CN102365273A - 噻二唑与*二唑衍生物及其制备与其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，既可(i)以碱的形式或酸加成盐的形式，或可(ii)以酸的形式或碱加成盐的形式，以及其制备方法及其治疗应用。
Description
本发明涉及噻二唑与
二唑衍生物，及其制备与其治疗用途。
甘油三酯为真核中生物能量储存的主要形式，并且也可能引起甘油三酯代谢的紊乱与失衡，与一些疾病的发病机理和发病风险的增高有关，所述疾病如肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病(Reasner C.A.，J.Cardiovasc.Pharmacol.52：136-44，2008)及此病产生的并发症(Krane and Wanner，分钟erva Urol.Nefrol.59(3)：299-316，2007；King G.L.，J.Periodontol.79：1527-34，2008)、血脂障碍(其特征在于血浆甘油三酯水平高，高密度脂蛋白(HDL)水平低并出现小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein(sdLDL))，以及餐后脂血症(Ginsberg et al.，Obestiy(Silver Spring).14：41S-49S，2006，Adiels et al.，Curr.Opin.Lipidol.17：238-246，2006，Adiels et al.，ATVB 28：1225-1236，2008))、空腹血糖受损(impaired fasting glucose conditions)、代谢性酸中毒、酮症、代谢综合征(Eschwège E.Diabetes Metab.29：6S 19-27，2003)、肝脂肪变性(Parekhand Anania，Gastroenterology 132：2191-2207，2007)、冠状动脉疾病(Lewis，etal.，Endocrine Review 23：701，2002；Ridker and Silvertown，J.Periodontol.，79：1544-51，2008；McBride P.Curr.Atheroscler.Rep.10：386-90，2008)、皮肤疾病(Chen et al.，J.Clin.Invest.，109：175-81，2002；Yosipovitch et al.，J.Am.Acad.Dermatol.，56：901-16，2007)、阿尔茨海默症，多种免疫调节疾病(Pahan K.，Cell Mol.Life Sci.，63：1165-78，2006)、HIV感染(Kotler D.P.，J.AcquiredImmune Defic.Syndr.，49：S79-85，2008)、过敏性肠综合征(et al.，Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.，2：103-11，2005)。甘油三酯过度储存于无脂肪组织如肝、肌肉及其他外周组织中，可导致这些组织机能障碍；而减少这些外周组织的脂肪蓄积则可有益于治疗脂毒性(lipotoxicity)(Unger，Endocrinology，144：5 159-5 165，2003)。甘油三酯过度蓄积于脂肪组织(WAT)可致肥胖，该病症与寿命减少、II型糖尿病、冠心病、高血压、中风以及一些癌症的发生有关(Grundy，Endocrine 13(2)：155-165，2000)。
专利文件WO 2006/134 317描述了一些可抑制二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物，因此有用于治疗甘油三酯代谢的紊乱或失衡。
二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)可催化动物或人体细胞中二酰基甘油与乙酰辅酶A形成甘油三酯，而甘油三酯是能量储存的主要形式。
肥胖、II型糖尿病及其并发症是现代社会非常普遍的疾病，而其药物治疗方法的选择目前仍十分有限，因此需要研发药物治疗剂来安全有效地预防、延缓或治疗与肥胖或II型糖尿病及其并发症有关的疾病。
本发明的化合物可抑制甘油三酯的生物合成，可利用这一抑制作用带来的益处来治疗疾病，例如肥胖、血脂障碍、肝脂肪变性、II型糖尿病、代谢综合征和冠心病。
本发明的一个主题是符合式(I)的化合物，
其中
●U表示氧原子或氮原子，若U为氧原子，则R5不存在；
●n等于0、1、2或3；
●p等于0、1或2；
●D代表氧原子、-NH-基团或化学键；
●W代表碳原子或氮原子；
●X代表选自氧原子和硫原子的杂原子；
●R1、R2、R3和R4独立地代表：
○氢原子，
○-(C1-C6)烷基，或可选择地，
○(i)R1与R2可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-，和/或(ii)R3与R4可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y代表氢原子、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基-、(C3-C10)环烷基氧基-、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、杂环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、-COOR1基团、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)芳基或-NH-环烷基，上述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或杂环烷基或芳基氧基；
●R代表氢原子或卤素原子；
●Z1不存在，或者代表硫原子、-NH-或-NHC(O)-官能团，-S(O)-CH2-、-SCH2-、亚甲基或亚乙基；
●Z2不存在，或代表亚甲基，或基团
●Z3不存在，或代表氧原子、亚甲基，或基团
Z2代表基团
时，若Z3存在则其代表基团
，反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
若Z2与Z3存在，则可被包括在一个环烷基之中；
●Z4为
○氢原子；
○任选地与Z3构成-(C3-C10)环烷基-的碳原子，当Z3为基团
○不存在，当Z3为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团
●R5代表氢原子，或可任选地被至少一个羟基、杂环烷基(C1-C6)烷基、胺或烷氧基取代的烷基，
●以酸或碱与酸、碱的加成盐的形式存在。
式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物，也是本发明的一部分。
式(I)的化合物中，环己基带有的取代基可为顺式或反式构型。因此式(I)的化合物可以以之前定义的位置异构体的形式存在。这些位置异构体及其混合物，也是本发明的一部分。
式(I)的化合物还可以以碱、酸，或与酸或碱(尤其是药学上可接受的酸或碱)成盐的形式存在。这种加成盐也是本发明的一部分。
术语“药学上可接受的碱”指，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱、赖氨酸或精氨酸。
术语“药学上可接受的酸”指，例如，盐酸或硫酸。
这些盐有利地用药学上可接受的碱来制备，但可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其他碱的盐，也是本发明的一部分。
本发明的上下文中，除非另有提及，否则适用下列定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基：饱和、直链或支链的脂肪族基团，可能含有1、2、3、4、5或6个碳原子(缩写为-(C1-C6)烷基)。可能提到的例子包括，(i)-C1烷基，甲基，(ii)-C2烷基，乙基，(iii)-C3烷基，丙基或异丙基，(iv)-C4烷基，丁基、异丁基或叔丁基，(v)-C5烷基，戊基或异戊基，(vi)-C6烷基，己基；
-亚烷基：饱和、直链或支链的，二价烷基(如前定义)，可能含有1、2、3、4、5或6个碳原子(缩写为-(C1-C6)亚烷基-)。可能提到的例子包括亚甲基(或-CH2-)，亚乙基(或-CH2-CH2-)与亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)基团；
-环烷基：环状的烷基，可能含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，还缩写为-(C3-C10)烷基。可能提到的例子包括环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基和并环戊二烯基(pentalene)；
-环烷基氧基：通式为-O-环烷基的基团，其中环烷基如前文所定义；
-烷氧基(alkoxy group)或烷基氧基(alkyloxy group)：-O-烷基，其中烷基如前文所定义。可能提到的例子包括-O-(C1-C5)烷基或-(C1-C5)烷氧基，尤其是，(i)-O-C1烷基，甲氧基，(ii)-O-C2烷基，乙氧基，(iii)-O-C3烷基，丙基氧基或异丙基氧基，(iv)-O-C4烷基，丁基氧基、异丁基氧基或叔丁基氧基，(v)-O-C5烷基，戊基氧基或异戊基氧基；
-环烷基-烷氧基或环烷基-烷基氧基：通式为环烷基-亚烷基-O-的基团，其中环烷基与亚烷基如前文所定义；
-杂环烷基-烷氧基或杂环烷基-烷基氧基：通式为杂环烷基-亚烷基-O-的基团，其中杂环烷基与亚烷基分别如上下文所定义；
-杂环烷基-烷基：杂环烷基-亚烷基-的基团，其中杂环烷基与亚烷基分别如上下文所定义；
-烷氧基-烷基：通式为-亚烷基-O-烷基的基团，其中烷基与亚烷基如前文所定义，含有相同或不同数量的碳原子。可能提到的例子包括-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，其中-(C1-C6)亚烷基与-(C1-C6)烷基均如前文所定义。
-卤代烷基：如前文定义的烷基，其被1、2、3、4或5个如前定义的卤素原子所取代。可能提到的例子包括-卤代(C1-C5)烷基，其中(C1-C5)烷基如前文所定义，尤其是三氟甲基(缩写为-CF3)；
-芳基：含有6、7、8、9或10个碳原子的环状芳基。可能提到的例子包括苯基(缩写为Ph)或萘基；
-芳基烷基：如前定义的烷基至少被一个如前定义的芳基所取代。有利地，其为-亚烷基-芳基。一个可能提及的例子是苄基，即-CH2-Ph基团；
-芳基氧基：通式为-O-芳基的基团，其中芳基如前文所定义；
-杂芳基：含有2、3、4或5个碳原子的环状芳基，包含1至3个选自氮、氧、硫原子的杂原子；若有两个杂原子，两者各自独立，可以相同或不同；或若有三个杂原子，三者各自独立，可以相同或不同。可能提及的例子包括吡啶基、吡咯基或呋喃基；
-杂环烷基：任选的桥接的环状基团，含有5、6或7个碳原子以及1、2或3个杂原子，若有两个杂原子，两者各自独立，可以相同或不同；或若有三个杂原子，三者各自独立，可以相同或不同；这些杂原子可选自氮、氧、硫原子。尤其可能提及的例子包括：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneimino)、四氢呋喃基、吗啉基和1，1-二氧化四氢噻吩基(1，1-dioxydotetrahydrothienyl)。
-字母α、β、γ与δ：当式(I)的化合物中W为氮原子时，表示环绕吡啶各碳原子的位点。这些字母的使用使得识别各个碳原子的位置成为可能。
-保护基，如下文中将出现的R’或R”基团，是能够首先在合成过程中保护羟基、胺基等反应性基团，然后在合成结束时再产生完整的反应性基团的基团。保护基与保护和脱保护方法的实例请参见“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Greene et al.，3rd Edition(John Wiley&Sons，Inc.，NewYork)。本文可能提及的保护基包括(C1-C6)烷基，例如苄基、甲基、乙基或叔丁基。
-离去基团，下文将提及，是一类易从分子中通过断裂异裂键(heterolytic bond)可容易地裂解出去并带着一对电子的基团。因此这类基团在取代反应中易被其他基团所取代。这种离去基团为，例如，卤素原子或甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基(triflate)、乙酰基等活化羟基。关于离去基团及其制备的文献参见“Advances in Organic Chemistry”，J.March，3rdEdition，Wiley Interscience，pp.310-316。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及如下组：
●U表示氧原子或氮原子，若U为氧原子，则R5不存在；
和/或
●n等于0、1、2或3；
和/或
●p等于0、1或2；
和/或
●D代表氧原子、-NH-基团或化学键；
和/或
●W代表碳原子或氮原子；
和/或
●X代表选自氧原子和硫原子的杂原子；
和/或
●R1、R2、R3和R4独立地代表：
○氢原子，
○-(C1-C6)烷基，或可选择地，
○(i)R1与R2可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-和/或(ii)R3与R4可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
和/或
●Y代表氢原子、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基-、(C3-C10)环烷基氧基-、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、杂环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、-COOR1基团、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)芳基或-NH-环烷基，上述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或杂环烷基或芳基氧基；
和/或
●R代表氢原子或卤素原子；
和/或
●Z1不存在，或者代表硫原子、-NH-或-NHC(O)-官能团，-S(O)-CH2-、-SCH2-、亚甲基或亚乙基；
和/或
●Z2不存在，或代表亚甲基，或基团
和/或
●Z3不存在，或代表氧原子、亚甲基，或基团
和/或
●Z2与Z3存在并且各自代表
基团，并由此形成双键；
和/或
●Z2与Z3存在，且被包括在一个环烷基之中；
和/或
●Z4为
○氢原子，
○任选地与Z3构成-(C3-C10)环烷基-的碳原子，当Z3为基团
○不存在，当Z3为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团
和/或
●R5代表氢原子，或可任选地被至少一个羟基、杂环烷基(C1-C6)烷基、胺或烷氧基取代的烷基，
和/或
●所述式(I)的化合物以酸或碱或与酸、碱的加成盐的形式存在。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及一组符合下面式(I’)的化合物：
其中Y、R1、R2、n、Z1、X、W、R、D、Z4、Z3、Z2、R3、R4与p如前面所定义。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组符合下面式(I”)的化合物：
其中Y、R1、R2、n、Z1、X、W、R、D、Z4、Z3、Z2、R3、R4、p和R5如前面所定义。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中：
D表示化学键或氧原子；
和/或
P等于0；
和/或
●Z3与Z2各代表亚甲基，或
●Z3表示亚甲基且Z2不存在，或
●Z3与Z2都不存在，或
●Z3与Z2被包括在一个环烷基中，有利的是环丙基中，或
●Z3与Z2共同形成双键；
和/或
W表示碳原子或氮原子；
和/或
X表示硫原子。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中D代表NH基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中X代表氧原子。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中R1、R2、R3与R4各自独立地代表氢原子。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中R1与R2和/或R3与R4形成环烷基。有利地，R1和R2和/或R3和R4形成环丙基或环丁基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Y为芳基。有利地，Y代表苯基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Y为杂芳基。有利地，Y代表吡啶基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Y为芳基氧基。有利地，Y代表苯氧基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Y为环烷基。有利地，Y代表环戊基、金刚烷基或并环戊二烯基。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中D为化学键，p等于1。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中D为氧原子，p等于0。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中D为NH基，p等于0。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中D为化学键，p等于2。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Z1为硫原子。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会提及另一组化合物，其中Z3为氧原子。
本发明主题的式(I)化合物之中，可能会特别地提及下列化合物：
-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2，4，5-三氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)-乙酸
-[4-(4-{5-[1-(苯基)环丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]-乙酸
-[4-(4-{5-[1-(4-氟苯基)环丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-[4-(4-{5-[1-(3-氟苯基)环丁基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-(4-{4-[5-(4-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲氧基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-金刚烷-1-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-环戊基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-环戊基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(2-环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-异丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-[4-(4-{5-[2-(4-氟苯基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-{4-[4-(5-苯氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-[4-(4-{5-[3-(4-氟苯基)丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苯氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(3-苯氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-吡啶-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(苄基)[1，3，4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1，3，4]二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氯苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(2-环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]-2-氟苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{5-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(3-甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-羟基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-[4-(4-{5-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸
-反式-(4-{4-[5-(2-环己基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基甲氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基硫基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]亚环己基}乙酸
-6-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛基-1-甲酸
-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸
-反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸
-反式-3-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸
-(4-{4-[5-((1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-吗啉-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}-乙酸
-反式-5-[4-(4-羧基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1，3，4]噻二唑-2-甲酸
-反式-(4-{4-[5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]-环己烷甲酸.
