500；HPLC保留时间＝2.26分钟。
实施例339-352
下面的实施例使用与实施例338大体相同的过程制备，使用合适的苯胺(除非另有指示，其为市场上可以获得的)代替3-氨基苯甲酰胺。
Figure A20058004759402033
Figure A20058004759402041
Figure A20058004759402051
下述脚注涉及所述苯胺原料的制备：
1用于制备的详细描述：CAS Reg.No.16091-26-2。
2制备描述在J.Am.Chem.soc，2003，125(22)，6630之中。
3制备描述在美国专利US3687998(1972)。
4制备描述在Tetrahedron，1988，54(1/2)，45。
5用于制备的详细描述：CAS Reg.No.6464-98-8。
实施例353-355
下面的实施例使用与实施例338大体相同的过程制备，但是使用(邻，邻-二吡啶-2-基硫代碳酸酯代替硫代羰基二咪唑以及使用合适的市场上可获得的苯胺。
Figure A20058004759402052
Figure A20058004759402053
1当O，O-二吡啶-2-基硫代碳酸酯和苯胺混合后，在80℃加热24小时。还使用DMF来代替CH3CN。
实施例356：(反-4-{4-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸
Figure A20058004759402061
将氢氧化锂一水合物(110mg，2.64mmol)的水(1.4mL)溶液加入到甲基(反-4-{4-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯(152mg，0.33mmol)在THF(1.6mL)和MeOH(2.6mL)的悬浮液中。24h后，加入IM的HCL水溶液(5mL)，随后加入水(10mL)。将固体滤出，并用水(2×5mL)，Et2O(2×5mL)然后用己烷(2×5mL)清洗，产生该标题的化合物固体(105mg，71％)；1H NMRδ1.04-1.19(5H，m)，1.37-1.51(2H，m)，1.65-1.85(5H，m)，2.11-2.15(2H，m)，2.39-2.47(1H，m)，2.57(2H，q)，7.21(4H，m)，7.49(2H，d)，7.68(2H，d)，10.84(1H，s)，10.91(1H，s)，11.99(1H，s)；MS m/e MH+449。
实施例357-390
下面的实施例使用与实施例356大体相同的过程制备，使用选自实施例321-355的合适的酯作为原料。
Figure A20058004759402062
Figure A20058004759402071
Figure A20058004759402081
Figure A20058004759402091
Figure A20058004759402101
Figure A20058004759402121
实施例391：甲基1-[(反-4-{4-[((5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基)羰基)氨基]环己基}乙酰基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759402131
将HATU(286mg，0.75mmol)，二异丙基乙基胺(0.14mL，0.75mmol)，随后为甲基异3-哌啶酸酯(0.15mL，0.75mmol)加入到(反-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸(实施例112，300mg，0.68mmol)的DMF(3mL)溶液中。在环境温度下搅拌该反应混合物一整夜。蒸发掉DMF，将残留物再溶解到DMSO/MeCN/H2O(7∶2∶1)中；过滤所形成的悬浮液，并用醚(2×10mL)清洗然后干燥留下该标题的化合物(137mg)。所述的滤出液在一个酸化的反相HPLC体系中净化(使用5-95％MeCN0.2％TFA洗提)，分离出112mg的标题的化合物固体(249mg，65％)；1H NMRδ0.07-1.16(m，2H)，1.36-1.53(m，4H)，1.75-1.88(m，7H)，2.24(d，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，3.11(t，1H)，3.62(s，3H)，3.85(d，1H)，4.26(d，1H)，7.14-7.34(m，5H)，7.68(d，2H)，8.04(t，1H)，10.75(s，1H)，10.93(s，1H)；MS m/e MH+564。
实施例392-400
下面的实施例使用与实施例391大体相同的过程制备，使用合适的胺代替甲基异3-哌啶酸酯：
Figure A20058004759402132
Figure A20058004759402141
Figure A20058004759402151
实施例401-405
下面的实施例使用与实施例112大体相同的过程制备，使用合适的选自实施例391-395的原料。
  实施例 名称 1H NMRδ  MS m/eMH+
 401 1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]哌啶-4-羧酸 1.10-1.16(m，2H)，1.34-1.49(m，4H)，1.74-1.83(m，7H)，2.24(d，2H)，2.68-2.75(m，1H)，3.10(t，3H)，3.84(d，1H)，4.25(d，1H)，7.14-7.34(m，5H)，7.68(d，2H)，8.04(t，1H)，10.75(s，1H)，10.93(s，1H)，12.22(s，1H)  550
 402 N-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-2-甲基丙胺酸 1.04-1.13(m，2H)，1.33(s，6H)，1.38-1.47(m，2H)，1.72-1.83(m，5H)，1.99(d，2H)，2.41-2.47(m，1H)，7.14-7.34(m，5H)，7.68(d，2H)，7.96(s，1H)，8.04(t，1H)，10.75(s，1H)，10.93(s，1H)，12.00(s，1H)  524
 403 1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-D-脯氨酸 1.05-1.16(m，2H)，1.39-1.49(m，2H)，1.76-1.93(m，8H)，2.12-2.26(m，3H)，2.41-2.46(m，1H)，3.51-3.56(m，2H)，4.21-4.24(m，1H)，7.13-7.34(m，5H)，7.69(d，2H)，8.06(t，1H)，10.82(s，1H)，11.00(s，1H).CO2H not seen  536
 404 1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-L-脯氨酸 1.07-1.17(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，1.76-1.93(m，8H)，2.12-2.26(m，3H)，2.41-2.47(m，1H)，3.51-3.56(m，2H)，4.21-4.24(m，1H)，7.14-7.35(m，5H)，7.69(d，2H)，8.06(t，1H)，10.82(s，1H)，11.00(s，1H)，12.36(s，1H)CO2H not seen  534(M-H)-
405 (4R)-1-[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酰基]-4-羟基-L-脯氨酸 1.04-1.18(m，2H)，1.39-1.48(m，2H)，1.76-1.92(m，6H)，2.07-2.19(m，3H)，2.41-2.47(m，1H)，3.60-3.64(m，2H)，4.23(t，1H)，4.99(s，1H)，4.99(s，1H)，5.15(s，1H)，7.13-7.34(m，5H)，7.69(d，2H)，8.06(t，1H)，11.00(s，1H)CO2H not seen  552
实施例406：甲基(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-基苯基)氨基]-1，3，4-
二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸酯
Figure A20058004759402171
继续实施例105所述的过程，除了使用甲基[反-4-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)环己基]乙酸酯(中间体78)和2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯作为原料。该标题的化合物以79％的产率被分离；1HNMRδ1.10-1.19(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)，1.72-1.89(m，5H)，2.25(d，2H)，2.57-2.66(m，1H)，3.61(s，3H)，7.29(d，1H)，7.67-7.74(m，1H)，8.08(d，1H)，8.12-8.20(m，1H)，8.84(d，1H)，11.07(s，1H)，11.20(s，1H)；MS m/e MH+490。
实施例407：(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-基苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸
Figure A20058004759402172
将2M的NaOH(1.8mL)溶液加入到甲基(反-4-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}环己基)乙酸酯(实施例406，355mg，0.725mmol)在THF(5mL)和MeOH(25mL)的溶液中。在环境温度下搅拌所形成的黄色溶液16小时，然后加入另外的1.8mL的2M NaOH，并在环境温度下连续搅拌16小时。通过蒸发除去挥发性的有机物，用2M HCL调整残留物的pH约为1，过滤该悬浮液并干燥分离出410mg固体。将其悬浮在乙酸(4mL)中并加热到120℃，产生一种不完全的溶液。冷却该溶液并过滤，用水清洗，然后干燥一整夜，形成标题的化合物固体(167mg，48％)；1H NMR(CDC13)δ1.10-1.19(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.85-1.94(m，4H)，2.17(d，2H)，2.79-2.85(m，1H)，7.67-7.76(m，2H)，8.12-8.19(m，1H)，8.44(d，1H)，9.01(s，1H)，11.14(s，1H)，11.58(s，1H)，未观察到CO2H；MS m/e MH+476。
实施例408：[反-4-(4-{(5-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]-氨基}苯基)环己基]乙酸
Figure A20058004759402181
将硫代羰基二咪唑(117mg，0.65mmol)作为一部分加入到4-氨基乙氧苯基醇(89mg，0.65mmol)的DMA(2.5mL)搅拌溶液中，在氩气氛中室温下搅拌该混合物2小时。加入甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，167mg，0.50mmol)，在微波炉中80℃下搅拌所述混合物10分钟。然后将EDCI(125mg，0.65mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该混合物到90℃保持10分钟。将该反应混合物倾倒入水中，搅拌30分钟，然后过滤留下粗的二唑甲基酯中间体的褐色固体(230mg)，该固体可以不需另外的净化而使用；MS m/eMH+479。
将氢氧化锂(170mg，4.0mmol)在水(3mL)中的溶液作为一部分加入到所述的粗二唑产物(230mg)在THF∶MeOH(1∶1，10mL)混合物中的溶液中，搅拌该反应混合物20小时。加入柠檬酸(15mL)，搅拌所述的混合物30分钟然后过滤。将固体用水清洗两次，用二乙醚清洗两次，用异己烷清洗一次，得到该标题的化合物固体(150mg，67％)；1H NMRδ1.04-1.2(2H，m)，1.38-1.55(2H，m)，1.65-1.9(5H，m)，2.15(2H，d)，2.38-2.55(1H，m)，2.71(2H，t)，3.52-3.67(2H，m)，4.6(1H，t)，7.21(2H，d)，7.22(2H，d)，7.51(2H，d)，7.7(2H，d)，10.8(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e MH+465。
实施例409-423
下面的实施例使用与实施例408大体相同的过程制备，使用甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43)和合适的市场上可以获得的苯胺，RNH2。
Figure A20058004759402182
Figure A20058004759402191
Figure A20058004759402201
Figure A20058004759402211
实施例424：甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2- 基]羰基}氨基)-苯基]环己基}乙酸酯
Figure A20058004759402212
将二-2-吡啶硫羰碳酸酯(367mg，1.58mmol)作为一部分加入到4-氨基吡啶(150mg，1.58mmol)的DCM(3mL)搅拌溶液中，在微波炉中加热该反应混合物到100℃并保持20分钟，然后冷却到室温。将该溶液加入到甲基[反-4-(4-{{肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，421mg，1.26mmol)的DCM(5mL)悬浮液中，在室温下搅拌该混合物5分钟。加入DMF(8mL)，在减压下除去DCM。在微波炉中加热该溶液40分钟然后冷却至室温。将EDCI(303mg，1.58mmol)作为一部分加入并在微波炉中加热该反应混合物到85℃保持60分钟。该反应通过加入H2O(200mL)结束，再加入EtOAc(250mL)。进行层分离，用EtOAc(2×150mL)萃取水性层。将合并的有机层用盐水(100mL)清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种咖啡色固体。加入MeOH(40mL)，回流下加热所述的混合物2分钟然后冷却到室温得到一种白色悬浮液。将固体过滤得到该标题的化合物固体(110mg，20％)；1H NMRδ1.10-1.17(2H，m)，1.43-1.47(2H，m)，1.75-1.81(5H，m)，2.24-2.26(2H，d)，2.44(1H，t)，3.61(3H，s)，7.24(2H，d)，7.69-7.73(2H，m)，7.92(1H，d)，8.69(1H，d)，8.87(1H，s)，11.02(1H，s)；MS m/eMH+437。
实施例425：甲基(反-4-{4-4[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1， 3，4-二唑-2-基}-羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯
Figure A20058004759402221
将二-2-吡啶硫羰碳酸酯(359mg，1.54mmol)作为一部分加入到3-氨基-1-甲基吡唑(150mg，1.54mmol)的CH3CN(8mL)搅拌溶液中。在微波炉中加热该反应混合物到80℃保持10分钟，然后冷却到室温。将在DCM(5mL)中的甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，412mg，1.24mmol)作为一部分加入，加热该混合物到85℃保持20分钟，然后冷却到室温。将EDCI(297mg，1.54mmol)作为一部分加入，加热该反应混合物到85℃保持30分钟。将混合物冷却到室温，过滤留下一种固体。该固体用CH3CN(5mL)清洗形成该标题的化合物固体(373mg，69％)；1H NMRδ1.09-1.18(2H，m)，1.41-1.50(2H，m)，1.73-1.81(5H，m)，2.24-2.26(2H，d)，2.41-2.47(1H，m)，3.61(3H，s)，3.77(3H，s)，6.41(1H，d)，7.21-7.23(2H，d)，7.64(1H，d)，7.66-7.69(2H，d)，10.84(1H，s)，11.13(1H，s)；MS m/e MH+439。
实施例426：甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2- 基]-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯
Figure A20058004759402222
将3-吡啶异硫氰酸酯(41mg，0.3mmol)作为一部分加入到甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，100mg，0.3mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液之中，在微波炉中加热该反应混合物到80℃保持10分钟，然后冷却至室温。将EDCI(58mg，0.3mmol)作为一部分加入，加热该反应混合物到90℃保持20分钟。冷却该混合物到室温，过滤留下一种固体。该固体用CH3CN(5mL)清洗得到该标题的化合物固体(90mg，69％)；1H NMRδ1.12-1.18(2H，m)，1.45(2H，q)，1.80(5H，m)，2.24-2.26(2H，d)，2.42-2.48(1H，m)，3.61(3H，s)，7.23(2H，d)，7.43-7.46(1H，m)，7.69-7.71(2H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.28-8.29(1H，m)，8.78(1H，d)，10.95(1H，s)，11.22(1H，s)；MS m/e MH+436。
实施例427：甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2- 基]-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯
Figure A20058004759402231
将硫代羰基二咪唑(190mg，1.06mmol)作为一部分加入到4-氨基吡啶(100mg，1.06mmol)的DMA(8mL)溶液中，在室温下搅拌该溶液3小时。将甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]-乙酸酯(中间体43，284mg，0.85mmol)作为一部分加入，在室温搅拌该反应混合物30分钟，然后在微波炉加热到80℃保持10分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(205mg，1.06mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持20分钟。冷却该反应混合物到室温，倾倒入水(200mL)中。过滤该混合物，得到的固体再结晶(CH3CN)得到该标题的化合物固体(93mg，20％)；1H NMRδ1.15(2H，t)，1.42-1.51(2H，m)，1.74-1.82(5H，5m)，2.24-2.26(2H，d)，3.61(3H，s)，7.23(2H，d)，7.54-7.55(2H，m)，7.69-7.71(2H，m)，8.43(2H，s)MS m/e MH+436。
实施例428：甲基{反-4-[4-({[-(吡嗪-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2- 基]-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯
Figure A20058004759402241
将硫代羰基二咪唑(179mg，1.00mmol)作为一部分加入到氨基吡嗪(96mg，1.00mmol)的DMA(5mL)溶液中，在室温下搅拌该溶液6小时。将甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]-乙酸酯(中间体43，267mg，0.80mmol)作为一部分加入，在室温下搅拌该反应混合物20小时，然后在微波炉中加热到80℃并保持10分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(192mg，1.00mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持15分钟。冷却该反应混合物到室温，然后倾倒入水(200mL)中。过滤该混合物，将产生的固体再结晶(CH3CN)得到该标题的化合物灰白色固体(35mg，8％)；1H NMRδ1.15(2H，m)，1.45-1.48(2H，m)，1.79(6H，m)，2.26(2H，d)，2.45-2.49(1H，m)，3.61(3H，s)，7.23-7.25(2H，d)，7.69-7.71(2H，d)，8.36(1H，d)，8.42(1H，t)，9.19(1H，s)，11.01(1H，s)；MS m/e MH+437。
实施例429：甲基{反-4-[4-({[5-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1，3，4-二 唑-2-基]-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯
Figure A20058004759402242
将硫代羰基二咪唑(179mg，1.00mmol)作为一部分加入到2-氨基噻唑(100mg，1.00mmol)的DMA(5mL)溶液中，在室温搅拌该溶液6小时。将甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]-乙酸酯(中间体43，267mg，0.80mmol)作为一部分加入，在室温搅拌该反应混合物20小时，然后在微波炉中加热到80℃保持10分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(192mg，1.00mmol)作为一部分加入，在微波炉中将该反应混合物加热到90℃保持15分钟。冷却该反应混合物到室温，倾倒入水(200mL)中。过滤该混合物，将形成的固体再结晶(CH3CN)产生该标题的化合物固体(130mg，29％)；1H NMRδ1.09-1.18(2H，m)，1.42-1.47(2H，m)，1.79(5H，m)，2.24-2.26(2H，d)，2.45(1H，t)，3.61(3H，s)，6.99(1H，d)，7.22(2H，d)，7.38(1H，d)，7.67-7.70(2H，m)，10.78(1H，s)；MS m/e MH+442。
实施例430：{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]- 羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸
将氢氧化锂(101mg，2.41mmol)的H2O(1.5mL)溶液作为一部分加入到甲基{反-4-[4-({[5-(吡啶-4-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]-羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸酯(实施例416，105mg，0.24mmol)在混合物THF(1.8mL)和MeOH(3mL)中的溶液之中，在35℃搅拌该反应混合物2小时。加入柠檬酸(50mL)和EtOAc(50mL)，进行层分离，过滤水性层留下一种固体。该固体用水(10mL)清洗得到该标题的黄褐色固体化合物(60mg，59％)；1H NMRδ1.07-1.18(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.69-1.85(5H，m)，2.14-2.16(2H，d)，7.24(2H，d)，7.71(2H，d)，7.92(1H，d)，8.69(1H，d)，8.87(1H，s)，11.00(1H，s)，12.06(2H，s)；MS m/eMH+423。
实施例431-435
下面的实施例使用与实施例430大体相同的方法制备，使用选自实施例425-429的合适的酯作为原料。
Figure A20058004759402252
Figure A20058004759402261
实施例436：(反-4-{4-[({5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}-羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸
Figure A20058004759402262
将硫代羰基二咪唑(179mg，1.00mmol)作为一部分加入到5-氨基-1-甲基吡唑(98mg，1.00mmol)的DMA(5mL)溶液中，在室温下搅拌该溶液6h。将甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)-环己基]乙酸酯(中间体43，267mg，0.80mmol)作为一部分加入，在室温下搅拌该反应混合物20小时，然后在微波炉中加热到80℃保持10分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(192mg，1.00mmol)作为一部分加入，在微波炉中将该反应混合物加热到90℃保持15分钟。冷却该反应混合物到室温，倾倒入水(200mL)中。该混合物在真空中浓缩得到一种胶，其再结晶(CH3CN)留下一种胶状固体。过滤，随后在真空中浓缩所述的滤液得到所述的粗二唑甲基酯中间体，该中间体不需另外的净化而可以使用；MS m/e MH+439。
作为一部分加入氢氧化锂(420mg，10.0mmol到所述的粗二唑甲基酯中间体在混合物THF(4mL)，MeOH(8mL)和水(4mL)中的溶液中，在35℃搅拌该反应混合物4小时。加入柠檬酸(30mL)，过滤该混合物留下一种固体，该固体再结晶(MeOH)形成该标题的化合物固体(87mg，26％)；1H NMRδ1.07-1.17(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.70-1.84(5H，m)，2.14-2.16(2H，d)，3.75(3H，s)，6.70(1H，s)，7.21-7.24(2H，m)，7.40(1H，s)，7.67-7.74(2H，m)；MS m/e MH+425。
实施例437：{反-4-[4-({[5-(吡啶-2-基氨基)-1，3，4--二唑-2-基]- 羰基}氨基)苯基]环己基}乙酸
Figure A20058004759402271
将2-氨基吡啶(100mg，1.05mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液加入到硫光气(81μL，1.05mmol)的DCM(3mL)溶液中，然后将三乙胺(294μL，2.10mmol)作为一部分加入。搅拌该反应混合物30分钟，然后将甲基[反-4-(4-{[肼基(氧基)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，300mg，0.90mmol)作为一部分加入，在室温下搅拌该反应混合物1h，然后在微波炉中加热到80℃保持10分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(150mg，0.80mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持20分钟。冷却该反应混合物到室温并过滤。将滤液在真空中浓缩留下一种褐色固体。该固体通过柱色谱分离法净化(使用0-20％MeOH和EtOAc作为洗提液)得到粗二唑甲基酯中间体，其可以无需进一步净化而使用；MS m/e MH+437
将氢氧化锂(35mg，0.8mmol)的H2O(4mL)溶液作为一部分加入到所述的粗二唑甲基酯中间体在混合物THF(2mL)和MeOH(2mL)的溶液中，在35℃下搅拌该反应混合物2h。加入柠檬酸(15mL)，过滤该混合物留下一种固体，将该固体再结晶(MeOH)得到该标题的化合物固体(5mg，1％)；1H NMRδ1.12(2H，m)，1.45-1.48(2H，m)，1.80(6H，m)，2.15-2.16(2H，d)，7.17(1H，t)，7.22(2H，d)，7.70(2H，d)，8.68(2H，d)，11.00(1H，s)；MS m/e MH+423。
实施例438：反-4-{4-[({5-[(2-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}-羰基)氨基]苯基}-环己酸
Figure A20058004759402281
将2-甲氧苯基异硫氰酸酯(59mg，0.36mmol)的DMA(2mL)溶液加入到叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)中，在50℃搅拌该混合物2小时。然后将EDCI(86mg，0.45mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟，然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体固体(145mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MS m/e(M-H)-491。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(145mg)溶解在TFA(2.5mL)中并搅拌6小时。将该反应混合物在真空中浓缩留下一种固体，该固体通过从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)中进行再结晶而净化得到该标题的化合物固体(50mg，39％)；1H NMRδ1.4-1.58(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，3.85(3H，s)，7.0(1H，ddd)，7.14(2H，m)，7.22(2H，d)，7.7(2H，d)，7.95(1H，dd)，10.05(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e(M-H)-435。
实施例439：反-4-(4-{[(5-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二 唑-2-基)羰基]-氨基}苯基)环己酸
Figure A20058004759402291
将(3-羟甲基)苯基异硫氰酸酯(59mg，0.36mmol)的DMA(2mL)溶液加入到叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)-环己酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)中，该混合物在50℃搅拌2h。然后将EDCI(86mg，0.45mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟，然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体固体(160mg)，该固体可以无需进一步净化而使用MS m/e(M-H)-491。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(160mg)溶解在TFA(2.5mL)中并搅拌6小时。该反应混合物在真空中浓缩留下一种油，将该油和混合物MeOH∶H2O∶三乙胺(4∶1∶1，6mL)一起搅拌10分钟。在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)中进行再结晶而净化得到该标题的化合物固体(67mg，47％)；1HNMRδ1.4-1.58(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，4.5(2H，d)，5.2(1H，t)，7.0(1H，d)，7.25(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.55(2H，m)，7.7(2H，d)，10.9(2H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e(M-H)-435。
实施例440-445
下面的实施例使用与实施例431大体相同的过程制备，使用叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧乙酰基)氨基]苯基}环己烷-羧酸酯(中间体79)和市场上可获得的异硫氰酸酯，R-NCS。
Figure A20058004759402292
Figure A20058004759402301
实施例446：反-4-(4-{[(5-{[2-(苄氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑- 2-基)羰基]氨基}-苯基)环己酸
Figure A20058004759402311
将硫代羰基二咪唑(64mg，0.36mmol)作为一部分加入到2-苄氧基苯胺(72mg，0.36mmol)在DMA(2mL)中的搅拌溶液之中，在室温下氩气氛中搅拌该混合物2小时。加入叔-丁基反-4-(4-{[肼基-(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)并在微波炉中80℃下搅拌该混合物10分钟。然后将EDCI(69mg，0.36mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃并保持10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体褐色固体(130mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MS m/e(M-H)-567。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(130mg)溶解在TFA(2mL)中并搅拌2小时。将该反应混合物在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)进行再结晶而净化得到该标题的化合物固体(35mg，30％)；1H NMRδ1.4-1.58(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，5.22(2H，s)，7.02(1H，dd)，7.1(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.22(2H，d)，7.35(3H，m)，7.5(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.7(2H，d)，7.88(1H，dd)，10.0(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e(M-H)-511。
实施例447-449
下面的实施例使用与实施例446大体相同的过程制备，使用叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷-羧酸酯(中间体79)和合适的市场上可获得的苯胺，RNH2。
Figure A20058004759402312
Figure A20058004759402321
实施例450：反-4-{4-[({5-[(3-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]苯基}-环己酸
Figure A20058004759402322
将硫代羰基二咪唑(64mg，0.36mm)作为一部分加入到3-氨基二苯基苯胺(66mg，0.36mmol)的DMA(2mL)搅拌溶液中，在室温中氩气氛下搅拌该混合物2小时。加入叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)-乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)，在微波炉中80℃下搅拌该混合物10分钟。然后将EDCI(69mg，0.36mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持10分钟。将反应混合物倾倒入水(20mL)，搅拌10分钟，然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体褐色固体(130mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MSm/e(M-H)-552。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(130mg)溶解在TFA(2mL)中并搅拌2小时。将该反应混合物在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体用MeOH研磨并过滤得到标题的化合物固体(65mg，51％)；1H NMRδ1.4-1.58(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.85(1H，dd)，7.05(1H，dd)，7.1-7.35(6H，m)，7.5(1H，s)，7.7(2H，d)，8.3(1H，s)，10.8(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e(M-H)-496。
实施例451：反-4-{4-[({5-[(4-苯胺基苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]苯基}-环己酸
Figure A20058004759402331
实施例451使用实施例450的方法制备，使用叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己酸酯(中间体79)和4-氨基二苯基胺得到标题的化合物固体(38mg，26％)；1H NMRδ1.4-1.58(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，6.78(1H，dd)，7.0(2H，d)，7.15(2H，d)，7.15-7.3(3H，m)，7.5(2H，d)，7.7(2H，d)，8.0(1H，s)，10.7(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e(M-H)-496。
实施例452：反-4-[4-({[5-({2-[(甲基磺酰基)氧]苯基}氨基)-1，3， 4-二唑-2-基]羰基}-氨基)苯基]环己酸
Figure A20058004759402332
将硫代羰基二咪唑(64mg，0.36mmol)作为一部分加入到2-氨基苯基甲烷磺酸酯(67mg，0.36mmol)的DMA(2mL)搅拌溶液中，在室温下氩气氛中搅拌该混合物2小时。加入叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)-乙酰基]氨基}苯基)环己酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)，在微波炉中80℃下搅拌该混合物10分钟。然后将EDCI(69mg，0.36mmol)作为一部分加入，在微波炉中90℃下加热该反应混合物10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体固体(210mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MS m/e(M-H)-555。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(210mg)溶解在TFA(2mL)中并搅拌2小时。将该反应混合物在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)中再结晶，然后从AcOH再结晶而净化，得到该标题的化合物固体(21mg，14％)；1H NMRδ1.3-1.5(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，3.45(3H，s)，7.1-7.2(1H，m)，7.2(2H，d)，7.4(2H，dd)，7.65(2H，d)，8.3(1H，d)，10.7(1H，s)，10.9(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e MH+501。
实施例453：反-4-[4-(([5-({3-[(甲基磺酰基)氧]苯基}氨基)-1，3， 4-二唑-2-基]羰基)-氨基)苯基]环己酸
Figure A20058004759402341
将硫代羰基二咪唑(64mg，0.36mmol)作为一部分加入到3-氨基苯基甲烷磺酸酯(67mg，0.36mmol)的DMA(2mL)搅拌溶液中，在室温氩气氛中搅拌该混合物2小时。加入叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)-乙酰基]氨基}苯基)环己酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)，在微波炉中80℃下搅拌该混合物10分钟。然后将EDCI(69mg，0.36mmol)作为一部分加入，在微波炉中90℃下加热该反应混合物10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体固体(195mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MS m/e(M-H)-555。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(195mg)溶解在TFA(2mL)中并搅拌2小时。该反应混合物在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)再结晶，然后从AcOH再结晶而净化，得到标题的化合物固体(60mg，40％)；1H NMRδ1.3-1.5(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，3.35(3H，s)，7.0(1H，d)，7.15(2H，d)，7.43(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.58(1H，s)，7.65(2H，d)，10.9(1H，s)，11.2(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e MH+501。
实施例454：反-4-[4-(([5-({4[(甲基磺酰基)氧]苯基}氨基)-1，3， 4-二唑-2-基]羰基)-氨基)苯基]环己酸
Figure A20058004759402351
将硫代羰基二咪唑(64mg，0.36mmol)作为一部分加入到4-氨基苯基甲烷磺酸酯(67mg，0.36mmol)的DMA(2mL)搅拌溶液中，在室温氩气氛中搅拌该混合物2小时。加入叔-丁基反-4-(4-{[肼基(氧代)-乙酰基]氨基}苯基)环己酸酯(中间体79，108mg，0.30mmol)，在微波炉中80℃下搅拌该混合物10分钟。然后将EDCI(69mg，0.36mmol)作为一部分加入，在微波炉中90℃下加热该反应混合物10分钟。将该反应混合物倾倒入水(20mL)中，搅拌10分钟然后过滤留下粗二唑叔-丁基酯中间体褐色固体(200mg)，该固体可以无需进一步净化而使用；MSm/e(M-H)-555。
将所述的粗二唑叔-丁基酯中间体(200mg)溶解在TFA(2mL)中并搅拌2小时。该反应混合物在真空中浓缩留下一种褐色固体，该固体从混合物DMSO∶CH3CN∶H2O(7∶2∶1)再结晶，然后从AcOH再结晶而净化，得到该标题的化合物固体(80mg，53％)；1H NMRδ1.3-1.5(4H，m)，1.7-1.85(2H，m)，1.94-2.1(2H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.43-2.6(1H，m)，3.25(3H，s)，7.18(1H，d)，7.24(2H，d)，7.6-7.75(3H，m)，10.9(1H，s)，11.2(1H，s)，12.0(1H，s)；MS m/e MH+501。
实施例455：乙基反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3， 4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}环己酸酯
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(70mg，0.37mmol)的DMA(1mL)溶液作为一部分加入到乙基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯氧基)环己酸酯(中间体80，129mg，0.37mmol)的DMA(3mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。将EDCI(71mg，0.37mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到85℃并保持20分钟。冷却该混合物到室温，加入另外一部分EDCI(7.1mg，0.04mmol)，在微波炉中85℃下搅拌该反应混合物10分钟。在真空中浓缩该反应混合物留下一种固体，该固体再结晶(CH3CN)得到该标题的化合物固体(125mg，69％)；1H NMRδ1.33(3H，t)，1.48-1.58(2H，m)，1.68-1.72(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.18-2.22(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，4.21(2H，q)，4.39-4.46(1H，m)，7.07-7.11(2H，d)，7.81-7.84(2H，d)，7.80-7.91(1H，m)，8.29-8.36(1H，m)，11.12-11.25(1H，m)；MS m/e MH+505。
实施例456：反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}环己酸
Figure A20058004759402362
将氢氧化锂一水合物(104mg，2.48mmol)作为一部分加入到甲基反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯氧基}环己酸酯(实施例449，125mg，0.25mmol)在混合物THF(2mL)，H2O(2mL)和MeOH(4mL)中的溶液中，在35℃搅拌该反应混合物1小时。在真空中浓缩该反应混合物，并加入柠檬酸(15mL)。将所产生的混合物过滤，用水清洗，然后将该白色固体用热MeOH研磨，过滤得到该标题的化合物固体(93mg，79％)。该化合物可以从4∶6∶1的EtOH∶MeOH∶H2O的混合物中再结晶；其熔点为263-265℃。
1H NMRδ1.34-1.44(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.05-2.09(2H，m)，2.23-2.30(1H，m)，4.24-4.31(1H，m)，6.94-6.96(2H，d)，7.67-7.69(2H，d)，7.71(1H，m)，8.13-8.20(1H，m)，10.90(1H，s)，11.03(1H，s)，12.06(1H，s)；MS m/e(M-H)-475。
实施例457-463
下面的实施例使用与实施例105大体相同的过程制备，除了使用DMA作为溶剂代替DMF，以及使用合适的市场上可获得的芳基异硫氰酸酯，R-NCS。
Figure A20058004759402371
 实施例 名称 1H NMRδ MS m/eMH+
 457 甲基(反-4-{4-[({5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.01-1.23(m，2H)，1.36-1.56(m，2H)，1.66-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.37-2.46(m，1H)，3.60(s，3H)，6.89(t，1H)，7.21(d，2H)，7.36(d，1H)，7.43(q，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.70(d，2H)，11.01(s，1H)，11.28(s，1H) 453
 458 甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.01-1.22(m，2H)，1.35-1.56(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.25(d，2H)，2.39-2.47(m，1H)，3.60(s，3H)，7.17-7.31(m，4H)，7.56-7.66(m，2H)，7.66-7.75(m，2H)，10.98(s，1H)，11.04(s，1H) 453
 459 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.00-1.23(m，2H)，1.34-1.59(m，2H)，1.66-1.89(m，5H)，2.25(d，2H)，2.37-2.46(m，1H)，3.60(s， 471
3H)，7.11-7.31(m，3H)，7.30-7.49(m，1H)，7.68(d，2H)，7.95-8.13(m，1H)，10.77(s，1H)，10.98(s，1H)
 460 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.01-1.21(m，2H)，1.36-1.56(m，2H)，1.69-1.86(m，5H)，2.25(d，2H)，2.38-2.47(m，1H)，3.60(s，3H)，7.21(d，2H)，7.28(t，2H)，7.36-7.50(m，1H)，7.66(d，2H)，10.55(s，1H)，10.93(s，1H) 471
 461 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.01-1.24(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.67-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.39-2.48(m，1H)，3.60(s，3H)，6.92-7.04(m，1H)，7.23(d，2H)，7.32-7.43(m，1H)，7.70(d，2H)，7.95-8.10(m，1H)，11.03(s，1H)，11.12(s，1H) 471
 462 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.01-1.22(m，2H)，1.37-1.56(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.25(d，2H)，2.37-2.48(m，1H)，3.60(s，3H)，7.09-7.40(m，4H)，7.69(d，2H)，7.90(s，1H)，11.01(s，1H)，11.10(s，1H) 471
