TW201031645A - Thiadiazole and oxadiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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acetic acid
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Eykmar Fett
Patrick Mougenot
Claudie Namane
Eric Nicolai
Christophe Philippo
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Description

201031645 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於噻二唑及u号二唑衍生物，其製備及其治療 用途。 【先前技術】 三酸甘油酯代表真核細胞中之主要能量儲存形式’且亦 為三酸甘油酯代謝病症或不平衡之成因，涉及多種病變之 發病機制及增加之風險，該等病變諸如肥胖；肤島素抗 性；2型糖尿病（Reasner C.A.，J. Cardiovasc· Pharmacol. 52:136-44, 2008)及由此病變引發之併發症（Krane及
Wanner, Minerva Urol. Nefrol. 59(3):299-316, 2007 ； King G.L·，J. Periodontol. 79:1527-34, 2008);血脂異常（其特徵 在於血漿三酸甘油酯含量高、高密度脂蛋白（HDL)含量低 且出現小而緻密之低密度脂蛋白（sdLDL))及過度餐後脂質 血症（Ginsberg 等人，Obesity (Silver Spring). 14: 41S-49S，2006 ; Adiels等人，Curr. Opin. Lipidol. 17: 238-246，2006 ; Adiels 等人，ATVB 28··1225-1236,2008);空腹血糖異常病狀；代 謝性酸中毒；酮體症；代謝症候群（EschwSge E. Diabetes Metab. 29:6S19-27, 2003);肝脂肪變性（Parekh 及 Anania, Gastroenterology 132:2191-2207，2007);冠狀動脈疾病（Lewis 等人，Endocrine Review 23:701，2002 ; Ridker及Silvertown，J. Periodontol., 79:1544-51, 2008 ； McBride P. Curr. Atheroscler. Rep. 10:386-90，2008);皮膚病（Chen等人，J. Clin. Invest., 109:175-81，2002 ; Yosipovitch等人，J. Am. Acad. Dermatol·, 145831.doc 201031645 56:901-16，2007);阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease);各 種免疫調節疾病（Pahan K.，Cell Mol· Life Sci.，63:1165-78, 2006) ; HIV感染（Kotler D.P” J. Acquired Immune Defic. Syndr.， 49:S79-85，2008);大腸急躁症候群（Schaffler 等人，Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol” 2:103-11，2005)。三酸甘油 酯過量儲存於瘦肉組織（諸如肝臟、肌肉及其他周逄組織） 中會導致此等組織功能障礙；然而減少此等脂肪在此等周 邊組織中蓄積似乎有益於治療脂毒性（lip〇toxicity)(Ungei· Endocrinology, 144: 5 159-5 165，2003)。三酸甘油醋在脂 肪組織（WAT)中過量蓄積會導致肥胖（一種與壽命縮短、u 型糖尿病、冠狀動脈疾病、高血壓、中風及某些癌症發展 有關之病狀）（Grundy，Endocrine 13 (2): 155-165, 2000)。 文獻WO 2006/134 3 17描述抑制二醯基甘油醯基轉移酶 (DGAT1)活性之化合物且其因此適用於治療三酸甘油酯代 謝之病症或不平衡。 二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT1)在動物或人類細胞中催 化二醯基甘油及醯基輔酶A形成三酸甘油酯，三酸甘油酉旨 代表主要能量儲存形式。 肥胖、2型糖尿病及其併發症為現代社會非常普遍之病 變’且當前藥理學治療選擇有限，因此需要研發安食且有 效之醫藥治療劑以用於預防、延遲或治療與肥胖或2型糖 尿病及其併發症相關之病症。 【發明内容】 本發明之化合物抑制三酸甘油酯之生物合成且適用於治 145831.doc 201031645 療其中該種抑制作 常、肝脂肪變性、 病之狀況中。 用有益之病變，例如在肥胖、血脂異 2型糖尿病、代謝症候群及冠狀動脈疾 本發明之一標的 為式⑴化合物，
其中 • u表不氧原子或氮原子，抑表示氧原子，則於不 ； • n等於0、1、2或3 ; • p等於0、1或2 ; • D表示氧原子、基團-NH-或一個鍵結； • W表示碳或氮原子； • X表示選自氧原子及硫原子之雜原子； • Rl、R2、R3及R4彼此獨立地表示 〇氫原子， 〇基團-(CVC6)烷基，或者， 〇 (i)Rl及R2與其所連接之碳原子可形成基圏-π” C10)環烷基-及/或（ii)R3及R4與其所連接之碳原子 可形成基團-(C3-C!〇)環烧基·； • Y表示氫原子、基團-(C1-C6)烷基、_(C3_C10)環燒基_ 145831.doc 201031645 、（C3-C1())環烷氧基-、（C3-C1())環烷基-(CVC6)烷氧基-、雜 環烷基-(CVC6)烷氧基-、基團-COOR1、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳氧基、-c(o)-雜環烷基、-C(o) 芳基、-CH(OH)芳基或-NH-環烷基，該等基團視情況經一 或多個選自以下之取代基所取代：齒素原子、羥基、基團 (CrCd烷基、（CrCO烷氧基或雜環烷基或芳氧基； • R表示氫或鹵素原子；
• Z1不存在或表示硫原子、官能基-NH-或-NHC(O)-、 基團-S(0)-CH2-、_SCH2-、亞甲基或伸乙基； • Z2不存在或表示亞甲基、基團一& 或=〇—· I Η ， • Ζ3不存在或表示氧原子或亞甲基、基團
I —9Η 或=c —; I Η 僅當Ζ3存在且表示基團=g—時，Ζ2表示基團， 且反之亦然’ Z2與Z3因此形成雙鍵； Z2與Z3存在時，可包括於環烷基中； • Z4為 〇氫原子， 〇碳原子，當Z3為基團一^時，該碳原子視情況與 Z3形成基團-(C3-C10)環烷基_，或 〇不存在，則Z3為基團=g—，從而與其所鄰接之 環己基碳形成雙鍵； • R5表示氫原子或視情況經至少一個羥基、雜環烷基 145831.doc 201031645 (C〗-C6)烷基、胺或烷氧基取代之烷基， 該化合物呈酸或鹼形式或呈酸加成鹽或鹼加成鹽形式。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其因此可呈 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明 之一部分。 在式（I)化合物中，環己基帶有之取代基可處於順位或反 位。式（I)化合物因此可呈如先前所定義之位置異構體形式 存在。此等位置異構體以及其混合物形成本發明之一部馨 分。 式（I)化合物可呈酸或鹼形式存在或與酸或鹼’尤其醫藥 學上可接受之酸或鹼形成鹽。該等加成鹽形成本發明之一 部分。 術語「醫藥學上可接受之驗」意謂例如氫氧化納、氫氧 化鉀、膽鹼、離胺酸或精胺酸。 術浯「醫藥學上可接受之酸」意謂例如鹽酸或硫酸。 此等鹽宜用醫藥學上可接受之驗製備，但適用於例如純❹ 化或分離式（I)化合物之其他鹼之鹽亦形成本發明之一部 分。 4 在本發明之上下文中，除非在本文中另外說明，否則使 用下列定義： '_素原子：氟、氣、溴或碘原子； -烷基.可能含有1、2、3、4、5或6個碳原子之飽和直 鏈或分支鏈脂族基（縮寫為_(Ci_c6)烷基）。可提及之實例包 145831.doc 201031645 括ω基團烷基，諸如甲基；（ii)基團_C2烷基，諸如乙 基；（丨⑴基團-匸3烷基，諸如丙基或異丙基；（iv)‘團_c4烷 基，諸如丁基、異丁基或第三丁基；（v)基團_c5烷基，諸 .如戊基或異戊基；（Vi)基團_Ce烷基，諸如己基； -伸烷基.可能含有1、2、3、4、5或6個碳原子之如上 所定義之飽和直鏈或分支鏈二價烷基（縮寫為_(Ci_C6)伸 烷基_)。可提及之實例包括亞甲基（或_CH2_)、伸乙基 φ (或-CH2_CH2·)及伸丙基（-CH2-CH2-CH2-); -環烷基.可能含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原 子之環狀烷基，亦縮寫為-(C3_Cig)環烷基。可提及之實例 包括環丙基、曱基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金 剛烷基及并環戊二烯基團； -環烷氧基：式-〇-環烷基之基團，其中環烷基係如上 所定義； •燒氧基：基團-O-燒基’其中烧基係如上所定義。可 • 提及之實例包括-0-(C^C5)烷基或-(CVC5)烷氧基且尤其包 括（1)基團-O-C!烷基，諸如基團_〇甲基；（ii)基團_〇_c2烷 基，諸如基團-〇乙基；（iii)基團_〇_c3烷基，諸如基團_〇丙 ’基或-0異丙基；（iv)基團_〇-C4烷基，諸如基團_〇丁基、_〇 ‘異丁基或-Ο第三丁基；（v)基團_〇_C5烷基，諸如基團_〇戊 基或_〇異戊基； -環炫基-烧氧基：如式環烧基_伸烧基_〇_之基團，其 中環烷基及伸烷基係如上所定義； -雜環烷基-烷氧基：如式雜環烷基-伸烷基之基 145831.doc -9- 201031645 團，其中雜環烷基及伸烷基如上文及下文中所定義； -雜環烷基-烷基：基團雜環烷基-伸烷基-，其中雜環 烷基及伸烷基係如上文及下文中所定義； -烷氧基-烷基：式-伸烷基-〇-烷基之基團，其中包含 相同碳數或不包含相同碳數之烷基及伸烷基係如上所定 義。可提及之實例包括基團-(CVC6)伸烷基-CKCi-CO烷 基，其中伸烷基及-(Ci-Cd烷基係如上文中所定 義； -鹵烷基：經1、2、3、4或5個如上定義之彘素原子取 代之如上定義之烷基。可提及之實例包括基團-鹵基（Cl_ CO烧基（其中（Ci-C5)烧基係如上文所定義）且尤其包括三氟 曱基（縮寫為-CF3); -芳基：含有6、7、8、9或10個碳原子之環狀芳族基。 可提及之芳基之實例包括笨基（縮寫為Ph)或萘基； •芳基燒基：經至少一個如上定義之烧基取代之如上定 義之^'基。其宜為-伸烧基-芳基。可提及之實例為苯甲 基，亦即基團-CH2-Ph ; "芳氧基：式_0_芳基之基團，其中該芳基係如上所定 義； -雜芳基：含有2、3、4或5個碳原子且包含1至3個雜原 子之環狀芳族基，當存在2個雜原子時，其可彼此獨立地 選自氮、氧及硫原子且為相同或不同的，或當存在3個雜 原子時，其可彼此獨立地選自氮、氧及硫原子且為相同或 不同的。可提及吡啶基、吡咯基及呋喃基~ 145831.doc •10- 201031645 -雜環烷基：含有5、6或7個碳原子且包含丨、2或3個雜 原子之視情況橋聯之環狀烷基，當存在2個雜原子時，其 可彼此獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子且為相同或不 同的’或當存在3個雜原子時，其可彼此獨立地選自氮原 子乳原子及硫原子且為相同或不同的。尤其可提及α底咬 基、哌嗪基、吡咯啶基、六亞甲基亞胺基、四氫呋喃基、嗎 琳基及1,1-一氧離子基四氫隹吩基（！，〗 -字母α、厶、7及谷：吡啶附近各碳原子之位置（當 W在式（I)化合物中表示氮原子時）。此等字母使得識別各 碳原子之位置成為可能， -保護基：諸如下文中之基團尺’或^，該基團首先可在 合成期間保護諸如羥基或胺之反應性官能基，且其次可在 合成結束時使完整反應性官能基再生。保護基以及保護及 脫除保護基方法之實例提供於「Pr〇tective Groups in
Organic Synthesis」，Greene等人，第 3版（John Wiley &
Sons，lnc·，New York)中。可提及之保護基包括基團（Ci_ CO烧基，例如苯甲基、曱基、乙基或第三丁基。 •離去基：在下文中’可藉由使異質性鍵斷裂且失去一 對電子而易自分子分裂之基團。此基團因此可在例如取代 反應期間易由另一基團置換。該等離去基為例如鹵素或活 性經基，諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氤曱磺酸酯基、 乙酿基等。離去基之實例及製備其之參考文獻提供於 「Advances in Organic Chemistry」，J· March,第 3版，Wiley Interscience，第 310-316頁中。 145831.doc 201031645 在作為本發明之標的物的式⑴化合物中，可提及以 組，其中： 拜 • u表示氧原子或氮原子，若叹示氧原+，則的不存 在； 及/或 • η等於〇、1、2或3 ; 及/或 • Ρ等於0、1或2 ; 及/或 • D表示氧原子、基團-ΝΗ-或一個鍵結； 及/或 • W表示碳或氮原子； 及/或 • X表示選自氧原子及硫原子之雜原子； 及/或 • R1、R2、R3及R4彼此獨立地表示， 〇氯原子， Ο基團-(Ci_C6)烧基’或者， 〇⑴Ri及R2可與其所連接之碳原子形成基團_(c3_ c10)環烷基_，及/或（ii)R3及R4可與其所連接之碳 原子形成基團-(C3-C10)環烷基_ ; 及/或 • γ表示氫原子、基團-(Cl-C6)烷基、_(C3_Ci〇)環烷基_ 、（c3-c1())環烧氧基-、（c3-c1())環烧基_(Ci_c6)燒氧基、雜 145831.doc -12- 201031645 環烷基-(cvc：6)烷氧基_、基團_c〇〇R1、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜環貌基、芳氧基、_c(〇)_雜環烧基、_c(〇) 芳基、-CH(〇H)芳基或韻·環烧基，該等基團視情況經一 或多個選自以下之取代基所取代：齒素原子、經基、基團 (CkC6)烷基、（C,-C6)烷氧基或雜環烷基或芳氧基； 及/或 • R表示氫或_素原子； 及/或 • Z1不存在或表示硫原子、官能基·ΝΗ_、_NHc(〇)-、 基團-S(0)-CH2-、-SCH2-、亞甲基或伸乙基； 及/或 • Z2不存在或表示亞甲基、基團一&或=3=^— 及/或 Ζ3不存在或表 $氧原子或亞曱基、基團 ·?Η 或 1· 及/或 且因此形成雙 • Ζ2及Ζ3存在且可各自表示基團 鍵； 及/或 • Ζ2及Ζ3存在且可包括於環烷基中 及/或 • Ζ4為 〇氫原子 145831.doc 13- 201031645 該碳原子視情況 〇碳原子，當Z3為基團—時 與Z3形成基團-(C3_C10)環烷基_，或 〇不存在，則Z3為基團，從而與其所鄰接之 環己基碳形成雙鍵； 及/或 • R5表示氫原子或視情況經至少一個羥基、雜環燒基 (C丨-CO烷基、胺或烷氧基取代之烷基， 及/或 •該化合物（I)呈酸或鹼形式或呈與酸加成鹽或鹼加成 鹽形式。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及由下式 (Γ)之化合物形成之一組化合物：
其中 Y、Rl、R2、η、Z1、X、w、R、D、Z4、Z3、Z2、 R3、R4及p係如上文所定義。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及由下式 (Γ')之化合物形成之另一組化合物： 145831.doc -14· 201031645
(ι") 其中 Υ、R1、R2、η、Zl、X、W、R、D、Z4、Z3、Z2、 R3、R4、p及R5係如上文所定義。 φ 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一化合 物群組，其中： D表示一個鍵結或氧原子； 及/或 p等於0 ; 及/或 • Z3與Z2各自表示亞甲基，或 • Z3表示亞甲基而Z2不存在，或 • • Z3及Z2不存在，或 • Z3及Z2包括於環烷基中，宜包括於環丙基中，或 • Z3連同Z2形成雙鍵； • 及/或 • W表示碳原子或氮原子； 及/或 X表示硫原子。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 145831.doc -15- 201031645 合物’其中D表示NH基團。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另一組化 合物，其中X表示氧原子。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另一組化 合物’其中Rl、R2、R3及R4彼此獨立地表示氫原子。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 合物，其中R1與R2及/或R3與R4形成環烷基。&1與只2及/ 或R3與R4宜形成環丙基或環丁基。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 合物，其中Y為芳基。γ宜表示笨基。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另一組化 σ物’其中Y為雜芳基。γ宜表示°比咬基。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另一組化 合物’其中Υ為芳氧基。γ宜表示苯氧基。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 a物，其中γ為環烷基。γ宜表示環戍基、金剛烷基或并 環戊一稀基團。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另—組化 合物，其中D為—個鍵結且ρ等於1。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 合物’其中D為氧原子且p等於〇。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 合物’其中D為NH基團且p等於〇。 在作為本發明標的物之式（I)化合物中，可提及另一組化 14583l.doc 201031645 合物，其中D為一個鍵結且p等於2。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中可提及另一組化 合物，其中Z1為硫原子。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，可提及另一組化 合物’其中Z3為氧原子。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中可尤其提及下列 化合物： ' φ Μ [4 (5_苯甲基[1，3,4]嗟二唾_2·基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸 _ (M4-[5-(4-曱基苯甲基）⑴3,4]。塞二唾-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 -(4·Η-[5-(2-氟苯甲基）π，3,4]嘆二嗤I基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 •⑷卜叫3-敦苯甲基）[U3,4]嗟二唑I基胺甲酸基]苯 基}環己基）乙酸 • _ (Μ4·[5·(4_氣笨曱基）[1，3,4]嗟二唑I基胺甲醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4 {4_[5-(2,4,5_二說苯甲基肌3,4]嗔二唑J基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 • _ [4-(4·{5_[1-(苯基）環丙基][1，3,4]噻二哇_2_基胺甲醯基} 苯基）環己基]乙酸 • [4-(4·(5-Π-(4-氟苯基）環丙基][1，3,4]噻二唑_2_基胺曱 醯基}苯基）環己基]乙酸 _ [4-(4-(5-U-(3-氟苯基）環丁基][1，3,4]噻二唑_2_基胺曱 145831.doc -17· 201031645 醯基}苯基）環己基]乙酸 -(4-{4-[5_(4·氣苯甲基）⑴3,4]噻二唑_2·基胺甲醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(3 -氯表甲基）噻二唑_2基胺甲醯基]苯 基}環己基）乙酸 -(4-{4-[5-(2-氯苯甲基）[nq噻二唑_2_基胺甲醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4 {4-[5-(4-甲氧基苯甲基4]噻二唑_2_基胺甲醯基] 苯基}環己基）乙酸 "{4_[4气5•第三丁基[丨，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環 己基}乙酸 —{4_[4_(5_金剛烷-1-基[H4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸 _ {4·[4_(5_環戊基[H4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基]環己 基}乙酸 -(4-[4-(5-環戊基甲基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸 -(4_{4-[5_0環戊基乙基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯 基}壤己基）乙酸 • {‘[Μ5·異丁基[1，3,4]嗟二唑_2·基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸 _ {4-[4-(5·苯乙基[nq嗟二唑_2_基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸 [4-(4-{5-[2-(4-氟苯基）乙基][1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 145831.doc -18- 201031645 基}苯基）環己基]乙酸 醯基）苯基] -{4_[4_(5-苯氧基甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲 環己基}乙酸 • [4-(4-{5-[3-(4-氟苯基）丙基]Π，34]噻二唑·2_ 基}苯基）環己基]乙酸 _ f _ _ (4-{4-[5-(4·氟苯氧基甲基噻二唑_2_基 苯基}環己基）乙酸