-反式-[4-(4-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-苯基乙酰基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}-乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(4-羟基环己基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己基}乙酸
-反式-4-{4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(1S，2R)-2-(4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)环丙烷甲酸
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-氨基甲酰基甲基环己基)苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-{4-[4-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-{[([1，4]二
烷-2-基甲基)氨基甲酰基]-甲基}环己基)苯甲酰胺
-反式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基硫基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[5-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(2-环戊基氨基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-(4-{5-[2-(3-吗啉-4-基环戊基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯氧基)环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸。
本发明还涉及一种制备前文定义的式(I)化合物的方法，其特征在于选自下列化合物的酯官能团被脱保护
(i)式(V)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如前文所定义，R’表示保护基；以及
(ii)式(XXIII)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如前文所定义，R”表示保护基。
根据一个具体实施方案，式(V)的化合物的制备是将如下两种化合物反应来完成的：(i)式(II)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如前文所定义，与(ii)式(III)的化合物：
其中R’表示保护基。
根据一个具体实施方案，式(XXIII)的化合物的制备是将如下两种化合物反应来完成的：(i)式(II)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如前文所定义，与(ii)式(XXI)的化合物：
其中R”为保护基。
在方案1至21中，若未描述起始化合物与反应物的制备方法，则它们可市售获得，或被文献公开，或可以通过其中描述的方法或本领域技术人员公知的方法来制备。
根据本发明，式(I)的化合物可按照如下方法来制备。
下面使用的基团R代表-Z1-C(R1R2)n-Y，其中R1、R2、Y、n和Z1如前文所定义。
方案1描述了其中D为化学键、n＝0且p＝1的式(I)的化合物的合成；这些化合物在下文中以式(Ia)来表示。
在方案1中，式(V)的中间体(其中R与X如前文所定义且R’为取代基如(C1-C6)烷基(如乙基或叔丁基))通过将式(III)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基二唑在偶合剂(如三吡咯烷溴化
六氟磷酸盐(bromotris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphonate))的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在20至100℃发生偶合反应而获得。式(Ia)的酸通过式(V)的酯经选自本领域技术人员公知的方法进行脱保护而获得，这些方法考虑到了式(V)的化合物在酸性介质中的稳定性。这些方法包括，尤其是用于叔丁基酯的在室温的三氟乙酸或盐酸在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，或用于乙基酯的氢氧化锂在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中。
方案2详细描述了其中X代表硫原子的式(II)的化合物的合成；这些化合物在下文中用式(IIa)表示。
在方案2中，式(VIII)的化合物可通过羧酸与氨基硫脲在偶合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下，在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中发生反应而获得。接下来式(VIII)的衍生物在室温在酸(如硫酸)中成环，得到式(IIa)的氨基噻二唑。
需要注意的是，其中X为硫或氧原子的一些通式(II)的化合物可市售获得。
通式(VI)中的一些化合物被文献(J.Org.Chem.1968，1959；J.Org.Chem.1962，1947)公开。
方案3详细描述了其中R’为叔丁基的式(III)的化合物的合成，这些化合物在下文中将以式(IIIa)来表示。
在方案3中，式(XI)的化合物通过Horner-Wadsworth-Emmons反应制备，该反应起始于式(IX)和(X)的衍生物在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中在室温进行。化合物(XI)在过渡金属(如钯)的存在下，在极性溶剂(如乙醇)中发生氢化得到式(XII)的化合物。式(IIIa)的酸通过式(XII)的酯在氢氧化锂的存在下，在极性溶剂(如水、甲醇和四氢呋喃)的混合物中水解而得到。
式(IX)的化合物可根据文献(WO 2003/099772)公开的方案来制备。
方案4详细描述了R’为乙基的化合物的合成。这些化合物在下文中将以式(IIIb)来表示。
在方案4中，式(XV)的化合物通过Horner-Wadsworth-Emmons反应来制备，该反应起始于式(XIII)和(XIV)的衍生物在极性溶剂中在室温进行。式(XV)的化合物在过渡金属(如钯)的存在下，在极性溶剂(如乙醇或乙酸乙酯)中发生氢化得到式(XVI)的化合物。式(XVI)的化合物在极性溶剂(如二氯甲烷)中，在0至25℃下转化，然后式(XVII)的中间体在100至120℃在极性溶剂(如二
烷)中发生羟羰基化(hydroxycarbonylation)，得到式(IIIb)的酸。
方案5描述其中D为氧原子且p＝0的式(I)的化合物；这些化合物在下文中将以式(Ib)来表示。
在方案5中，式(XIX)的化合物(其中R”为保护基如(C1-C6)烷基(例如甲基))由式(XVIII)的酸在室温在非极性溶剂与极性溶剂(分别如甲苯与甲醇)的混合溶剂中，通过与本领域技术人员公知的化合物(如三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane))发生选择性反应而获得。式(XIX)的醇(其中R”为(C1-C6)烷基如叔丁基)与4-羟基苯甲酸(C1-C6)烷基酯(如4-羟基苯甲酸叔丁酯)在室温在极性溶剂(如四氢呋喃)中发生Mitsunobu反应生成式(XX)的醚。式(XXI)的酸通过将式(XX)的化合物脱去-COOR”’的酯基保护基获得，脱保护的方法可选自本领域技术人员公知的方法。它们包括，尤其是，在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中使用三氟乙酸或盐酸。式(XXIII)的中间体通过式(XXI)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基
二唑在偶合剂(例如溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐)的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在室温发生偶合反应而得到。式(Ib)的酸是将式(XXIII)的酯通过选自本领域技术人员的公知方法脱保护而获得。这些方法包括，尤其是，在极性溶剂(如水与四氢呋喃)的混合物中使用氢氧化锂。
在方案6中，式(XXV)的中间体通过式(XXIV)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基二唑在偶合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在室温通过选自本领域技术人员公知的方法发生偶合反应而得到。式(XXV)的氨基甲酸酯脱保护成为式(XXVI)的胺通过选自本领域技术人员公知的方法完成。这些方法包括，尤其是，在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中使用三氟乙酸或盐酸。式(XXVII)的环己酮与式(XXVI)的胺发生的还原胺化反应在氢供体(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在有机溶剂(如二氯甲烷)中通过选自本领域技术人员公知的方法进行。式(XXVIII)和(XXIX)的氨基环己基化合物通过色谱方法分离得到。式(XXX)与(XXXI)的酸通过在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中使用氢氧化锂，分别将式(XXVIII)和(XXIX)的酯进行脱保护而得到。
在方案7中，式(XXXII)的化合物由(IX)的酮在室温至50℃的温度，在极性溶剂(如DMSO)中，与三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)发生环氧化作用而制备。式(XXXII)的化合物在极性溶剂(如二氯甲烷)中通过Lewis酸(如三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate))反应生成式(XXXIII)的醛。式(XXXIV)的化合物经式(XXXIII)的衍生物与式(X)的膦酸酯(phosphonate)在室温在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在碱(如氢氧化钠)的存在下，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应而制备。式(XXXV)的酸通过式(XXXIV)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，在强碱(如氢氧化锂)的存在下脱保护而得到。式(XXXVI)的中间体通过在偶合剂(如溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐)的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在室温将式(XXXV)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基
二唑偶合而得到。式(XXXVII)的酸通过将式(XXXVI)的酯在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下在室温发生水解而获得。
在方案8中，式(XXXVI)的化合物在过渡金属(如钯)的存在下，在极性溶剂(如乙醇)中发生氢化而生成式(XXXVIIb)的化合物。式(XXXVIII)的酸通过式(XXXVIIb)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，用强碱(如氢氧化锂)脱保护而得到。
在方案9中，式(XXXIV)的化合物在极性溶剂(如DMSO)中，在室温与三甲基碘化亚砜发生环丙烷化反应生成式(XXXIX)的化合物。式(XL)的酸通过式(XXXIX)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，用强碱(如氢氧化锂)脱保护而获得。
在方案10中，式(XI)的化合物在极性溶剂(如DMSO)中，在室温与三甲基碘化亚砜发生环丙烷化反应生成式(XLI)的化合物。式(XLIIa)与(XLIIb)的酸分别通过式(XLI)与(XI)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，用强碱(如氢氧化锂)脱保护而得到。
在方案11中，式(XLIV)的化合物由式(XLIII)的酸在非极性溶剂(如回流甲苯(refluxing toluene))中，通过与本领域技术人员公知的化合物(如双(二-叔丁氧基甲基)-N，N-二甲基甲胺)发生选择性反应而得到。式(XLIV)的醇在室温在极性溶剂(如四氢呋喃)中，与醇(如6-羟基烟酸乙酯)发生Mitsunobu反应，生成式(XLV)的酯。式(XLVI)的酸通过式(XLV)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，用强碱(如氢氧化锂)脱保护而得到。式(XLVII)的中间体通过在偶合剂(如溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐)的存在下，在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在室温将式(XLVI)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基
二唑偶合而得到。式(XLVIII)的酸通过式(XLVII)的酯在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，在室温发生水解而得到。
在方案12中，式(XLIX)的化合物在极性溶剂(如丙酮或DMF)中，用烯丙基溴保护而生成式(L)的化合物。通过选自本领域技术人员公知的技术用卤代乙酸烷基酯(如溴乙酸叔丁酯)将式(L)的化合物烷基化成为式(LI)的中间体。这些技术包括，尤其是，在非极性溶剂(如甲苯)中使用相转移催化剂(如四丁基硫酸氢铵(tetrabutylammonium hydrogen sulfate))和碱(如氢氧化钠水溶液)。式(LI)的中间体通过选自本领域技术人员公知的技术脱保护成为式(LII)的酚，这些技术包括，尤其是，在极性溶剂(如二氯甲烷)中使用钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium))。在0至25℃，在极性溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如三乙胺)的存在下，使用试剂(如三氟甲磺酸酐(triffic anhydride))将式(LII)的酚转化为式(LIII)的三氟甲磺酸酯。式(LIV)的酯通过在100至120℃在极性溶剂(如二
烷)中，将式(LIII)的中间体经选自本领域技术人员公知的技术发生羟羰基化而得到。这些技术包括，尤其是，在极性溶剂(如二
烷)中使用羰基化试剂(如六羰基钼)以及钯催化剂(如二乙酸钯)。式(LV)的中间体，是在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中，在偶合剂(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下，将式(LIV)的酸与式(II)的噻二唑与
二唑在在室温发生偶合反应而得到。式(LVI)的酸通过在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，将式(LV)的酯在三氟乙酸或盐酸的存在下发生水解而得到。
在方案13中，式(LVIII)的化合物通过式(LVII)的二酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中与强碱(如氢氧化锂)发生化学选择性(chemoselective)水解而得到。式(LIX)的化合物通过在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，将式(LVIII)的酯在室温水解而得到。
在方案14中，式(LXI)的酰氯由式(LX)的羧酸在极性溶剂(如二氯甲烷)中，在催化剂(如DMF)的存在下，经氯化剂(如草酰氯)的作用得到。式(LXI)的酰氯与硫异氰酸钾(potassium thioisocyanate)在极性溶剂(如乙腈或丙酮)中反应，生成式(LXII)的酰基硫异氰酸酯(acylthioisocyanate)。在60至80℃在极性溶剂(如乙腈)中，式(LXIII)的肼与式(LXII)的硫异氰酸化物反应生成式(LXIV)的中间体。式(LXV)的酸通过在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，将式(LXIV)的酯水解得到。
式(LXIII)的肼由酯或相应的酸通过本领域技术人员公知的方法获得。这些方法包括，尤其是，在极性溶剂如回流乙醇(refluxing ethanol)中使用试剂(如肼)作用于酯，或者在室温在极性溶剂(如二氯甲烷)中，在偶合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下使用试剂(如肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)作用于酸，接下来在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下进行脱保护。
在方案15中，式(LXVI)的酰氯，由式(IIIc)的羧酸在极性溶剂(如二氯甲烷)中，在催化剂(如DMF)的存在下，经氯化剂(如草酰氯)的作用而得到。式(LXVI)的酰氯与硫异氰酸钾在极性溶剂(如乙腈或丙酮)中反应，生成式(LXVII)的酰基硫异氰酸酯。在60至80℃在极性溶剂(如乙腈)中，式(LXIII)的肼与式(LXVII)的硫异氰酸酯反应生成式(LXVIII)的中间体。式(LXVIII)的中间体在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，将酯官能团水解后发生环合生成式(LXIX)的化合物。
在方案16中，式(LXX)的酮在极性溶剂(如甲醇)中被氢化物(如硼氢化钠)还原，生成式(LXXI)的醇。式(LXXI)的中间体在室温在极性溶剂(如四氢呋喃)中，与醇(如苯酚)发生Mitsunobu反应生成式(LXXII)的酯。式(LXXII)的酯用强碱(如氢氧化锂)在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中进行脱保护，得到式(LXXIII)的酸。
式(LXXIII)的酸与肼基甲酸叔丁酯在偶合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下，在室温在极性溶剂(如二氯甲烷)中发生偶合，得到式(LXXIV)的中间体。式(LXXIV)的中间体在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下发生水解，生成式(LXXV)的化合物。
在方案17中，式(LXXVI)的化合物的酮官能团用通式为R’OH的醇或通式为HOR’-R’OH的二醇进行单保护，经选择本领域技术人员公知的方法生成式(LXXVII)的中间体。这些方法包括，尤其是，在溶剂(如回流甲苯)中使用对甲苯磺酸。在室温、在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，将式(LXXVII)的衍生物与式(XIV)的碳磷酸酯化合物在碱(如氢氧化钠)的存在下发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，生成式(LXXVIII)的化合物。式(LXXVIII)的化合物在极性溶剂(如乙醇)中，在过渡金属(如钯)的存在之下发生氢化，生成式(LXXIX)的化合物。式(LXXIX)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中，在碱(如氢氧化锂)的存在下脱保护，生成式(LXXX)的酸。式(LXXX)的酸与肼基甲酸叔丁酯在偶合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下，在室温在极性溶剂(如二氯甲烷)中发生偶合，生成式(LXXXI)的中间体。式(LXXXI)的中间体在三氟乙酸或盐酸的存在下，在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中在室温水解，生成式(LXXXII)的化合物。在60至80℃在极性溶剂(如乙腈或丙酮)中，式(LXXXII)的肼与式(LXVII)的硫异氰酸酯反应生成式(LXXXIII)的中间体。式(LXXXIII)的酯在室温在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，水解得到式(LXXXIV)的酸。
在方案18中，式(IX)的化合物经本领域技术人员公知的方法转化为式(LXXXV)的三氟甲磺酸烯醇酯。这些方法包括，尤其是，在碱(如n-丁基锂)的存在下、在-70℃至25℃在极性溶剂(如四氢呋喃)中使用试剂N，N-双三氟甲磺酰亚胺。
式(LXXXV)的三氟甲磺酸烯醇酯经本领域技术人员公知的方法，发生烷氧基羰基化反应转化为式(LXXXVI)的中间体。这些方法包括，尤其是，在100至120℃在极性溶剂(如叔丁醇)中使用羰基化试剂(如六羰基钼)以及钯催化剂(如二乙酸钯)。式(LXXXVI)的化合物在25至40℃在极性溶剂(如乙醇)中，在过渡金属(如钯)的存在下发生氢化，生成式(LXXXVII)的化合物。式(LXXXVII)的酯在极性溶剂(如水、甲醇或四氢呋喃)的混合物中在碱(如氢氧化锂)的作用下发生脱保护，得到式(LXXXVIII)的酸。式(LXXXVIII)的酸与式(II)的氨基噻二唑或氨基二唑，在偶合剂(例如溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐)的存在下，在室温在极性溶剂(如二甲基甲酰胺或乙腈)中发生偶合，生成式(LXXXIX)的中间体。式(LXXXIX)的酯在三氟乙酸或盐酸的存在下，在极性溶剂(如二氯甲烷或二