 463 甲基(反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.03-1.19(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.25(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，3.60(s，3H)，7.21(d，2H)，7.43(t，2H)，7.60-7.72(m，2H)，10.50(s，1H)，10.93(s，1H) 489
实施例464：甲基(反-4-{4-[({5-[(3，4-二甲氧苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯
Figure A20058004759402391
将二-2-吡啶硫羰碳酸酯(233mg，1.00mmol)加入到3，4-二甲氧基苯胺(154mg，1.00mmol)的DCM(3mL)溶液中，将该混合物搅拌1小时。加入甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43)(267mg；0.80mmol)，随后加入DMA。将获得的溶液加热到85℃保持30分钟(DCM可以被蒸去)然后加入EDAC(192mg，1.00mmol)。在另外30分钟之后，搅拌使该混合物冷却，然后用水(7mL)稀释。连续进行搅拌，通过过滤收集产生的固体，用水清洗，在真空下60℃干燥得到该标题的化合物(288mg，73％)；1H NMRδ1.04-1.20(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.69-1.89(m，5H)，2.25(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，3.61(s，3H)，3.66-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.99(d，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.65-7.74(m，2H)，10.72(s，1H)，10.87(s，1H)；MS m/e MH+495。
实施例465-467
下面的实施例使用与实施例464大体相同的过程制备，使用合适的苯胺作为原料代替3，4-二甲氧基苯胺。
Figure A20058004759402392
实施例 名称 1H NMRδ  MSm/eMH+
4651 甲基(反-4-{4-[({5-[(3-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.05-1.20(m，2H)，1.25(d，3H)，1.38-1.54(m，2H)，1.70-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.37-2.47(m，1H)，3.22-3.33(m，3H)，3.42-3.55(m，2H)，3.61(s，3H)，4.51-4.68(m，1H)，6.67(d，1H)，  523
7.11(d，1H)，7.17-7.34(m，4H)，7.63-7.77(m，2H)，10.93(s，2H)
 4662 甲基(反-4-{4-[({5-[(3-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.05-1.20(m，2H)，1.25(d，3H)，1.38-1.54(m，2H)，1.70-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.37-2.47(m，1H)，3.22-3.33(m，3H)，3.42-3.55(m，2H)，3.61(s，3H)，4.51-4.68(m，1H)，6.67(d，1H)，7.11(d，1H)，7.17-7.34(m，4H)，7.63-7.77(m，2H)，10.93(s，2H) 523
 467 甲基(反-4-{4-[({5-[(4-氟-3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 1.04-1.22(m，2H)，1.36-1.55(m，2H)，1.70-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，3.60(s，3H)，3.85(s，3H)，7.12-7.20(m，1H)，7.20-7.31(m，3H)，7.41(d，1H)，7.69(d，2H)，10.96(s，1H)，11.01(s，1H) 483
1苯胺原料的制备：中间体81
2苯胺原料的制备：中间体82
实施例468-478
下面的实施例使用与实施例357大体相同的过程制备，使用选自实施例457-467的合适的酯为原料，除了粗产物是从乙酸中再结晶的。
实施例 名称 1H NMR δ MS m/eMH+
468 (反-4-{4-[({5-[(3-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.12(q，2H)，1.46(q，2H)，1.67-1.88(m，5H)，2.15(d，2H)，2.44(t，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.23(d，2H)，7.31-7.39(m，1H)，7.39-7.50(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.70(d，2H)，11.01(s，1H)，11.28(s，1H)，12.03(s，1H) 453
469 (反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基) 1.11(q，2H)，1.45(q，2H)，1.64- 439
氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.88(m，5H)，2.15(d，2H)，2.44(t，1H)，7.17-7.31(m，4H)，7.58-7.66(m，2H)，7.66-7.77(m，2H)，10.98(8，1H)，11.04(s，1H)，12.03(s，1H)
470 (反-4-{4-[({5-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.11(q，2H)，1.45(q，2H)，1.66-1.89(m，5H)，2.15(d，2H)，2.37-2.45(m，1H)，7.10-7.29(m，3H)，7.36-7.48(m，1H)，7.69(d，2H)，7.95-8.11(m，1H)，10.78(s，1H)，10.98(s，1H)，12.03(s，1H) 457
471 (反-4-{4-[({5-[(2，6-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.11(q，2H)，1.45(q，2H)，1.64-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.36-2.48(m，1H)，7.22(d，2H)，7.28(t，2H)，7.37-7.49(m，1H)，7.67(d，2H)，10.56(s，1H)，10.93(s，1H)，12.03(s，1H) 457
472 (反-4-{4-[({5-[(2，5-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.12(q，2H)，1.46(q，2H)，1.66-1.89(m，5H)，2.15(d，2H)，2.44(t，1H)，6.92-7.03(m，1H)，7.23(d，2H)，7.32-7.45(m，1H)，7.70(d，2H)，7.95-8.09(m，1H)，11.03(s，1H)，11.14(s，1H)，12，03(s，1H) 457
473 (反-4-{4-[({5-[(2，3-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.11(q，2H)，1.46(q，2H)，1.66-1.87(m，5H)，2.15(d，2H)，2.38-2.47(m，1H)，7.12-7.35(m，4H)，7.69(d，2H)，7.92(t，1H)，11.01(s，1H)，11.11(s，1H)，12.04(s，1H) 457
474 (反-4-{4-[({5-[(2，4，6-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑- 1.02-1.21(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.64-1.89(m，5H)，2.14(d， 475
2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯 2H)，2.37-2.49(m，1H)，7.22(d，2H)，7.37-7.50(m，2H)，7.66(d，2H)，10.51(s，1H)，10.93(s，1H)，12.04(s，1H)
 475 (反-4-{4-[({5-[(3，4-二甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.04-1.19(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.66-1.90(m，5H)，2.15(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.99(d，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.65-7.74(m，2H)，10.72(s，1H)，10.87(s，1H)，11.98(s，1H) 481
 476 (反-4-{4-[({5-[(3-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.07-1.26(m，2H)，1.30(d，3H)，1.42-1.59(m，2H)，1.72-1.97(m，5H)，2.21(d，2H)，2.44-2.54(m，1H)，3.36(s，3H)，3.46-3.63(m，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.72(d，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.23-7.39(m，4H)，7.75(d，2H)，11.04(s，2H)，12.10(s，1H) 509
 477 (反-4-{4-[({5-[(3-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.07-1.26(m，2H)，1.30(d，3H)，1.42-1.59(m，2H)，1.72-1.97(m，5H)，2.21(d，2H)，2.44-2.54(m，1H)，3.36(S，3H)，3.46-3.63(m，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.72(d，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.23-7.39(m，4H)，7.75(d，2H)，11.04(s，2H)，12.10(s，1H) 509
 478 (反-4-{4-[({5-[(4-氟-3-甲氧苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.21(m，2H)，1.38-1.55(m，2H)，1.64-1.88(m，5H)，2.15(d，2H)，2.38-2.49(m，1H)，3.85(s，3H)，7.13-7.19(m，1H)，7.20-7.29 469
(m，3H)，7.38-7.45(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，10.96(s，1H)，11.01(s，1H)，12.04(s，1H)
实施例479：1-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羧基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸氢氯化物
Figure A20058004759402431
i)继续实施例319的过程，除了用中间体83代替中间体77以及用2-氟苯基异硫氰酸酯代替2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯，得到(以一个定量的产率)叔-丁基1-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸酯固体；1H NMRδ1.41(s，9H)，1.44-1.60(m，2H)，1.83(d，2H)，2.92(t，1H)，3.33(d，2H)，4.09.4.20(m，2H)，6.88(d，1H)，7.12-7.22(m，1H)，7.27(q，1H)，7.33(d，1H)，7.86-7.96(m，1H)，8.06(t，1H)，8.44-8.52(m，1H)，10.80(s，1H)，10.96(s，1H)；MS m/e MH+483。
ii)将TFA(0.307mL；4.0mmol)加入到叔-丁基1-{5-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸酯(483mg；1.0mmol)的DCM(5mL)悬浮液中，三天后更多的TFA以整分(0.31mL)在2天内加入，然后加入HCL(1mL，4M HCL的1，4-二烷溶液)。24小时后过滤该混合物，用醚清洗所述固体，真空60℃干燥得到该标题的化合物固体(193mg，42％)；1H NMRδ1.55-1.74(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，2.56-2.69(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，3.18-3.35(m，2H)，4.17(d，2H)，7.13-7.22(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.44(d，1H)，7.98-8.09(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)，8.51-8.59(m，1H)，10.87(s，1H)，11.37(s，1H)；MS m/e MH+427。
实施例480-482
下面的实施例使用与实施例479大体相同的过程制备，使用合适的异硫氰酸酯代替2-氟苯基异硫氰酸酯。
实施例 名称 1H NMRδ MS m/eMH+
480 1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸氢氯化物 1.54-1.69(m，2H)，1.87-2.05(m，2H)，2.41-2.50(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.15(d，2H)，7.18-7.41(m，1H)，7.66-7.81(m，1H)，8.08-8.25(m，2H)，8.51(s，1H)，11.15(s，1H)，11.30(s，1H) 463
481 1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸氢氯化物 1.55-1.70(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，2.57-2.71(m，1H)，3.22(t，2H)，4.16(d，2H)，7.23-7.43(m，3H)，7.50(q，1H)，7.65-7.78(m，1H)，8.17(d，1H)，8.53(d，1H)，11.32(s，1H)，11.37(s，1H) 445
482 1-{5-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2基}哌啶-4-羧酸氢氯化物 1.50-1.71(m，2H)，1.86-2.02(m，2H)，2.54-2.67(m，1H)，3.07-3.30(m，2H)，4.14(d，2H)，7.19-7.40(m，3H)，7.56-7.70(m，2H)，8.15(d，1H)8.51(s，1H)，11.10(s，1H)，11.26(s，1H) 427
实施例483：甲基4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)氨基]苯基}丁酸酯
Figure A20058004759402451
将甲基4-(4-氨基苯基)丁酸酯(Journal of medicinalChemistry(1990)，33(11)，3014-19)(193mg，1mmol)在无水DCM(9mL)中搅拌，加入PS-二-异丙乙胺(750mg，3mmol)。将甲基氯(氧代)乙酸酯(101μL，1.1mmol)加入到该反应混合物中，然后在室温下搅拌该混合物2小时。将聚合物载体碱(HCL盐)滤出并用DCM(3mL)清洗。加入肼一水合物(53μL，1.1mmol)到搅拌的过滤液中，2小时后形成一种白色沉淀物。该反应混合物在室温下搅拌一夜，然后加入DMF(5mL)溶解所述的固体。通过吸液管加入2-氟苯基异硫氰酸酯(0.135mL，1.1mmol)，在加入EDAC(230mg，1.2mmol)之前，将该混合物室温下搅拌2.5小时。在室温下另外搅拌2.5小时之后，将该混合物加热到50℃，使得DCM挥发。2小时后，反应已经进行完全，将混合物真空浓缩。得到的有机固体从水中结晶，然后过滤。用Et2O，EtOAc，然后用MeCN(1mL)清洗该固体得到该标题的化合物固体(174mg，44％)；1HNMRδ1.79-1.87(2H，m)，2.31(2H，t)，2.58(2H，t)，3.59(3H，s)，7.15-7.20(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.71(2H，d)，8.02-8.07(1H，m)，10.76(1H，s)，10.95(1H，s)；MS m/e MH+399。
实施例484-497
下面的实施例使用与实施例483大体相同的过程制备，使用合适的胺R1NH2和异硫氰酸酯R2-NCS。
Figure A20058004759402452
Figure A20058004759402461
Figure A20058004759402491
1通过制备HPLC净化，用含有甲酸改性剂的水-MeCN梯度洗提
2苯胺的制备根据J.Pharm.scI，1974，63(8)，13333
3苯胺的制备根据J.CombinatoriaI Chem.，2003，5(3)，2054
4胺的制备根据HeIv.Chim.Acta，1983，66(2)，4895
5苯胺的制备根据德国专利申请dE2626287(1976)
实施例498：4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)氨基]苯基}丁酸
Figure A20058004759402492
将甲基4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸酯(实施例483)(174mg，0.44mmol)在THF∶MeOH(8mL的1∶1混合物)中搅拌，加入NaOH(2.5mL，2M水溶液)。搅拌该混合物8.5小时，然后酸化(2M HCL)，放置一夜，然后真空浓缩。将沉淀物过滤并用水，然后用Et2O清洗得到该标题的化合物固体(94mg，56％)；1HNMRδ1.77-1.84(2H，m)，2.22(2H，t)，2.59(2H，t)，7.14-7.21(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.70-7.72(2H，m)，8.02-8.07(1H，m)，10.74(1H，s)，10.94(1H，s)，11.98(1H，s)；MS m/e MH+385。
实施例499-514
下面的实施例使用与实施例498大体相同的过程制备，使用合适的酯作为原料(SM)。
Figure A20058004759402501
Figure A20058004759402502
Figure A20058004759402511
Figure A20058004759402521
Figure A20058004759402531
120使用等当量的2M NaOH
210使用等当量的2M NaOH
3通过制备HPLC净化，用含有甲酸改性剂的水-MeCN梯度洗提
实施例515：5-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)氨基]苯基}戊酸
Figure A20058004759402541
将(3-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}丙基)丙二酸(实施例506)(40mg，0.087mmol)的AcOH(4mL)溶液在回流下加热搅拌4小时。真空浓缩该反应混合物，将固体过滤并用水然后用Et2O清洗得到该标题的化合物固体(20mg，55％)；1H NMRδ1.50-1.60(4H，m)，2.24(2H，t)，2.55(2H，1)，7.15-7.20(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.68-7.73(3H，m)，10.97(1H，s)；MS m/e MH+417。
实施例516：N-{4-[反-4-(2-氨基-2-氧乙基)环己基]苯基}-5-[(2氟 苯基)-氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
将乙基氯甲酸酯(0.056mL，0.58mmol)逐滴加入到0℃的(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)乙酸(实施例118)(170mg，0.39mmol)和N-甲基吗啉(0.064mL，0.58mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液之中。搅拌该混合物40分钟，然后加入氨水(2mL，7M的MeOH溶液)，连续搅拌16小时同时升温至环境温度。通过蒸发除去挥发性材料，将残留物用水研磨，用10％氢氧化铵溶液(10mL)清洗，随后用醚(10mL)清洗，减压干燥得到该标题的化合物固体(121mg，71％)；1H NMRδ0.98-1.15(m.2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.63-1.85(m，5H)，1.95(d，2H)，2.37-2.44(m，1H)，6.75(s，1H)，7.10-7.35(m，5H)，7.66(d，2H)，8.03(t，1H)，10.78(s，1H)，10.99(s，1H)；MS m/e MH+438。
实施例517：N-{4-[反-4-(氰基甲基)环己基]苯基}-5-[(2氟苯基)- 氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402551
将三氟乙酸酐(0.042mL，0.05mmol)加入到N-{4-[反-4-(2-氨基-2氧乙基)环己基]苯基}-5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(实施例516)(20mg，0.05mmol)和吡啶(90ul，0.11mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液之中。15分钟后加入DCM(10mL)，依次用IM HCL(5mL)，水(10mL)和10％氢氧化铵溶液(5mL)清洗该反应混合物，然后减压下干燥浓缩得到该标题的化合物固体(18mg，95％)；1H NMRδ1.13-1.30(m，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，1.76-1.92(m，5H)，2.40-2.50(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.20-7.35(m，4H)，7.68(d，2H)，8.03(t，1H)，10.75(s，1H)510.93(s，1H)；MS m/e MH+420。
实施例518：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]-1，3， 4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402552
继续实施例105的大体相同的过程，除了使用2-肼基-2-氧-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]乙酰胺(中间体97)作为原料代替甲基反-4-{4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基}环己基}乙酸酯以及使用2-氟苯基异硫氰酸酯代替2-异硫代氰酸吡啶，获得的该标题的化合物为固体；1H NMRδ0.90(t，3H)，1.46-1.62(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.87(d，2H)，7.99-8.10(m，3H)，10.90(s，1H)，11.50(s，1H)；MS m/e MH+405。
实施例519-522
下面的实施例使用与实施例127大体相同的过程制备，使用中间体21和合适的市场上可获得的苯胺作为原料。
Figure A20058004759402561
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eMH+
 519 甲基4’-{[5-({[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}联苯基-4-羧酸酯 2.07(s，3H)，3.05-3.11(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，3.54-3.63(m，4H)，3.93(s，3H)，6.97(d，2H)，7.64-7.88(m，8H)，8.03(d，2H)，10.90(s，1H)，11.20(s，1H) 541
 520 N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-氯-2-氟-5-羟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺 2.08(s，3H)，3.02-3.20(m，4H)，3.53-3.62(m，4H)，6.97(d，2H)，7.39(d，1H)，7.65(d，2H)，7.84(d，1H)，10.35(s，1H)，10.80(s，1H)，10.84(s，1H) 475
 521 乙基(5-{[5-({[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}-2-氯-4-氟苯氧基)乙酸酯 1.22(t，3H)，2.08(s，3H)，3.04-3.19(m，4H)，3.53-3.63(m，4H)，4.20(q，2H)，4.92(s，2H)，6.97(d，2H)，7.56(d，1H)，7.65(d，2H)，7.85(d，1H)，10.85(s，1H)，11.00(s，1H) 561
 522 甲基3’-{[5-({[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}联苯基-4-羧酸酯 2.07(s，3H)，3.04-3.20(m，4H)，3.53-3.64(m，4H)，3.94(s，3H)，6.97(d，2H)，7.43(d，1H)，7.54(t，1H)，7.67(d，3H)，7.81(d，2H)，7.96-8.00(m，1H)，8.09(d，2H)，10.89(s，1H)，11.16(s，1H) 541
实施例523：3’-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3， 4-二唑-2-基]氨基}二苯基-4-羧酸
Figure A20058004759402571
继续实施例357的过程，除了使用甲基3′-{[5-({[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，3，4-二唑-2-基]氨基}二苯基-4-羧酸酯作为原料代替甲基(反-4-{4-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯，得到的该标题的化合物为固体；1H NMRδ2.09(s，3H)，3.01-3.20(m，4H)，3.52-3.67(m，4H)，6.98(d，2H)，7.41(d，1H)，7.53(t，1H)，7.61-7.71(m，3H)，7.78(d，2H)，8.00(s，1H)，8.07(d，2H)，10.87(s，1H)，11.18(s，1H)，13.37(s，1H)；MS m/eMH+527。
实施例524：2-({4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基) 氨基]苯基}磺酰基)-2-甲基丙酸
Figure A20058004759402572
继续实施例357描述的大体相同的过程，除了使用乙基2-({4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)-2-甲基丙酸酯(中间体98)作为酯原料，得到的该标题的化合物为固体；1HNMRδ1.50(s，6H)，7.12-7.20(m，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.79(d，2H)，7.98-8.12(m，3H)，10.90(s，1H)，11.56(s，1H)；MS m/e MH+449。
实施例525：(反-4-{4-[({5-[(3-甲基异唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸
将氢化钠(50mg，在矿物油中的60％分散液，1.25mmol)加入到5-氨基-3-甲基异唑的THF搅拌溶液中，5分钟后加入二-2-吡啶硫羰碳酸酯(290mg，1.25mmol)，连续搅拌另外10分钟，然后加入甲基[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43)(333mg，1.00mmol)，随后加入DMF(5mL)。将该混合物加热到85℃保持15分钟，然后加入EDAC(240mg，1.25mmol)，在85℃保持另外1小时后，通过蒸发除去挥发性材料，将残留物用MeOH(5mL)，THF(2.5mL)和NaOH(3mL，2M水溶液)溶解，搅拌16小时。将该反应混合物减压下浓缩再溶解到水(10mL)中，用HCL(2M水溶液)酸化到大约pH为5。产生的沉淀物离心分离，用水洗，减压干燥，用醚研磨得到该标题的化合物固体(83mg，20％)；1H NMRδ1.02-1.20(m，2H)，1.36-1.54(m，2H)，1.65-1.88(m，5H)，2.13(d，2H)，2.24(s，3H)，2.39-2.48(m，1H)，6.10(s，1H)，7.24(d，2H)，7.69(d，2H)，11.00(s，1H)，12.11(s，1H)；MS m/e MH+426。
实施例526-539
下面的实施例使用与实施例525大体相同的过程制备，使用合适的市场上可获得的氨基-杂环代替5-氨基-3-甲基异唑。
 实施例 名称 1H NMRδ MS m/eMH+
 526 {反-4-[4-({[5-(1，3，4-噻重氮-2-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基]羰基}氨基)苯基]环己基)乙酸 1.03-1.19(m，2H)，1.34-1.54(m，2H)，1.65-1.91(m，5H)，2.13(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，7.20(d，2H)，7.68(d，2H)，8.90(s，1H)，10.86(s，1H) 428
 527 (反-4-{4-[({5-[(2，5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.21(m，2H)，1.36-1.53(m，2H)，1.67-1.89(m，5H)，2.14(d，2H)，2.22(s，3H)，2.41-2.48(m，4H)，7.21(d，2H)，7.70(d，2H)，7.95-8.06(m，2H)
 528 (反-4-{4-[({5-[(5，6-二甲基哌嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.02-1.20(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.65-1.88(m，5H)，2.36-2.47(m，7H)，7.20(d，2H)，7.66(d，2H)，8.91(s，1H)，10.94(s，1H) 451
 529 (反-4-{4-[({5-[(3-甲基哌嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.99-1.22(m，2H)，1.30-1.53(m，2H)，1.64-1.89(m，5H)，2.07-2.18(m，2H)，2.38-247(m，1H)，2.58(s，3H)，6.67(d，1H)，6.98(d，1H)，7.20(d，2H)，7.65(d，2H) 437
 530 (反-4-{4-[({5-[(5-溴哌嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.02-1.20(m，2H)，1.36-1.54(m，2H)，1.63-1.90(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，7.22(d，2H)，7.68(d，2H)，8.48(s，1H)，8.91(s，1H)，10.85(s，1H) 502
 531 (反-4-{4-[({5-[(2-甲氧嘧啶-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.93-1.12(m，2H)，1.30-1.46(m，2H)，1.55-1.81(m，5H)，2.00-2.11(m，2H)，2.32-2.41(m，1H)，3.86(s，3H)，7.12(d，2H)，7.60(d，2H)，8.70(s，2H) 453
 532 (反-4-{4-[({5-[(5-苄基-1，3，4-二基-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 7.67(d，2H)，7.10-7.44(m，7H)，4.02(s，2H)，2.38-2.48(m，1H)，2.14(d，2H)，1.61-1.93(m，5H)，1.34-1.54(m，2H)，1.02-1.27(m，2H) 503
 533 (反-4-{4-[({5-[(3-甲基-1，2，4-噻重氮-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.99-1.20(m，2H)，1.35-1.55(m，2H)，1.63-1.92(m，5H)，2.14(d，2H)，2.35-2.47(m，4H)，7.22(d，2H)，7.67(d，2H)，10.87(s，1H) 443
 534 (反-4-{4-[({5-[(3-乙基-1，2，4-噻重氮-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.04-1.19(m，2H)，1.23(t，3H)，1.37-1.55(m，2H)，1.65-1.94(m，5H)，2.15(d，2H)，2.37-2.49(m，1H)，2.67(q，2H)，7.21(d，2H)，7.68(d，2H)，10.72(s，1H) 457
 535 (反-4-{4-[({5-[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.20(m，2H)，1.36-1.53(m，2H)，1.65-1.89(m，5H)，2.14(d，2H)，2.36-2.53(m，7H)，7.24(d，2H)，7.56-7.76(m，3H)，10.98(s，1H)，11.97(s，1H) 451
 536 (反-4-{4-[({5-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.20(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.67-1.88(m，5H)，2.09-2.17(m，5H)，2.36-2.48(m，1H)，3.68(s，3H)，6.14(s，1H)，7.22(d，2H)，7.67(d，2H)，10.91(s，1H) 439
 537 (反-4-{4-[({5-[(6-氯哌嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.20(m，2H)，1.36-1.54(m，2H)，1.65-1.91(m，5H)，2.15(d，2H)，2.40-2.49(m，1H)，7.25(d，2H)，7.69(d，2H)，8.48(s，1H)，9.20(s，1H)，11.05(s，1H)，11.86(s，1H) 457
 538 (反-4-{4-[({5-[(3，5-二甲基哌嗪-2-基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.23-1.41(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，1.85-2.10(m，5H)，2.34(d，2H)，2.56-2.74(m，7H)，7.43(d，2H)，7.87(d，2H)，8.35(s，1H)，11.12(s，1H)，12.14(s，1H) 451
 539 [反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻重氮-2-基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸 1.02-1.20(m，2H)，1.36-1.55(m，2H)，1.66-1.93(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.49(m，1H)，7.21(d，2H)，7.68(d，2H)，7.89(s，1H)，10.93(s，1H)，11.98(s，1H) 496
实施例540：甲基(反4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯
继续实施例457的大体相同的过程，除了用3，4-二氟苯基-异硫氰酸酯代替3-氟苯基异硫氰酸酯，得到的该标题的化合物是产率为90％的固体；1H NMRδ1.04-1.21(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.69-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，3.61(s，3H)，7.22(d，2H)，7.31-7.40(m，1H)，7.48(q，1H)，7.65-7.76(m，3H)，10.96(s，1H)，11.24(s，1H)；MS m/e(M-H)-469。
实施例541：(反4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸
Figure A20058004759402621
继续实施例468的过程，除了原料是甲基(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯，得到的该标题的化合物是产率为56％的固体；1H NMRδ1.12(q，2H)，1.46(q，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.79(t，4H)，2.15(d，2H)，2.37-2.48(m，1H)，7.23(d，2H)，7.31-7.39(m，1H)，7.49(q，1H)，7.70(d，2H)，7.71-7.75(m，1H)；MS m/e MH+457。
实施例542-546
下面的实施例使用中间体43和合适的市场上可获得的苯胺RNH2，通过实施例525的方法制备。
Figure A20058004759402622
Figure A20058004759402623
实施例547-551
下面的实施例使用实施例357的方法制备，用选自实施例542-546合适的酯开始产生所示的酸。
Figure A20058004759402632
Figure A20058004759402641
实施例552-569
下面的实施例通过两步制备(i)使用中间体43和合适的市场上可得到苯胺RNH2，通过实施例354的方法合成二唑环，然后(ii)使用实施例357的方法进行酯水解产生所示的酸。
Figure A20058004759402642
Figure A20058004759402651
Figure A20058004759402661
Figure A20058004759402671
实施例570：{反-4-[4-({[5-(喹啉-3-基氨基)-1，3，4-二唑-2-基] 羰基}氨基)-苯基]环己基}乙酸
将硫代羰基二咪唑(178mg，1.00mmol)作为一部分加入到3-氨基喹啉(144mg，1.00mmol)的DMA(5mL)溶液中，在室温下搅拌该溶液40小时。将甲基[反4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(中间体43，333mg，1.00mmol)作为一部分加入，在室温下搅拌该反应混合物20小时，然后在微波炉中加热到80℃保持15分钟。冷却该溶液到室温，将EDCI(192mg，1.00mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持20分钟。在真空中浓缩该反应混合物留下一种胶，该胶再结晶(CH3CN)得到粗二唑甲基酯中间体胶状物固体，该固体可以无需另外净化而使用。
将氢氧化锂(420mg，10.0mmol)作为一部分加入到所述粗二唑甲基酯中间体在混合物THF(4mL)，MeOH(8mL)和H2O(4mL)中的溶液中，在35℃搅拌该反应混合物3小时。加入柠檬酸(30mL)，过滤该混合物留下一种固体，该固体被研磨(MeOH)。所形成的固体使用DMSO∶H2O∶CH3CN(7∶1∶2)再结晶得到该标题的化合物固体(216mg，46％)；1H NMRδ1.08-1.18(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.71-1.85(6H，m)，2.15(2H，d)，7.24(2H，d)，7.59-7.68(2H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.99(2H，t)，8.62(1H，d)，8.99(1H，d)，10.96(1H，s)；MS m/e(M-H)-471。
实施例571-581
下面的实施例使用与实施例570大体相同的过程制备，除非另有说明之处，使用合适的市场上可以得到的氨基-杂环作为原料。
Figure A20058004759402682
Figure A20058004759402691
Figure A20058004759402701
Figure A20058004759402711
1氨基-杂环的合成如WO2001021597中所描述。
2通过反相制备HPLC净化，用包含0.2％TFA的CH3CN和H2O梯度洗提。
实施例582：外消旋-反-乙基2-(4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨 基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸酯
Figure A20058004759402712
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(252mg，1.33mmol)作为一部分加入到反-乙基2-[4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]丙酸酯(中间体99，400mg，1.11mmol)在DMA(6mL)中的悬浮液之中，在室温下搅拌该反应混合物2小时，将EDCI(319mg，1.66mmol)作为一部分加入其中，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持10分钟。然后将该混合物冷却到室温，加入H2O(20mL)。过滤该混合物留下一种固体，用H2O(10mL)清洗该固体得到该标题的化合物固体(550mg，95％)；1HNMRδ1.1(3H，d)，1.12-1.28(2H，m)，1.2(3H，t)，1.35-1.51(2H，m)，1.52-1.64(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.77-1.9(3H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.38-2.51(1H，m)，4.01-4.16(2H，m)，7.2(2H，d)，7.65-7.78(1H，m)，7.69(2H，d)，8.1-8.25(1H，m)，10.95(1H，s)，11.05(1H，s)；MSm/e MH+517。
实施例583-584
下面的实施例使用与实施例582大体相同的过程制备，使用合适的市场上可以获得的异硫氰酸酯作为原料。
Figure A20058004759402721
Figure A20058004759402722
实施例585：外消旋-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1， 3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸
Figure A20058004759402723
将氢氧化锂(17mg，0.39mmol)的H2O(1.0mL)溶液作为一部分加入到反-乙基2-(4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸酯(实施例582，25mg，0.05mmol)在混合物THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)的溶液之中，在室温下搅拌该反应混合物24小时，加入IM柠檬酸水溶液(10mL)，过滤该混合物留下一种固体。将该固体用H2O(2mL)清洗，通过反相制备HPLC净化(用包含0.2％TFA的CH3CN和H2O梯度洗提)得到标题的化合物固体(10mg，42％)。单个的同分异构体可以在常规条件下使用手性色谱分离法进行分离，然后从EtOH通过再结晶净化得到：
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸
1H NMRδ1.01-1.1(5H，m)，1.1-1.28(2H，m)，1.37-1.5(2H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.71-1.9(4H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，3.45(2H，dq)，4.32(1H，t)，7.21(2H，d)，7.62-7.75(m，1H)，7.7(2H，d)，8.1-8.22(m，1H)，10.95(1H，s)，11.03(1H，s)，12.0(1H，s)；MSm/e MH+489。
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸
1H NMRδ1.01-1.1(5H，m)，1.1-1.28(2H，m)，1.37-1.5(2H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.71-1.9(4H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，3.45(2H，dq)，4.32(1H，t)，7.21(2H，d)，7.62-7.75(m，1H)，7.7(2H，d)，8.1-8.22(m，1H)，10.95(1H，s)，11.03(1H，s)，12.0(1H，s)；MSm/e MH+489。
实施例586；外消旋-反-2-(4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3， 4-二唑-2-基}羰基)-氨基]-苯基}环己基)丙酸
下面的实施例使用实施例585描述的方法制备，但使用实施例584作为原料来得到该标题的化合物固体(9.5mg，40％)。单个的同分异构体可以在常规条件下使用手性色谱分离法进行分离，然后从EtOH通过再结晶净化得到：
(2R)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)-氨基]-苯基}环己基)丙酸
1H NMRδ1.05(3H，d)，1.1-1.26(2H，m)，1.35-1.5(2H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.7-1.9(4H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.38-2.5(1H，m)，7.21(2H，d)，7.29-7.38(1H，m)，7.41-7.51(1H，m)，7.64-7.76(1H，m)，7.69(2H，d)，11.0(1H，s)；MS m/e MH+471。
(2S)-2-(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)-氨基]-苯基}环己基)丙酸
1H NMRδ1H NMRδ：1.05(3H，d)，1.1-1.26(2H，m)，1.35-1.5(2H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.7-1.9(4H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.38-2.5(1H，m)，7.21(2H，d)，7.29-7.38(1H，m)，7.41-7.51(1H，m)，7.64-7.76(1H，m)，7.69(2H，d)，11.0(1H，s)，11.7(1H，s)；MS m/e MH+471。
实施例587：外消旋-反-2-(4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)丙酸
Figure A20058004759402741
将三甲基硅烷醇酸钾(65mg，0.51mmol)作为一部分加入到反-乙基2-(4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯基}环己基)丙酸酯(实施例583，25mg，0.051mmol)的THF(2mL)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物48小时。加入IM的柠檬酸水溶液(10mL)，过滤该混合物留下一种固体。将该固体用H2O(2mL)清洗，通过反相制备HPLC净化(用包含0.2％TFA CH3CN和H2O梯度洗提)得到该标题的化合物固体(11mg，47％)固体；；1H NMRδ1.05(3H，t)，1.1-1.3(2H，m)，1.38-1.51(2H，m)，1.52-1.63(1H，m)，1.7-1.9(4H，m)，2.13-2.25(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，7.22(2H，d)，7.7(2H，d)，7.76(2H，d)，7.85(2H，d)，11.0(1H，s)；MS m/e MH+460.