• {4-[4-(5-苯基[1，3,4]噻二唑·2·基胺甲醯基）笨基 醯基]笨 _ (4-{4-[5-(3-苯氧基苯基）噻二唑_2_基胺曱 基}環己基）乙酸 '{4-[4_(5_吡啶_4_基t1，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基]環 己基}乙酸 -(4-{4_[5-(3_氣苯基）[1，3,4]嘍二唑_2_基胺甲醯基]笨基} 環己基）乙酸 -(4-{4-[5-(3-氟苯基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基]苯基} 環己基）乙酸 -(4-{4-[5-(4-氟苯基）[1，3,4]噻二唑_2·基胺曱醯基]苯基} 環己基）乙酸 • (4-{4-[5-(4-曱氧基苯基）[ι,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯 基}環己基）乙酸 -(4-{4-[5-(苯甲基）[1，3,4]嘮二唑-2-基胺曱醯基]苯基}環 己基）乙酸 -(4-{4-[5-(4_氟苯甲基）[1，3,4]嘮二唑-2-基胺曱醯基]苯 145831.doc -19- 201031645 基}環己基）乙酸 -順-4-[4-(5-苯甲基[^4]噻二唑_2_基胺甲醯基）笨氧基] 環己烷曱酸 -反-4-[4-(5-苯甲基[^斗]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯氧基] 環己烷甲酸 -反-4-[4-(5-苯基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯氧基]環 己烷曱酸 -順-4-[4-(5-苯曱基[i，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）-2-氟苯 氧基]環己烷甲酸 -順-4_[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）-2-氯苯 氧基]環己烷曱酸 -順_4-{4-[5-(2-環戊基乙基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基] 苯氧基}環己烷曱酸 -順_4-[4-(5-苯基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯氧基]環 己烷曱酸 -順-4-{4-[5-(3-氣苯基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯氧 基}環己烷甲酸 -順-4-{4-[5-(3-氣苯基）[1，3,4]隹二坐-2-基胺甲醯基]_2· 氟苯氧基}環己烷甲酸 -順_4-[4-([1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯氧基]環己炫 甲酸 -順-4-[5-(5 -苯曱基[1，3,4]雀二0坐-2-基胺曱酿基）0比咬_2_ 基氧基]環己烷曱酸 -順-4-{5-[5-(3-氣苯甲基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]吡 145831.doc • 20- 201031645 咬-2-基氧基}環己烧甲酸 -順·4_[5·(5-苯乙基噻二唑_2_基胺曱醯基）吡啶-2_ 基氧基]環己烷曱酸 -順-4-[5-(5-苯基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）吡啶_2_基 氧基]環己烷甲酸 -順_4_{5_[5_(3_氣苯基）^3,4]噻二唑I基胺甲醯基]吼 咬-2-基氧基}壞己院曱酸
-順_4_[4_(5_笨甲基[13 4]噻二唑_2基胺曱醯基）苯基胺 基]環己烷曱酸 _反_4-[4-(5-笨甲基[1，3,4]噻二唑基胺曱醯基）苯基胺 基]環己烷甲酸 •反-{4_[4_(5_苯曱基tl，3,4]嗓二唾_2基胺甲酿基）苯基]環 己基丨乙酸 -反-4-[4-(5·苯甲基[ι，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基]環 己烷曱酸 -反-(4_{4_[5_(3_甲氧基苯基）[13 4] β塞二唾·2基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 '反-(4_{4_[5-(3·經基苯基）Γ1 3 41嶁-〇也ο甘 个签ηι，_3,4』嚷一唾_2_基胺甲醯基] 苯基}環己基）乙酸 -反-{4-[4-(5-環戊氧基甲基[丨3 41 L，，外J巻一坐_2-基胺曱醯基） 苯基]環己基}乙酸
-反-[4-(4-{5-[2·(四氫呋喃_2_基）乙基][13,他 胺甲醯基}苯基）環己基]乙酸 二唾-2-基胺甲醯 -反-(4-{4-[5-(2-環己基乙基）[13 4]噻 145831.doc •21· 201031645 基]苯基}環己基）乙酸 -反-{4-[4-(5-環戊基甲氧基甲基[134]噻二唑_2基胺甲 醯基）苯基]環己基}乙酸 -反-{4-[4-(5-苯甲基硫基[^，糾噻二唑_2_基胺曱醯基）苯 基]環己基}乙酸 -{4_[4_(5_苯曱基[1’3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]亞環 己基}乙酸 -6-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基]螺 [2.5]辛烷-1-曱酸 -(E)-3-{4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}丙烯酸 -反-(lR，2S/lS，2R)-2-{4-[4-(5-苯曱基[1，3,4]°塞二唾-2-基 胺曱醯基）苯基]環己基}環丙烷曱酸 -反-3-{4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基] 環己基}丙酸 -(4-{4-[5-((lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己基）^,3,4]噻二唑_ 2-基胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸 -反-(4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氫并環戊二稀-2-基]曱基}-1，3,4-噻二唑-2-基）胺曱醯基]苯基}環己基） 乙酸 -反-{4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基μ裒 己氧基}乙酸 -反-{4-[4-(5-溴-[1，3,4]°塞二唑-2-基胺甲酿基）苯基]環己 基}乙酸 145831.doc •22· 201031645 -反-(4-{4-[5-(2-嗎啉-4-基乙基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲 醯基]苯基}環己基）乙酸 -反-{4-[4-(5-嗎啉-4-基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸 -反-5-[4-(4-羧基甲基環己基）苯甲醯胺基][1，3,4]噻二唑-2-曱酸 -反-(4_{4-[5-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙基）[1，3,4]噻二 唑-2-基胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸 -順_4-[4-(5-環戊氧基甲基[ι,3,4]噻二唑-2-基胺甲酿基） 苯氧基]環己烷甲酸 -反-[4-(4-{5-[2-(四氫呋喃-3-基）乙基][1，3,4]噻二唑-2-基 胺曱醯基}苯基）環己基]乙酸 -反-(4-{4-[5-(3 -苯基環丁基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 -{4-[4-(5-苯基乙醯基胺基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基） 苯基]環己基}乙酸 -反-{4-[4-(5-環戊氧基甲基[1，3,4]嘆二唑-2-基胺甲醯基） 苯基]環己基}乙酸 _反-(4-{4-[5-(3,5-二氟苯甲基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 •反-(4-{4-[5-(4-羥基環己基甲基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺曱 酿基]苯基}環己基）乙酸 -反-(4-{4-[5-(四氫呋喃-2-基甲氧基甲基噻二唑_ 2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸 145831.doc -23- 201031645 反-{4_[4_(5_苯甲基Π，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）笨氧基] 環己基}乙酸 '反-4_{4_[5_(四氫呋喃-2-基甲氧基甲基）[1，3,4]噻二唑_2_ 基胺甲醯基]苯氧基}環己烧甲酸 -反-(4-{4-|>(3-側氧基-3-苯基丙基）[^4]噻二唑_2_基 胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸 '反-(4_{4_[5-(3-羥基_3-苯基丙基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺 曱酿基]苯基}環己基）乙酸 _ 反 _(18,211)-2-(4气4-[5-(3-氯苯基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺· 甲酿基]苯基}環己基）環丙烷曱酸 _反-Ν-(5-苯曱基[H4]噻二唑_2_基）_4_{4_[(2·羥基_2_甲 基丙基胺甲醯基）曱基]環己基}苯曱醯胺 _反-Ν-(5-苯曱基Π，3,4]噻二唑-2-基）-4-(4-胺曱醯基曱基 環己基）苯曱醯胺 " -反 _N-(5-苯曱基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2,3-二羥基丙 基胺甲醯基）甲基]環己基丨苯曱醯胺 -反-N-(5-苯甲基H4]噻二唑_2_基）_4_{4_[(2嗎啉_4_基 β 乙基胺甲醯基）曱基]環己基）苯曱醯胺 _反-Ν_(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2-二甲基胺 基乙基胺曱醯基）甲基]環己基}苯曱醯胺 -反_1^-(5-笨甲基[1，3,4]嘆二峻_2-基）-4-{4-[(2-甲氧基_乙 基胺曱醯基）甲基]環己基}苯甲醯胺 '反_{4-[4~(5-環戊基胺基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）笨 基]環己基}乙酸 145831.doc -24- 201031645 •反-N-(5-苯甲基[ι，3,4]噻二唑 _2-基）·4-(4-{[([1，4]二呤 烷-2-基甲基）胺曱醯基]-甲基}環己基）苯甲醯胺 -反-4-{4-[5-(3,5-二氟苯甲基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯 基]苯氧基}環己烷甲酸 -反-{4-[4-(5-苯基曱烧亞續醯基甲基[13,4] β塞二唑_2_基 胺甲酿基）苯基]環己基}乙酸 -反-{4-[4-(5-苯甲基硫基甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯 基）苯基]環己基}乙酸 -反-(4_{4-[5-(3-苯基環丁基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基]笨基}環己基）乙酸 -順-4-[5-(5-環戊氧基曱基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基） °比啶-2-基氧基]環己烷甲酸 ~反-(4-{4-[5-(2-環戊基胺基乙基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲 醯基]苯基}環己基）乙酸 •順-4-(4-{5-[2-(3-嗎啉-4-基環戍基）乙基][1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基}苯氧基）環己烷曱酸 -順-4-[4-(5-環戊基胺基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯 氧基]環己烷曱酸 -順-4-{4-[5-(3-側氧基-3-苯基丙基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺 曱醯基]苯氧基}環己烷甲酸。 本發明亦關於製備如上定義之式（I)化合物的方法，其特 徵在於脫除選自以下之化合物之酯官能基的保護基：⑴式 (V)化合物 145831.doc •25- 201031645
其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Υ、R1、R2及η係如上 所定義，且R’表示保護基；及 (ii)式（XXIII)化合物：
其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Y、Rl、R2及η係如上所 定義，且R"表示保護基。 根據一實施例，藉由使⑴式（II)化合物：
R Ν-Ν (II) ΝΗ, 其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Υ、Rl、R2及η係如上所 定義，與（ii)式（III)化合物
R， 其中R'表示保護基 反應來製備式（V)化合物。 根據一實施例，藉由使⑴式（Π)化合物： 145831.doc -26- 201031645
R2及η係如上所 其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、γ、R1 定義，與（ii)式（XXI)化合物
# 反應來製備式（XXIII)化合物。 在流程1至21中’起始化合物及試劑當未描述其製備方 式時’為市面上可購得的或描述於文獻中，或另外可根據 其中所述或熟習此項技術者所知之方法來製備。 根據本發明，通式（I)化合物可根據下列方法來製備。 下文所用之基團R表示基團-Zl-C(RlR2)n-Y，其中R1、 R2、Υ、η及Z1係如上所定義。 流程1描述式⑴化合物之合成，其中D為一個鍵結，η=〇 ® 且P=1 ;此等化合物在下文稱作式（la)化合物。 流程1
145831.doc •27- 201031645 胺基哼二唑在偶合劑（例如六氟膦酸溴參（N_吡咯啶基）鱗） 存在下’在極性溶劑（諸如二曱基曱醯胺或乙腈）中，於 20°c至100°C下偶合，獲得式（V)之中間物，其中尺及又係如 上所疋義且R為保護基，諸如基團（Q-C6)烧基，例如乙基 或第三丁基。經由選自熟習此項技術者已知之方法的方 法、藉由脫除式（V)之酯的保護基來獲得式（Ia)之酸，此等 方法應顧及式（V)化合物在酸性介質中之穩定性。此等方 法尤其包括對於第三丁醋’在室溫下，在諸如二氣甲烧或 二噚烷之極性溶劑中使用三氟乙酸或鹽酸，或對於乙醋， 在諸如水、甲醇或四氫呋喃之極性溶劑混合物中使用氫氧 化鋰。 流程2詳述式（VIII)化合物之合成’其中X表示硫原子； 此等化合物在下文將稱作式（Ila)化合物。 流程2
丫0 s ΗΝ、ίΛΝΗ (VIII) Η ΝΗ2
Ν-Ν (Ha) νη2 在流程2中，可藉由使羧酸與胺基硫脲在偶合劑（例如i_ 乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺）存在下，在極性溶 劑（諸如二氣曱烷或二甲基曱醯胺）中，於室溫下反應來製 備式（VIII)化合物。接著使式（VIII)之衍生物在諸如硫酸之 酸中，在室溫下環化，得到式（Ila)之胺基噻二唑。 應注意’其中X表示硫或氧原子之某些通式（II)化合物在 145831.doc •28- 201031645 市面上可購得。 某些通式（VI)化合物已描述於文獻（J. Org. Chem. 1968, 1959 ; J. Org. Chem. 1962, 1947)中。 流程3詳述式（III)化合物之合成，其中R'表示第三丁基。 此等化合物在下文將稱作式（Ilia)化合物。 流程3
在流程3中，在極性溶劑（諸如二甲基甲醯胺或四氫呋 喃）中，在室溫下，以式（IX)及（X)之衍生物為起始物，經 由霍納-沃兹沃斯-艾門反應（Horner-Wadsworth-Emmons reaction)來製備式（XI)化合物。在諸如le之過渡金屬存在 下，在諸如乙醇之極性溶劑中，將化合物（XI)氫化，得到 式（XII)化合物。藉由在氫氧化鋰存在下，在諸如水、曱醇 及四氫呋喃之極性溶劑混合物中水解式（XII)之酯，獲得式 (Ilia)之酸。 可根據文獻（WO 2003/099 772)中所述之流程製備式（IX) 化合物。 145831.doc -29- 201031645 流程4詳述其中R’表示乙基之化合物之合成。此等化合 物在下文將稱作式（mb)化合物。 流程4
在流程4中，在極性溶劑中，在室溫下，以式（XIII)及 (XIV)之衍生物為起始物，經由霍納-沃茲沃斯-艾門反應來 製備式（XV)化合物。在諸如鈀之過渡金屬存在下，在諸 如乙醇或乙酸乙酯之極性溶劑中，將式（XV)化合物氫 化，得到式（XVI)化合物。式（XVI)化合物藉由在諸如二氣 甲烷之極性溶劑中，在〇°C至25°c下，產生式（XVII)之中 間物，隨後在諸如二呤烷之極性溶劑中，在1 〇〇°C至 120°C下，使式（XVII)之中間物發生羥基羰基化而轉化為 式（Illb)之酸。 流程5描述式（I)化合物之合成，其中D為氧原子且p=0 ; 此等化合物在下文將稱作式（lb)化合物。 145831.doc •30- 201031645 流程5
HO
OH
Ο (XVIII) OR" ο R"_〇
HO, (XIX)
〇 〇, —H0\x0x^° (XXI) 在流程5中，藉由使式（XVIII)之酸與熟習此項技術者已 知之化合物（諸如三甲基矽烷基重氮甲烷）在非極性及極性 溶劑（分別諸如甲苯及甲醇）之混合物中，於室溫下進行選 擇性反應獲得式（XIX)之化合物’其中尺"為保護基，諸如 (Ci-C6)烷基，例如甲基。使用式（χιχ)之醇（其中R•，為（Ci_ C6)院基，諸如第三丁基）與諸如4_羥基苯甲酸（Ci_c6)院基 6旨（例如4-經基苯甲酸第三丁酯）類型之醇在極性溶劑（諸如 四氫吱喃）中’於室溫下進行光延反應（Mitsun〇bu reacti〇n)， 得到式（XX)之醚。經由選自熟習此項技術者已知之方法的 方法、藉由脫除式（XX)化合物之酯官能基-COOR"，之保護 基’獲得式（XXI)之酸。此等方法尤其包括在諸如二氣甲 烧或二噚烷之極性溶劑中使用三氟乙酸或鹽酸。藉由使式 (XXI)之酸與式（Π)之胺基噻二唑或胺基呤二唑在偶合劑 145831.doc -31 · 201031645 (例如六氟膦酸溴參（N-吡咯啶基）鱗）存在下，在諸如二曱 基曱醯胺或乙腈之極性溶劑中’於室溫下偶合，獲得式 (XXIII)之中間物。在經由選自熟習此項技術者已知之方法 的方法脫除式（XXIII)之酯的保護基後，獲得式（Ib)之酸。 此等方法尤其包括在諸如水及四氫吱味之極性溶劑混合物 中使用氫氧化鋰。
Ο R F
Η
流程6 + Η〇Χ〇 Λ Λχ>^νη2 、入 —r入)d irj K 0 (II) (XXIV) Η (XXV) 在流程6中，經由選自熟習此項技術者已知之方法的方 法，藉由使式（XXIV)之酸與式（II)之胺基噻二唑或胺基„等 二唑在偶合劑（例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二& 胺）存在下，在諸如二曱基曱醯胺或乙腈之極性溶劑中， 於室溫下偶合，獲得式（XXV)之中間物。經由選自熟習此 145831.doc -32- 201031645 項技術者已知之方法的方法脫除式（XXV)之胺基甲酸酯的 保護基，得到式（XXVI)之胺。此等方法尤其包括在諸如二 氯甲烷或二崎烷之極性溶劑中使用三氟乙酸或鹽酸。經由 選自熟習此項技術者已知之方法的方法，在氫化物供體 (諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下，在諸如二氣甲烷之極 性溶劑中，以式（XXVI)之胺對環己酮（XXVII)進行還原胺 化。藉由層析分離所得之胺基環己基（XXVIII)及（XXIX)。 藉由在諸如水、甲醇或四氫呋喃之極性溶劑混合物中使用 氫氧化鋰分別脫除式（XXVIII)及（XXIX)之酯的保護基獲得 式（XXX)及（XXXI)之酸。 流程7
在流程7中，使酮（IX)與三曱基氧化銕碘在諸如DMSO之 極性溶劑中’在室溫至50°c之溫度下進行環氧化反應來製 備化合物（XXXII)。使化合物（XXXII)在諸如二氣曱烷之極 性溶劑中，在諸如醚合三氟化硼之路易斯酸（Lewis acid)作 145831.doc -33· 201031645 用下轉化為醛（XXXIII)。使衍生物（XXXIII)與膦酸酯（X)在 諸如二甲基曱醯胺或四氫呋喃之極性溶劑中，於室溫下， 在諸如氫化鈉之鹼存在下進行霍納-沃茲沃斯-艾門反應來 製備式（XXXIV)之化合物。藉由在諸如水、曱醇或四氫呋 喃之極性溶劑混合物中，用諸如氫氧化裡之強驗脫除式 (XXXIV) 之酯的保護基，獲得式（XXXV)之酸。使式 (XXXV) 之酸與式（II)之胺基噻二唑或胺基噚二唑在偶合劑 (例如六氟膦酸溴參（N-吡咯啶基）鱗）存在下，在諸如二甲 基甲醯胺或乙腈之極性溶劑中，於室溫下偶合，獲得式 (XXXVI) 之中間物。使式（XXXVI)之酯在三氟乙酸或鹽酸 存在下，在諸如二氯甲烷或二噚烷之極性溶劑中，於室溫 下水解，獲得式（XXXVII)之酸。 流程8
在流程8中，在諸如鈀之過渡金屬存在下，在諸如乙醇 之極性溶劑中，將化合物（XXXIV)氫化，得到化合物 (XXXVIIb)。藉由在諸如水、曱醇或四氫呋喃之極性溶劑 混合物申，用強鹼（諸如氫氧化鋰）脫除酯（XXXVIIb)之保 護基，獲得酸（XXXVIII)。 145831.doc • 34· 201031645 流程9
(XL)
在流程9中，在諸如DMSΟ之極性溶劑中，在室溫下，使 用化合物（XXXIV)與三曱基氧化銕碘進行環丙烷化反應， 獲得化合物（XXXIX)。藉由在諸如水、甲醇或四氫呋喃之 極性溶劑混合物中，用強鹼（諸如氫氧化鋰）脫除酯 (XXXIX)之保護基，獲得酸（XL)。 流程10
在流程10中，在諸如DMSΟ之極性溶劑中，在室溫下， 使用化合物（XI)與三曱基氧化锍碘進行環丙烷化反應，獲 得化合物（XLI)。藉由在諸如水、甲醇或四氫呋喃之極性 溶劑混合物中，用諸如氫氧化鋰之強鹼脫除酯（XLI)及（XI) 145831.doc -35- 201031645 之保護基，分別獲得酸（XLIIa)及（XLIIb)。 流程11 ^ η η
在流程11中，使式（XLIII)之酸與熟習此項技術者已知之 化合物（諸如雙（二-第三丁氧基甲基）-N，N-二曱基甲胺）在非 極性溶劑（諸如回流甲苯）中進行選擇性反應，獲得式 (XLIV)之化合物。在諸如四氫呋喃之極性溶劑中，於室溫 下，使用式（XLIV)之醇與諸如6-羥基菸鹼酸乙酯之醇進行 光延反應，得到式（XLV)之醚。藉由在諸如水、曱醇或四 氫呋喃之極性溶劑混合物中，用諸如氫氧化鋰之強鹼脫除 酯（XLV)之保護基，獲得式（XLVI)之酸。使式（XLVI)之酸 與式（II)之胺基噻二唑或胺基嘮二唑在偶合劑（例如六氟膦 酸溴參（N-吡咯啶基）鱗）存在下，在諸如二甲基甲醯胺或乙 腈之極性溶劑中，於室溫下偶合，獲得式（XLVII)之中間 物。使式（XLVII)之酯在三氟乙酸或鹽酸存在下，在諸如 二氯甲烷或二噚烷之極性溶劑中，於室溫下水解，獲得式 (XLVIII)之酸。 145831.doc •36· 201031645 流程12 h〇~iC3i,""<( }"〇h —~~ (XLIX) (L) )~O""O'0))=< Q (LIV)