烷)中在室温发生水解，得到式(XC)的酸。
在方案19中，使用还原剂(如硼氢化钠)在极性溶剂(如DMF)中将式(XCI)的化合物转化为式(XCII)的醇。中间体(XCII)在极性溶剂(如二氯甲烷)中用酸(如三氟乙酸)处理，得到式(XCIII)的酸。
在方案20中，使用过酸(如间氯过氧苯甲酸)在极性溶剂(如二氯甲烷)中将式(XCIV)的硫醚氧化为式(XCV)的亚砜。
式(XCV)的中间体在极性溶剂(如二氯甲烷)中用酸(如三氟乙酸)处理，生成式(XCVI)的酸。
在方案21中，式(LXIX)的酸与氨或胺HNR5在室温在极性溶剂(如DMF)中，在偶合剂(如溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐)的存在下，反应生成式(XCVII)的酰胺。HNR5是被羟基、二烷基胺、杂环烷基或烷氧基取代的烷基胺。
根据其另外的一个方面，本发明的主题还包括式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(V)和(XXI)(4-(4-乙氧基羰基环己基氧基)苯甲酸除外)、(XXIII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVIII)、(XL)、(XLIIa)、(XLIIb)、(XLVI)、(XLVII)、(LIV)、(LV)、(LVIII)、(LXIV)、(LXVIII)、(LXXV)、(LXXXII)、(LXXXIII)、(LXXXIX)、(XCI)、(XCII)、(XCIV)和(XCV)的化合物。这些化合物为式(I)的化合物的合成有用的中间体。
下面的实施例描述了根据本发明的具体化合物的制备。这些实施例为非限制性的，并且只是用于例示本发明。作为实施例化合物的编号参见下文的表格中给出的编号，其中例示了本发明的具体化合物的化学结构与物理性质。
本文使用了下列缩写与经验式：
使用Flo One C625TR仪器(Perkin-Elmer)进行放射活性测定。
质子磁共振波谱(1H NMR)，如下文所描述，在400MHz下在DMSO-d6中记录，使用DMSO-d5峰作为参比峰。化学位移δ以百万分率(ppm)表示。观察到的信号表示如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰或宽单峰。
LC/MS栏与实施例标出了质谱测定的峰MH+。化合物通过液相色谱(紫外检测器波长为220nm)-质谱联用方法测定，质谱仪具有电喷雾离子化检测器。详细的分析方法如下：
UPLC/MS-3分钟的梯度-流动相为水/ACN/TFA
T 0分钟：98％A-T 1.6至T 2.1分钟：100％B-T 2.5至T 3分钟：98％A
线路A：水+0.05％TFA，线路B：ACN+0.035％TFA
流速：1.0mL/分钟-To＝40℃-进样量2μL
Acquity BEH C18色谱柱(50*2.1mm；1.7*μm)
实施例1：5-(4-氟苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
1.1 2-[(4-氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺(hydrazinecarbothioamide)的
合成
搅拌下将5g的4-氟苯基乙酸(32.44mmol，1当量)加入50mL二氯甲烷。接下来在室温在不断搅拌下连续加入3.25g的氨基硫脲(35.68mmol，1当量)、4.38g的羟基苯并三唑(32.44mmol，1当量)和6.22g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(32.44mmol，1.2当量)。在室温18小时后，将二氯甲烷蒸发除去。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗三次、盐水洗一次、1N盐酸洗三次。有机相用硫酸钠干燥，蒸干，得到5g的2-[(4-氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺。
M-异丁烯+＝228。
1.2 5-(4-氟苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺的合成
将5mL的硫酸加入圆底烧瓶中，置于冰和氯化钠浴中冷却到0至-10℃。搅拌下分批加入0.38g的2-[(4-氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺(1.67mmol)。在0至-10℃持续搅拌3小时，滴加水，并用氢氧化钠将混合物碱化至碱性pH，其间温度保持在0至-10℃。滤去沉淀，水洗并干燥。得到0.264g的5-(4-氟苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺。
M+H+＝210。
实施例2：4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
2.1 4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯的合成
搅拌下将5.63g的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(tert-butyldiethylphosphoacetate)(20.3mmol，1当量)加入20mL的二甲基甲酰胺。溶液在冰浴中冷却至4℃，分批加入0.536g的氢化钠(22.33mmol，1.1当量)。30分钟后，加入5g的4-(4-氧代-环己基)苯甲酸乙酯(20.3mmol，1当量)并移除冰浴。搅拌1小时后，将烧瓶置于冰浴中并将反应介质冷却至4℃，加入0.049g的氢化钠(2.04mmol，0.1当量)。移除冰浴，30分钟后将混合物倒入200mL的1N硫酸氢钾，再用300mL乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤4次，用硫酸钠干燥，蒸干。残余物用硅胶色谱分离，0％至5％的甲醇-二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到5.04g的4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯。
M+H+＝345。
2.2 4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯的合成
将5.04g的4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯(14.63mmol，1当量)与15mL乙醇置于Parr瓶中。加入0.31g的10％钯炭(0.29mmol，0.02当量)，反应介质置于25℃、50psi的氢气中3小时。反应介质过滤并浓缩，得到4.31g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯。
M-异丁烯+＝291。
2.3 4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸的合成
将3.3g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯(9.52mmol，1当量)溶于30mL的以2/1的比例混合的四氢呋喃/甲醇，然后加入1.60g氢氧化锂水合物(38.10mmol，4当量溶于10mL水)。反应介质在室温搅拌4小时。蒸干溶剂后，加入SO2水溶液。滤出所得的固体，水洗并干燥后得到2g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
2.4.反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸的合成
将0.5g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸在溶液回流点(refluxpoint)从乙酸乙酯重结晶。过滤并干燥后得到0.17g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.77(m，1H)，7.87(m，J＝9Hz，2H)，7.36(m，J＝9Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.13(d，J＝7.3Hz，2H)，1.87至1.68(m，5H)，1.49(m，2H)，1.43(s，9H)，1.14(m，2H)。
实施例3：4-(4-乙基羰基甲基环己基)苯甲酸
3.1[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸乙酯的合成
氮气之下在250mL圆底烧瓶中，将10g的4-(4-羟基苯基)环己酮(52.56mmol，1当量)置于150mL四氢呋喃中。溶液在冰浴下冷却至4℃，分批加入2.523g的60％氢化钠(63.08mmol，1.2当量)。氮气之下在另一个250mL圆底烧瓶中，将14.141g的二乙基膦酰基乙酸乙酯(ethyl diethylphosphoacetate)(63.08mmol，1.2当量)置于150mL四氢呋喃中。将该第二溶液在冰浴下冷却，并分批加入2.523g的60％氢化钠(63.08mmol，1.2当量)。移除冰浴，反应介质在在室温搅拌30分钟。将4-(4-羟基苯基)环己酮溶液加入二乙基膦酰基乙酸乙酯溶液。反应介质搅拌1小时30分钟，之后加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯将反应介质萃取3次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸干得到13.5g的[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸乙酯。
M+H+＝261。
3.2[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸乙酯的合成
氮气之下在Parr瓶中，将6.646g的[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸乙酯(26.53mmol，1当量)置于150mL的乙酸乙酯中。加入0.77g的10％钯炭(0.72mmol，0.03当量)，反应介质置于25℃、50psi的氢气中3小时。反应介质经过滤与浓缩，得到6.27g的[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸乙酯。
M+CH3CN+＝304。
3.3[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸乙酯的合成
将6.27g的[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸乙酯(23.90mmol，1当量)置于100mL二氯甲烷中。溶液经冰浴冷却，先后加入6.3mL二异丙基乙胺(35.85mmol，1.5当量)及4.4mL三氟甲磺酸酐(26.29mmol，1.1当量)。移除冰浴，反应介质搅拌16小时。将反应介质倒入冰-水中，用250mL二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，5％至10％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到5.76g的[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸乙酯。
M+CH3CN+＝436。
3.4 4-(4-乙氧基羰基甲基环己基)苯甲酸的合成
在三个20mL微波管中，分别加入三分之一的3g的[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸乙酯(3g，7.61mmol，1当量)和18mL二
烷。先后分别向每个管中加入三分之一的反应物六羰基钼(1g，3.80mmol，0.5当量)、0.171g乙酸钯(II)(0.76mmol，0.1当量)、0.422g的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.76mmol，0.1当量)、1.859g的4-二甲基氨基吡啶(15.21mmol，2当量)、3.1mL二异丙基乙胺(17.49mmol，2.3当量)和2.74mL水。将这些管在Biotage微波仪中加热至120℃持续20分钟。反应介质经Celite过滤。滤液用200mL二氯甲烷稀释，用100mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次。加入10mL乙酸乙酯。两相经沉降分离后，用5N盐酸溶液将水相酸化至pH＝1，用200mL二氯甲烷萃取两次。有机相浓缩至干，得到0.560g的4-(4-乙氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
M+CH3CN+＝332。
实施例4：(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸(表I中的化合物33)
4.1(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙
酸乙酯的合成
在室温搅拌下将0.183g的5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基胺(0.95mmol，1.1当量)加入5mL乙腈。连续在搅拌下加入0.25g的4-(4-乙氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(0.86mmol，1当量)、0.128g的羟基苯并三唑(0.95mmol，1.1当量)和0.182g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.95mmol，1.1当量)。18小时后，将二氯甲烷蒸干。残余物用硅胶色谱分离，乙酸乙酯-庚烷溶液梯度洗脱。得到0.37g活化酯，其产物与5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基胺(0.183g，0.95mmol，1.1当量)和5mL二甲基甲酰胺置于20mL微波管中。将管在Biotage微波仪中先后在100℃和120℃加热30分钟。反应介质用乙酸乙酯稀释，水洗涤3次，最后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，20％至33％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得0.1g的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸乙酯。
M+H+＝466。
4.2(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙
酸的合成
将0.1g的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸乙酯(0.21mmol，1当量)和0.036g氢氧化锂水合物(0.86mmol，4当量)溶于4mL比例为2/1/1的四氢呋喃/甲醇/水混合溶剂，用冰浴冷却至4℃。反应介质在室温搅拌4小时。蒸干溶剂，加入SO2水溶液。滤出所得固体，水洗并干燥，得到0.05g的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸。
M+H+＝438。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
ppm 11.9(m，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.21(m，J＝8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，2.63-2.12(m，3H)，1.90-1.43(m，7H)，1.14(m，2H)。
实施例5：(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸(表I的化合物5)
5.1(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙
酸叔丁酯的合成
在室温将0.3g的4-(4-叔丁氧羰基甲基环己基)苯甲酸(0.94mmol，1当量)加入5mL二氯甲烷与2mL二甲基甲酰胺的混合溶剂中。连续加入0.394g的5-(4-氟苄基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.88mmol，2当量)、1.054g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(2.26mmol，2.4当量)以及0.66mL二异丙基乙胺(3.76mmol，4当量)。反应介质在室温搅拌6天，用乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵水溶液洗涤，再用水洗涤两次、盐水洗涤一次。有机相浓缩后用硅胶色谱分离，10％至33％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到0.35g的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯。
M+H+＝510。
5.2(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙
酸的合成
将0.35g的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯(0.69mmol，1当量)置于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸(13.46mmol，19.6当量)，在室温反应介质搅拌18小时。蒸干溶剂，残余物溶于乙酸乙酯、乙醇和甲醇，得到117mg的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸。
M+H+＝454。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.02至11.66(m，2H)，8.01(m，2H)，7.46至7.36(m，4H)，7.18(m，2H)，4.37(s，2H)，2.69至2.51(m，1H)，2.41至2.10(m，2H)，1.89至1(m，9H)。
实施例6：反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(表II的化合物53)
6.1顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯的合成
在室温将2g的顺式-4-羟基环己烷甲酸(13.87mmol，1当量)置于50mL的比例为4/1的甲苯/甲醇混合溶液中。边搅拌边向反应介质中倒入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(111mL，221.96mmol，16当量)。置于室温3小时后，将反应介质蒸干，得到2.6g的顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯。
6.2反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯的合成
在室温将2.20g的顺式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(13.88mmol，1当量)，2.70g的4-羟基苯甲酸叔丁酯(13.88mmol，1当量)和5.46g的三苯膦(20.82mmol，1.5当量)置于30mL的四氢呋喃中。向反应介质中边搅拌边滴加4.04mL偶氮二羧酸二异丙酯(20.82mmol，1.5当量)。置于室温3小时，反应介质浓缩干燥后溶于乙醚。滤出三苯膦氧化物(triphenylphosphine oxide)。有机相连续用氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干，得到残余物用硅胶色谱分离，10％至50％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯1.6g。
6.3反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸的合成
将1.6g反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯(4.78mmol，1当量)置于二氯甲烷中。反应介质搅拌下冰浴冷却至4℃。加入3mL三氟乙酸(40.39mmol，8.44当量)并移除冰浴。在室温搅拌17小时后将反应介质浓缩，溶于乙醚并过滤，得到1.0g的反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸。
m.p.＝162℃。
6.4反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
甲酯的合成