实施例588-597
下面的实施例通过两步制备(i)使用中间体43和合适的市场上可得到异硫化氰酸酯R-NCS，通过实施例1的方法合成二唑环，然后(ii)使用实施例357的方法水解所述的粗酯产物得到所示的酸。
Figure A20058004759402742
Figure A20058004759402751
Figure A20058004759402761
实施例598-601
下面的实施例使用实施例483大体的方法制备，使用合适的苯胺(除非另有说明，苯胺为市场上可以获得的)和3，4-二氟苯基异硫氰酸酯。
Figure A20058004759402762
Figure A20058004759402771
1苯胺原料的制备描述在专利申请WO 2001056990中
2苯胺原料的制备描述在专利申请WO 9521815中
实施例602：N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)-5-[(3-甲基苯基)氨基] -1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402772
下面的实施例使用实施例1的方法制备，使用中间体100和3-甲基苯基异硫氰酸酯作为原料来得到该标题的化合物；1H NMRδ2.30(3H，s)，3.11(4H，t)，3.67-3.69(4H，m)，6.87(1H，d)，7.25(1H，t)，7.36(1H，s)，7.42(1H，d)，7.91(2H，s)，10.94(1H，宽s)，11.17(1H，宽s)；MS m/e MH+448。
实施例603：N-{6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-5-[(2-氟 苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402781
将在DMA(2mL)中的5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体41)(120mg，0.31mmol)以及环丙基甲基溴化物(88mg，0.62mmol)，和三乙胺(64mg，0.62mmol)放入微波炉中，在微波炉中加热搅拌该混合物到110℃保持60分钟，然后直接转移到反相HPLC柱中，用包含0.2％TFA的乙腈/水梯度进行洗提得到该标题的化合物固体(125mg，91％)；1H NMRδ10.65(1H，s)，10.40(1H，bs)，8.20(1H，s)，7.65(2H，m)，6.90(2H，m)，6.80(1H，m)，6.65(1H，d)，4.00(2H，d)，3.25(2H，d)，2.80(6H，m)，0.75(1H，m)，0.30(2H，m)，0.00(2H，m)；MS m/e MH+438。
实施例604：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 吡啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402782
继续实施例603的方法得到该标题的化合物，除了使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替环丙基甲基溴化物；1H NMRδ10.98(1H，s)，10.73(1H，bs)，8.55(1H，s)，8.00(2H，m)，7.30(2H，m)，7.15(1H，m)，6.95(1H，d)，4.30(2H，bd)，3.70(2H，m)，3.55(2H，m)，3.35(5H，m)，3.15(4H，m)；MS m/e MH+442。
实施例605-609
下面实施例使用实施例72的大体相同的过程制备，使用中间体40和合适的苯胺。
Figure A20058004759402791
Figure A20058004759402792
所述的苯胺原料如下作为参考：
1PCT专利申请WO2004005282(4-(2-(2-或3-)吗啉-4-基乙氧基)苯胺)
2PCT专利申请WO9515952(3-(4-氨基苯氧基)丙-1-醇)
3德国专利申请DE2732384(4-(2-乙氧基乙氧基)苯胺)
4印度Journal of chemistry，B部分，1986，25B(12)，1277(2-(4-氨基苯氧基-N，N-二乙基-2-甲基丙酰胺)
5PCT专利申请WO2004073634A2)(4-吡咯烷-1-基苯胺)
实施例610：甲基反-4-{4[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3， 4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己酸酯
Figure A20058004759402801
继续实施例105的方法得到该标题化合物的固体，除了使用甲基反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己酸酯(中间体44)和2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯作为原料；1H NMRδ1.47(1H，s)，1.49(2H，d)，1.52(1H，s)，1.85(2H，d)，2.01(2H，d)，2.45(1H+DMSO，m)，2.53-2.56(1H，m)，3.62(3H，s)，7.22-7.24(2H，m)，7.68(1H，s)，7.71(2H，q)，8.15-8.18(1H，m)，10.96(1H，s)，11.04(1H，s)MS m/e MH+475。
实施例611：反-4-{4[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己羧酸
Figure A20058004759402802
继续实施例112的方法得到该标题的化合物固体，除了原料是甲基反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己酸酯(实施例610)以及净化是用MeCN研磨；1H NMRδ1.44(1H，s)，1.48(3H，d)，1.52(1H，s)，1.84(2H，d)，2.00(2H，d)，2.25(2H，d)，2.45(1H+DMSO，m)，2.53-2.56(1H，m)，7.23(2H，d)，7.68(1H，s)，7.69(2H，d)，8.15(1H，s)；MS m/e MH+461。
实施例612：甲基6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)氨基]-哌啶-1-基}烟酸酯
Figure A20058004759402803
将5-[(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体101)(100mg，0.33mmol)和甲基6-氯烟酸酯(56mg，0.33mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在微波炉中加热到120℃保持1小时。过滤该反应混合物，通过制备HPLC净化滤液得到该标题的化合物固体(17mg，12％)；1H NMRδ1.66-1.53(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，3.12-2.99(m，2H)，3.80(s，3H)，4.16-4.04(m，1H)，4.54-4.42(m，2H)，6.92(d，1H)，7.18-7.10(m，1H)，7.33-7.21(m，2H)，7.97-7.92(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，8.65(d，1H)，9.03(d，1H)，10.62(s，1H)；MS m/e MH+441。
实施例613：6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰 基)氨基]-哌啶-1-基}烟酸
Figure A20058004759402811
将2M NaOH(2mL，4mmol)和甲基6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}烟酸酯(17mg，0.04mmol)(实施例612)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌16小时，然后加入2M HCL使得pH为7，该溶液通过蒸发浓缩得到一种云雾状水性混合物，该混合物在冰浴中冷却。将沉淀物通过过滤收集，用水和Et2O清洗，干燥得到该标题的化合物固体(13mg，88％)；1H NMR(CD3OD)δ8.61(s，1H)，8.02-7.88(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，7.05-6.97(m，1H)，6.75(d，1H)，4.47-4.37(m，2H)，4.17-4.06(m，1H)，3.08-2.97(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)；MS m/e MH+427。
实施例614：6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰 基)氨基]-哌啶-1-基}烟碱
Figure A20058004759402812
将5-[(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体101)(200mg，0.66mmol)和6-氯烟碱(103mg，0.66mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液在微波炉中加热到125℃保持20分钟，然后在135℃保持另外10分钟。过滤该混合物，并通过制备HPLC净化得到该标题的化合物固体(7mg，2.5％)；1H NMRδ1.55-1.65(2H，m)，1.83-1.86(2H，m)，2.99(2H，t)，4.04-4.12(1H，m)，4.42-4.46(2H，m)，6.87(1H，d)，7.11(2H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.72(1H，s)，7.94-8.03(2H，m)，8.62(1H，d)，8.99(1H，d)，10.61(1H，s)；MS m/e MH+426。
实施例615：(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰 基)氨基]-哌啶-1-基}吡啶-3-基)乙酸
Figure A20058004759402821
将2M NaOH(0.09mL，0.18mmol)和甲基(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)乙酸酯(中间体102)(41mg，0.09mmol)inmeOH(1mL)的混合物搅拌16小时，然后用2M HCL进行酸化，蒸发浓缩。通过制备HPLC净化残留物得到该标题的胶状化合物(1mg)；1H NMR(CD3OD)δ1.78-1.63(m，3H)，2.11-2.00(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.55(s，2H)，4.23-4.07(m，3H)，7.07-6.99(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.79(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.99-7.91(m，1H)；MS m/e MH+441。
实施例616：5-{[3-(苯胺基羰基)苯基]氨基}-N-(6-(2-或3-)吗啉-4- 基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402822
将EDCI(77mg，0.40mmol)加入到3-[(5-{[(6-(2-或3-)吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸(中间体103)(150mg，0.37mmol)，苯胺(0.043mL，0.44mmol)和HOBt(54mg，0.40mmol)在DMF(4.5mL)中的悬浮液中。72小时后，用H2O(20mL)稀释该混合物，将固体进行过滤。通过反相制备HPLC净化(在2mLDMF中55mg固体，进行两次)得到该标题的化合物固体(为三氟乙酸酯)(6.8mg，3％)；1H NMRδ3.45(4H，t)，3.72(4H，t)，6.96(1H，d)，7.12(1H，t)，7.37(2H，t)，7.56(1H，t)，7.65(1H，d)，7.77(1H，s)，7.79-7.79(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.11(1H，d)，8.53(1H，d)，10.29(1H，s)，11.03(1H，s)，11.17(1H，s)；MS m/e(MH)+486。
实施例617：N-{4-[反-4-(氨基甲基)环己基]苯基}-5-[(2-氟苯 基)氨基]-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759402831
将在1，4-二(1mL)中的4M HCL加入到叔-丁基[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-甲基]氨基甲酸酯(实施例618)(50mg，0.10mmol)中，搅拌该悬浮液18小时。在真空中除去全部挥发物，用Et2O(3mL)研磨残留物。过滤固体，用Et2O(2×5mL)，异己烷(2×5mL)清洗得到该标题的化合物白色固体(为一种氢氯化盐)(44mg，99％)；1H NMRδ1.07-1.16(2H，m)，1.39-1.47(2H，m)，1.57-1.69(1H，m)，1.87(4H，t)，2.41-2.52(1H，m)，2.71(2H，d)，7.14-7.20(1H，m)，7.23(1H，s)，7.25-7.27(2H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.70(2H，d)，7.87(3H，s)，8.01-8.06(1H，m)，10.76(1H，s)，10.94(1H，s)；MS m/e(MH)+410。
实施例618：叔-丁基[(反-4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-甲基]氨基甲酸酯
Figure A20058004759402832
下面的实施例根据实施例141的方法，使用中间体104和2-氟苯基异硫氰酸酯得到该标题的化合物固体；1H NMRδ1.00-1.06(2H，m)，1.35-1.39(12H，m)，1.79-1.81(4H，m)，2.44(1H，t)，2.82(2H，t)，6.81(1H，t)，7.13-7.34(5H，m)，7.68(2H，d)，8.02-8.07(1H，m)，10.75(1H，s)，10.92(1H，s)；MS m/e(MH)+510。
实施例619：甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯
将无水DMF(1mL)中的3，4-二氟异硫氰酸酯(155mg，0.894mmol)加入到甲基[1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(中间体77)(250mg，0.745mmol)在无水DMF(3mL)中的悬浮液中，加热该悬浮液到45℃。很快会产生一种澄清的溶液，继续加热和搅拌另外大约1小时。加入EDAC.HCL(175mg，0.913mmol)，加热该反应混合物到85℃保持2.5小时，冷却到环境温度一夜。加入水到该反应混合物，形成一种黄色的悬浮液，将其过滤和干燥。将该材料悬浮在纯的EtOH中并加热到80℃，大约5分钟后，过滤该悬浮液并干燥得到该标题的化合物黄色固体(189mg，0.727mmol；79％)；1H NMRδ1.14-1.24(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.28(d，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.61(s，3H)，4.22-4.25(m，2H)，6.85(d，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.89(d，1H)，8.46(d，1H)，10.90(s，1H)，11.21(s，1H)}MS m/e MH+473。
实施例620：(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}酰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸
Figure A20058004759402842
将2M NaOH(1mL)加入到甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯(实施例619，189mg，0.40mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将形成的黄色溶液在环境温度下搅拌一夜。通过蒸发除去挥发性有机物，用2M HCL调整残留物pH约为1，过滤该悬浮液，干燥留下一种固体，该固体溶解在DMSO/MeCN/水(7∶2∶1)中，并在反相制备HPLC柱洗提净化(5-95％MeCN0.2％TFA洗提)。分离得到该标题的化合物黄色固体(108mg，0.235mmol；58.9％)；1H NMRδ1.16-1.27(m，2H)，1.76(d，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.19(d，2H)，2.90(t，2H)，4.21(d，2H)，7.00(brd，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.49(q，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.98(d，1H)，8.46(s，1H)，11.01(s，1H)，11.23(s，1H)；未观察到CO2H；MS m/eMH+459。
实施例621：甲基[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3， 4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759402851
制备同实施例619，除了使用4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯(197mg，0.89mmol)作为原料。得到的标题的化合物为黄色固体(270mg，0.519mmol；69％)；1H NMRδ1.14-1.24(m，2H)，1.71(d，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.28(d，2H)，2.79(t，2H)，3.60(s，3H)，4.23(d，2H)，6.84(d，1H)，7.42(d，2H)，7.71(d，2H)，7.89(d，1H)，8.46(s，1H)，10.89(s，1H)，11.17(s，1H)；MS m/e MH+521。
实施例622：[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸
Figure A20058004759402852
制备如实施例620所述，除了使用实施例621作为原料。分离得到的标题的化合物为黄色固体(172mg，0.361mmol；69.4％)。
1H NMRδ1.16-1.26(m，2H)，1.76(d，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.19(d，2H)，2.90(t，2H)，4.21(d，2H)，7.01(d，1H)，7.42(d，2H)，7.71(d，2H)，7.98(d，1H)，8.46(s，1H)，11.00(s，1H)，11.19(s，1H)；未观察到CO2H；MS m/e MH+507。
实施例623：甲基2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基) 氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯
Figure A20058004759402861
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(183mg，0.96mmol)的DMA(1mL)溶液作为一部分加入到甲基2-[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯(中间体105，290mg，0.80mmol)的DMA(3mL)悬浮液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时30分钟。将EDCI(230mg，1.20mmol)作为一部分加入，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持10分钟。然后冷却该混合物到室温，倾倒入H2O(20mL)中，搅拌5分钟。离心分离该混合物，将水性层轻轻的移入其他容器，留下一种固体残留物。将该固体残留物加入H2O(5mL)中，搅拌5分钟，然后离心分离，将水性层轻轻的移入其他容器，留下一种固体残留物。将H2O(5mL)加入其中，过滤该混合物得到该标题的化合物固体(398mg，96％)；1H NMRδ1.1(6H，s)，1.12-1.26(2H，m)，1.36-1.5(2H，m)，1.57-1.7(3H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.39-2.49(1H，m)，3.6(3H，s)，7.2(2H，d)，7.65-7.78(1H，m)，7.68(2H，d)，8.12-8.24(1H，m)，11.0(1H，s)，11.1(1H，s)；MS m/e MH+517。
实施例624：2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1， 3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸
Figure A20058004759402862
将三甲基硅烷醇酸钾(970mg，7.6mmol)作为一部分加入到甲基2-甲基-2-(反-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯(实施例623，390mg，0.76mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持20分钟，然后加热到100℃保持1小时，最后在120℃保持30min。真空浓缩该反应混合物留下一种黄色固体，然后加入IM柠檬酸水溶液(40mL)并搅拌该混合物30分钟。过滤该混合物留下一种固体。用H2O(20mL)清洗该固体，使用乙醇作为溶剂通过再结晶净化，得到该标题的化合物白色固体(219mg，57％)；1H NMRδ1.06(6H，s)，1.12-1.27(2H，m)，1.37-1.5(2H，m)，1.58-1.75(3H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.39-2.5(1H，m)，7.22(2H，m)，7.65(2H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.14-8.24(1H，m)，11.0(1H，s)，11.13(1H，s)，12.1(1H，s)；MS m/eMH+502。
实施例625：1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸
Figure A20058004759402871
将2M NaOH溶液(1.5mL)加入到甲基1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(实施例631；282mg，0.60mmol)的MeOH(10mL)溶液中，将形成的黄色溶液在环境温度下搅拌一夜。然后加热该反应混合物到50℃保持8小时，在环境温度下搅拌一夜。通过蒸发除去挥发性有机物，将水性残留物用醚(50mL)清洗，用2M HCL调整水相pH约为1。过滤产生的悬浮液，在环境温度真空下干燥得到该标题的化合物固体(230mg，0.502mmol，84％)；1H NMRδ1.21(s，3H)，1.47-1.54(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.95-4.00(m，2H)，7.30(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.48(q，1H)，7.69-7.75(m，1H)，8.15(d，1H)，8.54(s，1H)，11.25(s，1H)，11.37(s，1H)；未观察到CO2H；MS m/e MH+459。
下面的实施例用上述大体相同的方法制备，使用合适的原料酯(实施例632-636)。
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 626 1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸 1.16-1.20(m，6H)，1.42-1.49(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.58(q，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.86-3.89(m，2H)，7.03-7.07(m，1H)，7.23(d，2H)，7.51(d，2H)，8.01(d，1H)，8.47(s，1H)，10.83(s，1H)，11.00(s，1H)；CO2 H未观察到. 451
 627 4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.41(s，3H)，1.66(t，2H)，2.22-2.26(m，2H)，3.41(t，2H)，4.06-4.11(m，2H)，7.21(d，1H)，7.64(d，2H)，7.93(d，2H)，8.20(d，1H)，8.69(s，1H)，11.21(s，1H)，11.41(s，1H)；CO2 H未观察到. 507
 628 4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸 1.20(s，3H)，1.46-1.53(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，3.25-3.33(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，7.23(d，1H)，7.65-7.75(m，1H)，8.09-8.20(m，2H)，8.50(s，1H)，11.08(s，1H)，11，19(s，1H)；CO2 H未观察到. 477
 629 4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.19(s，3H)，1.40-1.47(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，6.98(d，1H)，7.76-7.82 491
(m，4H)，7.98(d，1H)，g.48(s，1H)，11.01(s，1H)，11.43(s，1H)；CO2 H未观察到.
630 1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸 1.25(s，3H)，1.49-1.55(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，3.93-3.98(m，2H)，7.05(d，2H)，7.17-7.21(m，3H)，7.47(d，2H)，7.70(d，2H)，8.10(d，1H)，8.55(s，1H)，11.08(s，1H)，11.13(s，1H)；CO2 H未观察到. 549
实施例631：甲基1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基[-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759402891
将在无水DMF(1mL)中的3，4-二氟苯基异硫氰酸酯(154mg，0.89mmol)加入到甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(中间体109；250mg，0.75mmol)的无水DMF(3mL)悬浮液中，加热得到的悬浮液到45℃保持14小时。加入EDAC.HCL(172mg，0.89mmol)，加热该反应混合物到85℃保持2小时，然后冷却到环境温度。加入水(15mL)，过滤该悬浮液，用水(2x10mL)和醚(15mL)清洗，然后干燥得到该标题的黄色固体产物(282mg，0.597mmol，79.6％)；
1H NMRδ1.12(s，3H)，1.34-1.42(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.59(s，3H)，3.76-3.81(m，2H)，6.79(d，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.40(q，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.83(d，1H)，8.40(s，1H)，10.84(s，1H)，11.13(s，1H)；MS m/e MH+473。
下面的实施例用上述大体相同的方法使用合适的异硫氰酸酯进行制备，所述的异硫氰酸酯是市场上可以获得的，除了1-氯-4-(4-异硫氰酸酯基苯氧基)苯从4-(4-氯苯氧基)苯胺和1，1’-碳酸硫基双(1H-咪唑)制备，其描述在Barclay，tristin K.；santillan，Alejandro，Jr；tang，liu Y；Venkatesan，Hariharan；Wolin，Ronald l.PCT国际申请(2005)WO2005044810之中。
实施例 R 1H NMRδ MS m/eMH+
632 R1，R3＝H，R2＝Et，甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸酯 1.16-1.20(m，6H)，1.42-1.49(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.59(q，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.67(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，6.86(d，1H)，7.23(d，2H)，7.5 1(d，2H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.81(s，1H)，10.85(s，1H) 465
633 R1，R3＝H，R2＝OCF3，甲基4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯 1.19(s，3H)，1.42-1.48(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.66(s，3H)，3.83-3.88(m，2H)，6.86(d，1H)，7.42(d，2H)，7.71(d，2H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.90(s，1H)，11.17(s，1H) 521
634 R1，R2，R3＝F，甲基4-甲基-1-{5-{[(5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯 1.19(s，3H)，1.42-1.49(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.66(s，3H)，3.83-3.88(m，2H)，6.87(d，1H)，7.70(q，1H)，7.89(d，1H)，8.13-8.19(m，1H)，8.47(s，1H)，10.91(s，1H)， 491
11.02(s，1H)
 635 R1，R3＝H，R2＝CF3，甲基4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯 1.20(s，3H)，1.41-1.49(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.66(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，6.86(d，1H)，7.76-7.82(m，4H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.93(s，1H)，11.41(s，1H) 505
 636 R1，R3＝H，R2＝4-甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯 1.20(s，3H)，1.41-1.49(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.66(s，3H)，3.82-3.88(m，2H)，6.86(d，1H)，7.00(d，2H)，7.13(d，2H)，7.41(d，2H)，7.64(d，2H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.88(s，1H)，10.97(s，1H) 563
实施例637：1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸
Figure A20058004759402911
将2M NaoH(1.5mL，3.10mmol)加入到甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(实施例638；340mg，0.62mmol)的MeoH(5mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在环境温度下搅拌一夜。将溶剂蒸发掉，用2M HCL调整水性残留物的pH约为1-2。过滤固体，干燥得到该标题的化合物固体(284mg，0.531mmol，86％)；1H NMRδ1.79-1.90(m，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.78-2.84(m，1H)，3.33-3.40(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，7.23(d，2H)，7.37(d，2H)，7.43(d，1H)，7.64(d，2H)，7.88(d，2H)，8.33(d，1H)，8.73(s，1H)，11.26(s，1H)，11.36(s，1H)；未观察到CO2H；MSm/e MH+535。
实施例638：甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3， 4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759402921
制备使用上述的实施例631的方法，除了从甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(中间体83)和1-氯-4-(4-异硫代氰酸酯基苯氧基)苯。1H NMRδ1.51-1.61(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.59-2.66(m，1H)，2.91-2.98(m，2H)，3.63(s，3H)，4.14-4.19(m，2H)，6.87(d，1H)，7.00(d，2H)，7.13(d，2H)，7.41(d，2H)，7.64(d，2H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.88(s，1H)，10.97(s，1H)；MS m/e MH+549。
实施例639：1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸
Figure A20058004759402922
制备使用用于1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(实施例637)的方法，除了用甲基[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(实施例640)作为原料。1H NMRδ1.44-1.54(m，2H)，2.03(d，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.44(d，2H)，3.31(t，2H)，4.47(d，2H)，7.22(d，2H)，7.36(d，2H)，7.49-7.52(m，1H)，7.64(d，2H)，7.88(d，2H)，8.37(d，1H)，8.74(s，1H)，11.28(s，1H)，11.42(s，1H)；未观察到CO2H；MS m/e MH+549.
实施例640：甲基[1-(5-{[(5-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759402923
制备使用上述的实施例631的方法，除了用甲基[1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(中间体77)和1-氯-4-(4-异硫代氰酸酯基苯氧基)苯。
1H NMRδ1.20-1.30(m，2H)，1.77(d，2H)，1.97-2.05(m，1H)，2.32(d，2H)，2.98(t，2H)，3.63(s，3H)，4.20(d，2H)，7.01(d，2H)，7.11-7.16(m，3H)，7.43(d，2H)，7.66(d，2H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，11.01(s，1H)，11.07(s，1H)；MS m/e MH+563。
实施例641：外消旋-乙基2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯 基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸酯
Figure A20058004759402931
继续实施例623大体相同的过程，除了使用乙基2-[反-4-(2-氯-4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基)苯基)-环己基]丙酸酯(中间体106)代替甲基2-[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯(中间体105)，得到的该标题的化合物为88％产率的固体；1H NMRδ1.05(3H，d)，1.1-1.27(2H，m)，1.18(3H，t)，1.38-1.51(2H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.66-1.87(4H，m)，2.22-2.35(1H，m)，2.78-2.9(1H，m)，4.09(2H，dq)，7.39(1H，d)，7.68-7.79(1H，m)，7.72(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.13-8.27(1H，m)，11.18(1H，s)，11.24(1H，s)；MS m/eMH+551。
实施例642：外消旋-乙基2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯 基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸酯
Figure A20058004759402932
继续实施例623的大体过程，除了使用乙基2-[反-4-(3-氯-4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)-环己基]丙酸酯(中间体107)代替甲基2-[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯(中间体105)，得到的该标题的化合物为92％产率的固体；1H NMRδ1.05(3H，d)，1.1-1.27(2H-m)，1.18(3H，t)，1.38-1.51(2H，m)，1.52-1.65(1H，m)，1.66-1.87(4H，m)，2.22-2.35(1H，m)，2.78-2.9(1H，m)，4.09(2H，dq)，7.2(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.47(1H，d)，7.62-7.75(1H，m)，8.07-8.19(1H，m)，11.2(1H，s)，11.25(1H，s)；MS m/e MH+551。
实施例643：外消旋-乙基2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯 基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸
Figure A20058004759402941
将三甲基硅烷醇酸钾(1.29g，9.98mmol)作为一部分加入到外消旋-乙基2-{反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基}丙酸酯(实施例641，550mg，1.0mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中，在微波炉中加热该反应混合物到90℃保持20分钟。在真空中浓缩该反应混合物留下一种黄色固体，然后加入IM的柠檬酸水溶液(40mL)，搅拌该混合物30分钟。过滤该混合物得到一种固体，用H2O(20mL)清洗该固体得到该标题的化合物灰白色固体(570mg，97％)。单个的同分异构体可以在常规条件下通过手性色谱分离法分离，从EtOH/水再结晶得到。
(2R)-2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸：′H NMRδ1.07(3H，d)，1.1-1.31(2H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.54-1.67(1H，m)，1.71-1.9(4H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，7.39(1H，d)，7.64-7.76(1H，m)，7.69(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.13-8.24(1H，m)，11.5(1H，s)，11.2(1H，s)，12.1(1H，s)；MS m/e MH+523；
和(2S)-2-(反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸：1H NMRδ1.07(3H，d)，1.1-1.31(2H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.54-1.67(1H，m)，1.71-1.9(4H，m)，2.15-2.27(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，7.39(1H，d)，7.64-7.76(1H，m)，7.69(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.13-8.24(1H，m)，11.5(1H，s)，11.2(1H，s)，12.1(1H，s)；MS m/e MH+523。
实施例644：外消旋-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨 基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)-氨基]苯基}环己基)丙酸
Figure A20058004759402951
继续实施例643大体相同的过程，除了使用外消旋-乙基2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯(实施例642)代替外消旋-乙基2-{反-4-{2-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基}-丙酸酯(实施例641)，得到该标题的化合物为97％产率的灰白色固体；1H NMRδ1.0(3H，d)，1.02-1.22(2H，m)，1.32-1.6(3H，m)，1.63-1.84(4H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.4-2.53(1H，m)，7.21(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.47(1H，d)，7.62-7.75(1H，m)，8.07-8.19(1H，m)，10.58(1H，s)，11.1(1H，s)，12.02(1H，s)；MS m/e MH+523。单个同分异构体通过手性光谱法在常规条件下分离得到(2R)-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}-羰基)氨基]苯基}环己基)丙酸和(2S)-2-(反-4-{3-氯-4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)-丙酸。
实施例645：乙基顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3.4- 二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环己烷羧酸酯
Figure A20058004759402952
将肼一水合物(32μL，0.65mmol)作为一部分加入到乙基顺-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己烷羧酸酯(中间体108)(188mg，0.54mmol)的EtOH(3mL)搅拌溶液之中，在室温下搅拌该反应混合物10分钟。加入EtOH(40mL)和肼一水合物(9.0μL，0.18mmol)，搅拌该反应混合物另外20分钟。
加入乙基醚(50mL)，过滤该混合物留下一种固体。将滤液在真空浓缩留下一种胶。所述固体和所述胶组合得到粗酰肼，其可以无需另外净化而使用；MS m/e(M-H)-348。
将2，4，5-三氟苯基异硫氰酸酯(103mg，0.54mmol)的DMA(1mL)溶液作为一部分加入到所述粗的酰肼(189mg，0.54mmol)的DMA(4mL)搅拌溶液之中，在室温下搅拌该反应混合物1小时，将EDCI(125mg，0.65mmol)作为一部分加入，加热该反应混合物到60℃保持2分钟，然后在室温下搅拌60小时。在真空中浓缩该反应混合物留下一种油。加入热水，搅拌残留物5分钟，得到一种沉淀物，过滤沉淀物得到该标题的化合物的浅棕色固体(221mg，81％)；1H NMRδ1.20(3H，t)，1.65-1.71(4H，m)，1.76-1.85(4H，m)，2.52(1H，m)，4.09(2H，q)，4.51(1H，s)，6.96(2H，d)，7.67-7.74(3H，m)，8.15-8.18(1H，m)，10.95(1H，s)，11.05(1H，s)；MS m/e(M-H)-503。
实施例646：顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环己酸
Figure A20058004759402961
将氢氧化锂一水合物(184mg，4.38mmol)作为一部分加入到乙基顺-4-{4-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}环己烷羧酸酯(实施例645，221mg，0.44mmol)在混合物THF(4mL)，H2O(4mL)和MeOH(8mL)中的溶液中，在35℃搅拌该反应混合物3小时。在真空中浓缩该反应混合物，加入柠檬酸(40mL)。过滤所形成的混合物，用H2O清洗并从乙醇/H2O再结晶得到该标题的化合物淡黄色固体(118mg，56％)；1H NMRδ1.66-1.70(4H，m)，1.75-1.83(4H，m)，2.33-2.40(1H，m)，4.50(1H，s)，6.96(2H，d)，7.67-7.74(3H，m)，8.17(1H，q)，10.95(1H，s)，11.10(1H，s)，12.05(1H，s)；MS m/e(M-H)-475。所述的化合物可以从EtOH另外再结晶，熔点251-253℃。
下面的实施例使用用于(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸(实施例619)所述的大体相同的过程制备，使用选自实施例649和650合适的原料。
Figure A20058004759402971
实施例 R 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
647 Et (1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸 1.17-1.27(m，5H)，1.77(d，H)，1.90-2.00(m，1H)，2.20(d，2H)，2.56-2.62(m，2H)，2.92(t，2H)，4.20(d，2H)，7.04(d，1H)，7.23(d，2H)，7.51(d，2H)，8.00(d，1H)，8.46(s，1H)，10.83(s，1H)，10.99(s，1H)；CO2 H未观察到. 451
648 CF3 [1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸 1.17-1.26(m，2H)，1.77(d，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.19(d，2H)，2.91(t，2H)，4.21(d，2H)，7.03(d，1H)，7.76-7.83(m，4H)，8.00(d，1H)，8.46(s，1H)，11.04(s，1H)，11.43(s，1H)；CO2 H未观察到 491
Figure A20058004759402981
下面的实施例使用用于甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯(实施例620)所述的大体相同的过程制备，使用异硫氰酸酯：
 实施例  R 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 649  Et 甲基(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯 1.16-1.21(m，5H)，1.69-1.73(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.28(d，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.61(s，3H)，4.22-4.25(m，2H)，4.31(t，2H)，6.84(d，1H)，7.23(d，2H)，7.51(d，2H)，7.89(d，1H)，8.46(d，1H)，10.81(s，1H)，10.85(s，1H) 465
 650  CF3 甲基[1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯 1.14-1.25(m，2H)，1.71(d，2H)，1.89-1.99(m，1H)，2.28(d，2H)，2.77-2.84(m，2H)，3.61(s，3H)，4.24(d，2H)，6.85(d，1H)，7.76-7.82(m，4H)，7.89(d，1H)，8.46(s，1H)，10.92(s，1H)，11.42(s，1H) 505
下面的实施例使用与前述的实施例480大体相同的过程制备：
Figure A20058004759402991
 实施例  R 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 651  Et 1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸 1.39(t，3H)，1.74-1.84(m，2H)，2.09-2.13(m，2H)，2.75-2.82(m，3H)，3.25(t，2H)，4.31-4.36(m，2H)，7.25(d，1H)，7.43(d，2H)，7.72(d，2H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，11.04(s，1H)，11.20(s，1H)；CO2H未观察到. 437
 652  OCF3 1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.61-1.70(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.62-2.64(m，1H)，3.11(t，2H)，4.18-4.23(m，2H)，7.10(d，1H)，7.50(d，2H)，7.79(d，2H)，8.08(d，1H)，8.56(d，1H)，11.10(s，1H)，11.26(s，1H)；CO2H未观察到. 493
 653  CF3 1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.52-1.62(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，2.54-2.56(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，4.11-4.16(m，2H)，6.99(d，1H)，7.76-7.82(m，4H)，7.98(d，1H)，8.48(d，1H)，11.02(s，1H)，11.43(s，1H)；CO2H未观察到 477
下面的实施例使用与前述的实施例620大体相同的过程制备，使
用合适的异硫氰酸酯：
Figure A20058004759403001
 实施例  R 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 654  Et 甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯 1.18(t，3H)，1.51-1.61(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.56-2.62(m，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.63(s，3H)，4.14-4.18(m，2H)，6.87(d，1H)，7.23(d，2H)，7.51(d，2H)，7.91(dd，1H)，8.48(d，1H)，10.81(s，1H)，10.86(s，1H) 451
 655  OCF3 甲基1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯 1.51-1.61(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，2.91-2.98(m，2H)，3.63(s，3H)，4.14-4.18(m，2H)，6.88(d，1H)，7.42(d，2H)，7.71(d，2H)，7.91(dd，1H)，8.48(d，1H)，10.91(s，1H)，11.17(s，1H) 507
 656  CF3 甲基1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯 1.51-1.61(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.59-2.66(m，1H)，2.91-2.98(m，2H)，3.63(s，3H)，4.14-4.18(m，2H)，6.88(d，1H)，7.76-7.82(m，4H)，7.91(dd，1H)，8.49(d，1H)，10.94(s，1H)，11.41(s，1H) 491
实施例657-679
下面的实施例使用与实施例525大体相同的过程制备，使用合适的市场上可以获得的苯胺代替5-氨基-3-甲基异唑。
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eMH+
 6571 (反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.97-1.12(m，2H)，1.29-1.46(m，2H)，1.60-1.80(m，5H)，2.07(d，2H)，2.24(s，3H)，2.31-2.41(m，1H)，7.15(m，3H)，7.31(s，1H)，7.60(d，2H)，7.69(d，1H)，10.20(s，1H)，11.51(s，1H)，11.82(s，1H) 469
 6581 (反-4-{4-[({5-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.04-1.19(m，2H)，1.39-1.52(m，2H)，1.66-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.25(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.76(s，3H)，6.80-6.84(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，7.22(d，2H)，7.47(d，1H)，7.67(d，2H)，9.82(s，1H)，11.61(s，1H)，11.95(s，1H) 465
 6591 (反-4-{4-[({5-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.97-1.11(m，2H)，1.30-1.44(m，2H)，1.60-1.79(m，5H)，2.07(d，2H)，2.22(s，3H)，2.31-2.41(m，1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.15(d，2H)，7.56-7.65(m，3H)，9.93(s，1H)，10.78(s，1H)，11.88(s，1H) 453
 6601 [反-4-(4-{[(5-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.04-1.20(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.49(m，1H)，7.21(d，2H)，7.61-7.75(m，4H)，7.84-7.94(m，1H)，10.35(s，1H)，10.87(s，1H)，11.95(s，1H) 507
 6611 (反-4-{4-[({5-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.97-1.12(m，2H)，1.30-1.44(m，2H)，1.59-1.81(m，5H)，2.07(d，2H)，2.31-2.41(m，1H)，7.15(d，2H)，7.44(d，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.95(d，1H)，10.45(s，1H)，10.85(s，1H)，11.89(s，1H) 489
 6621 (反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氰苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.04-1.21(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.65-1.89(m，5H)，2.15(d，2H)，2.40-2.49(m，1H)，7.23(d，2H)，7.69(d，2H)，7.89-7.95(m，1H)，8.12(d，1H)，8.36(d，1H)，10.89(s，1H)，11.00(s，1H)，11.94(s，1H) 480
 6631 (反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.02-1.20(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.13(d，2H)，2.31-2.44(m，1H)，7.23(d，2H)，7.64-7.81(m，4H)，8.18(d，1H)，10.46(s，1H)，10.99(s，1H)，11.99(s，1H) 460
 6641 (反-4-{4-[({5-[(4-氯-2，5-二甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.96-1.12(m，2H)，1.30-1.45(m，2H)，1.59-1.80(m，5H)，2.06(d，2H)，2.18(s，3H)，2.24(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，7.14(d，2H)，7.25(s，1H)，7.57-7.65(m，3H)，9.97(S，1H)，10.78(s，1H)，11.87(s，1H) 483
 6651 (反-4-{4-[({5-[(4-氰基-2-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.24(m，5H)，1.37-1.54(m，2H)，1.66-1.89(m，5H)，2.15(d，2H)，2.39-2.48(m，1H)，2.80(q，2H)，7.23(d，2H)，7.65-7.79(m，4H)，8.18(d，1H)，10.45(s，1H)，10.97(s，1H)，11.96(s，1H) 474
 6661 (反-4-{4-[({5-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.01-1.22(m，2H)，1.34-1.55(m，2H)，1.63-1.89(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，7.22(d，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.70(d，2H)，7.90-8.01(m，1H)，10.47(s，1H)，10.97(s，1H)，12.04(s，1H) 473
 6671 (反-4-{4-[({5-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 0.97-1.13(m，2H)，1.31-1.47(m，2H)，1.60-1.81(m，5H)，2.08(d，2H)，2.23(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，7.16(d，2H)，7.23-7.36(m，2H)，7.62(d，2H)，7.76(d，1H)，10.09(s，1H)，10.90(s，1H)，11.97(s，1H) 469
 668 (反-4-{4-[({5-[(2，3-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.02-1.19(m，2H)，1.35-1.54(m，2H)，1.65-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，7.22(d，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.69(d，2H)，7.97-8.04(m，1H)，10.68(s，1H)，11.01(s，1H)，12.05(s，1H) 489
 669 (反-4-{4-[({5-[(2，5-二氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.18(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.65-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.48(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.58(d，1H)，7.69(d，2H)，8.16-8.21(m，1H)，10.69(s，1H)，11.02(s，1H)，12.05(s，1H) 489
 670 (反-4-{4-[({5-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.18(m，2H)，1.38-1.51(m，2H)，1.66-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.32(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，7.21(d，2H)，7.28(d，1H)，7.56(s，1H)，7.63-7.72(m，3H)，10.24(s，1H)，10.94(s，1H)，12.04(s，1H) 515
 671 [反-4-(4-{[(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸 1.02-1.19(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.66-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.38-2.49(m，1H)，7.24(d，2H)，7.55(d，1H)，7.70(d，2H)，7.81(d，1H)，8.51(s，1H)，10.84(s，1H)，11.01(s，1H)，12.04(s，1H) 523
 672 [反-4-(4-{[(5-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸 0.96-1.11(m，2H)，1.29-1.46(m，2H)，1.57-1.81(m，5H)，2.07(d，2H)，2.30-2.41(m，1H)，7.16(d，2H)，7.63(d，2H)，7.80(d，1H)，8.02(s，1H)，8.17(d，1H)，10.96(s，1H)，10.96(s，1H)，11，97(s，1H) 567
 673 [反-4-(4-{[(5-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸 1.01-1.20(m，2H)，1.34-1.53(m，2H)，1.64-1.89(m，5H)，2.14(d，2H)，2.36-2.48(m，1H)，7.23(d，2H)，7.70(d，2H)，7.84(d，1H)，7.96(s，1H)，8.37(d，1H)，10.81(s，1H)，11.05(s，1H)，12.04(s，1H) 523
 674 (反-4-{4-[({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.20(m，2H)，1.37-1.53(m，2H)，1.65-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.37-2.48(m，1H)，7.23(d，2H)，7.62-7.73(m，3H)，7.83(s，1H)，7.99(d，1H)，10.58(s，1H)，11.00(s，1H)，12.04(s，1H) 535
 675 (反-4-{4-[({5-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸 1.03-1.18(m，2H)，1.37-1.52(m，2H)，1.66-1.86(m，5H)，2.14(d，2H)，2.34(s，3H)，2.39-2.49(m，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.65-7.75(m，3H)，10.31(s，1H)，10.96(s，1H)，12.03(s，1H) 469
  676   (反-4-{4-[({5-[(5-溴-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸   1.03-1.19(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.65-1.88(m，5H)，2.14(d，2H)，2.28(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，7.17-7.30(m，4H)，7.69(d，2H)，8.08(s，1H)，10.24(s，1H)，10.98(s，1H)，12.02(s，1H)   513
  677   (反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸   1.03-1.20(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.64-1.87(m，5H)，2.15(d，2H)，2.37-2.49(m，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.23(d，2H)，7.56-7.63(m，1H)，7.69(d，2H)，7.97-8.05(m，1H)，10.69(s，1H)，11.03(s，1H)，12.07(s，1H)   473
  6781   (反-4-{4-[({5-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸   1.04-1.20(m，2H)，1.38-1.52(m，2H)，1.67-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.34(s，3H)，2.39-2.49(m，1H)，7.05(d，1H)，7.23(d，2H)，7.42(d，1H)，7.68(d，2H)，7.75(s，1H)，10.37(s，1H)，10.95(s，1H)，12.02(s，1H)   469
  6791   (反-4-{4-[({5-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸   1.03-1.19(m，2H)，1.37-1.52(m，2H)，1.67-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.29(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，7.13(d，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，1H)，7.69(d，2H)，7.97(s，1H)，10.25(s，1H)，10.99(s，1H)，12.02(S，1H)   469
1产物从乙酸中再结晶。
实施例680
下面的实施例使用与实施例483大体相同的过程制备，使用合适的苯胺R1NH2和异硫氰酸酯R2-NCS。
Figure A20058004759403051
Figure A20058004759403061
实施例681
下面的实施例使用与实施例498大体相同的过程制备，使用实施例680作为原料(SM)。
实施例 1H NMRδ MS m/eMH+
681 0.98-1.12(3H，m)，1.71-1.92(1H，m)，2.13-2.24(3H，m)，2.28-2.44(2H，m)，3.42-3.53(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.65-7.75(3H，m)，10.96(1H，d)，11.23(1H，s)，12.01(1H，s) 443
实施例682：甲基1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403063
将3，4-二氟苯基异硫氰酸酯(206mg；1.20mmol)加入到甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(中间体111)(336mg；1.00mmol)在无水DMA(5mL)中的搅拌悬浮液之中，加热在升温中得到的澄清的溶液到45℃并保持1小时。加入EDAC(231mg)，加热该反应到85℃保持1小时。冷却该反应混合物并加入水(约5mL)。将沉淀的固体滤出，在真空60℃干燥留下该标题的化合物黄色粉末(381mg，81％产率)。1H NMRδ1.62-1.81(m，2H)，1.83-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.51-2.59(m，1H)，2.65-2.84(m，2H)，3.23-3.41(m，2H)，3.70(s，3H)，7.28-7.40(m，1H)，7.39-7.57(m，1H)，7.59-7.76(m，1H)，7.90(d，1H)，8.44(d，1H)，10.97(s，1H)，11.16(s，1H)。MS m/e MH+＝473。
以相似的方式，从合适的酰肼(中间体111到113)和市场上可获得的异硫氰酸酯合成下面的实施例。
Figure A20058004759403071
  实施例 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
  683R＝4-OCF3 甲基1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯 1.62-1.79(m，2H)，1.83-1.97(m，2H)，2.25(s，3H)，2.44-2.52(m，1H)，2.66-2.81(m，2H)，3.19-3.37(m，2H)，3.66(s，3H)，7.40(d，2H)，7.69(d，2H)，7.90(d，1H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H)，11.16(s，1H) 521
  684R＝4-CF3 甲基1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯 1.61-1.82(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.18(s，3H)，2.52-2.58(m，1H)，2.68-2.83(m，2H)，3.24-3.42(m，2H)，3.58(s，3H)，7.62-7.88(m，4H)，7.92(d，1H)，8.45(d，1H)，11.00(s，1H)，11.39(s，1H) 505
 685R＝4-Et 甲基1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯 1.16(t，3H)，1.59-1.80(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)，2.19(s，3H)，2.51-2.64(m，3H)，2.68-2.83(m，2H)，3.31(d，2H)，3.58(s，3H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)，7.90(d，1H)，8.44(d，1H)，10.83(s，1H)，10.95(s，1H) 465
Figure A20058004759403081
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 686R＝3，4-diF 甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯 1.24-1.45(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.78-1.92(m，1H)，2.18(s，3H)，2.31(d，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.25-3.39(m，2H)，3.56(s，3H)，7.28-7.39(m，1H)，7.39-7.53(m，1H)，7.62-7.74(m，1H)，7.89(d，1H)，8.43(d，1H)，11.06(s，1H)，11.30(s，1H) 487
 687R＝4-OCF3 甲基[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯 1.24-1.43(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，2.25(s，3H)，2.32(d，2H)，2.61-2.75(m，2H)，3.22-3.39(m，2H)，3.65(s，3H)，7.40(d，2H)，7.69(d，2H)，7.90(d，1H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H)，11.23(s， 535
1H).