O p -— H〇-〇.，丨〇-〇、 )=(. (LIU) 〇=( / (Lll) 〇=^ 在流程12中，在諸如丙酮或DMF之極性溶劑中，以稀丙 基溴保護化合物（XLIX)，得到化合物（L)。經由選自熟習 此項技術者已知之方法的方法，以画基乙酸烧基酯（諸如 漠乙酸第三丁酯）對化合物（L)進行烷基化，得到中間物 (LI)。此等方法尤其包括在非極性溶劑（諸如甲苯）中使用 諸如硫酸氳四丁銨之相轉移催化劑及使用諸如氫氧化鈉水 溶液之鹼。經由選自熟習此項技術者已知之方法的方法脫 除中間物（LI)之保護基，得到酚（LII)。此等方法尤其包括 在諸如二氣甲烷之極性溶劑中，使用鈀催化劑（諸如肆（三 苯基膦）鈀）。在諸如二氣甲烷之極性溶劑中，於〇(>c至25。〇 下，在諸如三乙胺之鹼存在下，使用諸如三氟甲磺酸酐之 試劑使酚（LII)轉化為三氟甲磺酸酯（LIn)。經由選自熟習 此項技術者已知之方法的方法，藉由在諸如二吟烷之極性 溶劑中’在1GG°C至12代下，使式（un)之中間物三氟甲 145831.doc •37- 201031645 磺酸酯（LIII)發生羥基羰基化，獲得酯（Llv)。此等方法尤 其包括在諸如二嘮烷之極性溶劑中使用諸如六羰鉬之羰基 化試劑及諸如二乙酸鈀之鈀催化劑。使式（liv)之酸與式 (II)之胺基噻二唑或胺基啐二唑在偶合劑（例如丨_乙基 二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)存在下，在諸如二甲基甲醯 胺或乙腈之極性溶劑中，於室溫下偶合，獲得式（lv)之中 間物。使式（LV)之酯在三氟乙酸或鹽酸存在下，在諸如二 氯甲院或二吟院之極性溶劑中，於室溫下水解，獲得式 (LVI)之酸。 流程13
在流程13中，在諸如水、曱醇或四氫呋喃之極性溶劑混 合物中，用強鹼（諸如氫氧化鋰）使二酯（LVII)進行化學選 擇性水解’獲得化合物（LVIII)。使式（LVIII)之酯在三氟乙 酸或鹽酸存在下’在諸如二氣甲烷或二噚烷之極性溶劑 中’於室溫下水解，獲得化合物（LIX)。 145831.doc •38- 201031645
流程14
在流程14中，在諸如二氯甲烧之極性溶劑中，在諸如 DMF之催化劑存在下，經由諸如乙二醯氣之氯化劑的作 用，自式（LX)之羧酸獲得式（LXI)之酸氯化物。在諸如乙 腈或丙酮之極性溶劑中，使由此所得之式（LXI)之酸氯化 物與硫代異氰酸鉀反應，得到式（LXII)之醯基硫代異氰酸 酯產物。在諸如乙腈之極性溶劑中，於60°C至80°C下，使 式（LXIII)之醯肼與式（LXII)之硫代異氰酸酯反應，得到式 (LXIV)之中間物。使式（LXIV)之酯在三氟乙酸或鹽酸存在 下，在諸如二氯甲烷或二噚烷之極性溶劑中，於室溫下水 解，獲得式（LXV)之酸。 經由選自熟習此項技術者已知之方法的方法，自酯或相 應酸獲得式（LXIII)之醯肼。此等方法尤其包括在諸如回流 乙醇之極性溶劑中，對酯使用諸如肼之試劑，或在偶合劑 145831.doc -39- 201031645 (例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺）存在下， 在諸如二氯曱烷之極性溶劑中，於室溫下，對酸使用諸如 肼基曱酸第三丁酯之試劑，隨後在三氟乙酸或鹽酸存在 下，在諸如二氯甲烷或二哼烷之極性溶劑中，於室溫下脫 除保護基。 流程15
在流程15中，在諸如二氯曱烷之極性溶劑中，在諸如 DMF之催化劑存在下，經由諸如乙二醯氯之氯化劑的作 用，自式（IIIc)之羧酸獲得式（LXVI)之酸氯化物。使由此 所得之式（LXVI)之酸氯化物與硫代異氰酸鉀在諸如乙腈或 丙酮之極性溶劑中反應，得到式（LXVII)之醯基硫代異氰 酸酯。在諸如乙腈之極性溶劑中，在60°C至80°C下，使式 (LXIII)之醯肼與式（LXVII)之硫代異氰酸酯反應，得到式 (LXVIII)之中間物。式（LXVIII)之中間物在三氟乙酸或鹽 酸存在下，在諸如二氣曱烷或二吟烷之極性溶劑中，於室 145831.doc •40- 201031645 溫下在酯官能基水解後環化形成式（LXIX)之化合物。 在流程16中，在諸如曱醇之極性溶劑中，用諸如硼氫化 鈉之氫化物還原酮（LXX)，得到醇（LXXI)。在諸如四氫呋 喃之極性溶劑中，於室溫下，使用式（LXXI)之中間物與諸 如苯酚之醇進行光延反應，得到式（LXXII)之醚。藉由在 諸如水、甲醇或四氫呋喃之極性溶劑混合物中，用諸如氫 氧化鋰之強鹼脫除酯（LXXII)之保護基，獲得式（LXXIII)之 酸。 流程16
使式（LXXIII)之酸與肼基甲酸第三丁酯在偶合劑（例如1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺）存在下，於諸如二 氣甲烷之極性溶劑中，在室溫下偶合，獲得式（LXXIV)之 中間物。使式（LXXI V)之中間物在三氟乙酸或鹽酸存在 下，在諸如二氯甲烷或二噚烷之極性溶劑中，於室溫下水 解，獲得化合物（LXXV)。 145831.doc -41- 201031645 流程17
在流程17中，經由選自熟習此項技術者已知之方法的方 法，用通式R'OH之醇或通式HOR’-R'OH之二醇對式 (LXXVI)化合物之酮官能基進行單保護，得到式（LXXVII) 之中間物。此等方法尤其包括在諸如回流甲苯之溶劑中使 用對甲苯磺酸。在諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃之極性溶 劑中，於室溫下，在諸如氫化鈉之鹼存在下，經由式 (LXXVII)之衍生物與式（XIV)之膦酸酯之霍納-沃茲沃斯-艾門反應來製備式（LXXVIII)之化合物。在諸如鈀之過渡 金屬存在下，在諸如乙醇之極性溶劑中，將式（LXXVIII) 之化合物氫化，得到化合物（LXXIX)。藉由在諸如水、甲 醇或四氫呋喃之極性溶劑混合物中，用諸如氫氧化鋰之強 鹼脫除式（LXXIX)之酯的保護基，獲得式（LXXX)之酸。使 式（LXXX)之酸與肼基甲酸第三丁酯在偶合劑（例如1-乙基- 145831.doc -42- 201031645 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺）存在下，於諸如二氣甲 烷之極性溶劑中，在室溫下偶合，獲得式（LXXXI)之中間 物。使式（LXXXI)之中間物在三氟乙酸或鹽酸存在下，在諸 如二氣甲烷或二噚烷之極性溶劑中，於室溫下水解，獲得式 (LXXXII)之化合物。在諸如乙腈或丙嗣之極性溶劑中，在 60°C至80°C下，使式（LXXXII)之醯肼與式（LXVII)之硫代異 氰酸酯反應，得到式（LXXXIII)之中間物。使式（LXXXIII)之 酯在三氟乙酸或鹽酸存在下，在諸如二氯甲烷或二呤烷之極 性溶劑中，於室溫下水解，獲得式（LXXXIV)之酸。 在流程18中’經由選自熟習此項技術者已知之方法的方 法，使式（IX)化合物轉化為烯酵三氟曱磺酸酯（LXXXV)。 此等方法尤其包括在諸如正丁基鋰之鹼存在下，於諸如四 氫吱鳴之極性溶劑中，在-70°C至25°C之溫度下，使用諸 如N，N-雙三氟甲烷磺醯亞胺之試劑。 流程18
經由選自熟習此項技術者已知之方法的方法，以烷氧基 羰基化反應使烯醇三氟曱磺酸酯（LXXXV)轉化為中間物 145831.doc •43- 201031645 (LXXXVI)。此等方法尤其包括在諸如第三丁醇之極性溶 劑中，於100°C至120°C下，使用諸如六羰鉬之羰基化試劑 及諸如二乙酸鈀之鈀催化劑。在諸如鈀之過渡金屬存在 下，於諸如乙醇之極性溶劑中，在25°C至40°C之溫度下， 將化合物（LXXXVI)氫化，得到式（LXXXVII)化合物。藉由 在諸如水、甲醇或四氫呋喃之極性溶劑混合物中，用諸如 氫氧化鋰之強鹼脫除酯（LXXXVII)之保護基，獲得式 (LXXXVIII)之酸。使式（LXXXVIII)之酸與式（II)之胺基噻 二唑或胺基呤二唑在偶合劑（例如六氟膦酸溴參（N-吡咯啶 基）鎸）存在下，在諸如二甲基曱醯胺或乙腈之極性溶劑中， 於室溫下偶合，獲得式（LXXXIX)之中間物。使式（LXXXIX) 之酯在三氟乙酸或鹽酸存在下，在諸如二氣甲烷或二11号烷 之極性溶劑中，於室溫下水解，獲得式（XC)之酸。 在流程19中，在諸如DMF之極性溶劑中，使用諸如硼氫 化鈉之還原劑使式（XCI)化合物轉化為醇（XCII)。在諸如二 氣甲烷之極性溶劑中，用諸如三氟乙酸之酸處理中間物 (XCII)，得到酸（XCIII)。 流程19
201031645 在流程20中，在諸如二氯甲烷之極性溶劑中，使用諸如 間氯過苯甲酸之過酸將式（XCIV)之硫醚氧化成亞砜 (XCV)。 流程20
在諸如二氯曱烷之極性溶劑中，用諸如三氟乙酸之酸處 理中間物（XCV)，得到酸（XCVI)。
在流程21中，在偶合劑（例如六氟膦酸溴參（N-吼咯啶基） 鱗）存在下，在諸如DMF之極性溶劑中，於室溫下，用氨 或胺HNR5使酸（LXIX)轉化為醯胺（XCVII)。HNR5為經羥 基、二烧基胺、雜環炫·基或烧氧基取代之烧基胺。 流程21
〇> XCVII 〇 H-R5 根據本發明之另一態樣，本發明之標的物亦為式（III)、 (Ilia)、（Illb)、（IIIc)、（V)、（XXI)(化合物4-(4-乙氧羰基環 己氧基）苯曱酸除外）、（XXIII)、（XXVIII)、（XXIX)、 145831.doc -45- 201031645 (XXX)、(XXXV)、（XXXVI)、(XXXVIII) ' (XL)、 (XLIIa)、（XLIIb)、（XLVI)、（XLVII)、（LIV)、（LV)、 (LVIII)、（LXIV)、（LXVIII)、（LXXV)、（LXXXII)、 (LXXXIII)、（LXXXIX)、（XCI)、（XCII)、(XCIV)及（XCV) 之化合物。此等化合物適用作合成式（I)化合物之中間物。 【實施方式】 以下實例描述某些本發明化合物之製備。此等實例並非 限制本發明，而僅用於說明本發明。實例所指定之化合物 編號係指下表中指定之編號，該表說明本發明之一些化合 物之化學結構及物理特性。 使用下列縮寫及實驗式： ACN 乙腈 BSA 牛血清白蛋白 °C 攝氏度 LC-MS 液相層析-質譜 C02 二氧化碳 cm2 平方厘米 DIEA 二異丙基乙胺 dec. 分解 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 DMEM 杜氏改良最低必需培養基（Dulbecco's Minimum Essential Medium Modified) DMF 二甲基曱醯胺 DPPF i，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵 145831.doc -46- 201031645
EDTA 乙二胺四乙酸 eq· 當量 ESI+ 電喷霧電離 g 公克 NMR 核磁共振 h 小時 H20 水 HPLC 高效液相層析 Hz 赫兹 M 質量 MHz 兆赫茲 mg 毫克 mL 毫升 mm 毫米 mmol 毫莫耳 M.W. 微波 N 當量濃度 N-Boc- N-第三丁氧羰基 nM 奈莫耳濃度 PBS 磷酸鹽緩衝食鹽水 ppm 百萬分率 psi 磅/平方吋 SVF 胎牛血清 S02 二氧化硫 145831.doc -47- 201031645 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 UPLC 超南效液相層析 UV 紫外線 HIV 人類免疫缺乏病毒 μα 微居里 % 百分比 使用 Flo One C625TR機（Perkin-Elmer)量測放射能。 使用DMSO-d5之峰作為參照、記錄如下文所述之400 MHz質子磁共振譜NMR)(DMSO-d6)。化學位移δ係以 百萬分率（ppm)表示。觀測之信號係如下表示：s=單峰； d=雙重峰；t=三重峰；m=多重峰或寬單峰。 LC/MS管柱及實例指示依質譜識別之峰值MH+。由液相 層析（UV偵測器在220 nm下偵測）耦聯具有電喷霧電離偵測 器之質譜儀分析化合物。分析法詳述於下：
UPLC/MS-3分鐘之梯度-水/ACN/TFA
T 0 分鐘：98°/。A-T 1.6 分鐘至 T 2.1 分鐘：100% B-T 2.5 分 鐘至T 3分鐘：98% A 途徑 A :水+0.05% TFA，途徑B : ACN+0.03 5% TFA 流速：1.0毫升/分鐘-T°=40°C-注射2 pL Acquity BEH C1 8 管柱（5〇χ2.1 mm ; 1.7*μηι) 實例1 : 5-(4-氟苯甲基）-1，3,4-噻二唑-2-胺 1.1合成2-[(4-氟苯基）乙醯基]肼硫代碳醢胺 在攪拌下，將5 g 4-氟苯基乙酸（32.44 mmol，1當量）置 145831.doc -48- 201031645 放於50 mL二氣曱烷中。在室溫下，在持續攪拌下，依次 添加3.25 g胺基硫脲（35.68 mmol，1當量）、4.38 g經基苯 并三唑（32.44 mmol’ 1當量）及6.22 g 1-乙基_3_(3二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3 2.44 mmol，1.2當量）。在 室溫下18小時後，蒸發掉二氣甲烷。將殘餘物溶解於乙酸 乙酯中，用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次且用1 N鹽酸洗蘇3 次。經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發’得到5 g 2-[(4-氟苯基） 乙醯基]肼硫代碳醯胺。 M-異丁烯+=228。 1.2合成5-(4-氟苯甲基）-1，3,4-嘍二唑-2-胺 將5 mL硫酸置放於圓底燒瓶中’藉由將該圓底燒瓶置放 於冰及氣化鈉之浴槽中而將其冷卻至〇°c與_ i 〇0C之間。 在攪拌下逐份添加0.38 g 2-[(4-氟苯基）乙醯基]肼硫代碳 酿胺（1.67 mmol)。在（TC至-l〇t下攪拌3小時後，逐滴添 加水且接著用氫氧化鈉使混合物恢復至鹼性pH值，同時保 持溫度介於0。(：與-1 (TC之間。濾出沈澱物，用水洗滌且乾 燥。獲得0.264 g 5-(4-氟苯甲基兴^，4_噻二唑_2-胺。 M+H+=21〇。 實例2 : 4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲酸 2.1合成4-(4-第三丁氧羰基亞甲基環己基）苯甲酸乙酯 在擾拌下’將5.63 g 一乙基鱗酿基乙酸第三丁 g |(tert_ butyl diethylphosphonoacetate，20.3 mmol，1當量）置放於 20 mL二曱基甲醯胺中。藉由將溶液置放於冰浴槽中將其 冷卻至4°C之溫度，且接著逐份添加〇 536 g氫化鈉（22.33 145831.doc -49· 201031645 mmol ’ 1.1當量）。30分鐘後，添加5 g 4-(4-側氧基-環己 基）苯甲酸乙酯（20.3 mmol，1當量）且移除冰浴槽。擾拌i 小時後’將燒瓶置放於冰浴槽中以將反應介質冷卻至4〇c 之溫度且添加0.049 g氫化納（2.04 mmol ’ 〇. 1當量）。移除 冰浴槽且30分鐘後’將混合物傾注至20〇 mL 1 N硫酸氫鉀 中’且用300 mL乙醚萃取。用鹽水洗滌有機相4次。經硫 酸納乾燥有機相且蒸發。對殘餘物進行矽膠層析（用二氯 甲烧中0%至5%範圍之甲醇梯度溶離）。獲得5〇4 g 4(4第 三丁氧羰基亞甲基環己基）苯甲酸乙酯。 M+H+=345 〇 2.2合成4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲酸乙酯 將5_04 g 4-(4-第三丁氧羰基亞甲基環己基）苯曱酸乙酯 (14.63 mmol，1當量）及15 mL乙醇置放於帕爾瓶（parr bottle)中。添加〇·3ΐ g 1〇%鈀/炭（〇 29 mm〇1，〇 〇2當量）且 反應介質在25。(：之溫度下，在5〇 psi氫氣下置放3小時。過 濾反應介質且濃縮，得到4 31 g 4_(4_第三丁氧羰基甲基環 己基）苯曱酸乙酯。 M-異丁烯+=291。 2.3合成4-(4-第三丁氧羰基曱基環己基）苯甲酸 將3.3 g 4_(4_第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲酸乙酯（9.52 mmol，1當量）溶解於3〇 mL之四氫呋喃/甲醇2/1混合物 中’隨後添加1.6〇 g水合氫氧化鋰（38 1〇 mrn〇i，4當量， 溶解於10 mL水中）。在室溫下攪拌反應介質4小時。蒸發 掉洛劑且添加S〇2水溶液。濾出所得固體用水洗滌且乾 145831.doc 201031645 燥，得到2 g 4-(4-第三丁氧羰基曱基環己基）苯甲酸。 2.4.合成反-4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲酸 使0.5 g 4-(4-第三丁氧羰基曱基環己基）苯曱酸在溶液之 回流點下自乙酸乙酯中再結晶。過濾及乾燥後，獲得〇17 g及-4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲酸。 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.77 (m，1H), 7 87 (m, J=9 Hz, 2H), 7.36 (m, J=9 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.13 ❿ （d，J=7.3 Hz，2H), 1.87至 1.68 (m，5H)，1.49 (m, 2H), 1.43 (s，9H)，1.14 (m，2H)。 實例3 : 4-(4-乙基羰基甲基環己基）苯甲酸 3.1合成[4-(4-經基苯基）亞環己基】乙酸乙輯 在氮氣下，將10 g 4-(4-羥基苯基）環己酮（52.56 mmol， 1當量）置放於含有150 mL四氫呋喃之250 mL圓底燒瓶中。 在冰浴槽上將溶液冷卻至4°C，且逐份添加2.523 g 60%氫 化鈉（63.08 111111〇1，1.2當量）。在氮氣下，將14141§二乙 • 基磷醯基乙酸乙酯（63.08 mmol，1.2當量）置放於另一含有 150 mL四氫呋喃之250 mL圓底燒瓶中。在冰浴槽上冷卻此 第二溶液且逐份添加2.523 g 60%氫化鈉（63 08 mm〇1，丄2 §量）。移除冰浴槽且在室溫下授拌介質Μ分鐘。將4_(4_ 羥基苯基）環己酮溶液添加至二乙基磷醯基乙酸乙酯溶液 中。攪拌反應介質1小時30分鐘。添加飽和氣化銨水溶液 且用乙酸乙醋萃取反應介質3次。經硫酸鎂乾燥有機相， 過濾且蒸發，得到13.5 g [4-(4-羥基苯基）亞環己基]乙酸乙 酯。 145831.doc -51· 201031645 M+H+=261。 3.2合成[4-(4-羥基苯基）環己基】乙酸乙酯 在氮氣下，將6.646 g [4-(4-羥基苯基）亞環己基]乙酸乙 酯（26.53 mmol，1當量）置放於含有150 mL乙酸乙酯之帕爾 瓶中。添加0.77 g之10%鈀/炭（0.72 mmol，0.03當量），且 反應介質在25°C下，在50 psi氫氣下置放3小時。過濾反應 介質且濃縮，得到6.27 g [4-(4-羥基苯基）環己基]乙酸乙 酯。 M+CH3CN+=304。 3.3合成[4·(4-三氟甲烷磺醯氧基苯基）環己基]乙酸乙酯 將6_27 g [4-(4-羥基苯基）環己基]乙酸乙酯（23.90 mmol，1當量）置放於1〇〇 mL二氣曱烷中。在冰浴槽上冷卻 溶液’且依次添加6.3 mL二異丙基乙胺（35.85 mmol，15 當量）及4.4 mL三氟甲磺酸酐（26.29 mmol，1.1當量）。移除 冰浴槽且攪拌反應介質16小時。將介質傾注至冰水中且用 2 5 0 mL二氯甲烧萃取。經硫酸鎮乾燥有機相，過渡且蒸 發。對殘餘物進行矽膠層析（用庚烷中5%至10%範圍之乙 酸乙酯梯度溶離）。獲得5.76 g [4-(4-三氟曱烷磺醯氧基苯 基）環己基]乙酸乙酯。 M+CH3CN+=436。 3.4合成4-(4-乙氧羰基甲基環己基）苯甲酸 將3 g [4-(4-三氟甲烷磺醯氧基苯基）環己基]乙酸乙g旨 (3 g，7.61 mmol，1當量）等分三份分別置放於3個各含 有6 mL二号院之20 mL微波管中。依次且分別將等分三份 145831.doc • 52- 201031645
之各種量之試劑六叛鉬（1 g ’ 3.80 mmol，0.5當量）、0.171 g 乙酸把（11)(0.76 mmol，0.1 當量）、0.422 g Ι,Γ-雙（二苯基 膦基）二茂鐵（0.76 mmol，0.1當量）、1.859 g 4-二甲基胺基 0比啶（15.21 mmol ’2當量）、3.1 mL二異丙基乙胺（17.49 mmol ’ 2.3當量）及2.74 mL水添加至各管中。在Bi〇tage微 波機中在120°C下加熱該等管20分鐘。經由矽藻土過濾反 應”質。用2 0 〇 mL二氯甲烧稀釋渡液且用1〇〇 mL飽和碳酸 鈉溶液洗滌2次。添加1〇 mL乙醚。藉由沈降分離各相後， 用5 N鹽酸溶液將水相酸化至pH值=ι且用2〇〇 mL二氣甲炫 萃取2次。將有機相濃縮至乾燥，得到〇56〇 g 4-(4-乙氧羰 基甲基環己基）苯甲酸。 M+CH3CN+=332。 實例4 : (4-{4-[S-(4-氟苯甲基Μ1·3.4]噚二唑_2_基胺甲醯基】 苯基}環己基）乙酸（表I之化合物33) 4.1合成（4-{4-[5·(4-氟苯甲基3 4]嘮二唑2基胺甲醢基】 苯基}環己基）乙酸乙酯 在室溫下，在授拌下，將 呤二唑-2·基胺（0.95 mmQl， 0-183§5-(4-氟苯甲基）[1.3.4] 1.1當量）置放於5 mL乙腈中。 在攪拌下， 甲酸（0.86 依次添加0.25 g 4-(4-乙氧羰基曱基環己基）苯 mm〇1 ’ 1當量）、0.128 g羥基苯并三唾（0.95 _〇卜Μ當量）及〇.182g κ乙基冬(3·二曱基胺基丙基）碳 化二亞胺鹽酸鹽（0·95 ，1.1當量）。18小時後，蒸發 掉二氣甲烧。對殘餘物推 X你物進仃矽膠層析（用庚烷中之乙酸乙 酯梯度溶離）。獲得0 37 g活化酯，將該產物與5_(4_氟苯曱 145831.doc •53· 201031645 基）[1.3.4]呤二唑-2-基胺（〇. 183 g，0.95 mmol，1.1 當量）及 5 mL二甲基甲醯胺置放於20 mL微波管中。在Biotage微波 機中，於100°C下加熱該管30分鐘且於120。(：下加熱該管30 分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應介質，用水洗滌3次且最終用 鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。對殘餘物 進行矽膠層析（用庚烷中20%至33%範圍之乙酸乙酯梯度溶 離）。獲得0.1§(4-{4-[5-(4-氟苯甲基）[;1.3.4]哼二唑-2-基胺 甲酿基]本基}壤己基）乙酸乙S旨。 M+H+=466 〇 4.2合成（4-{4-[5-(4-氟苯甲基）【ι·3·4]啰二唑-2-基胺甲醢基】 苯基}環己基）乙酸 將0.1 g (4-{4-[5-(4-氟苯曱基）u 3 4]噚二唑_2_基胺曱醯 基]苯基}環己基）乙酸乙酯（0.21 mmol，1當量）及〇·〇36 g水 合氫氧化鋰（0.80 mmol，4當量）溶解於已使用冰浴槽冷卻 至4C之4 mL之四氫呋喃/甲醇/水2/1/1混合物中。在室溫 下攪拌反應介質4小時。蒸發掉溶劑且添加s〇2水溶液。濾 出所得固體，用水洗滌且乾燥，得到〇〇5 g (4_{4_[5·(4_ι 苯甲基）[1.3.4]呤二唑-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸q M+H+=43 8。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.9 (m, 2H), 7.92 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.21 (m, j=g>8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H)，2.63-2.12 (m，3H)，1.90-1.43 (m，7H)，1.14 (m, 2H)。 實例5 : (4-{4_[5-(4_氟苯曱基mis·4】噻二唑_2基胺甲醢 基]笨基}環己基）乙酸（表I之化合物5) 145831.doc -54- 201031645 5.1合成（4-{4-[5-(4-氟苯甲基）[1.3.4〗嗟二唾-2-基胺甲随基j 苯基}環己基）乙酸第三丁酯 在室溫下，將0.3 g 4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲 酸（0.94 mmol，1當量）置放於5 mL二氣甲烷與2 mL二甲基 甲酿胺之混合物中。依次添加〇3 94 g 5-(4-氟苯甲基）_ 1，3,4-噻二唑-2-胺（1.88 mmol，2 當量）、ι·〇54 g 六氟膦酸