在室温将0.301g的反式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(1.08mmol，1当量)置于5mL二氯甲烷中。连续加入0.36mL二异丙基乙胺(2.16mmol，2当量)、0.604g溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(1.30mmol，1.2当量)和0.207g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.08mmol，1当量)。然后加入2mL的DMF。反应混合物在室温搅拌18小时。加入0.1mL的二异丙基乙胺(0.6mmol，0.55当量)、0.2g的溴化三吡咯烷六氟磷酸盐(0.43mmol，0.4当量)以及0.05g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(0.26mmol，0.24当量)。反应介质50℃搅拌6小时，用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，残余物用硅胶色谱分离，10至70％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。将感兴趣的级分蒸干，所得固体在乙醇中研磨，得到0.128g的反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯。
M+H+＝452。
6.5反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
的合成
将0.128g的4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯(0.28mmol，1当量)在室温置于2mL四氢呋喃与水的混合溶剂中。加入0.024g氢氧化锂一水合物(0.57mmol，2当量)在1mL水中的溶液。在室温搅拌2小时后，将四氢呋喃蒸干，并加入水。水相用二氯甲烷洗涤，冰浴中冷却至4℃并用1N盐酸溶液酸化。滤出固体，连续用水、乙醇与乙醚洗涤，得到0.069g的4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+＝438。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.92-11.69(m，2H)，8.06(m，J＝9Hz，2H)，7.37(m，4H)，7.30(m，1H)，7.08(m，J＝9Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.38(s，2H)，2.28(m，1H)，2.09(m，2H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例7：顺式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(表I的化合物34)
7.1{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔
丁酯的合成
在室温将0.45g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(1.41mmol，1当量)置于5mL二甲基甲酰胺混合物中。连续加入0.539g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(2.82mmol，2当量)、0.791g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(1.70mmol，1.2当量)和0.49mL的二异丙基乙胺(2.83mmol，2当量)。反应混合物在室温搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，水洗3次。浓缩有机相，残余物用乙醇溶解并洗涤，过滤并干燥。得到0.236g的{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯。
M+H+＝492。
7.2顺式-(4-{4-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基}环己基)乙酸的
合成
将0.35g的{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯(0.48mmol，1当量)置于3mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸(13.46mmol，28当量)，反应介质在室温搅拌18小时。溶剂蒸干后，残余物溶于乙酸乙酯，过滤并干燥后得到194mg的(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸。
提供色谱分离得到顺式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸，使用Chiralcel OJ-H 250*21mm(5μm)固定相和CO2(甲醇+0.5％的异丙胺)流动相。首先得到27mg的异构体，即反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+＝436。
其次得到70mg的异构体，为顺式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+＝436。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(m，2H)，7.37至7.21(m，9H)，4.21(s，2H)，2.59(m，1H)，2.34(m，2H)，2.18(m，1H)，1.63(m，8H)。
实施例8：反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(表I的化合物1)
8.1反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
叔丁酯的合成
氮气环境下于250mL圆底烧瓶中，在室温将3g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(9.42mmol，1当量)置于35mL二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂中。搅拌下连续加入1.528g羟基苯并三唑(11.1mmol，2当量)、2.168g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.1mmol，2当量)、3.11mL的二异丙基乙胺(18.84mmol，2当量)和2.162g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(11.1mmol，2当量)。反应混合物在室温搅拌4天。将反应介质蒸干，用水稀释。过滤得到沉淀，用水洗涤。所得固体溶于最小量的二氯甲烷，用硅胶色谱分离，2.5％至25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到3.13g的反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯。
M+H+＝492。
8.2反式-(4-{4-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基}环己基)乙酸的
合成
于100mL圆底烧瓶中，将2.11g的{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯(4.29mmol，1当量)置于15mL二氯甲烷。加入2.55mL三氟乙酸(34.33mmol，8当量)，反应介质在室温搅拌18小时。加入1mL三氟乙酸(13.46mmol，3.14当量)，反应介质搅拌3小时。蒸干溶剂。残余物连续溶于乙醚和乙醇并洗涤，得到1.718g的反式-(4-{4-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基}环己基)乙酸。
M+H+＝436。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.46(m，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.38(m，4H)，7.30(m，1H)，4.39(s，2H)，2.57(tt，J＝12Hz和3.4Hz，1H)，2.16(d，J＝6.8Hz，2H)，1.89至1.70(m，5H)，1.51(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例9：顺式-与反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸(表III中的化合物68与69)
9.1[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯的
合成
搅拌下将1g的4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸(4.21mmol，1当量)置于12mL比例为5/1的二氯甲烷与二甲基甲酰胺的混合溶剂中。连续加入0.81g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(4.21mmol，1当量)、0.97g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.05mmol，1.2当量)、0.97g的羟基苯并三唑(6.32mmol，1.5当量)和1.74mL的二异丙基乙胺(10.52mmol，2.5当量)。置于室温42小时后，反应介质60℃加热6小时。加入0.40g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.1mmol，0.5当量)和0.322g羟基苯并三唑(3.16mmol，0.5当量)。18小时后，反应介质用二氯甲烷和水稀释。沉降分离得有机相，水洗，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。有机相蒸干，得到0.2g的[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
M+H+＝411。
9.2 4-氨基-N-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基)苯甲酰胺的合成
将0.2g的[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.49mmol，1当量)置于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸(13.54mmol，27.6当量)，反应介质在室温搅拌3天。蒸干溶剂，残余物溶于乙醚和戊烷，得到0.14g的4-氨基-N-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基)苯甲酰胺。
M+H+＝311。
9.3顺式-与反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]
环己烷甲酸乙酯的合成
将0.14g的4-氨基-N-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.4mmol，1当量)与1.5mL二氯乙烷置于微波管中。搅拌下连续加入0.134g的4-氧代-环己烷甲酸乙酯(0.79mmol，2当量)、0.15g的三乙酰氧基硼氢化钠(0.99mmol，2.5当量)和0.07mL乙酸。将管密封并保持在140℃加热20分钟。反应介质溶于水和乙酸乙酯。沉降将两相分离，有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，10％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。
得到50mg的顺式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸乙酯的第一级分。
M+H+＝465。
得到20mg的反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸乙酯的第二级分。
M+H+＝465。
9.4反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲
酸的合成
将50mg的反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸乙酯(0.11mmol，1当量)置于1mL四氢呋喃中。加入溶于1mL四氢呋喃中的9mg氢氧化锂一水合物(0.22mmol，2当量)，持续搅拌18小时。反应介质用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，6％的二氧化硫水溶液酸化。所得固体经抽滤，连续用水、乙醇和乙醚洗涤。得到13mg的反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸。
M+H+＝437。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.20(m，2H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，1H)，6.62(d，J＝9Hz，2H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.21(tt，J＝12Hz和3.4Hz，1H)，1.97(m，4H)，1.49(m，2H)，1.21(m，3H)。
9.5顺式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲
酸的合成
以顺式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸乙酯为起始反应物，根据制备9.4获得该化合物。
M+H+＝437。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.23(m，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.37(m，4H)，7.30(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，2H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.49(m，1H)，2.45(m，1H)，1.91(m，1H)，1.77至1.47(m，6H)。
实施例10：6-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛烷-1-甲酸(合成表V中化合物43的中间体)
10.1 6-(4-乙氧基羰基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成
氮气环境下，在250mL三颈烧瓶中，边搅拌边将5.11g的三甲基碘化亚砜(23.23mmol，4当量)溶于20mL的DMSO中。反应介质中加入2.61g叔丁醇钾(23.23mmol，4当量)并搅拌3小时。加入2g的4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯溶于5mL DMSO的溶液，持续搅拌2天。氮气环境下，在25mL三颈烧瓶中，边搅拌边将2.56g三甲基碘化亚砜(11.61mmol，2当量)溶于20mL DMSO，搅拌下加入1.0g叔丁醇钾(11.61mmol，2当量)。3小时后，将反应介质加入250mL三颈烧瓶，持续搅拌18小时。加入乙酸乙酯。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，硫酸镁干燥并过滤。残余物用硅胶色谱分离，10％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到0.159g的6-(4-乙氧基羰基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯。
10.2 6-(4-羧基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在50mL圆底烧瓶中，将0.159的6-(4-乙氧基羰基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯(0.44mmol，1当量)置于4mL比例为3/1的THF/甲醇混合溶剂。搅拌下加入0.075g的氢氧化锂一水合物(1.78mmol；4当量)溶解于1mL水的溶液。置于室温16小时后，将反应介质蒸干，并加入6％二氧化硫水溶液。滤出沉淀，得到0.122g的6-(4-羧基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯。
10.3 6-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛烷-1-甲
酸叔丁酯的合成
以6-(4-羧基苯基)螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯为起始反应物，根据制备8.1获得该化合物。
M+H+＝504。
10.4 6-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛烷-1-甲
酸的合成
以6-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛烷-1-甲酸叔丁酯为起始反应物，根据制备8.2获得该化合物。
M+H+＝448。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.82(m，2H)，8.04(m，2H)，7.48 to7.25(m，7H)，4.39(s，1H)，2.72(m，1H)，2.05至1.46(m，7H)，1.29(m，1H)，1.12至0.89(m，3H)。
实施例11：(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸(表IV的化合物71)
11.1 4-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯的合成
在10℃搅拌下将0.246g的氢化钠(9.74mmol，2当量)置于25mL比例为1/1.5的THF/DMSO的混合溶剂中。加入2.14g三甲基碘化亚砜(9.74mmol，1.2当量)。5分钟后，滴加10mL DMSO。当气体停止产生，在室温迅速加入2g的4-(4-氧代-环己基)苯甲酸乙酯(8.12mmol，1当量)溶解于最小量比例为2/1的DMSO/THF的混合溶剂的溶液。在室温和50℃分别搅拌1小时后，反应介质用75mL水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相连续用水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，1％至2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到1.8g的4-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酸乙酯。
11.2 4-(4-甲酰基环己基)苯甲酸乙酯的合成
在4℃将1.4g的4-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸乙酯(5.38mmol，1.4当量)置于40mL二氯甲烷中。边搅拌边加入0.229g的三氟化硼醚合物(1.61mmol，0.3当量)。2小时后，加入0.153g三氟化硼醚合物(1.07mmol，0.2当量)。1小时后，加入水，用二氯甲烷将反应介质萃取三次。合并有机相，连续用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，用比例为88/10/2的庚烷/乙酸乙酯/甲醇混合溶剂洗脱。得到0.64g的反式-4-(4-甲酰基环己基)苯甲酸乙酯。
11.3反式-4-[4-(E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸乙酯的合成
在4℃搅拌下将0.682g的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(2.7mmol，1.1当量)置于5mL DMF中。加入0.065g氢化钠(2.7mmol，1.1当量)。搅拌1小时后，滴加0.64g反式-4-(4-甲酰基环己基)苯甲酸乙酯(2.46mmol，1当量)溶解于5mL DMF的溶液.搅拌18小时后，加入10％硫酸氢钾溶液。反应介质用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，水洗两次，再用盐水洗，硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，10％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到0.71g的反式-4-[4-((E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸乙酯。
11.4反式-4-[4-(E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸的合成
将0.150g的反式-4-[4-(E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸乙酯(0.42mmol，1当量)溶解于3mL比例为2/1的THF/甲醇的混合溶剂中。在0℃搅拌下加入0.07g氢氧化锂一水合物(1.67mmol；4当量)。置于室温3小时后，将反应介质蒸干并加入6％二氧化硫水溶液。将沉淀滤出并水洗，得到0.085g的反式-4-[4-(E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸。
11.5反式-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己
基}丙烯酸叔丁酯的合成