 688R＝4-CF3 甲基[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯 1.23-1.48(m，2H)，1.66-1.79(m，2H)，1.78-1.93(m，1H)，2.17(s，3H)，2.32(d，2H)，2.59-2.75(m，2H)，3.24-3.41(m，2H)，3.70(s，3H)，7.61-7.84(m，4H)，7.90(d，1H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H)，11.48(s，1H) 519
 689R＝4-Et 甲基(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯 1.17(t，3H)，1.24-1.44(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.79-1.90(m，1H)，2.16(s，3H)，2.31(d，2H)，2.57(q，2H)，2.62-2.75(m，2H)，3.22-3.39(m，2H)，3.67(s，3H)，7.21(d，2H)，7.49(d，2H)，7.89(d，1H)，8.43(d，1H)，10.81(s，1H)，11.02(s，1H) 479
Figure A20058004759403091
 实施例 名称 1H NMRδ  MSm/eM+H+
 690R＝3，4-diF 甲基2-(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯 1.08(d，3H)，1.19(t，3H)，1.29-1.45(m，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)，1.92(s，3H)，2.10-2.23(m，2H)，2.24-2.34(m，1H)，2.56-2.73(m，2H)，3.21-3.46(m，3H)，4.02-4.13(m，2H)，7.27  515
-7.38(m，1H)，7.38-7.53(m，1H)，7.61-7.75(m，1H)，7.89(d，1H)，8.43(d，1H)，11.37(s，1H).
 691R＝4-OCF3 乙基2-[1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙酸酯 1.08(d，3H)，1.19(t，3H)，1.29-1.47(m，2H)，1.51-1.68(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)，2.24(s，3H)，2.23-2.35(m，1 H)，2.55-2.76(m，2H)，3.22-3.44(m，3H)，4.07(q，2H)，7.39(d，2H)，7.67(d，2H)，7.87(d，1H)，8.40(d，1H)，11.05(s，1H) 563
 692R＝2，4，5-triF 乙基2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯 1.06(d，3H)，1.20(q，3H)，1.25-1.48(m，2H)，1.51-1.67(m，2H)，1.68-1.78(m，1H)，2.14(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.53-2.73(m，2H)，3.20-3.45(m，3H)，4.08(q，2H)，7.67(q，1H)，7.88(d，1H)，8.15(q，1H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H) 533
 693R＝4-Et 乙基2-(1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯 1.08(d，3H)，1.19(q，6H)，1.35(m，2H)，1.60(m，2H)，1.73(m，1H)，2.20(s，3H)，2.30(m，1H)，2.58(q，2H)，2.60(m，2H)，3.37(m，2H)，4.07(q，2H)，7.20(d，2H)，7.48(d，2H)，7.85(d，1H)，8.42(d，2H)，10.84(s，1H)，10.97(s，1H) 507
下面的实施例用合适的酯(例如682-689)，通过按照实施例320的方法水解来制备。
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 694R＝3.4-diF (1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸 1.18-1.41(m，2H)，1.61-1.77(m，2H)，1.75-1.89(m，1H)，2.13(d，2H)，2.28(s，3H)，2.69-2.91(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，7.22-7.32(m，1H)，7.32-7.47(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，7.97(s，1H)，8.43(d，1H)，11.13(s，1H)，11.31(s，1H) 473
 695R＝4-OCF3 [1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸 1.27-1.48(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.84-1.99(m，1H)，2.21(d，2H)，2.35(s，3H)，2.79-3.02(m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，7.41(d，2H)，7.70(d，2H)，8.05(s，1H)，8.44(s，1H)，11.14(s，2H). 521
 696R＝CF3 [1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸 1.27-1.49(m，2H)，1.71-1.85(m，2H)，1.85-1.98(m，1H)，2.22(d，2H)，2.34(s，3H)，2.81-3.00(m，2H)，3.43-3.54(m，2H)，7.78(q，4H)，8.06(s，1H)，8.51(d，1H)，11.23(s，1H)，11.55(s，1H) 505
 697R＝4-Et (1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸 1.16(t，3H)，1.27-1.46(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.85-1.94(m，1H)，2.21(d，2H)，2.35(s，3H)，2.57(q，2H)，2.80-2.96(m，2H)，3.43-3.54(m，2H)，7.21(d，2H)，7.51(d，2H)，8.03(s，1H)，8.50(d，1H)，10.86(s，1H)，1 1.26(s，1H) 465
Figure A20058004759403121
 实施例 名称 1H NMRδ MSm/eM+H+
 698R＝3，4-diF 1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸 1.55-1.73(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，2.25(s，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.73-2.92(m，2H)，3.29-3.43(m，2H)，7.19-7.32(m，1H)，7.32-7.45(m，1H)，7.54-7.71(m，1H)，8.01(s，1H)，8.41(d，1H)，11.08(s，1H)，11.18(s，1H)，11.30(s，1H) 459
 699R＝OCF3 1-(3-甲基-5-([(5-{[4-三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.64-1.82(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.38-2.45(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)，3.32-3.48(m，2H)，7.38(d，2H)，7.65-7.77(m，2H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)，11.14(s，1H)，11.26(s， 507
1H)，11.31(s，1H)
 700R＝CF3 1-(3-甲基-5-{[(5-{[4-三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸 1.55-1.74(m，2H)，1.80-1.93(m，2H)，2.16(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，2.76-2.92(m，2H)，3.28-3.43(m，2H)，7.62-7.79(m，4H)，7.95(s，1H)，8.44(d，1H)，11.12(s，1H)，11.38(s，1H)，11.51(s，1H) 491
 701R＝4-Et 1-{5-[({5-[(4-乙基苯基)氨基]-1，3，4-9二m唑-2-基}羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸 1.17(t，3H)，1.59-1.82(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，2.23-2.33(m，3H)，2.37-2.47(m，1H)，2.59(q，2H)，2.79-2.93(m，2H)，3.34-3.47(m，2H)，7.21(d，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.97(s，1H)，8.44(s，1H)，10.84(s，1H)，10.94(s，1H)，11.16(s，1H) 451
实施例702：1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二 唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸
Figure A20058004759403131
将2M NaOH(2mL，4mmol)加入到甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(实施例705，415mg，0.78mmol)的MeOH(5mL)搅拌溶液之中，在环境温度搅拌该反应混合物一夜。蒸发掉溶剂，用2M HCL调整水性残留物pH到大约1-2，过滤该固体，干燥留下一种乳酪状固体(284mg)。加入冰的AcOH(约40mL)，加热该悬浮液到150℃，少量的材料仍然不溶解，所以进行过滤并冷却。过滤产生的固体，真空40℃干燥留下白色固体，106mg。
1H NMRδ1.57-1.66(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，3.14-3.20(m，2H)，4.14(d，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.11(d，2H)，7.22(t，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.63(d，2H)，8.14(d，1H)，8.51(s，1H)，11.06(s，1H)，11.24(s，1H)；MS m/e MH+519。
实施例703和704分别从实施例707和706，使用上述方法来制备。
实施例703：1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑 -2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸
Figure A20058004759403141
1H NMRδ1.17(s，3H)，1.37-1.43(m，2H)，1.97-2.00(m，2H)，3.11(t，2H)，3.86-3.89(m，2H)，6.87(d，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.09(d，2H)，7.22(t，2H)，7.62(d，2H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，10.94(s，1H)，11.00(s，1H)，12.41(s，1H)；MS m/e MH+533。
实施例704：[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑 -2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸
1H NMRδ1.15-1.24(m，2H)，1.73-1.76(m，2H)，1.90-1.94(m，1H)，2.19(d，2H)，2.83-2.89(m，2H)，4.20-4.24(m，2H)，6.93-7.04(m，3H)，7.11(d，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.62(d，2H)，7.96(d，1H)，8.46(s，1H)，11.01(s，2H)；MS m/e MH+533。
实施例705：甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403151
将1，1′-碳酸硫基双(1H-咪唑)(167mg，0.93mmol)加入到4-(4-氟苯氧基)苯胺(190mg，0.93mmol)的无水DMA(4mL)搅拌溶液中，在环境温度下搅拌该混合物1小时。加入甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(250mg，0.78mmol)，将该反应混合物加热到50℃保持1小时。加入EDCI.HCl(180mg，0.93mmol)，将该反应混合物加热到85℃保持一夜，然后冷却到环境温度。加入水(约20mL)，过滤该悬浮液，用醚(大约15mL)清洗，干燥留下该标题的化合物淡黄色固体(415mg，0.780mmol，100％)。1H NMRδ1.50-1.58(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，2.90-2.94(m，2H)，3.62(s，3H)，4.17(d，2H)，6.87-6.89(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.90-7.92(m，1H)，8.48(s，1H)，10.95(s，1H)，10.99(s，1H)；MS m/e MH+533。
实施例706和707使用上述方法制备。
实施例706：甲基1-(5-{[5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-乙酸酯
Figure A20058004759403152
用甲基[1-(5-{[肼基(代替)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(262mg，0.78mmol)代替乙基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯。分离得到该标题的化合物淡黄色固体(379mg，0.694mmol，89％)。1H NMR δ 1.14-1.20(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，1.91-1.95(m，1H)，2.28(d，2H)，2.76-2.82(m，2H)，3.60(s，3H)，4.22-4.25(m，2H)，6.84-6.86(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.88-7.90(m，1H)，8.46(s，1H)，10.93(s，1H)，10.99(s，1H)；MS m/e MH+548。
实施例707：甲基1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4- 二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403161
用甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(262mg，0.78mmol)代替乙基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯。分离得到该标题的化合物浅褐色固体(410mg，0.75mmol，96％)。1H NMRδ1.18(s，3H)，1.41-1.47(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，3.08-3.13(m，2H)，3.65(s，3H)，3.84-3.88(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)，8.47(s，1H)，10.94(s，1H)，10.99(s，1H)；MS m/e MH+548。
实施例708：(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸
从中间体114通过水解制备，使用5当量的2M NaOH的MeOH溶液，随后在反相体系用5-95％水(0.2％TFA)-MeCN(0.2％TFA)洗提进行净化。1H NMRδ1.07(s，3H)，1.42-1.46(m，2H)，1.56-1.61(m，2H)，2.24(s，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，6.88(d，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.50(q，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.91(d，1H)，8.46(s，1H)，10.98(s，1H)，11.27(s，1H)，12.04(s，1H)；MS m/e MH+473。
下面的化合物用合适的酯(中间体115-117)以上述相同的方式制备：
Figure A20058004759403163
 实施例 名称 1H NMR(400MHz，DMSO)δ     MSm/eM+H+
 709R1＝R2＝R3＝F (4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸 1.02(s，3H)，1.37-1.41(m，2H)，1.51-1.56(m，2H)，2.19(s，2H)，3.34-3139(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，6.82(d，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.84(d，1H)，8.10-8.17(m，1H)，8.41(s，1H)，10.94(s，1H)，11.05(s，1H)，11.99(s，1H)     491
 710R1＝R3＝H.R2＝CF3 [4-甲基-1-(5-{[(5-{14-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸 11.50(s，1H)，11.19(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(d，1H)，7.82-7.77(m，4H)，7.16-7.11(m，1H)，3.66-3.62(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，2.27(s，2H)，1.66-1.62(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)，1.09(s，3H)；CO2 H未观察到.     505
 711R1＝R3＝H.R2＝O(4-F-C6H4) [1-(5-{[(5-[(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸 1.07(s，3H)，1.41-1.46(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，2.24(s，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，6.84(d，H)，7.00-7.04(m，2H)，7.09(d，2H)，7.21(t，2H)，7.62(d，2H)，7.91(d，1H)，8.46(s，1H)，10.95(5，1H)，11.00(s，1H)，12.05(s，1H)     547
实施例712：2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1， 3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸
Figure A20058004759403181
将乙基2-(1-{3-甲基-5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)丙酸酯(实施例692)(70mg；0.13mmol)溶解在无水THF(2.0mL)中，用三甲基硅烷醇酸钾(167mg；1.30mmol)处理，放入Biotage′Initiator′微波炉中。将该反应物加热到90℃保持35分钟。用LCMS检测到一种黄色沉淀形成。该反应是不完全的(大约9％酯残存)。加入另外一部分三甲基硅烷醇酸钾(17mg)，将该反应物放回到微波炉中保持15分钟。观察到很少的反应发生(即大约5％原料酯残存)。将所形成的悬浮液用水(3mL)处理，逐滴加入水性IMHCL酸化到大约pH为2。强力搅拌大约15分钟。将白色沉淀物过滤，水清洗，在真空中60℃干燥得到该标题的化合物固体(45mg；79％产率)。
1H NMRδ1.08(d，3H)，1.29-1.53(m，2H)，1.58-1.83(m，3H)，2.16-2.28(m，1H)，2.34(s，3H)，2.74-2.94(m，2H)，3.43-3.56(m，2H)，7.64-7.78(m，1H)，8.01(s，1H)，8.08-8.21(m，1H)，8.44(s，1H)，11.02(s，1H)，11.26(s，1H)。MH+＝505.53。
原料的制备
中间体1；甲基[(4-吗啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸酯
Figure A20058004759403182
将甲基氯氧杂乙酸酯(4.64mL，50mmol)逐滴加入到用冰块冷却的4-吗啉基苯胺(8.91g，50mmol)和乙基二异丙胺(9.4mL，55mmol)在DCM(125mL)中的溶液之中。在室温下搅拌该反应物2小时，然后用水(100mL)终止。除去有机层，干燥(MgSO4)，过滤蒸发得到该标题的化合物(11.7g，89％)：1H NMRδ10.63(1H，s)，7.61(2H，d)，6.92(2H，d)，3.88(3H，s)，3.78-3.68(4H，m)，3.15-3.04(4H，m)；MS m/e MH+265。
下面的中间体用与中间体1(方法D1)大体相同的过程制备，使用中间体36和38，已知的苯胺[叔-丁基4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸酯(WO2004018439)，5-氨基-2-吗啉-4-基氰苯(WO2000047558)，(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)胺(DE10220048)，(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)胺(J.med.Chem.1996，39，673-679)]和市场上可获得的苯胺。在方法D2中，使用三乙胺作为碱代替乙基二异丙胺，在方法D3中，使用吡啶：
Figure A20058004759403191
 中间体  X  Y  R6 1H NMRδ  MSm/eMH+ 方法
 2  CH2  CH  H  263  D2
 3  NMe  CH  H  278  D2
 4  NAc  CH  H  306  D2
 5  NBoc  CH  H 10.58(1H，s)，7.80(1H，d)，6.95(1H，d)，3.80(3H，s)，3.40-3.45(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，1.40(9H，s)  308  D2
 6  O  CCl  H 10.85(1H，s)，7.89(1H，d)，7.68(1H，d)，7.17(1H，d)，3.85(3H，s)，3.76-3.70(4H，m)，2.98-2.90(4H，m)  299  D1
 7  O  CF  H 10.74(1H，s)，7.65-6.97(3H，m，)，3.86-3.69(7H，m)，3.31-2.46(4H，m)  283  D3
中间体  X  Y  R6 1H NMRδ MSm/eMH+  方法
8  O  CCN  H 10.91(1H，s)，8.07-7.64(2H，m)，7.21(1H，t)3.86-3.71(7H，m)，3.28-3.06(4H，m) 290  D3
9  O  CMe  H 10.58(1H，s)，7.55-7.46(2H，m)，7.00(1H，d)，3.83(3H，s)，3.75-3.68(4H，m)，2.82-2.76(4H，m)，2.23(3H，s) 279  D3
10  O  N  H 10.74(1H，s)，8.48(1H，d)，7.91(1H，dd)，6.88(1H，d)，3.85(3H，s)，3.74-3.66(4H，m)，3.45-3.37(4H，m) 266  D1
11  O  N  Cl 11.01(1H，s)，8.57(1H，d)，8.19(1H，d)，3.85(3H，s)，3.72(4H，t)，3.23-3.17(4H，m) 300  D3
12  NMe  N  H 279  D2
13  NAc  CMe  H 10.59(1H，s)，7.56-7.46(2H，m)，6.98(1H，d)，3.83(3H，s)，3.60-3.50(4H，m)，2.84-2.69(4H，m)，2.25(3H，s)，2.02(3H，s) 320  D3
14  NBoc  CF  H 10.82(1H，s)，7.61(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.03(1H，t)，3.83(3H，s)，3.50-3.41(4H，m)，2.96-2.87(4H，m)，1.41(9H，s) 326[MH-C4H8]+  D3
15  NAc  N  H 307
中间体  X  Y  R6 1H NMRδ MSm/eMH+ 方法
16  NBoc  N  H 10.69(1H，s)，8.45(1H，s)，7.85(1H，d)，5.75(2H，s)，3.80(3H，s)，3.40(8H，s)，1.40(9H，s) 365
中间体17：甲基(4-碘苯基)氨基](氧代)乙酸酯
该标题的化合物使用与中间体1大体相同的过程制备，使用三乙胺作为碱和4-碘-苯胺。所产生的该标题的化合物为浅棕色固体；MSm/e MH+306。
Figure A20058004759403211
中间体18：2-肼基-N-(4-吗啉-4-基苯基)2-氧代乙酰胺
Figure A20058004759403212
将肼水合物(1.25mL，25mmol)加入到甲基[(4-吗啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸酯(中间体1，6.6g，25mmol)的甲醇(150mL)搅拌悬浮液中，将该反应物加热到75℃保持2小时，在此期间沉淀物变厚。过滤冷却后的沉淀物，用二乙醚(50mL)清洗，干燥得到该标题的化合物(6.32g，94％)：
1H NMRδ10.38(1H，s)，10.15(1H，s)，7.69(2H，d)，6.91(2H，d)，3.75(4H，m)，3.08(4H，m)；MS m/e MH+265。
中间体19-33通过中间体18大体相同的过程制备，使用中间体2-16和作为溶剂的甲醇或者乙醇。
Figure A20058004759403221
 中间体  X  Y  R6 1H NMR(DMSO-d6)δ MS m/eMH+
 19  CH2  CH  H 263
 20  NMe  CH  H 278
 21  NAc  CH  H 306
 22  NBoc  CH  H 308
 23  O  CCl  H 10.68(1H，s)，10.22(1H，bs)，7.97(1H，s)，7.75(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.60(2H，bs)，3.78-3.71(4H，m)，2.98-2.91(4H，m) 299
 24  O  CF  H 7.67(1H，dd)，7.60-7.54(1H，m)，7.00(1H，t)，4.78-4.24(3H，m)，3.71(4H，t)，2.95(4H，t) 283
 25  O  CCN  H 10.78(1H，s)，10.27(1H，s)，8.15-8.11(1H，m)，8.01(1H，dd)，7.18(1H，d)，4.55(2H，bs)，3.74(4H，t)，3.09(4H，t) 290
 26  O  CMe  H 10.34(1H，bs)，7.65-7.53(2H，m)，6.98(1H，d)，4.57(2H，bs)，3.71(4H，t)，2.78(4H，t)，2.22(3H，s) 279
 27  O  N  H 10.54(1H，s)，10.20(1H，bs)，8.54(1H，s)，7.95(1H，d)，6.84(1H，d)，4.60(2H，bs)，3.73-3.66(4H，m)，3.44-3.36(4H，m) 266
 28  O  N  Cl 10.85(1H，bs)，10.29(1H，bs)，8.65(1H，d)，8.25(1H，d)，4.62(2H，bs)，3.71(4H，t)，3.18(4H，t) 300
 中间体  X  Y  R6 1H NMR(DMSO-d6)δ MS m/eMH+
 29  NAc  CMe  H 10.45(1H，s)，7.65-7.53(2H，m)，6.97(1H，d)，4.57(2H，bs)，3.59-3.50(4H，m)，2.82-2.69(4H，m)，2.24(3H，s)，2.02(3H，s) 320
 30  NBoc  CF  H 10.62(1H，s)，10.22(1H，s)，7.68(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.01(1H，t)，4.59(2H，bs)，3.49-3.41(4H，m)，2.94-2.86(4H，m)，1.41(9H，s) 326[MH-C4H8]+
 31  NMe  N  H 279
 32  NAc  N  H 10.45(1H，s)，10.16(1H，s)，8.50(1H，d)，7.90(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.60(2H，bs)，3.50(6H，m)，3.40(2H，m)，2.00(3H，s) 307
 33  NBOC  N  H 10.45(1H，s)，10.16(1H，s)，8.50(1H，d)，7.90(1H，dd)，6.90(1H，d)，4.60(2H，bs)，3.00(8H，s)，2.00(9H，s) 309[MH-C4H8]+
中间体34：N-(4-碘苯基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺
该标题的化合物通过与中间体18大体相同的过程制备，使用中间体17。
Figure A20058004759403231
MS m/e MH+306。
中间体35：N-(4-碘苯基)5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 甲酰胺
该标题的化合物通过与中间体1大体相同的过程制备，使用甲基[(4-碘苯基)氨基](氧代)乙酸酯。
Figure A20058004759403241
MS m/e MH+425。
这个化合物是一种式(I)的化合物，因此组成本发明的一部分。
中间体36：1-乙酰基-4-(4-氨基-2-甲基苯基)-哌嗪
Figure A20058004759403242
将披钯碳催化剂(2.0g)加入到中间体37(19.5g，74.1mmol)的EtOAc/EtOH(1∶1)(250mL)溶液中。在氢气氛中搅拌该反应物18小时。通过一个celite垫过滤该反应物，形成的澄清溶液在减压下蒸发。产生的白色固体用醚研磨，真空中60℃下干燥；1H NMRδ6.74(1H，d)，6.41(1H，d)，6.36(1H，dd)，4.67(2H，宽s)，3.56-3.48(4H，m)，2.72-2.60(4H5m)，2.15(3H，s)，2.02(3H，s)；MS m/e MH+234。
中间体37：1-乙酰基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪
Figure A20058004759403243
将1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(1.75g，7.7mmol)和乙酰基哌嗪(39.7g，309.4mmol)加入到2-氟-5-硝基甲苯(12g，77.4mmol)的MeCN(3mL)搅拌溶液中，加热到85℃保持2h。冷却该反应物并真空浓缩。将水(100mL)加入到留下的残留物中，将该反应物用EtOAc(3×100mL)进行萃取。干燥所述溶剂(MgSO4)，过滤，真空浓缩产生一种黄色固体产物，其用异己烷研磨，真空60℃下干燥；1H NMRδ8.05(2H，m)，7.14(1H，d)，3.64-3.58(4H，m)，3.05-2.94(4H，m)，2.37(3H，s)，2.37(3H，s)；MS m/e MH+264。
中间体38：5-氯-6-吗啉-4-基吡啶-3-胺
该标题的化合物通过与中间体36大体相同的过程制备，使用4-(3-氯-5-硝基-吡啶-2-基)-吗啉。
Figure A20058004759403251
1H NMR(300mHz，DMSOd6)δ7.64-7.60(1H，m)，7.06-7.03(1H，m)，5.15(2H，宽s)，3.68(4H，t，J＝4.5Hz)，2.98-2.92(4H，m)；MS m/eMH+214。
中间体39：4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)吗啉
Figure A20058004759403252
将2，3-二氯-5-硝基吡啶(Synthesis，1990，6，499-501)(20g，104mmol)作为一部分加入到0℃的吗啉(40mL)中，在120℃加热1小时。冷却该反应物到室温，加入水(100mL)，将该反应物用DCM(3×150mL)进行萃取。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，减压下除去溶剂产生一种黄色固体产物，其用异己烷研磨，真空60℃下干燥；1H NMRδ8.98(1H，d)，8.47(1H，d)，3.74-3.69(4H，m)，3.67-3.62(4H，m)；MS m/e MH+244。
中间体40：乙基5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-羧酸酯
Figure A20058004759403253
将肼一水合物(834mg，16.6mmol)置于DCM(70mL)中，在干冰/丙酮浴中冷却到-60℃。将2-氟异氰酸酯(2.28g，16.6mmol)溶解在DCM(5mL)中并逐滴加入到所述的肼溶液中，然后在-60℃搅拌2小时。将该反应混合物升温到室温并搅拌18小时。形成的固体进行过滤并用DCM(2×20mL)清洗。滤液真空中浓缩获得一定量的N-(2-氟苯基)肼甲酰胺白色固体(MS m/e MH+170)，该固体可以无需净化而使用。这个固体在乙醇-水(1∶1，50mL)中搅拌。加入乙基乙醛酸(50％甲苯溶液，2.55g，24.9mmol)，搅拌该反应物18小时。真空中将乙醇从该反应混合物蒸发掉，产生的沉淀物进行过滤，用水(2×20mL)清洗，然后真空干燥获得乙基(2E)-({[(2-氟苯基)氨基]羰基}腙基)乙酸酯白色固体(2.93g，70％，MS m/e MH+254)。这个固体(3.55g，14.0mmol)，和乙酸钠(4.58g，14.7mmol)一起混合并搅拌悬浮于冰醋酸(20mL)中。将溴(2.37g，14.7mmol)在冰醋酸(6mL)中溶液逐滴加入到该反应物中，室温下搅拌30分钟。然后在一个油浴中加热该反应物到130℃保持1小时。将其倾倒入水(50mL)中。产生的固体进行过滤并用水(2×20mL)清洗，溶解于DCM(50mL)中，用水洗(2×20mL)，然后干燥该有机物(MgSO4)，过滤并真空浓缩获得该标题的化合物灰白色固体(2.92g，82％)；1HNMR(CDCl3)δ8.18(1H，t)，7.72(1H，s)，7.05-7.26(3H，m)，4.48(2H，q)，1.45(3H，t)；MS m/e MH+252。
中间体41：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3， 4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759403261
将实施例78(9.8g，20.3mmol)在DCM(20mL)中进行搅拌。加入4N在二烷中的HCL(30mL)，搅拌该反应物2小时。在真空中浓缩该反应物，加入EtOAc(30mL)，水(30mL)和三乙胺(10mL)并搅拌5分钟。产生的固体进行过滤，用水(10mL)清洗，然后用EtOAc(10mL)清洗，随后在真空中干燥得到该标题的化合物淡粉红色固体(7.4g，95％)；1H NMRδ8.50(1H，s)，8.05(1H，t)，7.95(1H，d)，7.2-7.35(2H，m)，7.10-7.20(1H，m)，3.45(4H，s)，2.95(4H，s)；MS m/e MH+384。
这个化合物是一种式(I)的化合物，所以形成本发明的一部分。
中间体42：4-(5-氨基吡啶-2-基)丁-1-醇
Figure A20058004759403271
将2-溴-5-硝基吡啶(2.03g，10mmol)，3-丁-1-醇(1.05g，15mmol)，碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(140mg，0.02mmol)，三乙胺(5.06g，50mmol)在乙腈(30mL)中的混合物搅拌4小时。将该反应混合物蒸发干燥，装入Biotage KPSi160A萃取柱柱体中，通过闪光谱法净化(用Et2O-DCM(1∶9)作为洗提液)获得4-(5-硝基吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇的油状物(1.42g，MS m/e MH+193)。这个油(1g，5.21mmol)在甲醇(50mL)中搅拌，加入10％披钯碳(0.2g)，在氢气氛中搅拌该反应物。将该反应物通过celite进行过滤，真空浓缩得到该标题的化合物油(0.87g)。1H NMRδ7.99(1H，s)，6.93(2H，s)，3.86(2H，t)，3.55(2H，s)，2.73(2H，t)，1.70-1.74(2H，m)，1.60-1.62(2H，m)；MS m/e MH+167。
中间体43：甲基[反4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基] 乙酸酯
Figure A20058004759403272
i)甲基(反-4-苯基环己基)乙酸酯
Figure A20058004759403273
将10％的Pd/C(4520mg)加入到甲基[反-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]乙酸酯(制备描述在专利申请WO2004/047755之中)(8100mg)的MeOH(150mL)溶液之中。在氢气氛中搅拌形成的悬浮液16小时。通过硅藻土过滤悬浮液，在真空中浓缩得到一种浆料。在EtOAc(300mL)中萃取该浆料。用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)清洗有机萃取物，然后用盐水(75mL)清洗有机萃取物。干燥有机层并真空浓缩得到该标题的化合物油(4720mg)；1H NMRδ7.28-7.11(5H，m)，3.58(3H，s)，2.43(1H+DMSO，m)，2.22(2H，d)，1.83-1.67(5H，m)，1.44(2H，m)，1.13(2H，m)；MS m/e MH+233。
ii)甲基[反-4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸酯
Figure A20058004759403281
将65％硝酸(3.95mL)和95％硫酸(4.97mL)的混合物逐滴加入到50℃的甲基(反-4-苯基环己基)乙酸酯(4710mg)在CCl4(20mL)中的搅拌溶液中，将该溶液升温到环境温度并搅拌16小时。加入冰/水(50mL)，用DCM(2×40mL)萃取该混合物。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)清洗，干燥，和真空浓缩得到一种油。这个油通过闪光谱分离法在一个80g BiotageTM硅胶柱中进行净化(使用在己烷中的0-20％EtOAc梯度作为洗提液)得到粗甲基[反-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸酯，将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中。加入10％披钯碳(0.400g)，在环境温度下氢气氛中搅拌形成的悬浮液16小时。通过硅藻土过滤该悬浮液并真空浓缩得到一种固体。这个固体通过闪光谱分离法在一个40g BiotageTM硅胶柱中进行净化(使用20-45％EtOAc/己烷梯度作为洗提液)得到该标题的化合物固体(1740mg)；1H NMRδ6.83(2H，d)，6.46(2H，d)，4.72(2H，s)，3.59(3H，s)，2.23(3H，m)，1.72(5H，m)，1.35(2H，m)，1.09(2H，m)；MS m/e MH+248。
iii)甲基({4-[反-4-(2-甲氧基-2-氧乙基)环己基]苯基}氨基)(氧代)乙酸酯
Figure A20058004759403282
将甲基氯(氧代)乙酸酯(0.842mL)加入到0℃的甲基[反-4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸酯(1740mg)和吡啶(0.689mL)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中。加完后，将该混合物升温到环境温度并搅拌64小时。用DCM(100mL)稀释该溶液，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗，然后干燥并真空浓缩得到该标题的化合物固体(2267mg)；1H NMRδ7.60(2H，d)，7.18(2H，d)，3.83(3H，s)，3.58(3H，s)，2.58-35(1H+DMSO，m)，2.21(2H，d)，1.75(5H，m)，1.43(2H，m)，1.12(2H，m)；MS m/emH-332.