漠參（N-吼嘻啶基）鐫（2.26 mm〇1，2 4當量）及〇 66 mL二異 丙基乙胺（3.76 mmol，4當量）。在室溫下攪拌反應混合物6 天，於乙酸乙酯中稀釋，用飽和氣化銨水溶液洗滌，且用 水洗滌2次且用鹽水洗滌丨次。濃縮有機相且對殘餘物進行 矽膠層析（用庚烷中10%至33%範圍之乙酸乙酯梯度溶 離）。獲得0.35 g (4-{4-[5-(4-氟苯甲基）Π·3.4]嘆二唾·2基 胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁酯。 Μ+Η+=5 10 〇 5.2合成（4-{4_[5_(4_氟苯甲基）u 3 4】嘆二唾_2基胺甲酸基】 苯基}環己基）乙睃 將 0.35 g (4_{4_[5_(4_氣苯曱基）π·3·4]κ2_ 基胺甲 醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁醋（〇·69 _〇卜！當量）置放 於5 ^二氣甲燒中。添加1 三敦乙酸U3.46 _卜 田篁）且在至,皿下授拌反應介質18小時。蒸發掉溶劑且 將殘餘物溶解於乙酸乙自旨、乙醇及甲料，得到117mg (4-{4-[5-(4i苯甲基）[134]d塞二嗤_2_基胺甲酿 環己基）乙酸。 ^ M+H+=454 〇 145831.doc •55- 201031645 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 13.02 至 11.66 (m， 2H)，8.01 (m, 2H)，7.46至 7.36 (m，4H)，7·18 (m，2H)，4.37 (3,211)，2.69至2.51(111，111)，2.41至2.10(111，211)，1.89至1 (m，9H)。 實例6 :反-4_[4-(5-苯甲基【1.3.4]噻二唑-2·基胺甲醢基）苯 氧基]環己烷甲酸（表II之化合物53) 6.1合成順-4-羥基環己烷甲酸甲酯 在室溫下，將2 g順-4-經基環己烧甲酸（13.87 mmol，1 當量）置放於50 mL之曱苯/曱醇4/1混合物中。在授拌下， G 將二甲基妙烧基重氮甲烧（111 mL ’ 221.96 mmol，16當量） 傾/主至反應介質中。在室溫下3小時後’蒸發反應介質， 得到2.6 g順-4-羥基環己烷甲酸曱酯。 6.2合成反-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸第三丁酯 在室溫下，將2.20 g順-4-羥基環己烷曱酸曱酯（13.88 mm〇1，1當量）、2.7〇 g 4-羥基苯甲酸第三丁酯（13 88 mmo卜1當量）及5 46 g三苯膦（2〇 82 _〇1，15當量）置放 於3〇 mL四氫呋喃中。在攪拌下，將4.04 mL偶氮二甲酸二 _ 異丙酯（20.82 mmo卜1.5當量）逐滴添加至反應介質中。在 室溫下3小時後’將介質濃縮至乾燥且溶解於乙喊中。據 出氧化三苯膦。依次用用氫氧化鈉溶液、水絲有機相Γ · 紅石爪酸納乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。對此殘餘 行石夕膠層析(用庚烷中10%至5〇%範圍之乙酸乙酿梯卜 離）。獲得I·6 g反甲氧羰基環己氧基）苯甲酸第= 145831.doc •56- 201031645 6·3合成反-4-(4-甲氧幾基環己氧基）苯甲酸 將1.6 g反-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯曱酸第三丁酯（4.78 mmol，1當量）置放於二氣甲烷中。在冰浴槽中，在攪拌 下，將反應介質冷卻至4°C之溫度。添加3 mL三氟乙酸 (40.39 mmo卜8.44當量）且移除冰浴槽。在室溫下攪拌17 小時後，濃縮介質，溶解於乙醚中且過濾，得到！ .〇 §反_ 4-(4-甲氧羰基環己氧基）笨甲酸。 熔點=162°C。 6.4合成反-4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醢基）苯 氧基]環己烷甲酸甲酯 在室溫下，將0.301 g反_4·(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸 (1.08 mmol ’ 1當量）置放於5 mL二氯曱烧中。依次添加 0.3 6 mL二異丙基乙胺（2_ 16 mmol，2當量）、0.604 g六氟膦 酸溴參（N-D比洛。定基）鱗（1.3〇 mmol，1.2當量）及0.207 g 5· 苯甲基―1，3,4-噻二唑-2-胺（1.08 mmol，1當量）。接著添加2 mL DMF。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添加〇 ^爪匕 二異丙基乙胺（0.6 mmo卜〇·55當量）、〇·2 g六氟膦酸溴參 (N-吡咯啶基）鱗（0.43 mmol，〇.4當量）及〇 〇5 g 5苯甲基_ 1,3,4-售 一 °坐-2-胺（0.26 mmol ’ 0.24 當量）。在 5〇°c 下搜摔 反應介質6小時，於二氣甲烷中稀釋，且用水及飽和碳酸 氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相且濃縮，且對殘餘 物進行矽膠層析（用庚烷中10%至7〇%範圍之乙酸乙酯梯度 溶離）。蒸發相關溶離份。在乙醇中濕磨所得固體，得到 0.128 g反-4-[4_(5_苯f _.3.4]n2_基胺甲酿基）苯氧 145831.doc •57- 201031645 基]環己烷甲酸甲酯。 M+H+=452 〇 6.5合成反-4-【4-(5-苯甲某η 3 41 & . 不Τ丞丨1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醢基）苯 氧基1環己烷甲酸 在室溫下，將〇.128 g 4-[4_(5-笨甲基[1.3.4]嗟二哇-2-基 胺甲醯基）苯氧基]環己炫甲酸甲醋（〇28 _〇i，i當幻置 放於四氫吱喃與水之2虹混合物中。添加含有〇()24g單水 合氫氧化鋰（0.57mmoI，2當量）之！ mL水。在室溫下攪拌] 小時後’蒸發掉四氫呋喃且添加水。用二氣甲烷洗滌水 相。在冰浴槽中將水相冷卻至之溫度且用丨1^鹽酸溶液 酸化。濾出固體且依次用水、乙醇及乙醚洗滌，得到 0.069 g 4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯氧 基]環己烷曱酸。 M+H+=438 ° H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 13.92-11.69 (m, 2H), 8.06 (m, J=9 Hz，2H)，7.37 (m，4H)，7.30 (m，1H), 7.08 (m, J=9 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.38 (s5 2H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m，2H)，1.43 (m，2H)。 實例7 :順-{4-丨4-(5-苯甲基丨1.3.4]噻二唑_2_基胺甲酿基）苯 基】環己基}乙酸（表I之化合物34) 7.1合成{4-[4-(5-苯甲基[1_3.4】噻二唑-2-基胺甲醢基）苯基] 環己基}乙酸第三丁酯 在室溫下將0.45 g 4-(4-第三丁氧羰基曱基環己基）苯甲 酸（1_41 mmol，1當量）置放於5 mL二甲基曱醯胺混合物 145831.doc •58· 201031645 中。依次添加0.539 g 5_苯曱基噻二唑-2_胺（2·82 mm〇1 ’ 2當量）、0.791 g六氟膦酸溴參（Ν_吡咯啶基）鱗（1.70 mmo卜1.2當量）及〇 49 mL二異丙基乙胺（2 83 mmM，2當 量）°在室溫下攪拌反應混合物16小時，於乙酸乙酯中稀 釋且用水洗滌3次。濃縮有機相。用乙醇溶解及洗滌殘餘 物’過濾、且乾燥。獲得0 236 §{4_[4-(5_苯甲基[1.3.4]噻二 唑-2-基胺曱醯基）苯基]環己基}乙酸第三丁酯。 M+H+=492 ° 7.2合成順-(4-{4-苯甲基[1.3.4】噻二唑_2_基胺甲醢基}苯基} 環己基）乙酸 將0.35经{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸第三丁酯（0 48 mmol，1當量）置放於3 mL 二氣甲燒中。添加1 mL三氟乙酸（13.46 mmol，28當量）且 在室溫下攪拌反應介質1 8小時。蒸發掉溶劑且將殘餘物溶 解於乙酸乙酯中’過濾且乾燥後，得到194 mg (4-{4-[5- φ (4_氟苯曱基）t1·3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙 酸。 使用 Chiralcel OJ-H 250x21 mm(5 μιη)固定相及 C〇2(MeOH+0.5°/。異丙胺）移動相進行層析分離，獲得順_ {4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基]環己基} 乙酸。獲付第一異構體：27 mg反-{心[4-(5-苯甲基[1.3.4] 噻二。坐-2-基胺曱醯基）笨基]環己基丨乙酸。 M+H+=436 ° 獲得第二異構體.mg順-{4-[4-(5-苯甲基[ι.3.4]η塞二 145831.doc -59- 201031645 唑-2-基胺曱醯基）苯基]環己基}乙酸。 M+H+=436 °
lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (m, 2H), 7.37JL 7.21 (m, 9H), 4.21 (s, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (m，1H)，1·63 (m，8H)。 實例8 :反-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺曱醢基）苯 基]環己基}乙酸（表I之化合物1)
8.1合成反_{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸第三丁磨
在氮氣氛圍下，在室溫下，將3 g反-4-(4-第三丁氧幾基 甲基環己基）苯曱酸（9.42 mmol，1當量）置放於含有二氣甲 烧與一甲基甲醯胺之35 mL混合物的250 mL圓底燒瓶^中。 在攪拌下，依次添加1.528 g羥基苯并三唑mm〇1，2 當量）、2.168 g 1-乙基_3·(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（11.1 mmoh 2當量）、3.U mL二異丙基乙胺（1884 mmo卜2當量）及2.162 g 5-苯曱基-l，3,4-噻二唑_2_胺（11」 mmo卜2當量）。在室溫下㈣反應混合―天。將反應介 質蒸乾且於水中稀釋。滤出所得沈澱物且用水洗務。將所 得固體溶解於最少量二氣甲Μ且進行句 1:中[:_=25%範圍之乙酸乙㈣度溶離)。獲得二g 基}乙酸第三丁醋。 為甲酿基)苯基]環己 M+H+=492 ° 甲雄基}苯基} 8·2合成反_(4·{4·苯甲基【U.4】d2_基胺 145831.doc •60· 201031645 環己基）乙酸 將2-11§{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸第三丁酯（4.29 mmol，1當量）置放於含有 15 mL二氣甲烧之100 mL圓底燒瓶中。添加2.55 mL三氟乙 酸（34_33 mmol，8當量）且在室溫下攪拌反應介質18小時。 添加1 mL三氟乙酸（13 46 mmol，3.14當量）且攪拌反應介 質3小時。蒸發掉溶劑。依次用乙醚及乙醇溶解及洗滌殘 餘物’得到1.718 g反-(4-{4-苯甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲 醯基}苯基}環己基）乙酸。 M+H+=436 ° NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (m, 2H), 8.02 (d, J=8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m，1H)，4.39 (s，2H), 2.57 (tt，J=12 Hz及 3.4 Hz，1H), 2.16 (d，J=6.8 Hz，2H)，1.89至 1.70 (m，5H)，1.51 (m, 2H), 1.14 (m，2H)。 實例9 :順·4-[4_(5-苯甲基【1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醢基）苯 基胺基]環己烷甲酸及反_4-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑_2-基 胺甲酿基）苯基胺基]環己烧甲酸（表I]tI之化合物68及69) 9.1合成[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醢基）苯基】_胺 基甲酸第三丁酯 在攪拌下，將1 g 4-第三丁氧羰基胺基笨甲酸（4 21 mmol，1當量）置放於二氣甲烧與二甲基曱酿胺之12 mL 5/1混合物中。依次添加0.81 g 5-苯曱基_ι,3,4-噻二唑-2-胺 (4·21 mmo卜1當量）、〇.97 g ^乙基_3_(3·二甲基胺基丙基） 145831.doc • 61 - 201031645 奴化一亞胺鹽酸鹽（5·〇5咖〇卜】2當量）、〇 97 g經基苯并 二嗤（6.32随〇1’ h5當量）及1.74 mL二異丙基乙胺（1〇52 mmol 2.5备量）。在室溫下42小時後，在6〇。〇下加熱介質 6 !時添加0,40 g !_乙基_3_(3二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（2.i mmol，〇.5當量）及。322 g經基苯并三却μ 麵〇1，0.5當量）。18小時後，用二氣曱烧及水稀釋介質。 藉由沈降分離出有機相，用水洗條，經硫酸鎂乾燥，過遽 且蒸發。以庚烧中〇%至5G%範圍之乙酸乙醋梯度對殘餘物 進行矽膠層冑。蒸發有機相，得到0.2 g [4-(5-苯甲基 [1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]胺基甲酸第三丁酯。 M+H+=411。 9.2合成4-胺基-N-(5-苯甲基口丄斗】噻二唑_2_基）苯甲醢胺 將0·2 g [4-(5-苯甲基[丨.3.4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基] 胺基甲酸第三丁酯（0.49 mmol，1當量）置放於5 mL二氣曱 烷中。添加1 mL三氟乙酸（13_54 mm〇1，27 6當量）且在室 溫下攪拌反應介質3天。蒸發掉溶劑且將殘餘物溶解於乙 醚及戊烷中，得到0.14 g 4-胺基-N-(5-苯甲基[ι·3·4]噻二 唑-2-基）苯曱醯胺。 M+H+=3 11。 9.3合成順-4-【4-(5-苯子基[1.3.4】噻二唑-2-基胺甲醢基）苯 基胺基】環己炫甲酸乙酿及反-4-丨4-(5-苯甲基丨1.3.4】嗟二 唑-2-基胺甲醢基）苯基胺基I環己烷甲酸乙酯 將0.14 g 4-胺基-N-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2_基）笨甲醢 胺（0.4 mmol，1當量）及1.5 mL二氣乙烷置放於微波管中。 145831.doc •62- 201031645 在攪拌下，依次添加0.134 g 4·側氧基環己烷甲酸乙酯 (0.79 mmol ’ 2當量）、0.15 g三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 99 111111〇1’2.5當量）及〇_〇7 111£乙酸。密封該管且在14〇。〇下維 持20分鐘。將反應介質溶解於水及乙酸乙酯中。藉由沈降 分離各相後，經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。以庚烷 t 10%至50%範圍之乙酸乙酯梯度對殘餘物進行矽膠層 析。 ❶ 獲得50 mg第—溶離份順-4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_ 2 -基胺甲酿基）笨基胺基]環己烧甲酸乙|旨。 Μ+Η+=4ό5 〇 獲得20 mg第二溶離份反_4_[4_(5_苯甲基[丨3 4]噻二唑· 2 -基胺甲酿基）苯基胺基]環己燒甲酸乙醋。 M+H+=:465 〇 9.4合成反-4-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑_2_基胺曱醢基）苯 基胺基]環己烷甲酸 φ 將50呵反-4_[4-(5·笨曱基[1·3.4]噻二唑_2_基胺曱醯基） 苯基胺基]環己烷曱酸乙酯（0.11 mm〇l，丨當量）置放於丨mL 四氫吱喃中。添加溶解於1 mL中之9 „^單水合氫氧化鋰 • (〇·22 mm〇l，2當量）且持續攪拌18小時。用水稀釋反應介 .質，用乙酸乙酯洗滌且用6%二氧化硫水溶液酸化。藉由 抽吸濾出所得固體，且依次用水、乙醇及乙醚洗滌。獲得 13 1^反-4-[4-(5-苯曱基[1.3.4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基 胺基]環己烷甲酸。 M+H+=437 〇 145831.doc -63· 201031645 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ Dnm , 、 ^ PPm 12.20 (m, 2H), 7.87 (d, J=9 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7 29 (r^ …、 V v ^ ' ^ (m, 1H), 6.62 (d, J=9
Hz, 2H),6.41(d5 1=7.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2Η), 2.21 (tt, J=12
Hz及 3.4 Hz，m), !.97 (m，4H)，M9 & 2h)，i 2i (m， 3H)。 9.5合成順-4-(4-(5-苯甲基【13.4】嘆二嗅_2基胺甲雄基）苯 基胺基】環己烷甲酸 以順_4-[4_(5_苯曱基Π·3··4_2_基胺甲酿基）苯基胺
基]環己烷甲酸乙酯為起始物，根摅制姐^ A 很稞製備9.4獲得此化合 物。 M+H+=437 ° 丨Η 丽R (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 12 23 (m，2H)，7 88 (d, J=9 Hz，2H)，7.37 (m，4Η)，7·3〇 (m，ih)，6 & ⑷ j=9 Hz, 2H),6.45 (d, 1=7.6 HZ, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.45 (m, 1H)，1_91 (m, 1H)，1.77至 l_47 (m 6h)。 實mo 苯甲基【山】嗟二唾_2•基胺甲速基）苯基】 螺[2.5]辛烷-1-甲酸（合成表v之化合物钧之中間物） 1〇·1合成6·(4·乙氧羰基苯基）螺[2.5】辛烷4甲酸第三丁酯 在氛氣氛圍下’在授拌下，將5.u g碘化三曱銕（23 23 mmol，4當量）溶解於250 mL三頸燒瓶中之2〇 dms〇 中。添加2.61 g第三丁醇鉀（23·23 mm〇1，4當量）且攪拌反 應介質3小時。添加溶解於5 mL DMS〇中之2 g 4_(4_第三 丁氧羰基亞甲基環己基）苯甲酸乙酯且持續攪拌2天。在氡 軋氛圍下，將2.56 g峨化三曱銕（1 i 61 mm〇i，2當量）溶解 145831.doc -64- 201031645 於25 mL三頸燒瓶中之20 mL DMSO中，且在授拌下添加 1.0 g第三丁酵鉀（11.61 mmol，2當量）。3小時後，將此反 應介質添加至250 mL三頸燒瓶中且持續攪拌18小時。添加 乙酸乙酯。用飽和氣化銨水溶液洗滌有機相，經硫酸鎮乾 燥且過濾。以庚烷中10%至50%範圍之乙酸乙酯梯度對殘 餘物進行矽膠層析。獲得0.159 g 6-(4-乙氧羰基苯基）螺 [2.5] 辛烷-1-甲酸第三丁酯。 10.2合成6-(4-叛基苯基）螺【2.5]辛炫-1-甲酸第三丁醋 將0.159 g 6-(4 -乙氧幾基苯基）螺[2.5]辛烧·ι_甲酸第三丁 酯（0.44 mmol ’ 1當量）置放於含有4 mL之THF/甲醇3/1混合 物之50 mL圓底燒瓶中。在擾拌下添加溶解於1 mL水中之 0.075 g單水合氫氧化鋰（1.78 mmol ; 4當量）。在室溫下16 小時後’蒸發反應介質且添加6%二氧化硫水溶液。遽出 沈澱物，得到0.122 g 6-(4-羧基苯基）螺[2.5]辛烷_丨_曱酸第 三丁酯。 10.3合成6-[4_(5·苯曱基[1.3.4】噻二唑-2_基胺甲醢基）苯基】 螺[2.5〗辛烷-1-甲酸第三丁酯 以ό-(4-缓基笨基）螺[2·5]辛烷曱酸第三丁酯為起始 物，根據製備8.1獲得此化合物。 M+H+=504 ° 10.4合成6-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑-2-基胺甲醢基）苯基】 螺[2·5]辛炫-1-甲酸 以6-[4-(5-苯甲基[13.4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基]螺 [2.5] 辛烧-1-甲酸第三丁酯為起始物，根據製備8.2獲得此 145831.doc -65- 201031645 化合物。 M+H+=448。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (m，2H)，8 04 (m，2H)，7·48至 7.25 (m，7H)，4.39 (s，1H)，2.72 (m, in) 2.05至1.46(111,7^1)，1.29(111，111)，1.12至0.89(111，311)。 實例11 : (E)-3-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑_2·基胺甲酿 基）苯基】環己基}丙烯酸（表IV之化合物71) 11.1合成4-(1-氧雜螺[2.5】辛-6-基）苯甲酸乙醋
在10°c下，在攪拌下，將0.246 g氫化鈉（9.74 mm〇1，2 當量）置放於25 mL之THF/DMSO 1/1.5混合物中。添加2 14 g 三甲基氧化錡碘（9.74 mmol，1.2當量p 5分鐘後，逐滴添 加mL DMSO。氣體析出停止後，在室溫下快速添加溶 解於最少量之DMSO/THF 2/1混合物中之2 g 4_(4_側氧基環 己基）苯曱酸乙酯（8·12 mm〇1，i當量）。在室溫下攪拌H、 時且在5〇。。下攪拌1小時後，用75 mL水稀釋反應介質且用 乙酸乙自日萃取。依次用水及鹽水洗務有機相2次，經硫酸