在室温将0.85g的反式-4-[4-(E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸(0.26mmol，1当量)置于2mL DMF。连续加入0.059g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(0.31mmol，1.2当量)、0.144g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(0.31mmol，1.2当量)以及0.09mL的二异丙基乙胺(0.51mmol，2当量)。反应混合物在室温搅拌1天，乙酸乙酯稀释，水洗两次，盐水洗涤两次。有机相浓缩，硫酸钠干燥，残余物用硅胶色谱分离，20％至33％的乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到0.035g的反式-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸叔丁酯。
M+H+＝504。
11.6反式-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己
基}丙烯酸的合成
35mg的反式-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸叔丁酯(0.07mmol，1当量)置于1mL二氯甲烷。加入0.5mL三氟乙酸(6.73mmol，97当量)，反应介质在室温搅拌3小时。蒸干溶剂。将残余物在乙酸乙酯中研磨，得到8mg的反式-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸。
M+H+＝448。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.55(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(m，4H)，7.30(m，1H)，6.84(m，1H)，5.77(dd，J＝15.6Hz和3.4Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.61(m，1H)，2.26(m，1H)，1.88(m，4H)，1.57(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例12：反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸(合成表IV中化合物72的中间体)
12.1反式-4-[4-((1S，2R/1R，2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸乙
酯的合成
将0.442g的三甲基碘化亚砜(2.01mmol，1.8当量)置于3mL DMSO中。搅拌下加入0.225g叔丁醇钾(2.01mmol，1.8当量)。置于室温3小时后，加入0.4g的反式-4-[4-((E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸乙酯(1.12mmol，1当量)溶于2mL DMSO中的溶液，持续搅拌18小时。连续加入盐水和饱和氯化铵溶液。反应介质用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，连续用水洗涤三次，再用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸干，得到310mg的反式-4-[4-((1S，2R/1R，2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸乙酯。
12.2反式-4-[4-((1S，2R/1R，2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸的
合成
以反式-4-[4-((1S，2R/1R，2S)-2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸乙酯为起始物，根据制备11.4获得该化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.76(m，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，2.57(m，1H)，1.83(m，4H)，1.50至1.33(m，12H)，1.26(m，2H)，1.08(m，1H)，0.96至0.74(m，3H)。
12.3反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-
苯基]环己基}环丙烷甲酸乙酯的合成
以反式-(1R，2S/1S，2R)-4-[4-(2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸为起始物，根据制备11.5获得该化合物。
M+H+＝518。
12.4反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-
苯基]环己基}环丙烷甲酸的合成
以反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸叔丁酯为起始物，根据制备11.6获得该化合物。
M+H+＝462。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.81(m，1H)，11.97(m，1H)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.38(m，6H)，7.30(m，1H)，4.39(s，2H)，2.59(tt，J＝12Hz和3Hz，1H)，1.85(m，4H)，1.50至1.20(m，5H)，1.10(m，1H)，0.96(m，1H)，0.89至0.75(m，2H)。
实施例13：反式-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸(合成表IV的化合物73的中间体)
13.1反式-4-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)环己基]苯甲酸乙酯的合成
将0.150g反式-4-[4-((E)-2-叔丁氧基羰基乙烯基)环己基]苯甲酸乙酯(0.42mmol，1当量)在Parr瓶中溶于15mL乙醇。加入0.044g 10％钯炭(0.04mmol，0.1当量)，反应介质置于50psi的氢气5小时。反应介质用Whatman滤纸过滤，乙醇洗涤，蒸干得0.19g的反式-4-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)环己基]苯甲酸乙酯。
13.2反式-4-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)环己基]苯甲酸的合成
以反式-4-[4-(2-叔丁氧基羰基乙基)环己基]苯甲酸乙酯为反应起始物，根据制备11.4获得该化合物。
13.3反式-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}-
丙酸叔丁酯的合成
该化合物根据制备11.5获得，反应时间为2天，使用1.7当量的溴化三吡咯烷六氟磷酸盐和3当量的二异丙基乙胺，以反式-4-[4-(2-叔丁氧基羰基环丙基)环己基]苯甲酸为起始反应物。
M+H+＝506。
13.4 3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸
的合成
以反式-3-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸叔丁酯为起始反应物，根据制备11.6获得该化合物。
M+H+＝450。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.83(m，1H)，12(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(m，4H)，7.30(m，1H)，4.39(s，2H)，2.57(m，1H)，2.26(m，1H)，1.83(m，4H)，1.48(m，4H)，1.33(m，1H)，1.07(m，2H)。
实施例14：顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸(表II的化合物59)
14.1反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯的合成
将1g的4-羟基环己烷甲酸(6.94mmol，1当量)置于50mL比例为4/1的甲苯/甲醇的混合溶剂中。搅拌下向反应介质中滴加5.55mL三甲基甲硅烷基重氮甲烷(11.10mmol，1.6当量)反应介质。16小时后，蒸干溶剂，得到1.3g的反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯。
14.2顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯的合成
1.1g的反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(6.95mmol，1.35当量)、1g的4-羟基苯甲酸叔丁酯(5.15mmol，1当量)和2.03g三苯膦(7.72mmol，1.5当量)在室温置于10mL的四氢呋喃中。搅拌下向反应介质中滴加1.5mL偶氮二羧酸二异丙酯(7.72mmol，1.5当量)。置于室温18小时后，将反应介质浓缩至干并溶于乙醚。滤出三苯膦氧化物。有机相用氢氧化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸干得残余物。残余物用硅胶色谱分离，0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到1.23g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯。
14.3顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸的合成
将0.6g的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯(1.79mmol，1当量)置于2.5mL的二氯甲烷中。反应介质在搅拌下冰浴冷却至4℃。加入1mL三氟乙酸(13.46mmol，7.5当量)并移除冰浴。在室温搅拌5小时后，将反应介质浓缩并溶于乙醚，引流并过滤得到0.30g的顺式-4-(4-甲氧基羰基-环己基氧基)苯甲酸。
M+H+＝279。
14.4顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环
己烷甲酸甲酯的合成
将0.351g的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(1.26mmol，1当量)在室温置于5mL二氯甲烷中。连续加入0.42mL二异丙基乙胺(2.52mmol，2当量)、0.705g溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(1.51mmol，1.2当量)以及0.267g的3-氯苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.26mmol，1当量)。加入2mL的DMF。反应混合物在室温搅拌1天，用二氯甲烷稀释，加水。过滤此反应介质可得0.06g顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。有机相通过沉降分离，水洗，硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物溶于乙醇，抽滤并用乙醚洗涤。得到0.090g的顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
14.5顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环
己烷甲酸的合成
将150mg的顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.32mmol，1当量)置于1mL四氢呋喃中。加入27mg的氢氧化锂一水合物(0.64mmol，2当量)溶于1mL四氢呋喃的溶液并持续搅拌18小时。反应介质用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，并用6％二氧化硫水溶液酸化。所得固体经抽滤，连续用水、乙醇和乙醚洗涤。得到96mg的顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸。
M+H+＝458。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.04(m，1H)，12.16(m，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)，8.04(m，1H)，7.94(m，1H)，7.61(m，2H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，4.72(m，1H)，2.42(m，1H)，1.92至1.64(m，8H)。
实施例15：顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸(表II中的化合物63)
15.1反式-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯的合成
将1.5g的反式-4-羟基环己烷甲酸(10.40mmol，1当量)置于15mL的甲苯中。反应介质进行回流，滴加7.5mL的二-叔丁氧基甲基二甲基胺(31.32mmol，3当量)。回流16小时后，反应介质用乙酸乙酯稀释，连续用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到1.63g的反式-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯。
15.2顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸乙酯的合成
在室温将1.63g的反式-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯(8.14mmol，1当量)和1.62g的6-羟基烟酸乙酯(10.58mmol，1.3当量)置于24mL的四氢呋喃中。加入3.20g的三苯膦(12.21mmol，1.5当量)，之后搅拌下向反应介质滴加2.37mL的偶氮二羧酸二异丙酯(12.21mmol，1.5当量)。置于室温1小时后，反应介质浓缩至干并溶于乙醚。滤出三苯膦氧化物。有机相连续用氢氧化钠溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸干得到残余物。残余物用硅胶色谱分离，3％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到1.3g的顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸乙酯。
M+H+＝336。
15.3顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸的合成
将1.33g的顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸乙酯(3.97mmol，1当量)溶于60mL比例为1/1的THF/甲醇的混合溶剂中。在0℃将0.333g的氢氧化锂一水合物(7.93mmol；2当量)在搅拌下加入。在室温搅拌16小时之后，蒸干反应介质并加入6％二氧化硫水溶液。滤出所得沉淀并用水洗，得到1.25g的顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸。
M+H+＝322。
15.4顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧
基}环己烷甲酸叔丁酯的合成
将0.321g的顺式-6-(4-叔丁氧基羰基环己基氧基)烟酸(1mmol，1当量)在室温置于50mL的乙腈中。搅拌下连续加入0.33mL的二异丙基乙胺(2mmol，2当量)、0.466g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(1mmol，1当量)和0.270g的5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基胺(1.2mmol，1.2当量)。置于室温4天后，反应介质蒸干，加入15mL的DMF。反应介质再次搅拌18小时，乙酸乙酯稀释，盐水洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，5％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。蒸干感兴趣的级分后，残余物用硅胶色谱分离，2％至20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到0.262g的顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸叔丁酯。
15.5顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧
基}环己烷甲酸的合成
将0.264g的顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸叔丁酯(0.5mmol，1当量)在搅拌下置于5mL的二氯甲烷中。缓慢加入0.37mL的三氟乙酸(4.99mmol，10当量)。在室温搅拌18小时后，浓缩反应介质，并将其相继溶于乙醇和二氯甲烷并蒸干。残余物在乙醚中研磨，引流并过滤得到0.213g的顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸。
M+H+＝473。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(m，2H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.8Hz和2.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，3H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.42(s，2H)，2.41(m，1H)，1.92至1.65(m，8H)。
实施例16：反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸(表V的化合物46)
16.1反式-4-(4-烯丙基氧基苯基)环己醇的合成
将10.6g的反式-4-(4-羟基环己基)苯酚(55.13mmol，14当量)溶于150mL比例为2/1DMF/丙酮的混合溶剂中，向其中边搅拌边加入4.8mL的烯丙基溴(55.13mmol，14当量)，之后加入11.43g(82.7，1.5当量)的碳酸钾。3天后将反应介质倒入300mL水中，过滤，水洗并干燥后得到12.6g的反式-4-(4-烯丙基氧基苯基)环己醇。
16.2反式-[4-(4-烯丙基氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯的合成
将2g的反式-4-(4-烯丙基氧基苯基)环己醇(8.61mmol，1当量)溶于50mL比例为1/1的甲苯/32％氢氧化钠水溶液的混合溶剂中，向其中边搅拌边加入3.81mL(25.83mmol，3当量)的溴乙酸叔丁酯，之后加入0.292g的四丁基溴化铵(0.86mmol，0.1当量)。18小时之后，反应介质用乙酸乙酯稀释，水洗。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，3％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到2.9g反式-4-(4-烯丙基氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯。
16.3反式-[4-(4-羟基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯的合成
将3.6g的反式-[4-(4-烯丙基氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯溶于70mL的二氯甲烷中，向其中在搅拌下加入4.87g的巴比妥酸(31.17mmol，3当量)，然后加入1.20g的四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(1.04mmol，0.1当量)。反应介质回流3小时，置在室温16小时后，反应介质用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，2％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到3.2g反式-[4-(4-羟基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯。
16.4反式-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯的合成