iv)将肼水合物(0.361mL)加入到甲基{{4-[反-4-(2-甲氧基-2-氧乙基)环己基]苯基}氨基)(氧代)乙酸酯(2260mg)的EtOH(50mL)搅拌溶液中。搅拌该混合物1小时。过滤沉淀物，用Et2O清洗，在真空下干燥一夜得到该标题的化合物固体(中间体43，1845mg)；1H NMRδ10.44(1H，s)，10.20(1H，s)，7.70(2H，d)，7.21(2H，d)，4.60(2H，s)，3.60(3H，s)，2.42(1H，m)，1.79(5H，m)，1.45(2H，m)，1.11(2H，m)；MS m/eMH+334。
中间体43′：这指的是严格按照中间体43的方法制备得到的材料除了在步骤(i)中使用乙醇作溶剂，用以在最终产物中形成一小部分的乙酯。
中间体44：甲基反-4-(4-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸 酯
Figure A20058004759403291
i)甲基反-4-苯基环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403292
将10％披钯碳(1800mg)加入到甲基反-4-{4-氯苯基)环己烷羧酸酯(8670mg)的EtOH(100mL)溶液中。在高压舱中25巴下氢气氛中搅拌产生的悬浮液16小时，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩得到该标题的化合物固体(6940mg)；1H NMRδ7.30-7.11(5H，m)，3.59(3H，s)，2.53-2.30(2H+DMSO，m)，1.98(2H，m)，1.82(2H，m)，1.47(4H，m)；MSm/em+218。
ii)甲基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403301
将在四氯化碳(10mL)中的65％硝酸(6.2mL)和95％硫酸(7.8mL)的混合物逐滴加入到内部温度保持在5℃以下的甲基反-4-苯基环己烷羧酸酯(6940mg)的溶液中。将该混合物升温并搅拌16小时。加入冰/水(50mL)，用DCM(2×75mL)萃取该混合物。将萃取物合并，用盐水(50mL)清洗，干燥并在真空浓缩得到一种油。这个油在一个80g BiotageTM硅胶柱光谱分离，使用0-20％EtOAc/己烷梯度作为洗提液得到粗的甲基反-4-(4-硝基苯基)环己烷羧酸酯(4445mg)；MS m/e MH+264。将10％Pd/C(450mg)加入到该材料(4440mg)的EtOAc(50mL)溶液中，在氢气氛中搅拌该悬浮液16小时，然后通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。残留物通过光谱分离法(在一个80g BiotageTM硅胶柱使用0-50％EtOAc/己烷梯度作为洗提液)净化得到粗甲基反-4-(4-氨基苯基)环己烷羧酸酯(2900mg)。将这个材料(2890mg)和吡啶(1.67mL)在DCM(50mL)中的溶液冷却到5℃。加入甲基氯(氧代)乙酸酯(1.48mL)，升温搅拌该溶液16小时。加入水(75mL)，用DCM(2×75mL)萃取该混合物。将萃取物合并，干燥，并在真空中浓缩获得一种固体。这个固体通过闪光谱分离(在一个80g BiotageTM硅胶柱使用0-50％EtOAc/己烷梯度作为洗提液)净化得到该标题的化合物固体(919mg)；1H NMRδ10.66(1H，s)，7.60(2H，d)，7.20(2H，d)，3.83(3H，s)，3.60(3H，s)，2.56-2.30(2H+DMSO，m)，2.00(2H，m)，1.80(2H，m)，1.46(4H，m)；MS m/e MH+320。
iii)将肼水合物(0.152mL)加入到甲基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯(913mg)的EtOH(25mL)搅拌溶液中。搅拌该混合物2小时。过滤的沉淀物用EtOH清洗，在真空下干燥得到该标题的化合物固体(中间体44，277mg)；1H NMRδ10.43(1H，s)，7.67(2H，d)，7.17(2H，d)，4.52(2H，s)，3.59(3H，s)，2.53-2.33(2H+DMSO，m)，1.97(2H，m)，1.81(2H，m)，1.46(4H，m)；MS m/e MH+320。
中间体45：(4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基) 氨基]苯基}环己基)乙酸
所述的原料(4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸(用于实施119)是大约2∶1的反∶顺同分异构体混合物，该混合物使用所述的用于纯的反式同分异构体(实施例118)类似的方式制备，除了原料是乙基(4-苯基环己基)乙酸酯，它是一种顺/反同分异构体混合物，制备同专利申请WO2004/047755。
Figure A20058004759403311
中间体46：2-肼基-2-氧-N-(3-苯氧基丙基)乙酰胺
Figure A20058004759403312
i)将甲基氯(氧代)乙酸酯(1.77mL)加入到0℃的(3-苯氧基丙基)胺氢氯化物(3000mg)和吡啶(2.98mL)的DCM(100mL)溶液中。完全加入后，将该溶液升温到环境温度并搅拌16小时。加入水(50mL)，用DCM(2×75mL)萃取该混合物。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)清洗，干燥并在真空下浓缩得到一种油。这人油通过闪光谱分离法(在一个90gBiotageTM硅胶柱，使用在己烷中的10-60％EtOAc梯度作为洗提液)净化得到甲基氧代[(3-苯氧基丙基)氨基]乙酸酯固体(3212mg)；1H NMRδ(CDCl3)7.60(1H，bs)，7.28(2H+CHCl3，m)，6.94(3H，m)，4.07(2H，t)，3.90(3H，s)，3.58(2H，四重峰)，2.08(2H，m)，+0.1摩尔的EtOAc；MS m/e MH+238。
ii)将肼一水合物(6.3mL)加入到甲基氧代[(3-苯氧基丙基)氨基]乙酸酯(3080mg)在乙醇(50mL)中的搅拌悬浮液中。加热该反应混合物到85℃保持3小时，然后冷却。过滤沉淀物用Et2O清洗并在真空下干燥，得到该标题的化合物固体(中间体46，2.269g)；1H NMRδ9.95(1H，s)，8.77(1H，s)，7.28(2H，m)，6.92(3H，m)，4.50(2H，s)，3.99(2H，t)，3.30(2H+H2O，m)，1.94(2H，t)；MS m/e MNa+260。
中间体47：N-(4-环己基苯基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺
Figure A20058004759403321
i)将甲基氯(氧代)乙酸酯(1.88mL)加入到0℃4-环己基苯胺(2980mg)和吡啶(1.80mL)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。完全加入后，将该溶液升温到环境温度并搅拌16小时。加入水(50mL)。用DCM(2×75mL)萃取。将有机物合并，用盐水(50mL)清洗，用MgSO4干燥并在真空浓缩得到甲基[(4-环己基苯基)氨基](氧代)乙酸酯固体(4133mg)；1H NMRδ10.66(1H，s)，7.60(2H，d)，7.19(2H，d)，3.84(3H，s)，2.50(1H+DMSO，m)，1.84-2.65(5H，m)，1.46-1.14(5H，m)；MS m/eM-H-260。
ii)将肼一水合物(7.40mL)加入到环境温度的甲基[(4-环己基苯基)氨基](氧代)乙酸酯(3990mg)在乙醇(50mL)中的搅拌悬浮液中。将该反应加热到85℃搅拌另外3小时。冷却到环境温度一夜。过滤该沉淀物，用Et2O清洗并在真空下干燥得到该标题的化合物固体(中间体47，3750mg)；1H NMRδ10.42(1H，s)，10.17(1H，s)，7.68(2H，d)，7.16(2H，d)，4.58(1H，s)，2.48(1H+DMSO，m)，1.89-1.65(5H，m)，1.46-1.13(5H，m)；MS m/e M-H-260。
中间体48：邻(五氟苯基)(3-乙氧基苯基)硫代氨基甲酸酯
Figure A20058004759403322
将五氟氟苯基氯硫代甲酸酯(4.0mL24.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液逐滴加入到3-乙氧基苯胺(3.02mL，22.65mmol)和吡啶(1.33mL，37.4mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌冰冷却溶液中。使该混合物达到室温并搅拌另外14小时。用IM的柠檬酸水溶液(100mL)，NaHCO3饱和水溶液(100mL)和水(100mL)清洗该混合物，然后干燥。通过蒸发除去挥发性材料得到一种油，该油通过闪光谱分离法(在SiO2上用异己烷洗提)得到该标题的化合物油(6.2g)；1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.17(1H，m)，6.84-6.76(2H，m)，6.75-6.69(1H，m)，4.01(2H，q)，1.41(3H，t)。
中间体49：5-(二苯基-3-基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨 基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}- 1，3，4-二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759403331
(i)5-((3-碘苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺
将5-[(3-碘苯基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(实施例146)(610mg，1.24mmol)逐滴加入到干燥玻璃器皿中的氢化钠(60％的油分散体)(119mg，2.97mmol)在无水DMF(5mL)中的冰冷却悬浮液之中。在0℃搅拌该混合物10分钟，再在环境温度下搅拌30分钟，然后在冰浴中再冷却，逐滴加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.482mL，2.73mmol)。将该混合物升温并搅拌16小时。加入醚(60mL)，用水(3×20mL)清洗该混合物，用醚(20mL)再次萃取水性萃取物。将有机萃取物合并，干燥，通过蒸发进行浓缩，使用光谱分离法净化残留物(0-20％醚/DCM进行洗提)到该标题的化合物胶(610mg，65％)；1H NMRδ8.09(1H，s)，7.94(1H，s)，7.74(1H，d)，7.59-7.40(2H，m)，7.28(1H，t)，6.86(1H，d)，5.24-5.11(1H，m)，3.80-3.48(12H，m)，0.98-0.84(4H，m)，0.10-0.05(18H，m)。
(ii)将磷酸钾(214mg，1.01mmol)加入到在DMF(3mL)中的5-((3-碘苯基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(190mg，0.25mmol)和苯基硼酸(37mg，0.30mmol)之中，将该混合物除气。加入四(三苯基膦)钯(29mg，0.03mmol)，将该混合物加热到80℃保持90分钟。加入苯基硼酸(8mg，0.06mmol)和四(三苯基膦)钯(10mg，0.01mmol)，将该混合物除气并加热到80℃保持240分钟。冷却该混合物，用醚(60mL)稀释并用水(3×20mL)清洗。用醚(20mL)再次萃取水性层，将有机层合并，干燥并通过蒸发进行浓缩。将残留物通过光谱分离法净化(0-20％醚/DCM进行洗提)到该标题的化合物胶(中间体49，149mg，84％)；1H NMRδ8.09(1H，s)，7.83-7.66(4H，m)，7.66-7.37(6H，m)，6.86(1H，d)，5.37(2H，s)，5.19(2H，s)，3.79-3.62(8H，m)，3.55-3.49(4H，m)，0.93(4H，t)，0.06(9H，s)，0.01(9H，s)。
中间体50-57
下面的中间体通过与中间体1(方法D3)大体相同的过程制备，使用如表中所示的中间体，苯胺是参考文献中已知的或者是市场上可获得的苯胺。
Figure A20058004759403341
Figure A20058004759403342
Figure A20058004759403351
16-硫代吗啉-4-基吡啶-3-胺的制备描述在专利申请WO02081453。
中间体58-66
下面的中间体通过与中间体18大体相同的过程制备，使用中间体50-57或74和作为溶剂的甲醇或乙醇。
Figure A20058004759403361
Figure A20058004759403362
Figure A20058004759403371
中间体67：4-[顺-2，6-二甲基吗啉-4-基]苯胺
Figure A20058004759403372
将顺-2，6-二甲基-4-(4-硝基苯基)吗啉(中间体68，8.0g)和10％披钯碳(800mg)在乙醇(100mL)中的混合物在氢气氛中50℃下搅拌6小时。过滤该混合物，将滤液通过蒸发浓缩得到该标题的化合物油(4.3g，100％)，该油随后被固体化；1H NMRδ(CDCl3)：6.79(2H，d)，6.65(2H，d)，3.81(2H，m)，3.25(2H，d)，2.33(2H，t)，1.23(6H，d)；MS m/e MH+：207。
中间体68：顺-2，6-二甲基-4-(4-硝基苯基)吗啉
Figure A20058004759403381
将1-氟-4-硝基苯(4.9g，34.75mmol)加入到顺-2，6-二甲基吗啉(44.4g，38.26mmol)和无水碳酸钾(2.5g，18.12mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在回流下加热19小时，冷却，过滤并用乙腈清洗该固体。将滤液通过蒸发浓缩得到该标题的化合物固体(8.1g，99％)；1H NMRδ(CDCl3)：8.13(2H，d)，6.82(2H，d)，3.76(2H，m)，3.66(2H，dt)，2.61(2H，t)，1.28(6H，d)；MS m/e MH+：237。
中间体69：[4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)苯基] 胺
按照中间体36的总体方法，但是使用1-乙酰基-4-(4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷(中间体70)作为原料，由此得到该标题的97％产率的化合物；1H NMRδ：6.55-6.46(4H，m)，4.30(2H，br s)，3.59-3.48(3H，m)，3.41-3.26(5H，m)，1.99-1.72(5H，m)；MS m/e MH+：234。
中间体70：1-乙酰基-4-(4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷
将N-乙酰基均哌嗪(7.2mL，54.6mmol)和DIPEA(12.3mL，74.4mmol)加入到4-氟硝基苯(7.0g，49.6mmol)的乙腈(100mL)搅拌溶液中，在氮气中将该混合物搅拌加热到80℃并保持16小时。通过蒸发除去挥发性材料，将残留物溶解在EtOAc(150mL)中，加入水(150mL)。分离有机层，将水性层用EtOAc(2×150mL)再进行萃取。将有机层合并干燥，通过蒸发浓缩，然后将残留物用异己烷研磨得到该标题的化合物固体(5.6g，53％)；1HNMRδ8.01(2H，qd)，6.92-6.82(2H，m)，3.80(1H，t)，3.70-3.56(5H，m)，3.35(2H，dt)，1.97-1.71(5H，m)；MS m/e MH+：264。
中间体71：甲基{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]氨基)(氧 代)乙酸酯
Figure A20058004759403391
将叔-丁基-4-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体53；4.14g，11.33mmol)在4M HCL溶液(在二烷中，40mL)中的溶液搅拌16小时。通过过滤收集沉淀物并用醚清洗得到N-(β-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌嗪氢氯化物。将吡啶(9.16mL，113.30mmol)，随后是氯化乙酰(0.97mL，13.60mmol)加入到这个固体(3.4g)的DCM(100mL)冰冷却悬浮液中，将该混合物升温到环境温度并搅拌1小时。加入水(100mL)，将该混合物用DCM(3×100mL)进行萃取。将有机萃取物合并，干燥并通过蒸发进行浓缩。将残留物用异己烷研磨得到该标题的化合物固体(2.45g，70％)；1H NMRδ：10.79(1H，s)，8.65(2H，s)，3.84(3H，s)，3.75-3.65(4H，m)，3.52-3.45(4H，m)，2.04(3H，s)；MS m/e MH+：308。
中间体72：叔-丁基4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure A20058004759403392
将双(二亚苄基丙酮)钯(0.17g，0.29mmol)加入到叔-丁基4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(6.15g，17.92mmol，制备描述在专利申请WO2001087870中)，叔-丁基氧化钠(2.41g，25.09mmol)，苯甲酮亚胺(3.61g，21.50mmol)，和BINAP(0.34g，21.5mmol)在无水甲苯(150mL)中的混合物中。将该混合物在氮气氛中加热到80℃并搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(100mL)进行稀释，通过硅藻土进行过滤然后蒸发浓缩得到一种油。将这个中间体和THF(150mL)以及2N的HCL(100mL)一起搅拌2小时。然后通过加入饱和的碳酸氢钠溶液中和该混合物，将该混合物用EtOAc(3×100mL)进行萃取。将有机萃取物干燥，过滤，通过蒸发进行浓缩并用己烷研磨得到该标题的化合物固体(4.6g，92％)；1H NMRδ：7.90(2H，s)，4.61(2H，s)，3.51-3.45(4H，m)，3.40-3.30(4H，m)，1.20(9H，s)；MS m/e MH+：280。
中间体73：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-(4-哌嗪-1-基苯基)-1，3，4- 二唑-2-甲酰胺
Figure A20058004759403401
按照中间体41的总体方法，但是使用实施例80作为原料代替实施例78由此得到该标题的69％产率的化合物；1H NMRδ10.88(1H，s)，9.40(1H，s)，8.00(1H，t)，7.60(2H，d)，7.35-7.10(3H，m)，7.00(2H，d)，3.40-3.30(4H，m)，3.20-3.10(4H，m)；MS m/e MH+383。
这个化合物是式(i)的化合物并且也形成本发明的一个方面。
中间体74；甲基({6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨 基)(氧代)乙酸酯
将叔-丁基4-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体16，4g，11mmol)在4N HCL/二烷(25mL)中的溶液静置16小时，然后通过蒸发浓缩。将残留物溶解在DMF(20mL)和吡啶(7mL)的混合物中，然后加入氯磺酰甲烷(1.28mL，16.48mmol)。将该混合物搅拌3小时然后用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)进行萃取。将有机萃取物干燥，蒸发浓缩得到该标题的化合物，该化合物无需另外净化即可使用。MS m/e MH+343。
中间体75：(3-溴-4-吗啉-4-基苯基)胺
Figure A20058004759403411
i)4-(2-溴-4-硝基苯基)吗啉：
Figure A20058004759403412
将吗啉(7.92mL，90.9mmol)加入到2-溴-1-氟-4-硝基苯(10g，45.5mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中，回流下加热该混合物6小时。通过蒸发除去挥发性材料，将残留物用水(100mL)稀释然后用乙酸乙酯(2×100mL)进行萃取。将有机萃取物合并，干燥和浓缩得到该标题的化合物固体(12.9g，99％)；1H NMRδ8.40(1H，s)，8.20(1H，d)，7.10(1H，d)，3.80-3.70(4H，m)，3.20-3.10(4H，m)；MS m/e MH+287。
ii)按照中间体36的总体方法，但是使用4-(2-溴-4-硝基苯基)吗啉作为原料并氢化5小时，随后通过光谱分离法用EtOAc/异己烷洗提进行净化得到该标题24％产率的化合物(中间体75)；1H NMRδ6.90(1H，d)，6.80(1H，s)，6.50(1H，dd)，5.00(2H，s)，5.40(1H，d)，3.70-3.60(4H，m)，2.80-2.70(4H，m)；MS m/e MH+258。
中间体76：烯丙基5-氨基-2-吗啉-4-基苯甲酸酯
Figure A20058004759403413
i)烯丙基2-吗啉-4-基-5-硝基苯甲酸酯
Figure A20058004759403421
将吗啉(7.78mL，88.9mmol)加入到2-氟-5-硝基安息香酸烯丙基酯(制备描述在WO9315078中；10g，44.4mmol)的乙腈(100mL)溶液中，将该混合物在回流下加热6小时。通过蒸发除去挥发性材料，将残留物用水(100mL)清洗并用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将有机层干燥并通过蒸发浓缩得到该标题的化合物粘性液体(12.87g，99％)；1H NMRδ：8.4O(1H，s)，8.20(1H，d)，7.10(1H，d)，6.10-5.95(1H，m)，5.40(1H，d)，5.30(1H，d)，4.80(2H，s)，3.70-3.60(4H，m)，3.20-3.10(4H，m)；MS m/e MH+293。
ii)将氯化锡(II)二水合物(17.37g，77mmol)加入到烯丙基2-吗啉-4-基-5-硝基安息香酸酯(11.24g，38.5mmol)的EtOAc(250mL)溶液中，搅拌该混合物并在回流下加热4小时。加入乙醇(150mL)，随后加入另外一部分的氯化锡(II)二水合物(17.4g)，将该混合物加热另外2小时。冷却该混合物，过滤然后将滤液用氢氧化铵水反复清洗并再次过滤。将有机层干燥并通过蒸发浓缩得到该标题的化合物固体(中间体76，5.42g，54％)；1H NMRδ6.90(1H，d)，6.80(1H，s)，6.70(1H，d)，6.10-5.95(1H，m)，5.40(1H，d)，5.30(1H，d)，5.00(2H，s)，4.80(2H，s)，3.70-3.60(4H，m)，3.20-3.10(4H，m)；MS m/e MH+263。
中间体77：甲基[1-(5-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基] 乙酸酯
Figure A20058004759403422
i)甲基[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759403431
将2-氯-5-硝基吡啶(1.59g，10mmol)和甲基哌啶-4-基乙酸酯氢氯化物(1.8g，10mmol)(制备描述在专利中请WO2000029407中)在DMA(50mL)中的混合物用2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮磷(BEMP)(15g，大约2.2mmol/g，装填在聚苯乙烯载体中，～33mmol)进行处理。搅拌形成的混合物2.5小时，然后通过硅藻土过滤。通过蒸发除去挥发性材料得到该标题的化合物固体(740mg，21％)；1H NMRδ1.08-1.28(2H，m)，1.77(2H，d)，1.99-2.12(1H，m)，2.29(2H，d)，3.07(2H，t)，3.60(3H，s)，4.51(2H，d)，6.94(1H，d)，8.13-8.25(1H，m)，8.95(d，1H)；MS m/e MH+280。
ii)甲基[1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759403432
将甲基[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯(710mg，2.60mmol)在EtOH(26mL)中的溶液用10％披钯碳(71mg)处理，在氢气氛下强力搅拌4小时。通过硅藻土将该反应混合物过滤，通过蒸发滤液来干燥得到标题的化合物油(556mg，70％)；1H NMRδ1.12-1.27(2H，m)，1.67(2H，d)，1.75-1.89(1H，m)，2.25(2H，d)，2.56(2H，t)，3.33(2H，s)，3.58(3H，s)，4.52(2H，s)，6.61(1H，d)，6.86-6.93(1H，m)，7.58(1H，d)；MS m/e MH+250。
iii)继续中间体47所述的大体相同的过程，从第一步后用0-50％EtOAc/异己烷洗提光谱分离，由此得到({6-[4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)(氧代)乙酸酯固体(97％产率)；1H NMRδ1.09-1.26(2H，m)，1.69(2H，d)，1.84-2.00(1H，m)，2.29(2H，d)，2.71-2.86(2H，m)，3.58(3H，s)，3.80(3H，s)，4.14-4.28(2H，m)，6.84(1H，d)，7.79-7.91(1H，m)，8.42(1H，d)，10.71(1H，s)；MS m/e MH+336；从第二步，得到该标题的化合物固体(中间体77，33％产率)；1H NMRδ1.11-1.23(2H，m)，1.69(2H，d)，1.84-2.00(1H，m)，2.28(2H，d)，2.70-2.85(2H，m)，3.60(3H，s)，4.22(2H，d)，4.60(2H，s)，6.82(1H，d)，7.85-7.94(1H，m)，8.49(1H，d)，10.22(1H，s)，10.51(1H，s)；MS m/e MH+336。
中间体78：甲基[反-4-(5-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)环己 基]乙酸酯
Figure A20058004759403441
i)1，4-二螺(Dioxaspiro)[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯
Figure A20058004759403442
将二异丙基胺(10 mL，67.61mmol)的-78℃无水THF(100mL)冷却溶液加入到正丁基锂(34mL，67.6mmol，2M环己烷溶液)中，在-78℃搅拌该反应混合物10分钟。将无水THF(100mL)中的1，4-二螺[4.5]癸-8-酮(9.60g，61.46mmol)加入其中，在-78℃搅拌该反应混合物90分钟。加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(25g，76.83mmol)的无水THF(100mL)溶液，将该反应混合物缓慢升温到环境温度一夜。减压下浓缩溶剂，将残留物在醚(500mL)中再溶解，用IM HCL(2×200mL)，IM NaOH(2×200mL)和盐水(200mL)进行清洗。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩留下粗产物。该残留物置入在异己烷的300g二氧化硅Biotage萃取柱柱体中用异己烷-DCM 0-50％梯度洗提留下一种清油。
11.86g(41.14mmol，67％)：1H NMR(CDCl3)δ1.89-1.91(m，2H)，1.90(t，2H)，2.52-2.56(m，2H)，3.99(s，4H)，5.66(s，1H)。
ii)8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二环硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1，4-二螺[4.5]癸-7-烯
Figure A20058004759403443
将用DCM(1∶1)(951mg，1.16mmol)，双(二苯基磷化氢)二茂铁(646mg，1.16mmol)和乙酸钾(11.4g，0.116mol)络合的双联频哪醇硼酸酯(10.8g，42.67mmol)，Pd(dppf)2Cl2DCM([1，1’-双(二苯基磷化氢(二茂铁))二氯钯(II)加入到上面制备的1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲烷磺酸酯(11.18g，38.79mmol)在无水二烷(200mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在氮气流中通过15分钟除气，然后加热80℃保持3小时。冷却该反应混合物，除去溶剂，将残留物用EtOAc(200mL)和水(200mL)配分。将有机相用盐水(200mL)清洗，将水性萃取物合并，用EtOAc(200mL)在萃取。将有机洗涤物合并，干燥(MgSO4)并减压下浓缩留下一种油。将该油溶解在DCM-异己烷(1∶1，20mL)中，在120gSiliCyle萃取柱柱体中用50％-100％DCM/异己烷洗提净化滤液得到该标题的化合物(8.4g，81％)；1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，12H)，1.71-1.75(m，2H)，2.34-2.37(m，4H)，3.98(s，4H)，6.48(s，1H)；GCMSEI266M+。
iii)2-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-硝基吡啶
Figure A20058004759403451
将上面制备的8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二环硼烷-2-基)-1，4-二螺[4.5]癸-7-烯(8.40g，31.56mmol)，2-溴-5-硝基吡啶(6.0g，29.55mmol)在DME(200mL)中的搅拌溶液，将脱气的2M碳酸钾(40mL)加入到钯四(三苯基膦)(Pd(PPh3)4；1.8g，1.58mmol)中。将该反应混合物用氮抽空(3个循环)，真空下搅拌5分钟，然后加热到80℃保持一夜。冷却该反应混合物到环境温度，加入EtOAc(200mL)，随后加入水(200mL)，过滤该悬浮液，将有机相分离，水性层在EtOAc(200mL)中再次萃取。将有机萃取物合并，用盐水(200mL)清洗，干燥(MgSO4)并浓缩留下粗产物。加入DCM，过滤悬浮液并干燥得到该标题的化合物(1.64g)。滤液再加入DCM后浓缩得到另外1.51g产物。该滤液在120gSiliCyle萃取柱柱体中使用20-50-70％异己烷中的EtOAc洗提净化得到1.72g产物。总的产量是4.85g(18.51mmol，58％)；1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，2H)，2.57-2.58(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，4.03(s，4H)，6.85-6.88(m，1H)，7.53(d，1H)，8.39(d，1H)59.35(s，1H)；GCMS263MH+。
iv)6-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-胺
将湿的50％披钯碳(750mg)加入到上面制备的2-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-硝基吡啶(3.96g，15.11mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中，将该反应混合物通过抽空和置于氢气氛下(5个循环)而脱氧，然后搅拌16小时。过滤该混合物，将滤液浓缩得到该标题的化合物固体(3.10g，87％)；
1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.96(m，8H)，2.63-2.70(m，1H)，3.97(s，4H)，3.97(s，2H)，6.93-7.00(m，2H)，8.03(s，1H)；MS m/e MH+235。
v)苄基[6-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯
将吡啶(3.19mL，39.44mmol)，随后是苄基氯甲酸酯(1.9mL，13.15mmol)加入到上面制备的6-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-胺(3.08g，13.15mmol)在THF(50mL)中的冰水冷却的溶液中。将形成的悬浮液在0℃搅拌，然后2小时后加入另外的0.5mL的苄基氯甲酸酯，在环境温度下将反应混合物搅拌一夜。将其用EtOAc(100mL)和水(50mL)配分。将有机相分离，水性层在EtOAc(200mL)中再次萃取。将有机萃取物合并，干燥并浓缩留下粗产物。该产物在120g二氧化硅SiliCyle萃取柱柱体中用30-50％EtOAc/异己烷，使用Isco Companion洗提净化得到该标题的化合物(4.94g，100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.97(m，8H)，2.70-2.77(m，1H)，3.97(s，4H)，5.21(s，2H)，6.71(s，1H)，7.16(d，1H)，7.35-7.41(m，5H)，7.91(s，1H)，8.37(s，1H)；MS m/e MH+369。
vi)苄基[6-(4-氧环己基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯
将TFA(20mL)，然后是水(1.1mL)加入到上面制备的苄基[6-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯(4.94g，13.41mmol)的冰水冷却溶液中。环境温度下搅拌该反应混合物2小时。将其用2M的NaOH处理调整pH大约为10，然后在EtOAc(3×200mL)中萃取该混合物，分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩留下一种胶4.05g(12.26mmol，93％)其在下一阶段直接使用；1H NMR(CDCl3)δ1.97-2.10(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.49-2.53(m，4H)，3.13-3.21(m，1H)，5.22(s，2H)，6.82(s，1H)，7.18(d，1H)，7.36-7.40(m，5H)，7.96(s，1H)，8.41(s，1H)；MSm/e MH+325。
vii)甲基[4-(5-{[(苄氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)环亚己基]乙酸酯
Figure A20058004759403471
将三甲基膦酰基乙酸酯(3.1mL，18.73mmol)加入到60％氢化钠矿物油分散液(585mg，24.35mmol)在无水THF(60mL)的冰水冷却悬浮液中。10分钟后，加入上面制备的苄基[6-(4-氧环己基)吡啶-3-基]氨基甲酸酯，(4.05g，12.49mmol)的THF(40mL)溶液。将该反应混合物升温到环境温度保持一周。加入水(100mL)，减压下除去挥发性材料，将该混合物在EtOAc(4×200mL)中萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)清洗，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩留下粗产物。将该产物在120g二氧化硅SiliCyle萃取柱柱体加载，并用30-50％EtOAc/异己烷进行洗提净化得到该标题的化合物(3.17g，66.7％)；1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.76(m，2H)，2.03-2.15(m，3H)，2.31-2.44(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，3.69(s，3H)，3.92-3.96(m，1H)，5.21(s，2H)，5.68(s，1H)，6.71(s，1H)，7.12(d，1H)，7.35-7.40(m，5H)，8.37(s，1H)，8.37(s，1H)；MSm/e MH+381。
viii)甲基[反-4-(5-氨基吡啶-2-基)环己基]乙酸酯氢氯化物盐
将50％湿披钯碳(1.0g)加入到上面制备的甲基[4-(5-{[(苄氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)环亚己基]乙酸酯(3.17g，8.33mmol)的甲醇(200mL)搅拌溶液中。通过抽空并置于氢气氛中(5个循环)脱氧然后搅拌16小时。过滤该混合物，浓缩滤液得到一种胶(2.05g)。将该残留物溶解在DCM/醚(40mL的1∶1混合物)中，搅拌加入HCL(8.5mL的2M醚溶液)。在环境温度下搅拌该悬浮液并浓缩得到白色固体盐。该盐从纯的乙醇-醚中再结晶形成该标题的化合物(1.10g，54％)；1H NMRδ1.07-1.21(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.72-1.88(m，5H)，2.27(d，2H)，2.74-2.81(m，1H)，3.61(s，3H)，7.59-7.59(m，2H)，7.87(d，1H)；MS m/e MH+249。
ix)甲基({6-[反-4-(2-甲氧基-2-氧乙基)环己基]吡啶-3-基}氨基)(氧代)乙酸酯
Figure A20058004759403481
将三乙胺(1.3mL，9.31mmol)，然后是甲基氯氧乙酸酯(0.31mL，3.36mmol)加入到上面制备的甲基[反-4-(5-氨基吡啶-2-基)环己基]乙酸酯氢氯化物(831mg，2.59mmol)在DCM(50mL)中的冰水冷却溶液中，在大约0℃下搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(80mL)清洗，然后用盐水(80mL)清洗，将水性层用DCM(50mL)再次萃取。将有机洗涤物合并，干燥和浓缩得到该标题的化合物865mg(2.59mmol，100％)，该化合物用于下一阶段；1HNMR(CDCl3)δ1.13-1.27(m.1H)，1.57-1.64(m，3H)，1.84-2.00(m，5H)，2.26(d，2H)，2.62-2.70(m，1H)，3.68(s，3H)，3.98(s，3H)，7.18(d，1H)，8.13(d，1H)，8.60(s，1H)，8.82(brs，1H)；MS m/e MH+335。
x)将肼一水合物(0.15mL，3.09mmol)加入到上面制备的甲基({6-[4-(2-甲氧基-2-氧乙基)环己基]吡啶-3-基}氨基)(氧代)乙酸酯(865mg，2.59mmol)的纯乙醇(50mL)悬浮液中。形成一种稠的白色悬浮液，然后在环境温度下将其搅拌大约1.5小时，过滤，用醚(2×20mL)清洗然后干燥得到该标题的化合物固体(中间体78)，610mg(1.82mmol，70％)；1HNMRδ1.09-1.21(m，2H)，1.47-1.56(m，2H)，1.71-1.87(m，5H)，2.25(d，2H)，2.54-2.63(m，1H)，3.60(s，3H)，4.62(s，2H)，7.24(d，1H)，8.07(d，1H)，8.85(s，1H)，10.27(s，1H)(没有观察到全部的NH质子)；MS m/eMH+335。
中间体79：叔-丁基反-4-(4-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧 酸酯
Figure A20058004759403491
i)反-4-苯基环己酸
Figure A20058004759403492
将披钯碳(10wt％)(50g)和三乙胺(90mL，0.65mol)每一个作为一部分依次加入到4-(4-氯苯基)环己酸(150g，0.63mol)的MeOH(1.51)搅拌溶液中。在氢气氛中50℃和5巴的压力下搅拌该反应混合物4小时然后冷却，过滤，然后在真空下浓缩得到该标题的化合物固体(160g，83％)，该固体带有三乙胺氢氯化物(0.65mol)，可以无需另外的净化而使用；1HNMRδ1.23(9H，t)，1.44-1.53(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，3.05(6H，q)，7.1-7.35(5H，m)。
ii)反-4-(4-硝基苯基)环己酸
Figure A20058004759403493
将浓硫酸(1.5mL)和浓硝酸(0.9mL)的混合物逐滴加入到5℃的反-4-苯基环己羧酸(1.7g.8.3mmol)在硝基苯(4mL)中的强力搅拌溶液中。将该反应混合物升温到室温并搅拌2.5小时，然后倾倒入冰中。将该水性混合物用DCM进行萃取，将有机层在真空浓缩得到一种黄色的油，其静置结晶成为一种白色固体。该固体用甲苯研磨并过滤得到该标题的化合物固体(600mg，60％)；1H NMRδ1.4-1.6(4H，m)，1.75-1.9(2H，m)，1.95-2.1(2H，m)，2.2-2.38(1H，m)，2.64-2.77(1H，m)，7.52(2H，d)，8.15(2H，d)；MS m/e(M-H)-248。
iii)叔-丁基反-4-(4-硝基苯基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403501
将4-(二甲基氨基)吡啶(9.7g，80.2mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(17.5g，80.2mmol)的DCM(5mL)溶液每个作为一部分依次加入到室温的反-4-(4-硝基苯基)环己羧酸(10g，40.1mmol)在DCM(45mL)中的混合物中。将该反应物搅拌16小时，然后蒸发留下一种黄色的油。该油用异己烷∶EtOAc(4∶1)的混合物研磨并过滤。滤液在真空中浓缩并通过光谱分离法净化(用在异己烷中的20-33％EtOAc洗提)得到该标题的化合物蜡状固体(4.3g，35％)；1H NMRδ1.4(9H，s)，1.4-1.6(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.2-2.35(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，7.55(2H，d)，8.18(2H，d)。
iv)叔-丁基反-4-(4-氨基苯基)环己烷羧酸酯
将10％披钯碳(500mg)作为一部分加入到叔-丁基反-4-(4-硝基苯基)环己烷羧酸酯(4.3g，14.1mmol)在EtOAc(75mL)中的搅拌溶液中。在氢气氛中搅拌该混合物20小时。将该混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩得到该标题的化合物(3.8g，98％)蜡状固体；1H NMRδ1.4(9H，s)，1.3-1.5(4H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，4.75(2H，s)，6.5(2H，d)，6.85(2H，d)；MS m/e MH+276。
v)叔-丁基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403503
将甲基氯氧乙酸酯(2.5g，20.7mmol)逐滴加入到10℃的叔-丁基反-4-(4-氨基苯基)环己烷羧酸酯(3.8g，13.8mmol)和吡啶(2.2mL，27.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物中。将该反应混合物升温到室温并搅拌16小时，然后用水结束反应。进行层分离，将有机层用盐水清洗。干燥有机层并在真空下浓缩，将残留物通过光谱分离法净化(用在异己烷中的10-50％乙酸乙酯洗提)得到该标题的化合物油(4.0g，80％)；1H NMRδ1.4(9H，s)，1.4-1.55(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.9-2，05(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.4-2.6(1H，m)，3.75(3H，s)，7.2(2H，d)，7.65(2H，d)；MS m/e(M-H)-360。
vi)将肼水合物(0.59mL，12.2mmol)作为一部分加入到叔-丁基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己烷羧酸酯(4.0g，11.1mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌混合物中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入EtOH(25mL)，过滤该混合物得到该标题的化合物固体(中间体79)(3.7g，92％)；1H NMRδ1.4(9H，s)，1.4-1.5(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.15-2.3(1H，m)，2.4-2.55(1H，m)，4.5(1H，s)，4.6(2H，s)，7.2(2H，d)，7.7(2H，d)，10.45(1H，s)；MS m/e(M-H)-360。
中间体80：乙基反-4-(4-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己烷羧 酸酯
Figure A20058004759403511
i)乙基反-4-(4-氨基苯氧基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403512
将乙基4-羟基环己烷羧酸酯(2.0g，11.6mmol)的DMF(3mL)溶液作为一部分加入到在氩气氛中0℃的氢化钠(60％在矿物油中的分散液，490mg，12.2mmol)在DMF(15mL)中的搅拌悬浮液中。将该混合物在0℃搅拌10分钟，然后升温到室温并搅拌20分钟，然后将1-氟-4-硝基苯(1.24mL，11.6mmol)在DMF(2mL)中的溶液作为一部分加入其中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时然后加热到110℃保持24小时。将该溶液在真空中浓缩留下一种残留物，将该残留物置于EtOAc(250mL)中，加入水(150mL)。进行分层，将有机层用H2O(2×100mL)和盐水(50mL)清洗然后干燥(MgSO4)，在真空中浓缩留下一种油。将该油置于热的EtOAc和异己烷(1∶1)混合物中放置20小时。过滤，将滤液在真空中浓缩留下一种油。该油通过柱光谱分离法，使用在异己烷中的10-40％EtOAc作为洗提液净化得到粗的乙基4-(4-硝基苯氧基)环己烷羧酸酯灰白色固体，该固体无需另外的净化即可使用。
将披钯(10wt％)碳(50mg)作为一部分加入到粗的乙基4-(4-硝基苯氧基)环己烷羧酸酯在混合物EtOH(15mL)和THF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在氢气氛中室温下搅拌16小时然后过滤并在真空中浓缩得到一种固体，该固体通过光谱分离法，使用在异己烷中的30-60％EtOAc作为洗提液净化得到该标题的化合物固体(127mg，4％，2个步骤以上)；1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.20(3H，t)，1.31-1.42(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.20-2.28(1H，m)，3.35(2H，brs)，3.89-3.96(1H，m)，4.05(2H，q)，6.53-6.57(2H，d)，6.65-6.69(2H，d)；MS m/e MH+264。
ii)乙基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403521
将甲基氯氧乙酸酯(45μL，0.48mmol)作为一部分加入到乙基4-(4-氨基苯氧基)环己烷羧酸酯(127mg，0.48mmol)和吡啶(47μL，0.58mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。通过蒸发除去挥发性物质，将残留物置于EtOAc(40mL)中，加入盐酸水溶液(IM，20mL)。进行层分离，将有机层用盐水(10mL)清洗，干燥和真空浓缩得到标题的化合物固体(152mg，91％)；1H NMR(CDC13)δ1.19(3H，t)，1.39-1.45(2H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.23-2.31(1H，m)，3.89(3H，s)，4.07(2H，q)，4.11-4.14(1H，m)，6.80-6.84(2H，d)，7.44-7.48(2H，d)，8.66(1H，s)；MS m/e MH+350。
iii)将肼一水合物(0.15mL，3.34mmol)作为一部分加入到乙基反-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己烷羧酸酯(150mg，3.04mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟。加入醚(10mL)，将该混合物冷却到5℃。过滤该混合物得到该标题的化合物(中间体80)(129mg，85％)，其无需另外净化就可以使用。MSm/e MH+350。