鈉乾燥且蒸發。以二氣甲烷中1%至2%範圍之甲醇梯产對 殘餘物進行妙膠層析。獲得g 4仆氧雜螺[2_5]辛二) 苯曱酸乙酯。 11·2合成4-(4-甲隨基環己基）苯甲酸乙酿 將1·4 g 4-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基）苯曱酸乙5旨 (5.38 mmol，i 4卷晷、要社认μ .均量）置放於40 mL二氣曱烷中。在授拌下 添加〇.229㈣合三I化蝴⑽麵。卜0.3當量）。2小時 後’添加〇·153 g鍵合三氣化硼（1.07 mmo卜〇.2當量）。π 14583l.doc •66· 201031645 時後’添加水且用二氯甲烷萃取反應介質3次。合併有機 相且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。經硫酸鈉乾燥 有機相且蒸發。以庚烷/乙酸乙酯/甲酵之88/10/2混合物對 殘餘物進行矽膠層析。獲得〇 64 g反_4_(4_甲醯基環己基） 苯甲酸乙酯。 11.3合成反-4-【4-(E)_2_第三丁氧羰基乙烯基）環己基]苯甲 酸乙酯 在4C下’在授拌下’將〇 682 g二乙基膦醯基乙酸第三 丁醋（2.7 mmol ’ 1.1當量）置放於5 mL DMF中。添加〇_〇65 g 氫化納（2.7 mmol ’ 1 · 1當量）。攪拌1小時後，逐滴添加溶 解於5 mL DMF中之0.64 g反-4-(4-甲醯基環己基）苯甲酸乙 酯（2.46 mmol，1當量）。攪拌18小時後’添加1〇%硫酸氫 鉀溶液。用乙酸乙酯萃取反應介質2次。合併有機相，用 水洗滌2次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發。以庚烧 中10%至20%範圍之乙酸乙酯梯度對殘餘物進行矽膠層 析。獲得0.71 g反-4-[4-((E)-2-第三丁氧幾基乙稀基）環己 基]笨甲酸乙酯。 11.4合成反-4-[4-(E)-2-第三丁氧羰基乙烯基）環己基】苯甲酸 將0.150 g反-4-[4-(E)-2-第三丁氧裁基乙稀基）環己基]苯 甲酸乙醋（0.42 mmol ’ 1當量）溶解於3 mL之THF /甲醇2/1混 合物中。在〇°C下，在攪拌下’添加0.07 g單水合氫氧化鋰 (1.67 mmol，4當量）。在室溫下3小時後，蒸發反應介質且 添加6%二氧化硫水溶液。濾出沈澱物且用水洗務，得到 0.085 g反-4-[4-(E)-2-第三丁氧羰基乙烯基）環己基]苯甲 145S31.doc •67- 201031645 酸。 11.S合成反-(Ε)-3·{4-【4-(5-笨甲基口.3.4]噻二唑-2-基胺甲 酸基）苯基]環己基}丙稀酸第三丁酯 在室溫下’將0.85 g反-4-[4-(Ε)-2-第三丁氧羰基乙烯基） 環己基]苯甲酸（〇·26 mm〇i，i當量）置放於2 mL DMF中。 依次添加0·059 g 5·苯曱基-1,3,4-噻二唑-2-胺（0.31 mmol， 1.2當^： )、0.144 g六氟膦酸溴參（N_吡咯啶基）鱗（〇 31 mmol，1.2當量）及〇 09 m]L二異丙基乙胺（〇 51 mm〇1，2當 量）。在室溫下攪拌反應混合物丨天，於乙酸乙酯中稀釋， 且用水洗滌2次且用鹽水洗滌2次。濃縮有機相且經硫酸鈉 乾燥’且對殘餘物進行矽膠層析（用庚烷中2〇%至33〇/〇範圍 之乙酸乙酯梯度溶離）。獲得〇〇35 g反_(E)_3_{4_[4_(5_苯甲 基[1.3.4]嗟二嗤_2·基胺曱醯基）苯基μ裒己基丨丙烯酸第三 丁酯。 Μ+Η+=504 〇 11.6合成反-(E)-3-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑-2-基胺甲 酸基）苯基】環己基}丙烯酸 將35 11^反-(£)-3-{4-[4-(5-苯曱基[1.3.4]噻二唑-2-基胺 甲醯基）苯基]環己基}丙烯酸第三丁酯（〇〇7 mmol，1當量） 置放於1 mL二氣甲院中。添加〇.5 mL三氟乙酸（6.73 mmol ’ 97當量）且在室溫下攪拌反應介質3小時。蒸發掉溶 劑。在乙酸乙g旨中濕磨殘餘物，得到8 mg反-(E)-3- {4-[4~ (5-苯曱基[丨.3.4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基]環己基}丙烯 酸0 145831.doc -68. 201031645 Μ+Η+=448 〇 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.55 (m，2H)，8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8-4 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m，1H)，6.84 (m, 1H)，5.77 (dd，J=15.6 Hz及 3.4 Hz, 1H), 4.39 (s，2H)，2.61 (m，1H), 2.26 (m，1H)，1.88 (m，4H), 1.57 (m，2H)，1.32 (m, 2H)。 實例 12 :反-(lR，2S/lS，2R)-2-{4_[4_(5_ 苯曱基 p.3.4】噻二 • 唑-2-基胺甲醢基）苯基]環己基）環丙炫甲酸（合成表1丫之化 合物72之中間物） 12.1合成反-4-【4-((18,211/11^，28)-2-第三丁氧羰基環丙基） 環己基】苯甲酸乙酯 將0.442 g三曱基氧化銃破（2.〇1 mmol，1.8當量）置放於3 mL DMS◦中。在授拌下添加〇 ；225 g第三丁醇卸（2.01 mmol，1.8當量）。在室溫下3小時後，添加溶解於2 mL DMSO中之〇·4 g反-4-[4-(©-2-第三丁氧羰基乙烯基）環己 鲁基]笨甲酸乙酯（1.12 mmol，1當量）且持續攪拌18小時。依 次添加鹽水及飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取反應介質 3次。合併有機相，依次用水、用鹽水洗滌3次，經硫酸鈉 乾燥且蒸發，得到310 mg反-4-[4-((lS，2R/lR,2S)-2-第三丁 氧羰基環丙基）環己基]笨甲酸乙酯。 12.2合成反-4-[4-((lS, 2R/lR，2S)-2-第三丁氧羰基環丙基） 環己基]苯甲酸 以反-4-[4-((lS，2R/lR，2S)-2-第三丁氧羰基環丙基）環己 基]苯甲酸乙酯為起始物，根據製備11.4獲得此化合物。 145831.doc •69· 201031645 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 12.76 (m，1H)，7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.50^1.33 (m, 12H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.96至 0.74 (m，3H)。 12.3 合成反-(lR，2S/lS，2R)-2-{4-[4-(5_ 苯甲基[13 4】噻二 唑-2-基胺甲醢基）苯基】環己基}環丙烷甲酸乙酯 以反-(1尺，28/18,211)-4-[4-(2-第三丁氧羰基環丙基）環己 基]苯甲酸為起始物，根據製備U.5獲得此化合物。 M+H+=518。 12.4 合成反 _(lR，2S/lS，2R)-2-{4-[4-(5-苯甲基[1 3.4】嘆二 唾-2-基胺甲斑基）苯基】環己基}環丙燒甲酸 以反-(lR，2S/lS，2R)-2-{4-[4-(5 -笨甲基[1 ·3·4]嗟二也-2_ 基胺曱醯基）苯基]環己基}環丙烷曱酸第三丁酯為起始物， 根據製備11.6獲得此化合物。 Μ+Η+=462 ° H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (m, 1H), 11.97 (m, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.30 (m, 1H), 4.39 (s，2H)，2.59 (tt，J=12 Hz及 3 Hz, 1H)，1·85 (m, 4H), 1.50至 1.20 (m，5H)，1.10 (m, 1H)，0.96 (m，1H)，0.89至 0.75 (m，2H)。 實例13 .反-3-{4_丨4_(5_苯甲基[1.3.4]喧二唾_2_基胺甲雄 基）苯基】環己基}丙酸（合成表IV之化合物73之中間物） 13.1合成反-4-丨4-(2-第三丁氧羰基乙基）環己基】苯甲酸乙酯 將0.150 g反-4-[4·((Ε)-2-第三丁氧羰基乙烯基）環己基]苯 145831.doc -70- 201031645 曱酸乙醋（0.42 mmol ’丨當量）溶解於帕爾瓶中之15 mL乙醇 中。添加0.044 g之1〇%把/炭（〇.〇4 mmol，0.1當量）且使介 質曝露於50 psi氫氣5小時。經惠特曼紙（Whatman paper)過 濾介質’用乙醇洗滌且蒸發，得到0.19 g反-4-[4-(2-第三 丁氧幾基乙基）環己基]苯甲酸乙酯。 13.2合成反-4·[4-(2-第三丁氧羰基乙基）環己基】笨甲酸 以反-4-[4-(2-第三丁氧羰基乙基）環己基]苯甲酸乙酯為 起始物，根據製備11.4獲得此化合物。 13.3合成反-3-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]嘆二峻-2-基胺甲雄基） 苯基】環己基}丙酸第三丁酯 以反-4-[4-(2-第二丁乳艘基環丙基）環己基]笨甲酸為起 始物，使用2天之反應時間、1.7當量六氟膦酸溴參（N_吡咯 啶基）鱗及3當量二異丙基乙胺、根據製備11.5獲得此化合 物。 M+H+=506 ° 13.4合成3-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]嗟二吐-2-基胺甲殖基）苯 基】環己基}丙酸 以反-3-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4]嗟二嗅-2-基胺曱酿基）苯 基]環己基}丙酸第三丁酯為起始物，根據製備11.6獲得此 化合物。 M+H+=450。 !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (m, 1H), 12 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 145831.doc -71 - 201031645 1H)，1.83 (m，4H)，1.48 (m, 4H), 1.33 (m，iH)，1〇7 (m, 2H)。 ，.’ 實例14 :项-4-{4-[5-(3·氣苯基）13.4]噻二唑_2基胺甲醮 基】苯氣基}環己燒甲酸（表II之化合物59) 14.1合成反-4-經基環己烧甲酸甲醋 將1 g4-羥基環己烷曱酸（6.94mm〇1，丨當量）置放於曱苯 與甲醇之50 mL 4/1混合物中。在攪拌下，將5 55 三曱 基石夕烧基重氣甲烧（11.10 mm〇l，i.6當量）逐滴添加至反應 介質中。16小時後，蒸發掉溶劑，得到丨3 8反_4羥基環 己烷甲酸曱酯。 14.2合成順-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸第三丁酯 在室溫下，將1.1 g反-4-羥基環己烷曱酸甲酯（6 95 mmol，1·35當量）、1 g 4-羥基苯甲酸第三丁酯（5 15 mmo卜1當量）及2.03 g三苯膦（7.72 mmo卜1.5當量）置放於 10 mL四氫呋喃中。在攪拌下，將K5 mL偶氮二曱酸二異 丙醋（7.72 mmol，1.5當量）逐滴添加至反應介質中。在室 溫下18小時後，將介質濃縮至乾燥且溶解於乙醚中。遽出 氧化二本膦。用氫氧化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸納乾 燥，過渡且蒸發，得到殘餘物。對此殘餘物進行石夕膠層析 (用庚烷中〇%至50°/〇範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。獲得i 23 g 順-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸第三丁酯。 14.3合成順-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸 將〇·6 g順-4-(4-甲氧羰基環己氧基）苯甲酸第三丁酯（179 mmol ’ 1當量）置放於2.5 mL二氣曱烷中。在冰浴槽中，在 145831.doc •72- 201031645 mL三氟乙 授拌下’將反應介質冷卻至4V之溫度。添加 。在室溫下攪拌5 排乾且過濾，得 酸(Ί 3_46 mmoi ’ 7.5當量）且移除冰浴槽 小時後，濃縮介質’將其溶解於乙趟中， 到0.3 0 g順-4-(4- f氧羰基環己氧基）苯尹酸。 M+H+=279。 14.4合成順-4-{4_卜(3_氣苯基）u.3.4】嗔二唾_2基胺甲敢 基]苯氧基}環己烷甲酸甲酯 在室溫下，將0.351 g順-4-(4-甲氧幾基環己氧基）苯甲酸 (1.26咖〇卜i當量）置於5 mL二氯甲烷中。依次添加〇42 mL二異丙基乙胺（2.52 mm〇1，2當量）、〇7〇5 g六氟鱗酸漠 參（N-"比♦咬基）鱗（1.51酿〇卜i 2當量）及〇 267 $ 3氣苯 基-1，3,4-噻二唑_2_胺（126 mm〇1，1當量）。添加2祉 MF在至/置下攪拌反應混合物1天，於二氣甲烷中稀 釋，且添加水。過濾此介質，得到〇〇6 §順_4{4_[5_(3_氣 苯基）[1.3.4]嗟二唾_2_基胺曱酿基]苯氧基}環己燒曱酸甲 醋。藉由沈降分離出有機相，用水絲，經輕鈉乾燥， 過濾且蒸發。將殘餘物溶解於乙醇中，藉由抽吸過濾且用 乙醚洗務。獲得〇·_ §順_4_{4_[5_(3_氯苯基）fl 3 4]嘆二 唑-2-基胺曱醯基]笨氧基}環己烷曱酸曱酯。 14.5合成順_4_{4_【s_(3_氣苯基）丨13 4】噻二唑2-基胺甲醢 基]苯氧基}環己燒甲酸 將150 mg順_4_{4_[5_(3氣苯基}[1 3 4]噻二唑_2_基胺甲 酿基]苯氧基}環己烷甲酸曱酯（〇32 mm〇1，1當量）置於1 四氫呋喃中。添加溶解於i mL中之27 ^^單水合氫氧化鋰 145831.doc -73· 201031645 (0·64 mmol，2當量）且持續攪拌18小時。用水稀釋反應介 質，用乙酸乙酯洗滌且用6%二氧化硫水溶液酸化。藉由 抽吸濾出所得固體，且依次用水、乙醇及乙醚洗滌。獲得 96 mg順-4-{4-[5-(3 -氯苯基）[i .3.4] η塞二唾_2_基胺甲酿基] 苯氧基}環己烷甲酸。 Μ+Η+=458 ° *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.04 (m, 1H), 12.16 (m, 1H), 8.15 (d, J=9 Hz, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.13 (d, J=9 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92至 1‘64 (m, 8H)。 實例15 :順-4-{5-【5-(3-氣苯甲基）[1.3.4】嗔二峻_2_基胺甲 殖基]吨咬-2-基氧基}環己烧甲酸（表η之化合物63) 15.1合成反-4-羥基環己烷甲酸第三丁酯 將1.5 g反-4-羥基環己烷曱酸（10.40 mmol, 1當量）置於 1 5 mL甲苯中。使反應介質回流且逐滴添加7.5 mL二-第三 丁氧基甲基二曱基胺（31·32 mmol ’ 3當量）。回流16小時 後，用乙酸乙醋稀釋反應介質且依次用飽和碳酸氫鈉水溶 液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過渡且蒸發，得到 1.63 g反-4-羥基環己烷曱酸第三丁酯。 15.2合成順-6-(4-第三丁氧叛基環己氧基）终驗酸乙篇旨 在室溫下，將1.63 g反-4-羥基環己烷甲酸第三丁醋（8 14 mmol，1當量）及1.62 g 6-經基於驗酸乙酯（1〇58 mm〇1， 1.3當量）置放於24 mL四氫呋喃中。在攪拌下，向反應介 質中，添加3.20 g三苯膦（12_21 mmol ’ 1.5當量），隨後逐 145831.doc -74- 201031645 滴添加2.37 mL偶氮二甲酸二異丙酯（12 21 _〇1，15當 量）。在室溫下1小時後，將介質濃縮至乾燥且溶解於乙醚 中。濾出氧化三苯膦。用氫氧化鈉溶液且接著用水依次洗 滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。對 此殘餘物進行矽膠層析（用庚烷中3%至3〇%範圍之乙酸乙 酯梯度溶離）。獲得1.3 g順_6_(4_第三丁氧羰基環己氧基）_ 菸鹼酸乙酯。 M+H = 3 3 6。 15.3合成順-6-(4-第三丁氧羰基環己氧基）菸鹼酸 將1.33 g順-6-(4-第三丁氧羰基環己氧基）菸鹼酸乙酯 (3.97 mmol’ 1當量）溶解於6〇 mL之THF/曱酵m混合物 中。在〇°C下，在攪拌下，添加〇.333 §單水合氫氧化鋰 (7.93 mmol ; 2當量）。在室溫下攪拌16小時後，蒸發反應 介質且添加6%二氧化硫水溶液。濾出所形成之沈澱物， 且用水洗滌，得到1.25 g順-6_(4·第三丁氧羰基環己氧基） 0 於驗酸。 Μ+Η+=322 ° 15.4合成順-4-{5-[5-(3-氣苯甲基）[1.3.4】噻二唑_2-基胺甲醢 基】咬-2-基氧基}環己炫甲酸第三丁酯 在室溫下，將0.321 g順-6-(4-第三丁氧羰基環己氧基）菸 鹼酸（1 mmol，1當量）置放於50 mL乙腈中。在攪拌下依次 添加0.33 mL二異丙基乙胺（2 mm〇i，2當量）、0.466 g六氟 膦酸漠參（N-°比洛咬基）鱗（1 mmol，1當量）及0.270 g 5-(3-氣苯甲基）[1.3.4]噻二唑-2-基胺（1.2 mmol，1.2當量）。在 145831.doc •75- 201031645 室溫下4天後，蒸發反應介質且添加15 mL DMF。再擾摔 介質18小時，於乙酸乙酯中稀釋，用鹽水洗滌3次，經硫 酸鎂乾燥，過濾且蒸發。對殘餘物進行矽膠層析（用庚烷 中5%至50%範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。蒸發相關溶離份 後’以二氯甲烷中2%至20%範圍之乙酸乙酯梯度對殘餘物 進行矽膠層析。獲得0.262 g順-4-{5-[5-(3-氯苯甲 基）[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基]吡啶_2_基氧基}環己烷甲 酸第三丁酯。 15.5合成順-4-{5-【5-(3-氣苯甲基）【1.3.4】唉二嗅-2-基胺甲班 基】咐•啶-2-基氧基}環己烷甲酸 在攪拌下，將0.264 §順-4-{5-[5-(3-氣苯甲基）[1.3.4]噻 二唾-2-基胺甲醯基]吡啶_2_基氧基}環己烷甲酸第三丁酯 (0.5 mmol，1當量）置放於5 mL二氯甲烷中。緩慢添加0.37 mL三氟乙酸（4.99 mmol，10當量）。在室溫下授拌18小時 後’濃縮介質，依次用乙醇及二氣曱烷溶解及蒸發。用乙 醚濕磨殘餘物’排放且過濾，得到〇 213 g順-4-{5-[5-(3-氣 苯甲基）[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基]吡啶_2-基氧基}環己 烧甲酸。 M+H+=473。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (m, 2H), 8.88 (d，J=2.4 Hz，1H)，8·32 (dd，J=8.8 Hz及 2 4 Hz，1H)，7.47 (m，1H)，7.37 (m，3H)，6.94 (d，J=9 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H)， 4.42 (s，2H), 2.41 (m，1H)，1.92至 1.65 (m, 8H)。 實例16 :反-{4-[4-(5-苯甲基[1.3.4】噻二唑_2_基胺甲醢基） 145831.doc •76· 201031645 苯基】環己氧基}乙酸（表V之化合物46) 16.1合成反-4-(4-烯丙氧基苯基）環己醇 將10.6 g反-4·(4-羥基環己基）苯酚（55.13 mmol，14當量） 溶解於DMF與丙酮之150 mL 2/1混合物中，在攪拌下添加 4.8 mL烯丙基溴（55.13 mmol，14當量），隨後添加η 43 g (82.7 mmol，1.5當量）碳酸鉀。3天後，將反應介質傾注至 3 00 mL水中’過濾，用水洗滌且乾燥，得到12 6 §反_4_(4_ 稀丙氧基苯基）環己醇。 16.2合成反-[4·(4-烯丙氧基苯基）環己氧基】乙酸第三丁酯 將2 g反-4-(4-烯丙氧基苯基）環己醇（8·6ΐ mmol，1當量） 溶解於50 mL之曱苯/32〇/〇氫氧化鈉水溶液1/;1混合物中，在 攪拌下添加3.81 mL溴乙酸第三丁酯（25.83 mmol，3當 量），隨後添加0.292 g溴化四丁銨（0.86 mmol，0.1當量）。 18小時後，用乙酸乙酯稀釋反應介質且用水洗滌。用乙酸 乙醋萃取水相。合併有機相’用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過濾且蒸發。對該殘餘物進行矽膠層析（用庚烷中3〇/〇 至30%範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。獲得2 9 g反-4-(4-烯丙 氧基苯基）環己氧基]乙酸第三丁酯。 16.3合成反-[4-(4-羥基苯基）環己氧基】乙酸第三丁酯 將3.6 g反-[4-(4-稀丙氧基苯基）環己氧基]乙酸第三丁酯 溶解於70 mL二氣曱烷中，在攪拌下添加4.87 g巴比妥酸 (barbituric acid)(31.17 mmol，3 當量）且接著添加 1.20 g 肆 (三苯膦）鈀（1_〇4 mmol，0.1當量）。使反應介質回流3小 時。在室溫下16小時後，用二氣曱烷稀釋反應介質且用鹽 145831.doc •77- 201031645 水洗務。用二氣甲烷萃取水相。合併有機相，用鹽水洗 務，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。對殘餘物進行矽膠層析 (用庚烷中2%至20%範圍之乙酸乙酯梯度溶離獲得3 2 反-[4-(4-羥基苯基）環己氧基]乙酸第三丁酯。 16.4合成反-4-(4-三氟甲烷磺醢氧基苯基）環己氧基]乙酸第 三丁酯 將3.2 g反-[4-(4-羥基苯基）環己氧基]乙酸第三丁酿 (10.44 mmo1 ’ 1當量）溶解於50 mL二氣甲烷中且在冰浴槽 中冷卻。添加4.4 mL三乙胺（3 1.33 mmol，3當量），隨後逐 滴添加2.6 mL二氟J甲續酸肝（15.67 mmol，1.5當量）。授拌 30分鐘後，移除冰浴槽，且持續攪拌16小時。用二氯甲燒 稀釋反應介質且用飽和氯化銨水溶液洗滌。用二氣曱烷萃 取水相。合併有機相’用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫 酸鎂乾燥，過濾且蒸發。對殘餘物進行矽膠層析（用庚烷 中4°/〇至40。/。範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。獲得33 §反_[4_ (4-二氟曱烧績醢氧基苯基）環己氧基]乙酸第三丁酯。 16.5合成反-4-(4-第三丁氧羰基甲氧基環己基）苯甲酸 將250 mg反-[4-(4-三氟曱烷磺醯氧基苯基）環己氧基]乙 酸第二丁 S曰置放於含有1.5 mL二11号烧之微波管中》依次添 加83 mg六羰鉬（0.32 mmol，0.5當量）、14 mg二乙酸把 (0.06 mmol ’ 0.1 當量）、35 mg DPPF(0.06 mmol，0.1 當 量）、154 mg DMAP(1.26 mmol，2 當量）、〇·25 mL DIEA(1.45 mmol ’ 2.3當量）及0.23 mL水。密封該管且在 120°C下微波加熱30分鐘。用二氣曱烷稀釋反應介質且用 145831.doc -78· 201031645 飽和碳酸鈉水溶液洗滌3次。用乙醚稀釋反應介質且用5 n HC1水溶液洗滌。合併有機相且蒸發，得到27〇反 第二丁氧羰基甲氧基環己基）苯甲酸，其未作進一步純化 即用於下一步中。 M+H+=293 ° 16.6合成反_{4_[4_(5_苯甲基丨13.4】噻二唑_2基胺甲醯基） 苯基】環己氧基}乙酸第三丁酯 φ 在攪拌下，將0·6 g反-4_(4·第三丁氧羰基甲氧基環己基） 本甲酸（1.79 mmol，1當量）置放於8 mL二氣曱烧中。依次 添加0.7 mL二異丙基乙胺（4.49 mmol，2.5當量）、0.275 g 羥基苯并三唑（1.79 mmol，1當量）及〇·413 g丨·乙基_3_(3_ 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（215 mmol，12當 ϊ)’ 10分鐘後添加0.377 g 5-苯甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺 (1_97 mmol，1.1當量）。