将3.2g的反式-[4-(4-羟基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯(10.44mmol，1当量)溶于50mL的二氯甲烷，冰浴冷却。加入4.4mL的三乙基胺(31.33mmol.3当量)，然后滴加2.6mL的三氟甲磺酸酐(15.67mmol，1.5当量)。搅拌30分钟后，移除冰浴，持续搅拌16小时。反应介质用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，4％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到3.3g的反式-[4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯。
16.5反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基环己基)苯甲酸的合成
在微波管中将250mg的反式-[4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)环己基氧基]乙酸叔丁酯置于1.5mL的二
烷中。连续加入83mg的六羰基钼(0.32mmol，0.5当量)、14mg的二乙酸钯(0.06mmol，0.1当量)、35mg的DPPF(0.06mmol，0.1当量)、154mg的DMAP(1.26mmol，2当量)、0.25mL的DIEA(1.45mmol，2.3当量)以及0.23mL的水。将管密封，在120℃微波加热30分钟。反应介质用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次。反应介质用乙醚稀释，并且用5N HCl水溶液洗涤。合并有机相，蒸干得到270mg的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基环己基)苯甲酸，该物质不经进一步纯化直接用于以下的步骤中。
M+H+＝293。
16.6反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧
基}乙酸叔丁酯的合成
将0.6g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基环己基)苯甲酸(1.79mmol，1当量)搅拌下置于8mL的二氯甲烷。连续加入0.7mL的二异丙基乙胺(4.49mmol，2.5当量)、0.275g的羟基苯并三唑(1.79mmol，1当量)和0.413g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.15mmol，1.2当量)，10分钟之后加入0.377g的5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.97mmol，1.1当量)。16小时后，加入0.137g的羟基苯并三唑(0.895mmol，0.5当量)和0.172g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17mmol，0.5当量)。18小时后，将反应介质蒸干，乙酸乙酯稀释，盐水洗涤三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，0％至2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到0.09g的反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸叔丁酯。
M+H+＝508。
16.7反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧
基}乙酸的合成
将90mg的反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸叔丁酯(0.18mmol，1当量)置于1mL的二氯甲烷中。加入0.13mL的三氟乙酸(1.77mmol，10当量)，反应介质在室温搅拌18小时。蒸干溶剂。残余物在乙酸乙酯和甲醇中研磨，得到15mg的反式-{4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸。
M+H+＝452。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.68(m，2H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(m，4H)，7.29(m，1H)，4.39(s，2H)，4.06(s，2H)，3.40(m，1H)，2.61(tt，J＝12Hz和3.4Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.84(m，2H)，1.51(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例17：反式-5-[4-(4-羧基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二唑-2-甲酸(表1中的化合物50)
17.1反式-5-[4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二
唑-2-甲酸乙酯的合成
在室温在微波管中将0.8g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(2.51mmol，1当量)置于12mL的二甲基甲酰胺中。在搅拌下连续加入0.769g的羟基苯并三唑(5.02mmol，2当量)、0.962g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.02mmol，2当量)和0.522g的5-氨基[1.3.4]噻二唑-2-甲酸乙酯(3.01mmol，1.2当量)。将管密封，将反应混合物在100℃加热30分钟。反应介质用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤三次，硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，0％至2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将感兴趣的级分蒸干并在乙酸乙酯中研磨。所得固体干燥后得到0.28g的反式-5-[4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二唑-2-甲酸乙酯。
M+H+＝475。
17.2反式-5-[4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二
唑-2-甲酸的合成
以反式-5-[4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二唑-2-甲酸乙酯为起始反应物，根据制备11.4获得该化合物。
17.3反式-5-[4-(4-羧基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二唑-2-甲酸
的合成
以反式-5-[4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1.3.4]噻二唑-2-甲酸为起始反应物，根据制备11.6获得该化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.83(m，1H)，12.11(m，1H)，9.23(s，1H)，9.07(m，2H)，7.46(m，2H)，2.76至2.45(m，1H)，2.45至2.11(m，2H)，1.94至1.45(m，7H)，1.17(m，1H)。
实施例18：顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(表II中的化合物67)
18.1环戊基氧基乙酰肼的合成
在室温将2.60g的环戊基氧基乙酸(18.03mmol，1.0当量)置于50mL的二氯甲烷中。在搅拌下连续加入2.86g的肼基甲酸叔丁酯(21.64mmol，1.2当量)、2.437g的羟基苯并三唑(18.03mmol，1.0当量)、4.148g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21.64mmol，1.2当量)和4.08mL的二异丙基乙胺(23.44mmol，1.3当量)。18小时后，反应介质用二氯甲烷稀释，并用水洗两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物溶于60mL的二氯甲烷。加入15mL的三氟乙酸(201.93mmol，11.20当量)。反应介质搅拌2小时后真空浓缩。残余物用硅胶色谱分离，比例为99/1/0.1至95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水混合溶剂梯度洗脱。得到2.7g的环戊基氧基乙酰肼。
18.2顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧
基]环己烷甲酸甲酯的合成
在室温在氮气环境中，在搅拌下将0.4g的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸置于10mL的二氯甲烷中。连续加入0.18mL的草酰氯(2.16mmol，1.5当量)和2滴二甲基甲酰胺。反应介质搅拌2小时，真空浓缩。形成的顺式-4-(4-氯羰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯溶于15mL的乙腈，并置于氮气下。混合物冰浴冷却，加入0.210g的硫氰酸钾(2.16mmol，1.5当量)。反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。将0.455g的环戊基氧基乙酰肼(2.87mmol，2当量)溶于5mL的乙腈，将其加入得到的顺式-4-(4-异硫氰酸酯基羰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯，混合物回流2小时30分钟，接下来置于室温36小时。将形成的沉淀滤出，用乙腈洗涤。得到0.450g的顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯。
M+H+＝460。
18.3顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧
基]环己烷甲酸的合成
在室温搅拌下将0.446g的顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯(0.97mmol，1当量)置于10mL的THF中。加入0.111g的氢氧化锂一水合物(2.64mmol，2.7当量)溶于10mL水的水溶液，混合物搅拌36小时后放置48小时。加入1N盐酸水溶液至pH为酸性。滤出形成的沉淀并用水和乙醇洗涤。得到0.320g的顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+＝445。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.48(m，2H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.69(m，1H)，4.08(m，1H)，2.40(m，1H)，1.89至1.46(m，16H)。
实施例19：反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(表I中的化合物37)
氮气环境下，在室温搅拌下将0.330g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸置于10mL的二氯甲烷中。连续加入0.12mL的草酰氯(1.42mmol，1.4当量)和2滴二甲基甲酰胺。反应介质搅拌2小时，真空浓缩。形成的反式-4-(4-氯羰基苯基)环己烷乙酸叔丁酯溶于8mL的乙腈，并置于氮气下。混合物经冰浴冷却，加入0.17g的硫氰酸钾(1.75mmol，1.7当量)。反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。加入0.380g的环戊基氧基乙酰肼(2.40mmol，2.32当量)溶于5mL乙腈的溶液，之后混合物回流2小时30分钟，置于室温36小时。滤出形成的沉淀并用乙腈洗涤。滤液用二氯甲烷稀释，水洗。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物溶于5mL的二氯甲烷；加入3mL的三氟乙酸，反应介质搅拌1小时30分钟并真空浓缩。在甲醇、乙醇和乙酸乙酯中研磨后，残余物用硅胶色谱分离，3％至5％甲醇-二氯甲烷溶液梯度洗脱。在乙醇中研磨后，得到0.070g的反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
环己烷甲酸。
M+H+＝444。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90至12.00(m，1H)，8.06(m，2H)，7.43(m，2H)，4.80(s，2H)，4.09(m，1H)，2.59(m，1H)，2.17(d，J＝6.1Hz，2H)，1.92至1.45(m，15H)，1.15(m，2H)。
实施例20：(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酰肼(表I的化合物44的合成中间体)
20.1(1S，3S/1R，3R)-3-羟基环己烷甲酸乙酯的合成
将3g的3-氧代环己烷甲酸乙酯(17.63mmol，1当量)置于30mL的甲醇中。反应介质搅拌下冰浴冷却，然后分批加入0.733g的硼氢化钠(19.39mmol，1.1当量)。4小时后，将反应介质倒入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到2.61g的(1S，3S/1R，3R)-3-羟基环己烷甲酸乙酯。
20.2(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酸乙酯的合成
将1.88g的(1S，3S/1R，3R)-3-羟基环己烷甲酸乙酯置于33mL的THF中。在搅拌下连续加入1.54g的苯酚(16.35mmol，1.5当量)和4.29g的三苯膦(16.35mmol，1.5当量)。反应介质冰浴冷却，滴加3.31g的偶氮二羧酸二乙酯(16.35mmol，1.5当量)。搅拌18小时后，将反应介质倒入水中，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，40％至100％的二氯甲烷的庚烷混合溶液梯度洗脱。得到0.369g的(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酸乙酯。
20.3(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酸的合成
将0.369g的(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酸乙酯(1.49mmol，1当量)，在搅拌下置于15mL比例为1/1/1的THF/甲醇/水的混合溶剂中。加入0.249g的氢氧化锂一水合物(5.94mmol，4当量)。搅拌16小时后，反应介质蒸干并溶于水中，加入6％二氧化硫水溶液。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤并蒸干。得到0.274g的(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基-环己烷甲酸。
20.4 N’-((1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷羰基)肼基甲酸叔丁酯的合成
在室温搅拌下将0.274g的(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酸(1.24mmol，1.0当量)置于3.5mL的二氯甲烷中。搅拌下连续加入0.197g的肼基甲酸叔丁酯(1.49mmol，1.2当量)、0.168g的羟基苯并三唑(1.24mmol，1.0当量)、0.286g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.49mmol，1.2当量)和0.27mL的二异丙基乙胺(1.62mmol，1.3当量)。18小时后，反应介质用二氯甲烷稀释，并连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。得到0.45g的N’-((1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷羰基)肼基甲酸叔丁酯。
20.5(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酰肼的合成
将0.45g的N’-((1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷羰基)肼基甲酸叔丁酯置于2mL的二氯甲烷中，加入1.5mL的三氟乙酸。搅拌2小时30分钟后，反应介质蒸干至干燥，得到0.35g的(1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己烷甲酰肼。
M+H+＝235。
实施例21：(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸(表I中的化合物45)
21.1(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二
烯]-5’(3’H)-酮的合成
将5g的氢并环戊二烯-2，5-二酮(36.19mmol，1当量)、3.77g的2，2-二甲基-1，3-丙二醇(36.19mmol，1当量)和0.069g的对甲苯磺酸(0.36mmol，0.01当量)于50mL的甲苯中回流18小时。反应介质乙酸乙酯稀释，连续用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，30％至33％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到3.7g的(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-酮。
21.2(2E)[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊
二烯]-5’(3’H)-亚基]乙酸乙酯的合成
将2.4g的三乙基磷酰基乙酸酯(10.7mmol，1.2当量)置于30mL的THF中。溶液搅拌下使用冰浴冷却，并加入0.428g氢化钠(10.7mmol，1.2当量)在矿油中60％的悬浮液。30分钟后，加入2g的(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-酮(8.92mmol，1当量)溶于20mL THF的溶液。移除冰浴，持续搅拌16小时。反应介质用氯化铵水溶液中和，二氯甲烷萃取三次。合并有机相，水洗两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，用比例为1/2的乙酸乙酯的庚烷混合溶液洗脱。得到1.7g的(2E)[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-亚基]乙酸乙酯。
21.3[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二
烯]-5’-基]乙酸乙酯的合成
在Parr瓶中，将2.1g的(2E)[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’(3’H)-亚基]乙酸乙酯(7.13mmol，1当量)置于40mL的乙醇中。加入0.152g的10％钯炭(0.14mmol，0.02当量)，Parr瓶置于50psi氢气下5小时。经Whatman试纸过滤并蒸除乙醇，得到2g的[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酸乙酯。
21.4[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二
烯]-5’-基]乙酸的合成
该化合物根据制备20.3获得，以[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酸乙酯为起始反应物，得到0.637g的[(3R，6S与3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酸。
21.5 2-{[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊
二烯]-5’-基]乙酰基}肼基甲酸叔丁酯的合成
在室温搅拌下，将0.637g的[(3R，6S)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酸(2.37mmol，1.0当量)置于15mL的二氯甲烷中。搅拌下连续加入0.377g的肼基甲酸叔丁酯(2.85mmol，1.2当量)、0.321g的羟基苯并三唑(2.37mmol，1.0当量)、0.546g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.85mmol，1.2当量)和0.51mL的二异丙基乙胺(3.09mmol，1.3当量)。18小时后，反应介质用二氯甲烷稀释并水洗两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸干。得到0.910g的2-{[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酰基}肼基甲酸叔丁酯。
21.6 2-[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊
二烯]-5’-基]乙酰肼的合成
该化合物根据制备20.5获得，以2-{[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酰基}肼基甲酸叔丁酯为起始反应物，得到0.77g的2-[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酰肼。