中间体81：3-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯胺
Figure A20058004759403531
i)1-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}-3-硝基苯
Figure A20058004759403532
将DEAD(1.97mL，10.8mmol)逐滴加入到3-硝基苯酚(2.50g，18mmol)，(2S)-1-甲氧基丙-2-醇(648mg，7.2mmol)和三苯基膦(2.84g，10.8mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中。将该反应混合物搅拌16小时然后用饱和碳酸氢钠水溶液进行处理。将形成的混合物分层，将有机物用IM NaOH清洗，干燥并通过蒸发浓缩。将残留物用1∶1EtOAC/己烷研磨，过滤。将滤液通过蒸发浓缩并将残留物通过光谱分离法使用25％EtOAc/己烷洗提净化得到该标题的化合物油(1g)；1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.24(d，3H)，3.24(s，3H)，3.44-3.60(m，2H)，4.71-4.89(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.57(t，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.76-7.86(m，1H)。
ii)将1-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}-3-硝基苯(1.00g；4.74mmol)溶解在MeOH(20mL)中，用10％披钯碳处理然后置于氢气氛中并搅拌24小时。将该反应混合物过滤然后通过蒸发浓缩得到该标题的化合物油(中间体81)(0.88g)；1H NMRδ1.18(d，3H)，3.24(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.42-3.52(m，1H)，4.37-4.49(m，1H)，4.90(s，2H)，6.04-6.11(m，1H)，6.10-6.18(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)；MH+182。
中间体82：3-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}苯胺
Figure A20058004759403541
i)1-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}-3-硝基苯
Figure A20058004759403542
按照中间体81(i)部分所述的方法，除了用(2R)-1-甲氧基丙-2-醇代替(2S}-1-甲氧基丙-2-醇，得到的该标题的化合物是一种油；1H NMRδ1.25(d，3H)，3.26(s，3H)，3.43-3.61(m，2H)，4.69-4.88(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.57(t，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.76-7.83(m，1H)。
ii)按照中间体81(ii)部分所述的方法，还原1-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧}-3-硝基苯，得到的该标题的化合物(中间体82)是一种油；1H NMRδ1.17(d，3H)，3.26(s，3H)，3.35-3.42(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，4.37-4.49(m，1H)，4.90(s，2H)，6.03-6.11(m，1H)，6.10-6.19(m，2H)，6.81-6.94(m，1H)；MS m/e MH+182。
中间体83：叔-丁基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2基)哌啶 -4-羧酸酯
Figure A20058004759403543
i)叔-丁基1-(5-硝基吡啶-2基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403544
按照中间体77(i)部分所述的方法，但是使用叔-丁基哌啶-4-羧酸酯氢氯化物代替甲基哌啶-4-基乙酸酯氢氯化物，得到的该标题的化合物产率为91％；1H NMRδ1.35(s，9H)，1.51(q，2H)，1.90(d，2H)，2.55-2.69(m，1H)，3.20(t，2H)，4.39(d，2H)，6.96(d，1H)，8.20(d，1H)，8.95(d，1H)；MS m/e MH+252。
ii)叔-丁基1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
按照中间体77(ii)部分所述的方法，得到的该标题的化合物产率为95％；1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.68-1.85(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，2.28-2.44(m，1H)，2.74-2.87(m，2H)，3.91-4.06(m，2H)，6.64(d，1H)，6.98(d，1H)，7.79(d，1H)；MS m/e MH+252。
iii)按照中间体77(iii)部分所述的方法，得到的第一个中间体叔-丁基1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2基)哌啶-4-羧酸酯的产率为97％；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，1.64-1.82(m，2H)，1.96(d，2H)，2.36-2.52(m，1H)，2.98(t，2H)，3.95(s，3H)，4.10-4.26(m，2H)，6.68(d，1H)，7.94(d，1H)，8.29(d，1H)，8.69(s，1H)；MS m/e MH+364；然后和肼缩合得到该标题72％产率的化合物(中间体83)；1H NMRδ1.35(s，9H)，1.44-1.61(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.38-2.49(m，1H)，2.90(t，2H)，4.12(d，2H)，4.62(s，2H)，6.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.51(d，1H)，10.23(s，1H)，10.53(s，1H)；MS m/e MH+364。
中间体84：甲基3-(4-氨基苯基)环戊烷羧酸酯
Figure A20058004759403552
i)甲基3-(4-硝基苯基)环戊烷羧酸酯
Figure A20058004759403553
将65％硝酸(0.95mL)和95％硫酸(1.2mL)在四氯化碳(2.5mL)中的混合物逐滴加入到甲基3-苯基环戊烷羧酸酯(Journal of OrganicChemistry，1988，53(17)，4021)(1g，4.9mmol)溶液中，将该混合物在5-10℃搅拌2小时。加入冰/水(30mL)，将该混合物用DCM(2×50mL)萃取。将萃取物合并，用水清洗并干燥。将残留物用硅土吸附，通过光谱分离法使用在己烷中的0-30％EtOAc洗提净化验室得到该标题的化合物油(782mg，64％)；1H NMRδ3.90(3H，s)，7.94-7.97(2H，m)，8.03-8.06(2H，m)，8.09-8.12(2H，m)，8.33-8.36(2H，m)。
ii)将10％披钯碳(78mg)加入到甲基3-(4-硝基苯基)环戊烷羧酸酯(782mg，3.14mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液中。在氢气氛中搅拌该混合物16小时然后通过硅藻土过滤，将过滤物用EtOAc清洗。通过蒸发除去挥发性材料得到该标题的化合物油(中间体84)(608mg，88％)；1H NMRδ2.24-1.45(m，6H)，3.03-2.83(m，2H)，3.62(s，3H)，4.80(s，2H)，6.53-6.46(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)；MS m/e MH+220。
中间体85：甲基3-(4-氨基苯基)金刚烷-1-羧酸酯
i)甲基3-(4-硝基苯基)金刚烷-1-羧酸酯
Figure A20058004759403562
将3-(4-硝基苯基)金刚烷-1-羧酸(500mg，1.66mmol)在MeOH(8mL)中搅拌，加入浓硫酸(0.1mL)。在室温下搅拌一整夜后，将该反应混合物用碳酸钾水溶液(30mL的饱和溶液)进行碱化然后在真空中浓缩。将残留物用EtOAc(2×250mL)萃取并用水和盐水清洗。将有机物干燥并在真空中除去溶剂得到一种白色固体(554mg，100％)；1H NMRδ8.18(d，2H)，7.68(d，2H)，3.61(s，3H)，2.23-2.17(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.91-1.84(m，8H)，1.74-1.69(m，2H)；MS m/eM+MeCN357。
ii)将甲基3-(4-硝基苯基)金刚烷-1-羧酸酯使用中间体84步骤(ii)的方法还原得到标题的化合物(中间体85)；1H NMRδ6.99(d，2H)，6.51(d，2H)，4.80(s，2H)，3.59(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.87-1.79(m，6H)，1.77-1.72(m，4H)，1.69-1.63(m，2H)；MS m/eM+MeCN327。
中间体86：乙基(4′-氨基联苯基-3-基)乙酸酯
Figure A20058004759403571
i)乙基[4′-(二苄基氨基)联苯基-3-基]乙酸酯
Figure A20058004759403572
将[4-(二苄基氨基)苯基]硼酸(英国专利申请GB2276161(1994))(400mL，1.26mmol)在5mL无水甲苯中进行搅拌并加入碳酸钾，随后加入乙基(3-溴苯基)乙酸酯(338mg，1.39mmol)的甲苯(1mL)溶液。将反应容器抽空并用氮重新填充(5次)。将Pd(PPh3)4(73mg，0.06mmol)的甲苯(1mL)溶液加入，将反应容器如前面一样进行脱氧。将该反应混合物加热到90℃保持16小时，然后冷却并通过硅藻土过滤。通过蒸发除去挥发性材料，将残留物用硅土吸附并通过光谱分离法用10-50％EtOAc/异己烷洗提净化得到标题的该化合物胶(175mg，32％)；1H NMRδ1.18(t，3H)，3.67(s，2H)，4.07(q，2H)，4.76(s，4H)，6.76(d，2H)，7.11(d，2H)，7.44-7.20(m，14H)；MS m/eMH+436。
ii)将氮气流动通过乙基[4′-(二苄基氨基)联苯基-3-基]乙酸酯(170mg，0.39mmol)的EtOH(15mL)和EtOAc(15mL)溶液，然后加入10％披钯碳(30mg)，在氢气氛中将该混合物搅拌16小时。将该混合物通过硅藻土过滤并蒸发浓缩得到该标题的化合物胶(中间体86)(98mg)；1HNMRδ1.19(t，3H)，3.69(s，2H)，4.09(q，2H)，5.24(s，2H)，6.64(d，2H)，7.11(d，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.42(d，2H)；MS m/eM+MeCN297。
中间体87：甲基[(1R，4R)-4′-氨基-1，1′-二(环己基)-4-基]乙酸酯
将甲基[反-4-(4-氨基苯基)环己基]乙酸酯(从中间体43，步骤(ii))(200mg，0.81mmol)和铑(在氧化铝中5％，15mg)在EtOH/水(6mL的1∶2的混合物)的混合物在氢气氛中48巴和65℃搅拌3小时然后过滤。通过蒸发浓缩得到该标题的化合物胶。
中间体88：乙基3-(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸酯
i)苄基(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸酯
Figure A20058004759403583
将苄基氯甲酸酯(0.804mL，5.63mmol)在搅拌下缓慢加入到0℃的5-溴茚满-2-胺氢溴化物(Advanced synth.&Catalysis 343(5)，461-472，2001)(1.5g，5.12mmol)和三乙胺(1.57mL，11.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物中。将该反应混合物升温到室温并搅拌16小时。加入DCM(150mL)，将该溶液用0.5M HCL(100mL)水溶液清洗，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)清洗。加入MeOH(10mL)作为助溶剂，将该溶液干燥并通过蒸发浓缩。将残留物用光谱分离法净化得到该标题的化合物固体(804mg，45％)；1H NMRδ2.59-2.87(m.2H)，3.03-3.23(m，2H)，4.23-4.39(m，1H)，4.50(d，1H)，5.04(s，2H)，7.14-7.44(m，8H)；MS m/e MH+214。
ii)乙基(2E)-3-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸酯
Figure A20058004759403591
将乙酸钯(II)(3mg，0.01mmol)，三-氧-甲苯基膦(7mg，0.02mmol)和DIPEA(0.088mL，0.5mmol)的混合物在氮气氛中60℃下于MeCN(2mL)中搅拌20分钟。在一个5mL的微波瓶中，加入苄基(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸酯(174mg，0.5mmol)和丙烯酸乙酯(28μL，0.25mmol)，将该混合物在微波中加热到180℃保持0.5小时。用硅土吸收该混合物并通过光谱分离法用0-40％EtOAc/异己烷作洗提液净化得到该标题的化合物胶(105mg，57％)；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.62-2.88(m，2H)，3.12-3.36(m，2H)，4.18-4.29(m，2H)，4.46-4.62(m，1H)，4.76(d，1H)，5.09(s，2H)，6.32-6.41(m，1H)，7.10-7.44(m，8H)，7.57-7.68(m，1H)；MS m/e MH+366。
iii)将乙基(2E)-3-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酸酯使用中间体84，步骤(ii)大体相同的过程进行还原得到标题的化合物(中间体88)；1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.18(m，3H)，2.44-2.70(m，2H)，2.73-2.96(m，2H)，3.02-3.35(m，4H)，3.92-4.05(m，2H)，4.30-4.42(m，1H)，6.84-7.23(m，3H)；MS m/e MH+234。
中间体89：乙基[3-(4-氨基苯基)环己基]乙酸酯
i)3-[4-(苄氧基)苯基]环己酮
将[4-(苄氧基)苯基]硼酸(2g，8.77mmol)溶解在二烷/水(50mL/5mL)中并加入Rh(acac)(C2H4)2(68mg，0.26mmol)和外消旋BINAP(164mg，0.26mmol)。将该混合物脱气3次并置于氮气氛中。将环己烯酮(1.02mL，10.52mmol)加入到该黄色溶液中并将该混合物回流加热一整夜。将该反应混合物进行冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。然后用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将有机萃取物用水(100mL)清洗并干燥。通过蒸发除去有机挥发性材料并进行光谱分离净化得到该标题的化合物固体(565mg，23％)；1H NMRδ1.65-1.69(1H，m)，1.78-1.93(2H，m)，1.99-2.04(1H，m)，2.22-2.35(2H，m)，2.39-2.43(1H，m)，2.65(1H，m)，2.90-2.96(1H，m)，5.08(2H，s)，6.96(2H，d)，7.20(2H，d)，7.31-7.45(5H，m)；MS m/e MH+281。
ii)乙基{3-[4-(苄氧基)苯基]亚环己基}乙酸酯
将三乙基膦酰基乙酸酯(0.48mL，2.42mmol)加入到0℃的氢化钠(97mg，60％的油分散液，2.42mmol)在THF(10mL)中的搅拌悬浮液之中。将该混合物升温到环境温度并搅拌15分钟，然后加入3-[4-(苄氧基)苯基]环己酮(565mg，2.02mmol)的THF(10mL)溶液。3小时后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，将该混合物用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将有机层用水(50mL)清洗然后干燥并蒸发浓缩得到该标题的化合物油，其在下一步骤中直接使用；MS m/e MH+351。
iii)乙基[3-(4-羟基苯基)环己基]乙酸酯
将乙基{3-[4-(苄氧基)苯基]环亚己基}乙酸酯使用中间体84的(ii)部分所述的大体相同的过程进行还原得到该标题的化合物；1H NMRδ1.12-1.19(3H，m)，0.93-1.82(8H，m)，2.18(1H，d)，2.45(1H，d)，2.65(1H，m)，2.99(1H，m)，4.04(2H，q)，6.65-6.67(2H，m)，7.00(2H，t)，9.12(1H，s)；MS m/e(M-H)-261。
iv)乙基[3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]乙酸酯
Figure A20058004759403611
将乙基[3-(4-羟基苯基)环己基]乙酸酯(329mg，1.25mmol)在无水DCM(15mL)中氮气氛下搅拌。在冰浴中冷却该混合物并加入三氟甲烷硫酸酐(0.264mL，1.57mmol)。然后保持温度低于10℃，将三乙胺(0.263mL，1.88mmol)5分钟内逐滴加入，并搅拌该混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，进行层分离并将水性层用DCM(20mL)进行萃取。将有机层干燥并通过蒸发浓缩得到一种油，该油通过光谱分离法使用0-40％EtOAc/异己烷进行洗提净化得到该标题的化合物油(345mg，70％)；1H NMRδ0.94-2.00(9H，s)，1.16(3H，m)，2.23(1H，d)，2.47(1H，d)，2.62-2.85(1H，m)，4.01-4.09(2H，m)，7.41-7.44(4H，m)；MS m/e(M-H)-393。
v)乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯
Figure A20058004759403612
将乙基[3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]乙酸酯(322mg，0.85mmol)在氮气氛下在无水THF(8mL)中进行搅拌并加入碳酸铯(387mg，1.19mmol)，乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)和BINAP(32mg，0.05mmol)，随后加入苯甲酮亚胺(0.214mL，1.27mmol)。将该反应容器脱气6次并在回流下搅拌16小时。将该混合物用醚(2×100mL)进行萃取并用水(100mL)清洗。将有机萃取物干燥并通过蒸发浓缩得到一种油，该油通过光谱分离法使用0-30％EtOAc/异己烷的洗提净化得到该标题的化合物油(137mg，38％)；1H NMRδ0.81-2.48(m，9H)，1.12-1.21(m，3H)，2.58-2.72(m，1H)，3.97-4.12(m，2H)，6.57-6.65(m，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.37-7.78(m，10H)；MS m/e MH+426。
vi)将HCL(1mL的1M溶液)水溶液搅拌加入到在EtOH(10mL)中的乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯(137mg，0.32mmol)中。1小时后将该反应混合物用碳酸钾水溶液碱化(10mL，饱和溶液)，将该混合物用Et2O(2×15mL)萃取，用水(15mL)清洗并干燥。通过蒸发除去挥发性材料，残留物通过光谱分离法使用0-35％EtOAc/异己烷洗提净化得到该标题的化合物胶(中间体89)(40mg，48％)；MSm/e MH+262。
中间体90：乙基(3R)-3-(4-氨基苯基)环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403621
i)(3R)-3-(4-溴苯基)环戊酮
Figure A20058004759403622
将4-溴苯基硼酸(4g，19.92mmol)，Rh(acac)(C2H4)2(乙酰基丙酮酸双(亚乙基)铑(I))；103mg，0.4mmol)和(R)-BINAP(249mg，0.4mmol)放在100mL三颈圆底烧瓶中，加入1，4-二烷(40mL)。在置于氮气氛之前将该反应容器脱气几次。加入水(4mL)，随后加入环戊-2-烯-1-酮(1.185mL，14.14mmol)。然后将该反应混合物加热到100℃保持一整夜，冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)清洗。将该混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并将有机物干燥，然后通过光谱分离法使用0-40％EtOAc/异己烷洗提净化得到该标题的化合物油(1.62g，48％)，该油经静置而结晶；1H NMRδ1.86-1.93(1H，m)，2.23-2.36(3H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.34-3.43(1H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.50-7.53(2H，m)；αD＝+20°(MeOH，c＝1，L＝1)。
ii)乙基[(3R)-3-(4-溴苯基)亚环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403623
根据用于乙基{3-[4-(苄氧基)苯基]环亚己基}乙酸酯(中间体89(ii))所述的一般方法，用(3R)-3-(4-溴苯基)环戊酮代替3-[4-(苄氧基)苯基]环己酮得到该标题的化合物；1H NMRδ1.18-1.23(3H，m)，1.61-1.78(1H，m)，2.06-2.20(1H，m)，2.53-2.67(3H，m)，2.84-3.04(1H，m)，3.08-3.24(1H，m)，4.01-4.10(2H，m)，5.82-5.85(1H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)；MS m/e MH+310。
iii)乙基((3R)-3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}亚环戊基)乙酸酯
Figure A20058004759403631
按照用于乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯(中间体89(iii))所述的一般方法，用乙基[(3R)-3-(4-溴苯基)环亚戊基]乙酸酯代替乙基[3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]乙酸酯得到该标题的化合物；MS m/e MH+410。
iv)乙基[(3R)-3-(4-氨基苯基)亚环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403632
按照用于乙基[3-(4氨基苯基)环己基]乙酸酯(中间体89iv)所述的方法，用乙基((3R)-3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环亚戊基)乙酸酯代替乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯得到该标题的化合物；1H NMRδ1.17-1.22(3H，m)，1.57-1.68(1H，m)，2.27-2.48(2H，m)，2.53(0H，s)，2.56-2.68(1H，m)，2.74-2.76(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.15-3.24(0.5H，m)，3.69-3.71(0.5H，m)，4.01-4.12(2H，m)，4.79-4.83(2H，m)，5.49-5.53(1H，m)，5.78-5.82(1H，m)，6.47-6.52(2H，m)，6.80-6.93(2H，m)；MS m/eM+MeCN287.07。
v)乙基[(3R)-3-(4-氨基苯基)环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403633
继续用于甲基3-(4-氨基苯基)环戊烷羧酸酯所述的过程，用乙基[(3R)-3-(4-氨基苯基)环亚戊基]乙酸酯代替甲基3-(4-硝基苯基)环戊烷羧酸酯(中间体84(ii))得到该标题的化合物；1H NMRδ1.18(t，3H)，1.21-1.76(m，2H)，1.80-2.12(m，2H)，2.23-2.48(m，2H)，2.80-3.01(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，4.06(q，2H)，4.79(s，2H)，6.45-6.51(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)；MS m/eM+MeCN289。
中间体91：乙基[(3S)-3-(4-氨基苯基)环戊基]乙酸酯
i)(3S)-3-(4-溴苯基)环戊酮
Figure A20058004759403642
按照用于(3S)-3-(4-溴苯基)环戊酮(中间体90(i))所述的方法，用(S)-BINAP代替(R)-BINAP得到该标题的化合物；1H NMRδ1.86-1.93(1H，m)，2.23-2.36(3H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.34-3.43(1H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.50-7.53(2H，m)；αD＝-18°(MeOH，c＝1，L＝1)。
ii)乙基[(3S)-3-(4-溴苯基)亚环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403643
按照用于乙基{3-[4-(苄氧基)苯基]环亚己基}乙酸酯(中间体89(ii))所述的方法，用(3S)-3-(4-溴苯基)环戊酮代替3-[4-(苄氧基)苯基]环己酮得到该标题的化合物；1H NMRδ1.18-1.23(3H，m)，1.61-1.78(1H，m)，2.06-2.20(1H，m)，2.53-2.67(3H，m)，2.84-3.04(1H，m)，3.08-3.24(1H，m)，4.01-4.10(2H，m)，5.82-5.85(1H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)；MS m/e MH+309。
iii)乙基((3S)-3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}亚环戊基)乙酸酯
按照用于乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯(中间体89(iii))所述的方法，用乙基[(3S)-3-(4-溴苯基)环亚戊基]乙酸酯代替乙基[3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]乙酸酯得到该标题的化合物；MS m/e MH+410。
iv)乙基[(3S)-3-(4-氨基苯基)亚环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403652
按照用于乙基[3-(4-氨基苯基)环己基]乙酸酯(中间体89(iv))所述的方法，用乙基((3S)-3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环亚戊基)乙酸酯代替乙基(3-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)乙酸酯得到该标题的化合物；1H NMRδ1.17-1.22(3H，m)，1.57-1.68(1H，m)，2.27-2.48(2H，m)，2.53(0H，s)，2.56-2.68(1H，m)，2.74-2.76(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.15-3.24(0.5H，m)，3.69-3.71(0.5H，m)，4.01-4.12(2H，m)，4.79-4.83(2H，m)，5.49-5.53(1H，m)，5.78-5.82(1H，m)，6.47-6.52(2H，m)，6.80-6.93(2H，m)；MS m/eM+MeCN287。
v)乙基[(3S)-3-(4-氨基苯基)环戊基]乙酸酯
Figure A20058004759403653
继续用于甲基3-(4-氨基苯基)环戊烷羧酸酯所述的过程，用乙基[(3S)-3-(4-氨基苯基)环亚戊基]乙酸酯代替甲基3-(4-硝基苯基)环戊烷羧酸酯(中间体84(ii))得到该标题的化合物；1HNMRδ1.18(t，3H)，1.21-1.76(m，2H)，1.80-2.12(m，2H)，2.23-2.48(m，2H)，2.80-3.01(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，4.06(q，2H)，4.79(s，2H)，6.45-6.51(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)；MS m/eM+MeCN289。
中间体92：甲基3-(3-氨基丙氧基)安息香酸(苯甲酸)酯
Figure A20058004759403661
i)甲基3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙氧基)安息香酸酯
Figure A20058004759403662
将甲基3-羟基安息香酸酯(609mg，4mmol)，苄基N-(3-羟基丙基)氨基甲酸酯(754mg，3.6mmol)和聚合物载体基的三苯基膦(PS-PPh3)(4g，12mmol)在THF(40mL)中的混合物搅拌，加入二乙基偶氮二羧酸酯(948mg，5.44mmol)的THF(4mL)溶液。将该混合物搅拌16小时然后过滤，用DCM清洗并通过蒸发浓缩。将残留物通过光谱分离法使用DCM洗提进行净化得到该标题的化合物油(481mg，35％)；1H NMRδ1.85-1.92(2H，m)，3.19(2H，q)，3.86(3H，s)，4.05(2H，t)，5.02(2H，s)，7.20-7.22(1H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)。
ii)继续用于甲基3-(4-氨基苯基)环戊烷羧酸酯所述的过程，使用甲基3-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙氧基)安息香酸酯代替甲基3-(4-硝基苯基)环戊烷羧酸酯(中间体84(i))以及使用EtOAc作为溶剂代替EtOH得到该标题的化合物；1H NMRδ1.77-1.83(2H，m)，2.70(2H，t)，3.86(3H，s)，4.09(2H，t)，7.21-7.23(1H，m)，7.43(2H，t)，7.54(1H，d)；MS m/e MH+210。
中间体93：乙基3-(4-氨基苄基)环丁烷羧酸酯
Figure A20058004759403663
i)乙基3-(4-硝基苄基)环丁烷羧酸酯
Figure A20058004759403671
将浓硝酸(0.5rn1)和浓硫酸(0.8mL)的混合物搅拌下缓慢加入到乙基3-苄基环丁烷羧酸酯(德国专利DE2626287)(876mmol，4.02mmol)在硝基苯(2mL)的冰冷却溶液中。将该反应混合物升温到环境温度并搅拌1.5小时然后倾倒入冰/水中。加入DCM(5mL)，对该混合物进行搅拌，然后通过一个相分离(萃取柱)柱体。蒸发除去溶剂得到该标题的化合物，其在下一步骤中直接使用。
ii)将乙基3-(4-硝基苄基)环丁烷羧酸酯(4.02mmol)在EtOAc(20mL)中室温下搅拌并通入氮气。加入10％披钯碳(160mg)，将该反应容器置于氢气氛中。搅拌该混合物一整夜通过硅藻土过滤，减压下蒸发浓缩。将残留物通过光谱分离法使用0-55％EtOAc/异己烷洗提净化得到该标题的化合物油(466mg，50％)；1H NMR δ1.15-1.20(3H，m)，1.77-1.94(2H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2.33-2.37(2H，m)，2.43-2.46(1H，m)，2.53-2.56(1H，m)，2.92-3.07(1H，m)，4.01-4.08(2H，m)，4.77(2H，d)，6.46-6.49(2H，m)，6.78-6.82(2H，m)；MS m/eM+MeCN275。
中间体94：二乙基{4′-({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)氨基}联苯基-4-基}丙二酸
Figure A20058004759403672
i)二乙基(4′-硝基联苯基-4-基)丙二酸
Figure A20058004759403673
将4-(4-溴苯基)硝基苯(Journal of Organic Chemistry，2005，70(9)，3730)(800mg，2.88mmol)，2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(Xphos)(69mg)和碳酸铯(2.81g，8.63mmol)在甲苯(40mL)中的混合物脱氧，然后加入乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)和二乙基丙二酸(0.480mL，3.2mmol)。将该反应混合物回流下加热2小时，冷却然后通过硅藻土进行过滤，将过滤物用EtOAc进行清洗。将该滤液蒸发浓缩并硅土中吸收，然后通过光谱分离法使用在异己烷中的0-25％EtOAc洗提净化得到该标题的化合物固体(1.047g)。
ii)二乙基(4′-氨基联苯基-4-基)丙二酸
Figure A20058004759403681
将二乙基(4′-硝基联苯基-4-基)丙二酸使用中间体84步骤(ii)的方法还原得到该标题的化合物；1H NMRδ1.17-1.22(6H，m)，4.10-4.22(4H，m)，4.92(1H，s)，5.22(2H，s)，6.63-6.66(2H，m)，7.35-7.38(4H，m)，7.52-7.54(2H，m)；MS m/e MH+328。
iii)按照实施例483的方法，除了使用二乙基(4′-氨基联苯基-4-基)丙二酸作为原料代替甲基4-(4-氨基苯基)丁酸酯来得到该标题的化合物(中间体94)；1H NMRδ1.20(6H，t)，4.15-4.22(4H，m)，5.00(1H，s)，7.17-7.20(1H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.47(2H，d)，7.68-7.73(4H，m)，7.92(2H，d)，8.03-8.08(1H，m)，10.79(1H，s)，11.14(1H，s)；MS m/e MH+533。
中间体95：二乙基(3-{4′-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4- 二唑-2-基}羰基)氨基]联苯基-4-基}丙基)丙二酸
Figure A20058004759403682
i)二乙基[3-(4-氨基苯基)丙基]丙二酸
Figure A20058004759403683
按照中间体84的一般方法，除了使用二乙基(3-苯基丙基)丙二酸(J.med.Chem，2004，47(12)，3282)代替甲基3-苯基环戊烷羧酸酯，硝化和还原(使用EtOAc作溶剂代替EtOH)得到该标题的化合物(通过光谱分离法净化，用10-50％EtOAc/异己烷洗提)；1H NMRδ1.17(t，6H)，1.42-1.53(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，2.40(t，2H)，3.45(t，1H)，4.07-4.16(m，4H)，4.81(s，2H)，6.48(d，2H)，6.81(d，2H)；MS m/eMH+294。
ii)按照实施例483的方法，除了使用二乙基[3-(4-氨基苯基)丙基]丙二酸作为原料代替甲基4-(4-氨基苯基)丁酸酯来获得该标题的化合物(中间体95)；MS m/e MH+517。
中间体96：二异丙基(4-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二 唑-2-基}羰基)氨基]环己基}苯基)丙二酸
Figure A20058004759403691
i)4-(4-氧环己基)苯基4-甲基苯磺酸酯
Figure A20058004759403692
将4-(4-羟基苯基)环己酮(2g，10.51mmol)和碳酸钾(1.6g，11.56mmol)在室温下于10mL的丙酮中进行搅拌。加入对-甲苯磺酰基氯(2.2g，11.56mmol)(在5mL丙酮中的溶液)，将该混合物回流下加热一整夜，冷却该反应混合物然后水(20mL)终止反应。将该混合物用EtOAc(2×30mL)进行萃取，分离有机物并干燥(MgSO4)。真空浓缩溶剂留下一种油，将该油用Et2O和异己烷研磨产生一种白色固体。过滤该固体并用异己烷清洗。将该固体溶解在EtOAc之中并通过一种溶质NH2柱。分离出来的产物是一种白色结晶固体(2.49g，69％)；1H NMRδ1.78-1.88(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.23-2.28(2H，m)，2.43(3H，s)，2.53-2.58(2H，m)，3.02-3.10(1H，m)，6.94-6.98(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，7.48(2H，d)，7.74-7.76(2H，m)；MS m/eM+Na+367。
ii)4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基4-甲基苯磺酸酯
Figure A20058004759403701
将三氟化硼二乙基醚合物(3.3mL，26.0mmol)通过注射器逐滴加入到用异丙醇/冰浴冷却的4-(4-氧环己基)苯基4-甲基苯磺酸酯(2.49g，7.23mmol的无水DCM/亚乙基乙二醇(15mL/14.11mL)搅拌溶液中并搅拌40分钟。将该混合物倾倒入水(50mL)中并使用DCM(2×100mL)进行萃取。将有机相用10％的碳酸氢钠溶液(100mL)清洗然后干燥，蒸发浓缩得到该标题的化合物固体(2.685g，96％)；1H NMRδ1.54-1.66(4H，m)，1.68-1.75(4H，m)，2.43(3H，s)，2.54-2.60(1H，m)，3.86-3.89(4H，s)，6.91-6.95(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.73-7.75(2H，m)；MS m/eM+Na+411。
iii)二乙基[4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]丙二酸
Figure A20058004759403702
室温下氮气氛中将在甲苯(40mL)中的4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基4-甲基苯磺酸酯(2.05g，5.27mmol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(Xphos)(502mg，1.05mmol)以及碳酸铯(5.15g，15.81mmol)进行搅拌。将该反应混合物脱气几次，然后加入乙酸钯(II)(95mg，0.42mmol)，再加入二乙基丙二酸(0.96mL，6.324mmol)。将该混合物在回流加热40小时，然后通过硅藻土进行过滤，蒸发浓缩。将残留物用硅土吸附并通过光谱分离法使用0-40％EtOAc/异己烷洗提净化得到标题的化合物油(294mg，15％)；1H NMRδ1.18(6H，t)，1.58-1.71(4H，m)，1.75(4H，t)，2.56(1H，t)，3.89(4H，q)，4.08-4.20(4H，m)，4.88(1H，s)，7.15-7.29(4H，m)；MS m/e MH+377。
iv)二乙基[4-(4-氧环己基)苯基]丙二酸
Figure A20058004759403703
将HCL(1.15mL，2M溶液)水溶液加入到二乙基[4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]丙二酸(290mg，0.77mmol)在4mL THF中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌64小时然后用水和EtOAc配分。分离有机相并将水相用EtOAc另外萃取。将有机相合并和干燥然后蒸发浓缩得到标题的化合物胶(249mg，97％)；1H NMRδ1.18(6H，t)，1.82-1.93(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.26-2.29(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，3.04-3.10(1H，m)，4.08-4.21(4H，m)，4.88(1H，s)，7.31(4H，s)；MS m/eM+Na+355。
v)二异丙基[4-(4-氨基环己基)苯基]丙二酸
Figure A20058004759403711
将四(异丙氧化)钛(426mg，1.5mmol)加入到二乙基[4-(4-氧环己基)苯基]丙二酸(249mg，0.75mmol)在2M氨水异丙醇溶液(1.88mL，3.75mmol)中的溶液之中，将该反应混合物搅拌64小时。加入溴氢化钠(43mg，1.125mmol)，将该混合物搅拌4小时，然后加入氨水水溶液(1mL，4mL水中的浓氨水)。过滤该混合物，将滤液分离，用EtOAc(2×20mL)另外萃取水相。将有机相干燥，蒸发除去溶剂得到该标题的化合物胶(116mg，46％)；1H NMRδ1.14-1.23(m，12H)，1.35-2.65(m，10H)，4.73-4.79(m，1H)，4.87-5.01(m，2H)，7.08-7.38(m，4H)；MS m/eMH+362。
vi)按实施例72的一般方法，除了使用二异丙基[4-(4-氨基环己基)苯基]丙二酸作为胺代替[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]胺得到该标题的化合物(中间体96)；MS m/e MH+567。
中间体97：2-肼基-2-氧-N-[4-(丙基磺酰基)苯基]乙酰胺
Figure A20058004759403712
i)甲基氧{[4-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙酸酯
Figure A20058004759403713
按照中间体43(iii部分)所述方法，除了使用苯胺4-(丙基磺酰基)苯胺(制备描述在HeIv.Chim.Acta1983，66(4)，1046)来得到标题的化合物；1H NMRδ11.27(s，1H)，8.02(d，2H)，7.87(d，2H)，3.93(s，3H)，3.19-3.27(m，2H)，1.48-1.63(m，2H)，0.85-0.97(m，3H)；MS m/eMH+286。
ii)按照中间体43(iv部分)所述方法，除了使用甲基氧{[4-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙酸酯为原料得到该标题的化合物(中间体97)；1HNMRδ0.85-0.97(m，3H)，1.46-1.65(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，4.77(s，2H)，7.85(d，2H)，8.10(d，2H)，10.44(s，1H)，11.09(s，1H)；MS m/eMH+286。
中间体98：甲基2-({4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2- 基}羰基)氨基]苯基}磺酰基)2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403721
i)甲基2-[(4-氨基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403722
按照中间体77(ii部分)的一般方法，除了原料是甲基2-甲基-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]丙酸酯(CAS Reg.No.364044-08-6)来获得该标题的化合物；1H NMRδ1.44(s，6H)，3.60(s，3H)，6.27(s，2H)，6.63(d，2H)，7.33(d，2H)；MS m/e(M+Na)+281。
ii)甲基2-[(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403723
按照中间体43(iii部分)所述方法，除了所用的苯胺是甲基2-[(4-氨基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯来得到该标题的化合物；1H NMRδ1.57(s，6H)，3.67(s，3H)，3.94(s，3H)，7.80(d，2H)，8.06(d，2H)，11.32(s，1H)；MS m/e MH+344。
iii)甲基2-[(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403731
按照中间体43(iv部分)所述方法，使用甲基2-[(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯得到该标题的化合物；1HNMRδ1.56(s，6H)，3.67(s，3H)，4.77(s，2H)，7.77(d，2H)，8.11(d，2H)；MS m/e(M+Na)+366。
iv)按照实施例105的方法，使用甲基2-[(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)磺酰基]-2-甲基丙酸酯为原料来得到该标题的化合物(中间体98)；1H NMRδ1.54(s，6H)，3.65(s，3H)，7.12-7.20(m，1H)，7.23-7.35(m，2H)，7.78(d，2H)，8.03(t，1H)，8.10(d，2H)，10.89(s，1H)，11.57(s，1H)；MS m/e MH+463。
中间体99：反-乙基2-[4-(4-{[肼(氧代)乙酰基]氨基}苯基) 环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403732
i)乙基2-[4-(4-羟基苯基)环亚己基]丙酸酯
Figure A20058004759403733
将三乙基膦酰基丙酸酯(12.5g，52.6mmol)的THF(10mL)溶液作为一部分加入到氢化钠(60％在矿物油中，2.3g，57.6mmol)的THF(75mL)搅拌混合物中，将该反应混合物在10℃氩气氛中搅拌I小时。在一个单独的烧瓶中，将四甲基胍(6.61g，57.4mmol)作为一部分加入到10℃氩气氛中的4-(4-羟基苯基)环己酮(9.1g，47.8mmol)的THF(40mL)溶液中，将该搅拌混合物1小时内升温到室温。将此混合物作为一部分在10℃下加入到所述的三乙基膦酰基丙酸酯混合物中并将合并的反应混合物升温到环境温度，在氩气氛中搅拌18小时。加入氯化铵饱和水溶液(75mL)和EtOAc(100mL)。进行层分离，将水性层用EtOAc(100mL)进行萃取。干燥合并的有机层并真空浓缩留下一种残留物。将残留物用醚和异己烷(2∶1)的混合物研磨，过滤并将滤液真空浓缩得到该标题的化合物固体(6.9g，53％)；1H NMRδ1.21(3H，t)，1.33-1.5(2H，m)，1.78-2.1(4H，m)，1.84(3H，s)，2.6-2.78(2H，m)，2.99-3.09(1H，m)，4.12(2H，q)，6.67(2H，d)，7.02(2H，d)，9.08(1H，s)；MS m/e MH+275。
ii)反-乙基2-[4-(4-羟基苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403741
将10％披钯碳(250mg)作为一部分加入到乙基2-[4-(4-羟基苯基)环亚己基]丙酸酯(6.9g，25.3mmol)的EtOAc(50mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在氢气氛中搅拌24小时。将该反应混合物过滤并真空浓缩得到一种固体，该固体从异己烷和EtOAc(10∶1)的混合物中再结晶得到该标题的化合物固体(2.2g，32％)；1H NMRδ(CDCl3)1.0-1.3(2H，m)，1.08(3H，d)，1.2(3H，t)，1.3-1.45(2H，m)，1.45-1.64(2H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.77-1.9(3H，m)，2.15-2.26(1H，m)，2.28-2.39(1H，m)，4.1(2H，q)，6.68(2H，d)，7.0(2H，d)。