16小時後，添加〇 137经羥基笨并 三唑（0.895 mm〇i，〇·5當量）及〇 172 g卜乙基_3(3二甲基 φ 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.17 mmol，0.5當量）。18小 時後’蒸發介質，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗蘇3次。經 硫酸納乾燥有機相，過滤且蒸發。以二氯曱烧中至 範圍之甲醇梯度對殘餘物進行矽膠層析。獲得〇〇9 §反_ {4-[4-(5-苯曱基[13.4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基]環己氧 基}乙酸第三丁酯。 M+H+=508。 16.7合成反-{4-【4-(5-苯甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基） 苯基】環己氧基}乙酸 145831.doc •79- 201031645 將90 mg反-{4-[4-(5-苯甲基p.3 4]噻二唑_2_基胺甲醯基） 苯基]環己氧基}乙酸第三丁酯（0.18 mmol，1當量）置放 於1 mL二氯曱烷中。添加0.13 mL三氟乙酸（1.77 mm〇1， 10當量）且在室溫下攪拌反應介質18小時。蒸發掉溶劑。 在乙酸乙S旨及曱醇中濕磨殘餘物，得到15 mg反-{4-[4-(5 苯甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環己氧基）乙 酸。 M+H+=452。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (m, 2H), 8 〇l (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 (m, 4H) 7,29 (m，1H), 4.39 (s，2H)，4.06 (s, 2H), 3.40 (m，1H), 2 61 (tt, J-12 Hz 及 3.4 Hz，1H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) 1 (m, 2H), 1_32 (m，2H)。 實例17 :反-5-[4-(4-羧基曱基環己基）苯甲醯胺基】[13 4] 噻二唑-2-甲酸（表1之化合物50) 17.1合成反-5-[4-(4-第三丁氧羰基甲基環已基）苯甲酸胺 基】[1.3.4]噻二唑-2-甲酸乙酯 在室溫下’將0.8 g反-4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯 甲酸（2.51 mmol ’ 1當量）置放於含有12 mL二甲基甲醯胺之 微波管中。在攪拌下依次添加0.769 g羥基笨并三唾（5〇2 mmol，2當量）、.0.962 g 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（5.02 mmol，2當量）及0.522 g 5-胺基以3 4] 嗟二唾-2-甲酸乙醋（3.01 mmol ’ 1·2當量）。密封該管且在 l〇〇°C下加熱反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應介 145831.doc -80· 201031645 質用鹽水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。對殘 餘物進行♦膠層析（用二氣甲烧中〇°/。至2%範圍之曱醇梯度 岭離）。蒸發相關溶離份且在乙酸乙酯中濕磨。乾燥所得 固體’传到0.28 g反_5_[4_(4_第三丁氧幾基甲基環己基）苯 甲醯胺基][1.3.4]嘍二唑_2_曱酸乙酯。 M+H+=475。 17.2合成反-5· [4_(舡第三丁氧羰基甲基環己基）苯甲醢胺 基】[1.3.4]嘆二峡_2-甲酸 以反-5-[4-(4-第三丁氧羰基曱基環己基）苯甲醯胺 基][1.3.4]噻二唑-2-曱酸乙酯為起始物，根據製備114獲得 此化合物。 17.3合成反_5_[4_(4_羧基甲基環己基）苯甲醢胺基】[ΐ3·4〗噻 二唾-2-甲酸 以反-5-[4-(4-第三丁氧羰基甲基環己基）笨甲醯胺 基][1.3.4]噻二唑-2_甲酸為起始物，根據製備u 6獲得此化 合物。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (m, 1H)5 12 n (m，1H)，9.23 (s，1H)，9.07 (m，2H)，7.46 (m，2H), 2 76至 2.45(111，111)，2.45至2.11(111，211)，1.94至1_45(111,7好）117 (m，1H)。 實例18 :順-4·[4·(5-環戊氧基甲基[ι·3·4】噻二唑_2_基胺甲 醢基）苯氧基]環己烷甲酸（表II之化合物67) 18.1合成環戊氧基乙酸醢肼 在室温下，在攪拌下，將2.60 g環戊氧基乙酸（18 〇3 145831.doc 81 · 201031645 mmol，1·〇當量）置放於50 mL二氣曱烧中。在授拌下，依 次添加2.86 g肼甲酸第三丁醋（21.64 mmol，1.2當量）、 2.437 g 羥基苯并三唑（18.03 mmol’ 1.0 當量）、4 148 g u 乙基-3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2i 64 mmol ’ 1.2當量）及4.08 mL二異丙基乙胺（23.44 mmol，1 3 當量）。18小時後，用二氣曱烷稀釋反應介質且用水洗務2 次。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於 6〇1^二氯甲烷中。添加15 111[三氟乙酸（2〇1.93 111„1〇1， 11.20當量擾拌反應介質2小時且在真空下濃縮。對殘餘 物進行矽膠層析（用99/1/0.1至95/5/0.5範圍之二氯甲院/甲 酵/氨水梯度溶離）。獲得2.7 g環戊氧基乙酸醯肼。 18.2合成順-4-[4-(5-環戊氧基甲基【1.3.4]噻二唑_2_基胺甲 醢基）苯氧基】環己烷甲酸甲酯 在氮氣氛圍下，在室溫下’在攪拌下，將〇.4 g順_4_(4_ 甲氧羰基環己氧基）苯曱酸置放於10 mL二氣甲燒中。依二欠 添加0.18 mL乙二醯氯（2.16 mmol，1.5當量）及2滴-甲某 曱酿胺。攪拌反應介質2小時且在真空下濃縮。將所形成 之順-4-(4-氣幾基苯氧基）環己烧曱酸甲酯溶解於15 乙 腈中且置放於氮氣下。在冰浴槽中冷卻混合物且添加 0.210 g硫氰酸卸（2,16 mmol ’ 1.5當量）。在室溫下擾拌反 應混合物1小時30分鐘。接著將溶解於5 mL乙腈中之〇 455 g 環戊氧基乙酸醯肼（2.87 mmol，2當量）添加至所得之順_4_ (4-異硫氰基羰基苯氧基）環己烷甲酸甲酯中且使混合物回 流2小時30分鐘且接著在室溫下靜置36小時。濾出所形成 145831.doc •82· 201031645 之沈澱物且用乙腈洗滌。獲得0 450 g順_4_[4<5_環戊氧基 甲基[1.3.4]d2_基胺曱醯基）苯氧基]環己烧甲酸甲 酯。 M+H+=460。 18.3合成順-4-[4-(5-環戊氧基甲基[13.4】噻二唑_2基胺甲 醢基）苯氧基】環己烷甲酸 在室溫下，在㈣下，將〇.446 §順_4_[4_(5_環戍氧基甲 ❿ 基[1.3.4]售二嗤_2·基胺甲酿基）苯氧基]環己燒曱酸甲醋 (0.97 mm〇b i當量）置放於1〇 mL THFf。添加溶解於1〇 11^水中之0.1118單水合氫氧化鋰（2 64 111111〇1，27當量）且 攪拌混合物36小時且靜置48小時。接著添加i ^^鹽酸水溶 液直至達到酸性pH值。濾出所形成之沈澱物且用水及乙醇 洗滌。獲得0.320 g順-4-[4-(5-環戊氧基甲基[丨3 4]噻二唑_ 2-基胺甲醯基）苯氧基]環己烷甲酸。 M+H+=445。 φ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (m, 2H), 8.09 (d, J=9 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9 Hz, 2H), 4.79 (s> 2H), 4.69 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89JL1.46 (m} 16H)。 ， 實例19:反-{4-[4-(5·環戊氧基甲基[13.4】噻二唑_2基胺甲 酿基）苯基】環己基}乙酸（表I之化合物3 7) 在氮氣氛圍下，在室溫下，在攪拌下，將〇33〇 g反_4_ (4-第三丁氧羰基甲基環己基）苯曱酸置放於1〇 mL二氯甲烷 中。依次添加0.12 mL乙二醯氣（i_42 mmol，14當量）及2 145831.doc -83- 201031645 滴二曱基甲醯胺。攪拌反應介質2小時且在真空下濃縮。 將所形成之反-4-(4-氣羰基苯基）環己烷乙酸第三丁酯溶解 於8 mL乙腈中且置放於氮氣下。在冰浴槽中冷卻混合物且 添加0.17 g硫氰酸鉀（1.75 mmol，ι·7當量）。在室溫下授摔 反應混合物1小時30分鐘。接著添加溶解於5 mL乙腈中之 0.380 g環戊氧基乙酸醯肼（2.40 mmol，2.32當量）且使混人 物回流2小時30分鐘且接著在室溫下靜置36小時。濾出所 形成之沈澱物且用乙腈洗滌。用二氣甲烷稀釋濾液且用水 洗滌。經硫酸納乾燥有機相且在真空下濃縮。將殘餘物溶 解於5 mL二氯甲烧中’添加3 mL三氟乙酸且授拌反應介質 1小時30分鐘且在真空下濃縮。在甲醇、乙醇及乙酸乙酯 中濕磨後’對殘餘物進行梦膠層析（用二氯曱烧中3 %至5 % 範圍之甲醇梯度溶離）。在乙醇中濕磨後，獲得〇 〇7〇吕反_ {4-[4-(5-環戊氧基甲基[1.3.4]嗟二哇-2_基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸。 環己烷甲酸。 M+H+=444。 iNMRGOOMHz’DMSO-dGHppmUJi^U.OOO, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.59 (m，1H)，2.17 (d, J=6.1 Hz, 2H)，1.92至 1.45 (m, 15H)， 1.15 (m, 2H)。 實例20 : (18,38/111，311)-3-苯氧基環己烷甲酸醢肼（合成表1 之化合物44之中間物） 20.1合成（lS，3S/lR，3R)-3-羥基環己烷甲酸乙酯 145831.doc -84· 201031645 將3 g 3-侧氧基環己烷甲酸乙酯（17 63 mmol，1當量）置 放於30 mL曱醇中。在攪拌下，使用冰浴槽冷卻反應介質 且接著逐伤添加0.733 g棚氫化納（19.39 mmol，1·1當量）。 4小時後’將反應介質傾注至水中，且用二氯曱烷萃取3 次。合併有機相，經硫酸鎮乾燥，過遽且蒸發，得到2.61 g (lS，3S/lR，3R)-3-羥基環己烷甲酸乙酯。 2〇.2合成（18,38/111，311)-3-苯氧基環己烷甲酸乙酯 將1·88 g (lS，3S/lR，3R)-3-羥基環己烷甲酸乙酯置放於33 mL THF中。在攪拌下依次添加154 g苯酚（16 35 mmol， 1.5當量）及4.29 g三苯膦（16,35 mmol，1.5當量）。在冰浴槽 中冷卻反應介質且逐滴添加3.3丨g偶氮二甲酸二乙酯 (16.35 mmol，1.5當量）。攪拌18小時後，將反應介質傾注 至水中且用乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，經硫酸鎂乾 燥’過滤且蒸發。對殘餘物進行石夕膠層析（用庚烧中4〇0/〇至 100%範圍之二氣甲烧梯度溶離）。獲得〇369 g (lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己院曱酸乙醋。 20.3合成（lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己烷甲酸 在攪拌下，將0.369 g (lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己院甲 酸乙醋（1.49 mmol，1當量）置放於15 mL之THF/甲醇/ 7jc 1/1/1混合物中。添加0.249 g單水合氫氧化鋰（5.94 mm〇1， 4當量）。攪拌1 6小時後，蒸發反應介質，溶解於水中且添 加6%二氧化硫水溶液。用二氯甲烷萃取水相2次。合併有 機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。獲得〇 274 g (lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己烷甲酸。 145831.doc -85- 201031645 20.4合成N〜（(lS，3S/lR，3R)-3-苯氧基環己烷羰基）-肼甲酸 第三丁酯 在室溫下，在攪拌下’將0.274 g (lS，3S/lR，3R)-3-苯氧 基環己烷甲酸（1.24 mmo1，1.0當量）置放於3.5 mL二氣曱 烷中。在攪拌下，依次添加0.197 g肼甲酸第三丁酯（1,49 mmol，1.2當量）、0.168 g羥基苯并三唑（1.24 mmol，1.0當 量）、0.286 g 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.49 mmol’ 1.2當量）及0.27 mL二異丙基乙胺（1.62 mmol，1.3當量）。18小時後，用二氯甲烷稀釋反應介質且 依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。經硫酸鎂乾燥 有機相，過濾且蒸發。獲得0.45 g N，-((lS,3S/lR，3R)-3-苯 氧基環己烷羰基）肼甲酸第三丁酯。 20.5合成（18,38/111，311)-3-苯氧基環己烷甲酸醢肼 將0.45 g 1^'-((18,38/111，31〇-3-苯氧基環己烷羰基）肼甲酸 第三丁酯置放於2 mL二氯甲烷中且添加1.5 mL三氟乙酸。 攪拌2小時30分鐘後，將反應介質蒸乾，得到0.35 g (lS,3S/lR，3R)-3-苯氧基環己烷曱酸醯肼。 M+H+=235。 實例 21 :(反-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氩并環 戊二烯-2-基】甲基}_1，3,4-噻二唑-2-基）胺甲醯基】苯基}環己 基）乙酸（表I之化合物45) 21.1 合成（3R，6S/3S,6R)-5,5-二甲基氩-ΓΗ-螺【1,3-二噚烷-2,2’-并環戊二烯]_5，（3，Η)_酮 使 5 g氫并環戊二稀-2,5-二酮（3 6.19 mmol，1 當量）、3.77 g 145831.doc -86 - 201031645 ’ 甲基1,3_丙二醇（36.19 mmol，1當量）及0.069 g對甲 本巧酸（(3’36 卜當量）在5Ό mL甲苯中回流18小 時。在乙酸乙醋中稀釋介質，且依次用1 N氫氧化鈉水溶 液、水及鹽水洗蘇°經硫酸納乾燥有機相，㈣且蒸發。 對殘餘物進行矽膠層析（用庚烷 中30%至33%範圍之乙酸乙 醋梯度溶離）。獲得3.7 g (3R，6S/3S，6R)_5,5_:甲基氣 螺Π，3-二吟燒-2,2’-并環戊二烯]_5，(3Ή)_綱。
21.2合成⑽^⑽批加州^卜二甲基氫^-螺… 噚烷-2,2，-并環戊二烯卜5，（3，Η)亞基】乙酸乙酯 將2.4 g亞磷羧基乙酸三乙酯（1〇7 mm〇1，12當量）置放 於30 mL THF中。在攪拌下，使用冰浴槽冷卻此溶液且 添加0.428 g氫化鈉（10.7 mmol，1.2當量）於礦物油中之 60%分散液。30分鐘後，添加溶解於2〇 mL THF中之2 (311’63/38,61〇-5,5-二曱基氫_1111_螺[1，3_二17号烷_2,2,_并環 戊二烯]-5’(3Ή)-酮（8·92 mmol ’ 1當量）。移除冰浴槽且持 續攪拌16小時。用氯化銨水溶液中和反應介質，且用二氯 甲烧萃取3次。合併有機相且用水洗滌2次。經硫酸鈉乾燥 有機相，過濾且蒸發。對殘餘物進行矽膠層析（用乙酸乙 酯與庚烷1/2比率之混合物溶離）。獲得i 7 ^ (2E)[(3R,6S/3S，6R)-5,5-二甲基氫-1Ή-螺[1，3_ 二号燒·2 2,_ 并環戊二烯]-5·(3Ή)-亞基]乙酸乙酯。 21.3合成[(3心68/38,6尺)-5,5-二甲基六氫-1，1螺【13二吟 烷-2,2匕并環戊二烯]-5’-基】乙酸乙酯 將2.1 g 145831.doc -87- 201031645 吟烷-2,2·-并環戊二烯]-5，（3Ή)-亞基]乙酸乙酯（7 i3 mmol ’ 1當量）置放於含有40 mL乙醇之帕爾瓶中。添加 0.152 g之1〇%鈀/炭（〇·ΐ4 mmol，0.02當量）且使該帕_瓶曝 露於50 psi氫氣5小時。經由惠特曼紙過濾且蒸發掉乙醇 後，獲得2 g [(3R，6S/3S，6R)-5,5-二曱基六氫-1Ή-螺[13 _ 呤烷-2,2·-并環戊二烯]-5，-基]乙酸乙酯。 21.4合成[(3厌，68/38,6幻-5,5_二甲基六氩_1，11_螺[13 二气 烷·2,2，-并環戊二烯】-5，-基】乙酸 根據製備20_3獲得此化合物。以[(3R，6S/3S，6R)-5,5_:t 基六氫-ΓΗ-螺[1,3-二哼烷-2,2'-并環戊二烯]-5，-基]乙酸乙 酯為起始物獲得0.637 g [(3尺，68/38,611)-5,5-二曱基六氣 1Ή-螺[1，3-二呤烷_2,2，_并環戊二烯]-5，-基]乙酸。 21.5 合成 2-{[(3尺，68/38,61〇-5,5-二甲基六氫-1，11-螺[1，3_二 吟烧-2,2，-并環戊二烯]·5，_基】乙醯基}肼甲酸第三丁酯 在室溫下’在攪拌下，將0.637 g [(3R，6S)-5,5-二曱基六 氫-1Ή-螺[l，3-二嘮烷-2,2’-并環戊二烯]-5·-基]乙酸（2.37 mmol，1.〇當量）置放於15 mL二氣甲烷中。在攪拌下，依 次添加0.377 g肼曱酸第三丁酯（2.85 mmol，1.2當量）、 0.3 21 g羥基苯并三唑（2 37 mmol，1.0當量）、0.546 g 1_ 乙 基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2 85 mm〇1， 1.2當量）及0.51 mL二異丙基乙胺（3.09 mmol，1·3當量）。 18小時後’用二氣曱烷稀釋反應介質且用水洗滌2次。經 硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。獲得〇 91() g孓 U(3R，6S/3S，6R)-5,5-二甲基六氫-1Ή-螺[1，3-二呤烷-2,2，-145831.doc -88- 201031645 并環戊二烯]-5,-基]乙醯基}肼甲酸第二丁酯。 21.6合成2-[(311，68/38,611)-5,5-二甲基六氫-1’11-螺[1，3-二 哼烷-2,2，-并環戊二烯】-5，-基1乙酸耕 根據製備20.5獲得此化合物。以2-{[(3R，6S/3S，6R)-5,5-二甲基六氫-ΓΗ-螺[1，3-二崎烷-2,2’-并環戊二烯]·5'-基]乙 醯基}肼甲酸第三丁酯為起始物獲得0.77§2-[(311，68/3 3,6尺)-5,5-二甲基六氫_1’只-螺[1，3-二哼烷-2,2'-并
環戊二烯]-5'-基]乙醯肼。 21.7 合成（反-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氩并環 戊二烯-2-基】甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基）胺甲醢基】苯基}環己 基）乙酸第三丁酯 在氮氣氛圍下，在室溫下，在攪拌下，將0.400 g反·4-(4-第二丁氧幾基甲基環己基）苯曱酸（1.26 mmol，1當量）置 放於8 1111：二氣甲烷中。依次添加0.211111^乙二醯氣（2.51 mmol，2當量）及2滴二曱基曱醯胺。攪拌反應介質2小時且 在真空下濃縮。將所形成之反-4-(4-氯羰基苯基）環己烷乙 酸第三丁酯溶解於15 mL丙酮中且置放於氮氣下。在冰浴 槽中冷卻混合物且添加0.147 g硫氰酸卸（1 51咖以，i 2當 量）。在室溫下挽拌反應混合物2小時。接著添加溶解於ι〇 以丙辦之 G.669 g 2_[(3R，_MR)-5,5·二甲基六氫 _1Ή_ [ 〃燒-2’2 _并％ 戊二稀]_5’_ 基]乙酿肼（2.37 mmol， 1.89當量）且使混合物 ^ a ^ Α 時。用二氯甲烷稀釋反應介 質且用水洗滌3次。 縮。，、二硫酸鈉乾燥有機相且在真空下濃 、，、士殘餘物進行矽膠層析（用77 T(用乙酸乙酯與庚烷1/2比率之 145831.doc -89- 201031645 混合物溶離）。在乙醇中濕磨後，獲得〇 286 g(反_4_{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氫并環戊二烯_2基]甲基 1，3,4-噻二唑-2-基）胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁 醋。 21.8合成（反-4-{4-丨(5-{【(31^，68/38,611)-5-乙氧基八氫并環 戊二烯-2_基】甲基卜1，3,4_噻二唑_2_基）胺甲醢基】苯基}環己 基）乙酸 將 0.286 g (反-4-{4-[(5-{[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氫并 環戊二烯-2-基]甲基}_ι，3,4-噻二唑_2_基）胺甲醯基]苯基} 環己基）乙酸第三丁酯（0.46 mmol，1當量）置放於4 mL二氯 甲烧中’且添加1 mL二氟乙酸（5 mmol ’ 10.9當量）。搜拌 16小時後，將反應介質蒸乾且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。 用二氣曱烷萃取水相3次。對殘餘物進行矽膠層析（用 97/3/0.3至95/5/0.5範圍之二氣甲烷/曱醇/乙酸梯度溶離 在水、乙醇及甲醇中濕磨後，獲得〇 〇24 g(反·4_{4_[(5_ {[(3R，6S/3S，6R)-5-乙氧基八氫并環戊二烯-2_基]甲基卜 1，3,4-°塞一唾-2-基）胺甲酿基]苯基}環己基）乙酸。 Μ+Η+=511。 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml2.9至ll·7(ln2H) 8.03 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 2H)，2.64至 1_94 (m, 8H)，1.93 至 1.00 (m，18H)。 實例22 :反-4_[4-(5-苯甲基[1.3·4]嘆二咬_2_基胺甲釀基）笨 基】環己烷甲酸（表III之化合物70) 22.1合成4-(4-三氟甲统確雄氧基環己_3-稀基）苯甲酸乙輯 145831.doc -90- 201031645 在_70°C下，將3.3 mL二異丙基乙胺（23 55 mm〇1，丨16 當量）置放於5〇 mL THF中，且在攪拌下添加93 mLi25 Μ n BuLi(1.14當量）之THF溶液。15分鐘後，逐滴添加5 g 4_(4·側氧基環己基）苯甲酸乙酯（2〇3〇 mm〇1，i當量）。攪 拌1小時30分鐘後，逐滴添加溶解於5〇 THF中之m层 N苯基二氟甲院續酿亞胺。移除冷卻槽且持續授拌4小 時。用水稀釋反應介質且用乙醚萃取。用水洗滌有機相2 次且用鹽水洗滌i次。合併有機相且蒸發。對殘餘物進行 矽膠層析（用庚烷中15%至20%範圍之乙酸乙酯梯度溶 離）。獲得2.8 g 4-(4-三氟甲烷磺醯氧基環己_3_烯基）苯甲 酸乙醋。 22.2合成4-(4-第三丁氧羰基環已_3_烯基）苯甲酸乙酯 將1 g 4-(4-三氟曱烷磺醯氧基環己_3_烯基）苯曱酸乙酯 置放於10 mL二嘮烷中（置放於2個微波管中）。