21.7(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲
基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯的合成
在氮气环境中，室温搅拌下将0.400g的反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(1.26mmol，1当量)置于8mL的二氯甲烷中。连续加入0.21mL的草酰氯(2.51mmol，2当量)和2滴二甲基甲酰胺。反应介质搅拌2小时并真空浓缩。将得到的反式-4-(4-氯羰基苯基)环己烷乙酸叔丁酯溶于15mL的丙酮并置于氮气下。混合物冰浴中冷却，加入0.147g的硫氰酸钾(1.51mmol，1.2当量)。反应混合物在室温搅拌2小时。将0.669g的2-[(3R，6S/3S，6R)-5，5-二甲基六氢-1’H-螺[1，3-二
烷-2，2’-并环戊二烯]-5’-基]乙酰肼(2.37mmol，1.89当量)溶于10mL的丙酮，将其加入并将反应介质回流16小时。反应介质用二氯甲烷稀释，水洗三次。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用硅胶色谱分离，用比例为1/2的乙酸乙酯的庚烷的混合溶液洗脱。在乙醇中研磨后，得到0.286g的(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯。
21.8(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲
基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸的合成
将0.286g的(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯(0.46mmol，1当量)置于4mL的二氯甲烷中，并加入1mL的三氟乙酸(5mmol，10.9当量)。搅拌16小时后，将反应介质蒸干并加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用二氯甲烷萃取三次。残余物用硅胶色谱分离，用比例为97/3/0.3至95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/乙酸的混合溶剂梯度洗脱。在水、乙醇和甲醇中研磨后，得到0.024g的(反式-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸。
M+H+＝511。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.9至11.7(m，2H)，8.03(m，2H)，7.42(m，2H)，3.83(m，1H)，3.35(m，2H)，3.02(m，2H)，2.64至1.94(m，8H)，1.93至1.00(m，18H)。
实施例22：反式-4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸(表III的化合物70)
22.1 4-(4-三氟甲磺酰氧基环己-3-烯基)苯甲酸乙酯的合成
在-70℃，将3.3mL的二异丙基乙胺(23.55mmol，1.16当量)置于50mL的THF中，搅拌下加入9.3mL浓度为2.5M的n-BuLi(1.14当量)的THF溶液。15分钟后，滴加5g的4-(4-氧代环己基)苯甲酸乙酯(20.30mmol，1当量)。搅拌1小时30分钟后，滴加8.27g的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(trifluoromethanesulfonimide)溶于50mL THF的溶液。移除冷却浴并持续搅拌4小时。反应介质用水稀释并用乙醚萃取。有机相水洗两次，再用盐水洗涤一次。合并有机相并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，15％至20％乙酸乙酯-庚烷溶液梯度洗脱。得到2.8g的4-(4-三氟甲磺酰氧基环己-3-烯基)苯甲酸乙酯。
22.2 4-(4-叔丁氧基羰基环己-3-烯基)苯甲酸乙酯的合成
于两个微波管中，将1g的4-(4-三氟甲磺酰氧环己-3-烯基)苯甲酸乙酯置于10mL的二
烷中。向两个管中连续加入349mg的六羰基钼(1.32mmol，0.5当量)、59mg的二乙酸钯(0.26mmol，0.1当量)、147mg的DPPF(0.26mmol，0.1当量)、646mg的DMAP(5.29mmol，2当量)、1.06mL的DIEA(6.08mmol，2.3当量)和2.53mL的叔丁醇(26.43mmol，10当量)。将微波管密封，并且在120℃加热10分钟。反应介质用二氯甲烷稀释，并用1N HCl水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。残余物用硅胶色谱分离，15％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到0.66g的4-(4-叔丁氧基羰基环己-3-烯基)苯甲酸乙酯。
22.3 4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸乙酯的合成
该化合物根据制备13.1在40℃加热下获得。以4-(4-叔丁氧基羰基环己-3-烯基)苯甲酸乙酯为起始物，分离得到0.4g的4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸乙酯。
22.4 4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸的合成
将400mg的4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸乙酯(1.2mmol，1当量)置于6mL比例为2/1的四氢呋喃/甲醇的混合溶剂中。反应介质用冰浴冷却，加入202mg的氢氧化锂一水合物(4.81mmol，4当量)的2mL溶液并持续搅拌18小时。将反应介质蒸干并用6％二氧化硫水溶液酸化。搅拌1小时后，所得固体抽滤，并连续用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤。残余物用硅胶色谱分离，3％至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到125mg的4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸。
22.5 4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸叔丁
酯的合成
该化合物根据制备11.5获得。从4-(4-叔丁氧基羰基环己基)苯甲酸和5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-胺得到85mg的4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸叔丁酯。
M+H+＝478。
22.6 4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸的合
成
将85mg的4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸叔丁酯(0.18mmol，1当量)置于1mL的二氯甲烷中。加入1mL的三氟乙酸(13.46mmol，76当量)，反应介质在室温搅拌3小时。蒸干溶剂，残余物溶于乙酸乙酯和乙醇，过滤后得到30mg的4-[4-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸。
M+H+＝422。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.01至11.86(m，2H)，8.02(m，2H)，7.46至7.25(m，7H)，4.39(s，2H)，2.72至2.56(m，2H)，2.39至1.95(m，3H)，1.91至1.40(m，5H)。
实施例23：(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸(表V的化合物84)
23.1反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯
基}环己基)乙酸叔丁酯的合成
在搅拌下将0.159g的反式-(4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯(0.3mmol，1当量)置于5mL的甲醇中。反应介质冰浴下冷却，加入0.012g的硼氢化钠(0.33mmol，1.1当量)。加入3mL DMF。搅拌16小时后，反应介质冰浴下冷却，加入0.023g的硼氢化钠(0.6mmol，2当量)和3mL DMF。搅拌2小时后，将反应介质倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗三次，硫酸镁干燥，蒸干，得到0.146g的反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-环己基)乙酸叔丁酯。
M+H+＝536。
23.2反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯
基}环己基)乙酸的合成
在搅拌下将0.146g的反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸叔丁酯(0.27mmol，1当量)置于2mL二氯甲烷中。加入0.4mL的TFA(5.45mmol，20当量)。搅拌4小时后，反应介质蒸干，残余物用硅胶色谱分离，1％至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。对感兴趣的级分进行浓缩，并用乙酸乙酯和甲醇研磨。得到0.020g的反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸。
M+H+＝480。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.97至11.74(m，2H)，8.04(m，2H)，7.45至7.32(m，6H)，7.25(m，1H)，5.39(d，J＝4.5Hz，1H)，4.66(m，1H)，3.06(m，2H)，2.58(tt，J＝12Hz和3Hz，1H)，2.17(d，J＝7Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.90至1.70(m，5H)，1.52(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例24：反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(表V的化合物95)
24.1反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰
基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯的合成
在搅拌下将0.1g的反式-{4-[4-(5-苄基硫基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯(0.11mmol，1当量)置于10mL的二氯甲烷中。加入0.027g的70％间氯过氧苯甲酸(0.11mmol，1当量)。2小时后，加入0.01g的70％间氯过氧苯甲酸(0.41mmol，0.37当量)。16小时后，反应介质用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥并蒸干。残余物在乙酸乙酯中研磨，得到0.072g的反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯。
M+H+＝554。
24.2反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-
苯基]环己基}乙酸的合成
在搅拌下将0.072g的反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯(0.13mmol，1当量)置于2mL二氯甲烷中。加入1mL的TFA(13.46mmol，104当量)。1小时后，反应介质蒸干，残余物在乙醇中研磨，得到0.055g的反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+＝498。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(m，1H)，12.02(m，1H)，8.07(m，2H)，7.49至7.33(m，7H)，4.70(m，1H)，4.45(m，1H)，4.29(m，1H)，4.02(m，1H)，2.59(m，1H)，2.17(d，J＝6.8Hz，2H)，1.90至1.71(m，5H)，1.53(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例25：顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(表V的化合物101)
25.1顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环
己烷甲酸甲酯的合成
在室温氮气环境中，在搅拌下将0.350g的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(1.26mmol，1当量)置于13mL的二氯甲烷中。连续加入0.16mL的草酰氯(1.89mmol，1.5当量)和2滴二甲基甲酰胺。反应介质搅拌1.5小时，真空浓缩。将得到的顺式-4-(4-氯羰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯溶于13mL乙腈，并置于氮气下，连续加入0.255g的N-环戊基[1.3.4]噻二唑-2，5-二胺(1.39mmol，1.1当量)和0.12mL吡啶(1.51mmol，1.2当量)。三天后，过滤反应介质并用乙腈清洗，得到0.33g的顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯。
M+H+＝445。
25.2顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环
己烷甲酸的合成
将0.310g的顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯(0.70mmol，1当量)置于8mL的四氢呋喃/甲醇的混合溶剂中。加入112mg的氢氧化钠(2.79mmol，4当量)的6mL水溶液，持续搅拌18小时。蒸干反应介质。残余物溶于水中，并用乙醚洗涤两次。将水相部分地浓缩，并用6％二氧化硫水溶液酸化。将水相部分地浓缩，引流，并连续用水和乙醚清洗。得到0.19mg的顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+＝431。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.15(m，2H)，8.04(m，2H)，7.31(m，1H)，7.06(m，2H)，4.68(m，1H)，3.98(m，1H)，2.40(m，1H)，2.00至1.45(m，16H)。
实施例26：N-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2.3-二羟基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺(表V的化合物88)
在室温搅拌下将0.25g的反式-(4-{4-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基}环己基)乙酸(0.57mmol，1当量)置于4mL的DMF中。加入0.294g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(0.63mmol，1.1当量)、0.20mL的二异丙基乙胺(1.15mmol，2当量)和0.09mL的3-氨基-1，2-丙二醇(1.15mmol，2当量)。反应混合物在室温搅拌18小时，乙酸乙酯稀释并水洗。水相用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残余物用硅胶色谱分离，1％至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将感兴趣的级分蒸干，残余物在乙醇中研磨，得到0.171g的N-(5-苄基[1.3.4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2.3-二羟基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺。
M+H+＝509。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.82(m，2H)，8.02(m，2H)，7.79(t，J＝5.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.37(m，4H)，7.30(m，1H)，4.70(d，J＝4.8Hz，1H)，4.50(t，J＝5.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.49(m，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，3.01(m，1H)，2.56(m，1H)，2.05(d，J＝6.6Hz，2H)，1.86至1.70m，5H)，1.49(m，2H)，1.11(m，2H)。
实施例27：顺式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]-苯氧基}环己烷甲酸(表V的化合物94)
27.1[(3，5-二氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺的合成
在搅拌下将2.5g的3，5-二氟苯基乙酸(14.52mmol，1当量)置于70mL的二氯甲烷中。在室温不断搅拌下，连续加入1.46g的氨基硫脲(15.98mmol，1.1当量)、2.22g的羟基苯并三唑(14.52mmol，1当量)和2.78g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14.52mmol，1当量)。置在室温18小时后，蒸干二氯甲烷。残余物溶于乙酸乙酯和1N盐酸。滤出沉淀，干燥得到1.67g的[(3，5-二氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺。
M+H+＝246。
27.2 5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基胺的合成
将20mL的硫酸置于圆底烧瓶中，冷却至0℃。搅拌下分批加入1.67g的[(3，5-二氟苯基)乙酰基]肼基硫代甲酰胺(1.67mmol)。搅拌3小时后，加入冰，用氢氧化钠将混合物调回至碱性pH值。滤出沉淀，水洗并干燥。得到1.6g的5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基胺。
M+H+＝228。
27.3顺式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧
基}环己烷甲酸甲酯的合成
在室温将2.2g的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(7.91mmol，1当量)置于30mL的二甲基甲酰胺中。连续加入1.98g的5-(3，5-二氟苄基)-[1.3.4]噻二唑-2-基胺(8.70mmol，1.1当量)、4.42g的溴化三吡咯烷
六氟磷酸盐(9.49mmol，1.2当量)和2.76mL的二异丙基乙胺(15.81mmol，2当量)。反应混合物在室温搅拌6天，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相水洗三次，再用盐水洗涤一次。浓缩有机相，残余物用硅胶色谱分离，7％至30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱。得到1.5g的顺式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+＝488。
27.4顺式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧
基}环己烷甲酸的合成
将1.5g的4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(3.08mmol，1当量)溶于20mL比例为1/1的THF/甲醇的混合溶剂中。搅拌下加入0.258g的氢氧化锂一水合物(6.15mmol；2当量)。置于室温16小时后，蒸干反应介质，用水稀释，加入6％二氧化硫水溶液。滤出沉淀并水洗。残余物在乙酸乙酯和乙醇中水洗并过滤。得到1.14g的顺式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1.3.4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸。
M+H+＝472。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.44(m，2H)，8.12(m，2H)，7.24至7.07(m，5H)，4.72(m，1H)，4.45(s，2H)，2.45(m，1H)，1.93至1.67(m，8H).