iii)反-乙基2-[4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403742
将乙基二异丙基胺(1.6mL)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(4.12g，11.5mmol)先后加入(每个作为一部分在1分钟内加入)到5℃的反-乙基2-[4-(4-羟基苯基)环己基]丙酸酯(2.6g，9.23mmol)的DCM(25mL)搅拌溶液中，将该反应混合物升温到室温并搅拌18小时，然后加入氢氧化钠水溶液(2M，30mL)。进行分层，将有机层用H2O(30mL)清洗，干燥并真空浓缩留下一种残留物。该残留物通过柱光谱分离法使用在异己烷中的0-20％EtOAc作为洗提液进行净化得到该标题的化合物油(3.6g，96％)；1H NMRδ(CDCl3)1.0-1.25(2H，m)，1.1(3H，d)，1.2(3H，t)，1.3-1.45(2H，m)，1.5-1.64(2H，m)，1.7-1.79(1H，m)，1.8-1.95(3H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.38-2.48(1H，m)，4.1(2H，q)，7.1(2H，d)，7.2(2H，d)。
iv)反-乙基2-(4-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯
Figure A20058004759403751
将碳酸铯(4.0g，12.4mmol)，R-BINAP(330mg，0.53mmol)，乙酸钯(119mg，0.53mmol)和苯甲酮亚胺(2.2mL，13.2mmol)每个作为一部分先后加入反-乙基2-[4-(4-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧}苯基)环己基]丙酸酯的THF(50mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在氩气氛中加热到65℃保持70小时。冷却该反应混合物到室温并真空浓缩留下一种残留物。将该残留物置于EtOAc(75mL)中并加入H2O(25mL)。进行分层，将有机层用盐水(25mL)进行萃取，干燥和真空浓缩留下一种残留物。该残留物通过光谱分离法使用在异己烷中的10-50％EtOAc洗提进行净化得到该标题的化合物油(2.3g，59％)；1H NMRδ(CDCl3)1.07-1.25(2H，m)，1.15(3H，d)，1.3(3H，t)，1.35-1.5(2H，m)，1.55-1.7(2H，m)，1.72-1.8(1H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.24-2.43(2H，m)，4.15(2H，q)，6.7(2H，d)，7.0(2H，d)，7.15(2H，d)，7.23-7.35(1H，m)，7.4(2H，dd)，7.47-7.55(2H，m)，7.78(2H，d)，7.84(1H，d)；MS m/e MH+440。
v)反-乙基2-[4-(4-氨基苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403752
将10％披钯碳(500mg)作为一部分加入到反-乙基2-(4-{4-[(二苯基亚甲基)氨基]苯基}环己基)丙酸酯(2.3g，5.23mmol)的乙醇(50mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在氢气氛中搅拌6小时。过滤该反应混合物并真空浓缩留下一种油。该油通过光谱分离法使用在异己烷中的20-50％EtOAc作为洗提液进行净化得到该标题的化合物油(1.0g，71％)；1H NMRδ(CDCl3)0.9-1.1(2H，m)，0.95(3H，d)，1.1(3H，t)，1.18-1.32(2H，m)，1.38-1.5(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.65-1.8(3H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.18-2.3(1H，m)，3.98(2H，q)，6.8(2H，d)，6.92(2H，d)；MS m/e MH+276。
vi)反-乙基2-[4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403761
将甲基氯氧代乙酸酯(670mg，5.45mmol)的DCM(3mL)溶液作为一部分加入到5℃的反-乙基2-[4-(4-氨基苯基)环己基]丙酸酯(1.0g，3.63mmol)和吡啶(0.59mL，7.26mmol)的DCM(22mL)溶液中，将该混合物升温到室温并搅拌2小时。在真空中浓缩该反应混合物，加入EtOAc(30mL)。进行分层，有机层用水(25mL)和盐水(25mL)清洗。将有机层干燥并真空浓缩得到该标题的化合物固体(1.3g，99％)；1H NMRδ(CDCl3)1.0-1.1.25(2H，m)，1.1(3H，d)，1.2(3H，t)，1.3-1.47(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.8-1.95(2H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.35-2.5(1H，m)，3.9(3H，t)，4.08(2H，q)，7.12(2H，d)，7.47(2H，d)；MS m/e(M-H)-360。
vii)将肼水合物(229mg，4.57mmol)作为一部分加入到反-乙基2-[4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]丙酸酯(1.3g，3.6mmol)的乙醇(25mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤该混合物留下一种固体，将该固体用乙醇(10mL)清洗得到该标题的化合物固体(中间体99)(1.2g，92％)；1H NMRδ1.07(3H，d)，1.1-1.3(2H，m)，1.2(3H，t)，1.36-1.5(2H，m)，1.5-1.63(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.75-1.88(3H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.35-2.49(1H，m)，4.0-4.17(2H，m)，4.6(2H，s)，7.19(2H，d)，7.7(2H，d)，10.44(1H，s)；MS m/e MH+362。
中间体100：N-(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)-2-肼-2-氧代乙酰胺
Figure A20058004759403771
i)(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)胺
Figure A20058004759403772
按照中间体36的一般方法，使用4-(2，6-二氯-4-硝基苯基)吗啉(制备描述在J.med.Chem，1980，23(10)，1083)得到该标题的化合物；1HNMRδ3.01(4H，t)，3.64(4H，t)，5.50(1H，宽s)，6.57(2H，s)；MS m/eMH+247。
ii)甲基[(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸酯
Figure A20058004759403773
按照中间体1的一般方法，使用吡啶作为碱和4-(2，6-二氯-4-硝基苯基)吗啉得到该标题的化合物；1H NMRδ3.09(4H，t)，3.67(4H，t)，3.84(3H，s)，7.85(2H，s)，10.98(1H，s)；MS m/e MH+333。
iii)按照中间体18的一般方法，使用甲基[(3，5-二氯-4-吗啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸酯作为原料来得到该标题的化合物(中间体100)；1H NMRδ3.08(4H，t)，3.67(4H，t)，4.62(2H，s)，7.93(2H，s)，10.31(1H，宽s)，10.83(1H，宽s)；MS m/e MH+333。
中间体101：5-[(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3，4-二唑- 2-甲酰胺
Figure A20058004759403781
i)4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯
Figure A20058004759403782
将乙基5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-羧酸酯(中间体40)(102mg，0.41mmol)和叔-丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(81mg，0.41mmol)的悬浮液加热到85℃保持18小时。在冷却过程中过滤该固体并用EtOH(10mL)，Et2O(10mL)清洗，然后用己烷(10mL)清洗留下该标题的化合物白色固体(123mg，74％)；1H NMRδ1.41(9H，s)，1.46-1.54(2H，m)，1.73-1.76(2H，m)，2.81(2H，s)，3.93-3.96(3H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.99-8.04(1H，m)，9.02(1H，d)，10.63(1H，s)；MS m/e(M-H)-404。
ii)将叔-丁基4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(5.66g，13.96mmol)悬浮于4M的在1，4-二烷中的HCL(50mL)中并搅拌18小时。真空除去溶剂后将残留物用MeOH∶DCM(1∶9)(500mL)和2M碳酸钾水溶液(500mL)配分。用MeOH∶DCM(1∶9)(7×50mL)萃取水相并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。将固体用热的Et2O(20mL)研磨，过滤然后用Et2O(20mL)，己烷(20mL)清洗留下该标题的浅褐色粉末产物(中间体101，2.80g，66％)；1H NMRδ1.44-1.57(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，2.47-2.59(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.74-3.86(1H，m)，7.04-7.11(1H，m)，7.17-7.28(2H，m)，7.96-8.04(1H，m)，8.92(1H，d)；MS m/e(MH)+306。
中间体102：甲基(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基} 羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)乙酸酯
i)甲基(β-氯-1-氧化吡啶-3-基)乙酸酯
Figure A20058004759403792
将过氧化氢(0.409mL，30％水溶液，3.6mmol)回流加热下缓慢加入到三氟醋酸酐(0.915mL，6.55mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中。30分钟后，加入甲基(6-氯吡啶-3-基)乙酸酯(Indian Journal of Chemistry，B部分：Organic Chemistry Including medicinal Chemistry(2004)，43B(4)，864)(608mg，3.28mmol)的DCM(5mL)溶液。将该反应混合物在回流下搅拌1小时，然后搅拌冷却16小时。加入固体碳酸钾直到不再冒泡，然后过滤该混合物，蒸发浓缩，将产生的油用Et2O研磨得到该标题的化合物固体(291mg，44％)；1H NMRδ3.64(s，3H)，3.79(s，2H)，7.30(d，1H)，7.75(d，1H)，8.45(s，1H)；MS m/e MH+202。
ii)甲基(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-氧化吡啶-3-基)乙酸酯
Figure A20058004759403793
将5-[(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3，4-二唑-2-甲酰胺(中间体101)(100mg，0.33mmol)和甲基(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)乙酸酯与碳酸氢钠(56mg，0.66mmol)(67mg，0.33mmol)在2-甲基-2-丁醇(4mL)中100℃加热22小时。蒸发浓缩该反应混合物，将残留物溶解在DMSO中，然后过滤并通过制备HPLC净化得到该标题的化合物胶(50mg，32％)；1H NMRδ1.94-1.74(m，4H)，2.58-2.43(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，3.65(s，3H)，4.07-3.93(m，3H)，7.21-7.12(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，8.06-7.98(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，9.13(d，1H)，10.64(s，1H)；MS m/e MH+471。
iii)在室温下将甲基(6-{4-[({5-[(2-氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-氧化吡啶-3-基)乙酸酯(40mg，0.09mmol)在THF(1.3mL)中搅拌并加入水(1.3mL)。将氯化铵(334mg，6.24mmol)加入到该混合物中，随后加入Zn粉(26mg，0.38mmol)。搅拌该反应混合物一整夜，然后用2mLDMSO稀释并过滤。滤液通过制备HPLC净化产生该标题的化合物胶(中间体102)；MS m/e MH+455。
中间体103：3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4- 二唑-2-基)氨基]安息香酸
i)叔-丁基3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯
Figure A20058004759403802
由叔-丁基3-异硫代氰酸酯基安息香酸酯和中间体27通过实施例1的方法制备。1H NMRδ1.57(9H，s)，3.42(4H，t)，3.71(4H，t)，6.86-6.88(1H，m)，7.52(1H，t)，7.58-7.61(1H，m)，7.82-7.85(1H，m)，7.95-7.98(1H，m)，8.25(1H，t)，8.53(1H，d)，10.97(1H，s)，11.17(1H，s)；MS m/e(MH)+467。
ii)3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸
将4M在1，4-二烷(70mL)中的HCL加入到叔-丁基3-[(5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]羰基}-1，3，4-二唑-2-基)氨基]安息香酸酯(3.22g，6.90mmol)中，搅拌该悬浮液18小时。在真空中除去全部挥发物，将残留物用Et2O(20mL)研磨，过滤该固体，用Et2O(2×10mL)，己烷(2×10mL)清洗得到该标题的稀奶油状化合物(2.80g，99％)；MSm/e(MH)+411。
中间体104：叔-丁基{[反-4-(4-{[肼基(氧)乙酰基]氨基}苯基)环己 基]甲基}氨基甲酸酯
Figure A20058004759403811
i)甲基[反-4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯
Figure A20058004759403812
将苄基氯甲酸酯(2.30mL，16.08mmol)加入到惰性气氛0℃的中间体43(3.31g，13.40mmol)的无水吡啶(18rn1)溶液中，然后升温到环境温度并搅拌18小时。在真空浓缩后，将残留物用Et2O(150mL)和IMHCL水溶液(20mL)配分。有机相干燥(MgSO4)，过滤和蒸发成为一种黄色固体。通过光谱分离法使用硅土进行净化得到该标题的化合物灰白色固体(3.50g，68％)；1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.12(2H，m)，1.35-1.46(2H，m)，1.74-1.82(5H，m)，2.17-2.18(2H，m)，2.33-2.39(1H，m)，3.61(3H，s)，5.12(2H，s)，6.50(1H，s)，7.06(2H，d)，7.19-7.34(7H，m)。
ii)[反-4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸
Figure A20058004759403813
将0.6M氢氧化锂水溶液(43.6mL，26.27mmol)加入到甲基[反-4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸酯(3.34g，8.76mmol)的THF(42mL)溶液中，加入MeOH(42mL)，在环境温度下搅拌该混合物18小时。将该混合物用EtOAc(200mL)和IM HCL(100mL)配分。有机相在真空浓缩，得到的残留物在EtOAc(300mL)和盐水(20mL)之间配分。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到该标题的化合物白色固体(3.19g，99％)；1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.15(2H，m)，1.36-1.46(2H，m)，1.74-1.87(5H，m)，2.22(2H，d)，2.34-2.41(1H，m)，5.13(2H，s)，6.58(1H，s)，7.07(2H，d)，7.21(3H，t)，7.28-7.35(4H，m)；MS m/e(MH)+368。
iii)苄基[4-(反-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)苯基]氨基甲酸酯
Figure A20058004759403821
将三乙胺(0.45mL，3.23mmol)和二苯基磷酰基氮化物(0.70mL，3.23mmol)加入到惰性氛围中的[反-4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸(516mg，1.40mmol)在叔-丁醇(3mL)中的悬浮液中，加热该混合物到80℃保持24小时。冷却中将该混合物在EtOAc(100mL)和H2O(20mL)之间配分。水性相用DCM(2×20mL)另外萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。用光谱分离法通过硅土净化得到该标题的化合物白色固体(525mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.96-1.07(2H，m)，1.30-1.44(12H，m)，1.78-1.85(4H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.94(2H，t)，4.52(1H，s)，5.12(2H，s)，6.51(1H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.19-7.34(7H，m)。
iv)叔-丁基{[反-4-(4-氨基苯基)环己基]甲基}氨基甲酸酯
Figure A20058004759403822
在环境压力和40℃下将在EtOH(10mL)和EtOAc(10mL)中的苄基[4-(反-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)苯基]氨基甲酸酯(0.50g，1.14mmol)用10％Pd/C(100mg)进行氢化。2小时后，过滤除去催化剂，在真空中浓缩该溶液留下该标题的化合物白色固体(320mg，86％)；1HNMRδ0.95-1.02(2H，m)，1.25-1.39(12H，m)，1.73-1.75(4H，m)，2.22-2.25(1H，m)，2.80(2H，t)，4.75(2H，s)，6.46-6.49(2H，m)，6.78(1H，1)，6.85(2H，d)。
v)甲基{[4-(反-4-{[{叔-丁氧基羰基}氨基]甲基}环己基)苯基]氨基}(氧代)乙酸酯
Figure A20058004759403831
从叔-丁基{[反-4-(4-氨基苯基)环己基]甲基}氨基甲酸酯和甲基氯氧代乙酸酯使用中间体1的方法D3所述的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.18(2H，m)，1.41-1.52(12H，m)，1.93(4H，t)，2.46-2.53(1H，m)，3.05(2H，t)，4.00(3H，s)，4.63(1H，s)，7.23(2H，d)，7.57(2H，d)，8.81(1H，s)。
vi)叔-丁基{[反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]甲基}氨基甲酸酯
使用在EtOH中的肼水合物和中间体18中所述的甲基{[4-(反-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)苯基]氨基}(氧代)乙酸酯进行制备。1H NMRδ0.99-1.06(2H，m)，1.37-1.42(12H，m)，1.77-1.80(4H，m)，2.39-2.49(1H，m)，2.81(2H，t)，4.60(2H，s)，6.80(1H，t)，7.19(2H，d)，7.68(2H，d)，10.21(1H，s)，10.45(1H，s)。
中间体105：甲基2-[反-4-(4-{肼基[(氧代)乙酰基]氨基}苯基)- 环己基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403832
i)甲基2-[反-4-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)环己基]丙酸酯
将叔-丁基氯化二甲基甲硅烷(7.29g，48.3mmol)的DMA(80mL)溶液逐滴加入到甲基[反-4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸酯(制备描述在专利申请WO2004/047755中)(10.0g，40.3mmol)和咪唑(6.86g，100.7mmol)的搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物20小时。加入乙酸乙酯(250mL)，用H2O(6×30mL)和盐水清洗该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩留下甲硅烷基-被护苯酚无色油，其可以无需另外净化而使用。
将二异丙基酰胺锂(14.9mmol)的THF(10mL)溶液逐滴加入到在氩气氛中-78℃的所述粗甲硅烷基-被护苯酚(5.43g，14.9mmol)的THF(50mL)搅拌溶液之中，将该混合物升温到0℃。冷却该混合物到-78℃并逐滴加入碘化甲烷(0.98mL，15.7mmol)。将该反应混合物升温到室温并搅拌20小时。将饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯二者都作为一部分加入其中。分离有机层并用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)和真空浓缩留下一种油。这个油通过柱色谱法使用10-25％乙酸乙酯：异己烷梯度洗提液净化得到该标题的化合物无色油(5.0g，89％)；1H NMRδ0.0(6H，s)，0.8(9H，s)，0.9-1.08(2H，m)，0.97(3H，d)，1.18-1.32(2H，m)，1.37-1.5(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.66-1.8(2H，m)，2.08-2.28(2H，m)，3.5(3H，s)，6.57(2H，d)，6.86(2H，d)。
ii)甲基2-[反-4-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403842
将二异丙基酰胺锂(12.9mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加入到在氩气氛中-78℃的甲基2-[反-4-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}苯基)环己基]-丙酸酯(4.42g，11.7mmol)的THF(40mL)溶液中，升温该混合物到室温。将该混合物冷却到-78℃并逐滴加入碘化甲烷(0.92mL，14.7mmol)。将该反应混合物升温到室温并搅拌20小时。将饱和氯化铵溶液(100mL)和乙酸乙酯二者都作为一部分加入其中分离有机层并用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)和真空浓缩留下一种油。这个油通过柱色谱法使用0-15％乙酸乙酯：异己烷梯度洗提液净化得到该标题的化合物无色油(4.0g，87％)；1H NMRδ0.0(6H，s)，0.8(9H，s)，0.98(6H，s)，1.0-1.1(2H，m)，1.18-1.31(2H，m)，1.45-1.56(3H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.15-2.28(1H，m)，3.5(3H，s)，6.55(2H，d)，6.85(2H，d)。
iii)甲基2-甲基-2-[反-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]-丙酸酯
Figure A20058004759403851
将四丁基氟化铵(IM，在THF中，11.3mL，11.3mmol)溶液作为一部分加入到甲基2-[反-4-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯(4.0g，10.2mmol)的THF(40mL)搅拌溶液中，室温下搅拌该反应混合物18小时。加入乙酸乙酯(75mL)并用H2O(2×50mL)和盐水清洗该混合物。干燥有机层(MgSO4)并真空浓缩留下粗苯酚油状物，该油无需另外的净化即可使用。
将N-苯基三氟甲烷亚磺酰亚胺(6.47g，18.1mmol)分批(1分钟以上)加入到10℃的所述的粗苯酚(4.0g，14.5mmol)和DIPEA(2.52mL，14.5mmol)的DCM(70mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应混合物18小时，然后加入2N的NaOH水溶液(100mL)。有机物被分离并用H2O清洗，然后通过一个相分离萃取柱柱体并在真空浓缩留下一种油。该油通过柱色谱法，使用在异己烷中的0-20％乙酸乙酯洗提净化得到该标题的化合物无色油(4.57g，77％)；1H NMRδ1.15(6H，s)，1.17-1.3(2H，m)，1.38-1.52(2H，m)，1.63-1.39(3H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.43-2.56(1H，m)，3.68(3H，s)，7.18(2H，d)，7.27(2H，d)。
iv)甲基2-[反-4-(4-氨基苯基)环己基]-2-甲基丙酸酯
Figure A20058004759403861
将碳酸铯(5.11g，15.7mmol)，R-BINAP(420mg，0.67mmol)，乙酸钯(151mg，0.67mmol)和苯甲酮亚胺(2.82mL，16.8mmol)每个作为一部分先后加入到甲基2-甲基-2-[反-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)环己基]-丙酸酯(4.57g，11.2mmol)的THF(60mL)搅拌溶液中，在氩气氛中加热该反应混合物到65℃保持18小时。冷却该反应混合物到室温并真空浓缩留下一种残留物。将该残留物置于EtOAc中并加入H2O。进行分层并将有机层用盐水清洗，干燥(MgSO4)和真空浓缩留下一种残留物。该残留物通过柱色谱法，使用在异己烷中的10-50％EtOAc洗提净化得到粗苯甲酮亚胺油状产物(1.7g)，该油无需另外的净化即可使用。MS m/e MH+440。
将10％披钯碳(500mg)作为一部分加入到述的粗苯甲酮亚胺(1.7g)在MeOH(25mL)和THF(25mL)混合物的搅拌溶液中，在氢气氛中搅拌该反应混合物20小时。将该反应混合物过滤并在真空浓缩留下一种油。这个油通过柱色谱法，使用11-50％EtOAc：异己烷梯度作为洗提液进行净化得到该标题的化合物固体(250mg，8％)；1H NMRδ1.14(6H，s)，1.15-1.28(2H，m)，1.36-1：48(2H，m)，1.61-1.74(3H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，3.52(2H，s)，3.67(3H，s)，6.61(2H，d)，6.99(2H，d)；MS m/e MH+276。
v)将甲基氯氧乙酸酯(167mg，1.36mmol)的DCM(2mL)溶液作为一部分加入到10℃的甲基2-[反-4-(4-氨基苯基)环己基]-2-甲基-丙酸酯(250mg，0.91mmol)和吡啶(0.22mL，2.72mmol)的DCM(10mL)溶液中，在10℃搅拌该混合物30分钟，然后升温到室温并搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物并加入EtOAc。将该混合物用水和盐水进行清洗，干燥(MgSO4)和真空浓缩得到粗甲基酯(0.35g)，其无需另外的净化即可使用。1H NMRδ1.16(6H，s)，1.18-1.3(2H，m)，1.3801.52(2H，m)，1.64-1.78(3H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.4-2.51(1H，m)，3.68(3H，s)，3.97(3H，m)，7.2(2H，d)，7.53(2H，d)，8.76(1H，s)；MS m/e(M-H)-360。
将肼水合物(54mg，1.08mmol)的乙醇(1mL)溶液逐滴加入到所述粗甲基酯(0.35g，0.91mmol)的乙醇(9mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物18小时。过滤该混合物留下一种固体，将其用乙醇清洗得到该标题的化合物白色固体(中间体105)(0.30g，91％)；1H NMRδ1.13(6H，s)，1.16-1.3(2H，m)，1.4-1.54(2H，m)，1.63-1.74(3H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.9-2.54(1H，m)，3.68(3H，s)，4.69(2H，s)，7.25(2H，d)，7.75(2H，d)，10.33(1H，s)，10.57(1H，s)；MS m/e MH+362。
中间体106：乙基2-[反-4-(2-氯-4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)- 环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403871
i)3-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯胺
Figure A20058004759403872
将2N碳酸钾水溶液(26.5mL)和四(三苯基膦)钯(O)(1.23g，1.06mmol)每个作为一部分先后加入到氩气氛中室温下的8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二环戊硼烷-2-基)-1，4-二螺[4.5]癸-7-烯(中间体78ii，5.65g，21.2mmol)和4-溴-3-氯苯胺(4.39g，21.2mmol)的二甲氧基乙烷(80mL)搅拌溶液中。然后在氩气氛中将该反应混合物加热到80℃保持24小时。冷却该反应混合物到室温并加入乙酸乙酯，然后将该混合物用H2O清洗，然后再用盐水清洗。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种油，该油通过柱色谱法使用20-50％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物固体(3.5g，62％)；1H NMRδ1.7-1.8(2H，m)，2.26-2.43(4H，m)，3.91(4H，s)，5.28(2H，s)，5.4-5.47(1H，m)，6.45(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.86(1H，d)。
ii)苄基[3-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]氨基甲酸酯
Figure A20058004759403881
将氧化铂(250mg)作为一部分加入到3-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯胺(3.4g，12.8mmol)的乙酸乙酯(50mL)搅拌溶液中，在室温下氢气氛中搅拌该混合物9小时。将另外一部分氧化铂(250mg)作为一部分加入，在室温下氢气氛中搅拌该混合物8小时。过滤该反应混合物并在真空下浓缩留下环己-苯胺产物(2.1g)，其无需另外的净化即可使用。
将吡啶(1.91mL，23.5mmol)和苄基氯甲酸酯(1.34g，7.84mmol)每个作为一部分加入到50℃的所述粗环己-苯胺(2.1g，7.84mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中，将该反应混合物在10℃搅拌3小时。加入乙酸乙酯(75mL)，用H2O(2×30mL)和盐水清洗该混合物。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种固体，该固体通过柱色谱使用20-50％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物白色固体(2.3g，74％)；1H NMRδ1.58-1.96(8H，m)，4.0(4H，s)，5.22(2H，s)，6.63(1H，s)，7.2(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.33-7.45(5H，m)，7.5(1H，d)；MS m/e MH+402。
iii)乙基2-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氯苯基)环亚己基]-丙酸酯
Figure A20058004759403882
将水(1mL)作为一部分加入到苄基[3-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]氨基甲酸酯(2.30g，5.72mmol)的TFA(20mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物2小时。冷却该混合物到10℃并加入2N的氢氧化钠水溶液直到该混合物pH为10。加入乙酸乙酯(50mL)进行层分离，将水性层用乙酸乙酯(50mL)进行萃取。用H2O和盐水清洗合并的有机层并干燥(MgSO4)，真空浓缩留下粗环己酮产物(2.0g)，该产物无需另外的净化即可使用。
将三乙基膦酰基丙酸酯(1.60g，6.71mmol)逐滴加入到10℃氩气氛中的氢化钠(60％矿物油分散液，0.29g，7.27mmol)的THF(30mL)搅拌悬浮液中，将该混合物升温到室温。冷却该反应混合物到10℃然后逐滴加入所述的粗环己酮(2.0g)的THF(10mL)溶液。将该反应混合物升温到室温并搅拌4小时。加入氯化铵饱和水溶液(50mL)和乙酸乙酯(70mL)。进行分层然后将有机层用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种油。该油通过柱色谱使用11-66％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物固体(1.50g，60％)；1HNMRδ1.3(3H，t)，1.4-1.6(2H，m)，1.9(3H，s)，1.94-2.12(4H，m)，2.72-2.85(1H，m)，3.1-3.25(2H，m)，4.2(2H，q)，5.2(2H，s)，6.59(1H，s)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，dd)，7.3-7.43(5H，m)，7.5(1H，d)；MSm/e(M-H)-440。
iv)乙基2-[4-(2-氯-4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403891
将氧化铂(300mg)作为一部分加入到乙基2-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氯苯基)环亚己基]丙酸酯(1.5g，3.39mmol)的乙酸乙酯(30mL)搅拌溶液中，在室温下氢气氛中搅拌该混合物7小时。将另外一部分氧化铂(1.0g)作为一部分加入并在室温下氢气氛中搅拌该混合物1小时。过滤该反应混合物并在真空中浓缩留下一种残留物，其通过柱色谱法使用11-50％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到苯胺产物及顺和反环己烷同分异构体混合物，其无需另外的净化即可使用。
将甲基氯氧乙酸酯(266mg，2.17mmol)的DCM(2mL)溶液作为一部分加入到10℃的所述的粗苯胺(500mg，1.44mmol)和吡啶(0.35mL，4.33mmol)的DCM(8mL)溶液中并将该混合物在10℃搅拌30分钟，然后升温到室温并搅拌2小时。在真空中浓缩该反应混合物，加入EtOAc。将该混合物用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩留下该标题的化合物油(0.58g，2步骤后43％)；1H NMR(用于主要的反同分异构体)δ1.15(3H，d)，1.19-1.33(2H，m)，1.28(3H，t)，1.35-1.5(2H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.76-1.85(1H，m)，1.86-2.0(3H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.89-3.01(1H，m)，3.99(3H，s)，4.16(2H，dq)，7.24(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.7(1H，d)，8.75(1H，s)；MS m/e(M-H)-394。
v)将肼水合物(86mg，1.73mmol)的乙醇(1mL)溶液逐滴加入到乙基2-[4-(2-氯-4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)环-己基]丙酸酯(0.58g，1.44mmol)的乙醇(14mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物18小时。过滤该混合物留下一种固体，该固体用乙醇清洗得到该标题的化合物白色固体(中间体106)(0.45g，81％)；1H NMRδ1.14(3H，d)，1.16-1.28(2H，m)，1.27(3H，t)，1.4-1.58(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.71-1.93(4H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.82-2.94(1H，m)，4.15(2H，dq)，4.7(2H，s)，7.4(1H，d)，7.8(1H，dd)，8.01(1H，d)，10.4(1H，s)，10.8(1H，s)；MS m/e MH+396。
中间体107：乙基2-[反-4-(3-氯-4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯基)- 环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403901
i)2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯胺
Figure A20058004759403902
按照中间体106i大体相同的方法，除了使用4-溴-2-氯苯胺代替4-溴-3-氯苯胺，得到的该标题的化合物产率为68％；1H NMRδ1.75-1.82(2H，m)，2.3-2.36(2H，m)，2.41-2.5(2H，m)，3.91(4H，s)，5.3(2H，s)，5.81-5.88(1H，m)，6.74(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.21(1H，d)。
ii)2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯胺
Figure A20058004759403911
将氧化铂(200mg)作为一部分加入到2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯胺(3.8g，14.3mmol)的乙酸乙酯(50mL)搅拌溶液中，在室温下氢气氛中搅拌该混合物8小时。过滤该反应混合物并在真空中浓缩留下该标题的化合物固体(2.4g，63％)；1H NMRδ1.5-1.65(4H，m)，1，67-1.8(4H，m)，2.38-2.48(1H，m)，3.88(4H，s)，5.1(2H，s)，6.72(1H，d)，6.9(1H，dd)，7.0(1H，d)；MS m/e MH+268。
iii)苄基[2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]氨基甲酸酯
将吡啶(2.18mL，26.9mmol)和苄基氯甲酸酯(1.53g，8.96mmol)每个作为一部分先后加入到5℃的2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯胺(2.40g，8.96mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中，在10℃搅拌该反应混合物3小时。加入乙酸乙酯(75mL)并用H2O(2×30mL)和盐水清洗该混合物。干燥有机层(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种固体，该固体通过柱色谱法使用20-50％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物白色固体(2.6g，72％)；1H NMRδ1.65-1.93(8H，m)，2.49-2.6(1H，m)，4.0(4H，s)，5.25(2H，s)，7.12(1H，s)，7.15(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.37-7.48(5H，m)，8.08(1H，d)；MS m/e(M-H)-400。
iv)苄基[2-氯-4-(4-氧环己基)苯基]氨基甲酸酯
Figure A20058004759403921
将水(1mL)作为一部分加入到苄基[2-氯-4-(1，4-二螺[4.5]癸-8-基)苯基]氨基甲酸酯(2.60g，6.47mmol)的TFA(20mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物2小时。冷却该混合物到10℃并加入2N氢氧化钠水溶液直到该混合物的pH为10。加入乙酸乙酯(50mL)进行分层，用乙酸乙酯(50mL)萃取水性层。将合并的有机层用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩留下该标题的化合物固体(2.3g，99％)；1HNMRδ1.82-1.99(2H，m)，2.17-2.28(2H，m)，2.45-2.57(4H，m)，2.94-3.07(1H，m)，5.24(2H，s)，7.17(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.32-7.5(5H，m)，8.13(1H，d)；MS m/e(M-H)-356。
v)乙基2-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氯苯基)亚环己基]-丙酸酯
Figure A20058004759403922
将三乙基膦酰基丙酸酯(1.54g，6.46mmol)的THF(10ml)溶液逐滴加入到氩气氛中10℃的氢化钠(60％矿物油分散液0.28g，7.05mmol)的THF(30mL)搅拌悬浮液中，将该混合物升温到室温。冷却到该反应混合物10℃然后逐滴加入苄基[2-氯-4-(4-氧环己基)苯基]氨基甲酸酯(2.36g，5.87mmol)的THF(10mL)溶液。将该反应混合物升温到室温并搅拌4小时。加入氯化铵饱和水溶液(50mL)和乙酸乙酯(70mL)。分层并将有机层用H2O和盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种油，该油通过柱色谱法使用11-66％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物固体(1.80g，69％)；1H NMRδ1.34(3H，t)，1.46-1.53(2H，m)，1.93(3H，s)，1.95-2.1(4H，m)，2.67-2.87(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，4.22(2H，q)，5.24(2H，s)，7.1-7.18(2H，m)，7.21(1H，d)，7.33-7.5(5H，m)，8.08(1H，d)；MS m/e(M-H)-440。
vi)乙基2-[反-4-(4-氨基-3-氯苯基)环己基]丙酸酯
Figure A20058004759403931
将氧化铂(300mg)作为一部分加入到乙基2-[4-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氯苯基)环亚己基]丙酸酯(1.7g，3.85mmol)的乙酸乙酯(50mL)搅拌溶液中，在室温下氢气氛中搅拌该混合物9小时。过滤该反应混合物并在真空中浓缩留下一种残留物，该残留物通过柱色谱法使用11-66％乙酸乙酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到苯胺产物及顺和反环己烷同分异构体混合物。其从乙醇和二乙基醚中再结晶得到该标题的化合物白色固体(0.37g，28％)；1H NMRδ1.08(3H，d)，1.2-1.3(1H，m)，1.27(3H，t)，1.31-1.49(1H，m)，1.52-1.7(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，1.81-1.97(3H，m)，2.2-2.32(1H，m)，2.33-2.48(1H，m)，4.15(2H，dq)，7.02(1H，dd)，7.2(1H，d)，7.22(1H，d)；MS m/e MH+310。
vii)将甲基氯氧乙酸酯(197mg，1.60mmol)的DCM(2mL)溶液作为一部分加入到10℃的乙基2-[反-4-(4-氨基-3-氯苯基)环己基]-丙酸酯(370mg，1.07mmol)和吡啶(0.26mL，3.21mmol)的DCM(8mL)溶液，在10℃搅拌该混合物30分钟，然后升温到室温并搅拌2小时，在真空中浓缩该反应混合物并加入EtOAc。该该混合物用水和盐水清洗，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到甲基酯(0.44g)，其无需另外的净化即可使用1H NMRδ1.15(3H，d)，1.18-1.3(1H，m)，1.27(3H，t)，1.36-1.5(2H，m)，1.58-1.7(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.85-1.98(3H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.39-2.51(1H，m)，4.0(3H，s)，4.15(2H，dq)，7.15(1H，dd)，7.26(1H，d)，8.3(1H，d)，9.35(1H，s)；MS m/e MH+396。
将肼水合物(64mg，1.28mmol)加入到所述的粗甲基酯(0.44g)的乙醇(5mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物18小时。过滤该混合物留下一种固体，用乙醇清洗该固体得到该标题的化合物白色固体(中间体107)(0.35g，83％)；1H NMRδ1.11(3H，d)，1.15-1.3(2H，m)，1.24(3H，t)，1.42-1.58(2H，m)，1.59-1.7(1H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.81-1.95(3H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.49-2.6(1H，m)，4.08(2H，dq)，4.72(2H，s)，7.32(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.9(1H，d)，10.05(1H，s)，10.45(1H，s)；MS m/e MH+396。
中间体108：乙基顺-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己 烷-羧酸酯
Figure A20058004759403941
i)乙基顺-4-(4-硝基苯氧基)环己烷羧酸酯