依次添加 349 mg 六羰鉬（1.32 mmol，〇·5 當量）、59 mg 二乙酸鈀（〇26 mmol，0.1 當量）、147 mg dpPF(0.26 mm〇1，〇」當量）、 646 mg DMAP(5.29 mmo卜 2當量）、1.06 mL DIEA(6.〇8 mmol 2.3 ‘ 量）及 2.53 mL 第三丁醇（26.43 mmol，1 〇 當 量）（置放於2個管中）。密封該等管且在i2〇〇c下微波加熱ι〇 分鐘。用二氣甲烷稀釋反應介質且用1 N HC1水溶液洗 滌。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。對殘餘物進行矽 膠層析（用庚烷中15%至20%範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。 獲得0.66 g 4-(4-第三丁氧羰基環己_3_烯基）苯曱酸乙酯。 22.3合成4-(4-第三丁氧羰基環己基）苯甲酸乙酯 145831.doc -91 - 201031645 以40°C之加熱溫度、根據製備131獲得此化合物。以4_ (4-第三丁氧羰基環己-3-烯基）苯甲酸乙酯為起始物，分離 出0.4 g 4-(4-第三丁氧羰基環己基）苯甲酸乙酯。 22.4合成4-(4-第三丁氧羰基環己基）苯甲酸 將400 mg 4-(4-第三丁氧羰基環己基）苯曱酸乙酯（12 mmol，1當量）置放於四氫呋喃與甲醇之6 mL 2/1混合物 中。使用冰浴槽冷卻反應介質，且添加溶解於2 m]L中之 202 mg單水合氫氧化鐘（4.81 mmol，4當量）且持續授拌18 小時。蒸發反應介質且用6%二氧化硫水溶液酸化。攪拌ι 小時後，藉由抽吸濾出所得固體，且依次用水、乙醇及乙 酸乙酯洗滌。對殘餘物進行矽膠層析（用二氣甲烷中3%至 5%範圍之曱醇梯度溶離）。獲得125 mg 4 (4_第三丁氧羰基 環己基）苯甲酸。 22·5合成4-【4-(5·笨甲基口.3·4】^2基胺甲酸基）苯基] 環己烷甲酸第三丁 根據製備11.5獲得此化合物。自4_(4_第三丁氧羰基環己 基）苯甲酸及5-笨甲基胺獲得85叫4-[4_ (5-苯曱基Π.3.4]嘆二唾_2_基胺曱酿基）苯基]環己烧曱酸第 三丁酯。 M+H+=478 〇 22.6合成苯甲基u.3.4】d2_基胺甲酸基）苯基] 環己烷甲酸 將85 mg 4例5_苯甲基tl.3观二嗤_2·基胺甲酿基）苯 基]環己烧甲酸第三丁醋（〇.18 mm。卜i當量）置放於i社二 145831.doc •92· 201031645 氣甲烧中。添加1 mL二氣乙酸（13.46 mmol，76當量）且在 室溫下攪拌反應介質3小時。蒸發掉溶劑且將殘餘物溶解 於乙酸乙S旨及乙醇中，過遽後得到3〇 mg 4-[4-(5-苯甲美 [1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環己烷曱酸。 M+H+=422 〇 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 13.01 至 11.86 (m 2H)，8.02 (m，2H)，7.46至 7_25 (m，7H)，4.39 (s，2H)，2.72至 2.56(111，211)，2.39至1.95(1]1，311)，1_91至1_40(111,511)。 實例23 : (4-{4-[5-(3-輕基-3-苯基丙基）[ι·3·4]嘆二嗤·2_基 胺甲醢基]苯基}環己基）乙酸（表V之化合物84) 23.1合成反- (4-{4-[5-(3•幾基-3-苯基丙基）[ι·3·4]嘆二峻_2· 基胺甲醢基】苯基}環己基）乙酸第三丁酯 在攪拌下，將0.159 g反-(4-{4-[5-(3-側氧基_3_苯基丙 基）[1·3·4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁 酯（0.3 mmol ’ 1當量）置放於5 mL曱醇中。在冰浴槽上冷卻 反應介質且添加0.012 g硼氫化納(0.33 mmol，1.1當量）。 添加3 mL DMF。攪拌16小時後’在冰浴槽上冷卻反應介 質且添加0.023 g硼氫化鈉（〇·6 mmol，2當量）及3 mL DMF。攪拌2小時後，將反應介質傾注至水中且用乙酸乙 酯萃取2次。用水洗滌有機相3次’經硫酸鎂乾燥且蒸發， 得到0.146 8反-(4-{4-[5-(3-羥基-3-苯基丙基）[1.3.4]噻二 唑-2-基胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁酯。 M+H+=53 6。 23.2合成反_(4-{4-[5-(3-羥基-3·苯基丙基）【1.3.4]嘍二唑-2- 145831.doc -93- 201031645 基胺甲醢基]苯基}環己基）己酸 在攪拌下，將0.146 g反-(4-{4-[5-(3-羥基-3·苯基丙 基）[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸第三丁 酯（0.27 mmol，1當量）置放於2 mL二氯甲烷中。添加0.4 mL TFA(5.45 mmo卜20當量）。攪拌4小時後，蒸發反應介 質且對殘餘物進行矽膠層析（用二氣甲烷中1%至1〇〇/0範圍 之曱醇梯度溶離）。濃縮相關溶離份且用乙酸乙酯及曱醇 濕磨。獲得〇.〇20§反-(4-{4-[5-(3-羥基-3-苯基丙基）[1.3.4] 噻二唑-2-基胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸。 M+H+=480。 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml2.97至11.74(m， 211)，8.04(111，211)，7.45至7.32(111，611),7.25(111，111)，5.39 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.58 (tt, J=12 Hz及 3 Hz, 1H)，2.17 (d, J=7 Hz，2H)，2.06 (m, 2H)， 1.90至 1.70 (m，5H), 1.52 (m，2H), 1.15 (m，2H)。 實例24 :反-{4-[4-(5-苯基甲烷亞磺醢基甲基[1.3.4]噻二 唑-2-基胺甲醢基）苯基]環己基}乙酸（表V之化合物95) 24.1合成反-{4-[4-(5-苯基甲烷亞磺醢基甲基丨1.3.4】嘍二唑-2-基胺甲醢基）苯基】環己基}乙酸第三丁酯 在攪拌下，將0.1 g反-{4-[4-(5-苯甲基硫基甲基[1.3.4]噻 二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸第三丁酯（0.11 mmol，1當量）置放於10 mL二氣甲烷中。添加0.027 g之 70%間氣過苯甲酸（0.11 mmol，1當量）。2小時後，添加 0.01 g之70%間氯過苯曱酸（0.41 mmol，0.37當量）。16小 145831.doc -94- 201031645 時後’用二氣曱烷稀釋反應介質，且用飽和碳酸氫鈉水溶 液洗務。乾燥有有機相且蒸發。在乙酸乙酯中濕磨殘餘 物’得到0.072 g反-{4-[4-(5-苯基甲烷亞磺醯基甲基[1.3.4] 嘆二唾-2-基胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸第三丁酯。 M+H+=554。 24.2合成反_{4-[4-(5-苯基甲烷亞磺醢基甲基[1.3.4】噻二唑_ 2-基胺甲醢基）苯基]環己基丨乙酸 在授拌下，將0.072 g反-{4-[4·(5-苯基曱烷亞磺醯基曱 基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸第三丁 醋（0.13 mmol，1當量）置放於2 mL二氣甲烷中。添加1 mL ΤΤΑ(13·46 mmol，104當量）。1小時後，蒸發反應介質且 在乙醇中濕磨殘餘物，得到0 〇55 _{4-[4-(5-苯基甲烷 亞續酿基甲基[1.3.4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環己基} 乙酸。 M+H+=498 〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (m, 1H), 12.02 〇，出），8.07〇，211)，7.49至7.33(111，711)，4.70(111，111)， 4.45 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (d，J=6.8 Hz，2H)，1.90至 1.71 (m，5H)，1.53 (m，2H)， 1.15 (m，2H)。 實例25:順-4-[4-(5-環戊基胺基[1.3.4】噻二唑_2-基胺甲醢 基）苯氧基】環己炫甲酸（表V之化合物ιοί) 25.1合成順-4-[4-(5-環戊基胺基[1.3.4]嘆二峻-2-基胺甲雄 基）苯氧基]環己烷甲酸甲酯 145831.doc •95· 201031645 在氮氣氛圍下，在室溫下，在攪拌下，將0.350 g順-4-(4-曱氧幾基環己氧基）苯甲酸（1.26 mmol，1當量）置放於13 mL二氣甲烧中。依次添加0.16 mL乙二醯氣（1.89 mmol， 1.5當量）及2滴二甲基甲醯胺。攪拌反應介質1.5小時且在 真空下濃縮。將所形成之順-4-(4-氣羰基苯氧基）環己烷甲 酸曱酯溶解於13 mL乙腈中且置放於氮氣下。依次添加 0.255 g N-環戊基[1.3.4]噻二唑 _2,5-二胺（1.39 mmol，1.1 當量）及0.12 mL吡啶（1.51 mmol，1.2當量）。3天後，過渡 介質且用乙腈沖洗，得到0·33 g順-4-[4-(5-環戊基胺基 [1.3.4]嘆二唑-2-基胺甲醯基）苯氧基]環己烧曱酸甲酯。 M+H+=445 〇 25.2合成順-4-[4-(5-環戍基胺基[ι·3.4]嗟二咬-2-基胺甲雄 基）苯氧基】環己烷甲酸 將0.310 g順-4-[4-(5-環戊基胺基[丨3.4]噻二唑_2_基胺甲 酿基）本氡基]環己烧曱酸曱醋（〇.7〇 mmol，1當量）置放於8 mL四氫吱喃/曱醇混合物中。添加溶解於6 mL水中之丨i 2 mg氫氧化鈉（2.79 mmol，4當量）且持續攪拌18小時。蒸發 反應介質。將殘餘物溶解於水中且用乙醚洗滌2次。部分 濃縮水相且用6%二氧化硫水溶液酸化。部分濃縮水相， 排乾且依次用水及乙醚洗滌。獲得〇19 mg順_4_[4_(5_環戊 基胺基[1.3.4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯氧基]環己烷甲酸。 M+H+=43 1 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (m, 2Η), 8.04 (m, 2Η)，7.31 (m，1Η), 7.06 (m，2Η)，4.68 (m, 1Η)，3.98 (m, 145831.doc •96· 201031645 lH)，2.40(m，lH)，2.0(^l.45(m，16H)。 實例26 : N-(5-苯甲基口.3.4】嘍二唑_2_基）_4_{4_【(2 3二羥 基丙基胺甲醢基）甲基]環己基丨苯甲醢胺（表V之化合物88) 在室溫下，在攪拌下，將〇 25 §反_(4_{4_苯甲基U 3 4] 嗟二唆-2-基胺甲醯基}苯基）環己基）乙酸（〇 57 ^^01，1當 里）置放於4 mL DMF中。添加0.294 g六氟膦酸漠參（N-0比 咯啶基）鎸（0.63 mmol，1.1當量）、〇.2〇 mL二異丙基乙胺 (1·15 mmol ’ 2 當量）及 〇.〇9 mL 3-胺基-1,2-丙二醇（1_15 mmol，2當量）。在室溫下攪拌反應混合物18小時，於乙酸 乙酯中稀釋’且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相。濃縮有 機相且對殘餘物進行矽膠層析（用二氯甲烷中1%至1〇0/〇範 圍之甲醇梯度溶離）。蒸發相關溶離份且用乙醇濕磨殘餘 物’得到 0.171 g N-(5-笨甲基[1.3.4]噻二唑-2-基）-4-{4- [(2.3-二羥基丙基胺甲醯基）曱基]環己基}苯甲醯胺。 M+H+=509 ° *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.30 (m, lH), 3.21 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.05 (d, J—6.6 Hz 2H) 1 86至 1.70 m，5H)，1.49 (m，2H)，1.11 (m，2H)。 實例27 :順-4-{4·[5-(3,5-二氟苯甲基）[1·3.4]噻二唑_2_基胺 甲醯基】苯氧基}環己烷甲酸（表v之化合物94) 27.1合成[(3,5-二氟苯基）乙醢基】肼硫代碳雜按 145831.doc -97- 201031645 在攪拌下，將2·5 g 3,5-二氟苯基乙酸（14.52 mm〇丨，1當 量）置放於70 mL二氣甲炫中。在室溫下，在持續攪拌下， 依次添加1.46 g胺基硫脲（15.98 mmol，1 1 备 |, 田置）、2.22 g經 基苯并三唑（14.52 mmol，1當量）及2.78 g 乙美_3(3__ 甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（14 52 mm〇i，i當量）。 在室溫下18小時後，蒸發掉二氣曱烷。將殘餘物溶解於乙 酸乙酯及1 N鹽酸中。濾出沈澱物且乾燥，得到丨67呂 [(3,5-一敗本基）乙酿基]拼硫代碳酿胺。 M+H+=246 ° 27.2合成5-(3,5-一氣苯甲基）[1.3.4]嗟二嗤-2-基胺 將20 mL硫酸置放於圓底燒瓶中，冷卻至〇它。在授拌下 逐份添加1.67 g 5-(3,5-二氟苯曱基）Π.3.4]噻二唑_2基胺 (1.67 mmol)。攪拌3小時後，添加冰且用氫氧化鈉使混合 物回至驗性pH值。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥。獲得 1 -6 g 5-(3,5-一 氣苯曱基）[1.3.4]嗟二唾 _2_ 基胺。 M+H+=228 ° 27.3合成順-4-{4·【5-(3,5·二氟苯甲基噻二唑·2_基胺 甲醮基】苯氧基}環己烷甲酸甲酯 在室溫下，將2.2 g順_4-(4_甲氧羰基環己氧基）苯曱酸 (7.91 mmol，1當量）置放於3〇 mL:甲基甲醯胺中。依次添 加1.98 g 5-(3,5-二說苯甲基）34]嘆二唑_2基胺（8 mmol，1.1當量）、4.42 g六氟膦酸溴參（N_吡咯啶基）鱗 (9.49 mmol，1.2 當量）及 2.76 mL· 二異丙基乙胺（15.81 mmol，2當量）。在室溫下攪拌反應混合物6天，將其傾注 145831.doc -98· 201031645 至水中且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相3次且用鹽水 洗滌1次。濃縮有機相且對殘餘物進行矽膠層析（用庚烧中 於7%至30%範圍之乙酸乙酯梯度溶離）。獲得丨.5 g順_4_{4_ [5-(3,5-二氟苯甲基）[1.3.4]噻二唑-2-基胺曱醯基]笨氧基} 環己烷甲酸曱酯。 M+H+=488 0 27.4合成順-4-{4-[5-(3,5-一氟苯甲基）【1.3.4】嘆二唾-2-基胺 甲醢基〗苯氧基}環己烷曱睃 將 1.5 g 4-{4-[5-(3,5- 一 敗苯曱基）[1.3·4]°塞二 π坐 _2_ 基胺 甲酿基]本氧基}壞己烧甲酸甲醋（3 .Q8 mmol，1當量）溶解 於2〇 mL之THF/甲醇1/1混合物中。在攪拌下添加〇·258呂單 水合氫氧化經（6·15 mmol ; 2當量）。在室溫下16小時後， 蒸發反應介質，用水稀釋且添加6%二氧化硫水溶液。渡 出沈澱物，且用水洗滌。接著在乙酸乙酯及乙醇中濕磨殘 餘物及過濾。獲得1.14 g順-4-{4-[5-(3,5-二氟苯甲 基）[1.3.4]噻二唑-2_基胺甲醯基]苯氧基}環己烷曱酸。 M+H+=472 ° H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (m} 2H) 8 12 (m，2H)，7·24至 7.07 (m，5H)，4.72 (m，1H)，4.45 (s，2H)， 2.45 (m，1H)，1.93至 1.67 (m，8H)。 下列表I至V說明一些對應於式⑴之本發明化合物之化學 結構及物理特性。 表I說明如下之本發明式⑴化合物，其中w為碳原子，D 為-個鍵結，p=0，R為氫原子，U為氧原子且從㈣不存 145831.doc -99- 201031645 在’ Z4為氫原子且Z2不存在；此等化合物在下文係稱作 式（A)化合物。 表II說明如下之本發明式⑴化合物，其中D為氧原子， Zl、Z2及Z3不存在，Z4表示氫原子，X表示硫原子且 P=〇 ;此等化合物在下文係稱作式（B)化合物。 表III說明如下之本發明式⑴化合物，其中Y表示ph， Z4、R、R1及R2表示氫原子，n=l，Zl ' Z2及Z3不存在， X表示硫原子，p=〇且W表示碳原子；此等化合物在下文係 稱作式（C)化合物。 表iv說明如下之本發明式⑴化合物，其中R1、只2及Z4 各表示氫原子，11=1且2：1不存在，w表示碳原子，D表示 —個鍵結且p=〇 ;此等化合物在下文係稱作式（D)化合物。 表V說明式（I)化合物。 在此等表中： -除非另外指示，否則表化合物主要呈反式或完全呈 反式； -在表II、m、代及v中，指示化合物之順/反立體化學 構型； • 「Z1/Z3」攔或「R1」攔或「R2」欄中之「_」指示相 應基團不存在； • 「*」指示鍵結原子， _ Me、Et、n_pr、i_Pr、卜如及卜以分別表示甲基、乙 基、正丙基、異丙基、第三丁基及異丁基， _ 「m.P.」表示化合物之熔點（以攝氏度（。〇表示）。《接著 145831.doc 201031645 d e c.»意謂《該化合物接著分解》。 「MH+」表示化合物之質譜M+H，由LC-MS(液相層析-質譜之縮寫）獲得。 「MH+」或「m.p.」攔中之「α」指示未進行量測。
表I
0
ZrCOOH
編號 η R1 R2 X Υ Ζ1/Ζ3 MH+ m.p. 1 1 Η Η S * > -/ch2 436 279。。 2 1 Η Η S * > -/ch2 450 >250〇C 3 1 Η Η S 〆 * /F -/ch2 454 271〇C 4 1 Η Η S 〆 * 、F -/ch2 454 21TC 5 1 Η Η S * τ S -/ch2 454 >250〇C 145831.doc -101 - 201031645
編號 η R1 R2 X Υ Z1/Z3 MH+ m.p. 6 1 Η Η S * c V F -/ch2 490 242〇C 7 1 * S * C • -/ch2 462 >250〇C 8 1 * S * C τ F 、 -/ch2 480 >250〇C 9 1 * Ο S 〆 * 、F -/ch2 494 275。。 10 1 Η Η S * C τ CI -/ch2 470 >250〇C 11 1 Η Η S ie 、CI -/ch2 470 255〇C-260〇C 12 1 Η Η S 〆 * .Cl -/ch2 470 245〇C-250〇C 13 1 Η Η S ★ C Τ /〇 、 -/ch2 466 254〇C 14 0 - S * __ -/ch2 402 298〇C 15 0 - S η -/ch2 480 320〇C 16 0 - - S * ο -/ch2 414 274〇C 145831.doc -102- 201031645
編號 η R1 R2 X Υ Ζ1/Ζ3 MH+ m.p· 17 1 - - S it Ο -/ch2 428 268〇C 18 2 Η Η S * ο -/ch2 442 235°C，接著dec. 19 0 - - S -iBu -/ch2 402 263 °C 20 2 Η Η S * C -/ch2 450 270〇C 21 2 Η Η S * F -/ch2 468 270〇C 22 1 Η Η S 0 /〇* -/ch2 452 26 It： 23 3 Η Η S •k 〇 Ύ F -/ch2 482 229°C 24 1 Η Η S fjD _/ch2 470 275〇C 25 0 - - S * C -/ch2 422 240°C，接著dec. 26 0 - - S 0 * 0 -/ch2 514 240°C，接著dec. 27 0 - - S * C -/ch2 423 >250〇C 28 0 - - S * 0 ^Cl -/ch2 456 >250〇C 145831.doc -103- 201031645
編號 η R1 R2 X Υ Ζ1/Ζ3 MH+ m.p. 29 0 - - S ά -/ch2 440 >250〇C 30 0 - - S * 9 F -/ch2 440 >250〇C 31 0 - - S * 0 y /0 -/ch2 452 >250〇C 32 1 Η Η 0 * 0 -/ch2 420 a 33 1 Η Η ο * 0 τ F -/ch2 438 215〇C 34 順式 1 Η Η S * 0 -/ch2 436 nrc 35 0 - - S \〇/ * 0 -/ch2 452 264〇C-282〇C 36 0 - - S J * 八 -/ch2 438 286°C，接著dec. 37 1 Η Η S cr 0* -/ch2 444 >250〇C 38 2 Η Η S 5 C°) * -/ch2 444 249〇C 39 2 Η Η S * 0 -/ch2 456 >260〇C I45831.doc -104- 201031645
編號 η R1 R2 X Υ Ζ1/Ζ3 MH+ m.p. 40 1 Η Η S ο^°* CH2/CH2 458 241〇C 41 1 Η Η S * 0 S/CH2 468 a 44 1 Η Η S -/ch2 520 245〇C 45 1 Η Η S -/ch2 511 201°C，接著dec. 47 0 - - S Βγ -/ch2 424 a 48 2 Η Η S 〇0* -/ch2 459 213。。 49 0 - - S 〇0* -/ch2 431 >250〇C 50 0 - - S COOH -/ch2 a 275〇C-280〇C 51 1 Η Η S CrJ〇* -/ch2 457 >260〇C
COOH (B)
編號 η R R1 R2 W Υ ΜΗ+ m.p. 52(順式） 1 Η Η Η C * 0 438 266〇C 145831.doc -105- 201031645
編號 η R R1 R2 W Y MH+ m.p. 53(反式） 1 Η H H c * c 438 270〇C 54(反式） 0 Η - - c * 0 424 306〇C 55(順式） 1 F H H c * c 456 290〇C 56(順式） 1 Cl H H c * c 472 263 °C 57(順式） 2 H H H c * 〇 444 270〇C 58(順式） 0 H - - c 4e c 424 29 It： 59(順式） 0 H - - c 〆 * 、CI 458 296°C 60(順式） 0 H - - c 〆 •k 、CI 476 288V 61(順式） 0 H - - c H 348 277°C 62(順式） 1 H H H N * c ' 439 252〇C-257〇C 63(順式） 1 H H H N * V、 、CI 473 256〇C 64(順式） 2 H H H N k c 、 453 255〇C-260〇C 65(順式） 0 H - - N * c s 425 >265〇C 145831.doc -106- 201031645
編號 η R R1 R2 W Υ ΜΗ+ m.p. 66(順式） 0 Η - - Ν 'k α, 459 277〇C-280〇C 67(順式） 1 Η Η Η C 445 272〇C
表III
D \ C /
COOH 編號 D MH+ m.p. 68(順式） NH 437 248〇C 69(反式） NH 437 265〇C 70(反式） 一個鍵結 422 247°C，接著dec.