下面的表I至表V例示了根据本发明的一些式(I)化合物的化学结构和物理性质。
表I例示了根据本发明的式(I)的化合物，其中W为碳原子，D为化学键，p＝0，R为氢原子，U为氧原子且因此R5不存在，Z4为氢原子且Z2不存在；这些化合物在下文中以式(A)表示。
表II例示了根据本发明的式(I)的化合物，其中D为氧原子，Z1、Z2和Z3不存在，Z4代表氢原子，X代表硫原子且p＝0；这些化合物在下文中以式(B)表示。
表III例示了根据本发明的式(I)的化合物，其中Y代表苯基，Z4、R、R1和R2代表氢原子，n＝1，Z1、Z2和Z3不存在，X代表硫原子，p＝0且W代表碳原子；这些化合物在下文中以式(C)表示。
表IV例示了根据本发明的式(I)的化合物，其中R1、R2和Z4各代表氢原子，n＝1且Z1不存在，W代表碳原子，D代表化学键且p＝0；这些化合物在下文中以式(D)表示。
表V例示了式(I)的化合物。
下列表中：
-表I的化合物主要为反式构型或仅为反式构型，除非另有指明；
-在表II、III、IV和V中，指出了化合物的顺式/反式立体化学；
-在“Z1，Z3”栏、“R1”栏或“R2”栏中的“-”表示相应基团不存在；
-“*”表示成键原子；
-Me、Et、n-Pr、i-Pr、t-Bu和i-Bu分别代表：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和异丁基；
-“m.p.”代表化合物的熔点，以摄氏度(℃)表示。《然后分解》表示《然后该化合物分解》；
-“MH+”代表化合物的M+H质量，其通过LC-MS(液相色谱-质谱的简写)得到；
-在“MH+”或“m.p.”栏中的“¤”表示未进行测量。
表I
表II
表III
表IV
表V
根据本发明的化合物接受了药理学试验，以确定对甘油三酯生物合成的抑制作用。
这些试验包括测量本发明的化合物在细胞试验中的体外抑制活性。
80％汇合的张氏肝细胞(Chang liver cell)用胰蛋白酶-EDTA分离，每个175cm2烧瓶4ml。1300×g离心5分钟后，细胞沉淀物用PBS洗涤一次，再次混悬于完全培养基(whole medium)中。使用台盼蓝(trypan blue)通过排除方法对Mallassez细胞测定了细胞的数量与成活力。
在24孔板上，每孔接种150000个细胞最少3小时，培养基为DMEM，4.5g/l的葡萄糖，并添加10％FCS和抗体，在二氧化碳(5％)孵育箱中在37℃保持。
3小时后，细胞已贴壁，除去培养基，并换用含有2％BSA/油酸的4.5g/l葡萄糖的DMEM培养基，过夜。
无血清培养18小时后，所测化合物与细胞孵育30分钟(1.3、10、30、100、300和1000nM)，接下来加入[14C]甘油(0.4μCi/ml/孔)，再孵育6小时。
除去上清液，用胰蛋白酶-EDTA(100μl/孔)在37℃处理细胞5分钟将其回收。细胞悬液回收于Eppendorf管中，用500μl PBS洗涤两次。1300×g离心5分钟回收细胞沉淀物，其可以在-20℃冷冻。为从细胞沉淀物中提取脂质，用400μl的甲醇/二氯甲烷/三氟乙酸混合溶剂(50/50/0.1％)使细胞重新混悬。接下来，使用超声水浴处理30分钟以破坏细胞膜。样品经0.45μm滤器过滤后进样于C18 HPLC柱(4.6×75mm，3μm)，流动相为5％的(水+0.1％TFA)、70％的甲醇和25％的二氯甲烷，流速为1.5ml/分钟。使用Flo OneC625TR仪器(Perkin-Elmer)测定放射活性。
抑制甘油三酯生物合成的活性，通过抑制50％活性的浓度显示。
根据本发明的化合物，其活性通常在0.01μM至10μM之间，更特别地在0.01μM至1μM之间。
例如，化合物1；4；23；25；37；40；63和68的活性分别是：0.029；0.046；0.181；0.590；0.018；0.051；0.085和0.271μM。
由此可见，根据本发明的化合物具有抑制甘油三酯生物合成的活性。
根据本发明的化合物因此可用于制备药物，特别是用于抑制甘油三酯生物合成的药物。
因此，根据其另一个方面，本发明的一个主题为包括式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐的药物。
这些药物具有治疗用途，特别是治疗和/或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损(impaired fasting glucose conditions)、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性(lipotoxicity)、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩、代谢综合征、冠状动脉疾病、高血压、皮肤疾病、阿尔茨海默症，免疫调节疾病、HIV感染、过敏性肠综合征和一些癌症；并且有利地，用于制备治疗或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损(fasted glucose impairment conditions)、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩以及代谢综合征的药物。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为有效成分的根据本发明的化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或所述化合物药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据所需的药物剂型和给药模式，选自本领域技术人员公知的常用赋形剂。
本发明的药物组合物可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药，以上式(I)的有效成分或其可能的盐可以以单位给药形式，通过与标准的药物赋形剂混合来给予人或动物，以预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂及口服溶液或混悬液；或舌下、含服、气管内、眼内、鼻内及吸入剂等给药形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉内等给药形式，直肠给药形式及埋植剂。对于局部应用，根据本发明的化合物可用于乳剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂。
通过实施例，片剂形式的根据本发明化合物的单位给药形式可包含下列成分：
可能存在特殊情况，其中更高或更低的剂量也是合适的，这些剂量不脱离本发明的范围。根据常规实践，适合每个患者的剂量由医生根据所述患者的给药模式、体重和对药物的反应来确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及一种治疗上述疾病的方法，包括将有效剂量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予患者。
Claims (22)
1.式(I)的化合物，以酸或碱或与酸、碱的加成盐的形式
其中
●U代表氧原子或氮原子，若U代表氧原子，则R5不存在；
●n等于0、1、2或3；
●p等于0、1或2；
●D代表氧原子、-NH-基团或化学键；
●W代表碳原子或氮原子；
●X代表选自氧原子和硫原子的杂原子；
●R1、R2、R3和R4各自独立地代表：
○氢原子，
○-(C1-C6)烷基，或可选择地，
○(i)R1与R2可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-，和/或
(ii)R3与R4可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y代表氢原子、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基-、(C3-C10)环烷基氧基-、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、杂环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、-COOR1基团、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)芳基或-NH-环烷基，所述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或杂环烷基或芳基氧基；
●R代表氢原子或卤素原子；
●Z1不存在，或者代表硫原子、-NH-或-NHC(O)-官能团，-S(O)-CH2-、-SCH2-、亚甲基或亚乙基；
●Z2不存在，或代表亚甲基，或基团
●Z3不存在或代表氧原子或亚甲基，或基团
Z2代表基团
时，若Z3存在则其代表基团反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
Z2与Z3存在时，则可被包括在一个环烷基之中；
●Z4为
○氢原子；
○任选地与Z3构成-(C3-C10)环烷基-的碳原子，当Z3为基团
○不存在，当Z3为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团
●R5代表氢原子，或可任选地被至少一个羟基、杂环烷基(C1-C6)烷基、胺或烷氧基取代的烷基。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
●U表示氧原子或氮原子，若U为氧原子，则R5不存在；
和/或
●n等于0、1、2或3；
和/或
●p等于0、1或2；
和/或
●D代表氧原子、-NH-基团或化学键；
和/或
●W代表碳原子或氮原子；
和/或
●X代表选自氧原子和硫原子的杂原子；
和/或
●R1、R2、R3和R4独立地代表：
○氢原子，
○-(C1-C6)烷基，或可选择地，
○(i)R1与R2可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-和/或(ii)
R3与R4可与其所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
和/或
●Y代表氢原子、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基-、(C3-C10)环烷基氧基-、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、杂环烷基-(C1-C6)烷基氧基-、-COOR1基团、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基氧基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)芳基或-NH-环烷基，所述基团任选地被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、杂环烷基或芳基氧基；
和/或
●R代表氢原子或卤素原子；
和/或
●Z1不存在，或者代表硫原子、-NH-或-NHC(O)-官能团，-S(O)-CH2-、-SCH2-、亚甲基或亚乙基；
和/或
●Z2不存在，或代表亚甲基，或基团
和/或
●Z3不存在，或代表氧原子或亚甲基，或基团
和/或
●Z2与Z3存在并且各自代表
基团，并由此形成双键；
和/或
●Z2与Z3存在，且被包括在一个环烷基之中；
和/或
●Z4为
○氢原子，
○任选地与Z3构成-(C3-C10)环烷基-的碳原子，当Z3为基团
○不存在，当Z3为与其相邻环己基上的碳原子形成双键的基团
和/或
●R5代表氢原子，或可任选地被至少一个羟基、杂环烷基(C1-C6)烷基、胺或烷氧基取代的烷基，
和/或
●所述式(I)的化合物以酸或碱或与酸、碱的加成盐的形式存在。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于，其为具有如下化学式的化合物(I’)：
其中Y、R1、R2、n、Z1、X、W、R、D、Z4、Z3、Z2、R3、R4和p如权利要求1或2中所定义。
4.权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于，其为具有如下化学式的化合物(I”)：
其中Y、R1、R2、n、Z1、X、W、R、D、Z4、Z3、Z2、R3、R4、p和R5如权利要求1或2中所定义。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于D代表化学键。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于D代表氧原子。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于p等于0。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于：
●Z3和Z2各自代表亚甲基，或
●Z3代表亚甲基且Z2不存在，或
●Z3和Z2都不存在。
9.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于：
●Z3和Z2包括在环烷基中，有利的是环丙基中，或
●Z3和Z2共同构成双键。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于W代表碳原子。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于X代表硫原子。
12.前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于其为：
-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2，4，5-三氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)-乙酸
-[4-(4-{5-[1-(苯基)环丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]-乙酸
-[4-(4-{5-[1-(4-氟苯基)环丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-[4-(4-{5-[1-(3-氟苯基)环丁基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-(4-{4-[5-(4-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(2-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲氧基苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-叔丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-金刚烷-1-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-环戊基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-环戊基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(2-环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-异丁基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-[4-(4-{5-[2-(4-氟苯基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-{4-[4-(5-苯氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-[4-(4-{5-[3-(4-氟苯基)丙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯基)环己基]乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苯氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(3-苯氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-吡啶-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-(4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(3-氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(苄基)[1，3，4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-(4-{4-[5-(4-氟苄基)[1，3，4]
二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-2-氯苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(2-环戊基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]-2-氟苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{5-[5-(3-氯苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苯乙基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(5-苯基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{5-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基氨基]环己烷甲酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(3-甲氧基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-羟基苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-[4-(4-{5-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸
-反式-(4-{4-[5-(2-环己基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基甲氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]-环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基硫基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]亚环己基}乙酸
-6-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]螺[2.5]辛烷-1-甲酸
-(E)-3-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸
-反式-(1R，2S/1S，2R)-2-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸
-反式-3-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸
-(4-{4-[5-((1S，3S/1R，3R)-3-苯氧基环己基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氢并环戊二烯-2-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基氧基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-溴[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}-环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-吗啉-4-基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}-乙酸
-反式-5-[4-(4-羧基甲基环己基)苯甲酰基氨基][1，3，4]噻二唑-2-甲酸
-反式-(4-{4-[5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]-环己烷甲酸
-反式-[4-(4-{5-[2-(四氢呋喃-3-基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}-苯基)环己基]乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-{4-[4-(5-苯基乙酰基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}-乙酸
-反式-{4-[4-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(4-羟基环己基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己基}乙酸
-反式-4-{4-[5-(四氢呋喃-2-基甲氧基甲基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-羟基-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-反式-(1S，2R)-2-(4-{4-[5-(3-氯苯基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)环丙烷甲酸
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-氨基甲酰基甲基环己基)苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2，3-二羟基丙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]环己基}苯甲酰胺
-反式-{4-[4-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-N-(5-苄基[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-{[([1，4]二
烷-2-基甲基)氨基甲酰基]-甲基}环己基)苯甲酰胺
-反式-4-{4-[5-(3，5-二氟苄基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-反式-{4-[4-(5-苯基甲亚磺酰基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(5-苄基硫基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-(4-{4-[5-(3-苯基环丁基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-[5-(5-环戊基氧基甲基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-反式-(4-{4-[5-(2-环戊基氨基乙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯基}环己基)乙酸
-顺式-4-(4-{5-[2-(3-吗啉-4-基环戊基)乙基][1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基}苯氧基)环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(5-环戊基氨基[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[5-(3-氧代-3-苯基丙基)[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸。
13.制备权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于选自下列化合物的酯官能团被脱保护：
(i)式(V)的化合物
其中R代表基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2和n如权利要求1中所定义，且R’代表保护基；以及
(ii)式(XXIII)的化合物：
其中R代表基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2和n如权利要求1中所定义，且R”代表保护基。
14.权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式(V)的化合物的制备是将如下两种化合物反应来完成的：(i)式(II)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如权利要求1中所定义，
与(ii)式(III)的化合物：
其中R’代表保护基。
15.权利要求13所述的制备式(I)化合物的方法，其特征在于式(XXIII)的化合物的制备是将如下两种化合物反应来完成的：(i)式(II)的化合物：
其中R表示基团-C(R1R2)n-Y且X、Y、R1、R2与n如权利要求1中所定义，
与(ii)式(XXI)的化合物：
其中R”代表保护基。
16.式(III)的化合物：
其中R’代表保护基。
17.式(V)的化合物：
其中R代表基团-C(R1R2)n-Y，其中Y、R1、R2、n和X如权利要求1中定义，且R’代表保护基。
18.式(XXIII)的化合物：
其中R代表基团-C(R1R2)n-Y，其中Y、R1、R2、n和X如权利要求1中定义，且R’代表保护基。
19.式(XXI)的化合物：
其中R’代表保护基，化合物4-(4-乙氧基羰基环己基氧基)苯甲酸除外。
20.药物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，或所述式(I)的化合物与式(I)的化合物的药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
21.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或该化合物药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1至12中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩、代谢综合征、冠状动脉疾病、高血压、皮肤疾病、阿尔茨海默症，免疫调节疾病、HIV感染、过敏性肠综合征和一些癌症；且有利地用于制备治疗或预防以下疾病的药物：肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损、代谢性酸中毒、酮症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及其产生的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中甘油三酯蓄积和过剩，以及代谢综合征。
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