将乙基4-羟基环己烷羧酸酯(2.0g，11.6mmol)的DMF(3mL)溶液作为一部分加入到0℃氩气氛中的氢化钠(60％矿物油分散液，490mg，12.2mmol)的DMF(15mL)搅拌悬浮液中。在0℃下搅拌该混合物10分钟，然后升温到室温并搅拌20分钟，然后将1-氟-4-硝基苯(1.24mL，11.6mmol)的DMF(2mL)溶液作为一部分加入。室温搅拌该反应混合物2小时，然后加热到110℃保持24小时。在真空中浓缩该溶液留下一种残留物，将其置于EtOAc(250mL)中并加入H2O(150mL)。分层并将有机层用H2O(2×100mL)和盐水(50mL)清洗，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩留下一种油。将该油置于热的EtOAc和异己烷(1∶1)的混合物中并放置20小时，过滤，随后通过真空浓缩该滤液留下一种油，该油通过柱色谱法，使用10-40％EtOAc：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物油(0.27g，16％)；1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，q)，1.66-1.72(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.38-2.44(1H，m)，4.11-4.16(2H，q)，4.57-4.60(1H，m)，6.90-6.93(2H，d)，8.15-8.18(2H，d)。
ii)乙基顺-4-(4-氨基苯氧基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403951
将披钯(10wt％)碳(50mg)作为一部分加入到乙基顺-4-(4-硝基苯氧基)环己烷羧酸酯(0.23g，0.78mmol)在EtOH(15mL)和THF(10mL)混合物的溶液中，在氢气氛中室温下搅拌该反应混合物16小时。过滤该反应混合物然后在真空中浓缩留下该标题的化合物油(0.20g，100％)；1HNMR(CDCl3)δ1.23-1.28(3H，t)，1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.93-2.03(4H，m)，2.34-2.40(1H，m)，4.10-4.17(2H，q)，4.26-4.30(1H，m)，6.60-6.63(2H，d)，6.73-6.78(2H，d)MS m/e MH+264。
iii)乙基顺-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)环己烷羧酸酯
Figure A20058004759403952
将甲基氯氧乙酸酯(72μL，0.77mmol)作为一部分加入到乙基顺-4-(4-氨基苯氧基)环己烷羧酸酯(204mg，0.77mmol)和吡啶(76μL，0.93mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中，在室温下搅拌该反应混合物1小时。真空浓缩留下一种残留物，将该残留物置于EtOAc(50mL)中并加入盐酸水溶液(IM，30mL)。进行层分离并将有机层用盐水(20mL)清洗，干燥(MgSO4)和真空浓缩留下一种油。这个油通过柱色谱法使用10-70％乙基乙酸酯：异己烷梯度作为洗提液净化得到该标题的化合物油(中间体108)(188mg，70％)；1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.28(3H，t)，1.57-1.68(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.36-2.43(1H，m)，3.96(3H，s)，4.14(2H，q)，4.43-4.45(1H，m)，6.89-6.93(2H，d)，7.51-7.55(2H，d)，8.76(1H，s)；MS m/e(M-H)-348。
中间体109：甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4- 羧酸酯
Figure A20058004759403961
i)1-叔-丁基4-甲基4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯
Figure A20058004759403962
将1-(叔-丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.0g，20.55mmol)的甲醇(60mL)和甲苯(100mL)溶液加入到2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(20mL)的己烷溶液中(该添加伴随着冒泡和少量的放热)。在环境温度下搅拌所形成的淡黄色溶液1小时。减压下除去溶剂得到该标题的化合物淡黄色油(5.28g 20.55mmol，100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.34-1.39(m，2H)，1.44(s，9H)，2.03-2.07(m，2H)，2.96-3.03(m，2H)，3.70(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)；MS m/e MH+257。
ii)甲基4-甲基哌啶-4-羧酸酯氢氯化物
Figure A20058004759403963
在环境温度下将4M二烷(25mL)中的HCL加入到1-叔-丁基4-甲基4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯(5.28g，20.55mmol)中。在环境温度下搅拌该反应混合物5小时。减压下除去溶剂并将醚加入到残留物中，将悬浮液过滤并干燥得到该标题的化合物白色固体(3.82g，19.72mmol，96％)；1H NMRδ1.12(s，3H)，1.53-1.60(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.76-2.82(m，2H)，3.07-3.12(m，2H)，3.61(s，3H)，8.72(s，1H)；MS m/e MH+157。
iii)甲基4-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403971
将碳酸钠(6.70g，63.08mmol)，随后是甲基4-甲基哌啶-4-羧酸酯氢氯化物(2.44g，12.62mmol)加入到2-氯-5-硝基吡啶(2.0g，12.62mmol)的DMSO(20mL)溶液中。加热该反应混合物到60℃保持2小时。将该反应混合物倾倒入水(100mL)中，过滤该悬浮液，用水(4×150mL)清洗并干燥留下该标题的化合物黄色固体(3.32g，11.89mmol，94％)；1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.46-1.52(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，3.26-3.32(m，2H)，3.74(s，3H)，4.16-4.20(m，2H)，6.56(d，1H)，8.18(d，1H)，9.03(s，1H)；MS m/e MH+280。
iv)甲基1-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403972
将10％Pd/C(400mg)加入到甲基4-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(3.32g，11.89mmol)的无水EtOH(200mL)和THF(200mL)溶液中，然后将该反应混合物用氢气抽空(5个循环)并在环境温度下搅拌一整夜。过滤该反应混合物，然后浓缩，将该黑色残留物在120g硅胶Crawford SiliCyle萃取柱柱体(装有40％EtOAc/异己烷和一些DCM)中并使用40-80％EtOAc(用Isco companion)梯度洗提净化来提供该标题的化合物(2.96g，11.89mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(s，3H)，1.51-1.58(m，2H)，2.16-2.20(m，2H)，2.98-3.05(m，2H)，3.25(s，2H)，3.67-3.70(m，2H)，3.70(s，3H)，6.57(d，1H)，6.97(d，1H)，7.78(d，1H)；MS m/e MH+250。
v)甲基1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759403973
把三乙胺(2.2mL，15.84mmol)，随后甲基氯氧乙酸酯(1.6mL，17.15mmol)加入到甲基1-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(2.96g，11.89mmol)的DCM(100mL)溶液中，在环境温度下搅拌该反应混合物1.5小时。用盐水(2×100mL)清洗该反应混合物，将水性层用DCM(50mL)再萃取，将有机洗涤物合并，干燥并浓缩留下该标题的化合物褐色胶(3.98g，11.89mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.95-3.03(m，2H)，3.70(s，3H)，3.97(s，3H)，4.16-4.22(m，2H)，6.67(d，1H)，7.93(d，1H)，8.28(s，1H)，8.66(s，1H)；MS m/e MH+336。
vi)甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
将肼一水合物(0.52mL，10.76mmol)加入到甲基1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(3.12g，9.71mmol)的纯乙醇强力搅拌悬浮液中，在环境温度下搅拌该悬浮液2小时。过滤该悬浮液，用醚(4×100mL)清洗并在环境温度下真空中浓缩来产生该标题的化合物(2.62g，7.81mmol，80％)。1H NMRδ1.18(s，3H)，1.40-1.47(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，3.07-3.14(m，3H)，3.66(s，3H)，3.80-3.86(m，2H)，4.58(s，1H)，6.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.49(s，1H)，10.17(s，1H)，10.46(s，1H)；MS m/e MH+336。
中间体110：乙基2-[3-(4-氨基苯基)环丁基]丙酸酯
Figure A20058004759403981
i)乙基2-(3-苯基环亚丁基)丙酸酯
Figure A20058004759403982
按照用于乙基{3-[4-(苄氧基)苯基]环亚己基}乙酸酯(中间体89ii)所述的一般方法，用3-苯基环丁酮(J.Org.Chem.，2005，70(11)，4549-4552)代替3-[4-(苄氧基)苯基]环己酮以及用三乙基膦酰基丙酸酯代替三乙基膦酰基乙酸酯来获得该标题的化合物；1H NMR δ(CDCl3)：1.24-1.32(3H，m)，1.75-1.76(3H，m)，2.87-2.91(1H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，4.09-4.21(2H，m)，7.19-7.36(5H，m)；MS m/eMH+231。
ii)乙基2-(3-苯基环丁基)丙酸酯
Figure A20058004759403991
按照用于乙基3-(4-氨基苄基)环丁烷羧酸酯(中间体93ii)所述的一般方法，用乙基2-(3-苯基环亚丁基)丙酸酯代替乙基3-(4-硝基苄基)环丁烷羧酸酯来获得该标题的化合物(没有使用光谱分离法)；1H NMRδ(CDCl3)：1.08-1.10(0.75H，d)，1.12-1.15(3.25H，d)，1.22-1.30(3H，m)，2.17-2.64(6H，m)，3.34(0.25H，m)，3.48-3.54(0.75H，m)，4.09-4.18(2H，m)，7.15-7.36(5H，m)；MS m/e MH+233。
iii)乙基2-[3-(4-硝基苯基)环丁基]丙酸酯
Figure A20058004759403992
按照用于乙基3-(4-硝基苄基)环丁烷羧酸酯(中间体93i)所述的一般方法，用乙基2-(3-苯基环丁基)丙酸酯代替乙基3-苄基环丁烷羧酸酯来获得该标题的化合物，其直接用在下一步骤中。
iv)继续用于乙基3-(4-氨基苄基)环丁烷羧酸酯(中间体93ii)所述的大体相同的过程，用乙基2-[3-(4-硝基苯基)环丁基]丙酸酯代替乙基3-(4-硝基苄基)环丁烷羧酸酯来获得该标题的化合物(中间体110)；1HNMRδ(CDCl3)：1.07-1.16(3H，m)，1.22-1.27(3H，m)，1.65-1.90(1H，m)，2.11-2.62(5H，m)，3.22-3.43(1H，m)，4.09-4.16(2H，m)，6.65(2H，t)，6.98-7.07(2H，m)；MS m/e MH+248。
中间体111：甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基) 哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759404001
i)甲基1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759404002
将碳酸钠(5.30g，50.00mmol)，随后是甲基异3-哌啶酸酯(1.35mL，10.00mmol)加入到2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(1.73g，10.00mmol)的DMSO(20mL)溶液中。加热该反应混合物到60℃保持110分钟。将该反应混合物室温下静置一整夜。加入另外等分的甲基异3-哌啶酸酯(3.33mmol，476mg，450μL)，继续在60℃加热100分钟。将该反应混合物倾倒入冰水中，过滤该悬浮液，用水(4×75mL)清洗并真空下干燥留下一种黄色粉末；(2.43g，87％产率)。其用在下一阶段而不需要另外的净化。1H NMRδ1.61-1.74(m，2H)，1.91-2.10(m，2H)，2.31(s，3H)，2.61-2.73(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，3.61(s，3H)，3.83-3.98(m，2H)，8.19(d，1H)，8.86(d，1H)。MS m/e MH+280.18。
ii)甲基1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759404003
将甲基1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(2.40g)溶解在EtOH(86mL)中，用10％Pd/C(860mg)处理并放在氢气氛中(气球)。大约100分钟LCMS显示反应完成。将催化剂滤出并在真空下除去溶剂留下一种无色的油(2.16g)。其用在下一步骤而不需要另外的净化。1HNMRδ1.58-1.75(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.10(s，3H)，2.37-2.50(m，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，3.61(s，3H)，6.76(d，1H)，7.48(d，1H)。MS m/e MH+250.27。
iii)甲基1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
Figure A20058004759404011
将甲基氯(氧代)乙酸酯(1.03mL；11.17mmol)，随后是吡啶(834μL；10.31mmol)加入到甲基1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(2.14g；8.59mmol)的DCM(43mL)冰-水冷却溶液，将该反应混合物在大约0℃搅拌30分钟，然后升温到室温。将该反应物溶液用水(40mL)清洗，然后用饱和盐水(40mL)清洗。将有机物用MgSO4干燥，过滤和在真空下蒸发产生一种淡茶色固体(2.01g，70％产率)。其用于下一阶段而无需另外的净化。1H NMRδ1.60-1.80(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.18(s，3H)，2.54-2.62(m，1H)，2.69-2.88(m，2H)，3.26-3.40(m，2H)，3.56(s，3H)，3.82(s，3H)，7.87(d，1H)，8.40(d，1H)，10.75(s，1H)。MS m/e MH+336.20。
iv)甲基1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯
将甲基1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸酯(2.01g；5.99mmol)溶解在EtOH(140mL)中并用逐滴加入的肼水合物(320μL；6.59mmol)进行处理。在几分钟内形成一种絮状沉淀物。强力搅拌17小时。加入另外的32μL(0.65mmol)肼水合物并在环境温度中连续搅拌24小时。过滤掉沉淀物固体，用醚清洗过滤物并在60℃高真空下干燥得到该标题的化合物(1.76g，88％产率)。其用于下一阶段而无需另外的净化。1H NMRδ1.59-1.80(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，2.52-2.60(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.22-3.37(m，2H)，3.58(s，3H)，4.54(d，2H)，7.89(d，1H)，8.47(d，1H)，10.14(s，1H)，10.48(s，1H)。MS m/e MH+336.24。
中间体112：甲基[1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基) 哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759404021
i)甲基[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759404022
制备同中间体111的i)部分，使用甲基哌啶-4-基乙酸酯作为原料1H NMRδ1.20-1.41(m，2H)，1.68-1.83(m，2H)，1.87-2.06(m，1H)，2.26-2.35(m，5H)，2.85-3.04(m，2H)，3.55(s，3H)，3.88-3.99(m，2H)，8.17(d，1H)，8.86(d，1H)。MS m/e MH+294.24。
ii)甲基[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759404023
按照中间体111的ii)部分的方法。1H NMRδ1.31(m，2H)，1.69(m，2H)，1.74(m，1H)，2.09(s，3H)，2.28(d，2H)，2.57(m，2H)，3.02(m，2H)，3.59(s，3H)，4.73(s，2H)，6.75(d，1H)，7.28(d，1H)。MS m/eMH+264.23。
iii)甲基({6-[4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)(氧代)乙酸酯
Figure A20058004759404024
按照中间体111的iii)部分的方法制备。1H NMRδ1.24-1.44(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.79-1.93(m，1H)，2.17(s，3H)，2.30(d，2H)，2.61-2.78(m，2H)，3.26-3.41(m，2H)，3.57(s，3H)，3.89(s，3H)，7.85(d，1H)，8.39(d，1H)，10.72(s，1H)。MS m/e MH+350.23。
iv)甲基[氧-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
按照中间体111的iv)部分的方法制备。1H NMRδ1.23-1.44(m，2H)，1.66-1.79(m，2H)，1.77-1.93(m，1H)，2.16(s，3H)，2.30(d，2H)，2.59-2.76(m，2H)，3.22-3.40(m，2H)，3.56(s，3H)，4.52(s，2H)，7.88(d，1H)，8.46(d，1H)，10.14(s，1H)，10.51(s，1H)。MS m/e MH+350.21。
中间体113：乙基2-(1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2- 基)哌啶-4-基)丙酸酯
Figure A20058004759404031
i)叔-丁基4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧亚乙基)哌啶-1-羧酸酯
Figure A20058004759404032
在氩气氛中将三乙基2-膦酰基丙酸酯(10.73mL；50.00mmol)以使该反应温度低于30℃的速度加入到60％NaH(2.005g；50.00mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌另外1小时。至少5分钟逐滴加入N-Boc-4-哌啶酮(9.965g；50.00mmol)的无水THF(50mL)溶液。将形成的澄清溶液在环境温度下搅拌大约1小时。通过加入水(100mL)终止反应。将形成的混合物进行配分，用EtOAc萃取水性层一次并用饱和盐水清洗合并的有机物。用MgSO4干燥该有机物，过滤并蒸发得到一种无色油；14.76g(大概的产量)。其用于下一阶段而无需另外的净化。1H NMRδ1.19(t，3H)，1.36(s，9H)，1.77(s，3H)，2.25-2.37(m，2H)，2.51-2.56(m，2H)，3.22-3.44(m，4H)，4.11(q，2H)。MS m/e[MH-(CO2，C4H8)]+＝184.31。
ii)乙基2-哌啶-4-亚基丙酸酯氢氯化物
Figure A20058004759404041
将叔-丁基4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧亚乙基)哌啶-1-羧酸酯(2.83g；10mmol)溶解在EtOH(50mL)中并用4MHCL/1，4-二烷溶液(20mL，80mmol)处理。在环境温度下搅拌形成溶液6小时。减压下除去溶剂留下一种浆汁。其在真空下干燥得到该标题的产物(3.199g，大概的产量)。其可用于下一阶段而无需另外的净化。1H NMRδ1.22(t，3H)，1.78(s，3H)，2.44-2.57(m，2H)，2.65-2.77(m，2H)，2.98-3.15(m，4H)，4.14(q，2H)，9.52(s，2H)。MS m/e MH+＝184.32。
iii)乙基2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4亚基]丙酸酯
Figure A20058004759404042
制备同中间体111i)部分，使用乙基2-哌啶-4-亚基丙酸酯。1H NMRδ1.23(t，3H)，1.89(s，3H)，2.39(s，3H)，2.49-2.56(m，2H)，2.67-2.78(m，2H)，3.47-3.66(m，4H)，4.14(q，2H)，8.18(d，1H)，8.86(d，1H)。MS m/e MH+320.21。
iv)乙基2-[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙酸酯
Figure A20058004759404043
将乙基2-[1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4亚基]丙酸酯(2.30g；7.20mmol)悬浮在EtOH(100mL)中并用10％Pd/C(230mg)处理。将形成的混合物置于环境温度和氢气氛中(气球)并在环境温度下强力搅拌2小时。LCMS显示烯烃不再减少但硝基-基团减少时即为反应基本完成。将催化剂滤出并蒸发滤液形成一种胶(2.42g)。该反应在20巴氢气和30℃下，使用241mg10％Pd/C催化剂重复进行3小时。将催化剂(Celite)滤出并在真空中除掉溶剂留下一种深蓝色的胶(2.12g)。其可用于下一步骤而无需另外的净化。1H NMRδ1.06(d，3H)，1.18(t，3H)，1.24-1.43(m，2H)，1.45-1.63(m，2H)，1.61-1.74(m，1H)，2.06(s，3H)，2.21-2.35(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.99-3.13(m，2H)，3.36-3.50(m，1H)，3.98-4.14(m，2H)，4.65(s，2H)，6.76(d，1H)，7.47(d，1H)。MSm/e MH+292.27。
v)乙基2-[1-(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙酸酯
Figure A20058004759404051
按照中间体111iii)部分所述的方法制备。1H NMRδ1.07(d，3H)，1.18(t，3H)，1.28-1.45(m，2H)，1.54-1.67(m，2H)，1.67-1.80(m，1H)，2.17(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.59-2.78(m，2H)，3.31-3.47(m，2H)，3.82(s，3H)，4.01-4.15(m，2H)，7.86(d，1H)，8.39(d，1H)，10.76(s，1H)。MS m/e MH+378.17。
vi)乙基2-{1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙酸酯
按照中间体111iv)部分所述的方法制备。1H NMRδ1.06(d，3H)，1.19(t，3H)，1.24-1.46(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)，1.66-1.81(m，1H)，2.15(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.53-2.75(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，4.07(q，2H)，4.36(s，1H)，4.70(s，1H)，7.87(d，1H)，8.46(d，1H)，9.80(s，1H)，10.51(s，1H)。MS m/e MH+378.22。
中间体114：甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑 -2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸酯
MS m/e MH+487。这个中间体同样是式(I)的化合物，其是本发明的另外一个方面。
i)甲基[4-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759404062
将碳酸钠(6.4g，60.38mmol)，随后是甲基(4-甲基哌啶-4-基)乙酸酯(3.21g，18.77mmol)(根据Janet Ralbovsky，Joseph lisko和Wei He，synthetic Communications，2005，35(12)，1613-1625以及GerhardHund，和Woldemarschneider，Chem Ber1980，113(2)，401-7所述的方法制备)加入到2-氯-5-硝基吡啶(2.97g，18.77mmol)的DMSO(30mL)溶液中。加热该反应混合物到60℃保持1.5小时，然后冷却并加入水(100mL)。过滤该悬浮液并干燥留下一种黄色固体(3.70g，12.62mmol，67％)。1H NMRδ1.08(s，3H)，1.45-1.48(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，2.38(s，2H)，3.59(s，3H)，3.64-3.70(m，2H)，3.85-3.91(m，2H)，6.95(d，1H)，8.19(d，1H)，8.95(s，1H)；MS m/e MH+294。
ii)甲基[1-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸酯
Figure A20058004759404063
按照用于中间体77ii)部分的方法，从甲基[4-甲基-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯来制备。1H NMRδ1.01(s，3H)，1.41-1.45(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)，2.30(s，2H)，3.12-3.19(m，2H)，3.34-3.38(m，2H)，3.58(s，3H)，4.52(s，2H)，6.62(d，1H)，6.89(d，1H)，7.58(s，1H)；MS m/e MH+264。
iii)甲基({6-[4-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-甲基哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)(氧代)乙酸酯
Figure A20058004759404071
将三乙胺(2.2mL，15.84mmol)，随后是甲基氯氧乙酸酯(1.6mL，17.15mmol)加入到甲基[1-(5-氨基吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸酯(3.29g，13.20mmol)的DCM(l00mL)溶液中，在环境温度下搅拌该反应混合物1.5小时。将该反应混合物用盐水(2×100mL)清洗，用DCM(50mL)对水性层再萃取，将有机洗涤物合并，干燥并浓缩留下该标题的化合物褐色胶(4.4g，13.2mmol，100％)。1H NMRδ1.06(s，3H)，1.40-1.46(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，2.36(s，3H)，3.46-3.52(m，2H)，3.59(s，3H)，3.67-3.73(m，2H)，3.78(s，3H)，6.90(d，1H)，7.56(d，1H)，8.06(s，1H)；MS m/e MH+350。
iv)甲基[1-(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸酯
使用前面的反应产物和肼水合物，按照中间体47ii)部分的方法制备。
1H NMRδ1.04(s，3H)，1.40-1.45(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，2.33(s，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.57-3.62(m，5H，incs，3H)，4.48(s，1H)，4.60(s，1H)，6.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.50(s，1H)，9.96(s，1H)，10.23(s，1H)；MS m/e MH+350。
v)甲基(1-{5-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-基)乙酸酯
使用前面的反应产物和3，4-二氟苯基异硫氰酸酯，按照实施例319的方法制备，但是该产物要过直接水解阶段；MS m/e MH+487。
下面的中间体，是从中间体A的iv)部分的酰肼产物和合适的异硫氰酸酯，按照实施例319的方法来制备。它们从粗产物到水解阶段而无需采取另外的净化或表征化：
Figure A20058004759404081
  中间体   名称     MSm/e M+H+
  115R1＝R2＝R3＝F   甲基(4-甲基-1-{5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸酯     505
  116R1＝R3＝H，R2＝CF3   甲基[4-甲基-1-(5-{[(5-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸酯     519
  117R1＝R3＝H，R2＝O(4-F-C6H4)   甲基[1-(5-{[(5-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸酯     561

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物
Figure A2005800475940002C1
或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中：
R1是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基，其中所述的任选的取代基是选自-Za基团，-X2-(CR52R53)W-Za基团，-X2-(CR52R53)a-X3-Za基团，-(CR52R53)aX3-Za基团或者一种官能团(该官能团不同于基团-X2-(CR52R53)W-Za或者基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)中的一种或多种基团；
Y是直接键，或者(CR40R41)s基团或者-X6(CR40R41)t基团-这里每个R40和R41独立的选自氢，(1-4C)烷基，羟基，卤素，卤代(1-4C)烷基，氨基，氰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)卤代烷氧基或者((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数，t是1-6的整数，条件是基团-X6(CR40R41)t的X6原子连接到R2基团上并且单个的sp3杂化碳原子不带有两个或更多键合到杂原子的键，除非该杂原子是卤素；
R2是任选取代的芳基，任选取代的环烷基或任选取代的杂环基团，其中任选的取代基是选自-Z基团，-X-(CR42R43)U-Z基团，-X-(CR42R43)V-X1-Z基团或者-(CR42R43)VX1-Z基团或者一种官能团(该官能团不同于-X-(CR42R43)U-Z基团或者-X-(CR42R43)VX1-Z基团)中的一种或者多种基团；
其中Z和Za独立的选自烃基基团或杂环基团或它们的组合，其中所述的Z和Za基团是通过一种或多种官能团，或者通过-X7-(CR62R63)bR64基团在任一个可得到的原子上任选的被取代；
X，X1，X2，X3，X6和X7是连接基团，独立的选自-C(O)x-，-O-，-S(O)y-，-NR44，-C(O)NR44-，-OC(O)NR44-，-CH＝NO-，-NR44C(O)x-，-NR44CONR45-，-S(O)2NR44-或者-NR44S(O)2-，其中x是整数1或2，y是0，1或2，R44和R45独立的选自氢或C1-6烷基，
u和w独立的选自0或者1-6的整数；
v，a和b独立地选自1-6的整数；
每个R42，R43，R52，R53，R62和R63独立地选自氢，(1-4C)烷基，羟基，卤素，卤代(1-4C)烷基，氨基，氰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)卤代烷氧基，((1-3C)-烷基)CONH-，羧基或者一种羧酸模拟物或它的生物电子等排体，R64是一种官能团。
2.根据权利要求1的化合物或者药学上可接受的盐或它的前体药物，其中R1是任选取代的芳基。
3.根据权利要求1的化合物或者药学上可接受的盐或它的前体药物，其中R1是任选取代的单环杂芳基。
4.根据任一前述权利要求的化合物或者药学上可接受的盐或它的前体药物，其中R1是未被取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基。
5.根据权利要求1的化合物或者药学上可接受的盐或它的前体药物，其中R1选自苯基，萘基，茚满基，嘧啶基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，噻唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)，吡咯并吡啶基，1，3-苯并二烷-5-基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和喹啉基；R1任选的被1，2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，(1-4C)烷基，乙炔基，(1-4C)烷氧基，羟基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基，甲氧基甲基，氰基甲基，羟基(1-4C)烷基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，氰基，甲硫基，甲基磺酰氧基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，氨基羰氨基，甲氧基羰氨基，甲基羰氨基，(1-4C)烷氧羰基，甲氧基羰甲氧基，苄氧基，吡啶甲氧基，苯氧基(被甲氧基或卤素任选取代)，苯基(被甲氧羰基或羧基任选取代)，苄基，苯胺基，苯胺羰基，氨基羰基，苯甲酰基，苯甲酰氨基，苯磺酰基，氨磺酰基，环己基，甲基嘧啶基，三唑基和吗啉代基。
6.根据任一前述的权利要求的化合物，其中Y是直接键。
7.根据任一前述的权利要求的化合物，其中R2是具有下述结构(a)的5或6元芳环
Figure A2005800475940004C1
Z1，Z2，Z3和Z4独立地选自-CH-，-CR6-或杂原子，所述杂原子选自O，S，N(R50)r，这里r根据所述芳环的需要是0或1，R50是氢或C1-6烷基，以及Z4可以又是一种直接键，
R4是-Z基团，-X-(CR42R43)U-Z基团，-X-(CR42R43)VX1-Z基团或-(CR42R43)VX1-Z基团，其中Z，X，X1R42，R43，u和v的定义如权利要求1，
每一个R6独立地选自卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，-Z基团，-X-(CR42R43)U-Z基团，-X-(CR42R43)V-X1-Z基团或者-(CR42R43)VX1-Z基团，其中Z，X，X1R42，R43，u和v定义如权利要求1。
8.根据任一前述的权利要求的化合物，其中R2用Z基团进行取代。
9.根据权利要求6或7的化合物，其中Z是子式(X)，(y)或(Z)的基团：
其中每一个环A或A′独立地选自任选取代的杂环，任选取代的环烷基环或任选取代的芳环，每个R60是任选取代的(1-6C)烷基，任选取代的(2-6C)链烯基或任选取代的(2-6C)炔基，R61是任选取代的(1-6C)亚烷基，任选取代的(2-6C)亚链烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。
10.根据权利要求1或5的化合物或药学上可接受的盐或它的前体药物，其中R2-Y选自：
4-(哌嗪基)苯基(通过选自(1-4C)烷基，酰基，苄基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，吡啶基，环丙甲基和甲氧乙基的取代基在所述的可得到的哌嗪氮上取代)，
4-(哌嗪基)-3-甲基-苯基(通过选自酰基和叔-丁氧羰基的取代基在所述的可得到的哌嗪氮上取代)，
4-(哌嗪基)吡啶基(通过选自(1-4C)烷基，酰基，乙氧羰基，叔-丁氧羰基，苯甲酰基，氟化苯甲酰基，氰基苯甲酰基，甲基苯甲酰基，吡啶羰基，甲基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苯乙基羰基，苯胺基羰基，苄基氨基羰基，苯氧基羰基，苄氧基羰基和氨基羰基的取代基在所述的可得到的哌嗪氮上取代)，
4-哌啶子基苯基，苄氧基苯基，(1-4C)烷基苯基，吡啶基甲氧苯基，N-甲基苯胺基苯基，联苯基，(氯)联苯基，(甲氧羰基)联苯基，(乙氧羰基甲基)联苯基，(羧基)联苯基，吗啉代苯基，二甲基吗啉代苯基，(吗啉代)(氯)苯基，(吗啉代)(二氯)苯基(吗啉代)(溴)苯基，(吗啉代)(甲基)苯基，(吗啉代)(氟)苯基，(吗啉代)(氰基)苯基，(吗啉代)(烯丙氧基羰基)苯基，(吗啉代乙氧基)苯基，吗啉代吡啶基，(吗啉代)(氯)吡啶基，(吗啉代)(氟)吡啶基，苯氧基吡啶基，苯胺基吡啶基，甲氧基吡啶基，丁氧基吡啶基，吡啶氧基吡啶基，羟基丁基吡啶基，硫代吗啉代吡啶基，苯氧基丙基，(氟)(三氟甲基)苯基，(N-酰基)均哌嗪基苯基，(N-酰基)哌嗪基嘧啶基，甲基苯基噻唑基，丁基苯硫基，(甲氧基噻二唑基)氨基磺酰基苯基，(二氟苯氧基)苯基，(二甲基-氧代-哒嗪基)苯基，(甲基-氧代-噻二嗪基)苯基，甲氧羰基丙基苯基，(甲氧羰基)甲基苯硫基，(甲氧羰基)金刚烷基，羧基金刚烷基，(甲氧羰基甲基)双-环己基，(羧基)双-环己基，(乙氧羰基乙基)茚满基，(羧乙基)茚满基，(甲氧羰基)苯氧基丙基，(羧基)苯氧基丙基，(羧丙基)苯基，二羧基丁苯基，羧基丁苯基，丙基磺酰基苯基，(羧基)异丙基磺酰基苯基，苯氧基苯基，(甲氧基苯氧基)苯基，甲基苯氧基苯基，羟基丙氧基苯基，乙氧基乙氧基苯基，(二甲基氨基羰基)异丙氧基苯基，(羧甲基)哌啶子基苯基，(甲氧羰基甲基)哌啶子基吡啶基，(羧甲基)哌啶子基吡啶基，(羧基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)哌啶子基吡啶基，(羧基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(羧甲基)(甲基)哌啶子基吡啶基，(甲氧羰基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(甲氧羰基甲基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧甲基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(羧乙基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，(乙氧羰基乙基)哌啶基[(甲基)吡啶基]，[(甲氧羰基)哌啶子基羰基甲基]环己基苯基，[(羧基)哌啶子基羰基甲基]环己基苯基，[(甲氧羰基)异丙基氨基羰基甲基]环己基苯基，[(羧基)异丙基氨基羰基甲基]环己基苯基，[(甲氧羰基)吡咯烷基羰基甲基]环己基苯基，[(羧基)吡咯烷基羰基甲基]环己基苯基，[(甲氧羰基)(羟基)吡咯烷基羰基甲基]环己基苯基，[(羧基)(羟基)吡咯烷基羰基甲基]环己基苯基，(羟基异丁基氨基羰基甲基)环己基苯基，[(四氢间二氧杂环戊烯基吡咯基)羰基]甲基环己基苯基，(甲氧羰基吡啶基)哌啶子基，(羧基吡啶基)哌啶子基，(氨基羰基吡啶基)哌啶子基，(羧甲基吡啶基)哌啶子基，(乙氧羰基甲基)环己基苯基，(甲氧羰基甲基)环己基苯基，环己基苯基，(羧甲基)环己基苯基，(羟乙基)环己基苯基，(氨基羰基甲基)环己基苯基，(氰甲基)环己基苯基，羧基环己基苯基，(二甲基氨基羰基甲基)环己基苯基，[(N-羟乙基)-N-甲基氨基羰基甲基]环己基苯基，[N-(二羟丙基)氨基羰基甲基]环己基苯基，(氨基甲基)环己基苯基，(叔丁氧基羰基氨基甲基)环己基苯基，(甲氧羰基)环己氧基苯基，(乙氧羰基)环己氧基苯基，羧基环己氧基苯基，(甲氧羰基)环戊基苯基，(乙氧羰基甲基)环戊基苯基，(羧基)环戊基苯基(羧甲基)环戊基苯基，(甲氧羰基)环丁基苯基，(乙氧羰基)环丁基甲基苯基，(羧基)环丁基苯基，(羧基)环丁基甲基苯基，(羧乙基)环丁基苯基，(乙氧羰基乙基)环丁基苯基，(羧甲基)苯基环己基，1-(乙氧羰基)乙基环己基苯基，1-羧乙基环己基苯基，(2-甲氧羰基)异丙-2-基环己基，(2-羧基)异丙-2-基环己基，吡咯烷基苯基，(甲氧羰基甲基)环己基吡啶基和(羧甲基)环己基吡啶基。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，该化合物是一种式(IZA)的化合物，或一种药学上可接受的盐或它的前体药物，
Figure A2005800475940007C1
其中R1选自苯基(用1，2或3个取代基任选取代，所述的取代基独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选取代，和/或用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基取代)，3-吡啶基(同2-吡啶基的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或者CH；
RZA1和RZA2是各自独立的氢或甲基；
RZA3是氢或甲基；
R6ZA是氢，氟，氯或甲基；
A是N或CH；
XZA是直接键，-CH2-或者-O-(除了当A是N)；
m是0，1或2；
n是0或1；
假定m+n＝0，1或2；
p是0或1。
12.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，该化合物是一种式(IZB)的化合物，或一种药学上可接受的盐或它的前体药物，
Figure A2005800475940007C2
其中R1选自苯基(用1，2或者3个取代基任选取代，所述的取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选取代，和/或用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基取代)，3-吡啶基(同2-吡啶基的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
R6ZB是氢，氟，氯或甲基；
XZB是O或S，特别是O。
13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，该化合物是一种式(IZC)的化合物，或一种药学上可接受的盐或它的前体药物，
Figure A2005800475940008C1
其中R1选自苯基(用1，2或者3取代基任选取代，所述的取代基独立的选自氟，氯，溴，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氰基，甲基，乙基，乙炔基，苄氧基，3-氯苄氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，苯基，苯甲酰基和苯胺基)，2-吡啶基(用氯苯氧基，氯苄氧基或甲氧基苯氧基任选取代，和/或用选自卤素，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和氰基的取代基取代)，3-吡啶基(同2-吡啶基的任选取代)，卤代嘧啶基和三氟甲基噻唑基；
Z2是N或CH；
R6ZC是氢，氟，氯或者甲基；
Rzc是选取自(1-4C)烷基，酰基，苄基，乙氧羰基，叔-丁氧基羰基，吡啶基，环丙基甲基，甲氧基乙基，苯甲酰基，氟代苯甲酰基，氰基苯甲酰基，甲基苯甲酰基，吡啶基羰基，甲基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苯乙基羰基，苯胺基羰基，苄基氨基羰基，苯氧基羰基，苄氧基羰基和氨基羰基。
14.根据权利要求1所述的化合物，或药学上可接受的盐或它的前体药物，其是实施例1到实施例712中的任何一个。
15.根据任一前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物作为药物的用途。
16.一种在需要这样治疗的温血动物例如人中产生DGAT1活性抑制作用的方法，该方法包含给予所述的动物有效量的权利要求1到14中任一个所述的式(I)的化合物或者它的药学上可接受的盐。
17.一种用于需要这样治疗的温血动物例如人的治疗糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包含给予所述的动物有效量的权利要求1到14中任一个所述的式(I)的化合物或者它的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1到14任一所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物在制造用于在温血动物例如人中产生DGAT1活性抑制作用的药品中的用途。
19.如权利要求18的用途，其中所述的药品用于温血动物例如人的糖尿病和/或肥胖的治疗。
20.一种药学组合物，其包含权利要求1到14任一所述的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐，和与之结合的药学上可接受的赋形剂或者载体。
21.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，该方法包含下述步骤中的一种(其中除非另有说明，所有的变量同上文式(I)的化合物中的定义)：
a)一种式(I)的化合物反应形成另外一种式的化合物(I)；
b)式(2)的胺和式(3)的羧酸盐进行反应；
Figure A2005800475940009C1
c)式(4)的化合物(这里X是S或者O)的环化；
Figure A2005800475940010C1
d)当R2是用哌嗪基取代时，通过用R5-LG和所述的哌嗪氮原子反应，其中LG是一种合适的离去基团例如卤素，R5是烃基或者一种合适的官能团例如酰基，例如：
e)当R2是芳基和用芳基取代时，用过渡金属催化芳族取代反应，例如：
Figure A2005800475940010C3
f)当R2是用哌嗪基取代时，用R5-CHO(其中R5是例如烃基)和所述的哌嗪的氮原子进行还原性烷基化，例如：
Figure A2005800475940010C4
g)卤代(例如碘代)的R2和式(7)的酰胺进行反应，接着保护性基团P1随后除去，其中P1是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，例如：
Figure A2005800475940011C1
其中Hal是卤素；其后如果需要，除去任何的保护性基团，和/或形成一种药学上可接受的盐或者它的前体药物。
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