編號 Z2 Z3 Z2與Z3之間所形成之單元 ΜΗ+ m.p. 71 -CH= =CH- 雙鍵 448 >250〇C 72 1 —CH 1 1 —CH 1 Λ 462 >250〇C 73(反式） -ch2- -ch2- 單鍵 450 275〇C-280〇C y I 表
s
hIu N - N
°z
Z3 ‘ COOH 145831.doc -107- 201031645 表v
編號 分子⑴ MH+ m.p. 74 444 >260〇C 75 (y°^s 〇^Ό^}·'\οη 476 258〇C 76 v〇h Η〇 0 479 29 l〇C 78 Fix^vcK)..."v〇H F 〇 0 472 294〇C 79 H〇〇.〇Is^^><hO"V〇H 458 >250〇C 80 y- 460 220°C，接著dec. 81 〇π^ν〇^_〇’.>〇Η 452 230〇C-250〇C 82 ^ OH ..."i〇 O 462 217〇C-223〇C 83 CVJHy〇-0v〇h 〇 0 478 240〇C-268〇C 84 Ck^y^yCtO..."y- OH ° 480 239〇C-242〇C 145831.doc -108- 201031645 ❿
85 482 >250〇C 86 Ο Η 507 260〇C 87 0 435 280〇C 88 JVn /=χ ^ οη 以人。"...0> 八。Η 0 Η 509 224〇C 89 "...〇>Ν' 0 Η Q 548 221°C 90 "...0>ΝηΝ— Ο Η / 506 256〇C 91 0 Η 493 268〇C 92 α«Χ：^"...〇Τ〇Η 0 429 335〇C 93 似如0>ν^3 0 Η 535 281〇C 94 ..."i 474 235〇C-237〇C 145831.doc -109- 201031645
95 v〇H 498 24 It： --------- 96 ..."y〇H 482 234〇C 97 〇、、>..^^0'〇v〇h 476 247〇C 98 °^>沿。.._0..."^ 0 447 a 101 '~/ N-fg 〇 OH κ、Ά〇，、'' 〇 431 294〇C 102 N'N 〇 OH 480 220°C-260°C — 42 〇J>VcK>v- o 〇 434 255〇C — 43 ^τΛχ^。。， 448 255〇C 46 452 250〇C-255〇C 對本發明化合物進行藥理學試驗以測定其對三酸甘油酯 生物合成之抑制作用。 此等試驗係以細胞測試量測本發明化合物之活體外_ I4583l.doc • ΙΙ0-
201031645 活性。 用每175 cm2燒瓶4 ml胰蛋白酶-EDTA使80%匯合之張氏 肝細胞（Chang liver cell)脫壁。以130〇xg離心5分鐘後，用 PBS洗滌細胞離心塊1次且接著將其再懸浮於整個培養基 中。經由使用錐蟲藍之排除法測定馬氏細胞（Mallassez cell)之細胞數目及其生存率。 在補充有10% FCS及抗生素之DMEM培養基（4.5 g/Ι葡萄 糖）中將每孔150 000個細胞接種於24孔板中，歷時最少3小 時，且於培養箱中、在37°C及C02(5%)下維持。 3小時後，細胞貼壁，移除培養基且用含有2% BSA/油 酸酯之DMEM培養基（4.5 g/Ι葡萄糖）置換隔夜。 無血清培養18小時後，將測試化合物（1.3 nM、10 nM、 30 nM、100 nM、300 nM及 1000 nM)與細胞一起培育 30分 鐘，隨後添加[14C]甘油（每孔0.4 pCi/ml)合併6小時。 抽去上清液且藉由在37°C下，用每孔100 μΐ之胰蛋白酶-φ EDTA處理5分鐘來回收細胞。接著在微量離心管 (Eppendorf tube)中回收此細胞懸浮液且用500 μΐ PBS洗務 2次。以130〇xg離心5分鐘，回收細胞離心塊，可於-20°C 下冷凍。為自細胞離心塊提取脂質，使用400 μΐ甲醇/二氯 曱烷/三氟乙酸混合物（50/50/0.1%)使細胞再懸浮。接著， 藉由在水浴中進行音波處理30分鐘來破壞細胞膜。經由 0.45 μιη過濾器過濾樣本且接著將其注射至C18 HPLC管柱 (4.6x75 mm，3 μιη，移動相：5%(Η2Ο+0· 1 % TFA)、70% 曱 醇、25%二氣甲烷，流速為1.5毫升/分鐘）上。使用Flo One 145831.doc • 111 - 201031645 C625TR機（Perkin-Elmer)量測放射能。 對三酸甘油醋生物合成之抑制活性係以抑制50°/。活性之 濃度表示。 本發明化合物之活性一般介於0.01 μΜ與10 μίν[之間且尤 其介於0.01 μιη舆1 μΜ之間。 舉例而言，化合物1、4、23、25、37、40、63及68之活 性分別為 0.029 μΜ、0.046 μΜ、0.181 μΜ、0.590 μΜ、 0.018 μΜ、0.051 μΜ、0.085 μΜ及 0.271 μΜ。 由此可見本發明化合物對三酸甘油酯生物合成具有抑制 活性。 特足而言，抑制
本發明化合物因此可用於製備藥劑 酸甘油酯生物合成之藥劑。 因此，根據本發明之另一態樣，本發明之標的物為丨 劑，其包含式⑴化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼/ 形成之式（I)化合物之加成鹽。 等藥劑可用於治療，尤其用於治療及/或預防肥胖
血如異常、空腹血糖異常病狀、代謝性酸中毒、酮體症 肝脂肪變性、騰島素抗性、2型糖尿病及由此病變引發： :發：、脂毒性、三酸甘油醋過量蓄積於脂肪組織(购 中、代謝症候群、冠狀動脈 ^ 两间血壓、皮膚病、阿g 海默氏病、免疫調節疾病、跡 S jib -1¾ f- ' 大腸心躁症候群2 系些癌症，且宜用於製備 〇L /〇療或預防以下之荦劑：月 胖、血脂異常、空腹血糖 下之樂劑月
'S. ' r μ μ ^ ^ 代謝性酸中毒、酮I 肝知肪變性、胰島素抗性、 1糖尿病及由此病變弓 145831.doc •112· 201031645 發之併發症、脂毒性、三酸甘油酯過量蓄積於脂肪組織 (WAT)中及代謝症候群。 根據本發明之另—態樣，本發明係關於包含本發明化合 物作為活性成分之醫藥組合物。此等醫藥組合物包含有效 &J量之至 種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽以及至少—種醫藥學上可接受之賦義。該等賦 形劑係根據所需醫藥形式及投藥方式而自熟f此項技術者 已知之常見賦形劑選擇。 在可經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 部、氣管内 '鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物 中，上述式（I)活性成分或可能其鹽可與標準醫藥賦形劑混 合、以單位投藥形式投與人及動物以預防或治療上述病症 或疾病。 適合單位投藥形式包括口服形式，諸如錠劑、軟或硬凝 膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、頰内、 氣管内、眼内、鼻内及吸入投藥形式；表面、經皮、皮 下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸投藥形式；及植入 物。對於表面施用，本發明化合物可於乳膏、凝膠、油膏 或洗劑中使用。 舉例而§，呈鍵劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含下列組份 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 本發明化合物 甘露醇 交聯羧甲纖維素鈉 14583 丨.doc -113- 201031645 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬月旨酸鎂 3.0 mg 可能存在較高或較低劑量適當之特定狀況；該等劑量不 偏離本發明範疇。根據慣例，適於各患者之劑量係由醫生 根據投藥方式及該患者之體重及反應來判定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦關於治療上文所指示 之病變的方法，其包含向患者投與有效劑量之本發明化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 145831.doc

Claims (1)

  1. 0 201031645 七、申請專利範園： 1. 一種式（I)化合物，
    其中
    0
    在U表示氧原子或氮原子，若u表示氧原子，細不存 Π等於0、1、2或3 ; P等於〇、1或2 ; D表示氧原子、基團_NH_或—個鍵結； W表示碳或氮原子； X表示選自氧原子及硫原子之雜原子； Rl、R2、R3及R4彼此獨立地表示： 氫原子， 基團_(Ci-C6)院基，或者 (i)Rl及R2可與其所連接之碳原子形成基團_(C3_Ci〇) 環烷基-，及/或（ii)R3及R4可與其所連接之碳原子形 成基團-(C3-C10)環烷基_ ; Y表示氫原子、基團-(CrCd烷基、-(C3-C10)環烷基-、 (C3-C1())環烷氧基-、（C3-C1())環烷基-((VC6)烷氧基-、雜 環烷基-(CVC6)烷氧基-、基團-COOR1、芳基、芳烷基、 145831.doc 201031645 雜芳基、雜環烷基、芳氧基、_C(〇)_雜環烷基、_c(〇)芳 基、-CH(OH)芳基或-NH_環烷基，該等基團視情況經一 或多個選自以下之取代基所取代：齒素原子、羥基、基 團（C^-C6)烷基、烷氧基或雜環烷基或芳氧基； R表示氫或鹵素原子； Z1不存在或表示硫原子、官能基_nh_或_NHC(0)-、基 團-S(0)-CH2-、-SCH2-、亞曱基或伸乙基； Z2不存在或表示亞甲基、基團-Z3不存在或表示氧原子I , —CH 或 =c——. I Η ’ 9H 或 CH 基 甲 亞 或 團 基 僅當Z3存在且表示基團=¾—時，Z2表示基團 ，且反之亦然，Z2與Z3因此形成雙鍵； Ζ2與Ζ3存在時，可包括於環烷基中； Ζ4為 氫原子， —I 破原子，當Ζ3為基團 時’該碳原子視情況與 Ζ3形成基團-(C3-C10)環烧基-，或 不存在，則Ζ3為基團，從而與其所鄰接之環 己基碳形成雙鍵； R5表示氫原子或視情況經至少一個經基、雜環烧基 (C丨-C6)烷基、胺或烷氧基取代之烷基， 該化合物呈酸或驗形式或酸加成鹽或驗加成鹽形式。 145831.doc 201031645 2.如请求項1之式⑴化合物，其特徵在於： ϋ表示氡原子或氮原子，若u表示氧原子，則R5不存 在； 及/或 η等於〇、1、2或3 ; 及/或 ρ等於0、1或2 ; 及/或 ❹ D表示氧原子、基團-ΝΗ-或一個鍵結； 及/或 W表示碳或氮原子； 及/或 X表示選自氧原子及硫原子之雜原子； 及/或 Rl、R2、R3及R4彼此獨立地表示 氫原子， 基團-(Ci-C6)烧基，或者 (i)Rl及R2可與其所連接之碳原子形成基團_(C3_Ci〇) 環院基-，及/或（ii)R3及R4可與其所連接之碳原子形 成基團-(C3-C10)環燒基-; 及/或 Y表示氫原子、基團-(CrCd烷基、-(c3-c10)環烷基·、 (C3-C10)環烷氧基-、（C3-C1())環烷基-(CVC6)烷氧基-、雜 環烷基-(CVC6)烷氧基-、基團-COOR1、芳基、芳烷基、 145831.doc 201031645 雜芳基、雜環烷基、芳氧基、-c(o)-雜環烷基、-C(〇)芳 基、-CH(OH)芳基或_NH-環烷基，該等基團視情況經一 或多個選自以下之取代基所取代：鹵素原子、羥基、基 團（C^-C：6)烧基、（C^-C：6)烷氧基或雜環烷基或芳氧基； 及/或 R表示氫或由素原子； 及/或
    Z1不存在或表不硫原子、官能基_NH-或_NHC(〇)_、基 團-S(0)-CH2_、_SCH2·、亞曱基或伸乙基； 及/或 或=S-; Z2不存在或表示亞甲基、基團一QH 及/或 γ不存在或表示氧原子或亞曱基、基團 —CH 或=c — _ Ϊ H ， 及/或
    Z2及Z3存在且可各自 表示基團 且因此形成雙
    及/或 壤烷基中； Z2及Z3存在且可包括於 及/或 Z4為 氫原子， 145831.doc 4. 201031645 碳原子’當Z3為基團 時，該碳_原子視情況與Z3 形成基團-(C3-C10)環烧基-，或 不存在，則Ζ3為基團，從而與其所鄰接之環 己基碳形成雙鍵； 及/或 R5表示氫原子或視情況經至少一個羥基、雜環燒基 (Ci-C6)院基、胺或烧氧基取代之烧基， 籲 及/或 該化合物（I)呈酸或驗形式或呈酸加成鹽或驗加成鹽形 式。 3.如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於其為具有下式 之化合物（Γ):
    (I，） 其中 Υ、R1、R2、n、Z1、X、W、R、D、Z4、Z3 Z2、R3、R4及p係如請求項i及2之任一項中所定義。 4.如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於其為具有下式 之化合物（Γ·): 145831.doc 201031645
    (I") 其中 Υ、Rl、R2、n、Z1、X、 Z2 、 R3 、 R4 、 義0 W、R、D、Z4、 Z3 P及R5係如請求項i及2之任一項中 所定 示 5.如請求項!至4中任一項之化合物，其特徵在於d表 個鍵結。 6. 如請求項！至4中任一項之化合物，其特徵在於〇表 原子。 氧 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其特徵在於p等於〇。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其特徵在於： Z3及Z2各自表示亞曱基，或 Z3表示亞曱基而Z2不存在，或 Z3及Z2不存在。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其特徵在於： Z3及Z2包括於環烧基中，宜包括於環丙基中，或 Z3與Z2—起形成雙鍵。 10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其特徵在於研表_ 、 不雙 原子。 11.如請求項1至10中任一項之化合物 145831.doc -6- 201031645 原子。 12.如前述請求項中任一項之化合物，其特徵在於其為： {4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環 己基}乙酸 (4-{4-[5-(4-甲基苯甲基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基] 苯基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(2-氟苯曱基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(3-氟苯曱基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(4-氟苯曱基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(2,4,5-三氟苯甲基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 [4-(4-{5-[1-(苯基）環丙基][1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基}苯基）環己基]乙酸 [4-(4-{5-[1-(4-氟苯基）環丙基][1，3,4]噻二唑-2-基胺曱 醯基}苯基）環己基]乙酸 [4-(4-{5-[ί-(3-氟苯基）環丁基][1,3,4]噻二唑-2-基胺甲 醯基}苯基）環己基]乙酸 (4-{4-[5-(4-氣笨曱基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(3-氯苯曱基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 145831.doc 201031645 (4-{4-[5-(2-氯苯曱基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(4-甲氧基苯曱基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 {4-[4-(5-第三丁基[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基] 環己基}乙酸 {4-[4-(5-金剛烷-1-基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸 {4-[4-(5-環戊基[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基]環 己基}乙酸 {4-[4-(5-環戊基甲基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯 基]環己基}乙酸 (4-{4-[5-(2-環戊基乙基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基] 苯基}環己基）乙酸 {4-[4-(5-異丁基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯基]環 己基丨乙酸 {4-[4-(5-苯乙基[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）苯基]環 己基}乙酸 [4-(4-{5-[2-(4-氟苯基）乙基][1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醢 基}笨基）環己基]乙酸 {4-[4-(5-苯氧基甲基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸 [4-(4-{5-[3-(4-氟苯基）丙基][1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯 基}苯基）環己基]乙酸 145831.doc 201031645 (4-{4-[5_(4-氟苯氧基甲基）^34]噻二唑j基胺曱醯 基]笨基}環己基）乙酸 {4-[4-(5-苯基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基]環己 基}乙酸 (4-{4-[5-(3-苯氧基苯基）H4]噻二唑_2_基胺甲醯基] 笨基}環己基）乙酸 {4-[4-(5-吡啶-4-基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基] 環己基丨乙酸 (4-{4-[5-(3-氣笨基）[ι，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基]苯基} 環己基）乙酸 (4-{4·[5-(3-氟苯基）1^3,4]噻二唑_2•基胺甲醯基]苯基} 環己基）乙酸 (4-{4-[5-(4-氟苯基）(^3,4]噻二唑-2_基胺曱醯基]苯基} 環己基）乙酸 (4-{4-[5-(4-甲氧基笨基）[1，3,4]噻二唾·2_基胺甲醯基] 苯基}環己基）乙酸 (4-{4-[5-(苯曱基）[ι，3,4]噚二唑·2_基胺甲酿基]笨基} 環己基）乙酸 (4-{4-[5-(4-氟苯曱基）[^4]呤二唑_2_基胺曱醯基]苯 基}環己基）乙酸 順-4-[4-(5-苯甲基噻二唑_2_基胺曱醯基）苯氧 基]環己烷曱酸 反-4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2-基胺曱醯基）笨氧 基]環己烷曱酸 14583I.doc 201031645 反-4-[4-(5_苯基[I，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯氧基] 環己烷甲酸 順-4-[4-(5-苯甲基[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）-2-氟苯 氧基]環己烷曱酸 順-4-[4-(5·苯曱基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）-2-氣苯 氧基]環己烷曱酸 順-4-{4-[5-(2-環戊基乙基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基]苯氧基}環己烷甲酸 順-4-[4-(5-苯基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯氧基] 環己烷甲酸 順-4-{4-[5-(3-氯苯基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]苯 氧基}環己烷曱酸 順-4-{4-[5-(3-氣苯基）[1,3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基]-2-氟苯氧基}環己烷曱酸 順-4-[4-([1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯氧基]環己烷 曱酸 順-4-[5-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）吡啶-2-基氧基]環己烷甲酸 順-4-{5-[5-(3-氣苯曱基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基] 吡啶-2-基氧基}環己烷甲酸 順-4-[5-(5-苯乙基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）吡啶-2-基氧基]環己烷甲酸 順-4-[5-(5-苯基[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基）吡啶-2-基 氧基]環己烷曱酸 145831.doc -10- 201031645 順-4-{5-[5_(3 -氣苯基）[1，3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基]吡 °定-2-基氧基}環己烧甲酸 順-4-[4·(5-苯曱基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基胺 基]環己烷甲酸 反_4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）苯基胺 基]環己烷甲酸 反-{4-[4-(5-苯曱基[1，3,4]噻二唑-2_基胺甲醯基）苯基] 環己基}乙酸 反_4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基] 環己烷甲酸 反-(4-{4-[5-(3-甲氧基笨基）[ι，3,4]嗟二峻_2_基胺甲酿 基]苯基}環己基）乙酸 反_(4-{4-[5-(3-羥基苯基）[ι，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基] 苯基}環己基）乙酸 反-{4-[4-(5-環戊氧基甲基H4]噻二唑_2_基胺甲醯 基）苯基]環己基}乙酸 反-[4-(4-{5-[2-(四氫呋喃_2_基）乙基][^，糾噻二唑_2_ 基胺甲醯基}苯基）環己基]乙酸 反-(4-{4-[5-(2-環己基乙基）[1，3,4]嗟二〇坐_2-基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 反-{4-[4-(5-環戊基甲氧基甲基[ι，3,4]嗔二唑_2-基胺甲 醯基）苯基]環己基}乙酸 反-{4-[4-(5-苯曱基硫基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基） 苯基]環己基}乙酸 145831.doc 201031645 {4-[4-(5-苯甲基[ι，3,4]售 環己基}乙酸 二唑-2-基胺甲醯基）苯基]亞 6-[4-(5-苯曱基[Μ〆]嗟二。坐_2_基胺甲醯基）苯基]螺 [2.5]辛炫*-1-曱酸 二唑-2-基胺甲醯基）苯 (E)-3-{4-[4_(5-苯甲基[ι，3,4]嗔 基]環己基}丙烯酸 反-(1R,2S/1 S，2R)- 2-{4-[4-(5-苯甲夷 基胺曱醯基）苯基]環己基}環丙烷甲酸 Π，3,4]噻 二唑·2- 反-3-{4-[4-(5-苯曱基[ι，3,4]噻 基]環己基}丙酸 二唑-2-基胺甲醯基）苯 ❿ (Mms-uisjs/iimrw·苯氧基環己基）[13 4]噻二 唾-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸 反-(4-{4-[(5-{[(3R’6S/3S，6R)-5-乙氧基八氫并環戊二 烯-2-基]甲基}-1，3,4·噻二唑_2-基）胺甲醯基]苯基丨環己 基）乙酸 反-{4-[4-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑_2_基胺曱醯基）苯基] 環己氧基}乙酸 ❿ 反-{4-[4-(5-溴[1，3,4]噻二唑基胺甲醯基）笨基]環己 基}乙酸 反_(4-{4-[5-(2-嗎啉-4-基乙基噻二唑_2基胺曱 醯基]苯基}環己基）乙酸 反-{4-[4-(5-嗎琳-4-基[1，3,4]嘆二唾-2-基胺曱醯基）苯 基]環己基}乙酸 反-5-[4-(4-羧基曱基環己基）苯甲醯胺基][1,3,4]噻二 145831.doc •12· 201031645 唑-2-曱酸 反_(4-{4-[5-(2-側氧基-2-吡咯啶-ΐ_基乙基噻二 唑-2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸 順-4-[4-(5-環戍氧基曱基[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基） 苯氧基]環己烷甲酸 反-[4-(4-{5-[2-(四氫呋喃-3-基）乙基]噻二唑 基胺甲醯基}苯基）環己基]乙酸 反_(4·{4-[5·(3-苯基環丁基）[1，3,4]噻二唑·2_基胺甲醯 ^ 基]苯基}環己基）乙酸 {4-[4-(5-苯基乙醯胺基[1，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 基]環己基}乙酸 反_{4_[4_(5_環戊氧基甲基[丨，3,4]噻二唑-2-基胺甲醯 基）苯基]環己基}乙酸 反-(4-{4-[5-(3,5-二氟苯甲基）[ι，3,4]噻二唑_2_基胺甲 酿基]本基}環己基）乙酸 馨反-(4-{4·[5-(4-羥基環己基曱基）[134]噻二唑_2基胺 甲醯基]苯基}環己基）乙酸 反-(4-{4-[5-(四氫呋喃_2_基甲氧基曱基Mu/]噻二唑_ 2-基胺甲醯基]苯基}環己基）乙酸 反-{4·[4·(5-苯甲基Π，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯基）笨氧 基]環己基}乙酸 反-4-{4-[5-(四氫呋喃_2·基甲氧基甲基）|：1，3,4]噻二唑_ 2-基胺甲酿基]苯氧基}環己烷甲酸 反-(4-{4-[5-(3-側氧基_3_苯基丙基）[丨’夂”噻二唑_2•基 14583 l.cloc „ 201031645 胺曱醯基]苯基}環己基）乙酸 反-(4-{4-[5-(3-羥基-3-苯基丙基）Π，3,4]噻二唑_2基胺 曱醯基]苯基}環己基）乙酸 反-(lS，2R)-2-(4-{4-[5-(3-氯苯基ΗΜ，4]噻二唑 _2 基胺 曱酸基]苯基}環己基）環丙院曱酸 反-Ν-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2-羥基 _2_ 甲基丙基胺曱醯基）曱基]環己基}苯甲醯胺 反-Ν-(5 -本曱基[1，3,4]嗟二》坐-2-基）-4-(4-胺曱酿基甲 基環己基）苯甲醯胺 魯 反-N-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2,3-二羥基 丙基胺甲醯基）曱基]環己基}苯甲醯胺 反->1-(5-苯曱基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2-嗎琳-4-基乙基胺曱醯基）曱基]環己基}苯甲醯胺 反-N-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-{4-[(2-二甲基胺 基乙基胺曱醯基）曱基]環己基}苯甲醯胺 反-N-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）·4-{4-[(2-曱氧基乙 _ 基胺甲醯基）甲基]環己基}苯甲醯胺 反-{4-[4-(5-環戊基胺基[1,3,4]噻二唑-2-基胺曱醯基） 苯基]環己基}乙酸 反-Ν-(5-苯甲基[1，3,4]噻二唑-2-基）-4-(4-{[([Μ]二崎 烷-2-基曱基）胺甲醯基]-甲基}環己基）苯曱醯胺 反-心^-^-^^-二氟苯甲基^^”噻二唑-之-基胺甲醢 基]苯氧基}環己烷甲酸 反-{4-[4-(5-苯基曱烷亞磺醯基曱基[ι，3,4]噻二唑_2_基 145831.doc -14- 201031645 胺甲醯基）苯基]環己基}乙酸 反-{4-[4-(5-苯甲基硫基曱基噻二唑_2_基胺甲醯 基）苯基]環己基}乙酸 反-(4-{4-[5-(3-苯基環丁基）[1，3,4]噻二唑_2_基胺甲醯 基]苯基}環己基）乙酸 順-4·[5-(5-環戊氧基甲基[1，3,4]噻二唑_2-基胺甲醯基） 吡啶-2-基氧基]環己烷甲酸 反-(4-{4-[5-(2-環戊基胺基乙基）[ι，3,4]噻二唑-2-基胺 甲醯基]苯基}環己基）乙酸 順-4-(4-{5-[2-(3-嗎啉-4-基環戊基）乙基][1，3,4]噻二 °坐-2-基胺曱醯基}苯氧基）環己烷曱酸 順-4·[4-(5-環戊基胺基[^,4]噻二唑-2-基胺甲醯基）苯 氧基]環己烷甲酸 順-4-{4-[5-(3-側氧基-3-苯基丙基）[1，3,4]噻二唑-2-基 胺甲醯基]苯氧基}環己烷曱酸。 13. —種製備如請求項1至12中任一項之式⑴化合物的方 法’其特徵在於，脫除選自以下之化合物之酯官能基的 保護基： (i)式（V)化合物
    其中尺表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Y、R1、R2及η係如請 145831.doc •15- 201031645 求項1中所定義，且R'表示保護基；及 (ii)式（XXIII)化合物：
    其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Y、Rl、R2及η係如請 求項1中所定義，且R"表示保護基。 14.如請求項13之製備方法，其特徵在於由⑴式（II)化合 物： R^VNHz N-N (II) 其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Y、Rl、R2及η係如請 求項1中所定義， 與（ii)式（III)化合物反應
    其中R'表示保護基， 製備該式（V)化合物。 15.如請求項13之製備式⑴化合物之方法，其特徵在於由⑴ 式（II)化合物： R N-N (>) NH2 145831.doc -16- 201031645 R2及η係如請 其中R表示基團-C(RlR2)n-Y且X、Υ、R1、 求項1中所定義， 與（ii)式（XXI)化合物反應 〇 OR·
    其中R"表示保護基， 製備該式（XXIII)化合物。
    16. —種式（III)化合物，
    R' 0H 其中R'表示保護基。 17. —種式（V)化合物，
    、11及X係如請 其中 R表示基團-C(RlR2)n-Y，Y、Rl、R2 求項1中所定義，且R'表示保護基。 ( 18. —種式（XXIII)化合物，
    145831.doc 17· 201031645 其中R表不基團-C(R1 R2)n-Y ’ Y、R1、R2、η及X係如請 求項1中所定義，且R’表示保護基。 19. 一種式（XXI)化合物，
    其中R'表示保護基，但不包括化合物4-(4-乙氧戴基環己 氧基）苯甲酸。 20. 21. 22. 一種藥劑’其特徵在於其包含如請求項1至12中任一項 ❿ 之式（I)化合物或該化合物與醫藥學上可接受之酸或驗所 形成的該式（I)化合物之加成鹽。 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至12中 任一項之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽’以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 一種如請求項1至12中任一項之式⑴化合物的用途其 係用於製備供治療及/或預防以下之藥劑：肥胖、血脂異 常、空腹血糖異常病狀、代謝性酸中毒、酮體症、肝脂 參 肪變胰島素抗性、2型糖尿病及由此病變引發之併 發症、脂毒性、三酸甘油酯過量蓄積於脂肪組織 中、代謝症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、皮膚病、阿 兹海默氏病（Alzheimer·、disease)、免疫調節疾病、hiv 感染、大腸急躁症候群及某些癌症，宜用於製備供产 療或預防以下之藥劑：肥胖、血脂異常、空腹血糖里常 病狀、代謝性酸中毒、_體症、㈣肪變性、胰島素抗 145831.doc •18- 201031645 性、2型糖尿病及由此病變引發之併發症、脂毒性、 酸甘油酯過量蓄積於脂肪組織（WAT)中及代謝症候群。
    145831.doc -19- 201031645 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145831.doc
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